CN113164323A - 制造柔性容器 - Google Patents

Abstract

一种制造容纳药物物质的柔性容器(1)的方法，包括：由柔性片状材料形成容器(1)的第一隔室(11)；将液体(2)填充到容器(1)的第一隔室(11)；密封第一隔室(11)；由柔性片状材料形成容器(1)的第二隔室(12)；将干燥的药物制剂(3)填充到第二隔室(12)中；和密封第二隔室(12)。该方法还涉及：使药物制剂在管状药筒内冻干以产生干燥的药物制剂(3)并将其保持在管状药筒中，其中将干燥的药物制剂(3)填充到第二隔室(12)中包括：经容器(1)的第二隔室(12)的开口引入保持干燥的药物制剂(3)的管状药筒，使管状药筒的开口端远离第二隔室(12)的开口就位；将干燥的药物制剂(3)从管状药筒的开口端提供到第二隔室(12)；和从容器(1)的第二隔室(12)的开口抽出管状药筒。第一隔室(11)通过在第一隔室(11)被压缩时打开的易碎的密封部(14)与第二隔室(12)隔开。

Description

制造柔性容器

技术领域

本发明涉及一种根据独立权利要求1的前序部分的制造容纳药物物质的柔性容器的方法。这种方法包括以下步骤：(i)由柔性片状材料形成容器的第一隔室；(ii)将液体填充到容器的第一隔室中；(iii)密封第一隔室；(iv)由柔性片状材料形成容器的第二隔室；(v)将干药物制剂填充到第二隔室中；和(vi)密封第二隔室，可以可安全存储和方便施用的形式提供药物物质，特别是用于肠胃外或静脉内给药。

背景技术

在许多医疗应用中，以液体形式提供药品或药物物质。因此，口服、肠胃外、静脉内或皮下施用液体药物物质可能是有利的。药物物质必须以无菌方式存储和供应。因此，通常将药物物质提供在适当的容器中。例如，对于静脉内给药，已知使用可悬挂在支承件上的输注袋，并将液体药物物质或药物稀释混合物通过输注针连续地滴入患者体内。

然而，关于液体药物物质，许多药品，尤其是生物药品不能以液体形式储存和供应适当的持续时间，因为它们在液体形式下通常不稳定。例如，许多抗生素或其他生物药物在液体形式中是不稳定的，使得它们无法以液体形式保持品质/质量。特别地，由摇动、微生物生长、聚集等引起的应力可能损害药物。在这种情况下，已知以干燥形式例如粉末或类似形式提供药物，其中与其液体形式相比，干燥形式本质上更稳定和可靠。然后在给药前不久将干燥的药物制剂重构或溶解。

就输注袋而言，EP 1 364 638 A1描述了一种具有两个隔室的柔性容器。特别地，示出了由两个相互密封的片状件制成的输注袋，其一个隔室填充有液体稀释剂，而另一个隔室填充有干燥药物制剂。两个隔室由可剥离的密封部隔开，该密封部可通过在其中一个隔室上施加压力而破裂。这样，操作者可在手动按压其中一个隔室以使可剥离的密封部破裂并将液体转移到干燥药物产品之后、在给药之前短时间内以无菌方式将干燥药物产品与稀释剂混合。

然而，即使本领域中已知的两隔室式柔性容器在医学应用中通常是有益的，但它们通常不适合于高效的冻干药物制剂。特别地，通常通过片状件之间的开口填充药物隔室，然后密封该隔室。在这种已知的填充过程中，通常一些药物制剂在填充期间从隔室逸出，或者在关闭开口时被捕获在片状件之间的密封部中。特别地，当涉及通常为饼状/蛋糕状的冻干药物产品时，填充柔性容器的隔室可能是困难的。此外，由于通常以相对较小的剂量提供高效的药物，因此少量的药物损失便已经能影响治疗。

因此，同样在输注应用中，当今通常在小瓶中提供高效的冻干物质。在给药之前，通过添加稀释剂将它们溶解，然后将溶解的药物制剂转移到输注袋中。然而，这样的给药在准备期间可能相当危险，包括相当大量的步骤，这可能很耗时、可能需要适当的基础设施、产生相当脆弱的废物、并且比较容易被误用或影响医疗质量的其他问题。特别是，如果涉及到相对非专业的人士，或者如果环境不允许适当的应用(例如在中低收入国家中经常发生这种情况)，则通过输注进行的治疗可能是不合适的。

因此，需要有效且安全地制造柔性容器的方法，该方法允许提供高效的药物制剂以及合适的稀释剂或成分。

发明内容

根据本发明，这种需求通过如独立权利要求1的特征所限定的方法来解决。优选实施例是从属权利要求的主题。

特别地，本发明是一种制造容纳药物物质的柔性容器的方法。该方法包括以下步骤：由柔性片状材料形成容器的第一隔室；将液体填充到容器的第一隔室中；密封第一隔室；由柔性片状材料形成容器的第二隔室；将干燥药物制剂填充到第二隔室中。因此，通常在填充到第二隔室中之前，将药物制剂冻干在管状药筒内，使得产生干燥药物制剂并将其保存在管状药筒中。更具体地，将干燥药物制剂填充到第二隔室中包括：通过容器的第二隔室的开口引入保持干燥药物制剂的管状药筒，使得管状药筒的开口端远离第二隔室的开口就位；将干燥药物制剂从管状药筒的开口端提供到第二隔室中；和将管状药筒从容器的第二隔室的开口中抽出。第一隔室与第二隔室通过易碎的密封部隔开，该易碎的密封部在第一隔室被压缩时打开。

根据本发明的方法所涉及的步骤的顺序可以与上文所列的顺序不同。特别是，可以先填充第二隔室，然后再填充第一隔室，或者可以反过来，或者可以同时填充这两个隔室。有利的是，在填充它们之前先创建所有或多个隔室，以降低产品转移的风险。另外，作为在一个步骤之后执行另一个步骤的替代方法，该方法的一些步骤可以并行、同时或在一个统一步骤中执行。例如，填充第一隔室和第二隔室的步骤可以并行进行。或者，密封第一和第二隔室的步骤可统一在一个步骤中，其中两个隔室被同时密封。

第一隔室和第二隔室的填充可以从最适合整个过程的任何一侧进行。例如，可从一侧填充第一隔室，然后通过将第一隔室和第二隔室隔开的易碎密封部进行密封。或者，两个隔室可从容器的横向侧一个接一个地或同时地被填充，该横向侧在填充隔室之后被牢固地密封。

该方法所涉及的液体可以特别是重构物/成分如稀释剂，即适合于在混合时稀释干燥药物制剂的液体。这种稀释剂可以是生理溶液如氯化钠(NaCl)溶液、蔗糖溶液、葡萄糖水溶液或任何其他类似溶液。NaCl溶液可以例如是0.9％的NaCl溶液。蔗糖溶液可以例如是5％的蔗糖溶液。葡萄糖水溶液可以是例如10％的葡萄糖溶液。

如本文所用，语“药物”可以涉及治疗活性剂，通常也称为活性药物成分(API)，以及多种这样的治疗活性物质的组合。该术语还涵盖诊断剂或成像剂，例如造影剂(例如MRI造影剂)、示踪剂(例如PET示踪剂)和激素，它们需要以液体形式施用于患者。

如本文所用，术语“药物制剂”涉及如上所定义的单个药物或混合的或按配方制备的多种这样的药物。例如，除了该药物之外，药物制剂还可包含赋形剂和/或其他辅助成分。在本发明的上下文中，特别优选的药物物质是药物溶液，特别是用于口服、注射或输注的溶液。

术语“干燥药物制剂”涉及固体药物制剂，因为其通常由冻干即冻干物产生。它也可涉及或包含半固体或粉状药物物质。当干燥药物制剂被保持在管状药筒中时，其形状可以是药筒的内部容积或其一部分的形状。在转移到容器的第二隔室中之后，它仍然可以具有相同的形状，或者可以分散成例如粉末或分块结构。

如本文所用，术语“药物物质”涉及呈适合于施用于患者的形式的如上所定义的药物制剂。因此，药物物质可以是纯药物制剂或以可给药形式重构、稀释或溶解的药物制剂。在本发明的上下文中，特别优选的药物物质是溶液，特别是用于口服、肠胃外、鞘内或眼内给药、注射或输注的溶液。

如本文所用，术语“药物产品”涉及包含药物物质或多种药物物质的最终成品。特别地，药物产品可以是具有适当剂量和/或适当形式的用于给药的药物物质的即用产品。例如，药品可包括诸如柔性容器之类的处理或储存设备。

在本发明的上下文中，冻干是低温脱水过程，其涉及冷冻物质即药物制剂、降低压力并且然后通过升华和解吸而除去冰。冻干的结果是冻干物。冻干也称为冷冻干燥。当在药筒内冻干时，药物制剂可通过摩擦或类似机理保持在管状药筒内。冻干可涵盖大量的冷冻干燥，这可能会产生冻干的微球或喷雾干燥。

与材料或容器结合使用的术语“柔性”可以涉及形状不稳定的相对柔软的材料。特别地，当这种材料被不同地定位或定向时，通常不保持其形状。典型的柔性材料是箔，尤其是塑料箔或类似于箔的结构如密实的网或类似物。

与容器的制造材料结合使用的术语“片状”涉及厚度通常远小于其长度和宽度的、平坦的通常基本均匀的基底。特别地，片状材料可以是箔或类似的结构。

片状材料可以是片状的单个塑料、复合材料、塑料共混物或多层塑料。可以改变其表面性质以改善可提取性、减少或排除气体渗透和添加剂的浸出和/或简化密封。片状材料需要与其预期目的兼容，预期目的例如为与肠胃外或口服溶液兼容、将化学品存储在容器中时不反应、和/或符合适用于药物物质的必要指南(例如，美国食品和药物管理局(FDA)或欧洲药品管理局(EMA)的指南)的规定。

如本文所用，术语“密封”涉及将两个或更多个元件或元件部分彼此附接以使得气体、液体或另一种流体不能通过附接的部分的过程或步骤。在柔性片状材料是箔并且特别是塑料箔的实施例中，可通过在箔的特定位置施加预定的温度和/或压力来提供密封。由此，箔可涂覆有可热活化和/或压力活化的粘合剂。替代地或附加地，密封可包括超声波、高频和/或射频焊接。特别地，密封可涉及形成密封接缝。密封接缝可实施为牢固的密封部和/或易碎的密封部。术语“易碎(的)密封部”涉及柔性片状材料中的连接，当压缩邻近易碎的密封部的隔室时，该连接可以释放、破裂或断裂。易碎的密封部也可称为可剥离的密封部、非永久性的弱密封部或易破的密封部。

具体地，形成第一隔室和第二隔室可通过将两个箔或片状件彼此定位然后沿箔的边缘或在任何其他合适的部分处密封两个箔来实现。替代地或另外地，可以合适的方式折叠单个箔或片状件，然后沿箔的边缘或在任何其他合适的部分密封。隔室的尺寸设定用于20毫升至2'000毫升的填充。最后，容器可以是袋或袋状装置如输注袋、小袋或类似物。

例如，可通过向第一隔室施加压力来实现对第一隔室的压缩。特别地，在使用容器时，可手动压缩第一隔室，使得易碎的密封部打开，并且液体从第一隔室转移到第二隔室中。因此容器的除易碎的密封部之外的密封部可保持紧密闭合。

与管状药筒的开口端和第二隔室的开口相关的术语“远离...就位”涉及其中开口不接触管状药筒的开口端的布置。特别地，尽管第二隔室的开口可以接触外部药筒，但所述开口端不接触或不直接邻接所述开口。更具体地，药筒的开口端与隔室的开口之间的距离足以在移出药筒之后以及在密封第二隔室的开口期间防止任何药物制剂位于第二隔室的开口中或开口处或甚至位于第二隔室的外部。这样，可以实现没有药物制剂进入包装之外、没有药物制剂位于密封部中从而削弱第二隔室的密封性，并且药物制剂的量或药物物质的剂量可被精确地确定。

管状药筒通常由基本刚性的材料制成。它可以特别地具有相对较高的热导率，并且更具体地，可以具有比玻璃的热导率更高的热导率。玻璃在25℃时的热导率可以为1.05W/mK。管状药筒的内部可涂有减摩涂层或减摩层，以促进药物制剂的完全提取。

根据本发明的方法允许有效且安全地制造柔性容器如提供敏感药物的输注袋。特别地，所制造的容器可容纳高效力的药物制剂以及在供应期间与药物制剂分离的合适的稀释剂。在给药之前，可通过将液体与干燥药物制剂混合来方便地重构药物制剂。更具体地，可通过手动压缩第一隔室来从第一隔室向第二隔室提供液体。这样，第一隔室内的压力增加，易碎的密封部破裂并打开，液体流入第二隔室内。药物物质的这种容易制备可由没怎么受过训练的或不怎么熟练的技术人员来执行。误用的风险可大大降低。另外，与已知方法相比，准备时间、例如因产品鉴定、制备、定量供给等导致的人为错误的概率或废物产生量可大大降低。

如上所述，药物制剂优选是高效力药物制剂。它可特别地包含生物学成分如单克隆抗体、抗体药物缀合物、抗体片段、锁核酸(LNA)等。在本文中，术语“效力”可以是在产生给定强度的效果所需的量方面表达药物活性的量度。因此，术语“高效力”、“高效力地”或类似术语可涉及以相对较小的量或剂量具有活性的制剂或物质。换句话说，高效力药物制剂可以在相对低的浓度下引起给定的反应，而效力较低的药物制剂仅在较高的浓度下可以引起相同的反应。效力可取决于药物制剂的亲和力和功效。因此，这样的药物制剂或物质可能特别成问题，因为在剂量上相对较小的变化或相对较小的污染可能产生相当大的影响。

在数量上，高效力药物制剂可定义为在人类中在每千克(kg)体重约15微克(μg)或更低含量的情况下具有生物活性的药物制剂。这相当于人体中约1毫克(mg)或更低的治疗剂量。因此，高效力药物制剂可定义为每日可接受的吸入暴露量(ADE)值为1.5μg/d或更低的药物，转化为指示性职业暴露限值(IOEL)值为0.15μg/m³的药物。特别地，该高效力药物制剂可以是3B类药物等。当与通过输注给药的高效力药物制剂一起使用时，根据本发明的方法可以是特别有益的。

优选地，第一隔室中的液体包括用于溶解干燥药物制剂的溶剂。溶剂可以是稀释剂或类似液体。通过溶解药物制剂，可以特别合适的形式以特定剂量施用它。

优选地，管状药筒是基本上圆柱形的。术语“基本上圆柱形”可以涉及稍微偏离几何圆柱体的形式。特别地，在一定程度上为锥形的圆柱体仍然可以是基本上圆柱形的。例如，具有倾斜至最大约5°、约3°或约2°的侧壁的圆锥形柱体仍然可以基本上是圆柱形的。此外，管状药筒的侧壁可以在一定程度上不同于几何笔直形状。管状药筒可实施为中空的圆柱体，其中开口端位于圆柱体的一个端部处。

优选地，管状药筒具有朝向管状药筒的开口端渐宽的锥形形状/圆锥形形状。药筒的锥形/圆锥形形状也可以仅在药筒的一部分上实现，使得药筒具有笔直区段和锥形区段。这种部分锥形的形状允许管状药筒仍然基本上是圆柱形的。如上所述，即使当管状药筒是锥形/圆锥形的，即是整体上渐宽的或具有渐宽的区段时，由于其主要外观仍然可以是圆柱体，所以它仍然可以是基本上圆柱形的。特别地，管状药筒可以是稍微圆锥形的，即仅扩宽到相当小的程度。这种管状药筒允许有效地提供干燥的药物制剂。特别地，由于药筒渐宽，所以干燥的药物物质在向前推进时可能会使其在药筒内的保持被松动，并从开口端出来。例如，可推动干燥的药物制剂以将其从药筒中释放出来，然后，由于其圆锥形的形状，它不会被药筒的其余部分阻碍或保持，从而可有效地实现干燥的药物物质能几乎全部被提供。

优选地，管状药筒的内壁涂覆有减小摩擦的材料。这样，从开口端提供干燥的药物制剂可以是相当有效的。它允许减少药物制剂在管状药筒中的残留部分。

优选地，将干燥的药物制剂从管状药筒的开口端提供到第二隔室中包括：朝向开口端推进穿过管状药筒的柱塞，使得将干燥的药物制剂从药筒的开口端推出。这允许通过相对简单的手段有效地提供药物制剂。

优选地，形成容器的第一隔室包括密封柔性片状材料，使得产生牢固的密封部，当第一隔室被压缩时该牢固的密封部不打开。这样，可以将第一隔室以及整个容器相对于容器的外部安全地密封或封闭。在容器内，仅隔室之间的易碎的密封部允许被打开而不会损坏容器。

因此，优选地，通过在第一条件下密封柔性片状材料来产生牢固的密封部，并且通过在与第一条件不同的第二条件下密封柔性片状材料来产生易碎的密封部。例如，条件可包括与第一条件下相比在第二条件下更低的压力和/或能量如热、超声等。

优选地，第二隔室具有相对端，该相对端位于距第二隔室的开口最远的距离处，并且干燥的药物制剂在第二隔室的相对端附近的位置处从管状药筒的开口端进入第二隔室中。术语“附近”在此可指代在相对端处或靠近相对端的位置。特别地，它可涉及比开口更靠近相对端的位置。特别地，在提供干燥的药物制剂之前，管状药筒可以较大程度地/大部分地通过开口进入第二隔室。这样，可大大降低药物制剂在第二隔室的开口处或甚至在容器外部的任何残留风险。

有利地，所述容器配备有端口。这样的端口可以在片状材料被密封之后被附接。然而，优选地，形成容器的第二隔室包括将端口密封地设置在柔性片状材料上，使得第二隔室的内容物可通过端口排出。该端口可以是适合于容器的预期应用的任何类型。该端口可以是喷嘴、可使液体能提取但同时防止液体的意外溢出的隔膜、或者可以是用于连接至另一元件如输注管等的适配器。例如，端口可以是或包括长的圆柱形开口或隔膜，其能够提取液体，同时确保防止意外溢出。通常在输注袋、隔膜瓶或挤压袋中找到这些撤回支承件以获取营养成分。有利地，端口由相对刚性的材料制成，当被密封附接至片状材料时，该端口基本上保持其形状。此外，通常在最后的焊接步骤中，可以将其他元件(如止挡件、隔垫或隔膜)密封在材料中。这样的端口允许在于容器的内部将药物物质制备完成后例如以无菌方式方便地施用药物物质。特别地，端口允许容器以适合诸如输注的特定类型来实现给药。除了端口之外，其他端口可附接在端口附近或在柔性容器的相对边界上。此外，可将端口设置在从顶部到底部的竖直线或接缝密封部的边缘中。为了促进端口在形成柔性容器的柔性片状件的侧边缘上的附接，在容器的最终焊接发生之前，可能需要在可设置端口的位置于片状件上刺穿。柔性容器内的端口可管理与其他容器或与用于施用或提供柔性容器的内容物的设备的可连接性。

在优选的实施方式中，该方法进一步包括：由柔性片状材料形成所述容器的第三隔室；使另外的药物制剂在另外的管状药筒的内部冻干，使得产生干燥的另外的药物制剂并将所述干燥的另外的药物制剂保持在所述另外的管状药筒中；通过以下方式将所述干燥的另外的药物制剂填充到所述第三隔室中：经由所述容器的第三隔室的开口引入保持所述干燥的另外的药物制剂的所述另外的管状药筒，使得该另外的管状药筒的开口端远离所述第三隔室的开口就位；将所述干燥的另外的药物制剂从所述另外的管状药筒的开口端提供到所述第三隔室中；和从所述容器的第三隔室的开口抽出所述另外的管状药筒；和密封所述第三隔室。

第三隔室可以通过易碎的密封部与第一隔室和/或第二隔室隔开，该易碎的密封部在相应的隔室被压缩时打开。此外，容器可具有填充有液体或另一液体并通过易碎的密封部与第三隔室隔开的附加隔室。另一液体也可以是与第一隔室的液体相同的重构物/成分。它也可以是液体药物或类似物质。

另外的药物制剂可以与所述药物制剂相同。在这样的实施方案中，包含相同药物制剂的两个或更多个隔室可用于在给药前调节药物物质的剂量。特别地，根据需要，可以在给药之前溶解适当数量的隔室的药物制剂，从而可以设定总剂量。

该另外的药物制剂也可不同于所述药物制剂。例如，除了所述药物制剂之外，可能还需要另外的药物制剂来进行特定的治疗，但其不适合与所述药物制剂一起储存。在这种情况下，通过提供多个单独的隔室，可以在给药之前很短时间内在药物物质隔室之一、在公共隔室中或在例如位于药物物质隔室之间的空隔室中混合多种药物制剂。

在一些实施方案中，容器可配备有多个另外的隔室，每个隔室填充有预定量的所述药物制剂或待在给药之前与所述药物物质混合的另一种药物制剂。此外，容器可具有一个或多个空的额外的隔室。这种隔室允许在给药前进行(预)混合。

隔室可放置在容器中的任何位置。例如，为了允许特别有效的填充，隔室可以全部延伸到容器的一侧边缘，使得隔室可仅从一侧被填充。或者，为了实现容器的安全应用如特定的激活顺序，隔室可例如在容器的相对的侧边缘上分布在容器中。

如上所述，容器优选是输注袋。这种输注袋允许在特定期间内特别有效地静脉内施用药物物质。

优选地，该方法包括在密封第一隔室和第二隔室之后执行的、对第一隔室和第二隔室进行目视检查，以确定是否有颗粒物质。这种视觉检查可由适当的设备自动实施或由个人实施。它可以维持药品所需的高质量标准。例如，这种视觉检查允许确保美国药典(USP)的参考标准788。

因此，第一隔室和第二隔室以及最终的任何其他隔室优选地是至少部分透明的或完全透明的。这样的透明隔室允许有效的视觉检查。

优选地，该方法在吹送填充和密封(BFS)过程中实施。通常，BFS涉及用于生产液体填充的容器的制造技术。在包括药品和保健产品的包装中，它被包括美国食品和药物管理局(FDA)在内的各种药品监管机构广泛认为是无菌处理的上等形式。BFS的基本概念是，在机器内部的无菌封闭区域中，无需人工干预即可在连续过程中形成、填充和密封容器。因此，该技术可用于无菌制造无菌药物液体剂型。BFS可以减少人员干预，使其成为无菌制备无菌药物物质的更可靠的方法。因此，这种方法允许以足以成为药物产品的质量特别有效地制造容器。

附图说明

在下文中通过示例性实施方式并参考附图更详细地描述根据本发明的方法以及由此制造的柔性容器，其中：

图1示出了根据本发明的制造柔性容器的方法的第一实施例的流程图；

图2示出了通过图1的方法制造的柔性容器；

图3示出了根据本发明的制造柔性容器的方法的第二实施例的流程图；

图4示出了通过图3的方法制造的柔性容器；

图5示出了在冻干之前的、可用于图1的第一方法或图3的第二方法的管状药筒；

图6示出了冻干后的图5的管状药筒。

具体实施方式

在以下描述中，某些术语出于方便的原因使用且并非旨在限制本发明。术语“右”、“左”、“上”、“下”、“下方”和“上方”指的是图中的方向。所述术语包括清楚地提到的用语以及它们的派生词和具有相似含义的用语。此外，可能使用诸如“在...之下”、“下方”、“下部”、“上方”、“上部”、“近侧”、“远侧”等空间相对术语以描述如图所示的一个元件或特征结构与另一元件或特征结构的关系。这些空间相对术语旨在除图中所示的位置和取向以外还涵盖使用或操作中的装置的不同位置和取向。例如，如果将图中的装置翻转，则被描述为在其它元件或特征结构“下方”或“在…之下”的元件将在其它元件或特征结构“上方”或“上面”。因此，示例性术语“下方”可以涵盖上方和下方的位置和取向两者。所述装置可以其它方式取向(旋转90度或处于其它取向)，并且文中使用的空间相对描述得以相应地阐释。同样，对于沿着和围绕各种轴线的运动的描述包括各种特殊的装置位置和取向。

为了避免对附图以及对各个方面和示例性实施例的说明的重复，应当理解的是，许多特征是多个方面和实施例共有的。从说明或附图省略一个方面并不意味着该方面从结合了该方面的实施例缺失。相反，该方面可以为了清楚起见而被省略并且避免了冗长的说明。在此上下文中，以下适用于本说明书的其余部分：如果为了使附图清楚，附图包含未在说明书的直接相关部分中阐述的附图标记，则可在之前或之后的说明章节中参照该附图标记。此外，为了清晰起见，如果在一个附图中未对一个部件的所有特征设置附图标记，则参照示出同一部件的其它附图。两个或以上附图中的相似标号表示相同或相似的元件。

图1示出了根据本发明的制造作为容纳药物物质的柔性容器的输注袋的方法的第一实施例。该方法在至少部分无菌环境中、在侧面填充和密封过程中或在吹送填充和密封(BFS)过程中实施。该方法包括步骤A，在步骤A中，布置由柔性塑料箔构成的、作为柔性片状材料的两个矩形的片状件，其中这两个矩形的片状件的表面彼此接触。从而，由箔构成的片状件中的至少一者涂覆有可热激活和可压力激活的粘合剂，其中，片状件的被涂覆的表面接触另一片状件的表面。

在步骤B中，以第一压力对所述两个片状件的组合结构的两个边缘加压并以第一温度加热，以使所述两个片状件在它们的边缘处粘合并密封在一起。特别地，调节第一温度和第一压力，使得在步骤B中产生的密封是牢固的密封。在步骤C中，施加分别低于第一压力和第一温度的第二压力和第二温度。更具体地，施加第二温度和第二压力，使得产生两个易碎的密封部。通过两个牢固的密封部和两个易碎的密封部，在片状件之间形成了第一隔室和第二隔室，它们通过易碎的密封部中的一个彼此隔开。第一隔室在两个片状件的超过大约一半上延伸。第一隔室和第二隔室朝向容器的相同纵向侧开口。在步骤D中，将稀释剂以液体形式填充到第一隔室中。

优选地，与步骤A至D中的任何步骤平行地，制备干燥药物制剂。因此，在步骤E_i中，将高效力的生物制药药物制剂置于管状药筒内。在步骤E_ii中，以产生干燥药物制剂并将其保持在管状药筒中的方式将药物制剂冻干在管状药筒内。然后，通过在步骤E_iii中，将通过两个片状件的开口边缘建立的开口将保持干燥药物制剂的管状药筒引入第二隔室中，使得管状药筒的开口端定位在第二隔室的与所述开口或隔室开口相反的端部附近。干燥药物制剂的填充还包括：通过使穿过该管状药筒的柱塞前进而提供管状药筒的内容物的步骤E_iv；以及将管状药筒从第二隔室的开口以及从容器抽出的步骤E_v。

在步骤E_iv之后，关闭或密封第一隔室和第二隔室。特别地，在步骤F中，将容器的敞开的侧边缘加压至第一压力并且加热至第一温度，以使得第一隔室和第二隔室被牢固的密封部封闭。然后在步骤G中，将刚性端口定位在两个片状件的未密封的第四边缘之间。在步骤H中，将这些第四边缘在第一压力下加压并在第一温度下加热，以使片状件在其第四边缘处粘合并密封在一起。由此，在第四边缘处建立了牢固的密封部。或者，也可以在上面的步骤B中安装刚性端口。

在图2中，示出了根据本发明的柔性容器的第一实施例，其呈输注袋1的形式，因为它是由结合图1所述的上述方法得到的。输注袋1具有容纳液体稀释剂2的第一隔室11、容纳高效力的/强效冻干药物制剂3的第二隔室12和出口隔室16。隔室11、12、16是通过以适当的方式在由柔性塑料材料构成的两个片状件中产生牢固的密封部13和易碎的密封部14而形成的。特别地，第一隔室11由沿着输注袋延伸的下部纵向牢固密封部131、后部牢固密封部132、上部纵向牢固密封部133和右侧易碎密封部142形成。第二隔室12由下部纵向密封部131、右侧易碎密封部142、上部纵向密封部133和左侧易碎密封部141形成。出口隔室16由前部牢固密封部134和左侧易碎密封部141形成。

在前部牢固密封部134的中央安装有端口4，该端口4与出口隔室16流体连接。端口4实施为连接至用于静脉内给药的结构或装置。在后部牢固密封部132中，设置有孔15，用于将输注袋1悬挂在适当的支承件上。

在使用输注袋1时，使用者手动压缩第一隔室11，使得第一隔室11内的压力升高。由于该压力升高，右侧易碎密封部142破裂，使得第一隔室11和第二隔室12形成公共隔室。然后在公共隔室中将稀释剂2和冻干药物制剂3混合。这种混合可以通过手动摇动输注袋1来辅助。由此，冻干的药物被稀释并且产生溶液作为药物物质。然后将输注袋1的端口4朝下地悬挂在支架上，并在端口4上附接静脉注射装置。现在，通过向公共隔室手动施加压力，使左侧易碎密封部141破裂。由此，输注袋1被改变为单个隔室的输注袋，并且可以如本领域中已知的那样使用。

图3示出了根据本发明的制造作为容纳药物物质的柔性容器的输注袋的方法的第二实施例。该方法在至少部分无菌环境中、在侧面填充和密封过程中或在吹送填充和密封(BFS)过程中实施。图3的方法通常包括多个与结合图1描述的上述方法相同的步骤。因此，对于以下未描述的方面，参考与图1有关的上述描述。

与图1的方法不同，在步骤B中，通过适当地加压和加热所述两个片状件，在所述两个片状件中提供牢固的密封，从而形成第一隔室、第三隔室和第四隔室。还以较低的压力和温度对两个片状件进行加压和加热，以使第三和第四隔室通过易碎的密封部朝着第一隔室封闭。在步骤B结束时，第一隔室朝向前端敞开，第三隔室和第四隔室朝向所述两个片状件的相对的横向端敞开。

此外，与图1的方法不同，图3的方法重复步骤E和F。更具体地，通过重复或并行执行步骤E_i和E_ii而提供保持冻干的高效力生物制药药物制剂的、具有两种不同尺寸的多个管状药筒。然后通过在步骤E_iii中经由第二、第三和第四隔室的相应开口引入保持干燥药物制剂的管状药筒，将冻干的干燥药物制剂填充到第二、第三和第四隔室中。然后，在步骤E_iv中，将管状药筒的内容物转移到相应隔室中，并且在步骤E_v中，将管状药筒从第二、第三和第四隔室的开口中抽出并从容器中抽出。

在步骤E之后，在步骤F中封闭或密封第二、第三和第四隔室。特别地，施加第二压力和第二温度，以便产生第二易碎密封部，从而封闭第二隔室。此外，施加第一压力和第一温度，使得产生牢固的密封部，从而封闭第三和第四隔室。

在图4中，示出了根据本发明的柔性容器的第二实施例，其呈输注袋10的形式，因为它是由结合图3所述的上述方法得到的。输注袋10具有容纳液体稀释剂20的第一隔室110、容纳两个大块的高效力冻干药物制剂310的第二隔室120、容纳一个小块的高效力冻干药物制剂320的第三隔室160、容纳两个小块的高效力冻干药物制剂330的第四隔室170、和出口隔室180。

通过以适当的方式产生牢固的密封部130和易碎的密封部140而形成隔室110、120、160、170、180。特别地，产生了沿输注袋10延伸的下部纵向牢固密封部1310、后部牢固密封部1320、上部纵向牢固密封部1330和前部牢固密封部1340。第一隔室110通过右侧易碎密封部1410与第二隔室120隔开，通过上部非连续的易碎密封部1430与第三隔室160隔开，并且通过下部非连续的易碎密封部1440与第四隔室170隔开。第二隔室120通过左侧易碎密封部1420与出口隔室隔开。

在前部牢固密封部1340的中央安装有端口40，该端口与出口隔室180流体连接。端口40实施为连接至用于静脉内给药的结构或装置。在后部牢固密封部1320中，提供了孔150，用于将输注袋10悬挂在适当的支承件上。

在使用输注袋10时，从业者手动按压第一隔室110，使得第一隔室110内部的压力升高。由于该压力升高，右侧易碎密封部1410破裂，使得第一隔室110和第二隔室120一起形成公共隔室。根据需要，通过额外地使上部非连续的易碎密封部1430和/或下部非连续的易碎密封部1440破裂，来调节剂量。这样，小块的高效力冻干药物制剂320、330中的任何一个可添加到公共隔室中或者一个也不添加到公共隔室中。在公共隔室中，将稀释剂20和冻干药物制剂30混合。由此，将冻干的药物稀释并产生溶液作为最终药物物质。在目视检查适当的混合并且没有任何目视的颗粒之后，将静脉内装置附接到端口40，并且通过向公共隔室手动施加压力来使左侧易碎密封部1420破裂。然后，将输注袋10的端口40朝下地垂悬在支承件上。

在图5中，示出了可以在根据本发明的方法中使用的管状药筒5。管状药筒5具有由具有高导热率的材料制成的中空且基本上呈圆柱形的主体51。朝向其下端，主体51变宽，使得其包括圆锥形/锥形区段。在主体51的锥形区段中设置有用于紧密密封主体51的内部的止挡件52。液体药物制剂在止挡件52的上方就位于内部空间的内部中。

然后将药物制剂冻干在管状药筒5内，使得如图6所示产生干燥的药物制剂39，并将其保持在管状药筒中。在将冻干的或干燥的药物制剂39填充到柔性容器的隔室中之前，移除止挡件52。干燥的药物制剂39仍通过摩擦保持在主体51的内部空间中。主体的锥形区段一方面允许有效操纵止挡件52，另一方面允许从管状药筒5中有效地转移出干燥的药物制剂。通过使用管状药筒5，可确保干燥的药物制剂39远离隔室的边缘地设置在隔室的内部。这样，可防止待密封边缘的污染，甚至防止干燥的药物制剂从隔室中流失。

本说明书和图示本发明的方面和实施例的附图不应当被视为限制了限定受保护的发明的权利要求。换言之，虽然已在附图和前面的说明中详细示出和描述了本发明，但这种图示和描述应被看作说明性的或示例性的而不是限制性的。可做出各种机械的、组成的、结构的、电气的和操作上的变更而不脱离此说明书和权利要求书的精神和范围。在一些情形中，未详细示出公知的电路、结构和技术以免使本发明变得难以理解。因此，应理解的是，本领域普通技术人员可以在以下权利要求的范围和精神内作出变更和修改。特别地，本发明涵盖具有上文和下文描述的不同实施例的特征的任意组合的其它实施例。

本公开还涵盖附图所示的所有其它特征，尽管它们在前面或下面的描述中可能未被个别地描述。此外，可从本发明的主题或从所公开的主题放弃附图和说明书中描述的实施例的单一替代方案及其特征的单一替代方案。本公开包括由权利要求或示例性实施例中定义的特征组成的主题以及包含所述特征的主题。

此外，在权利要求书中，用语“包括”不排除其它要素或步骤，并且不定冠词“一”或“一种”不排除多个。单个单元或步骤可实现在权利要求中叙述的多个特征的功能。在相互不同的从属权利要求中叙述特定措施的单纯事实并不表示这些措施的结合不能有利地使用。与定语或值相结合的用语“基本上”、“约”、“大约”等特别是还分别明确地定义该定语或明确地定义该值。给定数值或范围的上下文中的用语“约”指的是例如给定值或范围的20％以内、10％以内、5％以内或2％以内的值或范围。被描述为联接的或连接的构件可电气地或机械地直接联接，或它们可经由一个或多个中间构件间接地联接。权利要求中的任何附图标记均不应被解释为限制保护范围。

Claims (16)

1.一种制造容纳药物物质的柔性容器(1；10)的方法，该方法包括：

由柔性片状材料形成容器(1；10)的第一隔室(11；110)；

将液体(2；20)填充到该容器(1；10)的第一隔室(11；110)中；

密封该第一隔室(11；110)；

由柔性片状材料形成该容器(1；10)的第二隔室(12；120)；

将干燥的药物制剂(3；310,320,330)填充到该第二隔室(12；120)中；以及

密封该第二隔室(12；120)，

其特征在于，该方法包括：

使药物制剂在管状药筒(5)的内部冻干，以产生干燥的药物制剂(3；310,320,330)并将所述干燥的药物制剂保持在所述管状药筒(5)中，

其中，将干燥的药物制剂(3；310,320,330)填充到该第二隔室(12；120)中包括：

经由所述容器(1；10)的第二隔室(12；120)的开口引入保持有该干燥的药物制剂(3；310,320,330)的管状药筒(5)，使得该管状药筒(5)的开口端远离该第二隔室(12；120)的开口就位；

将所述干燥的药物制剂(3；310,320,330)从所述管状药筒(5)的开口端提供到所述第二隔室(12；120)中；以及

从所述容器(1；10)的第二隔室(12；120)的开口抽出所述管状药筒(5)，并且

其中，所述第一隔室(11；110)通过易碎的密封部(14；140)与所述第二隔室(12；120)隔开，所述易碎的密封部在所述第一隔室(11；110)被压缩时打开。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述药物制剂是高效力药物制剂，该高效力药物制剂优选包含生物成分。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述液体(2；20)包括用于溶解所述干燥的药物制剂(3；310,320,330)的溶剂。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述管状药筒(5)具有朝向所述管状药筒(5)的开口端渐宽的锥形形状。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述管状药筒(5)是基本上圆柱形的。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述管状药筒(5)的内壁涂覆有减小摩擦的材料。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，将所述干燥的药物制剂(3；310,320,330)从所述管状药筒(5)的开口端提供到所述第二隔室(12；120)中包括：朝向所述开口端推进穿过该管状药筒(5)的柱塞，以便将所述干燥的药物制剂(3；310,320,330)从所述药筒的开口端推出。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，形成容器(1；10)的第一隔室(11；110)包括密封所述柔性片状材料，以使得产生牢固的密封部(13；130)，所述牢固的密封部在所述第一隔室(11；110)被压缩时不会打开。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，通过在第一条件下密封所述柔性片状材料来产生所述牢固的密封部(13；130)，并且通过在不同于所述第一条件的第二条件下密封所述柔性片状材料来产生所述易碎的密封部(14；140)。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述第二隔室(12；120)具有相对端，所述相对端位于距所述第二隔室(12；120)的开口最远的距离处，在所述第二隔室(12；120)的所述相对端附近的位置将所述干燥的药物制剂(3；310,320,330)从所述管状药筒(5)的开口端提供到所述第二隔室(12；120)中。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，形成容器(1；10)的第二隔室(12；120)包括将端口密封地设置在所述柔性片状材料上，使得所述第二隔室(12；120)的内容物能经由该端口排出。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括：

由柔性片状材料形成所述容器(1；10)的第三隔室(160,170)；

使另外的药物制剂在另外的管状药筒(5)的内部冻干，以产生干燥的另外的药物制剂并将所述干燥的另外的药物制剂保持在所述另外的管状药筒(5)中；

通过以下方式将所述干燥的另外的药物制剂填充到所述第三隔室(160,170)中：

经由所述容器(1；10)的第三隔室(160,170)的开口引入保持有所述干燥的另外的药物制剂的所述另外的管状药筒(5)，使得该另外的管状药筒(5)的开口端远离所述第三隔室(160,170)的开口就位；

将所述干燥的另外的药物制剂从所述另外的管状药筒(5)的开口端提供到所述第三隔室(160,170)中；和

从所述容器(1；10)的第三隔室(160,170)的开口抽出所述另外的管状药筒(5)；和

密封所述第三隔室(160,170)。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述容器(1；10)是输注袋(1；10)。

14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括在密封所述第一隔室(11；110)和所述第二隔室(12；120)之后，目视检查所述第一隔室(11；110)和所述第二隔室(12；120)是否存在颗粒物质。

15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述第一隔室(11；110)和所述第二隔室(12；120)是至少部分透明的。

16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，该方法在吹送填充和密封过程中实施。

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