PT744961E - Microparticulas contendo gas agente contendo estas microparticulas sua utilizacao em diagnostico de ultrasons bem como processo para a preparacao de particulas e agente - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "MICROPARTÍCULAS CONTENDO GÁS, AGENTE CONTENDO ESTAS MICROPARTÍCUIAS, SUA UTILIZAÇÃO EM DIAGNÓSTICO DE ULTRASONS BEM COMO PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PARTÍCULAS E AGENTE" A presente invenção refere-se a um objectivo caracterizado nas reivindicações, isto é, novas microparticulas contendo gás, e contendo um agente de diagnóstico, que encontra utilização no diagnóstico por ultrasons, bem como processo para a preparação das partículas e agente.
Desde a descoberta através de Gramiak, nos finais dos anos 60, que o contraste por ultrasons pode ser promovido em líquidos (sangue) através de bolhas de gás, desenvolveram-se agentes de contraste de ultrasons contendo gás de diferentes tipos, e descreveram-se na literatura. O tipo de agente de contraste de ultrasons mais simples, obtém-se por forte agitação ao se retirar e injectar de novo em (a partir) de uma agulha de injecçâo (designado por "bombear"), ou por submeter a ultrasons soluções, como soluções de sais, soluções de corantes ou de sangue previamente retirado. Através dos métodos acima mencionados são introduzidas no meio de suspensão, bolhas de gás suficientes, para os resultados de ecocontraste. De acordo com o meio escolhido, pode ser atingido um efeito mais ou menos estabilizador do meio sobre as microbolhas.
Este tipo de agentes de contraste são descritos, por exemplo, na EP 0 077 752. Como meio de suspènsão, encontram utilização misturas de substâncias de elevada viscosidade e tensoactivos. Como qases, foram publicados no documento EP 0 1
7
Ζ' r-y*. VZi- 077 752, ar e C02. Os agentes de contraste mencionados, bem como agentes de contraste similares preparados de acordo com os métodos conhecidos, estão associados á difícil desvantagem de o tamanho das bolhas de gás variar enormemente, sendo de dificil reprodutibilidade, podendo existir um elevado risco de embolia. Para além disso, dissolvem-se, no meio de suspensão, muito poucas bolhas estabilizadas, de forma que o efeito de contraste só é passível de ser observado num curto período de tempo. Um contraste da zona esquerda do coração após uma toma intravenosa não é em geral observável através deste tipo de agentes de contraste.
No documento WO 93/05819 são descritos agentes de contraste com base em emulsões de bolhas, nos quais contudo, em lugar dos gases habituais (ar, azoto, C02 e gases nobres) são utilizados gases com um determinado factor Q. Estes gases são em geral, hidrocarbonetos halogenados. Através da utilização destes, pode ser prolongado o efeito de contraste, e em especial a duração do sinal. Uma vez que os gases, também nestes casos, tal como já foi descrito para os anteriormente descritos agentes de contraste, podem por exemplo, ser bombeados para o meio de suspensão, através de muitos compostos de partida, entre duas seringas, através de uma válvula de três vias, revelam também uma distribuição não homogénea do tamanho das bolhas com o risco de embolia associado. A utilização de determinadas substâncias fluoradas como gases para diferentes tipos de agentes de contraste para ultrasons, é reivindicada no documento EP 0 554 213. Este documento também não refere as preparações de micropoartículas de acordo com a presente invenção. 0 exemplo (3) do documento EP 0 554 213 contém micropartículas com base em galactose [tal como são descritas no documento EP 0 052 575 / exemplo 1] , que em lugar de ar, contêm SF6. Os efeitos 7::7:::::::: 2'
observados para estas partículas, são contudo fracos e ultrapassam ligeiramente em termos médicos o dobro dos valores das amostras (ver tabela 3 do documento EP 0 554 213; .
Agentes de contraste estandirizadas, são descriz 123 235. Estes 'agente micropartículas contendo partículas, são utilizadas limite superficial, como substâncias não activas exemplo, sacarídeos, como agentes revelarem uma estar ao tamanho das bolhas, e (desaparecem) relativamenr tornando pequeno, o períocz Agentes de contrastz documento EP 0 365 467. Es v. do meio, a passagem d: revelam-se adequados para coração e do sangue arter suficientemente longo e ir. devem ser, à semelhança c nas EP 0 122 624 e 0 12! concentração que não seja que pode conduzir às conhe: Foram publicados ou' ultrasons com tamanhos de documentos DE 38 03 972 documentos DE 38 03 972 e documentos, descrevem micr: ultrasons, nas quais com tamanhos de bolhas de gás :os nos documentos EP 0 122 624 e 0 s de contraste consistem em gás. Como material para as misturas de substâncias activas no por exemplo, ácidos gordos, e r.o limite superficial, como por zás foi publicado ar. Apesar deste .darddização desejada relativamente stas bolhas contudo dissolvem-se e depressa no liquido sanguíneo, . dispcr.ível para diagnóstico. : similares foram publicados no :es ultrapassam, após aplicação i. .3 capilares dos pulmões e assim, o contraste da zona esquerda do ial. Para um efeito de contraste .tenso, estes agentes de contraste os ager.ces de contraste descritos ) 235, administrados contudo numa isotónica relativamente ao sangue, :idas irritações dos pacientes. :ros agentes de contraste para bolhas de gás estandardizados nos e EP 3 441 468, bem como nos EP 0 357 163. Ambos os primeiros zpartículas para o diagnóstico por as substâncias em (gases, 7
particular, líquidos orgânicos de baixo ponto de ebulição) que lhes dao forma, existem numa fcrma encapsulada.' Como material da cavidade, utilizam-se policianoacrilatos (DE 38 03 972), em partícula, aldeídos polimerisados (EP 0 441 468). Nas micropartículas descritas nos documentos mencionados em último lugar, são utilizados gases (em particular, líquidos orgânicos de baixo ponto de ebulição) na forma de complexos (isto'é, na forma de um complexo hospedeiro/hóspede). Apesar de nestes documentos serem publicados gases, em particular, líquidos de baixo ponto de ebulição ao lado dos compostos habituais como ar, azoto, também hidrccarbonetos halogenados (como por exemplo, bromometano ou dicromodifluorometano) ou no caso dos documentos EP 0 357 163 e EP 0 441 468 também hexafluoro enxofre, não foram observados, em particular, não foram descritos, para as preparações de micropartículas para contraste de ultrasons preparadas a partir destas micropartículas, nenhuma, em particular, apenas uma pequena influência dos componentes constituintes aí encerrados, na intensidade do contraste, em particular, na duração do contraste. O objectivo da presente invenção consiste assim em desenvolver um agente de contraste ccn um tamanho de bolhas de gás definido para diagnóstico de ultrasons, que se encontra em posição, após aplicação intravenosa, de possuir um efeito de contraste prolongado no sangue, tornando visível a relação da corrente por ultrasons entre a zona direita e esquerda do coração. Em especial, este agente de contraste deve permitir poder avaliar por contraste um diagnóstico, através de uma gama de doseamento, to qual o agente está longe de estar isotónico relativamente ao sangue.
Para além disso, devem ser preenchidas também as restantes exigências de um agente de contraste para in vivo. Ao lado de uma boa Lolerância, um agente de contraste moderno -.........4
7 —+7 7 —+7
deve, em especial, possuir um alargado espectro, podendo apresentar a correnLe saayuinea também em outros oryãos, em particular, tecidos como por exemplo, miocárdio, figado, baço, rins e cérebro, ou após administração perorai ou ractal, ser adequado para apresentar o tracto gastrointestinal. Após administrado na bexiga, a representação do fluxo na bexiga também deve ser possível, tal como um contraste efectuado por tubos após aplicação intrauterina. 0 agente de contraste deve também ser universalmente aplicável em diferentes modos sonográficos (por exemplo, modo B, "Doppler"; "Harmonic Imaging").
Estes objectivos são alcançados através da presente invenção.
Foi descoberto que micropartículas constituídas por mistura de pelo menos uma substância activa no limite superficial com pelo menos um composto não activo no limite superficial e um componente na forma gasosa à temperatura do corpo, são caracterizadas por o componente na forma de gás ser uma substância ou uma mistura de substâncias, que é (são) , na forma de ar, dificilmente solúvel (eis) em água, impondo assim condições de perfil a serem preenchidas e por isso revelarem-se extarordinariamente adequados como agentes de contraste no diagnóstico por ultrascns.
Os agentes de contraste para ultra sons, resultantes da suspensão das micropartículas, de acordo com a presente invenção, num agente veicular líquido, conduzem, em especial, a um contraste surpreendentemente mais intenso e de maior duração, relativamente aos conhecidos do estado da técnica. Desta forma, a dose necessária para a formação da imagem, relativamente ao agente publicado no documento EP 0 365 467, pode ser reduzido em 90% e mais (ver também exemplo (18) . Desta forma podem ser obtidos agentes de contraste, que são 5 ........ - '..Γ-
7 Γ\ 7 Γ\
isotónicos relativamente ao sangue ou muito próximos de isolónicus relativamente ao sangue, em que a tolerância é significativamente aumentada. Devido ao efeito de contraste mais prolongado, os agentes de acordo com a presente invenção adequam-se, em especial como "blood pool agents".
Como substâncias activas no limite superficial sugerem-se fosfolipidos, esterois, glicolipidos, ésteres de sacarose, como por exemplo, glicerideos de sacarose de soja, ácidos gordos saturados e insaturados ou seus sais, álcoois de ácidos gordos, mono-, di- e triglicerídeos, ésteres de ácidos gordos, como por exemplo, estearato de butilo, xiloglicerideos, como xilidina de óleo de palma, ésteres de ácidos gordos de sorbitol polietóxilados, como por exemplo, monoestearato de sorbitol de polietilenoglicol, ésteres de ácidos gordos de polióxitileno, éteres de ácidos gordos de polióxietileno, polioxietileno, polímeros de bloco de polioxietileno-polióxipropileno, ácocis de ácidcs gordos etóxilados e sulfatados, álcoois de alquilariléteres, álcoois de ácidos gordos fluorados, álcoois de ácidcs gordos fluorados etóxilados ou sulfatados, alquilclcoxilatos fluorados, em que são preferidos ácidos gordos em C12-C25, blocos de polímero de polióxietileno-polióxiprcpileno e álcoois de ácidos gordos em C14-C-; fluorados etóxilados. As micropartículas de acordo com a presente invenção contêm substâncias activas no limite superficial numa ccr.centraçâo até 10%, de preferência numa concentração de 0,001 a 5%, e em especial numa concentração de 0,01 a 1%.
Como substâncias não activas no limite superficial, sugerem-se, quer compostos solúveis em água como ciclodextrinas, como α, β, γ-ciclodextrinas, seus derivados monoméricos, oligoméricos ou políméricos, monossacarídeos, como por exemplo, glucose, fructose, galactose, oiigossacarídeos, como por exemplo, sacarose, lactose,
: 6 7
Γλ
maltose, arabinose, xilose, ribose, polissacarídeos, como por exemplo, dextrano, amido, ou derivados do amido, produtos da decomposição de amido, como por exemplo, dextrina e/ou sais inorgânicos ou orgânicos, como por exemplo, cloreto de sódio, citrato de sódio, fosfato de sódio ou tartarato de sódio bem como sais tri-iodaddos de ácidos benzóicos (amidotrizoato) ou compostos nicotinicos tri-iodados (iopromid), bem como sais de complexos de alguns terrosos (Gd-DTPA) bem como compostos solúveis em água como partículas coradas, partículas de óxido de ferro ou partículas insolúveis de origem vegetal, com um de preferência menor diâmetro de partícula menor que 500 μιη, que 100 μιη. Para aplicação intravenosa, são utilizadas de preferência, patículas solúveis com um tamanho de partícula menor que 10 μιη. Especialmente preferidas para aplicação intravenosa, são as partículas solúveis em água de monossacarídeos, em especial galactose ou dissacarídeos como lactose bem como partículas a partir de a- e hidróxipropil-β-ciclodextrina. Para aplicação perorai ou rectal, encontram utilização ao lado de partículas solúveis, preferêncialmente partículas insolúveis, em especial, partículas coradas bem como partículas de origem vegetal.
As partículas de acordo com a presente invenção contêm compostos não activos no limite superficial numa concentração de pelo menos 90, de preferência numa concentração de 95 percento em peso.
Como compostos na forma de gás à temperatura do corpo (de seguida designados abreviadamente por gás), sugerem-se tetrafluoroaleno, hexafluoro-1,3-butadieno, decafluorobutano, perfluoro-l-buteno, perfluoro-2-buteno, perfluoro-2-butino, octafluorociclobutano, pérfluorociclobuteno, perfluorodimetilamina, hexafluoroetano, tetrafluoroetileno, pentafluorotio(trifluoro)metano, tetraflurometano, 7 perfluoropentano, perfluoro-l-penteno, perfluoropropano e/ou perfluoropropileno. De acordo com a presente invenção são preferidos hexafluoroetano, decafluorobutano e/ou perfluoropropano.
Os gases fluorados mencionados podem, desejavelmente, ser misturados, até a uma quantidade isomolar, com azoto.
As partículas de acordo com a presente invenção são preparáveis de variadíssimas formas. Elas podem ser obtidas ao se tratar as partículas publicadas nos documentos EP 0 365 467, EP 0 122 624, EP 0 123 235 ou nos documentos EP 0 500 023, EP 0 543 020, EP 0 525 199, US 5,107,842 com os gases acima mencionados, de forma a conseguir uma permuta dos gases com as partículas contidas (em geral ar) relativamente aos compostos halogenados desejados. Esta permuta de gás decorre vantajosamente, de forma que cada uma das partículas sejam introduzidas num recipiente, que de seguida é evacuado, seguindo-se um arejamento com o gás pretendido. A incubação pode também decorrer directamente em "vials", nos quais as partículas são utilizadas para aplicação. A permuta de gás pode, em princípio, decorrer em qualquer outro passo do processo de preparação. Assim, existe a possibilidade das partículas de EP 0 365 467, EP 0 122 624, EP 0 123 235, serem introduzidas de gás durante o processo de fragmentação, isto é, durante a moagem, por exemplo, num "moinho de corrente de ar" accionado com o gás desejado.
Ao lado das posteriores permutas de gases que se efectuam, acima descritas, o gás pode também ser introduzido imediatamente durante a preparação das partículas. Aqui o processo pode decorrer de forma análoga e vantajosa de acordo com os processos descritos nos documentos EP 0 365 467, EP 0 122 624 ou EP 0 123 235, em que as soluções reaccionais no seu conjunto, são saturadas previamente com o gás halogenado desejado, e decorrendo a preparação no seu conjunto sob uma atmosfera dos yases haluyenados desejados.
Uma variante do processo acima descrito consiste, em que em primeiro lugar somente a substância não activa no limite superficial, em condições estéreis, ser recristalizada a partir de uma solução saturada com o gás desejado. De seguida, a substância activa no limite superficial, em conjunto com a substância não activa no limite superficial são misturadas (aglomeradas), sob condições estéreis e sob atmosfera dos gases halogenados desejados, e fragmentadas, até que o tamanho de partícula seja < 10 pm, de preferência < 8 μτη, em especial 1-3 pm. O tamanho de partícula é determinado num aparelho de medida adequado.
Um processo alternativo para a preparação de micropartículas de acordo com a presente invenção, consiste em que as parículas descritas nos documentos EP 0 365 467, EP 0 122 624 ou EP 0 123 235 sejam dissolvidas num meio adequado, saturado com o gás halogenado desejado, e a partir desta solução, recristalizadas. A secagem, fragmentação, enchimento entre outros, decorre como se descreveu anteriormente, em que todos os passos sucessivos do processo de preparação, são de uma forma vantajosa, executados numa atmosfera de cada gás. A partir das micropartículas, de acordo ccm a presente invenção, podem ser preparados facilmente os agentes de acordo com a presente invenção, através da suspensão das partículas num meio fisiologicamente compatível adequado. A suspensão, decorre - em especial para partículas solúveis -de forma vantajosa imediatamente antes da injecção efecutado pelo médico, em que a partir de um primeiro recipiente é retirado sob condições estéreis, por exemplo através de uma
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Ql seringa, o meio de suspensão, o qual é adicionado a um segundo recipiente onde se encontram as microparLiculas e de seguida, através de uma curta (5 a 10 segundos) mas forte agitação, é preparada a suspensão homogénea dos componentes reunidos. Os agentes, de acordo com a presente invenção, são injectados imediatamente após a sua preparação, ou no máximo contudo, num período de 5 minutos, ou como bolus na veia periférica ou num catéter previamente colocado. A presente invenção refere-se assim também a ' um "kit" para a preparação de um agente de contraste de ultrasons contendo micropartícuias e gás constituído por um primeiro recipiente, que possui uma tampa, que permite a recolha do conteúdo de uma forma estéril, e que se encontra cheio com o meio de suspensão e um segundo recipiente, que possui uma tampa que permite a adição do meio de suspensão sob condições estereis, cheio com micropartículas, de acordo com a presente invenção, e um gás ou uma mistura de gases que podem ser indênticos ao gás contido nas micropartículas, em que o volume do segundo recipiente é medido de tal forma que o meio de suspensão do primeiro recipiente pode ficar completamente contido no segundo recipiente.
Em lugar do segundo recipiente em separado, pode naturalmente, ser utilizada uma seringa previamente cheia, consistindo em duas câmaras, em que uma das câmaras contém o meio de suspensão e a segunda câmara contém as partículas.
Como meios de suspensão fisiologicamente compatíveis, sugerem-se, água, soluções aquosas de um ou mais sais inorgânicos como solução de cloreto de sódio fisiológico, e soluções de tampão fisiológicas, soluções aquosas de mono ou dissacarídeos, como galactose, glucose ou lactose, ou ciclodextrinas, álcoois com um ou mais grupos hidróxilo, desde que sejam fisiologicamente compatíveis, por exemplo, etanol, polietilenoglicol, etilenoglicol, glicerina,
propilenoglicol, éster metílico de propilenoglicol. De preferência utiliza-se água e soluções electrolíticas fisiológicas, como por exemplo, solução de cloreto de sódio fisiológica bem como soluções aquosas de galactose e glucose. A concentração dos compostos dissolvidos é de 0,1 a 30 percento em peso, de preferência de 0,5 a 25 percento em peso.
Como meio de suspensão para as micropartículas de materiais inorgânicos, adequam-se os acima mencionados, apesar de ser ter verificado como vantajosa a adição ao meio de hidrocoloides, comc por exemplo, pectina. Este tipo de agentes de contraste adequam-se especialmente para o contraste no tracto gastrointestinal.
Naturalmente que podem ser adicionados diferences agentes auxiliares e estabilizadores farmacêuticos. Também as medidas anteriormente mencionadas e os valores percentuais são considerados valores indicativos. Um valor superior ou inferior pode ser, em casos particulares, possível e útil.
Os agentes de acordo com a presente invenção, contêm, dependendo da utilização, 5 mg a 500 mg de partículas por mL de meio de suspensão. As bolhas de gás necessárias para a obtenção do contraste, são fornecidas pelas micropartículas. Estas bolhas de gás estão parcialmente adsorvidas na superfície das micropartículas ou encerradas intercristalinamente.
Para aplicação intravenosa, são utilizados exclusivamente agentes com base em partículas solúveis, para aplicação perorai ou rectal, podem ser também utilizados, para além disso, agentes com base em partículas insolúveis. Dependendo da utilização, varia também cada dose a ser administrada, sendo em geral aplicadas doses de 0,01 mL a
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ImL/kg de peso de coropo, por toma perorai até 30 mL/kg de peso de corpo.
Os agentes de contraste para ultrasons de acordo com a presente invenção, alcançam após a toma intravenosa, o lado esquerdo do coração, sendo extraordinariamente adequados assim também, para o contraste de outros orgãos irrigados com sangue a partir da aorta, cc.no o miocárdio, figado, baço, rins, entre outros. Entende-se assim, que os agentes de contraste para ultrasons de acordo com a presente invenção, sejam adequados para o contrasce do lado direito do coração e outros orgãos e regiões do corpo.
Uma surpreendente vantagem dos agentes de acordo com a presente invenção reside na possibilidade de uma extraoordinariamente forte redução da dose em comparação com os agentes do estado da técnica, em que é possível, diminuir a carga de substância, dos volumes aplicados, em particular, da osmolaridade dos agentes. Assim, podem ser disponibilizados agentes de contraste de ultrasons, que são isotónicos relativamente ao sangue ou muito próximos de serem isotónicos relativamente ac sangue. Uma outra vantagem consiste na elevada resistência relativamente à radiação de ultrasons utilizada, que conduz a uma significativa melhoria da estabilidade intravital.
Os exemplos seguintes referem-se a elucidações mais detalhadas do objectivo da presente invenção, sem contudo o limitar.
Exemplo 1
Micropartículas preparadas de acordo com o Exemplo 1 do documento EP 0 365 467 são colocados em "vials" de 20 mL numa quantidade de 2 g. A sua introdução decorre em atmosfera de hexafiuoroetano, que também está contido nos "vials". 12
Exemplo 2
Micropartículas preparadas de acordo com o Exemplo 1 do documento EP 0 365 467 são colocados em "vials" de 20 mL numa quantidade de 2 g. A sua introdução decorre em atmosfera de decafluorobutano, que também está contido nos "vials".
Partículas contendo prefluoropropano foram obtidas de acordo com o Exemplo 2, decorrendo o enchimento dos "vials" em atmosfera de perfluorobutano.
Exemplo 3
Micropartículas preparadas de acordo com o Exemplo 3 do documento EP 0 123 235 são armazenadas durante 24 horas (pressão normal). As micropartículas são então introduzidas nos "vials" de 20 mL, sob uma atmosfera de hexafluoroetano, numa quantidade de 2 g.
Exemplo 4
Micropartículas preparadas de acordo com o Exemplo 4 do documento EP 0 123 235 são armazenadas durante 24 horas numa atmosfera de uma mistura isomolar de hexafluoroetano e decafluorobutano. As micropartículas são então introduzidas nos "vials" de 2 0 mL, sob uma atmosfera de uma mistura isomolar de hexafluoroetano e decafluorobutano, numa quantidade de 2 g.
Exemplo 5
Micropartículas preparadas de acordo com o Exemplo 1 do documento EP 0 365 467 são colocadas em "vials" de 20 mL numa quantidade de 3 g. O enchimento decorre numa 13
>
atmosfera de hexafluoroetano, que também se encontra contida nos "vials".
Exemplo 6
Micropartículas preparadas de acordo com o Exemplo 2 do documento EP 0 123 235 são colocadas em "vials" de 20 mL numa quantidade de 3 g. O enchimento decorre numa atmosfera isomolar de decafluorobutano e hexafluoroetano, que também se encontra contida nos "vials".
Exemplo 7
Micropartículas preparadas de acordo com o Exemplo 3 do documento EP 0 123 235 são colocadas em "vials" de 20 mL numa quantidade de 3 g. O enchimento decorre numa atmosfera de hexafluorobutano, que também se encontra contida nos "vials".
Exemplo 8 do de
Agente de documento EP 0 hexafluoroetano, contraste acordo com o Exemplo 1 500 023 são incubados numa atmosfera durante 24 horas, antes da aplicação.
Exemplo 9 São preparadas micropartículas de acordo com o Exemplo 3 do documento EP 0 123 235. A moagem no moinho de corrente de ar decorre contudo numa atmosfera de hexafluoroetano.
Exemplo 10
Micropartículas são preparadas de acordo com o processo descrito no documento EP 0 123_ 2_35/Exemplo 3, em
'7
f? que o solvente (etanol, em particular, água) para a substancia activa no limite superficial e para a substância não activa no limite superficial, é previamente saturado com decafluorobutano.O enchimento e armazenamento decorrem também sob atmosfera de decafluorobutano.
Exemplo 11
Micropartículas preparadas de acordo com o Exemplo 1 do documento 0 365 467 são armazenadas em "vials" abertos num recipiente evacuável e evacuados daqui até a uma pressão de 50 mbar. De seguida o recipiente é arejado com hexafluoroetano, sendo os "vials" fechados sob uma atmosfera de hexafluoroetano.
Exemplo 12
Processo de acordo com o Exemplo 11, onde em lugar de de se utilizar hexafluoroetano se utiliza decaflucropropano.
Exemplo 13 de
Processo de acordo com o Exemplo 11, onde em lugar de se utilizar hexafluoroetano se utiliza perfluoropropano.
Exemplo 14
Processo de acordo com o Exemplo 11, onde em lugar de de se utilizar hexafluoroetano se utiliza perfluoropentano.
Exemplo 15 1997 g de galactose são dissolvidos em 1080 g de água e arrefeceu-se a 5°C. à suspensão resultante, adicionaram-se 3 g de ácido linhocerínico, sob agitação, que tinham sido ..... ' 7 '”'."77......-15 7'
anteriormente dissolvidos em 120 mL de etanol. A suspensão foi de seguida seca a 40°C a uma pressão reduzida de 50 mbar. 0 produto resultante foi moído num moinho de corrente de ar em partículas de dimensão de d(99%) < 8 μιη. As micropartículas foram aglmomeradas num granulato e encheram "vials" de 20 mL em quantidades de 2 g cada, evacuou-se, e gaseificou-se com decafluorobutano, deixando-se a incubar durante 24 horas em atmosfera de decafluorodecano e de seguida fecharam-se os "vials".
Exemplo 16 (experiência in vivo) 4 g de uma preparação preparada de acordo com o Exemplo 8, foram resuspendidas em 250 mL de uma solução aquosa de 1% de pectina, e administrados via perorai a um cão Beagle sob sedativos (11 kg de peso de corpo). (O animal não foi alimentado durante 24 horas antes da experiência). Após um contraste intenso do estômago foi alcançado um aumento da ecogenidade no lúmen do intestino.
Exemplo 17 (Exemplo de comparação in-vivo) A) 1 g de micropartículas de acordo com a presente invenção, preparadas de acordo com o Exemplo 5 foi suspenso em 2,7 mL de água p.a.. 2 mL da suspensão preparada de fresco foram injectados, por via intravenosa, num cão Beagle narcotizado (10 kg de peso de corpo) tendo sido examinado o seu coração num aparelho de ultrasons. O decurso do contraste no ventricolo esquerdo foi determinado videodensiometricamente. B) 1 g de micropartículas preparadas de acordo com o Exemplo 1 do documento EP 0 365 467, foi dissolvido em 2,7 mL de água p.a.. 2 mL da suspensão preparada de fresco foram injectados, por via intravenosa, num cão Beagle narcotizado (10 kg de peso de corpo) tendo sido examinado o seu coração num aparelho de ultrasons. O decurso do contraste no ventricolo esquerdo foi determinado videodensiometricamente. Todos os restantes parâmetros pesquisados mantiveram-se inalterados relativamente a A).
Resultado: A injecçâo da preparação de agente de contraste de acordo com a presente invenção conduzia a um significativamente mais intenso e durador contraste ("blood pool agent").
Exemplo 18 (Exemplo de comparação in vivo)
Foram preparados de fresco, com os mesmo objectivos, preparações de agentes de contraste a partir de A) micropartículas preparadas de acordo com o Exemplo 1 do documento EP 0 365 467 e B) micropartículas de acordo com a presente invenção preparadas de acordo com o Exemplo 12. Como meio de suspensão utilizou-se água p.a.. 1 mL de cada suspensão foi imediatamente administrada a um cão Beagle narcotizado (10 kg de peso de corpo) através de uma injecçâo intravenosa, sendo o coração examinado por um aparelho de ultrasons. O decurso do aumento do contraste de ultrasons no ventricolo esquerdo do coração foi determinado por videodendiometria. O dados observados (média de 3 experiências) estão resumidas nas seguintes Tabelas. i --.
_.ΛΛ
/
Tipo de Partícula Concentração Dose por animal (mg) Intensidade do contraste (DU) Intensidade (relativa) EP 0 365 467 300 mg/mL 300 58 100 Partículas do Exemplo 12 de acordo com a presente invenção 50 mg/mL 50 90 155
Resultado: Os agentes de contraste de acordo com a presente invenção, revelam, mesmo reduzindo por um factor de 6 a concentração, um contraste mais intenso que os agentes de acordo com o documento EP 0 365 467. Uma grande vantagem, constitui a isotonia relativamente ao sangue das preparações de acordo com a presente invenção, em comparação com as preparações hipertónicas do Exemplo 1 do documento EP 0 365 467 .
Exemplo 19 (Exemplo de comparação in vivo)
Outros dados de outro Exemplo de comparação conduzido de forma análoga ao Exemplo 18, estão resumidos na tabela abaixe.
Tipo de Partícula Concentração Dose por animal (mg) Intensidade (relativa) EP 0 365 467/Exemplol 300 mg/mL 600 100 Partículas do Exemplo 12 de acordo com a presenre invenção 12,5 mg/mL 25 - 196 6 mg/mL 12 160 3 mg/mL 6 145 18
Também neste caso, pode ser observado, que com a utilização da preparação dc acordo com a presente invenção, apesar de uma redução da dose até a um factor de 100, se verifica uma maior intensidade no contraste, comparativamente à preparação do Exemplo 1 do documento EP 0 365 467.
Lisboa, 06 de Dezembro de 2001
^AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL ; ' 79
Claims (20)
- f B7REIVINDICAÇÕES Composições para a preparação de um preparado para diagnóstico por ultrasons, contendo um componente na forma gasosa à temperatura do corpo e microparticulas constituídas a partir de uma mistura de pelo menos uma substância activa no limite superficial com pelo menos um composto não activo no limite superficial, caracterizado por o componente na forma gasosa à temperatura do corpo conter um hidrocarboneto halogenado, ou uma mistura de diferentes hidrocarbonetos halogenados, o qual é (os quais são) menos solúvel (menos solúveis) em água que no ar.
- Microparticulas de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas por a (as) susbtância(s) activas no limite superficial conterem fosfolipídos, esterois, glicolípidos, sojaesterina etoxilada, éteres de ácidos gordos de polióxietileno, álcoois de ácidos gordos etoxilados ou sulfatados, polímeros de políóxietileno-polioxipropiieno, ésteres de sacarose, éteres de ácidos gordcs de polióxietileno, polióxietileno, ácidos gordos saturados e insaturados ou seus sais, álcoois de ácidos gordos, r.ono-, di- e triglicerídeos, ésteres de ácidos gcrdos, xiloglicerídeos, álcoois de alquilarilpoliéteres, álcoois de ácidos gordos fluorados, álcoois de ácidos gordos fluorados, etoxilados ou sulfatados, alquilalcóxilatos fluorados e/ou ésteres de sorbitol de ácidos gordos polióxietóxilados, numa quantidade de 0,01 a 10 percento em peso.
- 3. Microparticulas de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizadas por a(s) substância(s) activa(s) no limite superficial conter(em) ácidos gordos C12-C26 saturados ou insaturados, polímeros de polióxietileno- .....;/ " 1 ; .....;.....ζ.ΓΓΤj 1—+1 7 polióxipropileno e/ou ácoois de ácidos gordos fluorados otoxilados numa concentração até 10 percsnto em peso.
- 4. Micropartículas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizadas por o(s) composto(s) sólido(s) não activo(s) no limite superficial conter(em) ciclodextrinas, os seus derivados, monosacarideos, dissacarideos, trissacarídeos, oligassacarídeos, polissacarideos, pentoses, polióis e/ou seus sais inorgânicos ou orgânicos com uma concentração de 90 - 99,999 percento em peso.
- 5. Micropartículas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizadas por o(s) composto(s) sólido(s) não activo(s) no limite superficial conter(em) galactose, lactose, maltose, ou α, β, γ-ciclodextrinas ou seus derivados numa concentração de 90 - 99,999 percento em peso.
- 6. Micropartículas de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas por o composto sólido não activo no limite superficial conter uma partícula corada com um diâmetro menor que 500 pm.
- 7. Micropartículas de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas por o composto não activo no limite superficial conter uma partícula insolúvel de origem vegetal.
- 8. Micropartículas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizadas por as micropartículas serem constituídas por uma mistura de 0,001 a 10 percento em peso de estearato de butilo e 99,999 a 90 percento em peso de galactose.sè· 2Γ""
- 9. Microparticulas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizadao por ao microparticulas serem constituídas por uma mistura de 0,001 a 10 percento em peso de glicerideo de sacarose de óleo de soja e 99,999 a 90 percento em peso de galactose.
- 10. Microparticulas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizadas por as microparticulas serem constituídas por uma mistura de 0,001 a 10 percento em peso de monoestearato de sorbitol de polietilenoglicol e 99,999 a 90 percento em peso de galactose.
- 11. Microparticulas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizadas por as microparticulas serem constituídas por uma mistura de 0,001 a 10 percento em peso de xilitol de óleo de palma e 99,999 a 90 percento em peso de galactose.
- 12. Microparticulas de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 11, caracterizadas o(s) composto(s) halogenado(s) conter pelo menos um átomo de flúor.
- 13. Microparticulas de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 11 caracterizadas por o composto halogenado ser(em) tetrafluoroaleno, hexafluoro-1,3-butadieno, decafluorobutanbo, perfluoro-l-buteno, perfluoro-2-buteno, perfluoro-2-butino, octafluorociclobutano, perfluorociclobuteno, perfluorodimetilamina, hexafluoroetano, tetrafluoroetileno, pentafluorotio(trifluoro)metano, tetraflurometano, perfluoropentano, perfluoro-l-penteno, perfluoropropano e/ou perfluoropropileno.
- 14. Microparticulas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 ou 12, caracterizadas por o(s) 1V V c^-.0 —n-K. JcAaa^W M-? \ / composto(s) halogenado(s) conter hexafluoroetano, decafluorobutano c/ou pcrfluoropropano.
- 15- Agente de contraste de ultrasons contendo microparticulas de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14 num meio de suspensão liquido fisiologicamente compatível, eventualmente com aditivos habituais na tecnologia farmacêutica.
- 16.Agente de contraste de ultrasons de acordo com a reivindicação 15 contendo, como meio de suspensão fisiologicamente compatível, água, solução electrólitica fisiológica, uma solução aquosa de álcoois contendo um grupo ou mais que um grupo álcool como glicerina, polietilenoglicol ou ésteres metílicõs de propilenoglicol, ou uma solução aquosa de mono ou dissacarídeos.
- 17. Agente de contraste de ultrasons de acordo com a reivindicação 15 contendo como aditivos um tenso-activo compatível ou um agente de dispersão hidrocoloidal.
- 18. Um "kit" para a preparação de um agente de contraste de ultrasons contendo microparticulas e gas constituído por a) um primeiro recipiente, que possui uma tampa, que permite a recolha do conteúdo de uma forma estéril, e que se encontra cheia com o meio de suspensão e b) um segundo recipiente, que possui uma tampa que permite a adição do meio de suspensão sob condições estéreis, cheio com microparticulas de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 14 e um gás ou uma mistura de gases que podem ser idênticos ao gás contido nas microparticulas, em que o volume do segundo recipiente é medido de tal forma que o meio de suspensão do .......... ................ 4 ..............T'~v.~ í«r» 4 *primeiro recipiente pode ficar completamente contido no segundo recipiente.
- 19. Processo para a preparação de um agente de contraste para diagnóstico de ultrasons contendo micropartículas e gás, caracterizado por as microparticulas, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 14, serem reunidas com um liquido transportador fisiologicamente compatível de forma a resultar uma suspensão homogénea por agitação.
- 20. Processo para a preparação de micropartículas de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 14, caracterizado por a) c) uma substância não activa no limite superficial solúvel em água ser recristalizada, sob agitação, através da adição de uma solução alcoólica da susbtância activa no limite superficial, em que ambas as soluções são saturadas com o composto halogenado, ou micropartículas constituídas pelo menos por 90 percento em peso por uma substância não activa no limite superficial e até 10 percento em peso de uma substância activa no limite superficial, serem misturadas sob uma pressão de 1 a 30 atmosferas durante 1 hora até 6 dias com o gás halogenado desejado, em que desejavelmente antes, outros gases são removidos por evacuação, ou micropartículas constituídas pelo menos 90 percento em peso por uma susbtância não activa no limite superficial e até 10 percento em peso de uma substância activa no limite superficial serem fragmentadas nos tamanhos desejados num moinho de corrente de vento accionado com o, gás halogenado, ou 5 ' 'i i d) uma substância não activa no limite superficial ser recristalizada de uma solução saturada com o gás halogenado e de seguida, numa atmosfera do gás halogenado mencionado, ser misturada com a substância activa no limite superficial, ou è) microparticulas constituídas pelo menos por 90 percento em peso por uma substância não activa no limite superficial e até 10 percento em peso por uma substância activa no limite superficial, dissolvidas num meio saturado com um gás halogenado e de seguida recristalizadas deste. Lisboa, 06 de Dezembro de 2001 /agente Oficial da propriedade industrial6
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