NO312497B1 - Preparat for ultralyddiagnostikk og fremgangsmåter for fremstilling derav, ultralydkontrastmedium, samt sett forfremstilling av et ultralydkontrastmiddel - Google Patents
Preparat for ultralyddiagnostikk og fremgangsmåter for fremstilling derav, ultralydkontrastmedium, samt sett forfremstilling av et ultralydkontrastmiddel Download PDFInfo
- Publication number
- NO312497B1 NO312497B1 NO19963501A NO963501A NO312497B1 NO 312497 B1 NO312497 B1 NO 312497B1 NO 19963501 A NO19963501 A NO 19963501A NO 963501 A NO963501 A NO 963501A NO 312497 B1 NO312497 B1 NO 312497B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- fatty acid
- preparation
- microparticles
- hexafluoroethane
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 48
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 24
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 48
- WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N hexafluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)F WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N perflubutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229950003332 perflubutane Drugs 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 21
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 20
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960004065 perflutren Drugs 0.000 claims description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims description 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 abstract description 15
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 abstract description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 4
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 abstract description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 abstract description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 abstract description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 abstract description 3
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 abstract description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 abstract 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 abstract 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 abstract 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 abstract 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 abstract 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 abstract 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 abstract 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 31
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 24
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229960004692 perflenapent Drugs 0.000 description 2
- NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N perfluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N (e)-1,1,1,2,3,4,4,4-octafluorobut-2-ene Chemical compound FC(F)(F)C(/F)=C(\F)C(F)(F)F WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ZVJOQYFQSQJDDX-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3,4,4,4-octafluorobut-1-ene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZVJOQYFQSQJDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBWHQPOHADDEFU-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3,4,4,5,5,5-decafluoropent-1-ene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F PBWHQPOHADDEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,4,4-hexafluorobuta-1,3-diene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)=C(F)F LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWKERINVYVSIE-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetrafluoropropa-1,2-diene Chemical compound FC(F)=C=C(F)F PWWKERINVYVSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVHWOZCZUNPZPW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3,4,4-hexafluorocyclobutene Chemical compound FC1=C(F)C(F)(F)C1(F)F QVHWOZCZUNPZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004341 Octafluorocyclobutane Substances 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical class 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N dibromodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Br)Br AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- WBCLXFIDEDJGCC-UHFFFAOYSA-N hexafluoro-2-butyne Chemical compound FC(F)(F)C#CC(F)(F)F WBCLXFIDEDJGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N hexafluoropropylene Chemical group FC(F)=C(F)C(F)(F)F HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- JWDVRIOQNXFNES-UHFFFAOYSA-N n,1,1,1-tetrafluoro-n-(trifluoromethyl)methanamine Chemical compound FC(F)(F)N(F)C(F)(F)F JWDVRIOQNXFNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002835 noble gases Chemical class 0.000 description 1
- BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N octafluorocyclobutane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019407 octafluorocyclobutane Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ZEYOIOAKZLALAP-UHFFFAOYSA-M sodium amidotrizoate Chemical compound [Na+].CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I ZEYOIOAKZLALAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000011232 storage material Substances 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C19/00—Acyclic saturated compounds containing halogen atoms
- C07C19/08—Acyclic saturated compounds containing halogen atoms containing fluorine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Nye gassinneholdende partikler, diagnostisk middel inneholdende disse,. deres anvendelse ved ultralyddiagnostikk, så vel som fremgangsmåter for fremstilling av partiklene og midlet.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår gjenstandene ifølge patentkravene, dvs. preparat for ultralyddiagnostikk og fremgangsmåter for fremstilling derav, ultralydkontrastmedium, samt sett for fremstilling av et ultralydkontrastmiddel.
Siden Gramiak i slutten av 60-årene oppdaget at ultralydkontraster fremkalles gjennom gassblærer i væsker (blod), er det utviklet de forskjelligste typer gassholdige ultralydkontrastmidler og disse er beskrevet i litteraturen.
Den enkleste type ultralydkontrastmiddel kan f.eks. fremstilles ved kraftig omrøring, ved hurtig opptak og ut-spredning i (fra) injeksjonssprøyter (såkalte "pumper") eller ved akustisk bestråling med ultralyd av løsninger som salt-løsninger, fargestoffløsninger eller av tidligere uttatt blod. Gjennom de ovenfor beskrevne metoder anbringes de nødvendige gassblærer for ekkokontrastdannelsen i suspensjonsmediet. Alt etter valg av medium kan det oppnås en mer eller mindre stabiliserende effekt av mediet på mikrogassblærene.
Slike kontrastmidler er f.eks. beskrevet i EP
0 077 752. Som suspensjonsmedium anvendes her blandinger av viskositetsforhøyende stoffer og tensider. Som gasser beskrives i EP 0 077 752 luft og C02. De nevnte kontrastmidler, så vel som lignende kontrastmidler som kan fremstilles etter de nevnte metoder, er beheftet med den tungtveiende ulempe at størrelsen av gassblærene varierer sterkt og kun i liten grad kan reproduseres, hvorved det eksisterer en høy risiko for emboli. Blærene som kun er litt stabilisert gjennom suspensjonsmediet, oppløser seg dessuten hurtig slik at en kontrastvirkning kun kan observeres i et kort tidsrom. En kontrast i den venstre hjertehalvdel kan som regel ikke observeres etter intravenøs tilsetning av slike kontrastmidler.
I WO 93/05819 beskrives kontrastmidler på basis av blæreemulsjoner som imidlertid i stedet for de konvensjonelle gasser (luft, nitrogen, C02 og edelgasser), anvender gasser med en viss Q-faktor. Ved disse gasser handler det som regel om halogenerte hydrokarboner. Ved anvendelse av disse kan kontrastvirkningen, og spesielt signalvarigheten, forlenges. Fordi gassene også i dette tilfelle (som ved de tidligere beskrevne kontrastmidler), f.eks. ved å pumpe flere utgangs-stoffer mellom to sprøyter via en treveiskran, bringes inn i suspensjonsmediet, oppviser også disse midler en meget uhomo-gen blaerestørrelsefordeling med den dermed forbundne emboli-risiko.
Anvendelse av bestemte fluorerte stoffer som gasser for forskjellige typer av ultralydkontrastmidler er også beskrevet i EP 0'554 213. Heller ikke denne publikasjon angår mikropartikkelpreparatene ifølge foreliggende oppfinnelse. Det mest nærliggende eksempel (3) i EP 0 554 213 inneholder mikropartikler på galaktosebasis [som beskrevet i EP 0 052 575/eksempel l/] ; som inneholder SF6 i stedet for luft. Virkningene observert for disse partikler er imidlertid svake og over-stiger kun svakt spredningen mellom dobbeltverdiene for probene (se tabell 3 i EP 0 554 213).
Kontrastmidler med standardisert blærestørrelse er beskrevet i EP 0 122 624 og EP 0 123 235. Disse kontrastmidler består av gassinneholdende mikropartikler. Som partikkel-materiale anvendes blandinger av grenseflateaktive stoffer som f.eks. fettsyrer og ikke-grenseflateaktive stoffer som f.eks. sakkarider, som gass anvendes luft. Disse midler viser riktig-nok den ønskede standardisering med hensyn til blærestørrelse, men gassblærene løser seg imidlertid forholdsvis hurtig i blodvæsken slik at det diagnostiske tidsaspekt er lite.
Lignende kontrastmidler er beskrevet i EP 0 365 467. Disse overvinner etter intravenøs applisering av midlet passasjen for lungekappilærområdet og er således egnet for kontrastering av den venstre hjertehalvdel og dens arterielle blod. For å oppnå en tilstrekkelig lang og intensiv kontrast-effekt må imidlertid disse midler, slik som også kontrast-midlene beskrevet i EP 0 122 624 og EP 0 123 235, utleveres i en konsentrasjon som ikke er blodisoton, hvilket kan føre til de kjente irritasjoner for pasienter.
Ytterligere ultralydkontrastmidler med standardiserte blærestørrelser er beskrevet i DE 38 03 972 og EP 0 441 468, så vel som i DE 38 03 972 og EP 0 357 163. De to førstnevnte publikasjoner beskriver mikropartikler for ultralyddiagnostikk ved hvilke de bildedannende forbindelser (gasser, hhv. lavtkokende organiske væsker) foreligger i innkapslet form. Som hylstermateriale anvendes polycyanakrylat (DE 38 03 972) hhv. polymeriserte aldehyder (EP 0 441 468). De to sistnevnte publikasjoner beskriver mikropartikler i hvilke gassene (hhv. de lavtkokende organiske væsker) foreligger i kompleks form (dvs. i form av et vert/gjest-kompleks). Selv om det i disse publikasjoner som gasser, hhv. lavtkokende væsker, blant de anvendelige stoffer som luft og nitrogen også er beskrevet halogenerte hydrokarboner (slik som f.eks. brommetan eller dibromdifluormetan), eller i EP 0 357 163 og EP 0 441 468 også svovelheksafluorid, er det for ultralydkontrastmiddelpreparat-ene fremstilt fra disse mikropartikler ikke observert, hhv. beskrevet, noen, hhv. en kun triviell, innflytelse av de inkluderte bildedannende komponenter på kontrastintensiteten, hhv. varigheten.
Målet for foreliggende oppfinnelse var således å tilveiebringe et kontrastmiddel for ultralyddiagnostikken med definert blærestørrelse som etter intravenøs applisering kan tilveiebringe langvarige kontrastvirkninger i blodet og gjøre strømningsforholdene i den høyre og venstre hjerteside synlig for ultralyd. Ved hjelp av kontrastmidlet burde det spesielt kunne oppnås en diagnostisk evaluerbar kontrastering allerede i et doseområde hvor midlet i vesentlig grad er blodisotont. De øvrige fordringer som stilles et in vivo-kontrastmiddel bør dessuten også tilfredsstilles. Foruten en god forenlighet for et moderne kontrastmiddel spesielt ønsket et bredt anvend-elsesspektrum, slik at det også bør være egnet for avbildning av blodgjennomstrømningen gjennom andre organer, hhv. vev, som f.eks. myokardium, lever, milt, nyrer og hjerne, eller også at det etter peroral eller rektal applisering er egnet for avbildning av gastrointestinalkanalen. Etter innføring i urin-blæren bør også en avbildning av urinstrømmen være mulig, og også en kontrastering av egglederne etter applisering i uterus. Kontrastmidlet bør også universelt kunne anvendes i de forskjellige sonografiske modi (f.eks. B-modus, doppler, "Harmonic Imaging").
Dette mål er nådd ved hjelp av foreliggende oppfinnelse .
Det er funnet at mikropartikler bestående av en blanding av minst ett grenseflateaktivt stoff og minst ett ikke-grenseflateaktivt stoff og en komponent som er gassformig ved kroppstemperatur, er kjennetegnet ved at de som gassformige komponenter inneholder et stoff eller en stoffblanding som er tungtløselig i vann, slik som luft, som tilfredsstiller den oppstilte fordringsprofil og derfor er utmerket egnet som kontrastmiddel i •■ ultralyddiagnostikken.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer et preparat for ultralyddiagnostikk, som inneholder mikropartikler som består av en blanding av minst en mettet Ci2-C26-fettsyre og galaktose, og en komponent utvalgt fra perfluorpropan, perfluorbutan, heksafluoretan eller en blanding derav, som er gassformig ved kroppstemperatur.
Det er videre spesielt foretrukket at mikropartiklene inneholder en mettet C12- C26-fettsyre i en konsentrasjon opp til 10 vekt%. Det er ytterligere foretrukket at mikropartiklene inneholder galaktose i en konsentrasjon på SO-SS, 999 vekt%.
Ultralydkontrastmidlet erholdt ved suspensjon av preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse i et flytende fysiologisk forenlig suspensjonsmedium, fører spesielt til en (sammenlignet med teknikkens stand) overraskende intensiv og langvarig kontrastering. Ved dette kan den fordrede dose for bildedannelse reduseres med 90 % og mer (se også eksempel 18) i forhold til kontrastmidlet beskrevet i EP 0 365 467. På denne måte kan det erholdes kontrastmidler som er blodisotone eller nesten blodisotone, hvorved forenligheten økes i betydelig grad. På grunn av de langvarige kontrastvirkninger er også midlene ifølge foreliggende oppfinnelse spesielt egnede som "blodforrådsmidler".
Det tilveiebringes følgelig ultralydkontrastmedium, hvori det inneholdes preparatet ifølge ethvert av kravene 1 til 3 suspendert i et fysiologisk forenlig flytende suspensjonsmedium, eventuelt sammen med vanlig anvendte additiver i den farmasøytiske teknologi. Det er spesielt foretrukket at det fysiologisk forenlige suspensjonsmedium er vann, fysiologisk elektrolyttløsning, en vandig løsning av monovalente eller multivalente alkoholer, slik som glyserol, polyetylenglykol eller propylenglykol-etylester eller en vandig løsning av et mono- eller disakkarid.
Som grenseflateaktive stoffer kan anvendes fosfo-lipider, sterole, glykolipider, sakkaroseestere som f.eks. soyasakkaroseglyserid, mettede eller umettede fettsyrer eller deres salter, fettalkoholer, mono-, di- og triglyserider, fettsyreestere som f.eks. butylstearat, xyloglyserider som f.eks. palmeoljeksylid, polyetoksylerte sorbitanfettsyreestere som f.eks. polyetylenglykolsorbitanmonostearat, polyoksy-etylenfettsyreestere, polyoksyetylenfettsyreetere, polyoksyetylen, polyoksyetylen-polyoksypropylen-blokkpolymerer, etoksylerte eller sulfaterte fettalkoholer, alkylarylpolyeter-alkoholer, fluorerte fettalkoholer, etoksylerte eller sulfaterte fluorerte fettalkoholer, fluorerte alkylalkoksylater, idet mettede Ci2-C26-fettsyrer, polyoksyetylen-polyokspropylen-blokkpolymerer og etoksylerte fluorerte C14-C30-f ettalkoholer er foretrukket. Mikropartiklene kan inneholde de grenseflateaktive stoffer i en konsentrasjon opp til 10 %, for eksempel i en konsentrasjon fra 0,001 til 5 %, spesielt i en konsentrasjon fra 0,01 til 1 %.
Som ikke-grenseflateaktive, faste stoffer kan det både anvendes vannløselige, faste stoffer som syklodekstriner, som f. eks. a-, |3-, Y_syklodekstriner, deres monomere, oligo-mere eller polymere derivater, monosakkarider som f.eks. glukose, fruktose, galaktose, oligosakkarider som f.eks. sakkarose, laktose, maltose, arabinose, xylose, ribose, poly-sakkarider som f.eks. dekstran, stivelse eller stivelses-derivater, nedbrytningsprodukter av stivelse som f.eks. dekstriner og/eller uorganiske eller organiske salter som f.eks. natriumklorid, natriumsitrat, natriumfosfat, natrium-acetat eller natriumtartrat, så vel som salter av trijoderte benzosyrer (amidotrizoat) eller ikke-ioniske trijodforbind-elser (iopromid), likeledes som salter av komplekser av sjeldne jordmetaller (Gd-DTPA) og også vannuløselige stoffer som leirepartikler, jernoksidpartikler eller uløselige partikler av planteopprinnelse med en partikkeldiameter mindre enn 500 pm, fortrinnsvis mindre enn 100 um. For intravenøs anvendelse anvendes fortrinnsvis løselige partikler med en partikkelstørrelse mindre enn 10 um. For intravenøs anvendelse kan vannløselige partikler av monosakkarider, spesielt galaktose, eller disakkarider som laktose, så vel partikler av a- og hydroksypropyl-p-syklodekstrin anvendes. For peroral eller rektal applisering kan foruten løselige partikler, uløselige partikler, spesielt leirepartikler og partikler av planteopprinnelse anvendes.
Som halogenerte forbindelser som er gassformige ved kroppstemperatur (i det etterfølgende kort betegnet som "gass") kan det anvendes tetrafluorallen, heksafluor-1,3-butadien, dekafluorbutan, perfluor-l-buten, perfluor-2-buten, perfluor-2-butyn, oktafluorsyklobutan, perfluorsyklobuten, perfluordimetylamin, heksafluoretan, tetrafluoretylen, penta-fluortio(trifluor)metan, tetrafluormetan, perfluorpentan, perfluor-1-penten, perfluorpropan og/eller perfluorpropylen. Spesielt kan heksafluoretan, dekafluorbutan og/eller perfluorpropan anvendes.
De nevnte fluorerte gasser kan om ønskelig også blandes med nitrogen til isomolare mengder.
Partiklene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på mange forskjellige måter. De kan f.eks. erholdes ved at partiklene beskrevet i EP 0 365 467, EP 0 122 624, EP
0 123 235 eller i EP 0 500 023, EP 0 543 020, EP 0 525 199, US 5 107 842 behandles med de ovennevnte gasser for å oppnå en utbytting av gassene inneholdt i partiklene (som regel luft) med de ønskede halogenerte forbindelser. Denne gassutbytting foregår fortrinnsvis ved at partiklene anbringes i en egnet beholder som deretter evakueres og ventileres med den ønskede gass: Inkubasjonen kan også utføres direkte i ampullene som inneholder partiklene som utleveres til brukeren. Gassutbyttet kan prinsipielt også utføres på ethvert annet sted i frem-stillingsprosessen. For partiklene ifølge EP 0 365 467, EP
0 122 624 og EP 0 123 235 foreligger således muligheten for at gassen kan innføres under pulveriseringsprosessen, dvs. under oppmaling i f.eks. en "luftstrålemølle" som drives med den ønskede gass. Den ønskede gassatmosfære opprettholdes fortrinnsvis i de ytterligere fremstillingstrinn.
Foruten det tidligere beskrevne etterfølgende gjennomførte gassutbytte kan imidlertid gassen også innføres allerede under partikkelfremstillingen. Dette utføres fortrinnsvis analogt med metodene beskrevet i EP 0 365 467, EP
0 122 624 eller EP 0 123 235, hvori samtlige reaksjons-løsninger på forhånd mettes med den ønskede halogenerte gass og hele fremstilling gjennomføres under en atmosfære av den ønskede, halogenerte gass.
En variant av de tidligere beskrevne fremgangsmåter består i at kun det ikke-grenseflateaktive stoff deretter rekrystalliseres under sterile betingelser fra en løsning mettet med den ønskede gass. Det grenseflateaktive stoff blir deretter blandet (agglomerert) og pulverisert sammen med det ikke-grenseflateaktive, faste stoff under sterile betingelser og under en atmosfære av den ønskede halogenerte gass, inntil den ønskede partikkelstørrelse på < 10 um, fortrinnsvis < 8 um, spesielt 1-3 um oppnås. Partikkelstørrelsen bestemmes 1 egnede måleapparater.
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av mikropartiklene ifølge foreliggende oppfinnelse består i at partiklene beskrevet i EP 0 365 467, EP 0 122 624 eller EP
0 123 235 oppløses i et egnet medium mettet med den ønskede halogenerte gass og rekrystalliseres fra dette. Tørking, pulverisering, påfylling osv., utføres som tidligere beskrevet, hvorved samtlige etterinnførte fremstillingstrinn fortrinnsvis utføres under en atmosfære av den aktuelle gass.
Nærmere bestemt angår den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for ultralyddiagnostikk ifølge ett av kravene 1 til 3, hvori
a) galaktose, oppløst i vann, rekrystalliseres ved tilsetning av en alkoholisk løsning av minst én Ci2-C26-fettsyre under omrøring, hvorved de respektive løsninger er mettet med perfluorpropan, perfluorbutan, heksafluoretan eller en blanding derav, eller b) mikropartikler som består av minst 90 vekt% galaktose og opp til 10 vekt% av minst én Ci2-C26-fettsyre til-føres, under et trykk fra 1 til 3 0 atmosfærer i fra én time til 6 dager, perfluorpropan, perfluorbutan, heksafluoretan eller en blanding derav, hvorved eventuelt andre gasser fjernes på forhånd ved evakuering, eller c) mikropartikler som består av minst 90 vekt% galaktose og opp til 10 vekt% av minst én Ci2-C26-fettsyre opp-males til den ønskede størrelse i en luftstrålemølle drevet med perfluorpropan, perfluorbutan, heksafluoretan eller en blanding derav, eller d) galaktose rekrystalliseres fra en løsning som er mettet med perfluorpropan, perfluorbutan, heksafluoretan eller en blanding derav, og males deretter under en atmosfære av perfluorpropan, perfluorbutan, heksafluoretan eller en blanding derav med minst én C12-C26-fettsyre, eller e) mikropartikler som består av minst 90 vekt% galaktose og opp til 10 vekt% av minst én Ci2-C2S-fettsyre opp-løses i et medium som er mettet med perfluorpropan, perfluorbutan, heksafluoretan eller en blanding derav, og rekrystalliseres fra mediet.
Ved suspensjon av partiklene i et egnet fysiologisk, forenlig medium kan midlet ifølge foreliggende oppfinnelse lett fremstilles fra de nevnte mikropartiklene. Suspensjonen utføres fortrinnsvis, spesielt for de løselige partikler, først umiddelbart før injeksjonen utført av den behandlende lege, ved at suspensjonsmidlet fjernes fra en første beholder under sterile betingelser, f.eks. ved hjelp av en sprøyte, tilsettes til mikropartiklene som befinner seg i en andre beholder, etterfulgt av kort (5 til 10 sekunder) kraftig omrøring av de sammenslåtte komponenter under dannelse av en homogen suspensjon. Midlet ifølge foreliggende oppfinnelse injiseres umiddelbart etter fremstillingen, umiddelbart senest i løpet av 5 minutter, enten som en bolus i en perifer vene eller et tidligere plassert kateter.
Foreliggende oppfinnelse angår således også et sett for fremstilling av et ultralydkontrastmiddel inneholdende
a) en første beholder utstyrt med et lokk som mulig-gjør uttak av innholdet under sterile betingelser og som er
fylt med vann, fysiologisk elektrolyttløsning, en vandig løsning av monovalente eller multivalente alkoholer, slik som glyserol, polyetylenglykol eller propylenglykol-etylester
eller en vandig løsning av et mono- eller disakkarid, og
b) en andre beholder utstyrt med et lokk som mulig-gjør uttak av innholdet under sterile betingelser, fylt med
preparatet ifølge ett av kravene 1 til 3 og en gass eller gassblanding som er identisk med gassen som er inneholdt i mikropartiklene, idet volumet av den andre beholder er dimen-sjonert på en slik måte at suspensjonsmediet i den første beholder har god plass i den andre beholder.
I stedet for to separate beholdere kan det selvsagt også anvendes en på forhånd fylt sprøyte bestående av to kammere hvor det ene kammer inneholder suspensjonsmediet og det andre- kammer inneholder partiklene.
Som fysiologisk forenlig suspensjonsmedium kan det anvendes vann, vandige løsninger av ett eller flere uorganiske salter som fysiologiske koksaltløsninger og bufferløsninger, vandige løsninger av mono- eller disakkarider som galaktose, glukose eller laktose eller syklodekstriner, én- eller fler-verdige alkoholer som er fysiologisk forenlige, f.eks. etanol, polyetylenglykol, etylenglykol, glyserol, propylenglykol og propylenglykolmetylester. Foretrukne er vann og fysiologiske elektrolyttløsninger, som f.eks. fysiologiske koksaltløsninger og vandige løsninger av galaktose og glukose. Konsentrasjonene av de oppløste stoffer er 0,1 til 30 vekt%, fortrinnsvis 0,5 til 25 vekt%.
Som suspensjonsmedium for mikropartikler av uorgan-
i iske materialer er de ovennevnte medier egnede, hvorved det har vist seg som fordelaktig at mediet tilsettes et hydro-kolloid, som f.eks. pektin. Slike midler er spesielt egnede for kontrastering av gastrointestinalkanalen.
Midlene kan selvsagt tilsettes forskjellige farma-søytiske hjelpestoffer og stabilisatorer. De angitte mål og prosentverdier er ment som retningsgivende størrelser. Over-skridelse eller underskridelse av disse størrelser kan i enkelte tilfeller være mulige og nyttige.
Alt etter anvendelsen kan midlet ifølge foreliggende ) oppfinnelse inneholde 5 mg til 500 mg partikler pr. ml suspensjonsmedium. De nødvendige gassblærer for kontrastdannelsen prepareres ved hjelp av mikropartiklene. Gassblærene adsor-beres delvis på overflatene av mikropartiklene og innesluttes delvis i hulrommene mellom mikropartiklene eller inne i krystallene.
For intravenøs anvendelse kan det utelukkende benyttes midler på basis av løselige partikler, for peroral eller rektal anvendelse kan det dessuten også benyttes midler basert på uløselige partikler. Avhengig av anvendelsen varierer også den utleverte dose, slik at ved intravenøs anvendelse administreres som regel 0,01 ml til 1 ml/kg kroppsvekt og ved peroral anvendelse appliseres inntil 3 0 mg/kg kroppsvekt.
Ultralydkontrastmidlene ifølge foreliggende oppfinnelse når etter intravenøs administrering den venstre hjerteside og er således også blant annet utmerket egnet til kontrastering av organer som forsynes med blod fra aorta, slik som myokardium, lever, milt og nyrer. Det er selvinnlysende at ultralydkontrastmidlene ifølge foreliggende oppfinnelse også er egnet til kontrastering av den høyre hjerteside og andre organer og kroppsområder.
En fullstendig overraskende fordel ved midlene ifølge foreliggende oppfinnelse ligger i muligheten for en usedvanlig sterk dosereduksjon sammenlignet med midlene ifølge kjent teknikk, ved hvilket det er mulig å redusere stoffbelast-ningen, volumene som skal appliseres og osmolariteten av midlene. Ved dette kan det også stilles til rådighet ultralydkontrastmidler som er blodisotone eller nesten blodisotone. En ytterligere fordel utgjøres av den høye resistens overfor de innstrålte ultralydbølger, hvilket fører til en betydelig for-bedret intravital stabilitet.
De etterfølgende eksempler gir en nærmere beskrivelse av gjenstanden ifølge foreliggende oppfinnelse uten at oppfinnelsen er begrenset til disse.
Eksempel 1
Mikropartikler fremstilt i overensstemmelse med eksempel 1 ifølge EP 0 365 467 påfylles i 20 ml ampuller i en mengde på 2 g. Påfyllingen utføres under en atmosfære av heksafluoretan som også er inneholdt i ampullene.
Eksempel 2
Mikropartikler fremstilt i overensstemmelse med eksempel 1 ifølge EP 0 365 467 påfylles i 20 ml ampuller i en mengde på 2 g. Påfyllingen utføres under en atmosfære av dekafluorbutan som også er inneholdt i ampullene.
Perfluorpropanholdige partikler kan erholdes analogt med eksempel 2, ved at påfyllingen i ampullene utføres under en atmosfære av perfluorbutan.
Eksempel 3
Mikropartikler fremstilt i overensstemmelse med eksempel 3 i EP 0 123 235 lagres i 24 timer i en atmosfære av heksafluoretan (normaltrykk). Mikropartiklene påfylles deretter under en atmosfære av heksafluoretan i 20 ml ampuller i mengder på 2 g.
Eksempel 4
Mikropartikler fremstilt i overensstemmelse med eksempel 4 ifølge EP 0 123 235 lagres i 24 timer i en atmosfære av en isomolar blanding av heksafluoretan og dekafluorbutan. Mikropartiklene påfylles deretter under en isomolar atmosfære av heksafluoretan og dekafluorbutan i 20 ml ampuller i mengder på 2 g.
Eksempel 5
Mikropartikler fremstilt i overensstemmelse med eksempel 1 ifølge EP 0 265 467 påfylles i 20 ml ampuller i mengder på 3 g. Påfyllingen utføres under en atmosfære av heksafluoretan som også er inneholdt i ampullene.
Eksempel 6
Mikropartikler fremstilt i overensstemmelse med eksempel 2 ifølge EP 0 123 235 påfylles i 20 ml ampuller i mengder på 3 g. Påfyllingen utføres under en isomolar atmosfære av dekafluorbutan og heksafluoretan som også er inneholdt i ampullene.
Eksempel 7
Mikropartikler fremstilt i overensstemmelse med eksempel 3 ifølge EP 0 123 235 påfylles i 20 ml ampuller i mengder på 3 g. Påfyllingen utføres under en atmosfære av heksafluoretan.
Eksempel 8
Kontrastmidler ifølge eksempel 1 i EP 0 500 023 inkuberes før applisering i 24 timer i en atmosfære av heksafluoretan.
Eksempel 9
Mikropartikler fremstilles i overensstemmelse med eksempel 3 ifølge EP 0 123 235. Oppmalingen i luftstrålemøllen utføres imidlertid under en heksafluoretanatmosfære.
Eksempel 10
Mikropartikler fremstilles analogt med den beskrevne fremgangsmåte i eksempel 3 ifølge EP 0 123 23 5, hvorved løsningsmidlet (etanol, hhv. vann) for det grenseflateaktive stoff og det ikke-grenseflateaktive stoff på forhånd ble over-mettet med dekafluorbutan. Påfylling og lagring utføres likeledes under en dekafluorbutanatmosfære.
Eksempel 11
Mikropartikler fremstilt i overensstemmelse med eksempel 1 ifølge EP 0 365 467 lagres i åpne ampuller i en evakuerbar beholder og evakueres deri inntil et trykk på 50 mbar. Beholderen ventileres deretter med heksafluoretan og ampullene lukkes under en heksafluoretanatmosfære.
Eksempel 12
Fremgangsmåten ifølge eksempel 11 benyttes, hvorved det som gass anvendes dekafluorbutan i stedet for heksafluoretan.
Eksempel 13
Fremgangsmåten ifølge eksempel 11 benyttes, hvorved det som gass anvendes perfluorpropan i stedet for heksafluor-
etan.
Eksempel 14
Fremgangsmåten ifølge eksempel 11 benyttes, hvorved det som gass anvendes perfluorpentan i stedet for heksafluoretan.
Eksempel 15
1997 g galaktose oppløses i 1080 g vann og avkjøles til 5 °C. Til den dannede suspensjon tilsettes under omrøring 3 g lignoserinsyre som på forhånd ble oppløst i 12 0 g etanol. Suspensjonen tørkes deretter ved 4 0 °C og et undertrykk på 50 mbar. Det dannede produkt pulveriseres med en luftstråle-mølle til en partikkelstørrelse på d(99%> < 8 um. Mikropartiklene agglomereres til et granulat og påfylles i 20 ml ampuller i porsjoner på 2 g, evakueres, gasses med dekafluorbutan, inkuberes i 24 timer i dekafluorbutanatmosfæren og lukkes deretter.
Eksempel 16
( in vivo-forsøk)
4 g av et preparat fremstilt ifølge eksempel 8 re-suspenderes i 250 ml av en 1 % vandig pektinløsning som for-tynningsmiddel og utleveres peroralt til en bedøvet Beagle-hund (11 g kroppsvekt). (Dyret ble ikke foret i de siste 24 timer før forsøket). Etter en intensiv kontrastering av magen oppnås det en varig ekkogenitetsforhøyelse i tarmhul-rommet.
Eksempel 17
(in vivo-sammenligningseksempel)
A) 1 g av mikropartiklene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt ifølge eksempel 5 ble suspendert i 2,7 ml vann for injeksjon. 2 ml av den nytilberedte suspensjon ble injisert intravenøst i en bedøvet Beagle-hund (10 kg kroppsvekt) og hjertet ble undersøkt med et ultralydapparat. Kontrastforløpet i den venstre ventrikkel ble registrert videodensitometrisk og evaluert. B) 1 g mikropartikler fremstilt i overensstemmelse med eksempel 1 ifølge EP 0 365 467 ble suspendert i 2,7 ml vann for injeksjon. 2 ml av den nytilberedte suspensjon ble injisert intravenøst i en bedøvet Beagle-hund (10 kg kroppsvekt) og hjertet ble undersøkt med et ultralydapparat. Kontrastforløpet i den venstre ventrikkel ble registrert videodensitometrisk og evaluert. Alle de øvrige undersøkelses-parametere var uforandret i forhold til forsøk A) .
Resultat: Injeksjonen av kontrastmiddelpreparatet ifølge foreliggende oppfinnelse fører til betydelig mer langvarig konsentrat ("blodforrådsmiddel").
Eksempel 18
( in vi vo-sammenligningsforsøk)
For sammenligningsformål ble det tilberedt kontrast-middelpreparater av
A) mikropartikler fremstilt ifølge eksempel 1 i EP
0 365 467 og
B) mikropartikler ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt ifølge eksempel 12 og nytillaget. Som suspensjonsmedium anvendes vann for injeksjon. 1 ml av suspensjonene injiseres umiddelbart etter tilberedningen intravenøst i en bedøvet Beagle-hund (10 kg kroppsvekt) og hjertet undersøkes med et ultralydapparat. For-løpet av ultralydkontrastforsterkningen i den venstre ventrikkel av hjertet registreres videodensitometrisk og evalueres. De observerte data (middelverdier fra tre forsøk) er oppført i den etterfølgende tabell.
Resultat: Kontrastmidlet ifølge foreliggende oppfinnelse viser selv ved en dosereduksjon med en faktor på 6 fremdeles en mer intensiv kontrast enn midlet ifølge EP
0 365 467. Blodisotonien for preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse sammenlignet med det hypertone preparat etter eksempel 1 ifølge EP 0 365 467 er meget fordelaktig.
Eksempel 19
(in vivo-sammenligningsforsøk)
Ytterligere data fra et sammenligningsforsøk gjennom-ført analogt med eksempel 18 ble oppført i den etterfølgende tabell.
Også i dette tilfelle kan det ved anvendelse av kontrastmiddelpreparatet ifølge foreliggende oppfinnelse, til tross for en dosereduksjon med en faktor på 1 til 100, observeres en mer intensiv kontrast enn ved anvendelse av kontrastmiddelpreparatet etter eksempel 1 ifølge EP 0 365 467.
Claims (7)
1. Preparat for ultralyddiagnostikk, karakterisert ved at det inneholder mikropartikler som består av en blanding av minst en mettet C12-C26-fettsyre og galaktose, og en komponent utvalgt fra perfluorpropan, perfluorbutan, heksafluoretan eller en blanding derav, som er gassformig ved kroppstemperatur.
2. Preparat for ultralyddiagnostikk ifølge krav 1, karakterisert ved at mikropartiklene inneholder en mettet Ci2-C26-fettsyre i en konsentrasjon opp til 10 vekt%.
3. Preparat for ultralyddiagnostikk ifølge krav 1 eller 2,
karakterisert ved at mikropartiklene inneholder galaktose i en konsentrasjon på 90-99,999 vekt%.
4. Ultralydkontrastmedium,
karakterisert ved at det inneholder preparatet ifølge ethvert av kravene 1 til 3 suspendert i et fysiologisk forenlig flytende suspensjonsmedium, eventuelt sammen med vanlig anvendte additiver i den farmasøytiske teknologi.
5. Ultralydkontrastmedium ifølge krav 4, karakterisert ved at det fysiologisk forenlige ' suspensjonsmedium er vann, fysiologisk elektrolytt-løsning, en vandig løsning av monovalente eller multivalente alkoholer, slik som glyserol, polyetylenglykol eller propylenglykol-etylester eller en vandig løsning av et mono- eller disakkarid.
6. Sett for fremstilling av et ultralydkontrastmedium som inneholder mikropartikler og gass, karakterisert ved at det består av a) en første beholder utstyrt med et lokk som mulig-gjør uttak av innholdet under sterile betingelser og som er fylt med vann, fysiologisk elektrolyttløsning, en vandig løsning av monovalente eller multivalente alkoholer, slik som glyserol, polyetylenglykol eller propylenglykol-etylester eller en vandig løsning av et mono- eller disakkarid, og b) en andre beholder utstyrt med et lokk som mulig-gjør uttak av innholdet under sterile betingelser, fylt med preparatet ifølge ett av kravene 1 til 3 og en gass eller gassblanding som er identisk med gassen som er inneholdt i mikropartiklene, idet volumet av den andre beholder er dimen-sjonert på en slik måte at suspensjonsmediet i den første beholder har god plass i den andre beholder.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for ultralyddiagnostikk ifølge ett av kravene 1 til 3, karakterisert ved at a) galaktose, oppløst i vann, rekrystalliseres ved tilsetning av en alkoholisk løsning av minst én C12-C2e-fettsyre under omrøring, hvorved de respektive løsninger er mettet med perfluorpropan, perfluorbutan, heksafluoretan eller en blanding derav, eller b) mikropartikler som består av minst 90 vekt% galaktose og opp til 10 vekt% av minst én Ci2-C26-fettsyre til-føres, under et trykk fra 1 til 3 0 atmosfærer i fra én time til 6 dager, perfluorpropan, perfluorbutan, heksafluoretan eller en blanding derav, hvorved eventuelt andre gasser fjernes på forhånd ved evakuering, eller c) mikropartikler som består av minst 90 vekt% galaktose og opp til 10 vekt% av minst en Ci2-C26~fettsyre opp-males til den ønskede størrelse i en luftstrålemølle drevet med perfluorpropan, perfluorbutan, heksafluoretan eller en blanding derav, eller d) galaktose rekrystalliseres fra en løsning som er mettet med perfluorpropan, perfluorbutan, heksafluoretan eller en blanding derav, dg males deretter under en atmosfære av perfluorpropan, perfluorbutan, heksafluoretan eller en blanding derav med minst én Ci2-C26-f ettsyre, eller e) mikropartikler som består av minst 90 vekt% galaktose og opp til 10 vekt% av minst én Ci2-C2e-fettsyre opp-løses i et medium som er mettet med perfluorpropan, perfluorbutan, heksafluoretan eller en blanding derav, og rekrystalliseres fra mediet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4406474A DE4406474A1 (de) | 1994-02-23 | 1994-02-23 | Gas enthaltende Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung in der Ultraschalldiagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Partikel und Mittel |
| PCT/EP1995/000484 WO1995022994A1 (de) | 1994-02-23 | 1995-02-10 | Gas enthaltende mikropartikel, diese enthaltende mittel, deren verwendung in der ultraschalldiagnostik, sowie verfahren zur herstellung der partikel und mittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO963501D0 NO963501D0 (no) | 1996-08-22 |
| NO963501L NO963501L (no) | 1996-10-22 |
| NO312497B1 true NO312497B1 (no) | 2002-05-21 |
Family
ID=6511397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19963501A NO312497B1 (no) | 1994-02-23 | 1996-08-22 | Preparat for ultralyddiagnostikk og fremgangsmåter for fremstilling derav, ultralydkontrastmedium, samt sett forfremstilling av et ultralydkontrastmiddel |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6306366B1 (no) |
| EP (2) | EP0855186A3 (no) |
| JP (1) | JP4242448B2 (no) |
| KR (1) | KR970701067A (no) |
| CN (1) | CN1141595A (no) |
| AT (1) | ATE205727T1 (no) |
| AU (1) | AU701797B2 (no) |
| CA (1) | CA2183968A1 (no) |
| CZ (1) | CZ287115B6 (no) |
| DE (2) | DE4406474A1 (no) |
| DK (1) | DK0744961T3 (no) |
| ES (1) | ES2162912T3 (no) |
| FI (1) | FI963279A0 (no) |
| HU (1) | HUT74516A (no) |
| IL (1) | IL112617A (no) |
| MX (1) | MX9603619A (no) |
| NO (1) | NO312497B1 (no) |
| NZ (1) | NZ281212A (no) |
| PL (1) | PL315972A1 (no) |
| PT (1) | PT744961E (no) |
| RU (1) | RU2137502C1 (no) |
| SK (1) | SK108696A3 (no) |
| WO (1) | WO1995022994A1 (no) |
| ZA (1) | ZA951498B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5804162A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
| DE19602930A1 (de) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Schering Ag | Poröse Matrices aus niedermolekularen Substanzen zur Genierung stabiler Gasblasensuspensionen, deren Verwendung als Ultraschallkontrastmittel sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| RU2204415C2 (ru) * | 1996-10-21 | 2003-05-20 | Амершем Хелт АС | Комбинированный препарат для использования в качестве контрастного агента и способ получения изображения |
| DE19805012A1 (de) * | 1998-02-07 | 1999-08-12 | Thomas Gieselmann | Kontrastmittel zur Verwendung als Diagnostikum bei bildgebenden Verfahren sowie seine Herstellung |
| US7838034B2 (en) * | 2002-07-30 | 2010-11-23 | Grunenthal Gmbh | Intravenous pharmaceutical form of administration |
| MXPA06014111A (es) * | 2004-06-04 | 2007-03-07 | Acusphere Inc | Formulacion de dosificacion de agente de contraste de ultrasonido. |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| US10369343B2 (en) | 2006-06-30 | 2019-08-06 | Biocompatibles Uk Limited | Apparatus and method to convey a fluid |
| JP5196896B2 (ja) * | 2007-07-13 | 2013-05-15 | 花王株式会社 | 微細気泡前駆体の製造方法 |
| WO2009082618A2 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Frozen lonic liquid microparticles and nanoparticles, and methods for their synthesis and use |
| CN101721719B (zh) * | 2008-10-28 | 2011-09-28 | 温州医学院 | 超声造影剂及其制备方法 |
| JP2011140527A (ja) * | 2011-04-20 | 2011-07-21 | Acusphere Inc | 超音波造影剤の投薬処方物 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3834705A1 (de) * | 1988-10-07 | 1990-04-12 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel aus gasblaeschen und fettsaeure enthaltenden mikropartikeln |
| DE3313946A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
| US5141738A (en) * | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
| DE3313947A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
| JPS61275420A (ja) | 1985-05-31 | 1986-12-05 | Toray Ind Inc | ポリエステル糸条の直接紡糸延伸方法 |
| DE3529195A1 (de) | 1985-08-14 | 1987-02-26 | Max Planck Gesellschaft | Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung |
| DE3741199A1 (de) * | 1987-12-02 | 1989-08-17 | Schering Ag | Verwendung von ultraschallkontrastmitteln fuer die ultraschall-lithotripsie |
| US5425366A (en) | 1988-02-05 | 1995-06-20 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging |
| ES2068917T3 (es) * | 1988-02-05 | 1995-05-01 | Schering Ag | Medios de contraste por ultrasonido, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como productos de diagnostico y terapeuticos. |
| DE4004430A1 (de) | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Schering Ag | Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel |
| US5556610A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-17 | Bracco Research S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method |
| US5445813A (en) | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| IN172208B (no) | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US5055119A (en) | 1990-09-13 | 1991-10-08 | Owens-Corning Fiberglas Corporation | Method and apparatus for forming migration free glass fiber packages |
| US5147631A (en) | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
| ATE151992T1 (de) * | 1991-06-03 | 1997-05-15 | Nycomed Imaging As | Verbesserungen im bezug auf kontrastmittel |
| GB9200391D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9200387D0 (en) | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9200388D0 (en) | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5302372A (en) | 1992-07-27 | 1994-04-12 | National Science Council | Method to opacify left ventricle in echocardiography |
| JPH08502979A (ja) | 1992-11-02 | 1996-04-02 | ドレクセル ユニバーシティー | 表面活性剤で安定化された微小気泡混合物、その製造方法およびその使用方法 |
| US5362478A (en) | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
| AU683485B2 (en) * | 1993-07-02 | 1997-11-13 | Molecular Biosystems, Inc. | Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas |
| EP1550464A1 (en) * | 1993-07-30 | 2005-07-06 | IMCOR Pharmaceutical Co. | Stabilized microbubble composition for ultrasound |
| US5540909A (en) * | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
| JPH1193037A (ja) | 1997-09-12 | 1999-04-06 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 撚糸織物 |
| JPH11172526A (ja) | 1997-11-26 | 1999-06-29 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 低熱応力ポリエステル繊維及びその紡糸方法 |
| JPH11189925A (ja) | 1997-12-22 | 1999-07-13 | Toray Ind Inc | 芯鞘複合繊維の製造方法 |
| JP3167677B2 (ja) | 1998-04-23 | 2001-05-21 | 旭化成株式会社 | ポリエステル異形断面繊維 |
-
1994
- 1994-02-23 DE DE4406474A patent/DE4406474A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-02-10 PT PT95909702T patent/PT744961E/pt unknown
- 1995-02-10 AT AT95909702T patent/ATE205727T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 DE DE59509618T patent/DE59509618D1/de not_active Revoked
- 1995-02-10 EP EP98250140A patent/EP0855186A3/de not_active Ceased
- 1995-02-10 KR KR1019960704607A patent/KR970701067A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-02-10 MX MX9603619A patent/MX9603619A/es unknown
- 1995-02-10 EP EP95909702A patent/EP0744961B1/de not_active Revoked
- 1995-02-10 JP JP52209995A patent/JP4242448B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-10 DK DK95909702T patent/DK0744961T3/da active
- 1995-02-10 ES ES95909702T patent/ES2162912T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-10 AU AU18087/95A patent/AU701797B2/en not_active Ceased
- 1995-02-10 CZ CZ19962421A patent/CZ287115B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 WO PCT/EP1995/000484 patent/WO1995022994A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-02-10 HU HU9602300A patent/HUT74516A/hu unknown
- 1995-02-10 SK SK1086-96A patent/SK108696A3/sk unknown
- 1995-02-10 NZ NZ281212A patent/NZ281212A/en unknown
- 1995-02-10 CN CN95191752A patent/CN1141595A/zh active Pending
- 1995-02-10 RU RU96119318A patent/RU2137502C1/ru active
- 1995-02-10 CA CA002183968A patent/CA2183968A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-10 PL PL95315972A patent/PL315972A1/xx unknown
- 1995-02-12 IL IL11261795A patent/IL112617A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-02-23 ZA ZA951498A patent/ZA951498B/xx unknown
-
1996
- 1996-08-22 FI FI963279A patent/FI963279A0/fi unknown
- 1996-08-22 NO NO19963501A patent/NO312497B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-06 US US09/129,953 patent/US6306366B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6306366B1 (en) | 2001-10-23 |
| ZA951498B (en) | 1995-12-07 |
| EP0855186A2 (de) | 1998-07-29 |
| AU1808795A (en) | 1995-09-11 |
| IL112617A (en) | 1999-12-22 |
| KR970701067A (ko) | 1997-03-17 |
| IL112617A0 (en) | 1995-05-26 |
| NZ281212A (en) | 1998-06-26 |
| CA2183968A1 (en) | 1995-08-31 |
| CZ242196A3 (en) | 1996-11-13 |
| PT744961E (pt) | 2002-03-28 |
| SK108696A3 (en) | 1997-05-07 |
| FI963279A (fi) | 1996-08-22 |
| CZ287115B6 (en) | 2000-09-13 |
| PL315972A1 (en) | 1996-12-23 |
| WO1995022994A1 (de) | 1995-08-31 |
| DE4406474A1 (de) | 1995-08-24 |
| MX9603619A (es) | 1997-04-30 |
| CN1141595A (zh) | 1997-01-29 |
| HU9602300D0 (en) | 1996-10-28 |
| JPH09509186A (ja) | 1997-09-16 |
| RU2137502C1 (ru) | 1999-09-20 |
| HUT74516A (en) | 1997-01-28 |
| FI963279A0 (fi) | 1996-08-22 |
| AU701797B2 (en) | 1999-02-04 |
| ATE205727T1 (de) | 2001-10-15 |
| EP0855186A3 (de) | 1999-01-27 |
| JP4242448B2 (ja) | 2009-03-25 |
| NO963501L (no) | 1996-10-22 |
| EP0744961B1 (de) | 2001-09-19 |
| EP0744961A1 (de) | 1996-12-04 |
| NO963501D0 (no) | 1996-08-22 |
| DK0744961T3 (da) | 2001-12-10 |
| DE59509618D1 (de) | 2001-10-25 |
| ES2162912T3 (es) | 2002-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81264B (fi) | Mikropartiklar och gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. | |
| FI81265B (fi) | Mikropartiklar och gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. | |
| US4466442A (en) | Carrier liquid solutions for the production of gas microbubbles, preparation thereof, and use thereof as contrast medium for ultrasonic diagnostics | |
| KR100407755B1 (ko) | 초음파조영용의,인지질을함유한안정화된기체에멀젼 | |
| NO178139B (no) | Ultralyd-kontrastmiddel av gassblærer og fettsyreholdige mikropartikler | |
| JPH09506098A (ja) | 局所的および皮下的適用のための気体マイクロスフェア | |
| PL185883B1 (pl) | Środek diagnostyczny w formie emulsji gazu do wzmaŚrodek diagnostyczny w formie emulsji gazu do wzmacniania kontrastu ultradźwięków, sposób wytwarzanicniania kontrastu ultradźwięków, sposób wytwarzania środka diagnostycznego, kompozycja prekursorów ma środka diagnostycznego, kompozycja prekursorów mikrobanieczek oraz kompozycja mikrobanieczkowaikrobanieczek oraz kompozycja mikrobanieczkowa | |
| NO312497B1 (no) | Preparat for ultralyddiagnostikk og fremgangsmåter for fremstilling derav, ultralydkontrastmedium, samt sett forfremstilling av et ultralydkontrastmiddel | |
| JP7357078B2 (ja) | ガス充填微小胞 | |
| CN1182875C (zh) | 给药前经连续输注使含气体的造影剂与冲洗介质混合的方法 | |
| JP2001515055A (ja) | 造影剤に関する改良 | |
| JP2000504317A (ja) | 気泡懸濁物と超音波造影剤への応用 | |
| AU1759000A (en) | Gas emulsions stabilized with flourinated ethers having low Ostwald coefficients |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |