DK165171B - Mikropartikel- og gasbobleholdigt ultralydskontrastmiddel samt udstyr og fremgangsmaade til dets fremstilling - Google Patents
Mikropartikel- og gasbobleholdigt ultralydskontrastmiddel samt udstyr og fremgangsmaade til dets fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK165171B DK165171B DK078984A DK78984A DK165171B DK 165171 B DK165171 B DK 165171B DK 078984 A DK078984 A DK 078984A DK 78984 A DK78984 A DK 78984A DK 165171 B DK165171 B DK 165171B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- microparticles
- galactose
- weight
- agent according
- sucrose
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 86
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 45
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 13
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 13
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 9
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 8
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 8
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 7
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-prop-1-ynylbenzene Chemical compound CC#CC1=CC=CC=C1Cl QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- 229940035023 sucrose monostearate Drugs 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 4
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 claims description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 18
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 8
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 8
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- -1 sucrose ester Chemical class 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVHMOLNSYFXIJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O)C(=O)O PQVHMOLNSYFXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229940032085 sucrose monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B90/00—Instruments, implements or accessories specially adapted for surgery or diagnosis and not covered by any of the groups A61B1/00 - A61B50/00, e.g. for luxation treatment or for protecting wound edges
- A61B90/39—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers
- A61B2090/3925—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers ultrasonic
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fire-Detection Mechanisms (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Description
DK 165171 B
Opfindelsen angår de i patentkravene karakteriserede genstande.
Undersøgelsen af organer med ultralyd (sonografi) er en gennem 5 nogle år godt indført og praktiseret diagnostisk metode. . Ultralydsbølger i megahertz-området (over 2 megahertz med bølgelængder mellem 1 og 0,2 mm) reflekteres*ved grænseflader af forskellige vævsarter. De derved opståede ekkoer forstærkes og gøres synlige. Af særlig betydning er her undersø-jO gelsen af hjertet med denne metode, som kaldes ekkokardiogra-fi (Haft, J.I. et al.: Clinical echocardiography, Futura,
Mount Kisco, New York 1978, Kohler, E. Klinische Echokardio-graphie, Enke, Stuttgart 1979, Stefan, G. et al.: Echokar-diographie, Thieme, Stuttgart-New York 1981, G. Biamino, 15 L. Lange: Echokardiographie, Hoechst AG, 1983).
Da væsker - også blod - kun giver ultralydskontrast, når der består forskelle i massefylde i forhold til omgivelserne, blev der søgt efter muligheder for at gøre blodet og dets 20 strømning synligt for en ultralydsundersøgelse, hvad der også er muligt ved tilsætning af fine gasbobler.
Fra litteraturen kendes flere metoder til fremstilling og stabilisering af gasbobler. De lader sig f.eks. frembringe 25 ved kraftig omrystning eller omrøring af opløsninger som saltopløsninger, farvestofopløsninger eller fra i forvejen udtaget blod før injektionen i blodstrømmen.
Selvom man derved opnår en ultralydskontrastgivning, er disse 30 metoder forbundet med tungtvejende ulemper, der ytrer sig ved dårlig reproducerbarhed, stærkt svingende størrelse af gasboblerne og - p.g.a. en del synlige store bobler - en vis risiko for blodprop. Disse ulemper blev delvist afhjulpet gennem andre fremgangsmåder til fremstillingen, som f.eks.
35 US patentskrift nr. 3.640.271, hvor der fremstilles bobler med reproducerbar størrelse gennem filtrering eller ved anvendelse af et under jævnstrøm kørende elektrodeapparat. Fordelen
DK 165171 B
2 ved muligheden for at kunne fremstille gasbobler med reproducerbar størrelse står over for ulempen ved de betydelige tekniske omkostninger.
5 I US patentskrift nr. 4.276.885 beskrives fremstillingen af gasbobler med defineret størrelse, der før sammenflydningen er blevet omgivet med en beskyttende gelatinekappe. Opbevaringen af de færdige bobler kan kun foregå i "indfrosset" tilstand, f.eks. ved opbevaring ved køleskabstemperatur, hvor-10 ved de til anvendelsen atter må bringes op på krops temperatur.
I US patentskrift nr. 4.265.251 bliver fremstillingen og anr vendeisen af gasbobler med fast saccharidkappe, der kan være 25 fyldt med en under tryk stående gas, beskrevet. Står de under normaltryk, kan de anvendes som ultralydskontrastmiddel; ved anvendelse med forhøjet indre tryk tjener de til blodtryksmåling.
20 Selvom opbevaringen af de faste gasbobler herved ikke udgør noget problem, er det tekniske opbud ved fremstillingen en væsentlig omkostningsfaktor.
Risici'ene ved de på teknikkens stade til rådighed stående 25 kontrastmidler fremkaldes af to faktorer: størrelse og antal af såvel faststofpartiklerne som af gasboblerne.
Det hidtil skildrede stade af teknikken tillader fremstilling af ultralydskontrastmidler, der altid kun besidder nogle 30 af de krævede egenskaber: 1) Udelukkelse af blodpropsrisiko - gasbobler (størrelse og antal) - faststofpartikler (størrelse og antal) 35 2) Reproducerbarh’ed 3) Tilstrækkelig lang stabilitet
DK 165171 B
3 4) Kan gå ind i lungerne, f.eks. for at opnå ultralydskontrastering af venstre side af hjertet 5) Karf gå ind i kapillarerne 5 6) Sterilitet og pyrogenfrihed under tilberedningen 7) Let fremstilbarhed med et forsvarligt omkostningsopbud, og 10 8) problemløs opbevaring.
I den europæiske patentansøgning med offentliggørelsesnummer 52575 beskrives ganske vist fremstilling af gasbobler, der 15 skulle besidde disse nødvendige egenskaber. Til fremstillingen af disse gasbobler suspenderes mikropartikler af et fast krystallinsk stof, som f.eks. galaktose, i en bærervæske, hvorved gassen, der er adsorberet til partikeloverfladen eller er indelukket i hulrum mellem partiklerne eller i interkrystal-20 linske hulrum, danner gasboblerne. Den således dannede suspension af gasbobler og mikropartikler injiceres inden for 10 min. Selvom der i det europæiske patentskrift nr. 52575 hævdes, at den efter den beskrevne metode fremstillede suspension er egnet til, efter injektion i en perifer vene, såvel 25 på den højre side af hjertet som efter passage af lungen i den venstre side af hjertet, at komme til syne og dér gør blodet og dets strømning synlig ved ultralysundersøgelse, så holder denne påstand ikke stand over for en efterprøvning.
Der blev således fastslået, at det efter den i den europæiske 30 ansøgning nr. 52575 beskrevne metode fremstillede og i en perifer vene injicerede kontrastmiddel, ikke frembragte ultralydsekkoer i venstre side af hjertet.
Opgaven for den foreliggende opfindelse var at stille et kon-35 trastmiddel til ultralydsdiagnostik til disposition, der er i stand til, efter intravenøs indføring, at gøre blodet og dets strømningsforhold synlige for ultralyd, ikke kun på den højre side af hjertet, men også efter passagen af lungens
DK 165171 B
4 kapi'llarlag på den venstre side af hjertet. Derudover skal 5 det også gøre det muligt at vise gennemblødning af andre organer, såsom myocardiet, leveren, milten og nyrerne.
0 hidtil ukendte midler ifølge opfindelsen, og ifølge kravene 1-10, besidder alle de egenskaber, der forventes af et sådant 10 kontrastmiddel, og som er optalt på side 2-3.
Det blev overraskende fastslået, at ved at suspendere mikro-partikler af et fast grænsefladeaktivt stof, eventuelt i kombination med mikropartikler af et ikke-grænsefladeaktivt fast 15 stof i en bærervæske, opnås et ultralydskontrastmiddel, der efter injektion i en perifer vene også muliggør reproducerbare ultralydsoptagelser af blod i den arterielle venstre side af hjertet. Da den venstre side af hjertet kan nås med ultralydskontrastmidlet ifølge opfindelsen efter intravenøs 20 indføring, så er også ultralydskontraster af andre fra aorta og med blodet forsynede organer mulig efter intravenøs indføring, såsom i myocardiet, leveren, milten, nyrerne m.fl. Det forstås, at ultralydskontrastmidlet ifølge opfindelsen også er egnet til kontraster i højre side af hjertet og til alle 25 sædvanlige anvendelser som ultralydskontrastmiddel.
Opfindelsen angår således et mikropartikel- og gasbobleholdigt kontrastmiddel til ultralydsdiagnostik, hvilket middel er ejendommeligt ved, at det indeholder mikropartikler af et fast 30 grænsefladeaktivt stof valgt blandt C4-C20“fedtsyrer eller saccharoseestere eller ascorbylestere heraf eller metalsalte heraf i en koncentration fra 0,01 til 5 vægt%, eventuelt i kombination med mikropartikler af et ikke-grænsefladeaktivt fast stof valgt blandt cyclodextriner, monosaccharider eller 35 disaccharider, fortrinsvis galactose, lactose eller α-cyclo- dextriner, i en koncentration fra 5 til 50 vægt%, fortrinsvis 9 til 40 vægt%, i en flydende bærer.
DK 165171 B
5
Som ovenfor nævnt anvendes som grænsefladeaktivt stof C4-C20· fedtsyrer eller saccharoseestere eller ascorbylestere heraf eller metalsalte heraf. Disse er alle i de anvendte mængder fysiologisk forligelige, dvs. besidder en ringe toxicitet og-5 /eller er biologisk nedbrydelige, og har et smeltepunkt højere end stuetemperatur. Som eksempler kan nævnes saccharosedipal-mitat, saccharosemonolaurat, ascorbylpalmitat, calciumstearat, saccharoseesteren af laurinsyre, stearinsyre og palmitinsyre. Særligt foretrukne er magnesiumstearat, ascorbylpalmitat, sac-10 charosemonopalmitat, saccharosemonostearat eller saccharosedi-stearat.
Det grænsefladeaktive stof anvendes i en koncentration fra 0,01 til 5 vægt%, fortrinsvis fra 0,04 til 0,5 vægt%.
15
Om ønsket kan mikropartiklerne af det grænsefladeaktive stof kombineres med mikropartikler af et fysiologisk forligeligt krystallinsk fast stof. Der kan dertil anvendes monosacchari-der som glucose, fructose eller galactose, disaccharider som 20 saccharose, lactose eller maltose, eller cyclodextriner som a-, β- eller γ-cyclodextrin, hvor galactose, lactose og α-cyclo-dextrin er de foretrukne. De er til stede i en koncentration fra 5 til 50 vægt%, fortrinsvis fra 9 til 40 vægt% i midlerne ifølge opfindelsen.
25
Til fremstilling af mikropartiklerne rekrystalliseres de dertil beregnede stoffer under sterile betingelser. Derefter findeles de under sterile betingelser, f.eks. ved formaling i en luft-strålemølle, indtil den ønskede partikelstørrelse er nået.
30 Der opnås en partikelstørrelse på < 1 - 50 pm, fortrinsvis 1 - 10 pm. Partikelstørrelsen bestemmes med egnede måleinstrumenter. De fremstillede mikropartikler består enten af det findelte grænsefladeaktive stof alene eller af en blanding af mikropartiklerne af det grænsefladeaktive stof og ikke-35 grænsefladeaktivt fast stof. I så tilfælde andrager vægtforholdet mellem fast grænsefladeaktivt stof og ikke-grænsefladeaktivt fast stof 0,02-100:100.
DK 165171 B
6 Såvel den ved findelingsfremgangsmåden opnåede størrelse af mikropartiklerne, som også størrelsen af de i kontrastmidlet ifølge opfindelsen indeholdte gasbobler, sikrer en ufar- lig passage af kapillarsysternet og af 1ungekapillarlaget og 5 udelukker dannelsen af blodpropper.
•
De for kontrastgivningen påkrævede gasbobler transporteres delvist gennem de suspenderede mikropartikler, absorberes til mikropartiklernes overflade og lukkes inde i hulrummene mellem mikropartiklerne eller interkrystallinsk.
Det af mikropartiklerne transporterede gasvolumen i form af gasbobler andrager 0,02 til 0,6 ml per gram mikropartikler.
15 Bærervæsken har ved siden af transportfunktionen til opgave at stabilisere den af mikropartikler og gasbobler bestående suspension, f.eks. forhindre sedimentationen af mikropartik-ler og sammenflydningen af gasbobler og forsinke mikropartik-2Q lernes opløsningsforløb.
Som flydende bærer kommer vand, vandige opløsninger af et eller flere uorganiske salte, såsom fysiologisk kogsaltsopløsning og pufferopløsninger, vandige opløsninger af mono- og 2g disaccharider, såsom galactose, glycose eller lactose, mono eller polyvalente alkoholer, for så vidt som de er fysiologisk forligelige, såsom ethanol, propanol, isopropylalkoho1, poly-ethylenglykol, ethylenglykol, glycerol, propylenglykol, pro-pylenglycolmethylester eller vandige opløsninger deraf, på 30 tale·
Vand og fysiologiske elektrolytopløsninger som fysiologisk kogsaltsopløsning og vandige opløsninger af galactose og lactose foretrækkes. Anvendes opløsninger, så andrager koncen-35 trationen af opløste stoffer 0,1 til 30 vægt%, fortrinsvis
DK 165171 B
7 0,5 til 25 vægt%, og især'anvendes en 0,9% vandig kogsaltsopløsning eller en 20% vandig galactoseopløsning.
Opfihdelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af 5 midlet, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man forener mikropartikler af et fysiologisk forligeligt fast grænsefladeaktivt stof valgt blandt C^-^o-fedtsVrer eller saccharose- eller ascorbylestere heraf eller metalsalte heraf, eventuelt i kombination med mikropartikler af et fysiologisk for-10 ligeligt ikke-grænsefladeaktivt fast stof valgt blandt cyclo-dextriner, monosaccharider eller disaccharider, fortrinsvis galactose, lactose eller α-cyclodextrin, med en sådan mængde af en fysiologisk forligelig bærervæske, at koncentrationen af mikropartiklerne af det grænsefladeaktive stof bliver 0,01-5 15 vægt% regnet på midlets samlede vægt, og ryster, indtil der opstår en homogen suspension.
Til fremstilling af et ultralydskontrastmiddel, der er færdigt til brug, sættes den sterile bærervæske til det i form af mikropartikler foreliggende sterile faste grænsefladeakti- 20 ve stof, som eventuelt er kombineret med et sterilt ikke-grænsef ladeaktivt stof, og denne blanding rystes, indtil der har dannet sig en homogen suspension, hvilket kræver ca. 5-10 sekunder. Den dannede suspension bliver umiddelbart efter dens fremstilling og senest efter 5 min. injiceret i en peri- 2 5 fer vene eller i et allerede forhåndenværende kateter som en samlet mængde, hvor der injiceres fra 0,01 til 1 ml/kg legemsvægt.
Af hensigtsmæssighedsgrunde opbevares de til fremstillingen af midlet ifølge opfindelsen nødvendige komponenter som bærer-30 væske (A) og mikropartikler af et grænsefladeaktivt stof, eventuelt kombineret med mikropartikler af et ikke-grænse-fladeaktivt fast stof (B) sterilt i en for en undersøgelse nødvendig mængde i to adskilte beholdere. Begge beholdere har lukninger som muliggør udtagning og tilsætning ved hjælp 3 5 af en injektionssprøjte under sterile betingelser (små medicinflasker). Størrelsen af beholder B må være således beskaffen, at indholdet af beholder A ved hjælp af en injektionssprøjte kan overføres til B og de forenede komponenter kan omrystes. Opfindelsen angår derfor også et udstyr ifølge krav 11.
DK 165171 B
8
Gennemførelsen af en ekkokardiografisk undersøgelse på en 10 kg tung bavian skal demonstrere anvendelsen af kontrastmidlet ifølge opfindelsen: å 5 5 ml bærervæske (fremstillet efter eks- 1A) -udtages fra en lille medicinflaske med en injektionssprøjte og sættes til 2 gram mikropartikler (fremstillet efter eks*. IB), som befinder sig i en anden medicinflaske og rystes ca. 5-10 sekunder, indtil der dannes en homogen suspension. Der injiceres 2 ml 10 af denne suspension i en perifer vene (V. jugularis, brachia-lis eller saphena) over en 3-vejshane med en infusionshastighed på mindst 1 ml per sekund, og hellere 2-3 ml per sekund.
Straks efter kontrastmiddelinjektionen følger med samme hastig-j5 hed en injektion af 10 ml fysiologisk kogsaltsopløsning, således at kontrastmiddelmængden i så stor udstrækning som muligt bibeholdes samlet, indtil den når den højre side af hjertet. Før, under og efter injektionen holdes et gængs lydhoved til ekko-kardiografi mod forsøgsdyrets brystkasse, således at der fås 2Q et typisk tværsnit gennem den højre og venstre side af hjertet. Dette forsøgsarrangement svarer til teknikkens stade og er kendt for fagmanden.
Når ultralydskontrastmidlet når den højre side af hjertet, 25 kan man på 2-D-ekkobilledet eller på M-mode-ekkobilledet følge, hvordan det med kontrastmidlet markerede blod først når toppunktet for det højre hjerteforkammer, derefter for den højre ventrikel og for pulmonalarterien, hvorved der i ca.
10 sekunder optræder en homogen fyldning. Medens hulerne i 30 højre side af hjertet atter tømmes, viser det med kontrastmiddel markerede blod sig atter efter passagen af lungen i pulmonalvenerne, fylder homogent venstre forkammer, den venstre ventrikel og aorta, hvorved kontrasten fastholdes 2 til 3 gange længere end i højre side af hjertet. Udover fremstillin-35 gen af blodets strømning gennem hulerne i venstre side af hjertet, gives også en fremstilling af myocardiet, der genspejler gennemblødningen.
9 DK 165171 B
Anvendelsen af ultralydskontrastmidlet ifølge opfindelsen er imidlertid ikke begrænset til synliggøreisen af blodstrømningen i den arterielle del af hjertet efter venøs indføring, men anvendes også med udmærket resultat ved undersøgelsen af højre side af hjertet og andre organer som kontrastmiddel.
5
Opfindelsen angår endvidere et udstyr til fremstilling af ultralydskontrastmidlet, hvilket udstyr er ejéndommeligt ved, at det består a) af en beholder med et volumen på 5-10 ml, forsynet med et 10 lukke, der muliggør udtagningen af indholdet under sterile betingelser, hvilken beholder er fyldt med 4 ml flydende bærer, og b) af en anden beholder med et volumen på 5-10 ml, forsynet med et lukke, der muliggør tilsætning af den flydende bærer 15 under sterile betingelser, hvilken beholder er fyldt med mi-kropartikler af et fast grænsefladeaktivt stof valgt blandt c4“C20“fedtsyrer eller saccharose- eller ascorbylestere heraf eller metalsalte heraf i en mængde på 0,01 til 5 vægt% af midlets samlede vægt, eventuelt i kombination med et ikke-grænse-20 fladeaktivt stof valgt blandt cyclodextriner, monosaccharider eller disaccharider, fortrinsvis galactose, lactose eller α-cyclodextrin, med en gennemsnitlig partikelstørrelse på < 1-10 pm, hvorved vægtforholdet mellem grænsefladeaktivt stof og eventuelt tilstedeværende ikke-grænsefladeaktivt stof andrager 25 0,02-100:100, og mikropartiklerne er til stede i en mængde fra 5 til 50 vægt%, fortrinsvis fra 9 til 40 vægt% af midlets samlede vægt.
EKSEMPEL 1 30 A) Fremstilling af bærervæske 80 g galactose opløses i vand til injektionsbrug, fyldes op til et volumen på 400 ml, trykkes gennem et 0,2 mikrometerfilter, aftappes i portioner på 4 ml af dette filtrat i 5 ml 35 medicinflasker og steriliseres 20 min. ved 120 C.
DK 165171 B
10 B) Fremstilling af mikropartikler:
Under sterile betingelser blandes 198 g galactose intensivt med 2*g magnesiumstearat ved homeøpatisk rivning (Anreibung), 5 føres gennem en 0,8 mm sigte, blandes løst og formales med en lufstrålemølle, indtil følgende fordeling af partikelstør- ' reisen er nået:
Gennemsnit 1,9 μιη 10 99% <6 μπι 90% <3 μια
Bestemmelsen af partikelstørrelsen og deres fordeling foregår i et partikelmåleapparat efter suspension i vandfrit isopro-15 panol. Mikropartiklerne aftappes i portioner på 2 g i 5 ml-medicinf lasker.
C) Til fremstilling af 5 ml ultralydskontrastmiddel, der er færdigt til brug, sættes indholdet af en medicinflaske med 20 bærervæske (20% galactoseopløsning i vand, A) ved hjælp af en injektions sprøjte til flasken med mikropartikler (B) og der omrystes, indtil der dannes en homogen suspension (5 til 10 sekunder).
25 EKSEMPEL 2 A) Fremstilling af bærervæske:
Der anvendes vand til injektionsbrug, der aftappes i portioner på 4 ml i 5 ml-medicinflasker, hvorefter disse sterili- 30 o seres 20 min. ved 120 C.
B) Fremstilling af mikropartikler:
Under sterile betingelser blandes 198 g galactose intensivt 35 med 2 g ascorbylpalmitat ved homøopatisk rivning og videre- forarbejdes som beskrevet i eks. 1 under B, hvorved der fremkommer følgende fordeling af partikelstørrelsen:
DK 165171 B
11
Gennemsnit 1,9 Mm 100% <6 nm 90% <3 Mm ® Bestemmelsen af partikelstørrelsen foregår som beskrevet i eks. 1 under B).
Mikropartiklerne aftappes i 1200 mg portioner i 5 ml-medicin-flasker.
10 C) Til fremstilling af 4,5 ml ultralydskontrastmiddel, der er færdigt til brug, sættes indholdet af en medicinflaske med bærervæske (vand, A) ved hjælp af en injektionssprøjte til flasken med mikropartikler B) og der omrystes, indtil der dannes en homogen suspension (5-10 sekunder).
EKSEMPEL 3 A) Fremstilling af bærervæske: 20
Der opløses 4,5 g natriumchlorid i vand til et volumen på 500 ml, hvorefter opløsningen trykkes gennem et 0,2 M^i-filter, og der aftappes portioner på 4 ml af denne opløsning i 5 ml-medicinflasker, der steriliseres 20 min. ved 120°C.
25 •B) Fremstilling af mikropartikler?
Under sterile betingelser blandes 198 g vandfri lactose (<0,3 mm) intensivt med 2 g ascorbylpalmitat ved homøopatisk rivning, og blandingen videreforarbejdes som beskrevet i eks.
30 1 B), hvorved der fremkommer følgende fordeling af partikel størrelsen:
Gennemsnit 2,8 Mm 100% <48 jim 35 99% <12 M*n
DK 165171 B
12
Bestemmelsen af partikelstørrelsen foregår som beskrevet i eks. 1 under B). Mikropartiklerne aftappes i portioner på 1/6 g i 5 ml-medicinflasker.
å 5 C) Til fremstilling af 5 ml ultralydskontrastmiddel, der er færdigt til brugr sættes indholdet af en medicinflaske (0,9% natriumchloridopløsning i vandf A) ved hjælp* af en injektionssprøjte til en medicinflaske med mikropartikler (B), og der omrystes, indtil der dannes en homogen suspension (5-10 sékgn-10 der).
EKSEMPEL 4 A) Fremstilling af bærervæske: *5 Som beskrevet i eksempel 3 under A) fremstilles en 0,9% vandig natriumchloridopløsning, som aftappes i 4 ml-portioner i 5 ml-medicinflasker, der steriliseres 20 min. ved 120°C.
B) Fremstilling af mikropartikler: 20
Under sterile betingelser blandes 199 g α-cyclodextrin intensivt med 1 g ascorbylpalmitat ved homøopatisk rivning og blandingen videreforarbejdes som beskrevet i eks. 1 under B), hvorved der opnås mikropartikler med følgende størrelsesfor-25 deling:
Gennemsnit 2 μπι 99% <6 μια 90% <4 μπι 30
Bestemmelsen af partikelstørrelsen foregår som beskrevet i eksempel 1 under B).
35 Mikropartiklerne aftappes i 400 mg protioner i 5 ml-medicinflasker .
C) Til fremstilling af 4 ml ultralydskontrastmiddel, der er
DK 165171 B
13 færdigt til brug, sættes indholdet af en medicinflaske (0,9% vandig natriumchloridopløsning, A) ved hjælp af en injektionssprøjte til en medicinflaske med mikropartikler (B) og der omrystes, indtil der dannes en homogen suspension (5 til 10 5 sekunder).
EKSEMPEL 5 A) Fremstilling af bærervæske: 50 g lactose opløses i vand til injektionsbrug, fyldes op til et volumen på 500 ml, trykkes gennem et 0,2 μπι-filter, aftappes i portioner på 4 ml i 5 ml-medicinflasker og steriliseres 20 min. ved 120°C.
15 B) Fremstilling af mikropartikler:
Ascorbylpalmitat opløses i methanol, filtreres sterilt gennem et 0,2 μηι-filter, rekrystalliseres under sterile betingelser, tørres og føres gennem en 0,8 mm sigte. Derefter formales det sterile ascorbylpalmitat under sterile betingelser med en luftstrålemølle, indtil der er opnået følgende størrelsesfordeling af partiklerne:
Middelværdi 1,9 μπι 25 99% <6 μπι 90% <3 μπι t
Bestemmelsen af partikelstørrelsen og deres fordeling foregår 30 i et partikelmåleapparat efter suspension i kold vandig 0,1% "Pluronic" F68-opløsning.
Mikropartiklerne aftappes i 40 mg portioner i sterile 5 ml-medicinflasker.
35 C) Til fremstilling af 4 ml ultralydskontrastmiddel, der er færdigt til brug, sættes indholdet af en medicinflaske med bærervæske (10% lactoseopløsning, A) ved hjælp af en injektionssprøjte til medicinflasken med mikropartikler, og der omrystes indtil der dannes en homogen suspension.
DK 165171 B
14 EKSEMPEL 6 A) Fremstilling af barervæske:
Der opløses 4,5 g natriumchlorid i vand til et volumen på 5 500 ml, hvorefter opløsningen trykkes gennem et 0,2 μπι-fil ter, og portioner på 4 ml af denne opløsning fyldes i 5 ml-medicinflasker, der steriliseres 20 min. ved ·120°Ο.
B) Fremstilling af mikropatikler:
Under sterile betingelser sættes en sterilt filtreret opløsning af 0,5 g ascorbylpalmitat i 40 g isopropanol på 199,5 g sterile galactosepartikler, afdampes isopropanol ved 40°C og 200 mm Hg og findeles med en luftstålemølle, indtil der er opnået følgende størrelsesfordeling af partiklerne: 15
Middelværdi 1,9 μια 99% <6 μπι 90% <3 μΐη 0 π
Bestemmelsen af partikelstørrelsen og deres fordeling foregår i et partikelmåleapparat, f.eks. efter suspension i isopropanol. Færdigpakning af mikropartiklerne foregår i 5 ml medicinflasker med 2 g i hver.
25 C) Til fremstilling af 5 ml ultralydskontrastmiddel, der er * færdigt til brug, sættes indholdet af en medicinflaske med bærervæske (0,9% natriumchloridopløsning i vand, A) ved hjælp af en injektionssprøjte til medicinflasken med mikropartikler (B), og der omrystes indtil, der dannes en homogen suspension 30 (5-10 sekunder).
EKSEMPEL 7 A. Fremstilling af bærervæske 3 5
Der opløses 4,5 g natriumchlorid i vand, og der fyldes op til et volumen på 500 ml, hvorefter opløsningen trykkes gennem et 0,2 μιη-filter. Der påfyldes portioner på 4 ml af denne
DK 165171 B
15 opløsning i 5 ml-medicinflasker, der steriliseres 20 minutter ved 120°C.
B. Fremstilling af mikropartikler 5 Under sterile betingelser rives 199,5 g galactose med 0,5 g ascorbylpalmitat, blandes intensivt, føres gennem en 0,8 mm-sigte og findeles med en luftstrålemølle, indtil der er opnået følgende størrelsesfordeling af partiklerne: middelværdi 1,9 μπι 99% <6 μπι 90% <3 μπι
Bestemmelsen af partikelstørrelsen og deres fordeling foregår i et partikelmåleapparat, f.eks. efter suspension i isopro-panol. Færdigpakningen af mikropartiklerne foregår i 5 ml-medicinflasker med 2 g i hver.
C. Til fremstilling af 5 ml ultralydskontrastmiddel, der er færdigt· til brug, sættes indholdet af en medicinflaske med bærervæske (0,9% natriumchloridopløsning i vand, A) ved hjælp af en injektionssprøjte til medicinflasken med mikropartikler (B), og der omrystes, indtil der dannes en homogen suspension (5 til 10 sekunder).
25
Eksempel 8 A. Fremstilling af bærervæske 30
Der anvendes vand til injektionsbrug, der aftappes i portioner på 4 ml i 5 ml-medicinflasker, hvorefter disse steriliseres 20 minutter ved 120°C.
B. Fremstilling af mikropartikler 35
Under sterile betingelser rives 0,5 g saccharosemonopalmi-tat med 199,5 g galactose, blandes intensivt, føres gennem
DK 165171 B
16 en 0,8 mm sigte og formales med en luftstrålemølle, indtil der er opnået følgende størrelsesfordeling af partiklerne:
Middelværdi 1,9 μπι 5 min. 99% <6 μπι min. 90% <3 μιη «
Bestemmelsen af størrelsen af partiklerne og deres fordeling foregår i et partikelmåleapparat, f.eks. efter suspension i isopropanol. Færdigpakningen af mikr opar tiklerne foregår i 5 ml-medicinflasker med 2 g i hver.
C. Til fremstilling af 5 ml ultralydskontrastmiddel, der er færdigt til brug sættes indholdet af en medicinflaske med bærervæske (sterilt vand til injektionsbrug, A) ved hjælp af en injektionssprøjte til medicinflasken med mikropartikler (B), og der omrystes, indtil der dannes en homogen suspension (5 til 10 sekunder).
2Q Eksempel 9 A. Fremstilling af bærervæske
Vand til injektionsbrug aftappes i 4 ml portioner i 5 ml 25 medicinflasker og steriliseres 20 minutter ved 120°C.
B Fremstilling af mikropartikler '
Under sterile betingelser sættes en sterilfiltreret opløs-ning af 0,5 g saccharosemonopalmitat i 40 g isopropanol på 199,5 g sterile galactosepartikler, afdampes isopropanol ved 40°C og 200 mm kviksølv og formales med en luftstrålemølle, indtil der er opnået følgende størrelsesfordeling af partiklerne: 35
Middelværdi 1,9 μιη min. 99% <6 μπι min. 90% <3 μπι
DK 165171 B
17
Bestemmelsen af partikelstørrelsen og deres fordeling foregår i et partikelmåleapparat, f.eks. efter suspension i isopro-panol. Færdigpakningen af mikropartikler foregår i 5 ml-medicinflasker med 2 g i hver.
5 C. Til fremstilling af 5 ml ultralydskontrastmiddel, der er færdigt til brug, sættes indholdet af en medicinflaske med bærervæske (vand til injektionsbrug, A) ved hjælp af · en injektionssprøjte til medicinflasken med mikropartikler jo (B), og der omrystes indtil der dannes en homogen suspension (5 til 10 sekunder).
Eksempel 10 15 A. Fremstilling af bærervæske
Vand til injektionsbrug aftappes til 4 ml portioner i 5 ml medicinflasker og steriliseres 20 min ved 120 C.
20 B. Fremstilling af mikropartikler
Under sterile betingelser sættes en sterilt filtreret opløsning af 0,5 g saccharosemonostearat i 40 g isopropanol på 199,5 g sterile galactosepartikler, afdampes isopropanol 25 ved 40°C og 200 mm kviksølv og formales med en luftstråle-mølle, indtil der er opnået følgende størrelsesfordeling af partiklerne:
Middelværdi 1,9 μπι min. 99% <6 um 30 mm. 90% <3 μπι
Bestemmelsen af partikelstørrelsen og deres fordeling foregår i et partikelmåleapparat, f.eks. efter suspendering i
isopropanol. Færdigpakningen af mikropartiklerne foregår 3 S
i 5 ml-medicinflasker med 2 g i hver.
C. Til fremstilling af 5 ml ultralydskontrastmiddel, der ' er færdigt til brug, sættes indholdet af en medicinflaske
DK 165171 B
18 med bærervæske (vand til injektionsbrug, A) ved hjælp af en injektionssprøjte til medicinflasken med mikropartikler (B), og der omrystes, indtil der dannes en homogen suspension (5 til 10 sekunder).
5
Eksempel 11 « A. Fremstilling af bærervæske
Der anvendes vand til injektionsbrug, der aftappes i 4 ml portioner i 5 ml-medicinflasker, hvorefter disse steriliseres 20 minutter ved 120°C.
B. Fremstilling af mikropartikler 15
Under sterile betingelser rives 0,5 g saccharosemonostearat med 199,5 g galactose, blandes intensivt, føres gennem en 0,8 mm-sigte og formales med en luftstrålemølle, indtil der er opnået følgende størrelsesfordeling af partiklerne: 20
Middelværdi 1,9 μπι min. 99% <6 μπι min. 90% <3 μκι 25
Bestemmelsen af partikelstørrelsen og deres fordeling foregår i et partikelmåleapparat, f.eks. efter suspension i iso-propanol. Færdigpakningen af mikropartiklerne foregår i 5 ml-medicinflasker med 2 g i hver.
30 C. Til fremstilling af 5 ml ultralydskontrastmiddel, der er færdigt til brug, sættes indholdet af en medicinflaske med bærervæske (sterilt vand til injektionsbrug, A) ved hjælp af en injektionssprøjte til medicinflasken med mikropartikler (B), og der omrystes, indtil der dannes en homogen suspen- 35 sion (5 til 10 sekunder).
DK 165171 B
19
Eksempel 12 A. Fremstilling af bærervæske 5 Vand til injektionsbrug aftappes i 4 ml portioner i 5 ml medicinflasker og steriliseres 20 minutter ved 120°C.
4 B. Fremstilling af mikropartiker 10 Under sterile betingelser sættes en sterilt filtreret opløsning af 0,5 g saccharosedistearat i 40 g isopropanol på 199,5 g sterile galactosepartikler, aftørres isopropanol ved 40°C og 200 mm kviksølv og formales med en luftstrålemølle, indtil der er opnået følgende størrelsesfordeling af partikler-15 ne:
Middelværdi 1,9 μπι min. 99% <6 Mm min. 90% <3 μπι 20
Bestemmelsen af partikelstørrelsen og deres fordeling foregår i et partikelmåleapparat, f.eks. efter suspension i isopropanol. Færdigpakningen af mikropartikler foregår i 5 ml-medicinf lasker med 2 g i hver.
28 C. Til fremstilling af 5 ml ultralydskontrastmiddel, der er færdigt til brug, sættes indholdet af en medicinflaske med bærervæske (vand til injektionsbrug, A) ved hjælp af en injektionssprøjte til medicinflasken med mikropartikler 3® (B), og der omrystes, indtil der dannes en homogen suspension (5 til 10 sekunder).
Eksempel 13 35 A Fremstilling af bærervæske
Der anvendes vand til injektionsbrug, der aftappes i 4 ml portioner i 5 ml-medicinflasker, hvorefter disse steriliseres 20 minutter ved 120°c.
Claims (11)
1. Hikropartikel- og gasbobleholdigt kontrastmiddel til ul-30 tralydsdiagnostik, kendetegnet ved, at det indeholder mikropartikler af et fast grænsefladeaktivt stof valgt blandt C4-C2o“fedtsyrer eller saccharoseestere eller ascorbyl-estere heraf eller metalsalte heraf i en koncentration fra 0,01 til 5 vægt%, eventuelt i kombination med mikropartikler 35 af et ikke-grænsefladeaktivt fast stof valgt blandt cyclodex-triner, monosaccharider eller disaccharider, fortrinsvis galactose, lactose eller α-cyclodextrin, i en koncentration fra DK 165171 B 5 til 50 vægt%, fortrinsvis 9 til 40 vægt%, i en flydende bærer .
2. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det 5 indeholder magnesiumstearat, ascorbylpalmitat, saccharosemono-palmitat, saccharosemonostearat eller saccharosedistearat som fast grænsefladeaktivt stof i form af mikropartikler i en koncentration fra 0,01 til 5 vægt%, fortrinsvis 0,04 til 1 vægt%.
3. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det som flydende bærer indeholder vand, en fysiologisk elektrolytopløsning, en 10%'s vandig lactoseopløsning eller en 20%'s vandig galactoseopløsning.
4. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder mikropartikler af magnesiumstearat og af galactose i en 20%'s vandig galactoseopløsning.
5. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det 20 indeholder mikropartikler af ascorbylpalmitat og af galactose i vand.
6. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder mikropartikler af ascorbylpalmitat og af a-cyclo- 25 dextrin i fysiologisk kogsaltopløsning.
7. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder mikropartikler af ascorbylpalmitat i en 10%'s vandig lactoseopløsning. 30
8. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder mikropartikler af saccharosemonopalmitat og af galactose i vand. 35 g. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder mikropartikler af saccharosemonostearat og af galactose i vand. DK 165171 B
10. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder mikropartikler af saccharosedistearat og af galactose i vand. Λ
11. Udstyr til fremstilling af et mikropartikel- og gasboble- holdigt ultralydskontrastmiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det består a) af en beholder med et volumen på 5-10 ml, forsynet med et lukke, der muliggør udtagning af indholdet under sterile be- 10 tingelser, hvilken beholder er fyldt med 4 ml flydende bærer, og b) af en anden beholder med et volumen på 5-10 ml, forsynet med et lukke, der muliggør tilsætning af den flydende bærer under sterile betingelser, hvilken beholder indeholder mikro- 15 partikler af et fast grænsefladeaktivt stof valgt blandt C4-C20-fedtsyrer eller saccharoseestere eller ascorbylestere heraf eller metalsalte heraf i en mængde fra 0,01 til 5 vægt% af midlets samlede vægt, eventuelt i kombination' med mikropartikler af et ikkegrænsefladeakt ivt fast stof valgt blandt cy-20 clodextriner, mono-og disaccharider, fortrinsvis galactose, lactose eller α-cyclodextrin, med en gennemsnitlig partikel størrelse på < 1 til 10 Mm, hvorved vægtforholdet mellem grænsefladeaktivt stof og eventuelt tilstedeværende ikke-grænse-fladeaktivt fast stof andrager 0,02-100:100, og mikroparti- 25 kierne er til stede i en mængde fra 5 til 50 vægt%, fortrins- * vis fra 9 til 40 vægt% af midlets samlede vægt.
12. Fremgangsmåde til fremstilling af et mikropartikel- og gasbobleholdigt kontrastmiddel ifølge krav 1 til ultralydsdi- 3 0 agnostik, kendetegnet ved, at man forener mikropartikler af et fysiologisk forligeligt fast grænsefladeaktivt stof valgt blandt C4-C20'’fedtsyrer eller saccharose- eller ascorbylestere heraf eller metalsalte heraf, eventuelt i kombination med mikropartikler af et fysiologisk forligeligt ik-35 kegrænsefladeaktivt fast stof valgt blandt cyclodextriner, DK 165171 B mono-og disaccharider, fortrinsvis galactose, lactose eller α- cyclodextri η, med en sådan mængde af en fysiologisk forligelig bærervæske, at koncentrationen af mikropartiklerne af det grænsefladeaktive stof bliver 0,01 til 5 vægt% regnet på mid-5 lets samlede vægt, og ryster, indtil der opstår en homogen suspension. 10 * 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3313946A DE3313946A1 (de) | 1983-04-15 | 1983-04-15 | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
| DE3313946 | 1983-04-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK78984D0 DK78984D0 (da) | 1984-02-20 |
| DK78984A DK78984A (da) | 1984-10-16 |
| DK165171B true DK165171B (da) | 1992-10-19 |
| DK165171C DK165171C (da) | 1993-03-01 |
Family
ID=6196665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK078984A DK165171C (da) | 1983-04-15 | 1984-02-20 | Mikropartikel- og gasbobleholdigt ultralydskontrastmiddel samt udstyr og fremgangsmaade til dets fremstilling |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0122624B1 (da) |
| JP (1) | JPS59205328A (da) |
| AT (1) | ATE36958T1 (da) |
| AU (1) | AU566928B2 (da) |
| CA (1) | CA1239092A (da) |
| DE (2) | DE3313946A1 (da) |
| DK (1) | DK165171C (da) |
| FI (1) | FI81264C (da) |
| IE (1) | IE57272B1 (da) |
| NO (1) | NO161356C (da) |
| NZ (1) | NZ207853A (da) |
| ZA (1) | ZA842801B (da) |
Families Citing this family (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141738A (en) * | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
| DE3834705A1 (de) * | 1988-10-07 | 1990-04-12 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel aus gasblaeschen und fettsaeure enthaltenden mikropartikeln |
| DE3313947A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
| DK151366C (da) * | 1984-12-05 | 1988-05-16 | Tytex As | Trusse samt fremgangsmaade til fremstilling heraf |
| DE3637926C1 (de) * | 1986-11-05 | 1987-11-26 | Schering Ag | Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen |
| DE3741201A1 (de) * | 1987-12-02 | 1989-06-15 | Schering Ag | Ultraschallarbeitsverfahren und mittel zu dessen durchfuehrung |
| DE3741199A1 (de) * | 1987-12-02 | 1989-08-17 | Schering Ag | Verwendung von ultraschallkontrastmitteln fuer die ultraschall-lithotripsie |
| US5425366A (en) * | 1988-02-05 | 1995-06-20 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging |
| DE3803971C2 (de) * | 1988-02-05 | 1997-09-18 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel |
| DE3803972A1 (de) * | 1988-02-05 | 1989-08-10 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel |
| DE58908194D1 (de) | 1988-02-05 | 1994-09-22 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als diagnostika und therapeutika. |
| US5922304A (en) * | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
| IN172208B (da) | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US6989141B2 (en) | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US5445813A (en) | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| US7083778B2 (en) | 1991-05-03 | 2006-08-01 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US5190982A (en) * | 1990-04-26 | 1993-03-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| US5205287A (en) * | 1990-04-26 | 1993-04-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| US5137928A (en) * | 1990-04-26 | 1992-08-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| US5147631A (en) * | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
| ES2103947T5 (es) † | 1991-06-03 | 2001-05-16 | Nycomed Imaging As | Mejoras introducidas en o relacionadas con agentes de contraste. |
| IE80926B1 (en) * | 1991-07-05 | 1999-06-30 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| JPH06511481A (ja) * | 1991-07-05 | 1994-12-22 | ユニバーシティ オブ ロチェスター | 気泡を取り込む超微小非凝集多孔質粒子 |
| JPH0521183U (ja) * | 1991-09-02 | 1993-03-19 | サンデン株式会社 | 回転斜板式圧縮機 |
| GB9200387D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9200391D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| RU2138293C1 (ru) | 1993-12-15 | 1999-09-27 | Бракко Рисерч С.А. | Контрастные вещества для ультразвуковой эхографии, контрастные средства, содержащие эти вещества, и способы их приготовления |
| DE4406474A1 (de) * | 1994-02-23 | 1995-08-24 | Schering Ag | Gas enthaltende Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung in der Ultraschalldiagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Partikel und Mittel |
| DE19510690A1 (de) | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Schering Ag | Polymere Nano- und/oder Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung, sowie Verwendung in medizinischen Diagnostik und Therapie |
| DE19543077C2 (de) * | 1995-11-13 | 1997-10-16 | Schering Ag | Verwendung von gashaltigen Metallkomplexen als Ultraschallkontrastmittel |
| DE19602930A1 (de) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Schering Ag | Poröse Matrices aus niedermolekularen Substanzen zur Genierung stabiler Gasblasensuspensionen, deren Verwendung als Ultraschallkontrastmittel sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE19813174A1 (de) * | 1998-03-25 | 1999-05-27 | Schering Ag | Mikropartikel aus Polymeren und mindestens einer gerüstbildenden Komponente und ihre Herstellung und Verwendung in der Ultraschalldiagnostik und zur ultraschallinduzierten Wirkstofffreisetzung |
| WO2000021578A1 (en) | 1998-10-12 | 2000-04-20 | Mallinckrodt Inc. | Novel ultrasound contrast agents |
| US6254852B1 (en) | 1999-07-16 | 2001-07-03 | Dupont Pharmaceuticals Company | Porous inorganic targeted ultrasound contrast agents |
| EP2279757A3 (en) | 2000-06-02 | 2011-08-03 | Bracco Suisse SA | Compounds for targeting endothelial cells |
| ATE376803T1 (de) | 2001-04-06 | 2007-11-15 | Bracco Research Sa | Vorrichtung zur messung lokaler physikalischer parameter in einem flüssigkeitsgefüllten hohlraum |
| ATE319378T1 (de) | 2001-12-03 | 2006-03-15 | Ekos Corp | Katheter mit mehreren ultraschall-abstrahlenden teilen |
| US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US7211240B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| EP2301587B1 (en) | 2002-03-01 | 2014-06-25 | Dyax Corp. | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis |
| WO2004065621A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-08-05 | Dyax Corp. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
| US7842377B2 (en) | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
| ES2557286T3 (es) | 2003-03-03 | 2016-01-25 | Dyax Corp. | Usos de péptidos que se unen específicamente al receptor del HGF (cMet) |
| US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
| US7901770B2 (en) | 2003-11-04 | 2011-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
| US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| US8425550B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-04-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
| US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
| US9011473B2 (en) | 2005-09-07 | 2015-04-21 | Ulthera, Inc. | Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite |
| US9486274B2 (en) | 2005-09-07 | 2016-11-08 | Ulthera, Inc. | Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite |
| US10548659B2 (en) | 2006-01-17 | 2020-02-04 | Ulthera, Inc. | High pressure pre-burst for improved fluid delivery |
| US7967763B2 (en) | 2005-09-07 | 2011-06-28 | Cabochon Aesthetics, Inc. | Method for treating subcutaneous tissues |
| US8518069B2 (en) | 2005-09-07 | 2013-08-27 | Cabochon Aesthetics, Inc. | Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite |
| US9358033B2 (en) | 2005-09-07 | 2016-06-07 | Ulthera, Inc. | Fluid-jet dissection system and method for reducing the appearance of cellulite |
| US8007509B2 (en) | 2005-10-12 | 2011-08-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coil assemblies, components and methods |
| US8152839B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US8101197B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-01-24 | Stryker Corporation | Forming coils |
| US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| US8414927B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-04-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked polymer particles |
| US10182833B2 (en) | 2007-01-08 | 2019-01-22 | Ekos Corporation | Power parameters for ultrasonic catheter |
| PL2170181T3 (pl) | 2007-06-22 | 2014-08-29 | Ekos Corp | Sposób i aparat do leczenia wylewów wewnątrzczaszkowych |
| US8439940B2 (en) | 2010-12-22 | 2013-05-14 | Cabochon Aesthetics, Inc. | Dissection handpiece with aspiration means for reducing the appearance of cellulite |
| US9358064B2 (en) | 2009-08-07 | 2016-06-07 | Ulthera, Inc. | Handpiece and methods for performing subcutaneous surgery |
| US11096708B2 (en) | 2009-08-07 | 2021-08-24 | Ulthera, Inc. | Devices and methods for performing subcutaneous surgery |
| EP2913065A4 (en) | 2012-10-25 | 2016-07-27 | Imgt Co Ltd | ULTRASONIC CONTRAST MEDIUM IN WHICH NANOPARTICLES CONTAINING A MEDICINE ARE COMBINED, AND METHOD FOR PREPARING THE SAME |
| KR101595795B1 (ko) | 2014-03-19 | 2016-02-22 | (주)아이엠지티 | 약물을 함유한 나노입자가 결합된 이중-목적 paｔ／초음파 조영제 및 이의 제조방법 |
| EP3307388B1 (en) | 2015-06-10 | 2022-06-22 | Ekos Corporation | Ultrasound catheter |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4277367A (en) * | 1978-10-23 | 1981-07-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Phantom material and method |
| US4265251A (en) * | 1979-06-28 | 1981-05-05 | Rasor Associates, Inc. | Method of determining pressure within liquid containing vessel |
| EP0052575B1 (en) * | 1980-11-17 | 1986-01-08 | Schering Aktiengesellschaft | Composition generating microbubbles |
| DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
-
1983
- 1983-04-15 DE DE3313946A patent/DE3313946A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-20 DK DK078984A patent/DK165171C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-05 IE IE835/84A patent/IE57272B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 CA CA000451730A patent/CA1239092A/en not_active Expired
- 1984-04-12 JP JP59071939A patent/JPS59205328A/ja active Granted
- 1984-04-12 FI FI841462A patent/FI81264C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-13 NZ NZ207853A patent/NZ207853A/en unknown
- 1984-04-13 AU AU26805/84A patent/AU566928B2/en not_active Ceased
- 1984-04-13 EP EP84104210A patent/EP0122624B1/de not_active Expired
- 1984-04-13 ZA ZA842801A patent/ZA842801B/xx unknown
- 1984-04-13 AT AT84104210T patent/ATE36958T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-13 DE DE8484104210T patent/DE3473828D1/de not_active Expired
- 1984-04-13 NO NO841489A patent/NO161356C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0122624A3 (en) | 1986-11-20 |
| DE3473828D1 (en) | 1988-10-13 |
| CA1239092A (en) | 1988-07-12 |
| FI841462A (fi) | 1984-10-16 |
| DK78984D0 (da) | 1984-02-20 |
| JPH0425934B2 (da) | 1992-05-06 |
| NO841489L (no) | 1984-10-16 |
| JPS59205328A (ja) | 1984-11-20 |
| EP0122624A2 (de) | 1984-10-24 |
| IE57272B1 (en) | 1992-07-01 |
| DK78984A (da) | 1984-10-16 |
| AU2680584A (en) | 1984-10-18 |
| FI81264C (fi) | 1990-10-10 |
| EP0122624B1 (de) | 1988-09-07 |
| DK165171C (da) | 1993-03-01 |
| DE3313946A1 (de) | 1984-10-18 |
| NZ207853A (en) | 1988-01-08 |
| ATE36958T1 (de) | 1988-09-15 |
| AU566928B2 (en) | 1987-11-05 |
| FI841462A0 (fi) | 1984-04-12 |
| ZA842801B (en) | 1984-11-28 |
| NO161356B (no) | 1989-05-02 |
| FI81264B (fi) | 1990-06-29 |
| NO161356C (no) | 1989-08-09 |
| IE840835L (en) | 1984-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165171B (da) | Mikropartikel- og gasbobleholdigt ultralydskontrastmiddel samt udstyr og fremgangsmaade til dets fremstilling | |
| FI81265B (fi) | Mikropartiklar och gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. | |
| AU627456B2 (en) | Ultrasonic contrast medium made up of small gas bubbles and fatty-acid-containing microparticles | |
| US4466442A (en) | Carrier liquid solutions for the production of gas microbubbles, preparation thereof, and use thereof as contrast medium for ultrasonic diagnostics | |
| US5141738A (en) | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof | |
| JPS6075437A (ja) | 超音波コントラスト剤とその製法 | |
| JPH11506960A (ja) | 超音波造影に使用するための核形成及び活性化方法 | |
| RU2137502C1 (ru) | Микрочастицы, содержащие газ, содержащие микрочастицы средства, их применение в ультразвуковой диагностике, а также способ получения частиц и средств | |
| Reisner et al. | Contrast agents for myocardial perfusion studies: mechanisms, state of the art, and future prospects | |
| JPH08310971A (ja) | 超音波診断用造影剤 | |
| REISNER et al. | RICHARD S. MELTZER, ANTONIO F. AMICO | |
| Meltzer et al. | New echocardiographic contrast agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |