FI81264C - Mikropartiklar och gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. - Google Patents
Mikropartiklar och gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81264C FI81264C FI841462A FI841462A FI81264C FI 81264 C FI81264 C FI 81264C FI 841462 A FI841462 A FI 841462A FI 841462 A FI841462 A FI 841462A FI 81264 C FI81264 C FI 81264C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- microparticles
- substance according
- weight
- galactose
- solid
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 93
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 claims description 25
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 25
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 12
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-prop-1-ynylbenzene Chemical compound CC#CC1=CC=CC=C1Cl QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 4
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 229940035023 sucrose monostearate Drugs 0.000 claims description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 claims 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 claims 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 abstract description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 17
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N 0.000 description 1
- ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000013155 cardiography Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMWKZHPREXJQGR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)C(O)C(O)C(O)CO UMWKZHPREXJQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940032085 sucrose monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B90/00—Instruments, implements or accessories specially adapted for surgery or diagnosis and not covered by any of the groups A61B1/00 - A61B50/00, e.g. for luxation treatment or for protecting wound edges
- A61B90/39—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers
- A61B2090/3925—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers ultrasonic
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
- Fire-Detection Mechanisms (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Description
1 81264
Mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävä ultraäänivarjoaine
Keksinnön kohteena on mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävä varjoaine, jota käytetään ultraäänidiagnostii-5 kassa. Keksintö koskee myös pakkausta tällaisen varjoaineen valmistamista varten.
Elinten tutkiminen ultraäänellä (sonografia) on diagnostinen menetelmä, johon on tutustuttu ja jota on harjoitettu muutaman vuoden ajan. Ultraääniaallot mega-10 hertsialueella (2 megahertsin yläpuolella aallonpituuksilla välillä 1 ja 0,2 mm) heijastuvat eri kudoslajien rajapinnoista. Täten muodostuneet kaiut vahvistetaan ja tehdään näkyviksi. Erittäin merkityksellistä on tällöin sydämen tutkiminen tällä menetelmällä, jota kutsutaan eko-15 kardiografiäksi (Haft, J.I. et ai.: Clinical echokardio-graphy, Futura, Mount Kisco, New York 1978; Köhler, E. Klinische Echokardiographie, Enke, Stuttgart 1979; Stefan, G. et ai.: Echokardiographie, Thieme, Stuttgart-New York 1981; G. Biamino, L. Lange Echokardiographie, Hoechst 20 AG, 1983.)
Koska nesteet - myös veri - vain silloin tuottavat ultraäänivarjon, kun on tiheyseroja ympäristöön nähden, etsittiin mahdollisuuksia tehdä veri ja sen virtaus näkyväksi ultraäänitutkimukselle, joka myös on mahdollista 25 lisäämällä pienen pieniä kaasukuplia.
Kirjallisuudesta ovat tunnetut useat menetelmät kaasukuplien valmistamiseksi ja stabiloimiseksi. Ne on tuotettavissa esimerkiksi ravistelemalla tai sekoittamalla ennen verenkiertoon ruiskuttamista voimakkaita liuoksia, 30 kuten suolaliuoksia, väriaineliuoksia tai aikaisemmin tal teen otettua verta.
. - Vaikka näin saavutetaan ultraääni-varjovaikutus, näihin menetelmiin liittyy vakavia epäkohtia, jotka ilmenevät huonona toistettavuutena, kaasukuplien koon suu-35 rena vaihteluna ja - näkyvän kokoisten suurien kaasukup- 2 81264 lien osuuden aiheuttamana - tiettynä tulppauhkana. Nämä epäkohdat on osittain eliminoitu muilla menetelmillä, ks. esimerkiksi US-patenttijulkaisu 3 640 271, jossa tuotetaan toistettavan kokoiset kuplat suodattamalla tai käyttämällä 5 tasavirtaelektrodijärjestelyä. Toistettavan kokoisten kaasukuplien valmistusmahdollisuusedun vastassa ovat tällöin haittana huomattavat tekniset kulut.
US-patenttijulkaisussa 4 276 885 kuvataan menetelmää määrätyn koon omaavien kaasukuplien valmistamiseksi, 10 joita ympäröi suojaava gelatiinipäällyste. Valmiit kuplat voidaan varastoida vain jäädytetyssä tilassa, esimerkiksi jääkaappilämpötilassa, jolloin ne käyttöä varten on uudelleen saatettava kehonlämpötilaan.
US-patenttijulkaisussa 4 265 251 kuvataan tietyn 15 suuruisten kiinteäkuoristen kaasukuplien valmistus sakka-rideista, jotka kaasukuplat voivat olla paineistetun kaasun täyttämät. Mikäli ne ovat normaalipaineessa, niitä voidaan käyttää ultraäänivarjoaineena; sisäpaine korotettuna käytettäessä ne toimivat verenpainemittauksessa.
20 Vaikka tällöin kiinteitten kaasukuplien säilytys ei tuota mitään ongelmaa, ovat valmistuksen tekniset kulut huomattava kustannustekijä.
Tunnettua tekniikkaa edustavien varjoaineittein riskit aiheutuvat kahdesta tekijästä, nimittäin kiinteit-25 ten hiukkasten ja kaasukuplien koosta ja lukumäärästä.
Tähän menneessä valmistetuilla ultraäänivarjoaineilla on aina ollut vain muutamia vaadituista ominaisuuksista: 1. ) tulppauhan pois sulkeminen 30 -kaasukuplat (koko ja luku) -kiinteät hiukkaset (koko ja luku) 2. ) toistettavuus 3. ) riittävän pitkä stabiilisuus 4. ) keuhkojen läpäisevyys, esim. sydämen vasemman 35 puoliskon ultraäänivarjostuksen saamiseksi il 3 81264 5. ) kapillaariläpäisevyys 6. ) valmisteen steriiliys ja pyrogeenittömyys 7. ) kustannuksiltaan kohtuullinen helppo valmistettavuus 5 8.) ja ongelmaton varastointi.
Eurooppalaisessa hakemusjulkaisussa 52575 kuvataan tosin sellaisten kaasukuplien valmistusta, jotka täyttävät vaadittavat ominaisuudet. Niiden valmistamiseksi suspen-doidaan kiinteän kiteisen aineen, kuten galaktoosin mikro-10 hiukkaset kantaja-ainenesteeseen, jolloin kaasu, joka adsorboituu hiukkasten pinnalle, on suljettu hiukkasten välisiin onteloihin tai kiteiden sisäisiin onteloihin, mikä muodostaa kaasukuplat. Näin muodostunut kaasukuplien ja mikrohiukkasten suspensio ruiskutetaan 10 minuutin kulues-15 sa. Vaikka eurooppalaisessa hakemusjulkaisussa 52575 väitetään, että kuvatun menetelmän mukaan valmistettu suspensio soveltuu periferiseen laskimoon ruiskutuksen jälkeen ilmestymään sekä sydämen oikeaan puoliskoon että keuhkon läpi kuljettuaan sydämen vasempaan puoliskoon ja siellä 20 tekemään veren ja sen virtauksen uitaäänitutkimuksella nähtäväksi, ei tämä väite ollut todistettavissa. Niin todettiin, että eurooppalaisen hakemusjulkaisun 52575 kuvaaman menetelmän mukaan valmistettu ja periferiseen laskimoon ruiskutettu varjoaine ei tuottanut vasemmassa sydämen 25 puoliskossa mitään ultraäänikaikuja.
Esillä olevan keksinnön tehtävänä oli valmistaa ultraäänidiagnostiikalle varjoaine, joka kykenee tekemään veren ja sen virtaussuhteet näkyviksi ei vain sydämen oikeassa puoliskossa vaan myös keuhkon kapillaarikudoksen 30 läpi kuljettuaan vasemmassa sydämen puoliskossa laskimon sisäisesti annosteltuna. Sen lisäksi tulisi sen avulla myös voida tutkia veren virtaus muiden elinten, kuten sydänlihaksen, maksan, pernan ja munuaisten läpi.
Uusilla keksinnön mukaisilla aineilla on kaikki 35 ominaisuudet, joita odotetaan tällaiselta varjoaineelta ja 4 81264 jotka on lueteltu edellä.
Keksintö koskee mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävää varjoainetta ultraäänidiagnostiikkaa varten. Varjoaineelle on tunnusomaista, että se sisältää 0,01-10 pai-5 no-% kiinteän, rajapinta-aktiivisen aineen mikrohiukkasia, mahdollisesti yhdessä ei-rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen mikrohiukkasten kanssa nestemäisessä kantaja-aineessa.
Keksintö koskee myös pakkausta mikrohiukkasia ja 10 kaasukuplia sisältävän ultraäänivarjoaineen valmistamista varten. Pakkaukselle on tunnusomaista, että se käsittää a) astian, jonka tilavuus on 5-10 ml ja joka on varustettu sulkuelimellä, joka mahdollistaa sisällön poistamisen steriileissä olosuhteissa, ja joka astia on täy- 15 tetty 4 ml:11a nestemäistä kantaja-ainetta ja b) toisen astian, jonka tilavuus on 5-10 ml, joka on varustettu sulkuelimellä, joka mahdollistaa sisällön poistamisen tai aineseoksen lisäämisen steriileissä olosuhteissa, ja joka astia on täytetty kiinteän rajapinta- 20 aktiivisen aineen mikrohiukkasilla, mahdollisesti yhdessä ei rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen mikrohiukkasten kanssa, joiden keskimääräinen hiukkaskoko on <1 - 10 pm, jolloin rajapinta-aktiivisen aineen painosuhde mahdollisesti läsnäolevaan ei-rajapinta-aktiiviseen kiinteään ai-25 neeseen on 0,01-5:100 ja mikrohiukkasten määrä on 5-50 paino-%, edullisesti 9-40 paino-%.
Yllättävästi todettiin, että suspendoimalla kiinteän rajapinta-aktiivisen aineen mikrohiukkasia mahdollisesti yhdessä ei rajapinta-aktiivisen aineen mikrohiukkas-30 ten kanssa kantaja-aineessa, saadaan ultraäänivarjoaine, joka mahdollistaa periferiseen laskimoon ruiskutuksen jälkeen toistettavan ultraäänikuvan myös verestä veisemmassa sydämen valtimopuoliskossa. Koska keksinnön mukaisella ultraäänivarjoaineella laskimonsisäisen annostelun jälkeen 35 voidaan saavuttaa sydämen vasen puolisko, ovat siten myös
II
5 81264 muiden aortasta lähtien veren huoltamien elinten ultraää-nivarjot mahdollisia laskimoon annostelun jälkeen, esim. sydänlihaksen, maksan, pernan, munuaisten mm. Itsestään selvää on, että keksinnön mukainen ultraäänivarjoaine so-5 pii myös sydämen oikean puoliskon varjoaineeksi ja kaikkiin muihin ultraäänivarjoainekäyttöihin.
Rajapinta-aktiiviseksi aineeksi mikrohiukkasten valmistamista varten sopivat kaikki aineet, jotka ovat käytetyissä määrissä fysiologisesti soveltuvia, s.o.
10 joilla on pieni myrkyllisyys ja/tai ne ovat biologisesti hajoavia ja niiden sulamispiste on suurempi kuin huoneen lämpötila. Erikoisen soveltuvia ovat lesitiini, lesitiini-jakeet ja niiden johdannaistuotteet, polyoksietyleeniras-vahappoesterit kuten polyoksietyleenirasva-alkoholieet-15 teri, polyoksietyloitu sorbitaanirasvahappoesteri, glyse-riini-polyetyleeniglykolioksistearaatti, glyseriinipoly-etyleeniglykolirisiinioleaatti, etoksyloitu soijasteriini, etoksyloidut risiiniöljyt ja niiden hydratut johdannaiset, kolesteroli, polyoksietyleenirasvahappostearaatti ja poly-20 oksietyleenipolyoksipropyleeni-polymeerit moolipainoltaan 6800-8975, 13300 ja 16250, sakkaroosiesterit kuten sokeri-esteri, esim. sakkaroosidipalmitaatti ja sakkaroosimono-lauraatti tai sakkaroosiglyseridit kuten ksyloglyseridi, tyydytetyt tai tyydyttämättömät (C4-C20)-rasva-alkoholit tai 25 (C4-C20)-rasvahapot tai niiden metallisuolat, polyoksiety- leenirasvahappoesterit, mono-, di- ja triglyseridit, sor-bitaanirasvahappoesterit, sakkaroosin rasvahappoesterit tai rasvahappoesterit kuten butyylistearaatti ja askorbyy-lipalmitaatti, jolloin kalsiumstearaatti, lauriinihapon, 30 steariinihapon ja palmitiinihapon sakkaroosiesterit sekä askorbyylipalmitaatti ovat edulliset.
Rajapinta-aktiivista ainetta käytetään väkevyydessä 0,01-10 paino-%, edullisesti 0,04 - 0,5 paino-%.
Mikäli toivotaan, voidaan rajapinta-aktiivisen ai-35 neen mikrohiukkasia yhdistää fysiologisesti hyväksyttävän 6 81264 kiteisen kiinteän aineen mikrohiukkasiin. Tällöin voidaan käyttää orgaanisia ja epäorgaanisia aineita, esim. suoloja kuten natriumkloridia, natriumsitraattia, natriumasetaat-tia tai natriumtartraattia, monosakkarideja kuten glukoo-5 siä, fruktoosia tai galaktoosia, disakkarideja kuten sakkaroosia, laktoosia tai maltoosia, pentooseja kuten arabi-noosia, ksyloosia tai riboosia tai syklodekstriinejä kuten α, S- tai γ-syklodekstriiniä, jolloin galaktoosi, laktoosi ja α-syklodekstriini ovat edulliset. Niitä voidaan sisäl-10 lyttää keksinnön mukaiseen aineeseen väkevyydessä 5-50 paino-%, edullisesti 9-40 paino-%.
Mikrohiukkasten valmistamiseksi kyseiset aineet uudelleenkiteytetään steriileissä olosuhteissa. Seuraavak-si ne hienonnetaan steriileissä olosuhteissa, esim. jauha-15 maila ilmasuihkumyllyssä, kunnes haluttu hiukkaskoko on saavutettu. Saavutetaan hiukkaskoko <1 - 50 pm, edullisesti 1-10 pm. Hiukkaskoko määritetään sopivissa mittauslaitteissa. Tuotetut mikrohiukkaset koostuvat joko pelkästään hienonnetusta pinta-aktiivisesta aineesta tai rajapinta-20 aktiivisen aineen mikrohiukkasten ja ei rajapinta-ak-tiivisen kiinteän aineen mikrohiukkasten seoksesta. Tässä tapauksessa on kiinteän rajapinta-aktiivisen aineen paino-suhde ei rajapinta-aktiiviseen aineeseen 0,01 - 5:100.
Sekä hienonnustoimituksen avulla saavutettu mikro-25 hiukkasten koko että myös keksinnön mukaisen varjoaineen sisältämien kaasukuplien koko takaavat vaarattoman kapil-laarisuoniston ja keuhkon kapillaarikudoksen läpi kulun ja sulkevat pois tulppien muodostumisen.
Varjon muodostukseen tarvittavat kaasukuplat kulke-30 vat osittain suspendoitujen mikrohiukkasten avulla, absorboituneina mikrohiukkasten ulkopinnalle, ontelossa mikrohiukkasten välillä tai kiteisiin sulkeutuneina.
Mikrohiukkasten kuljettama kaasutilavuus kaasukuplien muodossa on 0,02 - 0,6 ml mikrohiukkasgrammaa kohti. 35 Kantajanesteellä on kuljetustoiminnan ohella teh-
II
7 81264 tävä stabiloida mikrohiukkasista ja kaasukuplista muodostunutta suspensiota, esim. mikrohiukkasten sedimentoitumisen ja kaasukuplien yhteenvirtauksen estämiseksi tai mikrohiukkasten liukenemistapahtuman hidastamiseksi.
5 Nestemäisenä kantaja-aineena tulevat kysymykseen vesi, yhden tai useamman epäorgaanisen suolan vesiliuokset kuten fysiologinen suolaliuos ja puskuriliuokset, mono-tai disakkaridien kuten galaktoosin, glukoosin tai laktoosin vesiliuokset, yksi- tai useampiarvoiset alkoholit, 10 mikäli ne ovat fysiologisesti hyväksyttäviä kuten etanoli, propanoli, isopropyylialkoholi, polyetyleeniglykoli, ety-leeniglykoli, glyseroli, propyleeniglykoli, propyleenigly-kolimetyyliesteri tai niiden vesiliuokset.
Edullisia ovat vesi ja fysiologiset elektrolyytti-15 liuokset kuten fysiologinen suolaliuos sekä galaktoosin ja laktoosin vesiliuokset. Mikäli käytetään liuoksia, on liuotetun aineen väkevyys 0,1 - 30 paino-%, edullisesti 0,5 - 25 paino-%, erikoisesti käytetään 0,9 % keittosuolan vesiliuosta tai 20 % galaktoosin vesiliuosta.
20 Käyttövalmiin ultraäänivarjoaineen valmistamiseksi lisätään steriili kantajaneste mikrohiukkasten muodossa olevaan steriiliin kiinteään rajapinta-aktiiviseen aineeseen, joka mahdollisesti on yhdistetty ei rajapinta-aktiiviseen aineeseen ja ravistellaan tätä seosta, kunnes on 25 muodostunut homogeeninen suspensio, johon tarvitaan noin 5 - 10 s. Muodostunut suspensio ruiskutetaan heti valmistuksensa jälkeen, viimeistään kuitenkin 5 minuuttia sen jälkeen boluksena ääreislaskimoon tai jo valmiiseen katetriin, jolloin annoksen suuruus on 0,01 ml 1 ml/kg ruumiin 30 painoa.
Tarkoituksenmukaisuussyistä säilytetään keksinnön mukaisen aineen valmistukseen tarvittavat komponentit kuten kantajaneste (A) ja rajapinta-aktiivisen aineen mikrohiukkaset, mahdollisesti yhdistettyinä ei-rajapinta-ak-35 tiivisen kiinteän aineen (B) mikrohiukkasiin tutkimukseen 8 81264 tarvittavassa määrin steriilisti kahdessa erillisessä astiassa. Molemmissa astioissa on tulpat, jotka mahdollistavat poiston ja lisäyksen injektioruiskun avulla steriileissä olosuhteissa (lääkepullot). Astian B koon on oltava 5 sellainen, että astian A sisältö voidaan siirtää injektio-ruiskun avulla astiaan B ja yhdistetyt komponentit ravistaa.
Ekokardiografisen tutkimuksen suorittaminen 10 kg painoisella paviaanilla esittelee keksinnön mukaiseen var-10 joaineen käyttöä: 5 ml kantajanestettä (esimerkin 1 A) mukaan valmistettu) otetaan lääkepullosta injektioruiskulla ja lisätään 2 g:aan mikrohiukkasia (valmistetut esimerkin IB) mukaan), jotka ovat toisessa lääkepullossa, ja niitä ravistellaan 15 5-10 s ajan, kunnes on muodostunut homogeeninen suspensio.
2 ml tätä suspensiota injektoidaan ääreislaskimoon (V. jugularis, brachialis tai saphena) 3-tiehanan kautta in-fuusionopeudella vähintään 1 ml/s, mieluummin 2-3 ml/s. Varjoaineinjektioon liittyy samalla nopeudella heti 10 ml 20 fysiologisen keittosuolaliuoksen injektointi, jotta var- joainebolus säilyy mahdollisimman pitkälle aina sydämen oikeaan puoliskoon saakka. Ennen ja jälkeen sekä injektion kuluessa pidetään kaupallista ekokardiografia äänipäätä koe-eläimen rintakehällä, niin että saadaan tyypillinen 25 poikkileikkaus sydämen vasemman ja oikean puoliskon läpi. Tämä koejärjestely vastaa tekniikan tasoa ja on alan taita j an tuntema.
Jos ultraäänivarjoaine saavuttaa sydämen oikean puoliskon, voidaan 2-D-äänikuvassa tai M-moodiäänikuvassa 30 seurata, kuinka varjoaineen merkitsemä veri saavuttaa ensin oikean eteisen korkeuden, sitten oikean kammion ja keuhkovaltimon, jolloin esiintyy noin 10 s ajan homogeeninen täyttyminen. Sillä aikaa kuin sydämen oikean puoliskon ontelot jälleen tyhjenevät ultraäänikuvassa, ilmestyy var-35 joaineen merkitsemä veri keuhkojen läpi kuljettuaan keuh-
II
9 81264 kolaskimoihin, täyttää vasemman eteisen, vasemman kammion ja aortan homogeenisesti, jolloin varjo pysyy 2-3 kertaa kauemmin kuin sydämen oikeassa puoliskossa. Sydämen vasemman puoliskon onteloissa kulkevan verivirran kuvan ohella 5 näkyy myös sydänlihaksen kuva, joka heijastaa takaisin läpivirtauksen.
Keksinnön mukaisen ultraäänivarjoaineen käyttö ei kuitenkaan rajoitu verivirran näkyväksi tekemiseen sydämen valtimo-osassa laskimoon annostelun jälkeen, vaan sitä 10 käytetään myös erittäin hyvällä menestyksellä varjoaineena sydämen oikean puoliskon ja muitten elinten tutkimuksessa.
Esimerkki 1 A) Kantajanesteen valmistaminen 80 g galaktoosia liuotetaan injektiotarkoituksiin 15 varattuun veteen, täytetään 400 ml:n tilavuuteen, suodatetaan paineella 0,2 pm suodattimen läpi, kulloinkin 4 ml tätä suodosta täytetään 5 ml pulloihin ja steriloidaan 20 minuutin ajan 120eC:ssa.
B) Mikrohiukkasten valmistaminen 20 Steriileissä olosuhteissa sekoitetaan 198 g galaktoosia 2 g:aan magnesiumstearaattia homeopaattisesti hieroen, seulotaan 0,8 mm seulan läpi, sekoitetaan irtonaiseksi ja jauhetaan ilmasuihkumyllyllä, kunnes on saavutettu seuraava hiukkaskokojakautuma: 25 mediaani 1,9 pm 99 % <6 pm 90 % <3 pm
Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hiukkasmittauslaitteessa vedettömään isopropanoliin sus-30 pendoinnin jälkeen. Mikrohiukkaset täytetään kukin 5 ml lääkepulloihin.
C) 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän (20 % galaktoosiliuos vedessä, A) pullon sisältö injektioruiskun 35 avulla pulloon, joka sisältää mikrohiukkasia, (B) ja sitä 10 81 264 ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia).
Esimerkki 2 A) Kantajanesteen valmistaminen 5 Käytetään ruiskutustarkoituksiin varattua vettä, täytetään kulloinkin 4 ml 5 ml:n pulloihin ja steriloidaan näitä 20 minuuttia 120eC:ssa.
B) Mikrohiukkasten valmistus
Steriileissä olosuhteissa sekoitetaan 198 g galak-10 toosia 2 g:aan askorbyylipalmitaattia homeopaattisesti hieroen huolellisesti ja työskennellään edelleen kuten on kuvattu esimerkissä 1 kohdalla B), jolloin saadaan seuraa-va hiukkaskokojakautuma: mediaani 1,9 pm 15 100 % <6 pm 90 % <3 pm.
Hiukkaskoon määrittäminen tapahtuu kuten esimerkissä 1 on kuvattu kohdalla B).
Mikrohiukkaset täytetään kulloinkin 5 ml pulloihin. 20 c) 4,5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantaja-nestettä sisältävän pullon (vesi, A) sisältö injektioruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon (B) ja ravistellaan kunnes muodostuu homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia).
25 Esimerkki 3 A) Kantajanesteen valmistaminen
Liuotetaan 4,5 g natriumkloridia veteen 500 ml tilavuuteen, suodatetaan liuos 0,2 pm suodattimen läpi paineella, täytetään kulloinkin 4 ml tätä liuosta 5 ml 30 pulloihin ja steriloidaan 20 minuuttia 120°C:ssa.
B) Mikrohiukkasten valmistaminen
Steriileissä olosuhteissa sekoitetaan huolellisesti 198 g vedetöntä laktoosia (<0,3 mm) 2 g:aan askorbyylipalmitaattia homeopaattisesti hieroen ja seosta kä- 35 sitellään edelleen kuten esimerkissä 1 kohdalla B) on ku-
II
li 81264 vattu, jolloin saadaan seuraava hiukkaskokojakautuma: mediaani 2,8 μπι 100 % <48 pm 99 % <12 pm 5 Hiukkaskoon määritys tapahtuu kuten esimerkissä 1 kohdalla B) on kuvattu.
Mikrohiukkaset täytetään kulloinkin 1,6 g 5 ml pulloihin.
C) 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valio mistamiseksi lisätään pullon sisältö (0,9 % natriumklori-diliuosta vedessä, A) injektioruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon (B) ja ravistellaan, kunnes on muodostunut homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia).
Esimerkki 4 15 A) Kantajanesteen valmistaminen
Kuten esimerkissä 3 kohdalla A on kuvattu valmistetaan 0,9 % natriumkloridin vesiliuos, täytetään se 4 ml annoksissa 5 ml pulloihin ja steriloidaan 20 minuuttia 120 °C:ssa.
20 B) Mikrohiukkasten valmistaminen
Steriileissä olosuhteissa sekoitetaan 199 g α-syklodekstriiniä 1 g:aan askorbyylipalmitaattia huolellisesti homepaattisesti hieroen ja seosta käsitellään edelleen kuten esimerkissä 1 kohdalla B) on kuvattu, jol-25 loin saadaan kokojakautumaltaan seuraavat mikrohiukkaset: mediaani 2 pm 99 % <6 pm 90 % <4 pm
Hiukkaskokoon määritys tapahtuu kuten esimerkissä 1 30 kohdalla B) on kuvattu.
Mikrohiukkaset täytettiin kulloinkin 400 mg 5 ml pulloihin.
C) 4 ml käyttövalmiin ultraäänivarjoaineen valmistamiseksi lisätään pullon sisältö (0,9 % natriumkloridin 35 vesiliuosta. A) injektioruiskun avulla mikrohiukkasia si- 12 81 264 sältävään pulloon (B) ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia).
Esimerkki 5 A. Kantajanesteen valmistaminen 5 50 g laktoosia liuotetaan ruiskutustarkoituksiin varattuun veteen, täytetään 500 ml tilavuuteen, suodatetaan 0,2 pm suodattimen läpi paineella, täytetään kulloinkin 4 ml 5 ml pulloihin ja steriloidaan 20 minuutin ajan 120°C:ssa.
10 B. Mikrohiukkasten valmistaminen
Askorbyylipalmitaattia liuotetaan metanoliin, suodatetaan steriilisti 0,2 pm suodattimen läpi, kiteytetään steriileissä olosuhteissa uudelleen, kuivataan ja seulotaan 0,8 mm seulan läpi. Seuraavaksi jauhetaan steriili 15 askorbyylipalmitaattia steriileissä olosuhteissa ilmasuih-kumyllyllä, kunnes on saavutettu seuraava hiukkaskokojakautuma: mediaaniarvo 1,9 pm 99 % <6 pm 20 90 % <3 pm
Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hiukkasmittauslaitteessa 0,1 % Pluronic F68 vesiliuokseen suspendoinnin jälkeen.
Mikrohiukkaset täytetään kulloinkin 40 mg sterii-25 leihin 5 ml pulloihin.
C. 4 ml käyttövalmiin ultraäänivarjoaineen valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon (10 % laktoosiliuos, A) sisältö injektioruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon ja ravistellaan, kunnes muo-30 dostuu homogeeninen suspensio.
Esimerkki 6 A. Kantajanesteen valmistaminen
Liuotetaan 4,5 g natriumkloridia veteen 500 ml tilavuuteen, suodatetaan liuos 0,2 pm suodattimen läpi 35 paineella, täytetään kulloinkin 4 ml tätä liuosta 5 ml:n
II
13 81 264 pulloihin ja steriloidaan 20 minuutin ajan 120°C:ssa.
B. Mikrohiukkasten valmistaminen
Steriileissä olosuhteissa levitetään steriilisti suodatettu 0,5 g askorbyylipalmitaattia 40 g:ssa isopro-5 panolia sisältävä liuos 199,5 g:lie steriilejä galaktoo-sihiukkasia, kuivataan isopropanoli pois 40eC:ssa ja 27 kParssa ja hienonnetaan ilmasuihkumyllyllä, kunnes saavutetaan seuraava hiukkaskokojakautuma: mediaaniarvo 1,9 pm 10 99 % <6 pm 90 % <3 pm
Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hlukkasmittauslaitteessa, esim. isopropanoliin suspendoin-nin jälkeen. Mikrohiukkasten pakkaaminen tapahtuu 5 ml 15 pulloihin kulloinkin 2 g.
C. 5 ml käyttövalmiin ultraäänivarjoaineen valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän (0,9 % nat-riumkloridin vesiliuosta, A) pullon sisältö injektioruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon (B) ja ra- 20 vistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia).
Esimerkki 7 A. Kantajanesteen valmistaminen
Liuotetaan 4,5 g natriumkloridia veteen, täyte-25 tään 500 ml tilavuuteen, suodatetaan liuos 0,2 pm suodattimen läpi paineella, täytetään kulloinkin 4 ml tätä liuosta 5 ml pulloihin ja steriloidaan 20 minuuttia 120°C:ssa.
B. Mikrohiukkasten valmistaminen 30 Steriileissä olosuhteissa hierotaan 199,5 g galaktoosia 0,5 g:aan askorbyylipalmitaattia, sekoitetaan huolellisesti, seulotaan 0,8 mm seulan läpi ja hienonnetaan ilmasuihkumyllyllä, kunnes saavutetaan seuraava hiuk-kaskokojakautuma: 35 14 81264 mediaaniarvo 1,9 μπι 99 % <6 μπι 90 % <3 μπι
Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu 5 hiukkasmittauslaitteessa, esim. isopropanoliin suspendoi-tuna. Mikrohiukkasten pakkaaminen tapahtuu 5 ml pulloihin kulloinkin 2 g.
C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon 10 (0,9 % natriumkloridin vesiliuosta, A) sisältö injektio- ruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon (B) ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia).
Esimerkki 8 15 A. Kantajanesteen valmistaminen Käytetään injektiotarkoituksiin varattua vettä, kulloinkin 4 ml täytetään 5 ml pulloihin ja näitä steriloidaan 20 minuuttia 120°C:ssa.
B. Mikrohiukkasten valmistaminen 20 Steriileissä olosuhteissa hierotaan 0,5 g sakka- roosimonopalmitaattia 199,5 g taan galaktoosia, sekoitetaan huolellisesti, seulotaan 0,8 mm seulan läpi ja jauhetaan ilmasuihkumyllyllä, kunnes saavutetaan seuraava hiukkasko-kojakautuma: 25 mediaaniarvo 1,9 pm min 99 % <6 pm min 90 % <3 pm
Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hiukkasmittauslaitteessa, esim. isopropanoliin suspendoi- 30 tuna. Mikrohiukkasten pakkaaminen tapahtuu 5 ml pulloihin kulloinkin 2 g.
C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon (steriiliä injektiotarkoituksiin varattua vettä, A) sisäl- 35 tö injektioruiskun avulla mikrohiukkasia (B) sisältävään
II
is 81264 pulloon ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia).
Esimerkki 9 A. Kantajanesteen valmistaminen 5 Injektiotarkoituksiin varattua vettä täytetään kulloinkin 4 ml 5 ml pulloihin ja steriloidaan 20 minuuttia 120°C:ssa.
B. Mikrohiukkasten valmistaminen
Steriileissä olosuhteissa levitetään steriilisti 10 suodatettu 0,5 g sakkaroosimonopalmitaattia 40 g:ssa isopropanolia sisältävä liuos 199,5 g:lie steriilejä galak-toosihiukkasia, kuivataan 40°C:ssa ja 27 kPa:ssa isopropa-noli pois ja jauhetaan ilmasuihkumyllyllä, kunnes saavutetaan seuraava hiukkasten kokojakautuma: 15 mediaaniarvo 1,9 pm min 99 % <6 pm min 90 % <3 pm
Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hiukkasmittauslaitteessa esim. isopropanoliin suspendoi- 20 tuna. Mikrohiukkasten pakkaaminen tapahtuu 5 ml pulloihin kulloinkin 2 g.
C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon (injektiotarkoituksiin varattua vettä A) sisältö injektio- 25 ruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon (B) ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeni suspensio (5-10 sekuntia).
Esimerkki 10 A. Kantajanesteen valmistaminen 30 Injektiotarkoituksiin varattua vettä täytetään kulloinkin 4 ml 5 ml pulloihin ja steriloidaan 20 minuuttia 120eC:ssa.
B. Mikrohiukkasten valmistaminen
Steriileissä olosuhteissa levitetään steriilisti 35 suodatettu 0,5 g sakkaroosimonostearaattia 40 g:ssa iso- ie 81264 propanolia sisältävä liuos 199,5 g:lle steriilejä galak-toosihiukkasia, kuivataan 40°C:ssa ja 27 kPa:ssa isopropa-noli pois ja jauhetaan ilmasuihkumyllyllä, kunnes saavutetaan seuraava hiukkaskokojakautuma: 5 mediaaniarvo 1,9 pm min 99 % <6 pm min 90 % <3 pm
Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hiukkasmittauslaitteessa, esim. isopropanoliin suspendoi-10 tuna. Mikrohiukkasten pakkaaminen tapahtuu 5 ml pulloihin, kulloinkin 2 g.
C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon (injektiotarkoituksiin varattua vettä, A) sisältö injek-15 tioruiskun avulla mikrohiukkasia (B) sisältävään pulloon ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia).
Esimerkki 11 A. Kantajanesteen valmistaminen 20 Käytetään injektiotarkoituksiin varattua vettä, täytetään kulloinkin 4 ml 5 ml pulloihin ja tätä steriloidaan 20 minuuttia 120°C:ssa.
B. Mikrohiukkasten valmistaminen
Steriileissä olosuhteissa hierotaan 0,5 g sakka- 25 roosimonostearaattia 199,5 g:aan galaktoosia, sekoitetaan huolellisesti, seulotaan 0,8 mm seulan läpi ja jauhetaan ilmasuihkumyllyllä, kunnes saavutetaan seuraava hiukkas-kokojakautuma: mediaaniarvo: 1,9 pm 30 min 99 % <6 pm min 90 % <3 pm
Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hiukkasmittauslaitteella, esim. isopropanoliin suspendoi-tuna. Mikrohiukkasten pakkaus tapahtuu 5 ml pulloihin kul-35 loinkin 2 g.
Il 17 81 264 C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon (steriili injektiotarkoituksiin varattu vesi, A) sisältö injektioruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon 5 (B) ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspen sio (5-10 sekuntia).
Esimerkki 12 A. Kantajanesteen valmistaminen
Injektiotarkoituksiin varattua vettä täytetään 10 kulloinkin 4 ml 5 ml pulloihin ja steriloidaan 20 minuuttia 120°C:ssa.
B. Mikrohiukkasten valmistaminen
Steriileissä olosuhteissa levitetään steriilisti suodatettu 0,5 g sakkaroosidistearaattia 40 g:ssa isopro-15 panolla sisältävä liuos 199,5 g:lie steriilejä galaktoo-sihiukkasia, kuivataan isopropanoli 40°C:ssa ja 27 kPaissa ja jauhetaan ilmasuihkumyllyllä, kunnes saavutetaan seu-raava hiukkaskokojakautuma: mediaaniarvo: 1,9 pm 20 min 99 % <6 pm min 90 % <3 pm
Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hiukkasmittauslaitteessa, esim. isopropanoliin suspendoi-tuna. Mikrohiukkasten pakkaaminen tapahtuu 5 ml pulloihin 25 kulloinkin 2 g.
C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon (injektiotarkoituksiin varattua vettä, A) sisältö injektioruiskun avulla mikrohiukkasia (B) sisältävään pulloon 30 (B) ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspen sio (5-10 sekuntia).
Esimerkki 13 A. Kantajanesteen valmistaminen Käytetään injektiotarkoituksiin varattua vettä, 35 kulloinkin täytetään 4 ml 5 ml pulloihin ja näitä steri- ie 81264 τ~ loidaan 20 minuuttia 120eC:ssa.
B. Mikrohiukkasten valmistaminen Steriileissä olosuhteissa hierotaan 0,5 g sakka-roosidistearaattia 199,5 g:aan galaktoosia, sekoitetaan 5 huolellisesti, seulotaan 0,8 mm seulan läpi ja jauhetaan ilmasuihkumyllyllä, kunnes saavutetaan seuraava hiukkas-kokojakautuma: mediaaniarvo: 1,9 pm min 99 % <6 pm 10 min 90 % <3 pm
Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hiukkasmittauslaitteessa, esim. isopropanoliin suspendoi-tuna. Mikrohiukkasten pakkaaminen tapahtuu 5 ml pulloihin kulloinkin 2 g.
15 C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta val mistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon (steriili injektiotarkoituksiin varattu vesi, A) sisältö injektioruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon (B), ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen sus-20 pensio (5-10 sekuntia).
Claims (15)
1. Mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävä varjoaine ultraäänidiagnostiikkaa varten, tunnettu sii- 5 tä, että se sisältää 0,01-10 paino-% kiinteän, rajapinta-aktiivisen aineen mikrohiukkasia, mahdollisesti yhdessä ei-rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen mikrohiukkasten kanssa nestemäisessä kantaja-aineessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, t u n - 10. e t t u siitä, että se sisältää kiinteänä rajapinta-ak-tiivisena aineena lesitiiniä, polyoksietyleenirasvahappo-esteriä, glyseriinipolyetyleeniglykolirisiinioleaattia, kolesterolia, polyoksityleenipolyoksipropyleenipolymee-riä, sakkaroosiesteriä, ksyloglyseridiä, tyydytettyjä tai 15 tyydyttämättömiä (C4-C20)-rasva-alkoholeja, tyydytettyjä tai tyydyttämättömiä (C4-C20)-rasvahappoja tai niiden metalli-suoloja, polyoksietyleenirasvahappoestereitä, mono-, di-ja triglyseridejä tai rasvahappoestereitä mikrohiukkasina.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen aine, 20 tunnettu siitä, että se sisältää magnesiumstearaat-tia, askorbyylipalmitaattia, sakkaroosimonopalmitaattia, sakkaroosimonostearaattia tai sakkaroosidistearaattia kiinteänä rajapinta-aktiivisena aineena mikrohiukkasten muodossa väkevyydessä 0,01 - 5 paino-%, edullisesti 0,04 - 25. paino-%.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää mahdollisesti läsnäolevina ei rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen mikrohiukkasina syklodekstriiniä, monosakkarideja, disakkarideja, 30 trisakkarideja, polyoleja tai epäorgaanisia tai orgaanisia suoloja väkevyydessä 5-50 paino-%.
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 4 mukainen aine, tunnettu siitä, että se mahdollisesti läsnäolevana ei rajapinta-aktiivisena kiinteänä aineena sisältää galak- 35 toosia, laktoosia tai α-syklodekstriiniä mikrohiukkasina 20 81 264 väkevyydessä 5-50 paino-%, edullisesti 9-40 paino-%.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää fysiologisesti hyväksyttävänä kantaja-aineena vettä, fysiologista elektrolyytti- 5 liuosta, yksi- tai useampiarvoisen alkoholin, kuten glyserolin, polyetyleeniglykolin tai propyleeniglykolimetyyli-esterin vesiliuosta tai mono- tai disakkaridin vesiliuosta.
7. Patenttivaatimusten 1 tai 6 mukainen aine, 10 tunnettu siitä, että se fysiologisesti hyväksyttävänä nestemäisenä kantaja-aineena sisältää vettä, fysiologista keittosuolaliuosta, laktoosin 10 %:ista vesiliuosta tai galaktoosin 20 %:ista vesiliuosta.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, t u n - 15. e t t u siitä, että se sisältää magnesiumstearaatin ja galaktoosin mikrohiukkasia galaktoosin 20 %:isessa vesi-liuoksessa.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää askorbyylipalmitaatin ja 20 galaktoosin mikrohiukkasia vedessä.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää askorbyylipalmitaatin ja α-syklodekstriinin mikrohiukkasia fysiologisessa keitto-suolaliuoksessa .
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tun nettu siitä, että se sisältää askorbyylipalmitaatin mikrohiukkasia laktoosin 10 %:isessa vesiliuoksessa.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää sakkaroosimonopalmitaa- 30 tin ja galaktoosin mikrohiukkasia vedessä.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää sakkaroosimonostearaatin ja galaktoosin mikrohiukkasia vedessä.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, t u n - 35. e t t u siitä, että se sisältää sakkaroosidistearaatin II 2i 81264 ja galaktoosin mikrohiukkasia vedessä.
15. Pakkaus mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävän ultraäänivarjoaineen valmistamista varten, tunnettu siitä, että se käsittää 5 a) astian, jonka tilavuus on 5-10 ml ja joka on varustettu sulkuelimellä, joka mahdollistaa sisällön poistamisen steriileissä olosuhteissa, ja joka astia on täytetty 4 ml:11a nestemäistä kantaja-ainetta, ja b) toisen astian, jonka tilavuus on 5-10 ml, joka 10 on varustettu sulkuelimellä, joka mahdollistaa sisällön poistamisen tai aineseoksen lisäämisen steriileissä olosuhteissa, ja joka astia on täytetty kiinteän rajapinta-aktiivisen aineen mikrohiukkasilla, mahdollisesti yhdessä ei rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen mikrohiukkasten 15 kanssa, joiden keskimääräinen hiukkaskoko on <1 - 10 pm, jolloin rajapinta-aktiivisen aineen painosuhde mahdollisesti läsnäolevaan ei rajapinta-aktiiviseen kiinteään aineeseen on 0,01-5:100 ja mikrohiukkasten määrä on 5-50 paino-%, edullisesti 9-40 paino-%. 20 22 81264
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3313946A DE3313946A1 (de) | 1983-04-15 | 1983-04-15 | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
| DE3313946 | 1983-04-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841462A0 FI841462A0 (fi) | 1984-04-12 |
| FI841462A FI841462A (fi) | 1984-10-16 |
| FI81264B FI81264B (fi) | 1990-06-29 |
| FI81264C true FI81264C (fi) | 1990-10-10 |
Family
ID=6196665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841462A FI81264C (fi) | 1983-04-15 | 1984-04-12 | Mikropartiklar och gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0122624B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59205328A (fi) |
| AT (1) | ATE36958T1 (fi) |
| AU (1) | AU566928B2 (fi) |
| CA (1) | CA1239092A (fi) |
| DE (2) | DE3313946A1 (fi) |
| DK (1) | DK165171C (fi) |
| FI (1) | FI81264C (fi) |
| IE (1) | IE57272B1 (fi) |
| NO (1) | NO161356C (fi) |
| NZ (1) | NZ207853A (fi) |
| ZA (1) | ZA842801B (fi) |
Families Citing this family (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141738A (en) * | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
| DE3834705A1 (de) * | 1988-10-07 | 1990-04-12 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel aus gasblaeschen und fettsaeure enthaltenden mikropartikeln |
| DE3313947A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
| DK151366C (da) * | 1984-12-05 | 1988-05-16 | Tytex As | Trusse samt fremgangsmaade til fremstilling heraf |
| DE3637926C1 (de) * | 1986-11-05 | 1987-11-26 | Schering Ag | Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen |
| DE3741201A1 (de) * | 1987-12-02 | 1989-06-15 | Schering Ag | Ultraschallarbeitsverfahren und mittel zu dessen durchfuehrung |
| DE3741199A1 (de) * | 1987-12-02 | 1989-08-17 | Schering Ag | Verwendung von ultraschallkontrastmitteln fuer die ultraschall-lithotripsie |
| US5425366A (en) * | 1988-02-05 | 1995-06-20 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging |
| WO1989006978A1 (en) * | 1988-02-05 | 1989-08-10 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | Ultrasonic contrast agents, process for producing them and their use as diagnostic and therapeutic agents |
| DE3803972A1 (de) * | 1988-02-05 | 1989-08-10 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel |
| DE3803971C2 (de) * | 1988-02-05 | 1997-09-18 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel |
| US5922304A (en) * | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
| US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US6989141B2 (en) | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| IN172208B (fi) | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US7083778B2 (en) | 1991-05-03 | 2006-08-01 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| US5190982A (en) * | 1990-04-26 | 1993-03-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| US5137928A (en) * | 1990-04-26 | 1992-08-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| US5205287A (en) * | 1990-04-26 | 1993-04-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| US5147631A (en) * | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
| WO1992021382A1 (en) † | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Holmes, Michael, John | Improvements in or relating to contrast agents |
| JPH06511481A (ja) * | 1991-07-05 | 1994-12-22 | ユニバーシティ オブ ロチェスター | 気泡を取り込む超微小非凝集多孔質粒子 |
| AU675050B2 (en) * | 1991-07-05 | 1997-01-23 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| JPH0521183U (ja) * | 1991-09-02 | 1993-03-19 | サンデン株式会社 | 回転斜板式圧縮機 |
| GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9200391D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9200387D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| PL182223B1 (pl) | 1993-12-15 | 2001-11-30 | Bracco Research Sa | Biokompatybilna faza rozproszona do otrzymywania srodka kontrastowego do badan ultradzwiekowych, srodek kontrastowy do badan ultradzwiekowych, suchy preparat srodka kontrastowego oraz dwuskladnikowy zestaw do otrzymywania srodka kontrastowego do badan ultradzwiekowych PL PL PL |
| DE4406474A1 (de) * | 1994-02-23 | 1995-08-24 | Schering Ag | Gas enthaltende Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung in der Ultraschalldiagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Partikel und Mittel |
| DE19510690A1 (de) * | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Schering Ag | Polymere Nano- und/oder Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung, sowie Verwendung in medizinischen Diagnostik und Therapie |
| DE19543077C2 (de) * | 1995-11-13 | 1997-10-16 | Schering Ag | Verwendung von gashaltigen Metallkomplexen als Ultraschallkontrastmittel |
| DE19602930A1 (de) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Schering Ag | Poröse Matrices aus niedermolekularen Substanzen zur Genierung stabiler Gasblasensuspensionen, deren Verwendung als Ultraschallkontrastmittel sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE19813174A1 (de) * | 1998-03-25 | 1999-05-27 | Schering Ag | Mikropartikel aus Polymeren und mindestens einer gerüstbildenden Komponente und ihre Herstellung und Verwendung in der Ultraschalldiagnostik und zur ultraschallinduzierten Wirkstofffreisetzung |
| AU1705300A (en) | 1998-10-12 | 2000-05-01 | Mallinckrodt, Inc. | Novel ultrasound contrast agents |
| US6254852B1 (en) | 1999-07-16 | 2001-07-03 | Dupont Pharmaceuticals Company | Porous inorganic targeted ultrasound contrast agents |
| EP1289565B1 (en) | 2000-06-02 | 2015-04-22 | Bracco Suisse SA | Compounds for targeting endothelial cells |
| ATE376803T1 (de) | 2001-04-06 | 2007-11-15 | Bracco Research Sa | Vorrichtung zur messung lokaler physikalischer parameter in einem flüssigkeitsgefüllten hohlraum |
| AU2002359576A1 (en) | 2001-12-03 | 2003-06-17 | Ekos Corporation | Catheter with multiple ultrasound radiating members |
| WO2004065621A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-08-05 | Dyax Corp. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| JP2006514915A (ja) | 2002-03-01 | 2006-05-18 | ダイアックス、コープ | Ｋｄｒおよびｖｅｇｆ／ｋｄｒ結合ペプチドならびに診断および治療におけるその使用 |
| US7211240B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
| US7842377B2 (en) | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
| EP1603935A4 (en) | 2003-03-03 | 2007-03-21 | Dyax Corp | SPECIFIC TO HGF RECEPTOR (cMET) BINDING PEPTIDES AND THEIR USE |
| US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
| US7901770B2 (en) | 2003-11-04 | 2011-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
| US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| US8425550B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-04-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
| US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
| US9358033B2 (en) | 2005-09-07 | 2016-06-07 | Ulthera, Inc. | Fluid-jet dissection system and method for reducing the appearance of cellulite |
| US7967763B2 (en) | 2005-09-07 | 2011-06-28 | Cabochon Aesthetics, Inc. | Method for treating subcutaneous tissues |
| US10548659B2 (en) | 2006-01-17 | 2020-02-04 | Ulthera, Inc. | High pressure pre-burst for improved fluid delivery |
| US9486274B2 (en) | 2005-09-07 | 2016-11-08 | Ulthera, Inc. | Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite |
| US8518069B2 (en) | 2005-09-07 | 2013-08-27 | Cabochon Aesthetics, Inc. | Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite |
| US9011473B2 (en) | 2005-09-07 | 2015-04-21 | Ulthera, Inc. | Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite |
| US8007509B2 (en) | 2005-10-12 | 2011-08-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coil assemblies, components and methods |
| US8152839B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US8101197B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-01-24 | Stryker Corporation | Forming coils |
| US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| US8414927B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-04-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked polymer particles |
| US10182833B2 (en) | 2007-01-08 | 2019-01-22 | Ekos Corporation | Power parameters for ultrasonic catheter |
| ES2471118T3 (es) | 2007-06-22 | 2014-06-25 | Ekos Corporation | Método y aparato para el tratamiento de hemorragias intracraneales |
| US8439940B2 (en) | 2010-12-22 | 2013-05-14 | Cabochon Aesthetics, Inc. | Dissection handpiece with aspiration means for reducing the appearance of cellulite |
| US11096708B2 (en) | 2009-08-07 | 2021-08-24 | Ulthera, Inc. | Devices and methods for performing subcutaneous surgery |
| US9358064B2 (en) | 2009-08-07 | 2016-06-07 | Ulthera, Inc. | Handpiece and methods for performing subcutaneous surgery |
| US20150343079A1 (en) | 2012-10-25 | 2015-12-03 | Sogang University Research Foundation | Ultrasound contrast agent with nanoparticles including drug and method for preparing the same |
| KR101595795B1 (ko) | 2014-03-19 | 2016-02-22 | (주)아이엠지티 | 약물을 함유한 나노입자가 결합된 이중-목적 paｔ／초음파 조영제 및 이의 제조방법 |
| US10656025B2 (en) | 2015-06-10 | 2020-05-19 | Ekos Corporation | Ultrasound catheter |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4277367A (en) * | 1978-10-23 | 1981-07-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Phantom material and method |
| US4265251A (en) * | 1979-06-28 | 1981-05-05 | Rasor Associates, Inc. | Method of determining pressure within liquid containing vessel |
| AU545866B2 (en) * | 1980-11-17 | 1985-08-01 | Schering Aktiengesellschaft | Microbubble precursors and methods for their production and use |
| DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
-
1983
- 1983-04-15 DE DE3313946A patent/DE3313946A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-20 DK DK078984A patent/DK165171C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-05 IE IE835/84A patent/IE57272B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 CA CA000451730A patent/CA1239092A/en not_active Expired
- 1984-04-12 JP JP59071939A patent/JPS59205328A/ja active Granted
- 1984-04-12 FI FI841462A patent/FI81264C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-13 DE DE8484104210T patent/DE3473828D1/de not_active Expired
- 1984-04-13 AT AT84104210T patent/ATE36958T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-13 NZ NZ207853A patent/NZ207853A/en unknown
- 1984-04-13 NO NO841489A patent/NO161356C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-04-13 EP EP84104210A patent/EP0122624B1/de not_active Expired
- 1984-04-13 AU AU26805/84A patent/AU566928B2/en not_active Ceased
- 1984-04-13 ZA ZA842801A patent/ZA842801B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0122624A2 (de) | 1984-10-24 |
| FI841462A0 (fi) | 1984-04-12 |
| DK165171C (da) | 1993-03-01 |
| NO841489L (no) | 1984-10-16 |
| AU566928B2 (en) | 1987-11-05 |
| IE57272B1 (en) | 1992-07-01 |
| DK165171B (da) | 1992-10-19 |
| AU2680584A (en) | 1984-10-18 |
| DE3313946A1 (de) | 1984-10-18 |
| FI841462A (fi) | 1984-10-16 |
| EP0122624B1 (de) | 1988-09-07 |
| NZ207853A (en) | 1988-01-08 |
| JPH0425934B2 (fi) | 1992-05-06 |
| DE3473828D1 (en) | 1988-10-13 |
| ATE36958T1 (de) | 1988-09-15 |
| NO161356C (no) | 1989-08-09 |
| CA1239092A (en) | 1988-07-12 |
| ZA842801B (en) | 1984-11-28 |
| DK78984D0 (da) | 1984-02-20 |
| JPS59205328A (ja) | 1984-11-20 |
| FI81264B (fi) | 1990-06-29 |
| EP0122624A3 (en) | 1986-11-20 |
| NO161356B (no) | 1989-05-02 |
| DK78984A (da) | 1984-10-16 |
| IE840835L (en) | 1984-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81264C (fi) | Mikropartiklar och gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. | |
| FI81265B (fi) | Mikropartiklar och gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. | |
| CA1338507C (en) | Ultrasonic contrast medium made up of small gas bubbles and fatty-acid-containing microparticles | |
| FI81008B (fi) | Flytande blandning foer mottagning och stabilisering av gasbubblor foer anvaendning som kontrastmedel vid ultraljuddiagnostik. | |
| US5141738A (en) | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof | |
| RU2137502C1 (ru) | Микрочастицы, содержащие газ, содержащие микрочастицы средства, их применение в ультразвуковой диагностике, а также способ получения частиц и средств | |
| REISNER et al. | RICHARD S. MELTZER, ANTONIO F. AMICO |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |