NO319320B1

NO319320B1 - Fremgangsmate for tilberedning av et injiserbart preparat og anordning for utforelse av fremgangsmaten

Info

Publication number: NO319320B1
Application number: NO19985656A
Authority: NO
Inventors: Roland Cherif Cheikh
Original assignee: Sod Conseils Rech Applic
Priority date: 1996-06-04
Filing date: 1998-12-03
Publication date: 2005-07-11
Also published as: NO985656D0; IL127349A0; CN1225574A; IS2061B; NZ333143A; ES2212106T3; HUP0002580A2; HUP0002580A3; DE69726424D1; JP4394165B2; EP0909155A1; DE69726424T2; NO985656L; BR9709537A; CZ299924B6; EP0909155B1; US6349850B1; PL330285A1; ATE254901T1; PT909155E

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for dannelse av et injiserbart, farmasøytisk preparat og en anordning for å utføre fremgangsmåten, i henhold til innledningen i de etterfølgende patentkrav 1 og 10.

En slik fremgangsmåte og anordning er kjent fra WO94/01150.

Det er kjent at injiserbare sammensetninger er umiddelbart biodisponible og utgjør en potensiell, passiv administreringsmåte for pasienten og en ideell behandling i kritiske tilfeller.

En annen viktig grunn til utviklingen av sammensetninger som gis parenteralt er bruken av aktive substanser som nedbrytes eller som ikke i vesentlig grad absorberes ved oralt inntak.

Av alle disse aktive substanser, som av forskjellige grunner må være i injiserbar form, er mange ustabile i vandige medier, enten de er i løsning, suspensjon eller dispersjon.

For å unngå hydrolyse og alle de fysisk-kjemiske problemer som er knyttet til væsketilstand (bunnfelling, sammenkitting, adsorpsjon, krystallisasjon) benyttes ofte en tilstand der den aktive substansen oppbevares i fast, tørket eller frysetørket form.

Tilberedningen av den flytende form som kreves for injisering skjer ekstemporert, like før injiseringen.

Denne tilberedning består i hydratisering av den faste form med det flytende medium for å danne en oppløsning eller suspensjon av den aktive substansen.

Tradisjonelt utføres denne operasjonen i en lukket flaske som inneholder den faste form. Væsken tilføres i flasken med en sprøyte, med en nål som kan trenge gjennom en lukkende vegg.

Den flytende form tilbakeføres deretter til sprøyten slik at den kan injiseres.

Tiden som kreves for denne vanskelige operasjon og faren for forurensning har ført til at spesialister på medisinsk teknologi har frembrakt anordninger for å gjøre ekstemporert tilberedning enklere og mere pålitelig, og med bruk av færrest mulige komponenter.

I denne forbindelse beskriver EP-A-0 664 136, DAIKYO SEIKO, EP-0 599 649 PHARMACIA, WO95/11051 en sprøyte med to kamre eller "by-pass", idet det flytende medium og den faste substansen som skal rehydratiseres direkte i sprøyten før injisering befinner seg i den samme sprøyten.

Noen produsenter har foreslått anordninger som kombinerer flasken med sprøyten og som på en tilfredsstillende måte styrer utførelse av tilberedningen (FR-patenter 2 705 898, 2 715 311, 2 717 086, DEBIOTECH).

Visse svakheter ved de tradisjonelle systemer løses imidlertid ikke med de nevnte, nye anordninger, som medfører problemer med tap av sammensetningen i dødrom, som ikke gjør rehydratiseringen automatisk og statisk men manuelt og dynamisk, dvs. at strømmen av væske og overføringene etter hydratisering fortrenger de faste substanser og særlig den aktive substansen. Den injiserbare sammensetningen har derfor ikke nødvendigvis den samme fordeling eller homogenitet som den tørre sammensetning. Dette utgjør et problem, særlig når det gjelder suspensjoner.

Det faktum at tilberedningen er dynamisk og utføres manuelt kan føre til betydelige forskjeller, avhengig av operatøren, den hastigheten som denne arbeider med, den måten væsken tilsettes og hvordan evakueringen av luften styres. Dessuten kan den kraften som den faste, aktive substansen hydratiseres med føre til en forholdsvis vesentlig emulgering av mikroluftbobler.

Tiden som benyttes for dannelse av oppløsning eller suspensjon og rysting av det flytende mediet bestemmer homogeniteten til preparatet.

Når det gjelder suspensjoner kan dårlig homogenitet eller begynnende sedimentering føre til doserings- og administreringsproblemer.

Formålet med oppfinnelsen er å komme frem til en fremgangsmåte for å unngå disse mange ulemper.

I henhold til oppfinnelsen kjennetegnes fremgangsmåten for tilberedning av et injiserbart preparat ved at en aktiv substans i tørket form under vakuum og en væske tilberedes, og at væsken innføres i den tørre substans ved suging ved bruk av vakuum for å danne det injiserbare preparatet.

Fremgangsmåten for tilberedning og emballering under vakuum i henhold til oppfinnelsen unngår de ovenfor nevnte problemer (dødrom, manuell aktivering, injiserbarhet) og samtidig problemene med sammensetningen av væsken som injiseres (homogenitet, avgassing).

I henhold til et kjennetegnende trekk ved fremgangsmåten opptar den tørre sammensetningen under vakuum det samme volumet som den endelige sammensetningen som oppnås etter automatisk hydratisering med et tilsvarende, nøyaktig forutbestemt volum av væske.

I henhold til en utførelse av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen tilsettes et lag av tilsetning til den tørre sammensetning, og dette laget benyttes etter det injiserbare preparatet, som et væskestempel for å skyve de øvrige lagene og å minske tapene av aktiv substans under injisering.

I henhold til en annen utførelse av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen oppbevares det tørre preparatet i en sprøyte som er festet til en automatisk rehydratiseringsanordning. For å tilberede det tørre preparatet fryses en væske som inneholder den aktive substansen, en bestemt mengde av løsningstilsetning tilsettes til overflaten av den frosne væsken, denne tilsetningsløsning fryses, hele enheten frysetørkes for å oppnå, mellom stempelet i sprøyten og den faste, aktive substansen under vakuum, et volum av frysetørket produkt som bare inneholder tilsetningen, som etter automatisk rehydratisering og bevegelse av stempelet for å tømme sprøyten inntar et dødrom i bunnen av sprøyten og i injiseringsnålen ved slutten av injiseringen.

Denne fremgangsmåten for tilberedning og oppbevaring fører til automatisk rehydratisering. Det er tilstrekkelig at brukeren aktiverer anordningen for at væsken skal bringe den faste sammensetning til den tilstand den var i før tørking eller frysetørking. Aktivering av anordningen består i å bringe væskevolumet og fastsubstansvolumet i kontakt under vakuum. Etter aktivering skjer ekstemporert tilberedning automatisk, dvs. at komponentene i anordningen beveges ved virkningen av væsken som suges av vakuumet som den faste sammensetningen holdes under.

Denne oppbevaringen under vakuum er uavhengig av operatøren, og hydratiseringen fører til en umiddelbar tilbakeføring til situasjonen med væskeform før tørking eller frysetørking.

Den faste bestanddel og den aktive substansen holdes statisk under denne hydratisering, dvs. at de ikke fortrenges av væsken.

Dette preparatet er således direkte injiserbart uten at det trengs å rystes, overføres eller utsettes for luft før injisering.

Denne fremgangsmåten for tilberedning og oppbevaring benytter anordninger eller beholdere som er tilgjengelig, forutsatt at de sikrer opprettholdelse av vakuum før dehydratisering. Komponenten eller komponentene i anordningen må muliggjøre denne rehydratisering mens det unngås kontakt med den omgivende luft.

Dette trekket fører også til særskilte anordninger eller komponenter for denne fremgangsmåten for tilberedning og oppbevaring. Disse anordninger og komponenter skal beskrives i det følgende.

Teknikkene for vakuumoppbevaring av den faste sammensetningen i anordningen og emballasjen er avledet fra eksisterende teknikker (rør for blodprøver, oppbevaring i plastfilm). Denne vakuumoppbevaringen av den faste sammensetningen og den aktive substansen kan dessuten erstatte tildekning med inert gass (nitrogen) og forbedrer stabiliteten til preparatet, særlig ved høye temperaturer (termisk isolasjon) og kompatibilitet med beholderen (kontaktisolasjon).

De ovenfor nevnte fordeler med fremgangsmåten og anordningene i henhold til oppfinnelsen, som skal forklares i det følgende, er særlig viktig for visse preparater. For et fast preparat som enkelt lar seg oppløse er fordelen at det umiddelbart

oppnås et avgasset væskepreparat uten luftbobler.

For et fast preparat som er vanskeligere å oppløse, enten pga. viskositeten eller tiden som kreves for oppløsning, vi) dannelsen under vakuum hindre emulgering av

luft i væsken og forenkler og akselererer oppløsningen.

For en suspensjon og særlig for en suspensjon med mikrokuler for varig avgivelse (Décapeptyl 3,75 B.l.) unngås det med tilberedningen under vakuum problemene med dehomogenisering og fare for bunnfelling og således blokkering, og en minskning av den nødvendige tiden for rekonstituering.

Det farmasøytiske preparatet under vakuum og den forhåndsfylte anordningen muliggjør en betydelig minskning av dødrommet og således tap av aktiv substans.

For en dispersjon, og særlig for halvfaste sammensetninger, gjør den meget høye viskositeten til den hydratiserte sammensetningen det i praksis uunngåelig å benytte en tilberedningsprosess og oppbevaring under vakuum av den tørre sammensetning.

Den vandige, ikke-flytende eller halvfaste tilstand som oppnås etter hydratisering under vakuum har dessuten en tendens til å ha forskjellige og bedre sprednings/diffusjons-egenskaper enn de som er hydratisert i luft. Ved at luft ikke er innestengt i dispersjonen muliggjøres en minskning av volumet for den samme mengden (hvilket forbedrer spredningen/diffusjonen), og det unngås sprekker i strukturen som dannes in situ og som kan nedsette spredningen/diffusjonen.

Fremgangsmåten, oppbevaringen og anordningene er her beskrevet for flytende, vandige substanser. Det vil fremgå at oppfinnelsen som helhet med de samme fordeler kan anvendes for flytende substanser (oppløsning, suspensjon eller dispersjon), rekonstituert av en blanding av vann og organisk løsemiddel, og av organisk løsemiddel av andre væsker, slik som injiserbare oljer.

Hastigheten til prosessen med tilberedning og utførelse av denne med hermetisk oppbevaring kompenserer for viskositeten eller farene for fordampning av visse væsker.

Anordningen for utførelse av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kjennetegnes ved at den omfatter midler for oppbevaring av en tørr substans under vakuum, midler for oppbevaring av en væske for ekstemporert rehydratisering og for forbindelse mellom disse midler for ved suging å bringe væsken til den tørre substansen.

I henhold til en foretrukket utførelse er midlene for oppbevaring av den tørre substansen under vakuum en gasstett sprøyte, og midlene for oppbevaring- av væske er et reservoar som inneholder et stempel.

Sprøyten er forhåndsfylt med den faste substansen under vakuum, og oppbevaringen muliggjør injisering umiddelbart etter hydratisering uten rysting, og det unngås overføring av oppløsningen eller suspensjonen gjennom en nål fra reservoaret for tilberedning av væsken og mot sprøyten.

En annen fordel med anordningene som oppbevares under vakuum er at det er mulig å minske volumene til væskereservoarene og de faste substanser og å øke nøyaktigheten til volumet som injiseres.

Fravær av luft muliggjør fullstendig fylling av rommet som inneholder den faste substansen. Volumet i rommet for væske kan beregnes nøyaktig for å fylle volumet som gjenstår tomt i preparatet i tillegg til tapene fra anordningen. Men dette volumet kan også være større, fordi det er hulromsvolumet i den faste substansen som nøyaktig bestemmer mengden av væske som trengs for rehydratiseringen.

Anordningen som inneholder væsken for rehydratisering inneholdes fortrinnsvis i et tett reservoar, med et volum som fritt kan minskes når væsken overføres til reservoaret for fast substans under vakuum.

Dette kan særlig enkelt oppnås med en patron eller med en forhåndsfylt sprøyte, med et stempel som forskyves ved bevegelse av væsken.

Reservoaret kan likeledes være dannet av en forhåndsfylt pose av myk plast, med fleksible vegger som følger fortrengningen av væsken.

Forbindelseselementet for væsken og vakuumet som er isolert fra den omgivende luften kan være dannet av en hette, en klaff, en ventil eller en kran.

Et at særpregene ved fremgangsmåten og anordningene er minskning av dødrommene. Dette oppnås ikke bare ved å minske volumet til forbindelseselementene (væske/vakuum) eller injiseringselementene (nål/sprøyte) men også pga. den statiske rehydratiseringsprosessen som muliggjør at væsken uten aktiv substans kan oppta dødvolumene, og således uten tap ved injisering.

Forbindelses- og/eller nålelementene kan således fylles med væske uten aktiv substans for å eliminere tapene.

Det er dessuten mulig, pga. den samme statiske prosessen, å anordne væskestempelet uten aktiv substans nevnt ovenfor, som opptar dødrommene i injiseringssprøyten og nålen etter administrering, slik at det muliggjøres en ytterligere minskning av tapene av aktiv substans. Dette oppnås ganske enkelt ved tilsetning, etter frysing av den flytende sammensetningen som inneholder den aktive substans, av et beregnet volum av en løsningstilsetning slik som mannasukker, som fryses og frysetørkes samtidig med sammensetningen. På grunn av den statiske og hurtige rehydratiseringen vil de to væskene etter omformingen praktisk talt ikke blandes, og væsken uten aktiv substans kan skyve all væsken med aktiv substans ut av sprøyten og nålen (som et væskestempei), slik at det unngås tap.

I alle disse tilfeller (oppløsning, suspensjon eller dispersjon), etter at den faste substans

er tørket eller frysetørket, dersom sprøyten er lukket i injiseringsenden av forbindelseselementet, nålen eller en hette, anbringes stempelet under vakuum med elfer uten sperresystem, f.eks. inne i frysetørkeren. Dersom sprøyten er åpen kan den vakuumpakkes i en plastfilm uten luft i emballeringsøyeblikket.

Selv om pakkingen av den lukkede sprøyten utføres på forhånd under vakuum, er det fordelaktig å emballere denne sprøyten under vakuum slik at emballasjen og ikke sprøyten sikrer tetning mot luft under lagring. Dette medfører en dobbel sikkerhet og det forenkler dessuten kontroll av hvorvidt emballasjen er hel før bruk (åpning).

Det endelige produkt eller substansen som oppnås etter hydratisering av det faste stoffet kan foreligge i en av de følgende former:

1) Oppløsninger.

Den aktive substans, f.eks. kombinert med mannasukker, er oppløst i vann som et injiserbart preparat. Oppløsningen fordeles volummessig i sprøytene. Sprøytene fryses eller frysetørkes ved en tradisjonell prosess, og det faste, frysetørkede produktet vakuumpakkes sammen med sprøyten, som eventuelt kan være sammenføyd med de øvrige elementer i anordningen for ekstemporert rehydratisering.

2) Suspensjoner.

I tilfellet med f.eks. mikrokuler med forsinkelse veies posen av mikrokuler i sprøyten. Volumet av væske for dispersjon tilsettes. Mikrokulene dispergeres deretter mekanisk i væsken. Fortrinnsvis benyttes ultralyd for denne dispergering. Deretter fryses dispersjonen hurtig, fortrinnsvis i flytende nitrogen. Det oppnås derved en homogen dispersjon av mikrokulene i den frosne væsken. Væsken inneholder tilsetningen i det frysetørkede produktet, f.eks. mannasukkeret. Frysetørking utføres, og det dannes et fast stoff i hvilket mikrokulene er suspendert i tilsetningen i den ideelle tilstand for homogen dispergering av væsken.

Dette faste stoffet oppbevares således under vakuum i sprøyten, eventuelt sammen med elementene av anordningen for automatisk, ekstemporert hydratisering.

3) Dispersjon.

I tilfellet med en halvfast tilsetning, f.eks. det halvfaste autogel BIM 23014 C, veies den aktive substans inne i en doseringssprøyte som er gasstett.

Produktet som oppnås ved utførelse av fremgangsmåten og anordningen i henhold til oppfinnelsen omfatter en tørr substans for parenteral administrering, oppbevart under vakuum inne i en injiseringsanordning som også inneholder et volum av væske, klar til å blandes med den tørre substans ved suging for å rekonstituere det injiserbare preparatet.

Den tørre substans kan være en frysetørket substans eller et pulver dannet etter fjernelse av et løsemiddel.

Andre særpreg og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå av den følgende beskrivelse, med henvisning til de vedføyde tegninger, som viser flere utførelser i form av ikke-begrensende eksempler. Fig. 1 er et omriss av en sprøyte som inneholder en aktiv substans og som er gasstett.

Fig. 2 viser den aktive substans komprimert inne i sprøyten i fig. 1.

Fig. 3 viser den aktive substans som settes under vakuum i fig. 2.

Fig. 4 viser et lengdeoppriss av sprøyten i fig. 3 tilkoblet et væskereservoar via en

ventil, som er i stengt tilstand.

Fig. 5 viser innsuging av væske i sprøyten som inneholder den faste substans etter

åpning av ventilen.

Fig. 6 viser en komplementær fase ved blanding av væsken og den faste substans ved

innsuging av blandingen i reservoaret som først er fylt med væske.

Fig. 7 viser et trinn ved fylling av en liten sprøyte fra sprøyten som tidligere er fylt og

adskilt fra den andre sprøyten.

Fig. 8 viser den lille sprøyten i fig. 7 klar til å kobles til et væskereservoar.

Fig. 9 viser sprøyten i fig. 8 koblet til et væskereservoar via en ventil.

Fig. 10 viser sprøyten og væskereservoaret i fig. 9 emballert under vakuum.

Fig. 11-14 viser de suksessive trinn ved utførelse av en første utførelsesform av

fremgangsmåten og anordningen i henhold til oppfinnelsen.

Fig. 15 - 17 viser oppriss som er analoge med fig. 11 -14, og viser en andre utførelses- form av anordningen i henhold til oppfinnelsen. Fig. 18-21 viser en tredje utførelsesform av fremgangsmåten og anordningen r henhold

til oppfinnelsen.

Fig. 22 er et lengdeoppriss av en fjerde utførelsesform av anordningen i henhold til

oppfinnelsen.

Fig. 23 - 25 viser suksessive trinn ved dannelse av og opprettelse av vakuum i en emballasje i henhold til en femte utførelsesform av anordningen i henhold til oppfinnelsen. Fig. 26 - 29 er lengdeoppriss og delvise snitt som viser en sjette utførelsesform av

anordningen i henhold til oppfinnelsen.

Fig. 30 - 32 er lengdeoppriss som viser en syvende utførelse av oppfinnelsen.

Fig. 33 - 36 viser en åttende utførelsesform av anordningen i henhold til oppfinnelsen. Fig. 37, 38 og 39 viser suksessive trinn ved bruk av en niende utførelsesform av

sprøyteanordningen i henhold til oppfinnelsen.

Fig. 40, 41 og 42 er delvise oppriss som viser tre mulige utførelsesvarianter av

utførelsen i fig. 37 - 39.

Fig. 43 er et delvis snitt og et oppriss av en tiende utførelsesform av anordningen i

henhold til oppfinnelsen.

Fig. 44 er en avbildning som er analog med fig. 40, av en ellevte utførelsesform av

anordningen i henhold til oppfinnelsen.

Fig. 45 er et lengdesnitt og et delvis oppriss av en tolvte utførelsesform av

sprøyteanordningen i henhold til oppfinnelsen.

Fig. 46 er et lengdesnitt og et delvis oppriss av en trettende utførelsesform av

oppbevahngsanordningen i henhold til oppfinnelsen.

Det skal først beskrives, med henvisning til fig. 1 - 10, en utførelsesform av fremgangsmåten for å danne et injiserbart preparat, i henhold til oppfinnelsen, og anordningen for rehydratisering under vakuum for utførelse av denne fremgangsmåten.

I sprøyten 1, som er utstyrt med en kran eller ventil 2 på stedet for injiseringsnåien, tilføres en aktiv substans som er veid og foreligger i et volum nær eller lik det som opptas av den halvfaste substans ved trykk fra stempelet 4 (fig. 2) i sprøyten 1 før eller etter opprettelse av vakuum. I fig. 2 og 3 kan f.eks. den aktive substans 3 ansees for å være komprimert av stempelet 3 som holdes av stempelstangen 5, før opprettelse av vakuum, hvilken operasjon utføres i trinnet i fig. 3. Stempelstangen er påsatt en del 26 for å holde stempelet 4 mot enden av sprøyten 1, pga. vakuumet i volumet av den aktive substans 3.

Den aktive substans 3 kan være forbehandlet for å tilpasses det endelige volumet og/eller for å fremme den etterfølgende hydratisering. Fordelingen av partikkelstørrelser ved oppmaling, ved sprøytetørking eller ved frysetørking kan således beregnes til en bestemt konsentrasjon.

Doseringssprøyten 1 som inneholder den aktive substans 3 under vakuum forbindes (fig. 4) via den tette ventilen 2 med en tilsvarende sprøyte 6 som inneholder et volum 7 av væske for rehydratisering av den faste substans 3, f.eks. vann. Dette volumet 7 av væske holdes i sprøyten 6 av stempelet 8 og stempelstangen 9 i denne sprøyten.

Deretter åpnes ventilen 2 (fig. 5), slik at væsken 7 strømmer inn i den faste substans 3 ved suging bevirket av vakuum, eventuelt i tillegg til mekanisk virkning fra stempelet 8. Sperredelen 26 kan deretter fjernes.

Preparatet blandes således først i sprøyten 1, og blandes deretter på nytt umiddelbart, eller etter en hydratiseringsperiode, ved å føres frem og tilbake fra én sprøyte til den andre (fig. 6). Bevegelsen frem og tilbake skjer ved mekanisk påvirkning av stempelet 8 og stempelet 4, f.eks. med en skyvesprøyte eller en hydraulisk presse.

Når den er homogen fordeles blandingen umiddelbart eller etter en viss tid i det indre av små sprøyter slik som 11 i injiseringsanordningen, ved volumetrisk dosering fra en av de to sprøytene 1 og 6 for blanding som har store dimensjoner. Dersom mengden og doseringsnøyaktigheten i hver sprøyte 11 ikke muliggjør en direkte fordeling fra sprøyten for tilberedning av blandingen, særlig når blandesprøyten 6 tilsvarer et stort volum, benyttes en sprøyte med mindre diameter for fordelingen.

Sprøyten 11 kan f.eks. være en slik mellomliggende sprøyte. Innholdet i den store sprøyten 6 fordeles således i flere sprøyter 11 med mindre kapasitet, og hver av disse tømmes i et siste trinn i flere små sprøyter med liten kapasitet.

For eksempel fra en fremstilt mengde i sprøytene 6 på 200 ml kan det benyttes 10 sprøyter på 10 ml for å fylle like mengder på 0,2 ml i de endelige sprøyter.

De endelige sprøyter 11 eller 12 fylt med halvfast substans 13 og utstyrt med stempelet 14 og stempelstangen 15 (fig. 8) frysetørkes deretter og settes under vakuum, og kobles (fig. 9) deretter til en anordning 16 for automatisk, ekstemporert rehydratisering. Denne anordningen 16 kan være en sprøyte som inneholder væsken 17 og er koblet til sprøyten 11 eller 12 via en tett ventil 2.

Til slutt emballeres den således dannede anordning (fig. 9) i en emballasje 18 under vakuum, klar til å benyttes for en injeksjon av det injiserbare preparatet som er dannet ved blanding av væsken 17 og den faste substansen 13, ved suging pga. virkningen av vakuum som den faste substansen 13 befinner seg under.

I utførelsesformen i fig. 11 -14 oppbevares den tørre substansen 18 i en sprøyte 19 som er festet til en anordning 21 for automatisk rehydratisering, og som inneholder et volum 22 av væske, dannet av et reservoar som inneholder et stempel 23. Den frysetørrede eller faste substansen 18 tilføres under vakuum i det indre av sprøyten 19 før denne forbindes med væskereservoaret 21. Midlene for forbindelse mellom reservoaret 21 og sprøyten 19 er i det viste eksempel dannet av en overgang 29 som omfatter en vegg 24, i hvilken er innført enden av en injeksjonsnål 25 på sprøyten 19. Den sistnevnte er dessuten utstyrt med en del 26 som holder stempelstangen 27 og stempelet 28 i korrekt stilling, av hensyn til vakuumet som den faste substansen 18 utsettes for. Hele anordningen oppbevares under vakuum i en myk emballasje 31.

For å danne det injiserbare preparatet ved hjelp av anordningen i fig. 11 fjernes først emballasjen 31, hvoretter sprøyten 19 skyves med stempelstangen 27 for å drive nålen 25 inn i veggen 24 (fig. 12, 13). Når enden av nålen 25 trenger inn i væskevolumet 22 suges dette av vakuumet i den faste substansen 18 og blandes med denne uten endring av volumet som opptas av den faste substansen 18, mens stempelet 23 forskyves i retning mot sprøyten 19. Deretter fjerner brukeren delen 26, reservoaret 21 og hetten/veggen 29 (fig. 14), og sprøyten 19 er klar til bruk for injisering av preparatet som den inneholder.

I eksempelet vist i fig. 15 - 17 er den frysetørkede eller faste substansen 18 som på forhånd er tilført under vakuum i sprøyten 19 forbundet med væskereservoaret 21 (en patron slik som i eksempelet i fig. 11 - 14) via en ventil 31, f.eks. av typen med en kvart omdreining. Sprøyten 19 oppbevares under vakuum i en myk emballasje 32 og festes med en overgangsforbindelse 33 til væskereservoaret 21, idet forbindelsen 33 er ustyrt med ventilen 31.

Den ekstemporerte forberedelsen til rehydratisering består således i å åpne ventilen 31 slik at væsken 22 passerer automatisk, ved suging, fra patronen 21 til sprøyten 19 (fig. 16), mens stempelet 23 i patronen 21 utfører sin bevegelse mot sprøyten 19. Deretter frakobles patronen 21 og ventilen 31 (fig. 17) på sprøyten 19, for å fastgjøre injeksjonsnålen 25 på denne, og blandingen som er dannet i sprøyten 19 er derved klar til å injiseres.

I utførelsesformen i fig. 18 - 21 oppbevares sprøyten 34 under vakuum i en myk emballasje 35, og er festet med en overgangsforbindelse 36 til væskereservoaret 37 dannet av en patron. Forbindelsen 36 tjener til å trenge gjennom plastemballasjen 35 (fig. 19) og å feste sprøyten 34 til væskereservoaret 37 (vann).

Forbindelsen 36 har en aksial kanal 39, slik at gjennomtrengning av plastemballasjen 35 med forbindelsen 36 setter væskevolumet 38 i kommunikasjon med den tørre, faste substansen 41, som via forbindelsen 36 suger opp væsken 38 (fig. 20), og stempelet 23 følger forskyvningen av væsken 38. Reservoaret 37 tømmes således automatisk for å rehydratisere den faste substansen 41. Det frakobles deretter fra sprøyten 34 (fig. 21), og injeksjonsnålen 25 settes på plass på sprøyten 34.

I utførelsesformen i fig. 22 omfatter anordningen en sprøyte 42 som via en hette 43 er koblet til en patron eller lukning 44 som inneholder væsken 45. Sprøyten 42 som omfatter faststoffet (den tørre substansen 46) er ustyrt med en injeksjonsnål 47 som er innført og holdes på plass i det indre av hetten 43 i en pakning 48 av et mykt materiale slik som en elastomer, som holder nålen 47 på plass inne i hetten 43, overfor veggen 49. Nålen 47 er således klar til å drives inn i veggen 49 for å bevirke strømning av væsken 45 inn i sprøyten 42 og således hydratisering av den faste, aktive substansen 46.

I utførelsesformen av anordningen vist i fig. 23 - 25 er sprøyten 51 utstyrt med en injeksjonsnål 52 som er innført i en hette 53 som den kan forskyves i for å sette det indre rommet i sprøyten 51 som inneholder faststoffet 54 i kommunikasjon med reservoaret eller patronen 55 som inneholder væsken 56. Disse to elementer er dannet uavhengig og deretter sammenkoblet til anordningen for ekstemporert rehydratisering .

(fig. 24 og 25) ved fastgjøring av hetten 53 til enden 55a av patronen 55 ved hjelp av en tilpasset kobling 57 (fig. 25).

Enheten oppbevares under vakuum i en myk emballasje 58, klar til å benyttes etter fjernelse av emballasjen 58, innføring av nålen 52 i enden 55a og suging av væsken 56 inn i den faste substansen 54.

Nålen 52 er innført i veggen 53a som den gjennomtrenger fullstendig ved rehydratiseringen under vakuum av den faste substansen 54 med væsken 56.

I anordningen vist i fig. 26 - 29 kan det med fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen til den tørre substansen 54 tilføres et tilsetningslag 59 som bak det injiserbare preparatet benyttes som væskestempel for å skyve de øvrige lagene og minske tapet av aktiv substans under injiseringen.

Anordningen omfatter foruten sprøyten 61 som inneholder den aktive, faste substansen 54, et reservoar 62 som inneholder et stempel 60 og væsken 63 for rehydratisering, og en hette/vegg 64 som lukker reservoaret 62 på enden mot sprøyten 61, som injeksjonsnålen 25 er festet til. Sprøyten 61 er ustyrt med delen 26 for sperring av stempelet 65 og stempelstangen 27, og delen 26 ligger mot enden av sprøyteelementet.

I henhold til fremgangsmåten, etter frysing av væsken som inneholder den aktive substansen og før frysetørking eller tørking, tilsettes en bestemt mengde oppløsningstilsetning, slik som mannasukker, på overflaten av den frosne væsken. Dette volumet fryses, og hele enheten (54, 59) blir deretter frysetørket. Det oppnås derved, mellom stempelet 65 og den faste, aktive substansen 54 under vakuum, et volum 59 av frysetørket substans som bare inneholder tilsetningen (mannasukker). Etter automatisk og statisk rehydratisering ved gjennomtrengning av veggen 64 med nålen 25 (fig. 27) og fraskillelse av reservoaret 62 tjener dette volumet 59 til å skyve væsken 66 med aktiv substans. Etter injiseringen fyller volumet 59 dødvolumene 59a (fig. 29) i bunnen av sprøyten 61 og i nålen 25.

På grunn av væskestempelet 59 unngås det således praktisk talt ethvert tap av aktiv substans, og dette utgjør en vesentlig fordel på grunn av omkostningene for denne. Utførelsesformen av anordningen vist i fig. 30 og 31 omfatter et væskereservoar dannet av en myk poser 67 som inneholder væskevolumet 68 for rehydratisering. Posen 67 er festet til en sprøyte 69 av en hette 71 utstyrt med en vegg 72 som er klar til å gjennomtrenges av nålen 25. Sprøyten 69 som inneholder den faste substansen 74 oppbevares under vakuum i en myk beholder 73. Nålen 25 muliggjør, ved trykk mot stempelet 28, at substansen 74 under vakuum kan forbindes med væskevolumet 68 for rehydratisering (fig. 31).

Når blandingen er utført fjernes oppbevaringsbeholderen 73, posen 67 fraskilles og hetten/veggen 71 fjernes, og sprøyten 69 er således klar til bruk (fig. 32).

I utførelsen vist i fig. 33 - 36 omfatter anordningen en sprøyte 75 som oppbevares i en emballasje 76 under vakuum, og et reservoar 77 for væske 78, utstyrt med en hette 70. Injeksjonsnålen 25 som danner forbindelse via sin holder 79 er på forhånd innført i reservoaret 77 gjennom hetten 70. Reservoaret 77 kan kobles til sprøyten 75 ved at emballasjen 76 gjennomtrenges av koblingen 79 (fig. 34).

Når denne operasjon er utført settes væskevolumet 78 og den faste substansen 81 i kommunikasjon, slik at væsken suges inn i sprøyten 75 (fig. 35). Deretter er det tilstrekkelig å fjerne patronen 77, hetten 70 og plastemballasjen 76 for å gjøre sprøyten 75 klar tii bruk (fig. 36). I denne utførelsesformen danner nålen 25 og holderen 79 selve forbindelsen, idet nålen 25 på forhånd er innført i hetten 70 på patronen 77.

I utførelsesformen vist i fig. 37 - 39 omfatter anordningen for oppbevaring og rehydratisering under vakuum av det injiserbare preparatet en sprøyte 81 med en nål 116 som omgis av en hette 110. Denne sprøyten omfatter to rom, 82, 83 som inneholder henholdsvis væsken 82a og den faste substansen 83a. Disse rom avgrenses av et første stempel 84 festet til en drivstang 85 og av tre andre, frie stempler 86, 87, 88 som befinner seg mellom stempelet 84 og injiseringsåpningen 89. Disse tre stempler 86, 87, 88 er frie, dvs. at de ikke henger sammen.

Sprøyten 81 er fylt med en væske som inneholder den aktive substansen 83. Preparatet frysetørkes, og det frysetørkede produktet 83a oppbevares under vakuum i bunnen av sprøyten sammen med de tre frie stempelplatene 86, 87, 88. Væskevolumet 82a for rehydratisering innføres deretter i sprøyten 81, og deretter stempelet 84 med stempelstangen 85, som anbringes bak væsken 82a, slik som i et tokammerstempel. Stempelet 84 er av vanlig gummi og er ikke hardt.

Når stempelet 84 trekkes med stempelstangen 85, suges de tre stempelplatene 86 - 88 (fig. 38), som svinges og danner kommunikasjon mellom faststoffene 83a og væsken 82a. Under denne innsugingen og forskyvningen av stempelet 84 blandes faststoffene og væsken og omrøres av bevegelsen til stemplene 86 - 88. Væsken (f.eks. vann) passerer automatisk inn i den faste substansen og rekonstituerer preparatet til en væske med den aktive substansen, som deretter umiddelbart kan injiseres (fig. 39).

Dette systemet medfører at det unngås overføring mellom sprøyter, og kan oppnås med en standard sprøyte.

Anbringelsen av de tre frie stempler 86 - 88 i sprøyten kunne hindre god omrøring av blandingen av væske og frysetørket substans, men arrangementet av de tre stempler hindrer dette. Den største dreievinkelen til stemplene henger sammen med avstanden mellom stemplene når de er i ro. Disse er tilstrekkelig nær hverandre til å hindre en dreining på 90°, og når de to kamrene 82, 83 er i kommunikasjon, utsettes ikke stemplene 86 - 88 lenger for noen kraft som kan forskyve disse til de kommer i kontakt med injiseringsstempelet 84.

For øket sikkerhet kan det imidlertid, som en variant, anordnes mellom stemplene 86 - 88 myke forbindelser som sammenføyer disse to og to. Disse forbindelser kan være sentrert, slik som fobindelsene 120 og 121 (fig. 40), eller usymmetriske slik som forbindelsene 122, 123 (fig. 41), eller befinner seg på samme siden av aksen til sprøyten 81, slik som forbindelsene 124, 125 (fig. 42).

Slike arrangementer muliggjør fastgjøring av stemplene til en fleksibel forbindelse, mens hvert stempel fritt kan dreie.

Anordningen vist i fig. 43 omfatter en sprøyte 91 som er forhåndsfylt med fast substans 92 med vakuum, og en patron 93 inneholder væsken 94 og er utstyrt med en lukning 95, med en forbindelse 96 mellom sprøyten 91 og reservoaret 93. Injeksjonsnålen 25 er innført i forbindelsen 96, klar til å perforere lukningen 95.

Etter innføring av den avfasede enden av nålen 25 i veggen 95 settes den faste substansen 92 og den flytende substansen 94 i kommunikasjon, og væsken 94 suges inn i den tørre substansen 92 i sprøyten 91.

I varianten av utførelsen i fig. 43 vist i fig. 44 er stempelet 97 i væskereservoaret 93 utstyrt med en stempelstang 98 etter at væsken 94 er innført i reservoaret 93, hvilket medfører den fordelen at det unngås enhver fare for feilbetjening.

I utførelsesformen i fig. 45 omfatter anordningen en nål 99 av typen med to rom 101, 102, adskilt av en midtre by-pass 103 dannet av en lokal, sideveis utbulning i veggen til sprøyten, slik at tverrsnittet er øket på dette stedet. Et av de to rommene, nemlig rommet 101, skal inneholde væsken 101a for rehydratisering, og inneholder to frie stempler 104, 105, mellom hvilke væsken befinner seg.

Fremgangsmåten for å benytte det injiserbare preparatet ved bruk av anordningen er som følger.

I rommet 102 mellom by-passen 103 og injeksjonsnålen 25 innføres og fryses en væske som inneholder den aktive substansen 102a, og på nivå med by-passen 103 tilsettes en oppløsning 106, som deretter fryses. Tilsetningen kan være en oppløsning av fortynnet, kaldt mannasukker. Enheten frysetørkes under vakuum, det første stempelet 104 anbringes mot tilsetningen 106 under vakuum, det andre rommet 101 fylles med væsken 101a, det andre stempelet 105 anbringes mot væsken 101a, og stempelstangen (ikke vist) til det andre stempelet 105 monteres.

Deretter utøves det med det andre stempelet 105 et trykk som knuser den frysetørrede tilsetningen 106 under vakuum, slik at det første stempelet 104 forskyves og kommer på nivå med by-passen 103. Væsken 101a passerer derved automatisk gjennom by-passen 103 til det første rommet 102 og rehydratiserer den faste substansen 102a under vakuum, og det dannes til slutt preparatet som er klart for injisering.

Fordelen med dette systemet i forhold til den vanlige bruk av by-pass er at det unngås ikke-fylte rom med oppløsning eller suspensjon, og det muliggjøres at de tapte volumer på nivå med by-passen, stemplene ved bunnen av sprøyten og nålen, fylles med et flytende preparat uten aktiv substans, forutsatt at den rehydratiserte aktive substans ikke blandes med den rehydratiserte tilsetningen før injisering. Dette gjelder f.eks. med mikrokuler av PLGA ("polylactic-glycic-acides").

Det er således mulig å tilføre f.eks. en mengde på 2 ml og mere i en by-pass-sprøyte 99 som opprinnelig er beregnet bare for 1 ml.

Anordningen vist i fig. 46 omfatter en sprøyte 107 utstyrt med en injeksjonsnål 25 og inneholdende en patron 108. Denne er utstyrt med en kort nål 109 som er lukket ved innføring i et injeksjonsstempel 111 i sprøyten 107. Patronen 108 kan inneholde rehydratiseringsvæsken 112 og sprøyten 107 kan inneholde den tørre substansen 113.

Patronen 108 er utstyrt med et stempel 114 og en stempelstang 115 med tilstrekkelig lengde til at patronen 108 kan benyttes som stempelstang for injeksjonsstempelet 111. Patronen 108, som tilsvarer en liten sprøyte med en kort nål 109, er forhåndsfylt med væske 112 og befinner seg i sylinderen til sprøyten 107. Den korte nålen 109 er lukket ved å være innført i injeksjonsstempelet 111. Aktivering av anordningen skjer ved innføring av nålen 109 på patronen 108 i injeksjonsstempelet 111. Denne innføringen muliggjør at væsken 112 kan strømme inn i reservoaret i sprøyten 107 som befinner seg mellom injeksjonsstempelet 111 og nålen 25 og som inneholder den faste bestanddel 113 under vakuum, hvilket medfører rekonstitueringen av det injiserbare preparatet.

I denne typen utførelse danner injeksjonsstempelet 111 veggen eller barrieren mellom væskevolumet 112 og den faste substansen 113 under vakuum. Hele anordningen er således i den samme sprøyten 107, og nålen 25 benyttes bare for å trenge gjennom veggen og for å danne et forbindelseselement.

For å danne den tørre substansen, i det tilfellet at denne er halvfast, tilføres den flytende dispersjonen i sprøyten 107, frysetørkes eller tørkes og settes under vakuum sammen med injeksjonsstempelet 111.

Produktet som dannes ved bruk av anordningen og fremgangsmåten som er beskrevet i forskjellige utførelsesformer vist på tegningene omfatter generelt en tørr substans for å administreres utenfor tarmsystemet og å oppbevares under vakuum inne i en injeksjonsanordning som inneholder et væskevolum, klar til å blandes ved suging med den tørre substansen for å rekonstituere det injiserbare preparatet.

Den tørre substansen kan være en frysetørket substans eller et pulver dannet etter fjernelse av et løsemiddel.

Den tørre substansen kan inneholde den aktive substansen alene, eller den aktive substansen og en injiserbar tilsetning, f.eks. mannasukker.

Rommet som inneholder den tørre substansen under vakuum er lik rommet som opptas av det injiserbare preparatet som dannes etter blanding av den tørre substansen og væsken.

Væsken kan være vann, eller et vandig medium eller et organisk løsemiddel med eller uten vann, eller en anhydrid væske eller en injiserbar olje.

Det injiserbare preparatet som dannes kan være en flytende oppløsning, en fast suspensjon i en væske eller en gel eller en halvfast dispersjon.

Det nødvendige vakuum ved fremgangsmåten for fremstilling i henhold til oppfinnelsen er et tilstrekkelig vakuum til å suge inn en strøm av væske for rekondisjonering før injisering (hydratisering eller annet) i hele volumet som skal injiseres uten å etterlate luftbobler, hulrom eller en produktsone som fortsatt er tørr.

I henhold til tradisjonelle fremgangsmåter for oppbevaring av tørre eller frysetørkede injiserbare produkter kan det benyttes delvis vakuum med luft eller inert gass (nitrogen) før lukning av reservoaret som inneholder den tørre substansen, for å unngå høyt trykk etter lukning.

Det delvise vakuum kan kompenseres for ved lukning med retur til atmosfæretrykket, eller et lite undertrykk kan opprettholdes i flasken eller i sprøyten for å unngå overtrykk når det flytende mediet tilsettes.

Det er naturligvis mulig å lukke en flaske under totalt vakuum etter frysetørking, men dette medfører ingen fordel for rekondisjonering av det faste stoffet når det gjelder denne oppfinnelsen, der det faste stoffet opptar hele volumet under vakuum, og der væsken vil oppta nøyaktig det volumet som er under vakuum, direkte i injiseringsanordningen (sprøyten).

Det delvise vakuum kan ligge mellom 0,9 og 0,6 atmosfærer. Det totale vakuum kan defineres som et vakuum som tilsvarer mindre enn 1/2 atmosfære, og fortrinsvis lavere trykk på 1/10 atmosfære og mindre.

Det totale vakuum kan likeledes defineres som det vakuum som oppnås med en vakuumpumpe som benyttes f.eks. for en frysetørker. En rotasjonspumpe med en totrinns ventil kan oppnå 10"<3> mbar eller 1 ubar.

Vakuumet som benyttes ved oppfinnelsen kan således være lavere enn 100 mbar eller fortrinnsvis lavere enn 10 mbar eller til og med lavere enn 0,1 mbar.

Claims

1. Fremgangsmåte for tilberedning av et injiserbart preparat, ved hvilken det tilveiebringes et volum av en aktiv substans (3) i tørr form i et rom i en injeksjonsanordning som utgjør et middel for vakuumoppbevaring, samt at et volum av en væske innføres i rommet det injiserbare preparatet ved ekstemporert rehydratisering. karakterisert ved at volumet av aktiv substans i tørr form fullstendig fyller rommet og holdes i dette under vakuum, og at et forutbestemt volum av væsken innføres i rommet ved suging på grunn av vakuumet, slik at rommet fullstendig fylles med det injiserbare preparatet.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, ved hvilken vakuumet i rommet er totalt vakuum.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, ved hvilken det totale vakuum er et vakuum lavere enn 100 mbar.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, ved hvilken det totale vakuum er et vakuum lavere enn 10 mbar og fortrinnsvis lavere enn 0,1 mbar.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, ved hvilken det til den tørre substans tilsettes et tilsetningslag (59), at det injiserbare preparatet deretter benyttes som et væskestempel for å skyve de øvrige lagene (54) og å minske tapene av aktiv substans under injiseringen.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, ved hvilken den tørre substans (54) oppbevares i en sprøyte (61) som er festet til en anordning (62, 64) for automatisk rehydratisering, karakterisert ved at det for dannelse av den tørre substans fryses en væske som inneholder den aktive substansen, at det til overflaten av den frosne væsken tilsettes en bestemt mengde av tilsetningsoppløsning (59), at denne tilsetnings-oppløsningen fryses, at enheten frysetørkes slik at det derved oppnås, mellom stempelet (65) i sprøyten og den faste, aktive substansen (54) under vakuum, et volum (59) av frysetørket produkt som bare inneholder tilsetningen, som etter automatisk rehydratisering og forskyvning av stempelet for å tømme sprøyten ved slutten av injiseringen opptar et dødvolum i bunnen av sprøyten og injeksjonsnålen (25).

7. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1 - 6, ved hvilken det dannes en tørr substans i en sprøyte (99) av typen med by-pass dannet av en utvidelse (103) av tverrsnittet i en midtre sone i sprøyten, karakterisert ved at det i et rom (102) mellom by-passen og en injeksjonsnål tilføres og fryses en væske (101a) som inneholder den aktive substans, at det på nivå med by-passen tilsettes en tilsetningsoppløsning (106) som deretter fryses, at enheten frysetørkes under vakuum, at et første stempel (104) anbringes mot tilsetningen under vakuum, at det andre rommet (101) fylles med væske (101a), at et andre stempel (105) anbringes mot væsken, at stempelstangen til det andre stempelet (105) monteres, at det med det andre stempelet utøves et trykk som knuser den frysetørkede tilsetningen, slik at når det første stempelet kommer til by-passen, passerer væsken automatisk via by-passen til det første rommet og rehydratiserer faststoffet under vakuum, og at det tilslutt dannes et preparat som er klar for injisering.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den tørre substans (3) dannes av den aktive substans med eller uten injiserbar tilsetning, at den tørre substans fremstilles etter fordeling av den tørre substans dannet i forskjellige, nøyaktige volumer i anordninger (11), som deretter lukkes under vakuum.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, karakterisert ved at væsken og den tørre substans blandes ved bevegelse frem og tilbake mellom to sprøyter (1, 6) gjennom en forbindelse.

10. Anordning for utførelse av fremgangsmåten som angitt i hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved omfattende midler (19) for oppbevaring under vakuum av en tørr substans (18), midler for oppbevaring av en væske (22) for ekstemporert rehydratisering og en forbindelse (29) mellom de nevnte midler, for ved suging å tilsette væsken til den tørre substans, og at midlene for oppbevaring under vakuum danner anordningen for injisering etter den nevnte rehydratisering.

11. Anordning som angitt i krav 10, karakterisert ved at midlene for oppbevaring under vakuum av en tørr substans er en sprøyte (11, 12, 19) som danner tetning mot gass, og midlene for oppbevaring av væsken er et reservoar (16) som inneholder et stempel (10).

12. Anordning som angitt i krav 10, karakterisert ved at midlene for forbindelse omfatter enten en vegg (29) og en injeksjonsnål (25) eller en ventil (2).

13. Anordning som angitt i kravl0, karakterisert ved at sprøyten oppbevares under vakuum i en myk emballasje (8, 31) fastgjort til en overgangsforbindelse til væskereservoaret (16).

14. Anordning som angitt i krav 10, karakterisert ved at sprøyten (19) er utstyrt med en injeksjonsnål (25) innført i en hette (29), i hvilken den kan forskyves for å sette sprøyten i kommunikasjon med væskereservoaret (25), og at enheten oppbevares i en emballasje (3) under vakuum.

15. Anordning som angitt i krav 10, karakterisert ved at væskereservoaret er en myk pose (67) som via en hette (71) er forbundet med sprøyten (69), som oppbevares under vakuum.

16. Anordning som angitt i krav 11, karakterisert ved at sprøyten (75) oppbevares i en emballasje (76) under vakuum og er utstyrt med en injeksjonsnål (25) som danner forbindelse, innført i væskereservoaret gjennom en lukning (70) og koblet til sprøyten gjennom emballasjen (76).

17. Anordning som angitt i krav 11, karakterisert ved at sprøyten (81) omfatter to rom (82, 83) avgrenset av et første stempel (84) festet til en drivstang (85) og av frie stempler (86, 87, 88), f.eks. tre stykker, som eventuelt er sammenkoblet.

18. Anordning som angitt i krav 11, karakterisert ved at sprøyten (99) er av typen med to rom (101, 102) adskilt av en midtre by-pass (103), og at et av de to rommene, beregnet til å inneholde væsken (101a) for rehydratisering, inneholder to frie stempler (104, 105) som væsken kan anbringes mellom.

19. Anordning som angitt i krav 11, karakterisert ved at sprøyten (107) inneholder en patron (108) utstyrt med en nål (109) som er lukket ved innføring i et injeksjonsstempel (111) i sprøyten, idet patronen kan inneholde væsken (112) for rehydratisering og sprøyten kan inneholde den tørre substans (113).

20. Anordning som angitt i krav 11, karakterisert ved at patronen er utstyrt med et stempel (114) og en stempelstang (115) med tilstrekkelig lengde til at patronen kan benyttes som stempelstang for injeksjonsstempelet (111) etter innføring av nålen (109) på patronen i injeksjonsstempelet, for at væsken som inneholdes i patronen skal kunne strømme inn i reservoaret i sprøyten som befinner seg mellom injeksjonsstempelet og injeksjonsnålen og som inneholder et faststoff under vakuum, hvilket muliggjør rekonstituering av det injiserbare preparatet.

21. Anordning som angitt i krav 11, karakterisert ved at sprøyten (42) via en hette (43) er forbundet med en patron (44) som inneholder væsken (45), idet sprøyten er utstyrt med en injeksjonsnål (47) som er innført i og holdes på plass inne i hetten i forhold til en vegg (49) på patronen, klar til å drives inn i veggen for å bevirke hydratiseringen av den faste, aktive substans (46) som inneholdes i sprøyten.