SK108696A3 - Gas-containing microparticles, agents containing them, their use in medical diagnosis by ultrasonic techniques and methods of producing said particles and agents - Google Patents
Gas-containing microparticles, agents containing them, their use in medical diagnosis by ultrasonic techniques and methods of producing said particles and agents Download PDFInfo
- Publication number
- SK108696A3 SK108696A3 SK1086-96A SK108696A SK108696A3 SK 108696 A3 SK108696 A3 SK 108696A3 SK 108696 A SK108696 A SK 108696A SK 108696 A3 SK108696 A3 SK 108696A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- microparticles
- surfactant
- gas
- weight
- microparticles according
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 35
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 19
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims abstract description 3
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims abstract 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 29
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 19
- WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N hexafluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)F WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 claims description 17
- KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N perflubutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229950003332 perflubutane Drugs 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004065 perflutren Drugs 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims description 5
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N (e)-1,1,1,2,3,4,4,4-octafluorobut-2-ene Chemical compound FC(F)(F)C(/F)=C(\F)C(F)(F)F WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims description 3
- 229960004692 perflenapent Drugs 0.000 claims description 3
- NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N perfluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 3
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- ZVJOQYFQSQJDDX-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3,4,4,4-octafluorobut-1-ene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZVJOQYFQSQJDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBWHQPOHADDEFU-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3,4,4,5,5,5-decafluoropent-1-ene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F PBWHQPOHADDEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,4,4-hexafluorobuta-1,3-diene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)=C(F)F LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVHWOZCZUNPZPW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3,4,4-hexafluorocyclobutene Chemical compound FC1=C(F)C(F)(F)C1(F)F QVHWOZCZUNPZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004341 Octafluorocyclobutane Substances 0.000 claims description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 claims description 2
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWDVRIOQNXFNES-UHFFFAOYSA-N n,1,1,1-tetrafluoro-n-(trifluoromethyl)methanamine Chemical compound FC(F)(F)N(F)C(F)(F)F JWDVRIOQNXFNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N octafluorocyclobutane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019407 octafluorocyclobutane Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 2
- PWWKERINVYVSIE-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetrafluoropropa-1,2-diene Chemical compound FC(F)=C=C(F)F PWWKERINVYVSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001367053 Autographa gamma Species 0.000 claims 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 claims 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 claims 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims 1
- 229930193551 sterin Natural products 0.000 claims 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 abstract 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 abstract 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 abstract 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 abstract 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000746 body region Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N dibromodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Br)Br AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N hexafluoropropylene Chemical group FC(F)=C(F)C(F)(F)F HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002835 noble gases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ZEYOIOAKZLALAP-UHFFFAOYSA-M sodium amidotrizoate Chemical compound [Na+].CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I ZEYOIOAKZLALAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C19/00—Acyclic saturated compounds containing halogen atoms
- C07C19/08—Acyclic saturated compounds containing halogen atoms containing fluorine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
MIKROČASTICE OBSAHUJÚCE PLYN, PROSTRIEDOK OBSAHUJÚCI TIETO MIKROČASTICE, ICH POUŽITIE V ULTRAZVUKOVEJ DIAGNOSTIKE A SPÔSOB VÝROBY MIKROČASTÍC A PROSTRIEDKU
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových mikročastíc obsahujúcich plyn, diagnostických prostriedkov obsahujúcich tieto mikročastice, ich použitia v ultrazvukovej diagnostike a spôsobu výroby mikročastíc a prostriedku.
Doterajší stav techniky
Od Gramiakovho objavu koncom 60-tych rokov, podľa ktorého možno vyvolať ultrazvukový kontrast plynovými bublinkami v kvapalinách (krv) boli vyvinuté a v literatúre popísané najrôznejšie typy ultrazvukových kontrastných prostriedkov obsahujúcich plyn.
Najjednoduchší typ ultrazvukových kontrastných prostriedkov je možné pripraviť napríklad intenzívnym trepaním, rýchlym natiahnutím a opätovným vystreknutím do (z) injekčnej striekačky (tzv. pumpovanie) alebo pôsobením ultrazvuku na roztoky ako roztoky soli, roztoky farbív alebo vopred odobranej krvi. Vyššie popísanými metódami sa vpravia plynové bublinky potrebné na vytvorenie kontrastného ozvuku do suspenzného média. Podľa voľby média sa môže dosiahnuť viac alebo menej stabilizujúci účinok média na plynové mikrobublinky.
Takéto kontrastné prostriedky popisuje napríklad EP 0 077 752. Ako suspenzné médium sa tu používajú zmesi látok zvyšujúcich viskozitu a tenzidy. Ako plyny sa v EP 0 077 752 zverejňujú vzduch a CO2. Uvedené kontrastné prostriedky, rovnako ako podobné kontrastné prostriedky vyrobiteľné uvedenými metódami, sú zaťažené závažnou nevýhodou, kedy veľkosť plynových bubliniek silne kolíše a je len zle reprodukovateľná, čím vzniká vysoké riziko embólie. Ďalej sa v suspenznom médiu rýchlo rozpúšťajú len nepatrne stabilizované bublinky, takže kontrastný efekt je možné pozorovať len krátku dobu. Kontrast v ľavej srdečnej komore po intravenóznom podaní nie je spravidla u kontrastných prostriedkov tohto druhu pozorovateľný.
V spise WO 93/05819 sa popisujú kontrastné prostriedky na báze bublinkových emulzií, u ktorých sa však namiesto bežných plynov (vzduch, dusík, CO2 a vzácne plyny) používajú plyny s určitým Q-faktorom. U týchto plynov sa spravidla jedná o halogénované uhľovodíky. Použitím týchto plynov sa môže kontrastný efekt a hlavne doba signálu predĺžiť. Pretože sa plyny tiež v tomto prípade - ako už u prv popísaných kontrastných prostriedkov vpravujú do suspenzného média napríklad prečerpaním niekoľkých východiskových látok medzi dvoma striekačkami cez trojcestný kohútik, vykazujú tiež tieto prostriedky veľmi nehomogénne rozdelenie veľkostí bubliniek a s tým spojené riziko embólie.
Použitie určitých fluórovaných látok ako plynov pre rôzne typy ultrazvukových kontrastných prostriedkov sa nárokuje tiež v EP 0 554 213. Ani tento spis sa netýka prípravy mikročastíc podľa vynálezu. Najbližší príklad (3) z EP 0 554 213 obsahuje mikročastice na báze galaktózy (ako sa popisuje v EP 0 052 575/príklad 1), ktoré namiesto vzduchu obsahujú SFg. Efekty pozorované u týchto častíc sú však slabé a len málo presahujú rozptyl medzi zdvojenými hodnotami vzoriek (pozri tabuľku 3 v EP 0 554 213).
Kontrastné prostriedky so štandardizovanou veľkosťou bubliniek sa popisujú v EP 0122 624 a EP 0123 235. Tieto kontrastné prostriedky pozostávajú z mikročastíc obsahujúcich plyn. Ako materiál častíc sa používajú povrchovo aktívne látky ako napríklad mastné kyseliny a látky povrchovo neaktívne ako napríklad sacharidy, ako plyn je zverejnený vzduch. Tieto prostriedky síce vykazujú požadovanú štandardizáciu z hľadiska veľkosti bubliniek, avšak plynové bublinky sa relatívne rýchlo rozpúšťajú v krvnej tekutine, takže diagnostický časový interval je malý.
Podobné kontrastné prostriedky zverejňuje EP 0 365 467. Tieto prekonajú po intravenóznej aplikácii prostriedku pasáže pľúcneho kapilárneho lôžka a sú tak vhodné na kontrastovanie ľavej časti srdca a arteriálneho riečišťa. Pre dostatočne dlhé a intenzívne kontrastné efekty sa musia tieto prostriedky, rovnako ako kontrastné prostriedky popísané v EP 0 122 624 a EP 0 123 235, podávať v koncentrácii, ktorá nie je izotonická s krvou, čo môže viesť u pacientov k známemu podráždeniu.
Ďalšie ultrazvukové kontrastné prostriedky so štandardnou verkosťou bubliniek uverejňujú DE 38 03 972 a EP0 441 468 a tiež DE 28 13 972 a EP 0 357163. Obidva prv menované spisy popisujú mikročastice pre ultrazvukovú diagnostiku, v ktorých sú obrazotvomé látky (plyny, prípadne nízkovriace organické kvapaliny) uzatvorené vo forme kapsúl. Ako materiál pre obal sa používajú polykyánakryláty (DE 38 03 972), prípadne polymerizované aldehydy (EP 0 441 468). Posledne menované spisy popisujú mikročastice, v ktorých sú plyny (prípadne nízkovriace organické kvapaliny) vo forme komplexov (to znamená vo forme komplexov hostiteľ/hosť). Hoci sa v týchto spisoch ako plyny, prípade nízkovriace kvapaliny zverejňujú okrem bežných látok ako vzduch, dusík, tiež halogénované uhľovodíky (ako napríklad brómmetán alebo dibrómdifluórmetán) alebo v prípade EP 0 357 163 a EP 0 441 468 tiež hexafluorid sírový, pozoruje sa, prípadne sa popisuje i pre prípravky kontrastných ultrazvukových prostriedkov pripravených z týchto mikročastíc, žiaden alebo len nepatrný vplyv uzatvorených obrazotvomých zložiek na intenzitu kontrastu, prípadne trvanie kontrastu.
Úlohou predloženého vynálezu preto je pripraviť kontrastný prostriedok pre ultrazvukovú diagnostiku s definovanou veľkosťou bubliniek, ktorý zaistí po intravenóznej aplikácii dlhotrvajúci kontrastný efekt v krvi a pretože chovanie pri prúdení zviditeľní pre ultrazvuk pravú a ľavú stranu srdca. Obzvlášť by malo byť možné dosiahnuť kontrastným prostriedkom diagnosticky vyhodnotiteľný kontrast už v oblasti dávkovania, v ktorej je prostriedok voči krvi dostatočne izotonický.
Naviac je potrebné splniť tiež ostatné požiadavky, kladené na kontrastný prostriedok in vivo. Okrem dobrej znášanlivosti sa u moderného kontrastného prostriedku požaduje obzvlášť široké spektrum použitia, mal by byť vhodný tiež pre zobrazenie prekrvenia iných orgánov, pripadne tkanív ako napríklad myokardu, pečene, sleziny, obličiek a mozgu, alebo po perorálnej alebo rektálnej aplikácii tiež na zobrazenie gastrointestinálneho traktu. Po nadávkovaní do močového mechúra by malo byť tiež možné zobrazenie močových ciest rovnako ako kontrastovanie po intrauterínámej aplikácii. Kontrastný prostriedok by mal byť tiež univerzálne použiteľný v rôznych sonografických módoch (napríklad B - B mód, Dopler, Harmónie Imaging).
Tieto úlohy rieši predložený vynález.
Podstata wnálezu
Bolo zistené, že mikročastice, pozostávajúce zo zmesi najmenej jednej povrchovo aktívnej látky s najmenej jednou povrchovo neaktívnou látkou a zložkou, ktorá je pri telesnej teplote plynná, vyznačujúce sa tým, že ako plynná zložka je obsiahnutá látka alebo zmes látok, ktorá (ktoré) je (sú) vo vode horšie rozpustná (rozpustné) ako vzduch, spĺňajú stanovené požiadavky, a preto sú vynikajúcim spôsobom vhodné ako kontrastný prostriedok v ultrazvukovej diagnostike.
Ultrazvukové kontrastné prostriedky, získané suspendovaním mikročastíc podľa vynálezu v kvapalnom nosiči, vedú v porovnaní so známym stavom techniky obzvlášť k prekvapujúcemu intenzívnemu a dlhotrvajúcemu kontrastu. Tým je možné dávku, potrebnú na tvorbu obrazu, znížiť proti kontrastným prostriedkom uverejneným v EP 0 365 467 o 90 % a viac (pozri tiež príklad 18). Týmto spôsobom sa môžu získať kontrastné prostriedky, ktoré sú voči krvi izotonické alebo takmer izotonické, čím sa zreteľne zvýši znášanlivosť. Na základe dlhotrvajúceho kontrastného efektu sú prostriedky podľa vynálezu vhodné obzvlášť tiež ako blood pool agents.
Povrchovo aktívne látky môžu byť fosfolipidy, steroly, glykolipidy, estery sacharózy ako napríklad sójový glycerid sacharózy, nasýtené alebo nenasýtené mastné kyseliny alebo ich soli, mastné alkoholy, mono-, di- a triglyceridy, estery mastných kyselín ako napríklad butylstearát, xyloglyceridy ako xylit palmového oleja, polyetoxylované sorbitanové estery mastných kyselín ako napríklad polyetylénglykolsorbitanmonostearát, polyoxyetylénové estery mastných kyselín, polyoxyetylénové étery mastných kyselín, polyoxyetylén, blokové polyméry polyoxyetylén - polyoxypropylén, etoxylované alebo sulfátované mastné alkoholy, alkylarylpolyéteralkoholy, fluórované mastné alkoholy, etoxylované alebo sulfátované fluórované mastné alkoholy, fluórované alkylalkoxyláty, pričom nasýtené mastné kyseliny C12 - C26. blokové polyméry polyoxyetylén - polyoxypropylén a etoxylované fluórované mastné alkoholy C-14 - C30 sú výhodné. Mikročastice podľa vynálezu obsahujú povrchovo aktívne látky v koncentrácii až do 10 %, s výhodou v koncentrácii od 0,001 do 5 %, obzvlášť v koncentrácii od 0,01 do 1%.
Ako povrchovo neaktívne pevné látky prichádzajú do úvahy jednak pevné látky rozpustné vo vode - ako cyklodextríny, ako napríklad a-, β-, gama-cyklodextriny, ich monomérne, oligomérne alebo polyméme deriváty, monosacharidy - ako napríklad glukóza, fruktóza, galaktóza, - oligosacharidy ako napríklad sacharóza, laktóza, maltóza, arabinóza, xylóza, ribóza, polysacharidy ako napríklad dextrán, škrob alebo deriváty škrobu, - produkty, vzniknuté odbúraním škrobov ako napríklad dextrín a/alebo anorganické alebo organické soli ako napríklad chlorid sodný, citrán sodný, fosforečnan sodný, octan sodný alebo vínan sodný a soli trijódovanej kyseliny benzoovej (amidotrizoát) alebo neiónové trijódované zlúčeniny (lodpromid), rovnako ako soli komplexov- vzácnych zemín (Gd - DTPA), a jednak látky vo vode nerozpustné ako hlinité častice, častice kysličníka železitého alebo nerozpustné častice rastlinného pôvodu s priemerom častíc menším ako 500 pm, s výhodou menším ako 100 pm, pričom pre intravenózne použitie sa s výhodou používajú rozpustné častice s veľkosťou častíc menej ako 10 pm. Obzvlášť výhodné pre intravenózne použitie sú vodorozpustné častice z monosacharidov, obzvlášť galaktózy alebo disacharidov ako laktóza a častice z a- a hydroxypropyl-B-cyklodextrínu. Pre perorálnu alebo rektálnu aplikáciu sa okrem rozpustných častíc použijú s výhodou nerozpustné častice, najmä hlinité častice a častice rastlinného pôvodu.
MikroČastice podľa vynálezu obsahujú pevné, povrchovo neaktívne látky v koncentrácii najmenej 90, s výhodou v koncentrácii 95 % hmotnostných.
Ako halogénované zlúčeniny, ktoré sú pri telesnej teplote plynné (ďalej nazývané krátko plyn), prichádzajú do úvahy tetrafluórallény, hexafluór-1,3butadién, dekafluórbután, perfluór-1-butén, perfluór-2-butén, perfluór-2-butín, oktafluórcyklobután, perfluórcyklobutén, perfluórdimetylamín, hexafluóretán, tetrafluóretylén, pentafluórtio(trifluór)metán, tetrafluórmetán, perfluórpentán, perfluór-1-pentén, perfluórpropán a/alebo perfluórpropylén. Výhodné podľa vynálezu sú hexafluóretán, dekafluórbután a/alebo perfluórpropán.
Menované fluórované plyny sa tiež môžu v prípade želania primiešať k dusíku až v izomolárnom množstve.
Častice podľa vynálezu je možné vyrobiť mnohými spôsobmi. Môžu sa napríklad získať tak, že sa častice uverejnené v EP 0 365 467, EP 0 122 624, EP 0123 235 alebo v EP 0 500 023, EP 0 543 020, EP 0 525 199, US 5,107,842 spracujú s vyššie uvedenými plynmi tak, že sa dosiahla výmena plynu obsiahnutého v časticiach (spravidla vzduch) za požadovanú halogénovanú zlúčeninu. Táto výmena plynu sa s výhodou dosiahne tak, že sa dané častice vložia do zodpovedajúcej nádoby, ktorá sa následne evakuuje a potom sa naplní požadovaným plynom. Inkubácia sa môže vykonávať tiež- priamo v ampulkách, v ktorých sa častice dostávajú k užívateľovi. V princípe sa výmena plynu môže vykonávať v ktoromkoľvek mieste výrobného procesu. Tak vzniká u častíc podľa EP 0 365 467, EP 0 122 624, EP 0 123 235 možnosť vnášať plyn v priebehu procesu zmenšovania, to znamená mletia v mlynčeku s lúčom plynu, prevádzkované s požadovaným plynom. Atmosféra požadovaného plynu sa s výhodou udržiava pri ďalších výrobných krokoch.
Okrem prv popísanej dostatočne vykonávanej výmene plynu sa môže plyn vnášať už aj pri výrobe častíc. Pritom sa s výhodou použijú metódy, analogické metódam popísaným v EP 0 365 467, EP 0122 624 alebo EP 0123 235, pričom sa všetky reakčné roztoky vopred nasýtia požadovaným halogénovaným plynom a celá výroba sa vykonáva v atmosfére požadovaného halogénovaného plynu.
Jeden variant vyššie popísaného spôsobu spočíva v tom, že sa najprv iba povrchovo neaktívna látka rekryštalizuje za sterilných podmienok z roztoku nasýteného požadovaným plynom. Následne sa primieša (aglomeruje) a zomelie za sterilných podmienok povrchovo aktívna látka spolu s látkou povrchovo neaktívnou v atmosfére požadovaného halogénovaného plynu, kým sa nedosiahne požadovaná veľkosť častíc od <10 pm, s výhodou < 8 pm, obzvlášť 1 - 3 pm. Veľkosť častíc sa stanoví vo vhodných prístrojoch.
Alternatívny spôsob výroby mikročastic podľa vynálezu spočíva v tom, že sa častice popísané v EP 0 365 467, EP 0 122 624 alebo EP 0 123 235 rozpustia vo vhodnom prostriedku, nasýtenom požadovaným halogénovaným plynom a rekryštalizujú sa z neho. Sušenie, mletie, plnenie atď. sa vykonáva rovnako ako sa popisuje vyššie, pričom sa všetky nasledujúce výrobné kroky s výhodou vykonávajú v atmosfére daného plynu.
Z mikročastic podľa vynálezu sa dajú suspendovaním častíc vo vhodnom, fyziologicky znášanlivom médiu ľahko vyrobiť prostriedky podľa vynálezu. Suspendovanie sa vykonáva - obzvlášť v prípade rozpustných častíc - s výhodou až bezprostredne pred injekciou ošetrujúcim lekárom, kedy sa z prvého zásobníka odoberie suspenzné médium za sterilných podmienok, napríklad pomocou injekčnej striekačky, pridá sa k mikročasticiam nachádzajúcim sa v druhom zásobníku a následne sa krátkym (5-10 sekúnd), intenzívnym trepaním spojených zložiek vyrobí homogénna suspenzia. Prostriedky podľa vynálezu sa bezprostredne po ich výrobe, najneskôr však do 5 minút, injikujú buď ako bolus do periférnej vény alebo do vopred umiestneného katétra.
Vynález sa preto týka tiež súpravy na výrobu ultrazvukového kontrastného prostriedku obsahujúceho mikročastice a plyn, pozostávajúcej z prvého zásobníka, opatreného uzáverom, ktorý umožňuje odber obsahu za sterilných podmienok a ktorý je naplnený kvapalným suspenzným médiom a z druhého zásobníka, . opatreného uzáverom, ktorý umožňuje pridanie suspenzného média za sterilných podmienok, naplneného mikročasticami podľa vynálezu a plynom alebo zmesou plynov, ktoré sú identické s plynom obsiahnutým v mikročasticiach, pričom objem druhého zásobníka sa stanoví tak, že všetko suspenzné médium z prvého zásobníka vojde do druhého zásobníka.
Namiesto druhého samostatného zásobníka sa môže samozrejme použiť tiež vopred naplnená injekčná striekačka, pozostávajúca z dvoch komôr, ktorej prvá komora obsahuje suspenzné médium a druhá komora častice.
Ako fyziologicky znášanlivé médium prichádza do úvahy voda, vodné roztoky jednej alebo niekoľkých anorganických solí ako fyziologický roztok jedlej soli a pufrovacie roztoky, vodné roztoky mono- alebo disacharidov ako galaktóza, glukóza alebo laktóza, alebo cyklodextríny, jedno- alebo viacsýtne alkoholy, pokiaľ sú fyziologicky znášanlivé, napríklad etanol, polyetylénglykol, etylénglykol, glycerín, propylénglykol, propylénglykolmetylester. Výhodná je voda a fyziologické elektrolytové roztoky ako napríklad fyziologický roztok jedlej soli a vodné roztoky galaktózy a glukózy. Koncentrácia rozpustených látok je 0,1 až 30 % hmotnostných, s výhodou 0,5 až 25 % hmotnostných.
Ako suspenzné médium pre mikročastice z anorganických materiálov sa hodia vyššie uvedené látky, pričom sa ukázalo ako výhodné pridať k médiu hydrokoloid ako napríklad pektín. Prostriedky takéhoto druhu sa obzvlášť hodia na kontrastovanie gastrointestinálneho traktu.
Samozrejme sa môžu k prostriedkom pridávať rôzne farmaceutické pomocné látky a stabilizátory. Rovnako uvedené množstvá a percentuálne hodnoty sú myslené ako smerné veľkosti. Ich prekročenie alebo podkročenie môže byť v jednotlivých prípadoch možné a užitočné.
Prostriedky podľa vynálezu obsahujú podľa použitia 5 mg až 500 mg častíc v ml suspenzného média. Plynové bublinky, nevyhnutné na vytváranie kontrastu, vytvárajú mikročastice. Plynové bublinky sú čiastočne adsorbované na povrchu mikročastíc, prípadne v dutých priestoroch medzi mikročasticami alebo sú uzatvorené interkryštalicky.
Pre intravenózne aplikácie sa používajú výhradne prostriedky na báze rozpustných častíc, pre perorálne alebo rektálne použitie sa môžu naviac používať tiež prostriedky na báze nerozpustných častíc. V závislosti od použitia kolíše tiež podaná dávka, pri intravenóznom podávaní sa aplikuje spravidla 0,01 ml až 1 ml na kg telesnej váhy, pri perorálnom podaní 1 až 30 ml/kg telesnej váhy.
Ultrazvukové kontrastné prostriedky podía vynálezu dosahujú po intravenóznom podaní ľavú srdečnú stranu, a preto sa výborne hodia na kontrastovanie ďalších orgánov, zásobovaných krvou z aorty, ako je myokard, pečeň, slezina, obličky a podobne. Je samozrejmé, že ultrazvukové kontrastné prostriedky podía vynálezu sú vhodné tiež na kontrastovanie pravej strany srdca a ďalších orgánov a telesných oblastí.
Celkom prekvapujúca výhoda prostriedkov podía vynálezu spočíva v možnosti mimoriadne silnej redukcie dávkovania v porovnaní s prostriedkami podía stavu techniky, čím sa umožní zníženie zaťaženia látkou, aplikované objemy, prípadne osmolaríta prostriedku. Tak môžu byť k dispozícii ultrazvukové kontrastné prostriedky, ktoré sú voči krvi izotonické alebo takmer izotonické. Ďalšia výhoda spočíva vo vysokej rezistencii proti vyžarovaným ultrazvukovým vlnám, čo vedie k značne zlepšenej intravitálnej stabilite.
Ďalej uvedené príklady slúžia na bližšie vysvetlenie predmetu vynálezu bez toho, aby sa však na tieto príklady obmedzovali.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1
Mikročastice vyrobené podía príkladu 1 v EP 0 365 467 sa plnia do 20 ml ampuliek po 2 g. Plnenie sa vykonáva v atmosfére hexafiuóretánu, ktorý je obsiahnutý rovnako v ampulkách.
Príklad 2
Mikročastice vyrobené podľa príkladu 1 v EP 0 365 467 sa plnia do 20 ml ampuliek po 2 g. Plnenie sa vykonáva v atmosfére dekafluórbutánu, ktorý je obsiahnutý rovnako v ampulkách.
Častice obsahujúce perfluórpropán sa môžu získať analogicky ako v príklade 2, ak sa plnenie ampuliek vykonáva v atmosfére perfluórbutánu.
Príklad 3
Mikročastice vyrobené podľa príkladu 3 v EP 0 123 235 sa skladujú 24 hodín v atmosfére hexafluóretánu (normálny tlak). Mikročastice sa potom plnia do 20 ml ampuliek v množstve po 2 g.
Príklad 4
Mikročastice vyrobené podľa príkladu 4 v EP 0 123 235 sa skladujú 24 hodín v atmosfére pozostávajúcej z izomolárnej zmesi hexafluóretánu a dekafluórbutánu. Mikročastice sa potom plnia v izomolárnej atmosfére hexafluóretánu a dekafluórbutánu do 20 ml ampuliek v množstve po 2 g.
Príklad 5
Mikročastice vyrobené podľa príkladu 1 v EP 0 365 467 sa plnia do 20 ml ampuliek po .3 g. Plnenie sa vykonáva v atmosfére hexafluóretánu, ktorý je obsiahnutý rovnako v ampulkách.
Príklad 6
Mikročastice vyrobené podľa príkladu 2 v EP 0 123 235 sa plnia do 20 ml ampuliek po 3 g. Plnenie sa vykonáva v izomolárnej atmosfére hexafluóretánu a dekafluórbutánu, ktorý je obsiahnutý rovnako v ampulkách.
Príklad 7
Mikročastice vyrobené podľa príkladu 3 v EP 0 123 235 sa plnia do 20 ml ampuliek po 3 g. Plnenie sa vykonáva v atmosfére hexafluóretánu.
Príklad 8
Kontrastný prostriedok podľa príkladu 1 v EP 0 500 023 sa pred aplikáciou inkubuje 24 hodín v atmosfére hexafluóretánu.
Príklad 9
Mikročastice sa vyrobia podľa príkladu 3 v EP 0123 235. Zomletie v mlynku s papršlekom plynu sa však vykonáva v atmosfére hexafluóretánu.
Príklad 10
Mikročastice sa vyrobia analogicky postupom, popísaným v EP 123 235/ príklad 3, pričom rozpúšťadlo ( etanol prípradne voda ) pre povrchové aktívne látky a povrchové neaktívne látky sa najprv presýti dekafluórbutánom. Plnenie a skladovanie sa vykonáva rovnako v atmosfére dekafluórbutánu.
Príklad 11
Mikročastice vyrobené podľa príkladu 1 v EP 0 365 467 sa skladujú v otvorených ampuliach v evakuovanej nádobe a tá sa potom evakuuje až na tlak 5 kPa. Potom sa nádoba zaplní hexafluóroetánom a ampule sa uzatvárajú v atmosfére hexafluóretánu.
Príklad 12
Postupuje sa analogicky ako v príklade 11, pričom sa ako plyn použije miesto hexafluoroetánu dekafluórbután.
Príklad 13
Postupuje sa analogicky ako v príklade 11, pričom sa ako plyn použije miesto hexafluóretánu perfluórpropán.
Príklad 14
Postupuje sa analogicky ako v príklade 11, pričom sa ako plyn použije namiesto hexafluóretánu perfluórpentán.
Príklad 15
997 g galaktózy sa rozpustí v 1 080 g vody a ochladí na teplotu 5 ’C. K vzniknutej suspenzii sa za miešania pridajú 3 g kyseliny lignocerínovej, ktorá sa vopred rozpustí v 120 g etanolu. Suspenzie sa následne vysušia pri teplote 40 ’C za podtlaku 5 kPa. Vzniknutý produkt sa rozomelie v mlynčeku so vzduchovým lúčom na veľkosť častíc d(ggo/o) < 8 pm. Mikročastice sa aglomerujú na granulát a v dávkach po 2 g sa plnia do 200 ml ampuliek, evakuujú, zaplnia dekafluórbutánom, 24 hodín sa inkubujú v atmosfére dekafluórbutánu a následne sa uzatvoria.
Príklad 16 (pokus in vivo) g prípravku vyrobeného podľa príkladu 8 sa resuspenduje s 250 ml 1 % vodného roztoku pektínu ako diluentom a perorálne sa podá sledovanému psovi beagle (11 kg telesná hmotnosť). (Zviera sa 14 hodín pred pokusom nekŕmi.) Po intenzívnom kontrastovaní žalúdka sa dosiahne trvalé zvýšenie echogenity v čreve.
Príklad 17 (porovnávací príklad in vivo)
A) 1 g mikročastíc podľa vynálezu, vyrobených podľa príkladu 5, sa suspenduje v 2,7 ml Aqua p.i. 2 ml čerstvo pripravenej suspenzie sa intravenózne injikuje narkotizovanému psovi beagle (telesná hmotnosť 10 kg) a ultrazvukovým prístrojom sa vyšetruje srdce. Priebeh kontrastu v ľavom ventrikule sa videodenzitometricky zaznamenáva a vyhodnocuje.
B) 1 g mikročastíc vyrobených podľa príkladu 1 podľa EP 0 365 467 sa suspenduje v 2,7 ml Aqua p.i. 2 ml čerstvo pripravenej suspenzie sa intravenózne injikuje narkotizovanému psovi beagle (telesná hmotnosť 10 kg) a ultrazvukovým prístrojom sa vyšetruje srdce. Priebeh kontrastu v ľavom ventrikule sa videodenzitometricky zaznamenáva a vyhodnocuje. Všetky ostatné vyšetrovacie parametre zostávajú oproti príkladu A) nezmenené.
Výsledok: Injekcia kontrastného prostriedku podľa vynálezu vedie k zreteľne intenzívnejšiemu a výrazne dlhšie trvajúcemu kontrastu (blood pool agent).
Príklad 18 (porovnávací pokus in vivo)
Za účelom porovnania sa čerstvo pripravia receptúry kontrastných prostriedkov zo
A) mikročastíc vyrobených podľa príkladu 1 podľa EP 0 365 467 a
B) mikročastíc podľa vynálezu vyrobených podľa príkladu 12.
Ako suspenzné médium sa použije voda p.i.
ml každej suspenzie sa bezprostredne po príprave intravenózne injikuje narkotizovanému psovi beagle (telesná hmotnosť 10 kg) a ultrazvukový prístrojom sa vyšetruje srdce. Priebeh zosilnenia ultrazvukového kontrastu v ľavom ventrikule srdca videodenzitometricky zaznamenáva a vyhodnocuje. Zistené dáta ( stredné hodnoty vždy z troch pokusov ) sú zhromaždené v nasledujúcej tabuľke:
| Druh častice | Koncentrácia | Dávka na zviera (mg) | Intenzita kontrastu (DU) | Intenzita kontrastu relatívna |
| EP 0 365 467 Príklad 1 | 300 mg/l | 300 | 58 | 100 |
| Častice podľa vynálezu | 50 mg/ml | 50 | 90 | 155 |
Výsledok : Kontrastné prostriedky podľa vynálezu vykazujú dokonca i pri redukcii dávky o faktor 6 ešte intenzívnejšie kontrast než prostriedky podľa EP0 365 467.
Veľkou výhodou je krvná izotónia prípravku podľa vynálezu v porovnaní s hypertónnym prípravkom podľa príkladu 1 V EP 0 365 467 .
Príklad 19 (porovnávací pokus in vivo)
Ďaľšie dáta z porovnávacieho pokusu vykonaného analogicky ako v príklade 18 zhrňuje nasledujúca tabuľka :
| Druh častice | Koncentrácia | Dávka na zviera (mg) | Intenzita kontrastu relatívna | |
| • | EP 0 365 467 Príklad I | 300 mg/ml | 600 | 100 |
| L | Častice podľa | 12.5 mg/ml | 25 | 196 |
| vynálezu. | 6 mg/ml | 12 | 160 | |
| Príklad 12 | 3 mg/ml | 6 | 145 |
Tiež v tomto prípade možno pri použití receptúr kontrastných prostriedkov podľa vynálezu cez redukciu dávky až o faktor 100 pozorovať intenzívnejší kontrast ako pri použití receptúr kontrastných prostriedkov podľa príkladu 1 EP 0 365 467.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prípravky na výrobu preparátov pre ultrazvukovú diagnostiku, obsahujúce zložku, ktorá je pri telesnej teplote plynná a mikročastice pozostávajúce zo zmesi najmenej jednej povrchovo aktívnej látky s najmenej jednou povrchovo neaktívnou látkou, vyznačujúce sa tým, že ako zložka, , ktorá je pri telesnej teplote plynná, je obsiahnutá látka alebo zmes látok, ktorá (ktoré) je (sú) vo vode horšie rozpustná (rozpustné) ako vzduch.
- 2. Mikročastice podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že ako povrchovo aktívne látky je (sú) obsiahnutá (obsiahnuté) fosfolipidy, steroly, glykolipidy, etoxylovaný sójový sterín, polyoxyetylénové estery mastných kyselín, etoxylované alebo sulfátované mastné alkoholy, polyméry polyoxyetylén - polyoxypropylén, estery sacharózy, polyoxyetylénové étery mastných kyselín, polyoxyetylén, nasýtené alebo nenasýtené mastné kyseliny alebo ich soli, mastné alkoholy, mono-, di- a triglyceridy, estery mastných kyselín, xyloglyceridy, alkylarylpolyéteralkoholy, fluórované mastné alkoholy, * etoxylované alebo sulfátované fluórované mastné alkoholy, fluórované alkylalkoxyláty a/alebo polyetoxylované sorbitanové estery mastných kyselín v množstve od 0,01 do 10 % hmotnostných.
- 3. Mikročastice podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že ako povrchovo aktívna látka (látky) sú obsiahnuté nasýtené alebo nenasýtené mastné kyseliny C-|2 - c26· polyméry polyoxyetylén, polyoxypropylén a/alebo etoxylované fluórované mastné alkoholy v koncentrácii až do 10 % hmotnostných.
- 4. Mikročastice podľa nároku 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že ako povrchovo neaktívna látka (látky) sú obsiahnuté cyklodextrín, jeho deriváty, monosacharídy, disacharidy, trisacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, pentózy, polyoly a/alebo anorganické alebo organické soli s koncentráciou 90 - 99,999 hmotnostných percent.
- 5. Mikročastice podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že ako povrchovo neaktívna látka (látky) sú obsiahnuté galaktóza, laktóza, sacharóza, maltóza alebo a.B.gama - cyklodextrín alebo jeho deriváty s koncentráciou 90 - 99,999 hmotnostných percent.
- 6. Mikročastice podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že ako povrchovo neaktívne pevné látky sú obsiahnuté hlinité častice alebo častice oxidu železitého s priemerom Častíc menším ako 500 pm.
- 7. Mikročastice podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že ako povrchovo neaktívne pevné látky sú obsiahnuté nerozpustné častice rastlinného pôvodu.
- 8. Mikročastice podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že mikročastice pozostávajú zo zmesi 0,001 až 10 % hmotnostných butylstearátu a 99,999 až 90 % hmotnostných galaktózy.
- 9. Mikročastice podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že mikročastice pozostávajú zo zmesi 0,001 až 10 % hmotnostných sacharózového glyceridu sójového oleja a 99,999 až 90 % hmotnostných galaktózy.
- 10. Mikročastice podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že mikročastice pozostávajú zo zmesi 0,001 až 10 % hmotnostných polyetylénglykolsorbitanmonostearátu a 99,999 až 90 % hmotnostných galaktózy.
- 11. Mikročastice podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že mikročastice pozostávajú zo zmesi 0,001 až 10 % hmotnostných xylitu palmového oleja a 99,999 až 90 % hmotnostných galaktózy.
- 12. Mikročastice podľa niektorého z nárokov 1 až 11, vyznačujúce sa tým, že ako zložka plynná pri telesnej teplote je obsiahnutý najmenej jeden halogénovaný uhľovodík.
- 13. Mikročastice podľa niektorého z nárokov 1 až 11, vyznačujúce sa tým, že halogénovaná zlúčenina obsahuje najmenej jeden atóm fluóru.
- 14. Mikročastice podľa niektorého z nárokov 1 až 11, vyznačujúce sa tým, že ako halogénovaná zlúčenina je obsiahnutý (sú obsiahnuté) tetrafluórallén, hexafluór-1,3-butadién, dekafluórbután, perfluór-1-butén, perfluór-2-butén, perfluór-2-butín, oktafluórcyklobután, perfluórcyklobutén, perfluórdimetylamín, hexafluóretán, tetrafluóretylén, pentafluórtio(trifluór)* metán, tetrafluórmetán, perfluórpentán, perfluór-1-pentén, perfluórpropán ( a/alebo perfluórpropylén. Výhodné podľa vynálezu sú hexafluóretán, dekafluórbután a/alebo perfluórpropán.
- 15. Mikročastice podľa niektorého z nárokov 1 až 11 alebo 13, vyznačujúce sa tým, že ako halogénovaná zlúčenina je obsiahnutý (sú obsiahnuté) hexafluóretán, dekafluórbután a/alebo perfluórpropán.
- 16. Ultrazvukové kontrastné prostriedky, obsahujúce mikročastice, podľa niektorého z nárokov 1 až 15 vo fyziologicky znášanlivom kvapalnom suspenznom médiu, prípadne s prísadami bežnými vo farmaceutických * technológiách.*
- 17. Ultrazvukové kontrastné prostriedky podľa nároku 16, obsahujúce ako fyziologicky znášanlivé suspenzné médium vodu, fyziologické roztoky elektrolytov, vodné roztoky jedno- alebo viacsýtnych alkoholov ako glycerín, polyetylénglykol alebo propylénglykolmetylester alebo vodné roztoky monoalebo disacharidov.
- 18. Ultrazvukové kontrastné prostriedky podľa nároku 16, obsahujúce ako prísadu znášanlivý tenzid alebo hydrokoloidný disperzný prostriedok.
- 19. Súprava na výrobu ultrazvukového kontrastného prostriedku obsahujúceho mikročastice a plyn, pozostávajúca za) prvého zásobníka, opatreného uzáverom, ktorý umožňuje odber obsahu za sterilných podmienok a ktorý je naplnený kvapalným suspenzným médiom ab) druhého zásobníka opatreného uzáverom, ktorý umožňuje pridanie suspenzného média za sterilných podmienok, naplneného mikročasticami podľa niektorého z nárokov 1 až 15 a plynom alebo zmesou plynov, ktoré sú identické s plynom obsiahnutým v mikročasticiach, pričom objem druhého zásobníka sa stanoví tak, že sa všetko suspenzné médium z prvého zásobníka vojde do druhého zásobníka.
- 20. Spôsob výroby kontrastného prostriedku pre ultrazvukovú k diagnostiku, obsahujúceho mikročastice a plyn, vyznačujúci sa tým, že sa , mikročastice zmiešajú so zmesou fyziologicky znášanlivej povrchovo aktívnej látky s fyziologicky znášanlivou povrchovo neaktívnou látkou s fyziologicky znášanlivou nosnou kvapalinou a trepe sa až do vzniku homogénnej suspenzie.
- 21. Spôsob výroby mikročastíc podľa niektorého z nárokov 1 až 15, vyznačujúci sa tým, žea) povrchovo neaktívna látka rozpustená vo vode sa za prídavku alkoholického roztoku povrchovo aktívnej látky rekryštalizuje za miešania, * pričom príslušné roztoky sú nasýtené halogénovanou zlúčeninou alebo * b) mikročastice, pozostávajúce z najmenej 90 % hmotnostných povrchovo neaktívnej látky a až z 10 % hmotnostných povrchovo aktívnej látky, sa za tlaku 0,10 MPa až 3,04 MPa sýtia 1 hodinu až 6 dní vybraným halogénovaným plynom, pričom sa vopred podľa želania odstránia iné plyny evakuáciou aleboc) mikročastice, pozostávajúce z najmenej 90 % hmotnostných povrchovo neaktívnej látky a až z 10 % hmotnostných povrchovo aktívnej látky, sa zomelú na požadovanú veľkosť v mlynčeku s lúčom plynu, prevádzkovanom s halogénovaným plynom alebod) povrchovo neaktívna látka sa rekryštalizuje z roztoku nasýteného halogénovaným plynom a následne sa v atmosfére daného halogénovaného plynu melie s povrchovo aktívnou látkou aleboe) mikročastice, pozostávajúce z najmenej 90 % hmotnostných povrchovo neaktívnej látky a až z 10 % hmotnostných povrchovo aktívnej látky, sa rozpustia v médiu nasýtenom halogénovaným plynom a následne sa z neho rekryštalizujú.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4406474A DE4406474A1 (de) | 1994-02-23 | 1994-02-23 | Gas enthaltende Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung in der Ultraschalldiagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Partikel und Mittel |
| PCT/EP1995/000484 WO1995022994A1 (de) | 1994-02-23 | 1995-02-10 | Gas enthaltende mikropartikel, diese enthaltende mittel, deren verwendung in der ultraschalldiagnostik, sowie verfahren zur herstellung der partikel und mittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK108696A3 true SK108696A3 (en) | 1997-05-07 |
Family
ID=6511397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1086-96A SK108696A3 (en) | 1994-02-23 | 1995-02-10 | Gas-containing microparticles, agents containing them, their use in medical diagnosis by ultrasonic techniques and methods of producing said particles and agents |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6306366B1 (sk) |
| EP (2) | EP0855186A3 (sk) |
| JP (1) | JP4242448B2 (sk) |
| KR (1) | KR970701067A (sk) |
| CN (1) | CN1141595A (sk) |
| AT (1) | ATE205727T1 (sk) |
| AU (1) | AU701797B2 (sk) |
| CA (1) | CA2183968A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ287115B6 (sk) |
| DE (2) | DE4406474A1 (sk) |
| DK (1) | DK0744961T3 (sk) |
| ES (1) | ES2162912T3 (sk) |
| FI (1) | FI963279A0 (sk) |
| HU (1) | HUT74516A (sk) |
| IL (1) | IL112617A (sk) |
| MX (1) | MX9603619A (sk) |
| NO (1) | NO312497B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ281212A (sk) |
| PL (1) | PL315972A1 (sk) |
| PT (1) | PT744961E (sk) |
| RU (1) | RU2137502C1 (sk) |
| SK (1) | SK108696A3 (sk) |
| WO (1) | WO1995022994A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA951498B (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5804162A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
| DE19602930A1 (de) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Schering Ag | Poröse Matrices aus niedermolekularen Substanzen zur Genierung stabiler Gasblasensuspensionen, deren Verwendung als Ultraschallkontrastmittel sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| RU2204415C2 (ru) * | 1996-10-21 | 2003-05-20 | Амершем Хелт АС | Комбинированный препарат для использования в качестве контрастного агента и способ получения изображения |
| DE19805012A1 (de) * | 1998-02-07 | 1999-08-12 | Thomas Gieselmann | Kontrastmittel zur Verwendung als Diagnostikum bei bildgebenden Verfahren sowie seine Herstellung |
| US7838034B2 (en) * | 2002-07-30 | 2010-11-23 | Grunenthal Gmbh | Intravenous pharmaceutical form of administration |
| MXPA06014111A (es) * | 2004-06-04 | 2007-03-07 | Acusphere Inc | Formulacion de dosificacion de agente de contraste de ultrasonido. |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| US10369343B2 (en) | 2006-06-30 | 2019-08-06 | Biocompatibles Uk Limited | Apparatus and method to convey a fluid |
| JP5196896B2 (ja) * | 2007-07-13 | 2013-05-15 | 花王株式会社 | 微細気泡前駆体の製造方法 |
| WO2009082618A2 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Frozen lonic liquid microparticles and nanoparticles, and methods for their synthesis and use |
| CN101721719B (zh) * | 2008-10-28 | 2011-09-28 | 温州医学院 | 超声造影剂及其制备方法 |
| JP2011140527A (ja) * | 2011-04-20 | 2011-07-21 | Acusphere Inc | 超音波造影剤の投薬処方物 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3834705A1 (de) * | 1988-10-07 | 1990-04-12 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel aus gasblaeschen und fettsaeure enthaltenden mikropartikeln |
| DE3313946A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
| US5141738A (en) * | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
| DE3313947A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
| JPS61275420A (ja) | 1985-05-31 | 1986-12-05 | Toray Ind Inc | ポリエステル糸条の直接紡糸延伸方法 |
| DE3529195A1 (de) | 1985-08-14 | 1987-02-26 | Max Planck Gesellschaft | Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung |
| DE3741199A1 (de) * | 1987-12-02 | 1989-08-17 | Schering Ag | Verwendung von ultraschallkontrastmitteln fuer die ultraschall-lithotripsie |
| US5425366A (en) | 1988-02-05 | 1995-06-20 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging |
| ES2068917T3 (es) * | 1988-02-05 | 1995-05-01 | Schering Ag | Medios de contraste por ultrasonido, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como productos de diagnostico y terapeuticos. |
| DE4004430A1 (de) | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Schering Ag | Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel |
| US5556610A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-17 | Bracco Research S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method |
| US5445813A (en) | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| IN172208B (sk) | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US5055119A (en) | 1990-09-13 | 1991-10-08 | Owens-Corning Fiberglas Corporation | Method and apparatus for forming migration free glass fiber packages |
| US5147631A (en) | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
| ATE151992T1 (de) * | 1991-06-03 | 1997-05-15 | Nycomed Imaging As | Verbesserungen im bezug auf kontrastmittel |
| GB9200391D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9200387D0 (en) | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9200388D0 (en) | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5302372A (en) | 1992-07-27 | 1994-04-12 | National Science Council | Method to opacify left ventricle in echocardiography |
| JPH08502979A (ja) | 1992-11-02 | 1996-04-02 | ドレクセル ユニバーシティー | 表面活性剤で安定化された微小気泡混合物、その製造方法およびその使用方法 |
| US5362478A (en) | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
| AU683485B2 (en) * | 1993-07-02 | 1997-11-13 | Molecular Biosystems, Inc. | Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas |
| EP1550464A1 (en) * | 1993-07-30 | 2005-07-06 | IMCOR Pharmaceutical Co. | Stabilized microbubble composition for ultrasound |
| US5540909A (en) * | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
| JPH1193037A (ja) | 1997-09-12 | 1999-04-06 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 撚糸織物 |
| JPH11172526A (ja) | 1997-11-26 | 1999-06-29 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 低熱応力ポリエステル繊維及びその紡糸方法 |
| JPH11189925A (ja) | 1997-12-22 | 1999-07-13 | Toray Ind Inc | 芯鞘複合繊維の製造方法 |
| JP3167677B2 (ja) | 1998-04-23 | 2001-05-21 | 旭化成株式会社 | ポリエステル異形断面繊維 |
-
1994
- 1994-02-23 DE DE4406474A patent/DE4406474A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-02-10 PT PT95909702T patent/PT744961E/pt unknown
- 1995-02-10 AT AT95909702T patent/ATE205727T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 DE DE59509618T patent/DE59509618D1/de not_active Revoked
- 1995-02-10 EP EP98250140A patent/EP0855186A3/de not_active Ceased
- 1995-02-10 KR KR1019960704607A patent/KR970701067A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-02-10 MX MX9603619A patent/MX9603619A/es unknown
- 1995-02-10 EP EP95909702A patent/EP0744961B1/de not_active Revoked
- 1995-02-10 JP JP52209995A patent/JP4242448B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-10 DK DK95909702T patent/DK0744961T3/da active
- 1995-02-10 ES ES95909702T patent/ES2162912T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-10 AU AU18087/95A patent/AU701797B2/en not_active Ceased
- 1995-02-10 CZ CZ19962421A patent/CZ287115B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 WO PCT/EP1995/000484 patent/WO1995022994A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-02-10 HU HU9602300A patent/HUT74516A/hu unknown
- 1995-02-10 SK SK1086-96A patent/SK108696A3/sk unknown
- 1995-02-10 NZ NZ281212A patent/NZ281212A/en unknown
- 1995-02-10 CN CN95191752A patent/CN1141595A/zh active Pending
- 1995-02-10 RU RU96119318A patent/RU2137502C1/ru active
- 1995-02-10 CA CA002183968A patent/CA2183968A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-10 PL PL95315972A patent/PL315972A1/xx unknown
- 1995-02-12 IL IL11261795A patent/IL112617A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-02-23 ZA ZA951498A patent/ZA951498B/xx unknown
-
1996
- 1996-08-22 FI FI963279A patent/FI963279A0/fi unknown
- 1996-08-22 NO NO19963501A patent/NO312497B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-06 US US09/129,953 patent/US6306366B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6306366B1 (en) | 2001-10-23 |
| ZA951498B (en) | 1995-12-07 |
| EP0855186A2 (de) | 1998-07-29 |
| AU1808795A (en) | 1995-09-11 |
| IL112617A (en) | 1999-12-22 |
| KR970701067A (ko) | 1997-03-17 |
| IL112617A0 (en) | 1995-05-26 |
| NZ281212A (en) | 1998-06-26 |
| CA2183968A1 (en) | 1995-08-31 |
| CZ242196A3 (en) | 1996-11-13 |
| PT744961E (pt) | 2002-03-28 |
| FI963279A (fi) | 1996-08-22 |
| CZ287115B6 (en) | 2000-09-13 |
| PL315972A1 (en) | 1996-12-23 |
| WO1995022994A1 (de) | 1995-08-31 |
| DE4406474A1 (de) | 1995-08-24 |
| NO312497B1 (no) | 2002-05-21 |
| MX9603619A (es) | 1997-04-30 |
| CN1141595A (zh) | 1997-01-29 |
| HU9602300D0 (en) | 1996-10-28 |
| JPH09509186A (ja) | 1997-09-16 |
| RU2137502C1 (ru) | 1999-09-20 |
| HUT74516A (en) | 1997-01-28 |
| FI963279A0 (fi) | 1996-08-22 |
| AU701797B2 (en) | 1999-02-04 |
| ATE205727T1 (de) | 2001-10-15 |
| EP0855186A3 (de) | 1999-01-27 |
| JP4242448B2 (ja) | 2009-03-25 |
| NO963501L (no) | 1996-10-22 |
| EP0744961B1 (de) | 2001-09-19 |
| EP0744961A1 (de) | 1996-12-04 |
| NO963501D0 (no) | 1996-08-22 |
| DK0744961T3 (da) | 2001-12-10 |
| DE59509618D1 (de) | 2001-10-25 |
| ES2162912T3 (es) | 2002-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR970001433B1 (ko) | 소형 기포 및 지방산-함유 미립자를 함유하는 초음파 조영제 | |
| DE69738406T2 (de) | Verbesserungen in oder an Kontrastmitteln | |
| FI81264B (fi) | Mikropartiklar och gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. | |
| US5141738A (en) | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof | |
| US4466442A (en) | Carrier liquid solutions for the production of gas microbubbles, preparation thereof, and use thereof as contrast medium for ultrasonic diagnostics | |
| JP4067116B2 (ja) | オストワルド係数の低いフッ素化エーテルで安定化させたガスエマルジョン | |
| US5897851A (en) | Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging | |
| IE57197B1 (en) | Ultrasound contrast agent containing microparticles and gas micro-bubbles | |
| SK108696A3 (en) | Gas-containing microparticles, agents containing them, their use in medical diagnosis by ultrasonic techniques and methods of producing said particles and agents | |
| JP7357078B2 (ja) | ガス充填微小胞 | |
| BG62084B1 (bg) | Ултразвуково контрастно средство | |
| CN107233583B (zh) | 一种具有超长持续时间的超声造影剂及其制备方法 | |
| EP1206286B1 (en) | Method of admixing a gas-containing contrast agent with a flushing medium prior to administration by continuous infusion | |
| US11717570B2 (en) | Gas-filled microvesicles |