JPH06510469A - 複室式注射カートリッジ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 複室式注射カートリッジ 本発明は複室式注射カートリッジに関する。一層詳しくは、本発明は、カートリ ッジ内の成分の滅菌を確実に行えるように改良した複室式注射カートリッジに関 する。

複室式注射カートリッジは、液相では溶液あるいは分散液として安定しない注射 製剤の投与で広範囲にわたって使用されている。このような製剤の例としては、 成る種のタンパク化合物、ホルモン（成長ホルモン）がある。これらの製剤は乾 燥状態で供給され、投与直前に液相、通常は水または水溶液と混ぜ合わされる。

複室式注射カートリッジは、一般的には管状バレルの形状をしており、それを前 部ピストンで前室と後室とに分けている。前室は、注射製剤の乾燥成分を収容し ており、前端を閉鎖体で閉じである。

この閉鎖体は液体接続部の外部との連絡を確立できるようになっている。このよ うな閉鎖体としては、ゴム製の隔壁があり、これに中空の針を刺し通して前室か ら液体混合物を引き出したり、排出させたりすることができる。後室には注射製 剤の液体成分、通常は水または水溶液が満たしてあり、後端を後部ピストンで閉 ざしである。

注射製剤を調製しようとするときには、後部ピストンに圧力を加えてそれを前方 に移動さぜる。この圧力は本質的に非圧縮性の液体を介して前部ピストンへ伝わ り、この前部ピストンも前方へ移動する。この前方移動によって、前部ピストン はバイパス接続部を作動させ、後室内の液体が後部ピストンの前方移動の作用に よって前室内へ流れ込み、注射製剤の固形成分と混ぜ合わされる。後室内の液体 がすべて前室に流入してしまったとき、後部ピストンの前面が前部ピストンの後 面と衝合する。後部ピストンをさらに前方へ移動させると、これら２つのピスト ンが一体となって作用し、上述した液体接続部を介して前室から混合済みの注射 製剤を放出することになる。あるいは、前室が混合済みの注射製剤の溜めとして 作用し、それを小出しに前記液体接続部を通して引き出すようにすることもある 。

液体を後室から前室へバイパスさせるバイパス接続部は、カートリッジのバレル の内壁面にある溝として配置してもよい。この溝は前部ピストンの前方移動時に 露出し、２つの室間に液体接続部を与える。他の配置も可能である。

注射製剤を２つの成分から調製するとき、注射カートリッジは、通常、後部ピス トンに圧力を付与する手段を備えたホルダ装置内に置く。このホルダ装置は、混 合済みの注射製剤を計量し、適用量を投与する手段を備えていることもある。

複室式注射カートリッジの設計および機能は、当業者にとって周知であり、ここ でより詳しく説明する必要はないであろう。また、上述のホルダ装置は多数のも のが周知であり、そのいくつかは市販されている。

複室式注射カートリッジの製造に際して、無菌状態を保って、注射製剤の細菌汚 染のリスクが生じないようにすることが最重要である。しかしながら、これら従 来の複室式注射カートリッジではこれが問題であった。

従来の製造法では、空のカートリッジ内の所定位置に前部ピストンが置かれてい る。カートリッジのバレルは円筒形のチューブの形をしており、閉鎮体を受け入 れるために前端が瓶の首の形をしていることもある。この場合、通常は、閉鎖体 はゴム製の隔壁と中央に開口のある金属製カプセルとからなる。前室には注射製 剤の固形成分の溶液が満たしてあり、カートリッジをその中味と共に凍結乾燥し て溶媒を蒸発させ、成分を乾燥した固形形態にする。次に、カートリッジの前端 を閉鎖体手段で閉ざし、カートリッジの後室に注射製剤の液体成分を満たしてか ら後部ピストンを挿入して閉鎖する。

これらの操作は、すべて無菌あるいは滅菌状態の下に行われ、細菌による汚染を 防ぐようにしている。注射製剤の敏感な固形成分を劣化させるおそれがあるため 、完成カートリッジをオートクレーブ処理で加熱滅菌することはできない。これ らの操作のうち最も重要なのは、固形成分を収容したカートリッジに液体成分を 充填することと、後室を後部ピストンで密封することである。これらの作業では 、細菌汚染のリスクがかなりある。

カートリッジの後室に液体成分を満たしてから第１段階としてこの後室をシール し、次にオートクレーブ処理でこれを滅菌し、次いで前室に固形成分の溶液を満 たし、凍結乾燥段階を実施することができると好ましいであろう。しかしながら 、これは不可能であった。

というのは、後室に液体成分を満たしたカートリッジには凍結乾燥段階で用いる 真空を作用させることができないからである。液体を満たした後室において優勢 な圧力は前後のピストンをカートリッジのバレルから放出するように作用し、凍 結乾燥段階で成る種の適当なホルダ装置によって後部ピストンを固着することが できるとしても、前部ピストンにはこれは不可能であった。したがって、凍結乾 燥段階中、前部ピストンは後室内の圧力の影響によって前方に移動し、前室から 固形成分の溶液を放出することになる。

本発明によれば、この欠点は除かれる。本発明の複室式注射カートリッジは、前 後の室間の圧力差の影響によるピストンの変位のリスクなしに、後室に液体を満 たしながら凍結乾燥を実施することができる。圧力差は、通常、約１気圧すなわ ち１バール（正確には、１０１３ミリバール）であり、これは、後室に大気圧で 液体を満たしながら真空状態で前室の内容物を凍結乾燥する場合に相当する。

このような場合、ピストンの前方にはかなりの真空、ピストンの背後にはほぼ大 気圧がある。たいていは後室内の液体の温度および周囲圧力に応じて、この圧力 差に小さいずれはあり得る。

こうして、本発明の複室式注射カートリッジは、固形製品のための前室と液体製 品のための後室とを有する円筒形のカートリッジ・バレルを包含し、これらの室 は弾性材料の変位可能なピストンによって密封状態で分離しており、また、カー トリッジ・バレルが後室から前室に連絡する液体のための開放自在のバイパス接 続部と、前室の前端にある穿刺可能な密封閉鎖体とを有する。本発明を特徴付け ることは、カートリッジ・バレル内に絞り部が設けてあり、この絞り部で前記カ ートリッジ・バレルが非円形の横断面を有し、前記液体バイパス接続部が開く前 に、前記分離用のピストンが前記絞り部の後部に接近して位置し、前記絞り部が 前記ピストンの前方変位に対して抵抗を加え、ピストンの前方に真空が、前記ピ ストンの背後にほぼ大気圧の圧力があるときに前記ピストンが前方へ移動するの を阻止しするようになっており、前記抵抗を克服しながら前記絞り部を通して前 方へ変位している前記ピストンが変形し、前記液体バイパス接続部が確立される ようになっていることである。

本発明はさらに、請求項１〜５のうちのいずれか１つに記載した複室式注射カー トリッジで保管するに適した薬剤の注射製剤を製造する方法であって、 Ａ、前記注射カートリッジの後室に製剤の液体成分を満たす段階と、 Ｂ、前記後室を密封してからオプションとして前記注射カートリッジを加熱滅菌 する段階と、 Ｃ１前記注射カートリッジの前室に前記薬剤の溶液を充填する段階と、 Ｄ、前記注射カートリッジを凍結乾燥する段階と、Ｅ、前記注射カートリッジの 前記前室を密封する段階とを包含することを特徴とする方法に関する。

本発明の好ましい実施例において、前後の室は、凍結乾燥段階時に変位するのを 阻止する変位可能なピストンによって分離される。

しかしながら、付加的な力を付与することによって、ピストンは充分に変形して 前記絞り部を通り抜け、この変形によって液体が素通りして前室に入り、固形の 薬剤成分と混ざり合うことができる。本発明の注射カートリッジおよび方法によ り、初めて注射製剤の液体成分が既に後室内に存在していてもカートリッジの前 室の活性剤の溶液を凍結乾燥することが可能となった。このことは、前述したよ うにかなりの利点をもたらす。

好ましくは、絞り部は、カートリッジ・バレルが前記絞り部め側で楕円またはダ ンベル状の横断面を有するような形状を持つ。

図面において、第１図は後室に液体を充填した本発明の注射カートリッジの横断 面図を示す。第２図は前室に固形成分の溶液を満たした同じカートリッジを示す 。第３図は凍結乾燥工程中の同じカートリッジを示す。第４図は凍結乾燥工程の 完了後の状態を示す。第５図は前部ピストンの前方変位時そして液体バイパス接 続部が開いているときの同じカートリッジを示す。第６．７図は絞り部の２種類 の形状を横断面で示す。図面において、同様の部分は同じ参照数字で示しである 。

第１図は本発明による注射カートリッジの概略縦断面図である。

カートリッジはバレル１を包含し、このバレルは変位可能な前部ピストン４によ って前室２と後室３とに分けられている。後室３は液体５を収容しており、後端 が変位可能な後部ピストン６で閉ざされている。液体は、主として無菌水または 無菌水溶液である。しかしながら、他のタイプの液体、たとえば乳濁液または懸 濁液も可能である。前端７のところで、カートリッジ・バレル１は、公知タイプ の閉鎖体、たとえばゴム製隔壁と金属製カプセルを収容するような形となってい る。このような閉鎖体は当業者には周知であるから、図面には示していない。

本発明によれば、カートリッジのバレル１は絞り部８を備えており、前部ピスト ン４はこの絞り部８の後部に近接して、好ましくはそのすぐ隣に設置する。こう して絞り部８は前部ピストン４の意図しない前方変位を防ぐ。

カートリッジのバレル１は、普通はガラスまたはプラスチック材料で作られ、絞 り部はバレル材料を加熱によって軟化させてから適当なピンチング工具でバレル をピンチ加工することによって設けることができる。絞り部はまた、加熱による 軟化が不適である場合には、適当な位置でバレルの内部にリング形状の絞り片を 固着することによっても設けることができる。

第２図は同じ注射カートリッジの概略断面図であり、前室２には注射製剤の固形 成分の溶液９が満たしである。前室へ溶液を充填する前に、後室３に液体成分を 収容したままカートリッジを加熱滅菌し、溶液９を前室２へ充填する前にカート リッジを無菌状態にする。

この滅菌過程は、圧力オートクレープで行うことができ、この場合、圧力が後室 ３内の液体５が熱の影響の下に膨張し、前部ピストン４、後部ピストン６の一方 あるいは両方を変位させる傾向に対抗する。

第３図は同じ注射カートリッジが凍結乾燥過程にあるときの状態を示す概略縦断 面図である。後室内の液体５と前室内の液体９がここで凍結し、矢印１０で示す ように蒸気が凍結溶液９から逃げる。

凍結乾燥が真空下で実施されるので、後室３内で優勢な圧力が前部ピストン４を 前方へ、後部ピストン６を後方へ変位させるように作用する。しかしながら、絞 り部８が前部ピストン４の前方変位を阻止し、後部ピストン６は公知タイプ（図 示せず）のクランプ装置によって保持される。こうして後室３の内容物がそこか ら逃げることは一切ない。

第４図は凍結乾燥過程が完了した後の同じカートリッジの概略断面図である。前 室２内の溶液は蒸発して固形残留物１１（注射製剤の固形成分）を残す。後室内 の凍結液５は融けて液体状態になる。

また、前室はその前端７のところで適当な閉鎖体（図示せず）によって密閉され る。これは、普通、適当な器具（当業者には公知）を用いて凍結乾燥過程の完了 後に凍結乾燥室内で行われる。

凍結乾燥室内の真空を解除した後、カートリッジを取り出してもよい。２つの室 ２．３内の内容物は今や完全に無菌状態であり、１回分またはそれ以上の回数分 の注射に使用するか、あるいはカートリッジから注射製剤を取り出す準鍮に用い るまでカートリッジを保管することができる。

第５図は、後室内の液体を前室内の固形成分と混ぜ合わせようとするときの本発 明の注射カートリッジの概略縦断面図である。その場合、矢印１，２で示すよう に、後部ピストン６に前方への圧力を加える。この圧力はほぼ非圧縮性の液体５ を介して伝わって前部ピストン４へ作用する。後部ピストン６への充分に高い圧 力により、前部ピストン４がバレル１内の絞り部８の抵抗に打ち勝ち、この絞り 部内へ押し込まれることになる。これが可能なのは、前部ピストン４が適当な弾 性の材料、たとえばゴムで作っであるからである。前部ピストン４は、絞り部８ へ押し込められると変形し、絞り部８の横断面に適合することになる。しかしな がら、この横断面が非円形であるから、ピストン材料の弾性はピストン４がこの 横断面に完全に適合するほど充分ではない。そのため、変形したピストン４とバ レル１の内壁面の間を通して漏れが生じて後室３から前室２への液体バイパス接 続が生じることになる。したがって、液体５が後部ピストン６に作用する圧力１ ２の影響の下に後室３から前室２へ流れ、矢印１３で示すように変形した前部ピ ストン４をバイパスすることになる。この液体成分５はこうして固形成分１１と 混ざり合い、固形成分を溶解するか、あるいは固形成分を注射製剤に分散させる ことになる。

後部ピストン６が前部ピストン４と衝合するまで前方に移動したとき、液体成分 ５はすべて前室２へ送られている。後部ピストン６へさらに圧力がかかると、２ つのピストン６．４が一体となって移動し、絞り部８を通して前室２内へ押し込 まれることになる。これが可能なのは、ピストン４．６の材料が弾力性であるか らであり、２つのピストンが絞り部８を通過した後、当初の形態に戻り、バレル １の内壁面をシールすることになる。次に、これらのピストンは前室２内で一体 となって作用し、前端７の閉鎖体を通して開いている液体接続部を通して混合済 みの注射製剤を放出することになる。

この液体接続部は、中空の針からなるものであってもよい。この場合、針は患者 に直接製剤を投与できるように両端が尖っていてもよいし、あるいはチューブに 接続して、このチューブの反対端を患者に注射または注入するための針またはカ ニユーレに接続するようになっていてもよい。このような構成は当業者にとって は周知であるから、図面には示さない。

第６．７図は、本発明の注射カートリッジのバレル１における絞り部８の２つの 具体例を示している。これらの図は第５図のＡ−Ａ線に沿った横断面図である。

第６図において、注射カートリッジのバレル１の絞り部８は楕円形の横断面を有 することがわかる。前部ピストン４はこの横断面に適合するように変形するが、 その弾力性は完全に適合するほど充分ではない。したがって、スペース１４がピ ストン４とバレル１の内壁面との間に生じることになる。これらのスペース１４ は、後室３から前室２への液体流路を与えるバイパス接続部として作用すること になる。

第７図は、はぼダンベル状の横断面を有する絞り部８の具体例を示している。前 部ピストン４が変形し、この形状に適合するように作用するときスペース１５が 生じ、後室３から前室２への液体流路が形成される。

絞り部８の横断面は他の形状も可能である。ここで重要なのは、横断面が円形で あってはならないということである。より小さい直径を有する円形横断面に適合 するように変形するピストンは内壁面をさらにシールしてしまい、液体のバイパ ス流のためのスペースを全（与えないことになる。

絞り部９の形状、寸法およびピストン４．６の形状、弾力性は、絞り部の後部に 接近した初期位置にある前部ピストンが凍結乾燥段階での差圧のみの作用によっ て前記絞り部の抵抗を越えることができないように選ばなければならない。しか しながら、ピストンに付加的な力を加えたときには、変形しながら絞り部を通過 できるようになっていなければならず、また、前記絞り部を通過した後に当初の 形状および弾力に戻ることができなければならない。これらのパラメータは、ひ とたび本発明の基本的なアイデアを理解したならば、当業者が普通の実験によっ て決定することができる。

こうして、絞り部９および前部ピストン４は、絞り部９の形成するバイパス領域 へピストン４を押し込むに必要な力（Ｆ、、、、）が凍結乾燥過程中にピストン ４の２つの端面間の圧力差から生じる力（Ｆ　、、。）より大きくなるように構 成しなければならない。この圧力差は約１０１３ミリバール（約１気圧すなわち １０　Ｎ／ｃｔａりの最高値（ΔＰ）に達する。これは、普通、後室を凍結乾燥 過程の第２段階で用いるのと同じ圧力および温度で閉じた場合には、凍結乾燥過 程の第２段階で生じる。必要な力はカートリッジ・バレルの内径（Ｄｌ）がわか っているならば、次のように計算できる。

Ｆ、、、、　＞　Ｆｌｙ。＝ΔＰ□ｘ　Ｘ　ＤＩ”　Ｘ　π／４しかしながら、 ■？。１．７の値は、成分を混合しようとするときに注射装置の取扱いが不便に なるので、高すぎてはいけない。実際には、これはＦ　ａｐｅｓの値について有 用な間隔を設定する。たとえば、バレルの内径が１．５ｃｏ＋である場合、Ｆ　 ｌｙ。の値は約１７．７Ｎとなる。

装置の取扱いに便利な最高必要力が約２５Ｎに設定されている場合、絞り部はた とえば約２ＯＮの中間Ｆ１０．値を与えなければならない。

前後のピストン４．６の適当な寸法および材料と関連して絞り部の適当な寸法の 選択は当業者の能力内で可能である。　′注射製剤内へ２つの成分を混ぜ合わせ てカートリッジを準備し、次いで製剤の１回分またはそれ以上の回数骨を投与す るためには、普通は、注射カートリッジをホルダ装置内に置く。このようなホル ダ装置は、種々のタイプが当業者に知られており、ここでより詳しく説明する必 要はないであろう。ホルダ装置は、通常は後壁を前方へ動かして液体バイパス接 続部を確立するためのピストン・ロッドと、患者への投与のために注射製剤の投 与量を計量する計量装置とからなる。患者が自分で注射できるように多数のこの ような装置が使用されるが、多くの装置は使い捨て式であり、空になったカート リッジを装置から取り出すには装置を壊さなければならず、２度以上にわたって 装置を使用することはできない。これは安全上重要な特徴である。

ＮＯ−＾−８０８４１に、液体成分内に位置したストッパによって分離された２ つの室を包含し、一端を可動壁によって閉ざしである管状アンプルが開示されて いる。この分離用のストッパは、絞り部内に位置するときには２つの室の間を完 全にシールし、アンプルの反対端を閉じている可動壁に圧力を加えることによっ て固形成分を収容する室内へ押し出される。この室内へひとたび押し出されたな らば、ストッパは室内に緩く位置し、バレルの内壁面をシールしていないので、 アンプルから混合済みの製剤を押し出すピストンとしては作動しない。アンプル の反対端にある可動壁は、ストッパを絞り部から押し出すのに十分な短い距離変 位するだけで、２つの室間に接続部が確立され、液体のための一時的なバイパス 接続部を確立するについての問題は何らない。また、アンプルの可動壁から反対 の端は恒久的に閉ざしてあり、この端には穿刺可能な閉鎖体がなんら配置してな い。したがって、Ｎｏ−＾−８０８４１の開示は当業者を本発明に導（ことはな い。

本発明の注射カートリッジは、既に公知の材料、たとえばガラスまたはプラスチ ックから普通の方法で作られる。上述したように、絞り部の寸法、ピストンの材 料および寸法は、ピストンが絞り部を通って前方へ移動するのに対して適当な抵 抗を与えるように選ぶ。

ここで、前部ピストンが凍結乾燥過程あるいは加熱滅菌過程で不用意に変位する ことはないが、より大きい正当な力を加えることによって絞り部の抵抗に抗して 変位できると同時に、一時的に変形して液体バイパス接続部を与えることができ るようになっていなければならない。

本発明の注射カートリッジは、先に混ぜ合わせた状態では不安定であり、使用直 前に固形成分と液体成分を混ぜることによって調製しなければならない任意の注 射製剤に使用できる。特に、ヒト成長ホルモンのようなホルモンの溶液あるいは 分散液および水溶液では劣化しやすい他のタンパク質のような製剤の調製、投与 にも適している。

本発明によれば、前後の室を分離している前部ピストンの不用意な変位のリスク なしに、液体成分がカートリッジの後室内に存在したままで加熱滅菌および凍結 乾燥を施すことができる後室式注射カートリッジを提供することができる。これ は、カートリッジの製造、準備中に細菌による汚染のリスクをかなり減じること になる。また、本発明の注射カートリッジは普通に用いられている凍結乾燥機器 の重要な改造を必要としない。これは経済的な観点から有利である。

さらに、本発明のバイパス構成によって、カートリッジの壁にバイパス溝を作る 必要がな（なり、その結果、カートリッジのバレルから外部への突起かまった（ な（なる。これにより、ホルダ装置のスペースが少なくて済み、ホルダ装置が細 くなり、嵩高性が減り、患者の取扱いが容易になる。

本発明を主として図面に示した実施例について説明してきたが、当業者であれば 後述の請求の範囲内で他の具体例および変形例が可能であることは理解できよう 。

フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ。

ＣＡ、ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ， ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、　ＰＬ、　 ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ。

ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．注射製剤の固形成分用の前室と液体成分用の後室とを有し、これらの室が弾 性材料の変位可能な前部ピストンによって互いに密封分離されている円筒形のカ ートリッジ・バレルを包含し、さらに、このカートリッジ・バレルが後室から前 室への液体のための開放可能なバイパス接続部と、前室の前端を密閉している穿 刺可能な閉鎖体とを有する複室式注射カートリッジであって、カートリッジのバ レルに絞り部が設けてあり、前記カートリッジ・バレルが前記絞り部のところで 非円形の横断面を有し、前記液体バイパス接続部が開く前に、前記分離用前部ピ ストンが前記絞り部の後部に接近して位置しており、前記前部ピストンの前方移 動に対して前記絞り部が抵抗を与え、前記前部ピストンの前方に真空があり、そ の背後にほぼ大気圧の圧力があるときに前部ピストンが前方へ移動するのを阻止 し、前記抵抗を克服しながら前記絞り部を通して前方へ変位するときに前記前部 ピストンが変形して前記液体バイパス接続部を確立するようにしたことを特徴と する注射カートリッジ。
2. ２．請求項１に記載の注射カートリッジにおいて、カートリッジのバレルが前記 絞り部のところで楕円形横断面を有することを特徴とする注射カートリッジ。
3. ３．請求項１に記載の注射カートリッジにおいて、カートリッジのバレルが前記 絞り部のところでダンベル状の横断面を有することを特徴とする注射カートリッ ジ。
4. ４．請求項１〜３のいずれか１つに記載の注射カートリッジにおいて、液体成分 を収容している後室がその後端を変位可能な後部ピストンで閉ざされており、こ の後部ピストンが、前方に押圧されたときに、前部ピストンに圧力を加えてそれ を前記絞り部を通して前記抵抗を克服しながら押圧することを特徴とする注射カ ートリッジ。
5. ５．請求項１〜４のいずれか１つに記載の注射カートリッジにおいて、後室内の 液体成分が無菌水あるいは無菌水溶液であることを特徴とする注射カートリッジ 。
6. ６．請求項１〜５のいずれか１つに記載の複室式注射カートリッジで保管するの に適した薬剤の注射製剤を製造する方法であって、 Ａ．前記注射カートリッジの後室に注射製剤の液体成分を満たす段階と、 Ｂ．前記後室を密封してからオプションとして前記注射カートリッジを加熱滅菌 する段階と、 Ｃ．前記注射カートリッジの前室に前記薬剤の溶液を充填する段階と、 Ｄ．前記注射カートリッジを凍結乾燥する段階と、Ｅ．前記注射カートリッジの 前記前室を密封する段階とを包含することを特徴とする方法。
7. ７．請求の範囲第６項記載の方法において、前記前後の室が変位可能な前部ピス トンによって分離されており、この前部ピストンが凍結乾燥段階中に変位するの を阻止されることを特徴とする方法。