NO161356B - Kontrastmiddel for ultralyddiagnostikk inneholdende mikropartikler og gassblaerer. - Google Patents
Kontrastmiddel for ultralyddiagnostikk inneholdende mikropartikler og gassblaerer. Download PDFInfo
- Publication number
- NO161356B NO161356B NO841489A NO841489A NO161356B NO 161356 B NO161356 B NO 161356B NO 841489 A NO841489 A NO 841489A NO 841489 A NO841489 A NO 841489A NO 161356 B NO161356 B NO 161356B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- microparticles
- solution
- preparation
- galactose
- weight
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 19
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 9
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-prop-1-ynylbenzene Chemical compound CC#CC1=CC=CC=C1Cl QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 229940035023 sucrose monostearate Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 claims 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 35
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 29
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 23
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 19
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 18
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B90/00—Instruments, implements or accessories specially adapted for surgery or diagnosis and not covered by any of the groups A61B1/00 - A61B50/00, e.g. for luxation treatment or for protecting wound edges
- A61B90/39—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers
- A61B2090/3925—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers ultrasonic
Description
Oppfinnelsen vedrører de gjenstander som er angitt
i de karakteriserende deler i de etterfølgende patentkrav.
Undersøkelse av organer med ultralyd (sonografi) er siden noen år tilbake en godt innført og praktisk diagnostisk metode. Ultralydbølger i mega-Hertz-området (over 2 mega-Hertz med bølgelengder mellom 1 og 0,2 mm) blir reflektert fra grenseflatene mellom vevsarter av forskjellig art. De derved dannede ekkoer blir forsterket og gjort synbare. Av særskilt betydning er her undersøkelse av hjertet med denne metode som blir betegnet ekkokardiografi (Haft, J.I. et al.: Clinical echocardiography, Futura, Mount Kisco, New York 1978; Kohler,
E. Klinische Echokardiographie, Enke, Stuttgart 1979; Stafan,
F. et al.: Echokardiographie, Thime, Stuttgart- New York 1981; G. Biamino, L. Lange: Echokardiographie, Hoechst AG. 1983.
Da væsker - også blodet - kun da gir ultralydkon-trast når det oppstår forskjell i tetthet i forhold til om-givelsene, blir det søkt etter muligheter for å gjøre blod og dets strømning synlig for en ultralyd-undersøkelse, hvilket også er mulig ved tilsetning av små gassblærer.
Fra litteraturen er det kjent flere metoder for fremstilling og stabilisering av gassblærer. De lar seg eksempelvis fremstille før injeksjon til blodbanen ved kraftig rysting eller omrøring av oppløsninger slik som saltoppløs-ninger, farvestoffoppløsninger eller i på forhånd uttatt blod.
Skjønt man herved oppnår en ultralyd-kontrastgivelse, er denne metode ledsaget av tungtveiende ulemper som gir seg til kjenne ved dårlig reproduserbarhet, sterk varierende stør-relse av gassblærene og - på grunn av en andel av synbare større gassblærer - en bestemt embolierisiko. Disse ulemper ble delvis fjernet ved andre fremstillingsfremgangsmåter, ved f.eks. fremgangsmåten ifølge US-patent 3 640 271 hvorved gassblærer ble fremstilt med reproduserbar størrelse ved filtre-ring eller ved en elektrodeanordning som sto under en like-strømsspenning. Den mulige fordel ved å kunne fremstille gassblærer med reproduserbar størrelse er imidlertid forbundet med ulempen av anvendelse av teknisk komplisert utstyr.
I US-patent 4 2 76 885 er beskrevet fremstillingen
av gassblærer med definert størrelse, hvilke gassblærer er
omgitt av gelatin-hinner som beskytter mot sammenflyting. Lagring av de ferdige gassblærer kan imidlertid kun skje i "innfryst" tilstand, eksempelvis ved lagring ved kjøleskap-temperatur, hvorved de for anvendelse igjen må bringes til kroppstemperatur.
I US-patent 4 265 251 blir beskrevet fremstillingen og anvendelse av gassblærer med en fast hinne av saccharider, som kan være fylt med en under trykk stående gass. Hvis de står under normaltrykk, Jean de anvendes som ultralyd-kontrastmiddel. Ved anvendelse av forhøyet innentrykk tjener gassblærene til blodtrykksmåling. Skjønt lagring av de faste gassblærer ikke gir noen problemer, er anvendelsen av komplisert teknisk utstyr forbundet med en betydelig kostnadsfaktor.
Risiko ved kontrastmidlene som er tilgjengelige ifølge teknikkens stilling, blir fremkalt av to faktorer: Størrelse og antall av såvel faststoffpartikler som også av gassboblene.
Den hittil omtalte teknikkens stilling tillater kun fremstilling av ultralydkontrastmidler som alltid kun har noen av de krevde egenskaper: 1) Eliminering av emboli risiko - gassblærer (størrelse og antall)
- faststoffpartikler (størrelse og antall)
2) Reproduserbarhet
3) Tilstrekkelig lang stabilitet
4) Evne til å kunne passere lunger, f.eks. for å oppnå ultralyd-kontrastgivelse av den venstre hjertehalvdel
5) Evne til å kunne passere kappilærer
6) Sterilitet og pyrogenfrihet ved tilberedning
7) Lett fremstillbarhet med forsvarlige konstnader
8) Problemløs lagring.
I europeisk patentsøknad 52 5 75 blir riktignok beskrevet fremstillingen av gassblærer som skal kunne oppfylle de nødvendige egenskaper,. Ved fremstilling av disse blir sus-pendert en fast, krystallinsk substans, som eksempelvis galak-tose, i en bærevæske, hvorved gassen som blir adsorbert på partikkeloverflåtene, blir innesluttet mellom partiklene eller i de interkrystallinske hulrom som danner gassblærene.
Den således dannede suspensjon av gassblærer og mikropartikler blir injisert i løpet av 10 minutter. Skjønt det blir påstått i den europeiske patentsøknad 52 575 at sus-pensjonen som er fremstilt ifølge den beskrevne metode, er egnet til etter injeksjon i en perifer vene å kunne passere gjennom såvel den høyre hjertehalvdel som også etter passasje av lungene den venstre hjertehalvdel og der gjøre blodet og dets strømning synlig ved ultralyd-undersøkelse, holdt ikke disse påstander for en etterprøving. Det ble således klargjort at et kontrastmiddel som ble fremstilt ifølge den i europeisk patentsøknad 52 575 beskrevne metode og injisert i en perifer vene, ikke ga ultralyd-ekko i den venstre hjerte-halvdel.
Det var derfor hensikten med foreliggende oppfinnel-se å fremstille et kontrastmiddel for ultralyd-diagnostikk som er i stand til etter intravenøs injisering å gjøre blodet og dets strømningsveier synlig ikke bare på den høyre hjertehalvdel men også etter passasje av lungenes kappilærårer på den venstre hjertehalvdel. Dessuten skal midlet kunne gjøre synlig strømningsveiene av blodet gjennom andre organer som myokardium, lever, milt og nyrer.
Midlet som er fremstilt i henhold til oppfinnelsen,
i henhold til patentkrav 1-3 har alle egenskaper som for-ventes av et slikt kontrastmiddel, og de egenskaper som er angitt på side 2.
Det ble overraskende funnet at ved suspendering av mikropartikler av en fast overflateaktiv substans eventuelt i kombinasjon med mikropartikler av et ikke overflateaktivt fast stoff i en bærevæske hos et ultra-kontrastmiddel som etter injeksjon i en perifer vene også muliggjør reproduserbare ultralyd-opptak også av blod i den arterielle venstre hjerte-halvdel. Da den venstre hjertehalvdel kan nåes med ultralyd-kontrastmiddel i henhold til oppfinnelsen etter intravenøs injisering, er også ultralyd-kontraster av andre fra aorta med blod forsynte organer etter venøs injisering mulig, som blant annet myokardium, lever, milt, nyrer. Det forståes av seg selv at ultralyd-kontrastmidlet i henhold til oppfinnelsen også er egnet for oppnåelse av kontraster av den høyre hjerte-halvdel og for alle øvrige anvendelser som ultralyd-kontrastmiddel.
Som overflateaktiv substans for fremstillingen av mikropartikler anvendes fortrinnsvis magnesiumstearat, ascorbylpalmitat, saccharosemonopalmitat, saccharosemonostearat eller saccharosedistearat.
Den overflateaktive substans ,blir anvendt i en konsentrasjon av 0,01 til 5 vekt%, fortrinnsvis 0,04 til 0,5 vekt%.
Om ønsket kan mikropartiklene av den overflateaktive substans kombineres med mikropartikler av et fysiologisk, krystallinsk faststoff, hvorved galactose, lactose og a-cyclodextrin er foretrukne. Disse foreligger i en konsentrasjon av 5 til 50 vekt%, fortrinnsvis 9 til 40 vekt%.
For fremstilling av mikropartiklene blir de anvendte substanser omkrystallisert under sterile betingelser. Deretter blir de oppdelt under sterile betingelser, f.eks. ved maling i en luftstrålemølle, inntil den ønskede partikkel-størrelse er oppnådd. Det fåes en partikkelstørrelse av
<1 - 50 \ im, fortrinnsvis 1 - 10 pm. Partikkelstørrelsen blir bestemt i et egnet måleinstrument. De fremstilte mikropartikler består enten av findelte overflateaktive substanser alene eller av en blanding av mikropartikler av overflateaktive substanser og ikke overflateaktivt faststoff. I dette tilfelle er vektsforholdet mellom fast overflateaktiv substans og ikke overflateaktivt faststoff 0,01 til 5:100.
Såvel den ved oppdelingsfremgangsmåten oppnådde størrelse av mikropartikler som også størrelsen av de i kontrastmidlet i henhold til oppfinnelsen oppnådde gassblærer sikkerstiller en farefri passasje i kapillarsystemet og lungene og uteslutter dannelsen av embolier.
De for kontrastgivelsen nødvendige gassblærer blir delvis transportert av de. suspenderte mikropartikler, absor-bert på overflaten av mikropartiklene i hulrommene mellom mikropartiklene eller krystallinsk innesluttet.
Det av mikropartiklene transporterte gassvolum i form av gassblærer er 0,02 til 0,6 ml pr. gram mikropartikkel.
Bærevæsken har foruten transportfunksjonen den opp-gave å stabilisere den av mikropartikler og gassblærer bestå-ende suspensjon, for eksempel å'forhindre sedimentering av mikropartikler og sammenflyting av gassblærer henholdsvis
forsinke oppløsning av mikropartikler.
Som flytende bærevæske kommer på tale vann, vandige oppløsninger av ett eller flere uorganiske salter som fysiologisk koksaltoppløsning eller pufferoppløsning, vandige opp-løsninger av mono- eller disaccharider som galactose, glucose eller lactose.
Foretrukket er vann og fysiologiske elektrolyttopp-løsninger som fysiologisk koksaltoppløsning samt vandige opp-løsninger av galactose og lactose. Dersom det anvendes opp-løsninger er konsentrasjonen av det oppløste stoff 0,1 til 30 vekt%, fortrinnsvis 0,5 til 25 vekt%, spesielt anvender man 0,9%-ig vandig koksaltoppløsning eller 20%-ig vandig galactoseoppløsning.
For fremstilling av bruksferdig ultralyd-kontrast-midler tilsetter man til den sterile bærevæske den i form av mikropartikler foreliggende sterile, fast overflateaktive substans som eventuelt er kombinert med et sterilt ikke-overflateaktivt stoff og rister denne blanding til det har dannet seg en homogen suspensjon, hvorfor det er nødvendig ca. 5 til 10 sekunder. Den dannede suspensjon blir straks etter dens fremstilling, og senest inntil 5 minutter deretter, injisert som bolus i en perifer vene eller et allerede foreliggende kateter, hvorved anvendes fra 0,01 ml til 1 ml/kg kroppsvekt.
Av hensiktsmessige årsaker blir de nødvendige bestanddeler som bærevæske (A) og mikropartikler av overflateaktiv substans, eventuelt kombinert med mikropartikler av det ikke-overflateaktive faststoff (B) for fremstilling av midlet i henhold til oppfinnelsen, oppbevart sterilt i den en under-søkelse nødvendige mengde i to adskilte beholdere. Begge beholdere har lukkeinnretninger, som muliggjør uttak og tilsetning ved hjelp av injeksjonssprøyter under sterile betingelser (medisinglass).'». Størrelsen av beholder B må være slik at innholdet av beholder A kan overføres ved hjelp av injek-sjonssprøyter til B og at de forenede bestanddeler kan rystes.
Gjennomføringen av en ekkokardiografisk undersøkelse på en 10 kg tung bavian skal vise anvendelsen av kontrastmidlet i henhold til oppfinnelsen:
5 ml bærevæske (fremstilt i henhold til eksempel 1) blir uttatt av et medisinsk glass med en injeksjonssprøyte og tilsatt til 2 g mikropartikler (fremstilt ifølge eksempel IB) som befinner seg i et andre medisinglass, ristes ca. 5-10 sekunder inntil det har dannet seg en homogen suspensjon. Man injiserer 2 ml av denne suspensjon i en perifer vene (V. jugularis, brachialis eller saphena) over en 3-veis-hane med en infusjonshastighet av minst 1 ml/sek., bedre med 2 - 3 ml/sek. Etter kontrastmiddelinjeksjonen injiseres straks i den samme hastighet 10 ml fysiologisk koksaltoppløsning for at kontrastmiddel-bolusen opprettholdes så fullstendig som mulig inntil den når den høyre hjertehalvdel. Før, under og etter injeksjonen holdes et kommersielt tilgjengelig lyd-hode for ekkokardiografi til thoraxen til forsøksdyret slik at det fåes et typisk tverrsnitt gjennom den høyre og venstre hjertehalvdel. Denne forsøksanordning tilsvarer teknikkens stilling og er kjent for fagmannen.
Dersom ultralydkontrastmidlet når den høyre hjerte-halvdel, kan man følge i 2-D-ekkobildet eller i M-modus-ekkobildet hvordan det av kontrastmidlet markerte blod først når høyden til det høyre hjerteforkammer, deretter den til den høyre ventrikkel og pulmonalarterien, hvorved en homogen fylling inntrer i ca. 10 sekunder. Mens hulrommene i den høyre hjertehalvdel igjen blir tomt i ultralyd-bildet, sees det med kontrastmiddel markerte blod etter passasje av lungene igjen i pulmonalvenene, fyller det venstre hjerteforkammer, den venstre ventrikkel og aorta homogent, hvorved kontrasten varer totalt 2 til 3 ganger lengre enn på den høyre hjerte-halvdel. Foruten fremstillingen av blodstrømmen gjennom hulrommene til den venstre hjertehalvdel kommer det også til en fremstilling av myokardium som igjen gir blodgjennomstrømnin-gen.
Anvendelsen av ultralyd-kontrastmidlet i henhold til oppfinnelsen er imidlertid ikke begrenset av å gjøre synlig blodstrømmen i den arterielie del av hjertet etter venøs applikasjon, men det blir anvendt med utmerket resultat også ved undersøkelse av den høyre hjertehalvdel og andre organer som kontrastmiddel.
Eksempel 1
A) Fremstilling av bærevæske
80 g galactose ble oppløst i vann for injeksjonsformål og oppfylt til et volum av 400 ml, filtrert gjennom et 0,2 ym-filter, 4 ml av dette filtrat ble fylt i 5 ml medisinglass og sterilisert i 20 minutter ved 120° C.
B) Fremstilling av mikropartikler:
Under sterile betingelser ble 198 g galactose intensivt blandet med 2 g magnesiumstearat ved homøopatisk rivning, filtrert gjennom en 0,8 mm sikt, løst blandet malt med en luftstrålemølle inntil følgende fordeling av partikkelstør-relsen ble oppnådd:
Bestemmelsen av partikkelstørrelsen og deres fordeling skjer i et partikkel-måleinstrument etter suspendering i vannfri isopropanol. Mikropartiklene blir fylt i 5 ml's medisinglass, hvert med 2 g. C) For fremstilling av 5 ml bruksferdig ultralyd-kontrastmiddel blir innholdet av et medisinglass med bærevæske (2 0 % galactoseoppløsning i vann, A) tilsatt ved hjelp av en injeksjonssprøyte i medisinglasset med mikropartikler (B) og rystet inntil en homogen suspensjon er dannet (5 - 10 sekunder). Eksempel 2
A) Fremstilling av bærevæske:
Det blir anvendt vann for injeksjonsformål, hver
gang ble 4 ml fylt i 5 ml medisinglass og disse ble sterilisert i 20 minutter ved 12 0° C.
B) Fremstilling av mikropartikler:
Under sterile betingelser ble 198 g galactose intensivt blandet med 2 g ascorbylpalmitat ved homøopatisk rivning og forarbeidet videre som beskrevet i eksempel under B), hvorved følgende fordeling av partikkelstørrelsen ble oppnådd:
Bestemmelsen av partikkelstørrelsen skjer som beskrevet i eksempel 1 under B).
Mikropartiklene fylles i 5 ml medisinglass, hvert med 1200 mg. C) For fremstilling av 4,5 ml bruksferdig ultralyd-kontrastmiddel ble innholdet av et medisinglass med bærevæske (vann, A) ved hjelp av en injeksjonssprøyte tilsatt et medisinglass med mikropartikler (B) og rystet til det dannet seg en homogen suspensjon (5 - 10 sekunder).
Eksempel 3
A) Fremstilling av bærevæske:
Man oppløser 4,5 g natriumklorid i vann inntil et volum av 500 ml, filtrerer oppløsningen gjennom et 0,2 ym-filter, fyller 4 ral av denne oppløsning i 5 ml medisinglass og steriliserer 20 minutter ved 120° C.
B) Fremstilling av mikropartikler:
Under sterile betingelser ble 19 8 g lactoseanhydrid
(< 0,3 mm) intensivt blandet med 2 g ascorbylpalmitat ved homøopatisk rivning og blandingen ble viderearbeidet som beskrevet i eksempel 1 under B), hvorved det fåes følgende fordeling av partikkelstørrelsen:
Bestemmelsen av partikkelstørrelsene skjer som beskrevet i eksempel 1 under B).
Mikropartiklene fylles i 5 ral medisinglass, hvert med 1,6 g.
C) For fremstilling av 5 ral bruksferdig ultralyd-kontrastmiddel ble innholdet til et medisinglass (0,9 % natriumkloridoppløsning i vann, A) ved hjelp av et injeksjons-sprøyte tilsatt i et medisinglass med mikropartikler (B) og rystet inntil det dannet seg en homogen suspensjon (5 -
10 sekunder).
Eksempel 4
A) Fremstilling av bærevæske
Som beskrevet i eksempel 3 under A) fremstilte man 0,9 %-ig vandig natriumkloridoppløsning, fyller den i 4 ml porsjoner i 5 ml medisinglass og steriliserer i 20 minutter ved 12 0° C.
B) Fremstilling av mikropartikler:
Under sterile betingelser ble 199 g ct-cyclodextrin intensivt blandet med 1 g ascorbylpalmitat ved homøopatisk rivning og blandingen ble videre forarbeidet som beskrevet i eksempel 1 under B), hvorved man fikk mikropartikler med følgende størrelsesfordeling:
Bestemmelsen av partikkelstørrelsen skjer som beskrevet i eksempel under B).
Mikropartiklene ble fylt i 5 ml medisinglass hvert med 4 00 mg.
C) For fremstilling av 4 ml bruksferdig ultralyd-kontrastmiddel ble innholdet i et medisinglass (0,9 %-ig vandig natriumkloridoppløsning, A) ved hjelp av en injeksjons-sprøyte innført i et medisinglass med mikropartikler (B) og rystet inntil det dannet seg en homogen suspensjon (5 -
10 sekunder).
Eksempel 5
A. Fremstilling av bærevæske:
50 g lactose b]e oppløst i vann for injeksjonsformål, fylt til et volum av 500 ml, filtrert gjennom et 0,2 ym-filter, fylt i 5 ml medisinglass, hvert med 4 ml, og sterilisert i 2 0 minutter ved 120° C.
B. Fremstilling av mikropartikler:
Ascorbylpalminat ble oppløst i methanol, filtrert sterilt gjennom et 0,2 ym-filter, omkrystallisert under sterile betingelser, tørket og siktet gjennom en 0,8 mm-sikt. Deretter ble det sterile ascorbylpalmitat malt under sterile betingelser med en luftstrålemølle, til følgende størrelses-fordeling av partiklene oppnås:
Bestemmelsen av partikkelstørrelsen og deres fordeling skjer i et partikkel-måleinstrument etter suspendering 1 kaldt vandig 0,1 %-ig "Pluronic"-F68-oppløsning.
Mikropartiklene ble fylt i sterile 5 ml medisinglass, hvert med 40 mg. C. For fremstilling av 4 ml bruksferdig ultralyd-kontrastmiddel ble innholdet i et medisinglass med bærevæske (10 %-ig lactoseoppløsning, A) ved hjelp av en injeksjonssprøy-te innført i medisinglasset med mikropartiklene og rystet til det dannet seg en homogen suspensjon.
Eksempel 6
A. Fremstilling av bærevæske:
Man oppløste 4,5 g natriumklorid i vann inntil volumet av 500 ml, filtrerte oppløsningen gjennom et 0,2 jjm-filter, fylte denne oppløsning i 5 ml medisinglass, hvert med 4 ml, og steriliserte i 20 minutter ved 120° C>
B. Fremstilling av mikropartikler
Under sterile betingelser ble en sterilt filtrert oppløsning av 0,5 g ascorbylpalmitat i 40 g isopropanol belagt på 199,5 g sterile galactosepartikler, ved 40° C og 2 00 Torr ble isopropanolen avdunstet, og partiklene ble inndelt i en luftstrålemølle inntil følgende størrelsesfordeling av partiklene ble oppnådd:
Bestemmelsen av partikkelstørrelsen og deres fordeling skjedde i et partikkelmåleinstrument, f.eks. etter suspendering i isopropanol. Pakkingen av mikropartiklene fulgte i 5 ml medisinglass, hver gang med 2 g. C. For fremstilling av 5 ml bruksferdig ultralyd-kontrastmiddel ble innholdet til et medisinglass med bærevæske (0,9 % natriumkloridoppløsning i vann, A) ved hjelp av en injeksjonssprøyte innført i medisinglasset med mikropartikler (B) og rystet inntil det dannet seg en homogen suspensjon (5 - 10 sekunder).
Eksempel 7
A. Fremstilling av bærevæske:
Man oppløste 4,5 g natriumklorid i vann, fylte opp til et volum av 500 ml, filtrerte oppløsningen gjennom et 0,2 ym-filter, fylte denne oppløsning i 5 ml medisinglass, hvert med 4 ml, og steriliserte i 20 minutter ved 120° C.
B. Fremstilling av mikropartikler:
Under sterile betingelser ble 199,5 g galactose sarn-menrevet med 0,5 g ascorbylpalmitat, intensivt blandet, siktet gjennom en 0,8 ram sikt og inndelt med en luftstrålemølle inntil følgende størrelsesfordeling av partiklene ble oppnldd:
Bestemmelsen av partikkelstørrelsen og deres fordeling skjedde i et partikkelmåleinstrument, f.eks. etter suspendering i isopropanol. Pakkingen av mikropartiklene skjedde i 5 ml medisinglass, hvert med 2 g.
C. For fremstilling av 5 ml bruksferdig ultralyd-kontrastmiddel ble innholdet av et medisinglass med bærevæske (0,9 % natriumkloridoppløsning i vann, A) ved hjelp av eti injeksjonsprøyte innført i medisinglasset med mikropartikler (B) og rystet til det dannet seg en homogen suspensjon (5 - 10 sekunder).
Eksempel 8
A. Fremstilling av bærevæske:
Det ble anvendt vann for injeksjonsformål, 4 ml ble • fylt i 5 ml medisinglass og disse ble sterilisert i 20 minutter ved 120° C.
B. Fremstilling av mikropartikler
Under sterile betingelser ble 0,5 g saccharosemonopalmitat revet sammen med 199,5 g galactose, blandet intensivt, filtrert gjennom en 0,8 mm sikt og malt med en luftstråle-mølle inntil følgende størrelsesfordeling av partiklene ble oppnådd:
Bestemmelsen av partikkelstørrelsen og deres fordeling skjedde i et partikkelmåleinstrument, f.eks. etter suspendering i isopropanol. Pakkingen av mikropartiklene ble utført i 5 ml medisinglass, hvert med 2 g. C. For fremstillingen av 5 ml bruksferdig ultralyd-kontrastmiddel ble innholdet av et medisinglass med bærevæske {sterilt vann for injeksjonsformål, A) ved hjelp av en injek-sjonssprøyte innført i medisinglasset med mikropartikler (B) og ristet homogent til det dannet seg en homogen suspensjon (5 - 10 sekunder).
Eksempel 9
A. Fremstilling av bærevæske:
4 ml vann for injeksjonsformål ble fylt i 5 ml medisinglass og sterilisert i 20 minutter ved 12 0° C.
B. Fremstilling av mikropartikler:
Under sterile betingelser ble en sterilt filtrert oppløsning av 0,5 g saccharosemonopalmitat i 40 g isopropanol lagt på 199,5 g sterile galactosepartikler, ved 40° C og 200 Torr ble isopropanolen avdunstet og partiklene ble malt med en luftstrålemølle inntil følgende størrelsesfordeling av partiklene ble oppnådd:
Partikkelstørrelsene og deres fordeling ble utført i et partikkelmåleinstrument, f.eks. etter suspendering i isopropanol. Pakkingen' av mikropartiklene ble utført i 15 ml medisinglass, hvert med 2 g. C. For fremstilling av 5 ml bruksferdig ultralyd-kontrastmiddel ble innholdet av et medisinglass med bærevæske (vann for injeksjonsformål, A) ved hjelp av en injeksjons-sprøyte innført i medisinglasset med mikropartikler (B) og ristet til det dannet seg en homogen suspensjon (5 - 10 sekunder).
Eksempel 10
A. Fremstilling av bærevæske
4 ml vann for injeksjonsformål ble fylt i 5 ml medisinglass og sterilisert i 20 minutter ved 120°C.
B. Fremstilling av mikropartikler
Under sterile betingelser ble en sterilt filtrert oppløsning av 0,5 g saccharosemonostearat i 40 g isopropanol lagt på 199,5 g sterile galactosepartikler, ved 40° C og 200 Torr ble isopropanolen avdunstet og partiklene ble malt med en luftstrålemølle inntil følgende størrelsesfordeling av partiklene ble oppnådd:
Bestemmelsen av partikkelstørrelsen og deres fordeling ble utført i et partikkelmåleinstrument, f.eks. etter suspendering i isopropanol. Pakkingen av mikropartiklene ble utført i 5 ml medisinglass, hvert med 2 g. C. For fremstilling av 5 ml bruksferdig ultralyd-kontrastmiddel ble innholdet av et medisinglass med bærevæske (vann for injeksjonsformål, A) ved hjelp av en injeksjons-sprøyte innført i medisinglasset med mikropartikler (B) og ristet inntil en homogen suspensjon ble dannet (5 til 10 sekunder).
Eksempel 11
A. Fremstilling av bærevæske
Det ble anvendt vann for injeksjonsformål, 4 ml ble fylt i 5 ml medisinglass og disse ble sterilisert i 20 minutter ved 120° C.
B. Fremstilling av mikropartikler
Under sterile betingelser ble 0,5 g saccharosemonostearat sammen med 199,5 g galactose, blandet intensivt, siktet gjennom en 0,8 mm sikt og malt med en luftstrålemølle inntil følgende størrelsesfordeling av partiklene ble oppnådd:
Bestemmelsen av partikkelstørrelsen og deres fordeling skjer i et partikkelmåleinstrument, f.eks. etter suspendering i isopropanol. Pakkingen av mikropartiklene ble utført i 5 ml medisinglass, hvert med 2 g. C. For fremstilling av 5 ml bruksferdig ultralyd-kontrastmiddel ble innholdet av et medisinglass med bærevæske (sterilt vann for injeksjonsformål, A) ved hjelp av en injek-sjonssprøyte innført i medisinglasset med mikropartikler (B) og ristet inntil det dannet seg en homogen suspensjon (5 - 10 sekunder).
Eksempel 12
A. Fremstilling av bærevæske
4 ml vann for injeksjonsformål ble fylt i 5 ml medisinglass og sterilisert i 20 minutter ved 120° C.
B. Fremstilling av mikropartikler
Under sterile betingelser ble en sterilt filtrert oppløsning av 0,5 g saccharosedistearat i 40 g isopropanol belagt på 199,5 g sterile galactosepartikler, ved 40° C og 200 Torr ble isopropanolen avdunstet og partiklene ble malt med en luftstrålemølle inntil følgende størrelsesfordeling av partiklene ble oppnådd:
Bestemmelsen av partikkelstørrelsene og deres fordeling skjedde i et partikkelmåleinstrument, f.eks. etter suspendering i isopropanol. Pakkingen av mikropartikler ble utført i 5 ml medisinglass, hver på 2 g. C. For fremstilling av 5 ml bruksferdig ultralyd-kontrastmiddel ble innholdet av et medisinglass med bærevæske (vann for injeksjonsformål, A) ved hjelp av en injeksjons-sprøyte innført i medisinglasset med mikropartikler (B) og r stet inntil det dannet seg en homogen suspensjon (5 - 10 sekunder).
Eksempel 13
A. Fremstilling av bærevæske
Det ble anvendt vann for injeksjonsformål, 4 ml ble fylt i 5 ml medisinglass og disse ble sterilisert i 20 minutter ved 12 0° C.
B. F remstilling av mikropartikler
Under sterile betingelser ble 0,5 g saccharosedistearat sammenrevet med 199,5 g galactose, blandet intensivt, siktet gjennom en 0,8 mm sikt og malt med en luftstrålemølle inntil følgende størrelsesfordeling av partiklene ble oppnådd:
Bestemmelsen av partikkelstørrelsene og deres fordeling ble utført i et partikkelmåleinstrument, f.eks. etter suspendering i isopropanol. Pakkingen av mikropartiklene ble utført i 5 ml medisinglass, hvert med 2 g. C. For fremstilling av 5 ml bruksferdig ultralyd-kontrastmiddel ble innholdet av et medisinglass med bærevæske (sterilt vann for injeksjonsformål, A) ved hjelp av en injek-sjonssprøyte innført i medisinglasset med mikropartikler (B) og ristet inntil det dannet seg en homogen suspensjon (5 - 10 sekunder).
Claims (3)
1. Kontrastmiddel for ultralyddiagnostikk inneholdende mikropartikler og gassblærer,
karakterisert ved at det består av mikropartikler av en fast, overflateaktiv substans valgt blant saccharoseestere eller ascorbinsyreestere av mettede (cio~C20^~ fettsyrer eller metallsalter av nevnte fettsyrer, eventuelt i kombinasjon med mikropartikler av et ikke-overflateaktivt faststoff slik som cyclodextriner, monosaccharider eller disaccharider, fortrinnsvis galactose, lactose eller cc-cyclodextrin som mikropartikler i en konsentrasjon på 5 til 50 vekt%, fortrinnsvis 9 til 40 vekt%, i en flytende bærer inneholdende vann, fysiologisk elektrolyttløsning eller den vandige løsning av et mono- eller disaccharid.
2. Middel ifølge krav 1,
karakterisert ved at det inneholder magnesiumstearat, ascorbylpalmitat, saccharosemonopalmitat, saccharose
monostearat eller saccharosedistearat som fast overflateaktiv substans i form av mikropartikler, i en konsentrasjon på 0,01 til 5 vekt%, fortrinnsvis 0,04 til 1 vekt%.
3. Middel ifølge krav 1,
karakterisert ved at den flytende bærer er vann, fysiologisk koksaltløsning, 10%-ig vandig lactoseløs-ning eller 20%-ig vandig galactoseløsning.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3313946A DE3313946A1 (de) | 1983-04-15 | 1983-04-15 | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO841489L NO841489L (no) | 1984-10-16 |
| NO161356B true NO161356B (no) | 1989-05-02 |
| NO161356C NO161356C (no) | 1989-08-09 |
Family
ID=6196665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO841489A NO161356C (no) | 1983-04-15 | 1984-04-13 | Kontrastmiddel for ultralyddiagnostikk inneholdende mikropartikler og gassblaerer. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0122624B1 (no) |
| JP (1) | JPS59205328A (no) |
| AT (1) | ATE36958T1 (no) |
| AU (1) | AU566928B2 (no) |
| CA (1) | CA1239092A (no) |
| DE (2) | DE3313946A1 (no) |
| DK (1) | DK165171C (no) |
| FI (1) | FI81264C (no) |
| IE (1) | IE57272B1 (no) |
| NO (1) | NO161356C (no) |
| NZ (1) | NZ207853A (no) |
| ZA (1) | ZA842801B (no) |
Families Citing this family (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141738A (en) * | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
| DE3834705A1 (de) | 1988-10-07 | 1990-04-12 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel aus gasblaeschen und fettsaeure enthaltenden mikropartikeln |
| DE3313947A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
| DK151366C (da) * | 1984-12-05 | 1988-05-16 | Tytex As | Trusse samt fremgangsmaade til fremstilling heraf |
| DE3637926C1 (de) * | 1986-11-05 | 1987-11-26 | Schering Ag | Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen |
| DE3741199A1 (de) * | 1987-12-02 | 1989-08-17 | Schering Ag | Verwendung von ultraschallkontrastmitteln fuer die ultraschall-lithotripsie |
| DE3741201A1 (de) * | 1987-12-02 | 1989-06-15 | Schering Ag | Ultraschallarbeitsverfahren und mittel zu dessen durchfuehrung |
| DE3803972A1 (de) * | 1988-02-05 | 1989-08-10 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel |
| JP2907911B2 (ja) * | 1988-02-05 | 1999-06-21 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | 超音波造影剤、その製造方法及び該超音波造影剤からなる診断又は治療用製剤 |
| US5425366A (en) * | 1988-02-05 | 1995-06-20 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging |
| DE3803971C2 (de) * | 1988-02-05 | 1997-09-18 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel |
| US5922304A (en) * | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
| US7083778B2 (en) | 1991-05-03 | 2006-08-01 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| IN172208B (no) | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US6989141B2 (en) | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US5190982A (en) * | 1990-04-26 | 1993-03-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| US5205287A (en) * | 1990-04-26 | 1993-04-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| US5137928A (en) * | 1990-04-26 | 1992-08-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| US5147631A (en) * | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
| EP0586524B2 (en) † | 1991-06-03 | 2000-11-02 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| JPH06511481A (ja) * | 1991-07-05 | 1994-12-22 | ユニバーシティ オブ ロチェスター | 気泡を取り込む超微小非凝集多孔質粒子 |
| CA2112109A1 (en) * | 1991-07-05 | 1993-01-21 | Arne Berg | Improvements in or relating to contrast agents |
| JPH0521183U (ja) * | 1991-09-02 | 1993-03-19 | サンデン株式会社 | 回転斜板式圧縮機 |
| GB9200391D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9200387D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| RU2138293C1 (ru) * | 1993-12-15 | 1999-09-27 | Бракко Рисерч С.А. | Контрастные вещества для ультразвуковой эхографии, контрастные средства, содержащие эти вещества, и способы их приготовления |
| DE4406474A1 (de) * | 1994-02-23 | 1995-08-24 | Schering Ag | Gas enthaltende Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung in der Ultraschalldiagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Partikel und Mittel |
| DE19510690A1 (de) * | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Schering Ag | Polymere Nano- und/oder Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung, sowie Verwendung in medizinischen Diagnostik und Therapie |
| DE19543077C2 (de) * | 1995-11-13 | 1997-10-16 | Schering Ag | Verwendung von gashaltigen Metallkomplexen als Ultraschallkontrastmittel |
| DE19602930A1 (de) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Schering Ag | Poröse Matrices aus niedermolekularen Substanzen zur Genierung stabiler Gasblasensuspensionen, deren Verwendung als Ultraschallkontrastmittel sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE19813174A1 (de) * | 1998-03-25 | 1999-05-27 | Schering Ag | Mikropartikel aus Polymeren und mindestens einer gerüstbildenden Komponente und ihre Herstellung und Verwendung in der Ultraschalldiagnostik und zur ultraschallinduzierten Wirkstofffreisetzung |
| WO2000021578A1 (en) | 1998-10-12 | 2000-04-20 | Mallinckrodt Inc. | Novel ultrasound contrast agents |
| US6254852B1 (en) | 1999-07-16 | 2001-07-03 | Dupont Pharmaceuticals Company | Porous inorganic targeted ultrasound contrast agents |
| WO2001091805A2 (en) | 2000-06-02 | 2001-12-06 | Bracco Research Usa | Compounds for targeting endothelial cells |
| WO2002080774A2 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Bracco Research S.A. | Method for improved measurement of local physical parameters in afluid-filled cavity |
| EP1647232B1 (en) | 2001-12-03 | 2011-08-17 | Ekos Corporation | Catheter with multiple ultrasound radiating members |
| US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| AU2003213730A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Bracco International B.V. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| US7211240B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| EP1587944A4 (en) | 2002-03-01 | 2007-03-21 | Dyax Corp | KDR AND VEGF / KDR BINDING PEPTIDES AND THEIR USE FOR DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC PURPOSES |
| US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
| US7842377B2 (en) | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
| DK2949658T3 (en) | 2003-03-03 | 2018-10-01 | Dyax Corp | Peptides that specifically bind HGF receptor (cMet) and uses thereof |
| US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
| US7901770B2 (en) | 2003-11-04 | 2011-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
| US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| US8425550B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-04-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
| US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
| US9358033B2 (en) | 2005-09-07 | 2016-06-07 | Ulthera, Inc. | Fluid-jet dissection system and method for reducing the appearance of cellulite |
| US8518069B2 (en) | 2005-09-07 | 2013-08-27 | Cabochon Aesthetics, Inc. | Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite |
| US9011473B2 (en) | 2005-09-07 | 2015-04-21 | Ulthera, Inc. | Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite |
| US10548659B2 (en) | 2006-01-17 | 2020-02-04 | Ulthera, Inc. | High pressure pre-burst for improved fluid delivery |
| US9486274B2 (en) | 2005-09-07 | 2016-11-08 | Ulthera, Inc. | Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite |
| US7967763B2 (en) | 2005-09-07 | 2011-06-28 | Cabochon Aesthetics, Inc. | Method for treating subcutaneous tissues |
| US8007509B2 (en) | 2005-10-12 | 2011-08-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coil assemblies, components and methods |
| US8101197B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-01-24 | Stryker Corporation | Forming coils |
| US8152839B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| US8414927B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-04-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked polymer particles |
| US10182833B2 (en) | 2007-01-08 | 2019-01-22 | Ekos Corporation | Power parameters for ultrasonic catheter |
| ES2471118T3 (es) | 2007-06-22 | 2014-06-25 | Ekos Corporation | Método y aparato para el tratamiento de hemorragias intracraneales |
| US8439940B2 (en) | 2010-12-22 | 2013-05-14 | Cabochon Aesthetics, Inc. | Dissection handpiece with aspiration means for reducing the appearance of cellulite |
| US11096708B2 (en) | 2009-08-07 | 2021-08-24 | Ulthera, Inc. | Devices and methods for performing subcutaneous surgery |
| US9358064B2 (en) | 2009-08-07 | 2016-06-07 | Ulthera, Inc. | Handpiece and methods for performing subcutaneous surgery |
| WO2014065513A1 (ko) | 2012-10-25 | 2014-05-01 | 서강대학교 산학협력단 | 약물을 함유한 나노입자가 결합된 초음파 조영제 및 이의 제조방법 |
| KR101595795B1 (ko) | 2014-03-19 | 2016-02-22 | (주)아이엠지티 | 약물을 함유한 나노입자가 결합된 이중-목적 paｔ／초음파 조영제 및 이의 제조방법 |
| EP3307388B1 (en) | 2015-06-10 | 2022-06-22 | Ekos Corporation | Ultrasound catheter |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4277367A (en) * | 1978-10-23 | 1981-07-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Phantom material and method |
| US4265251A (en) * | 1979-06-28 | 1981-05-05 | Rasor Associates, Inc. | Method of determining pressure within liquid containing vessel |
| ATE17311T1 (de) * | 1980-11-17 | 1986-01-15 | Schering Ag | Praeparat zur erzeugung von mikroblaeschen. |
| DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
-
1983
- 1983-04-15 DE DE3313946A patent/DE3313946A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-20 DK DK078984A patent/DK165171C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-05 IE IE835/84A patent/IE57272B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 CA CA000451730A patent/CA1239092A/en not_active Expired
- 1984-04-12 FI FI841462A patent/FI81264C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-12 JP JP59071939A patent/JPS59205328A/ja active Granted
- 1984-04-13 AU AU26805/84A patent/AU566928B2/en not_active Ceased
- 1984-04-13 NO NO841489A patent/NO161356C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-04-13 EP EP84104210A patent/EP0122624B1/de not_active Expired
- 1984-04-13 ZA ZA842801A patent/ZA842801B/xx unknown
- 1984-04-13 DE DE8484104210T patent/DE3473828D1/de not_active Expired
- 1984-04-13 AT AT84104210T patent/ATE36958T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-13 NZ NZ207853A patent/NZ207853A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2680584A (en) | 1984-10-18 |
| ATE36958T1 (de) | 1988-09-15 |
| NO841489L (no) | 1984-10-16 |
| ZA842801B (en) | 1984-11-28 |
| IE840835L (en) | 1984-10-15 |
| DK78984D0 (da) | 1984-02-20 |
| EP0122624A2 (de) | 1984-10-24 |
| DK78984A (da) | 1984-10-16 |
| JPH0425934B2 (no) | 1992-05-06 |
| NZ207853A (en) | 1988-01-08 |
| CA1239092A (en) | 1988-07-12 |
| DE3313946A1 (de) | 1984-10-18 |
| NO161356C (no) | 1989-08-09 |
| EP0122624B1 (de) | 1988-09-07 |
| IE57272B1 (en) | 1992-07-01 |
| FI81264C (fi) | 1990-10-10 |
| FI841462A (fi) | 1984-10-16 |
| JPS59205328A (ja) | 1984-11-20 |
| AU566928B2 (en) | 1987-11-05 |
| DK165171B (da) | 1992-10-19 |
| DE3473828D1 (en) | 1988-10-13 |
| EP0122624A3 (en) | 1986-11-20 |
| FI841462A0 (fi) | 1984-04-12 |
| FI81264B (fi) | 1990-06-29 |
| DK165171C (da) | 1993-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO161356B (no) | Kontrastmiddel for ultralyddiagnostikk inneholdende mikropartikler og gassblaerer. | |
| CA1232837A (en) | Ultrasound contrast agent containing microparticles and gas micro-bubbles | |
| NO178139B (no) | Ultralyd-kontrastmiddel av gassblærer og fettsyreholdige mikropartikler | |
| DK160741C (da) | Kontrastmiddel til ultralyddiagnostik | |
| NO842731L (no) | Ultralydkontrastmiddel og fremgangsmaate til fremstilling derav | |
| US5695740A (en) | Perfluorocarbon ultrasound contrast agent comprising microbubbles containing a filmogenic protein and a saccharide | |
| JPS62155224A (ja) | 超音波検査用造影剤及びその製造方法 | |
| WO1996038181A1 (en) | Sonicated dextrose-albumin ultrasound contrast agent, containing perfluorobutane | |
| JPH11506960A (ja) | 超音波造影に使用するための核形成及び活性化方法 | |
| RU2137502C1 (ru) | Микрочастицы, содержащие газ, содержащие микрочастицы средства, их применение в ультразвуковой диагностике, а также способ получения частиц и средств |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN OCTOBER 2003 |