HUT74516A - Gas-containing microparticles, agents containing them, their use in medical diagnosis by ultrasonic techniques and methods of producing said particles and agents - Google Patents
Gas-containing microparticles, agents containing them, their use in medical diagnosis by ultrasonic techniques and methods of producing said particles and agents Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74516A HUT74516A HU9602300A HU9602300A HUT74516A HU T74516 A HUT74516 A HU T74516A HU 9602300 A HU9602300 A HU 9602300A HU 9602300 A HU9602300 A HU 9602300A HU T74516 A HUT74516 A HU T74516A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- microparticles
- surfactant
- weight
- gas
- particles
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 34
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N hexafluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)F WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 15
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 14
- KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N perflubutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229950003332 perflubutane Drugs 0.000 claims description 13
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004065 perflutren Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims description 3
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 3
- 229960004692 perflenapent Drugs 0.000 claims description 3
- NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N perfluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 3
- LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,4,4-hexafluorobuta-1,3-diene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)=C(F)F LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVHWOZCZUNPZPW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3,4,4-hexafluorocyclobutene Chemical compound FC1=C(F)C(F)(F)C1(F)F QVHWOZCZUNPZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004341 Octafluorocyclobutane Substances 0.000 claims description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 claims description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical class 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N hexafluoropropylene Chemical group FC(F)=C(F)C(F)(F)F HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWDVRIOQNXFNES-UHFFFAOYSA-N n,1,1,1-tetrafluoro-n-(trifluoromethyl)methanamine Chemical compound FC(F)(F)N(F)C(F)(F)F JWDVRIOQNXFNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N octafluorocyclobutane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019407 octafluorocyclobutane Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 claims 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 claims 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 abstract 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 abstract 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 abstract 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 abstract 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 abstract 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 abstract 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 abstract 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 33
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N (e)-1,1,1,2,3,4,4,4-octafluorobut-2-ene Chemical compound FC(F)(F)C(/F)=C(\F)C(F)(F)F WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229960003853 ultrasound contrast media Drugs 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BSRRYOGYBQJAFP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3-hexafluorobutane Chemical compound CC(F)C(F)(F)C(F)(F)F BSRRYOGYBQJAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAVUOSPHHTNBU-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-tetradecafluorohept-1-ene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F CDAVUOSPHHTNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N dibromodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Br)Br AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-(methylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)NC FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000003345 natural gas Substances 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002835 noble gases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ZEYOIOAKZLALAP-UHFFFAOYSA-M sodium amidotrizoate Chemical compound [Na+].CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I ZEYOIOAKZLALAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C19/00—Acyclic saturated compounds containing halogen atoms
- C07C19/08—Acyclic saturated compounds containing halogen atoms containing fluorine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
A találmány tárgya az igénypontok által meghatározott témakör, azaz gáztartalmú mikrorészecskék, ezeket tartalmazó készítmények, ezek alkalmazása az ultrahang diagnosztikában, valamint eljárás a részecskék és a készítmények előállítására .
Mióta Gramiac a 60-as évek végén felfedezte, hogy gázbuborékok a folyadékokban (vérben) ultrahang kontrasztot hoznak létre, sokféle típusú gáztartalmú ultrahang kontrasztanyagot fejlesztettek ki és ismertettek az irodalomban.
A legegyszerűbb típusú ultrahang kontrasztanyag például az injekcióstűvel (úgynevezett pumpával) gyorsan felszívott, majd gyorsan kilövellt, előzőleg erősen felrázott, vagy ultrahanggal besugárzott oldatok, mint a sóoldatok, színezékoldatok vagy az előbb emmlített vér. A fent leírt módszereknél a visszhang kontraszt megjelenéséhez szükséges gázbuborékokat a szuszpendáló közegbe vittük be. A közeg megválasztása szerint a mikrobuborékokra kisebb-nagyobb mértékű stabilizáló hatást fejt ki maga a közeg.
Ilyen jellegű kontrasztanyagot ír le például az EP 0 077 752. Szuszpendáló közegként alkalmazhatók itt a viszkozitásnövelő anyagok és a tenzidek keverékei. Az EP 0 077 752 szerint a gáz lehet levegő vagy széndioxid. A fenti kontrasztanyag és a fenti módszerrel előállítható hasonló kontrasztanyagok nehezen leküzdhető hátránya az, hogy a buborékok nagysága erősen változó és rosszul reprodukálható. Ez erősen megnöveli az embólia veszélyét. Ezen túlmenően a szuszpendáló közeg csak kismértékben stabilizálja a buborékokat, ezért azok gyorsan beoldódnak a folyadék• · • · ··· • »· · ·
44·· • 4
4 4 «*
4« ba, és ezért a kontrasztjelenséget csak rövid ideig lehet megfigyelni. A szív baloldali részén a kontrasztot (Linksherzkontrast) intravénás beadás után ilyen kontrasztanyaggal rendszerint nem lehet megfigyelni.
A WO 93/05819 sz. leírásban olyan buborékemulziós alapú kontraszt készítményt ismertetnek, melyben a természetes gázok (levegő, nitrogén, széndioxid és nemesgázok) helyett meghatározott Q-faktorral rendelkező gázokat alkalmaznak. Ezek a gázok rendszerint halogénezett szénhidrogének. Ezeket alkalmazva a kontraszthatást és különösen a jel időtartamát meg lehet hosszabbítani. A gázokat ezesetben is — az előbb leírt kontrasztkészítményhez hasonlóan — például több kiindulási anyag befecskendezésével, két fecskendővel Hvia Dreiwegehahn juttatják a szuszpendálóközegbe. így ebben a készítményben is erősen inhomogén a buborékok méret szerinti megoszlása, és emiatt nagy az embolia-rizikó is.
Az EP 0 554 213 sz. leírásban is számos fluorozott anyagot ajánlanak a különböző típusú ultrahang kontrasztanyagokhoz alkalmazható gázként. De ez a leírás sem említi a találmány szerinti mikrorészecske készítményeket. Az EP 0 554 213 sz. leírás legközelebb álló (3) példája galaktóz-bázisú mikrorészecskéket ismertet, [mint azt az EP 0 052 575 1. példája leírja], melyekben levegő helyett FSg van. De ezen részecskék hatása gyenge és csak kismértékben képesek a kettős próbák közti zavaró hatást leküzdeni. (1.: 3. táblázat, EP 0 554 213).
Standardizált buborékméretű kontrasztanyagokat ismer tet az EP 0 122 624 és az EP 0 123 235 sz. leírás. Ezek a ·· ··*· ·· · ·♦ t 4 · «····** « ··» · » · »·· • · · · · ♦ 4··* «·Γ ·· ·»· ·»
- 4 kontrasztanyagok gáztartalmú mikrorészecskékből állnak. A részecskék alapanyagaként felületaktív anyagok — például zsírsavak — és nem felületaktív anyagok — például szaccharidok — keverékeit alkalmazzák, a gázfázis levegő, bár ezekben a készítményekben megfelelő mértékben standardizálják a buboréknagyságot, a gáztartalom mégis elég rövid idő alatt beoldódik a vérfolyadékba, így a diagnosztikai „időablak kicsi.
Hasonló kontrasztanyagokat ismertet az EP 0 365 467 sz. leírás. Ezek intravénásán adagolva épen végighaladnak a tüdőkapillárisokon, és így lehetővé válik a bal szívfél és az artériás vér kontrasztjelzése. Ezeknek az anyagoknak — mint az EP 0 122 624 és az EP 0 123 235 szerinti kontraszt anyagoknak is — különösen hosszantartó és intenzív kontraszthatást kell biztosítaniuk. Ehhez olyan koncentrációban kell lenniük, mely nem vérizotóniás, és ez a vizsgált személyek számára az ismert kellemetlenségekkel jár.
További standardizált buborékméretű ultrahang kontrasztanyagokat ismertetnek a DE 38 03 972 és az EP 0 441 468, a DE 38 03 972 és az EP 0 357 163 sz. leírások. A két elsőnek megnevezett leírásban olyan ultrahang diagnosztikára alkalmas mikrokapszulákat ismertetnek, melyekben a képet adó anyagok (gázok vagy alacsony forráspontú szerves folyadékok) bekapszulázott formában vannak. A héj anyag policiánakrilát (DE 38 03 972) illetve polimerizált aldlehid (EP 0 441 468). A két utóbbi leírásban a mikrorészecskékben a gáz illetve az alacsony forráspontú szerves folyadék komplex formában (azaz gazda/vendég-komplex formában) van. Bár ezekben a leírások-
bán a gázok illetve alacsony forráspontú folyadékok az általánosan használt anyagok, mint a levegő, és a nitrogén, mellett halogénezett szénhidrogének (mint brómmetán vagy dibróm-difluor-metán) vagy az EP 0 357 163 és az EP 0 441
468 esetében még kénhexafluorid is lehetnek.
Ezekben az ilyen mikrokapszulákból készült ultrahang kontraszt késztítményekben a beépített képadó komponenseknek nincs, vagy alig van befolyása a kontraszt intenzitására vagy idő tartamára .
A találmány célja olyan definiált buboréknagyságú kontrasztanyagot előállítani az ultrahangdiagnosztika számára, amely intravénásán beadva hosszantartó kontraszthatást képes biztosítani a vérben, és áramlási tulajdonságainak következtében láthatóvá teheti mind a bal, mind a jobb szívfelet az ultrahang számára. Különösen fontos, hogy a kontrasztanyag diagnosztikailag értékelhető kontrasztjelenséget produkáljon olyan dózistartományban, melyben a készítmény még bőven vérizotóniás.
Ezen túlmenően a készítményeknek ki kell elégítenie a többi, in-vivo kontrasztanyaggal szemben támasztott követelményt. A jó elviselhetőség mellett egy modern kotraszt anyagnak széles alkalmazási spektrumának kell lennie, így alkalmasnak kell lennie arra, hogy megjelenítse más szervek és szövetek, például a szívizom, a máj, a lép, a vese, és az agy vérellátását, vagy perorálisan vagy rektálisan beadva láthatóvá kell tennie a gasztrointeszti nális traktust (az emésztőrendszert) . A húgyhólyagba bevezetve meg kell jelenítenie a vizelet áramlását, illetve intrauterin alkalmazásnál lehetővé kell tennie a méhkürt megjelenítését. A kontrasztanyagnak különféle szonográfiás technikákban kell alkalmazhatónak lenni (például B-módszer, Doppler, nHarmonic Imaging).
Ezekre a feladatokra alkalmas a találmány szerinti kontrasztanyag.
Azt találtuk, hogy a mikrorészecskék, melyek legalább egy felületaktív anyag és legalább egy nem felületaktív anyag és egy testhőmérsékleten gázhalmazállapotú komponens keverékéből állnak és azzal jellemezhetők, hogy a gázkomponens olyan anyagot vagy anyagkeveréket tartalmaz, mely vízben rosszabbul oldódik, mint a levegő, kielégítik a velük szemben támasztott követelményeket, és különösen alkalmasak az ultrahangdiagnosztikában kontrasztanyagoknak.
Ha a találmány szerinti mikro-részecskéket folyékony vivőanyagot tartalmazó ultrahang kontrasztanyagban szuszpendáljuk, úgy — a technika állásához képest — meglepően intenzív és hosszantartó kontrasztjelenséget kapunk. Ezáltal lehetővé válik az EP 0 365 467 sz. közzétett leírásban szükségesnek deklarált kontrasztanyag mennyiségének legalább 90 %-os csökkentése (1. 18. példa is). így olyan kontrasztanyagokhoz jutunk, melyek vérizotóniásak, vagy közel vérizotóniásak, és ezáltal az elviselhetőség lényegesen javul. A hosszantartó kontraszthatás következtében a találmány szerinti készítmények levett vér vizsgálatára (blood pool agents) is alkalmasak.
A mikrorészecske alkotórészeként alkalmazott felületaktív anyagok lehetnek foszfolipidek, szterinek, glikolipi• · · ·
<
dek, szaccharózészterek, mint például szójaszaccharózglicerid, telített vagy telítetlen zsírsavak vagy ezek sói, zsíralkoholok, mono-, di- és trigliceriek, zsírsavészterek, mint például a butilsztearát, xilogliceridek, mint például a pálmaolajxilid; polietoxilezett szorbitánzsírsavészterek, mint például a polietilénglikol-szorbitán-monosztearát ,· polioxietilén-zsírsavészterek, polioxietilén-zsírsavéterek, polioxietilének, polioxietilén-polioxipropilén blokkpolimerek, etoxilezett vagy szulfátozott zsíralkoholok, alkil-aril-poliéter-alkoholok, fluorozott zsíralkoholok, etoxilezett vagy szulfátozott fluorozott zsíralkoholok, fluorozott alkil-alkoxilátok, és ezek közül előnyben részesítjük a telített, 12-26 szénatomos zsírsavakat, a polioxietilén-polioxipropilén-blokkpolimereket és az etoxilezett-fluorozott-C14-C30-zsíralkoholokat. A találmány szerinti mikrorészecskékben a felületaktív anyagok koncentrációja legfeljebb 10 %, előnyösen 0,001-5 %, különösen 0,01-1 %.
Nem felületaktív szilárd anyagokként számításba jöhetnek mind vízoldható, mind vízoldhatatlan szilárd anyagok. A vízoldható anyagok lehetnek ciklodextrinek, mint például a-, β- és τ-cikloedextrin, ezek monomerjei, oligomerjei vagy polimerjei; monoszaccharidok, mint például a glukóz, fruktóz, galaktóz; oligoszaccharidok, mint például a szaccharóz, laktóz, maltóz, arabinóz, xilóz, ribóz; poliszaccharidok, mint például a dextrán; keményítő vagy keményítőszármazékok, a keményítő hidrolízistermékei, mint például a dextrin, és/vagy szervetlen vagy szerves sók, mint például a nátriumklorid, nátriumcitrát, nátriumfoszfát, nátriumacetát vagy nátriumtartarát, a trijódozott benzoesavak sói (Amidotrizoat) vagy nemionos trijódvegyületek (Iopromid), a ritkaföldfémek (Gd-DTPA) komplexeinek sói. A vizoldhatatlan anyagok lehetnek agyagszemcsék, vasoxidrészecskék, vagy növényi eredetű vízoldhatatlan anyagok, ezek átmérője kisebb, mint 500 μτη, előnyös a 100 μτη. Az intravénás alkalmazáshoz előnyös, oldható részecskék szemcsemérete kisebb, mint 10 μπι. Az intravénás alkalmazáshoz különösen alkalmas vízoldható részecskék anyagai a monoszaccharidok, különösen a galaktóz, vagy a diszaccharidok, mint a laktóz, vagy az a és hidroxipropil-S-ciklodextrin. Perorális vagy rektális alkalmazáshoz az oldható részecskék mellett előnyösek az oldhatatlanok is, mint az agyag- vagy növényi eredetű részecskék.
A találmány szerinti mikrorészecskék legalább 90 %-ban, előnyösen 95 %-ban (tömegszázalék) tartalmazzák a nem-felületaktív szilárd anyagokat.
A testhőmérsékleten gázalakú, halogénezett vegyületek (a továbbiakban röviden ngáz) a következők lehetnek: tetrafluorallének, hexafluor-1,3-butadién, dekafluorbután, perfluor- 1-bután, perfluor-2-butén, perfluor-2-butin, oktafluor-ciklobután, perfluor-ciklobutén, perfluor-dimetilamin, hexafluoretán, tetrafluoretilén, pentafluortio(trifluor)metán, tetrafluormetán, perfluorpentán, perfluor-1-heptén, perfluorpropán és/vagy perfluorpropilén. A találmány szerint előnyösek a hexafluoretán, dekafluorbután és/vagy a perfluorpropán.
A fenti fluorozott gázokat kívánt esetben legfeljebb izomoláris mennyiségig nitrogénhez keverhetjük.
A találmány szerinti részecskéket sokféle módon állíthatjuk elő. Például úgy kaphatjuk meg a találmány szerinti részecskéket, hogy az EP 0 365 467, EP 0 122 624, EP 0 123 235 vagy az EP 0 500 023, EP 0 543 020, EP 0 525 199, US 5 107 842 sz. leírások szerinti részecskéket a fenti gázokkal kezeljük, hogy a részecskék gáztartalma (általában levegő) kicserélődjék a kívánt halogénezett anyagra. Ez a gázcsere előnyösen úgy zajlik le, hogy a részecskéket egy megfelelő edénybe visszük, az edényt ez követően evakuáljuk, majd a kívánt gázzal feltöltjük. Az inkubálást elvégezhetjük közvetlenül a felhasználóhoz kerülő tartályban is. A gázcserét elvben az előállítási eljárás minden lépésében elvégezhetjük. így különösen az EP 0 365 467, EP 0 122 624, EP 0 123 235 szerinti részecskék előállításánál mód van arra, hogy a részecskék aprítását, azaz az őrlést egy, a kívánt gázzal feltöltött nlégsugármalomban végezzük el. A kívánt gáz atmoszféráról előnyösen a további előállítási lépések során is gondoskodni kell.
A fent ismertetett eljárás egy variánsa az, hogy a nem-felületaktív anyagot steril körülmények között a kívánt gázzal telített oldatból átkristályosítjuk. Ezután a felületaktív anyagot a nem-felületaktív anyaggal steril körülmények között a kívánt, halogénezett gáz atmoszférában összekeverjük (agglomeráljuk), aprítjuk a kívánt részecskenagyságra < 10 μπι, előnyösen < 8 μπι, különösen 1-3 μπι aprítjuk. A részecskenagyságot alkalmas mérőberendezésben meghatározzuk.
A találmány szerinti mikrorészecskék előállítására egy alternatív eljárás abból áll, hogy az EP 0 365 467, EP 0 122 624 vagy az EP 0 123 235 szerinti részecskéket egy alkalmas, a kívánt halogénezett gázzal telített közegben feloldjuk és átkristályosítjuk. A szárítás, aprítás, letöltés, stb. az előbbiek szerint történik, és az összes, a kristályosítást követő eljáráslépést a kívánt gázatmoszférában végezzük.
A találmány szerinti mikrorészecskékből a megfelelő, fiziológiásán elviselhető közeggel keverve azokat, könnyen elő lehet állítani a találmány szerinti készítményeket. A szuszpendálás — különösen az oldható részecskék esetében — csak közvetlenül az injekció beadása előtt, a kezelést végző orvos által történik, úgy, hogy a szuszpendáló közeget az első tartályból steril körülmények között, például fecskendő segítségével kiveszi, a második tartályban a mikrorészecskékhez adja, majd rövid (5-10 sec), erős rázással az egyesített komponensekből homogén szuszpenziót képez. A találmány szerinti készítményt közvetlenül az előállítás után, de legkésőbb 5 percen belül vagy bóluszként egy perifériás vénába, vagy egy előzőleg bevezetett katéter segítségével be kell adni.
A találmány tárgyát képezi még egy készlet a mikrorészecskéket és gázt tartalmazó ultrahang kontrasztkészítmény előállítására. A készlet áll egy első tartályból, melynek olyan zárókupakja van, mely lehetővé teszi a tartalom steril kivételét, és ez a tartály meg van töltve a folyékony szuszpendáló közeggel. A készlet következő része egy második tartály, melynek olyan zárókupakja van, mely lehetővé teszi steril körülmények között a szuszpendáló közeg bejuttatását, és ez a tartály tartalmazza a találmány szerinti mikrorészecskéket és egy gázt vagy gázkeveréket, mely azonos a mikrorészecskék gáztöltetével. A második tartály térfogata akkora, hogy az első tartályból a szuszpendáló közeget teljes egészében képes befogadni.
Ezen két különálló tartály helyett természetesen alkalmazhatunk egy előre megtöltött, kétrekeszes fecskendőt, melynek egyik rekeszében a szuszpendáló közeg, másik rekeszében a részecskék vannal elhelyezve.
Fiziológiásán elviselhető szuszpendáló közeg lehet a víz, egy vagy több szervetlen só vizes oldata, mint a fiziológiás konyhasóoldat és pufferoldatok, mono- vagy diszaccharidok, mint a galaktóz, glukóz vagy laktóz vagy ciklodextrin vizes oldata, egy vagy többértékű alkoholok, amennyiben fiziológiailag elviselhetők, például az etanol, polietilénglikol, etilénglikol, glicerin, propilénglikol, propilénglikol-metilészter. Előnyös a víz, a fiziológiás elektrolitoldatok, mint a fiziológiás konyhasóoldat, valamint a galaktóz és glukóz vizes oldata. Az oldott anyagok koncentrációja 0,1-30 tömegszázalék, előnyösen 0,5-25 tömegszázalék.
Szervetlen anyagokból képezett mikrorészecskék szuszpendáló közegeként megfelelnek a fentiek, de ilyen esetben előnyös a közeghez egy hidrokolloidot, mint például pektint hozzáadni. Ilyen kontrasztkészítmények különösen a gasztrointesztinális traktus vizsgálatára alkalmasak.
A készítményekhez természetesen hozzáadhatunk különböző farmakológiai segédanyagokat és stabilizátorokat. Az itt megadott tömeg és százalékértékeket irányértékeknek kell tekinteni. Egyes esetekben célszerű lehet ennél kevesebbet, vagy többet alkalmazni.
A találmány szerinti készítmények a szuszpendáló közeg egy ml-ében 5 mg - 500 mg részecskét tartalmaznak. A kontraszthatáshoz szükséges gázbuborékokat a mikrorészecskék biztosítják. Ezek vagy a mikrorészecskék felületén vannak megkötve, vagy a mikrorészecskék közötti szabad közegben vannak, vagy a mikrorészecskék vagy kristályok belsejében vannak beépülve.
Intravénás alkalmazásra kizárólag oldható részecskéket tartalmazó készítmények alkalmasak, perorális vagy rektális alkalmazásra ezenkívül alkalmasak még az oldhatatlan részecskéket tartalmazó készítmények is. A felhasználás függvényében változtatni kell a dózist. Intravénásán a 0,01 ml - 1 ml/testtömeg kg a dózis, perorálisan 1-30 ml/testtömeg kg.
A találmány szerinti ultrahang kontraszt készítmények intravénásán beadva elérik a bal szívfelet, és így alkalmasak más, az aortából vérhez jutó szervek kontrasztossá tételére, ilyenek a szívizom, a máj, a lép, a vesék, stb. A találmány szerinti készítmények természetesen alkalmasak a jobb szívfél és más szervek és szervrendszerek megfigyelésére is.
A találmány szerinti készítmények egészen meglepő előnye az, hogy a technika állásához képest különösen nagy dóziscsökkentést lehet elérni, és így csökken az alkalmazandó térfogat és ozmolaritás is. így olyan ultrahang kontrasztanyag készítmények állnak rendelkezésre, melyek vérizotóniásak, vagy közel azok. További előny a besugárzott ultrahang hullámokkal szembeni nagy rezisztencia, mely egy különösen kedvező intravitális stabilitáshoz vezet.
A következő példák a találmány tárgyának jobb megvilágítására szolgálnak, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa
Az EP 0 365 467 1. példája szerint előállított mikrorészecskékből 2 g-ot 20 ml-es tartályba töltünk. A letöltés hexafluoretán atmoszférában történik, és ezt a tartályban is fenntartjuk.
2. példa
Az EP 0 365 467 1. példája szerint előállított mikrorészecskékből 2 g-ot letöltünk 20 ml-es tartályba (Vial). A letöltés dekafluorbután atmoszférában történik, és ezt a tartályban a letöltés után is fenntartjuk.
Perfluorbután-tartalmú részecskéket kapunk, ha a 2. példával analóg módon járunk el és a tartályok töltése perfluorbután atmoszférában történik.
3. példa
Az EP 0 123 235 3. példája szerint előállított mikrorészecskéket 24 órán keresztül (normál nyomáson) hexafluoretán atmoszférában tartjuk. A mikrorészecskéket ezután 2 g14 os mennyiségekben 20 ml-es tartályokba töltjük hexafluorbután atmoszférában.
4. példa
Az EP 0 123 235 4. példája szerint előállított mikrorészecskéket 24 órán keresztül (normál nyomáson) hexafluoretán és dekafluorbután izomoláris keverék atmoszférában tartjuk. A mikrorészecskéket ezután hexafluoretán és dekafluorbután izomoláris atmoszférában 2 g-os mennyiségekben 20 ml-es tartályokba töltjük.
5. példa
Az EP 0 365 467 1. példája szerint előállított mikrorészecskéket 3 g-os mennyiségekben 20 ml-es tartályokba töltjük. A letöltést hexafluoretán atmoszférában végezzük, és ezt a tartályokban a továbbiakban is fenntartjuk.
6. példa
Az EP 0 123 235 2. példája szerint előállított mikrorészecskéket 3 g-os mennyiségekben 20 ml-es tartályokba töltjük. A letöltést hexafluoretán és dekafluorbután izomoláris keverék atmoszférában végezzük, és ezt a tartályokban fenntartjuk.
7. példa
Az EP 123 235 3. példája szerint előállított mikrorészecskéket 3 ' g-os mennyiségekben 20 ml-es tartályokba töltjük. A letöltést hexafluoretán atmoszférában végezzük.
I
8. példa
Az EP 0 500 023 1. példája szerint előállított kontrasztanyagot az alkalmazás előtt 20 órán keresztül hexafluoretán atmoszférában inkubáljuk.
9. példa
A mikrorészecskéket az EP 0 123 235 3.példája szerint állítjuk elő. Az őrlést gázsugármalomban, hexafluoretán atmoszférában végezzük.
10. példa
A mikrorészecskéket az EP 0 123 235 3. példája szerint állítjuk elő, ahol a felületaktív és a nem felületaktív anyagok oldószereit (etanol, illetve víz) előzleg dekafluorbutánnal túltelítettük. A letöltés és a tárolás szintén dekafluorbután atmoszférában történik.
11. példa
Az EP 0 365 467 1.példája szerint előállított mikrorészecskéket nyitott tartályokban evakuálható térben tartjuk, és a teret 50 mbar nyomásig evakuáljuk. Ezután a tartályba hexafluoretánt engedünk, és a tartályokat hexafluoretán atmoszférában lezárjuk.
12. példa
A 11. példával analóg módon járunk el, de a gáz héxafluoretán helyett dekafluorbután.
• ·
13. példa
Α 11. példával analóg módon járunk el, de a gáz hexafluoretán helyett perfluorpropán.
14. példa
A 11. példával analóg módon járunk el, de a gáz hexafluoretán helyett perfluorpentán.
15. példa
1997 g Galaktózt 1080 g vízben feloldunk, és 5°C-ra lehűtjük. A kapott szuszpenzióba bekeverünk 3 g előzőleg 120 g etanolban feloldott lignocerinsavat, keverés mellett. A szuszpenziót ezután 40°C-ra melegítjük és 50 mbar nyomáson megszárítjuk. A kapott terméket légsugármalomban aprítjuk úgy, hogy a részecskenagyság 99 tömeg%-ban < 8 μιη legyen. A részecskéket ezután granulává agglomeráljuk, és 2 g-os részletekben 20 ml-es tartályokba töltjük, evakuáljuk, dekafluorbután atmoszférában inkubáljuk 24 órán keresztül, majd a tartályokat lezárjuk.
16. példa (in vivő kísérlet)
A 8. példa termékéből 4 g-ot 250 ml 1 %-os vizes pektinoldattal reszuszpendálunk, és perorálisan beadjuk nyugtatóval kezelt (11 kg-os) kopó kutyának. Az állatot a kísérlet előtt 24 órán keresztül koplaltatjuk. Intenzív kontrasztjelenséget kapunk a gyomorban,‘ majd tartós echogenitás keletkezik a béllumenben.
17. példa (In vivő összehasonlító példa)
A) Az 5. példa szerint előállított mikrorészecskékből 1 g-ot 2,7 ml p.i. (injekció készítésére alkalmas) vízben szuszpendálunk, majd a frissen készített szuszpenzióból 2 ml-t egy narkotizált kopó kutyának (10 kg-os) intravénásán beadunk. Ezután ultrahang készülékkel megvizsgáljuk a szivet. Videodensitometriásan felrajzoljuk és kiértékeljük a bal kamrai kontrasztlefutást.
B) Az EP 0365 467 1. példája szerint előállított mikrorészecskékből 1 g-ot 2,7 ml injekció készítésére alkalmas vízben szuszpendálunk. A frissen készített szuszpenzióból 2 ml-t intravénásán beadunk egy narkotizált kopó kutyának, és ultrahang készülékkel vizsgáljuk a szivet. A kontrasztlefutást a bal kamrában videodensitometriásan felrajzoljuk és kiértékeljük. Minden egyéb kísérleti paraméter azonos marad az A) kísérlet megfelelő paramétereivel.
Eredmény: a találmány szerinti kontrasztkészítmény sokkal intenzívebb és tovább tartó kontrasztot ad („blood pool agent).
18. példa (In vivő összehasonlító példa)
Az összehasonlítás céljára frissen készítünk kontrasztkészítményeket .
A) az EP 0 365 467 1. példája szerinti mikrorészecs- kékből, és
B) a találmány 12. példája szerinti mikrorészecskékből. A szuszpendáláshoz injekció készítéséhez alkalmas vizet
-lehasználunk .
Mindkét szuszpenzióból az elkészítés után közvetlenül 1-1 ml-t intravénásán beadunk 1 narkotizált (10 kg-os) kopó kutyának, és ultrahang készülékkel vizsgáljuk a szivet. A bal kamra ultrahang kontrasztjának erősödését videodensitometriásan felrajzoljuk és kiértékeljük. A kapott adatokat (középérték 3-3 mérésből) a következő táblázatokban foglaljuk össze.
| A részecske faj - tája | Koncentráció | Dózis/ál- lat (mg) | Kontraszt intenzitás (DU) | Kontrasztintenzitás (relatív) |
| EP 0 365 467 | 300 mg/ml | 300 | 58 | 100 |
1. példa
A találmány szerinti ré50 mg/ml 50
155 szecske a
12. példa alapján
Eredmény: A találmány szerinti kontrasztanyag még hatodrésznyi dózisban is intenzívebb kontrasztot ad, mint az EP
365 467 szerinti készítmény. Nagy előnye a találmány sze19 rinti készítményeknek a vérizotónia, szemben az EP 0 365 467
1. példája szerinti hipertóniás készítménnyel.
19. példa (In vivő összehasonlító példa)
A következő táblázatban feltüntettük egy összehasonlító kísérlet néhány további adatát, mely kísérletet a 18. példa szerintivel analóg módon végeztünk.
| A részecske faj - táj a | Koncent- ráció | Dózis/állat (mg) | Kontrasztintenzitás (relatív) |
| EP 0 365 467 | 300 mg/ml | 600 | 100 |
| 1. példa | |||
| A találmány | 12,5 mg/ml | 25 | 196 |
| szerinti ré- | |||
| szecske a | 6 mg/ml | 12 | 160 |
| 12. példa | |||
| alapj án | 3 mg/ml | 6 | 145 |
Ebben az esetben is a találmány szerinti kontrasztkészítmény intenzívebb kontrasztot produkál, mint az EP 0 365 467 1. példája szerinti anyag annak ellenére, hogy a dózist végül századrészére csökkentettük.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Kiindulási anyagok ultrahangdiagnosztikai készítmény előállításához, mely tartalmaz egy, testhőmérsékleten gázalakú komponenst, és mikrorészecskéket, melyek legalább egy felületaktív és legalább egy nem felületaktív szilárd anyag keverékből állnak, azzal jellemezve, hog a testhőmérsékleten gázalakú komponensként halogénezett szénhidrogént vagy halogénezett szénhidrogének keverékét tartalmazza, melyek rosszabbul oldódnak vízben, mint a levegő.
- 2. Az 1. igénypont szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy felületaktív anyagként foszfolipideket, szterineket, glikolipideket, etoxilezett szójaszterint, polioxietilén-zsírsavésztereket, etoxilezett vagy szulfátéit zsíralkoholokat, polioxietilén-polioxipropilén-polimereket, szaccharóz-észtereket, polioxietilén-zsírsavétereket, polioxietilént, telített vagy telítetlen zsírsavakat vagy ezek sóit, zsíralkoholokat, mono-, di- és triglicerideket, zsírsavésztereket, xiloglicerideket, alkil-aril-poliéter-alkoholokat, fluorozott zsíralkoholokat, etoxilezett vagy szulfátozott fluorozott zsíralkoholokat, fluorozott alkil-alkoxilátokat és/vagy polioxi-etoxilezett szorbitánzsírsavésztereket tartalmaznak 0,01-10 tömegszázalék mennyiségben .
- 3. ’Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy felületaktív anyagként telített vagy
telítetlen C12-C2g- zsírsavakat, polioxietilén-polioxipro- pilén-polimereket és/vagy etoxilezett fluorozott zsírsavakat tartalmaznak legfeljebb 10 tömegszázalék mennyiségben.4 . Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti mikroré- szecskák, azzal jellemezve, hogy nem-felületaktív szilárdanyagként ciklodextrineket, ciklodextrin származékokat, monoszaccharidokat, diszaccharidokat, oligoszaccharidokat, pentózokat, poliolokat és/vagy szervetlen vagy szerves sókat tartalmaznak 90-99,999 tömegszázalék mennyiségben.5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti mikroré- szecskák, azzal jellemezve, hogy nem-felületaktív szilárd anyagként galaktózt, laktózt, szaccharózt, maltózt vagy a, β, τ-ciklodextrineket vagy ezek származékait tartalmazzák 90-99,999 tömegszázalék mennyiségben.6. Az 1. igénypont szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy nem-felületaktív szilárd anyagként 500 μιη átmérőjű agyagszemcséket tartalmaznak.7. Az 1. igénypont szerinti mikrorészecskék, azzal j ellemezve, hogy nem-felületaktív szilárd anyagként vízben oldhatatlan, növényi eredetű részecskéket tartalmaznak. 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti mikroré- szecskék, azzal jellemezve, hogy a mikrorészecskék 0,001-10 tömegszázalék butilsztearát és 99,999-90 tömegszázalék galaktóz keverékéből állnak.9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti mikroré- szecskék, azzal jellemezve, hogy a mikrorészecskék 0,001-10 tömegszázalék szőjaolajszaccharózglicerid és 99,999-90 tömegszázalék galaktóz keverékből állnak.10. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy a mikrorészecskék 0,001-10 tömegszázalék polietilénglikol-szorbitán-monosztearát és 99,999-90 tömegszázalék galaktóz keverékéből állnak.11. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy a mikrorészecskék 0,001-10 tömegszázalék pálmaolajxilit és 99,999-90 tömegszázalék galaktóz keverékéből állnak.12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy a halogénezett vegyület legalább egy fluoratomot tartalmaz.13. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy halogénezett vegyületként tetrafluorallént, hexafluor-1,3-butadiént, dekafluorbutánt, perfluor-l-butánt, perfluor-2-butánt, perfluor-2-butint, oktafluor-ciklobutánt, perfluor-ciklobutént, perfluordimetilamint, hexafluoretánt, tetrafluoretilént, pentafluortio(trifluor)metánt, tetrafluormetánt, perfluorpentánt, perfluor-propilént tartalmaznak.14. Az 1-10. igénypontok bármelyike vagy a 12. igénypont szerinti mikrorészecskék, azzal jellemezve, hogy a halogénezett vegyületként hexafluoretánt és/vagy perfluorpropánt tartalmaznak.15. Ultrahang kontrasztanyag, mely az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskéket tartalmazza fiziológiailag elviselhető, folyékony szuszpendálóközegben, adott esetben a gyógyszertechnológiában szokásos adalékokkal.16. A 15. igénypont szerinti ultrahang kontrasztanyag, mely fiziológiailag elviselhető szuszpendáló közegként vizet, fiziológiai elektrolit oldatot, egy vagy többértékű alkoholok, mint glicerin, polietilénglikol vagy propilénglikol-metilészter vizes oldatát, vagy mono- vagy diszaccharidok vizes oldatát tartalmazza.17. A 15. igénypont szerinti ultrahang kontrasztanyag, mely adalékként egy elviselhető tenzidet vagy egy hidrokolloidális diszpergálószert tartalmaz.18. Készlet mikrorészecskéket és gázt tartalmazó ultrahang kontrasztanyag előállítására, mely álla) egy első tartályból, melynek olyan kupakja van, mely lehetővé teszi a tartalom kivételét steril körülmények között, és mely meg van töltve a szuszpendálóközeggel ésb) egy második tartályból, melynek olyan kupakja van, mely lehetővé teszi a szuszpendáló közeg betöltését steril körülmények között, és mely tartalmazza az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskéket, és egy gázt vagy gázkeveréket, mely azonos a mikrorészecskék által tartalmazott gázzal, és a második tartály térfogata akkora, hogy teljes egészében be tudja fogadni az első tartály szuszpendáló közegét.19. Eljárás mikrorészecskéket és gázt tartalmazó ultrahang kontrasztanyag előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulákat egy fiziológiásán elviselhető vivóanyaggal egyesítjük és homogén szuszpenió keletkezéséig rázatjuk.20. Eljárás az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskék előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy vízben oldott nem-felületaktív anyaghoz hozzáadjuk a felületaktív anyag alkoholos oldatát, és keverés mellett kristályosítjuk, és a mindenkori oldatokat a halogénezett vegyülettel telítjük, vagyb) a legalább 90 tömegszázalék nem-felületaktív anyagból és legfeljebb 10 tömegszázalék felületaktív anyagból álló mikrorészecskéket 1-30 atmoszféra nyomás alatt 1 órán - 6 napon keresztül a kívánt halogénezett gáz alatt tartjuk, míg kívánt esetben előzőleg evakuálással eltávolítunk minden más gázt,c) a legalább 90 tömegszázalék nem-felületaktív anyagból és legfeljebb 10 tömegszázalék felületaktív anyagból álló mikrorészecskéket egy halogénezett gázzal működő légsugármalomban a kívánt méretre aprítjuk,d) egy nem-felületaktív anyagot a halogénezett gázzal telített oldatból átkristályosítunk, majd a fenti halogénezett gáz atmoszférában a felületaktív anyaggal együtt őrölj ük, vagye) a legalább 90 tömegszázalék nem-felületaktív anyagból és legfeljebb 10 tömegszázalék felületaktív anyagból álló mikrorészecskéket a halogénezett gázzal telített közegben oldjuk, és ezt követően abból átkristályosítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4406474A DE4406474A1 (de) | 1994-02-23 | 1994-02-23 | Gas enthaltende Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung in der Ultraschalldiagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Partikel und Mittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9602300D0 HU9602300D0 (en) | 1996-10-28 |
| HUT74516A true HUT74516A (en) | 1997-01-28 |
Family
ID=6511397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602300A HUT74516A (en) | 1994-02-23 | 1995-02-10 | Gas-containing microparticles, agents containing them, their use in medical diagnosis by ultrasonic techniques and methods of producing said particles and agents |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6306366B1 (hu) |
| EP (2) | EP0855186A3 (hu) |
| JP (1) | JP4242448B2 (hu) |
| KR (1) | KR970701067A (hu) |
| CN (1) | CN1141595A (hu) |
| AT (1) | ATE205727T1 (hu) |
| AU (1) | AU701797B2 (hu) |
| CA (1) | CA2183968A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ287115B6 (hu) |
| DE (2) | DE4406474A1 (hu) |
| DK (1) | DK0744961T3 (hu) |
| ES (1) | ES2162912T3 (hu) |
| FI (1) | FI963279A0 (hu) |
| HU (1) | HUT74516A (hu) |
| IL (1) | IL112617A (hu) |
| MX (1) | MX9603619A (hu) |
| NO (1) | NO312497B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ281212A (hu) |
| PL (1) | PL315972A1 (hu) |
| PT (1) | PT744961E (hu) |
| RU (1) | RU2137502C1 (hu) |
| SK (1) | SK108696A3 (hu) |
| WO (1) | WO1995022994A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA951498B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5804162A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
| DE19602930A1 (de) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Schering Ag | Poröse Matrices aus niedermolekularen Substanzen zur Genierung stabiler Gasblasensuspensionen, deren Verwendung als Ultraschallkontrastmittel sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| RU2204415C2 (ru) * | 1996-10-21 | 2003-05-20 | Амершем Хелт АС | Комбинированный препарат для использования в качестве контрастного агента и способ получения изображения |
| DE19805012A1 (de) * | 1998-02-07 | 1999-08-12 | Thomas Gieselmann | Kontrastmittel zur Verwendung als Diagnostikum bei bildgebenden Verfahren sowie seine Herstellung |
| US7838034B2 (en) * | 2002-07-30 | 2010-11-23 | Grunenthal Gmbh | Intravenous pharmaceutical form of administration |
| MXPA06014111A (es) * | 2004-06-04 | 2007-03-07 | Acusphere Inc | Formulacion de dosificacion de agente de contraste de ultrasonido. |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| US10369343B2 (en) | 2006-06-30 | 2019-08-06 | Biocompatibles Uk Limited | Apparatus and method to convey a fluid |
| JP5196896B2 (ja) * | 2007-07-13 | 2013-05-15 | 花王株式会社 | 微細気泡前駆体の製造方法 |
| WO2009082618A2 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Frozen lonic liquid microparticles and nanoparticles, and methods for their synthesis and use |
| CN101721719B (zh) * | 2008-10-28 | 2011-09-28 | 温州医学院 | 超声造影剂及其制备方法 |
| JP2011140527A (ja) * | 2011-04-20 | 2011-07-21 | Acusphere Inc | 超音波造影剤の投薬処方物 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3834705A1 (de) * | 1988-10-07 | 1990-04-12 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel aus gasblaeschen und fettsaeure enthaltenden mikropartikeln |
| DE3313946A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
| US5141738A (en) * | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
| DE3313947A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
| JPS61275420A (ja) | 1985-05-31 | 1986-12-05 | Toray Ind Inc | ポリエステル糸条の直接紡糸延伸方法 |
| DE3529195A1 (de) | 1985-08-14 | 1987-02-26 | Max Planck Gesellschaft | Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung |
| DE3741199A1 (de) * | 1987-12-02 | 1989-08-17 | Schering Ag | Verwendung von ultraschallkontrastmitteln fuer die ultraschall-lithotripsie |
| US5425366A (en) | 1988-02-05 | 1995-06-20 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging |
| ES2068917T3 (es) * | 1988-02-05 | 1995-05-01 | Schering Ag | Medios de contraste por ultrasonido, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como productos de diagnostico y terapeuticos. |
| DE4004430A1 (de) | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Schering Ag | Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel |
| US5556610A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-17 | Bracco Research S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method |
| US5445813A (en) | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| IN172208B (hu) | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US5055119A (en) | 1990-09-13 | 1991-10-08 | Owens-Corning Fiberglas Corporation | Method and apparatus for forming migration free glass fiber packages |
| US5147631A (en) | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
| ATE151992T1 (de) * | 1991-06-03 | 1997-05-15 | Nycomed Imaging As | Verbesserungen im bezug auf kontrastmittel |
| GB9200391D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9200387D0 (en) | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9200388D0 (en) | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5302372A (en) | 1992-07-27 | 1994-04-12 | National Science Council | Method to opacify left ventricle in echocardiography |
| JPH08502979A (ja) | 1992-11-02 | 1996-04-02 | ドレクセル ユニバーシティー | 表面活性剤で安定化された微小気泡混合物、その製造方法およびその使用方法 |
| US5362478A (en) | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
| AU683485B2 (en) * | 1993-07-02 | 1997-11-13 | Molecular Biosystems, Inc. | Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas |
| EP1550464A1 (en) * | 1993-07-30 | 2005-07-06 | IMCOR Pharmaceutical Co. | Stabilized microbubble composition for ultrasound |
| US5540909A (en) * | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
| JPH1193037A (ja) | 1997-09-12 | 1999-04-06 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 撚糸織物 |
| JPH11172526A (ja) | 1997-11-26 | 1999-06-29 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 低熱応力ポリエステル繊維及びその紡糸方法 |
| JPH11189925A (ja) | 1997-12-22 | 1999-07-13 | Toray Ind Inc | 芯鞘複合繊維の製造方法 |
| JP3167677B2 (ja) | 1998-04-23 | 2001-05-21 | 旭化成株式会社 | ポリエステル異形断面繊維 |
-
1994
- 1994-02-23 DE DE4406474A patent/DE4406474A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-02-10 PT PT95909702T patent/PT744961E/pt unknown
- 1995-02-10 AT AT95909702T patent/ATE205727T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 DE DE59509618T patent/DE59509618D1/de not_active Revoked
- 1995-02-10 EP EP98250140A patent/EP0855186A3/de not_active Ceased
- 1995-02-10 KR KR1019960704607A patent/KR970701067A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-02-10 MX MX9603619A patent/MX9603619A/es unknown
- 1995-02-10 EP EP95909702A patent/EP0744961B1/de not_active Revoked
- 1995-02-10 JP JP52209995A patent/JP4242448B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-10 DK DK95909702T patent/DK0744961T3/da active
- 1995-02-10 ES ES95909702T patent/ES2162912T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-10 AU AU18087/95A patent/AU701797B2/en not_active Ceased
- 1995-02-10 CZ CZ19962421A patent/CZ287115B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 WO PCT/EP1995/000484 patent/WO1995022994A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-02-10 HU HU9602300A patent/HUT74516A/hu unknown
- 1995-02-10 SK SK1086-96A patent/SK108696A3/sk unknown
- 1995-02-10 NZ NZ281212A patent/NZ281212A/en unknown
- 1995-02-10 CN CN95191752A patent/CN1141595A/zh active Pending
- 1995-02-10 RU RU96119318A patent/RU2137502C1/ru active
- 1995-02-10 CA CA002183968A patent/CA2183968A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-10 PL PL95315972A patent/PL315972A1/xx unknown
- 1995-02-12 IL IL11261795A patent/IL112617A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-02-23 ZA ZA951498A patent/ZA951498B/xx unknown
-
1996
- 1996-08-22 FI FI963279A patent/FI963279A0/fi unknown
- 1996-08-22 NO NO19963501A patent/NO312497B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-06 US US09/129,953 patent/US6306366B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6306366B1 (en) | 2001-10-23 |
| ZA951498B (en) | 1995-12-07 |
| EP0855186A2 (de) | 1998-07-29 |
| AU1808795A (en) | 1995-09-11 |
| IL112617A (en) | 1999-12-22 |
| KR970701067A (ko) | 1997-03-17 |
| IL112617A0 (en) | 1995-05-26 |
| NZ281212A (en) | 1998-06-26 |
| CA2183968A1 (en) | 1995-08-31 |
| CZ242196A3 (en) | 1996-11-13 |
| PT744961E (pt) | 2002-03-28 |
| SK108696A3 (en) | 1997-05-07 |
| FI963279A (fi) | 1996-08-22 |
| CZ287115B6 (en) | 2000-09-13 |
| PL315972A1 (en) | 1996-12-23 |
| WO1995022994A1 (de) | 1995-08-31 |
| DE4406474A1 (de) | 1995-08-24 |
| NO312497B1 (no) | 2002-05-21 |
| MX9603619A (es) | 1997-04-30 |
| CN1141595A (zh) | 1997-01-29 |
| HU9602300D0 (en) | 1996-10-28 |
| JPH09509186A (ja) | 1997-09-16 |
| RU2137502C1 (ru) | 1999-09-20 |
| FI963279A0 (fi) | 1996-08-22 |
| AU701797B2 (en) | 1999-02-04 |
| ATE205727T1 (de) | 2001-10-15 |
| EP0855186A3 (de) | 1999-01-27 |
| JP4242448B2 (ja) | 2009-03-25 |
| NO963501L (no) | 1996-10-22 |
| EP0744961B1 (de) | 2001-09-19 |
| EP0744961A1 (de) | 1996-12-04 |
| NO963501D0 (no) | 1996-08-22 |
| DK0744961T3 (da) | 2001-12-10 |
| DE59509618D1 (de) | 2001-10-25 |
| ES2162912T3 (es) | 2002-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR970001433B1 (ko) | 소형 기포 및 지방산-함유 미립자를 함유하는 초음파 조영제 | |
| FI81264B (fi) | Mikropartiklar och gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. | |
| US5141738A (en) | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof | |
| US4466442A (en) | Carrier liquid solutions for the production of gas microbubbles, preparation thereof, and use thereof as contrast medium for ultrasonic diagnostics | |
| FI81265B (fi) | Mikropartiklar och gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. | |
| JPH11506960A (ja) | 超音波造影に使用するための核形成及び活性化方法 | |
| JP7357078B2 (ja) | ガス充填微小胞 | |
| HUT74516A (en) | Gas-containing microparticles, agents containing them, their use in medical diagnosis by ultrasonic techniques and methods of producing said particles and agents | |
| JP2003508126A (ja) | 重力によって分離する分散物の連続的注入による投与 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |