KR100546726B1 - 주사제를제조하는방법및장치 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 방법은 액체(22) 뿐만 아니라 활성 성분의 고체 형태를 진공 하에서 준비하는 단계; 및 진공의 작용에 의해 이러한 액체를 건조 형태 내로 흡입하여 주사제를 얻는 단계를 포함한다. 본 발명의 장치는 진공 상태 하의 건조 형태를 유지하는 가스 밀폐형 주사기(19), 액체(22)를 포함하는 저장 용기(21), 및 주사기 및 액체 저장 용기 사이에 커넥터를 형성하는 캡(29)을 포함한다. 본 발명은 자동 재수화 단계에 의해 직접 주사제가 얻어질 수 있는데, 실제로는, 장치 부품들이 고체 조성(18)을 포함하는 진공 하의 볼륨 내로 흡입에 의해 인출되는 액체의 작용에 의해 스스로 작동하므로 작용 후의 즉시 제조가 자동적으로 이루어진다.

Description

주사제를 제조하는 방법 및 장치
본 발명은 주사제(injectable pharmaceutical preparation)을 제조(preparing)하는 방법, 상기 방법을 구현하는 장치 및 이 장치에 의해 방법을 구현함으로써 얻어지는 제품을 제공한다.
주사 가능한 형태(injectable forms)는 즉시 생체 이용 가능(bioavailable)하며 투약(administration)의 잠재적인 패시브 모드(potential passive mode) 및 긴급한 상황에서의 이상적인 처치를 구성한다고 알려져 있다.
비경구적 형태의 개발에 대한 다른 중요한 이유는 경구 투여시 약효가 저하되거나 잘 흡수되지 않는 활성 성분(active principles: AP)을 사용하기 때문이다.
여러 가지 이유로 주사 가능한 형태를 필요로 하는 AP중에서, 대부분의 AP가 용액(solution), 현탁액(suspension) 또는 분산매(dispersion)와 같은 수성 매질에서 불안정하다.
가수 분해 및 액체 존재에 관련된 모든 물리 화학적 문제(침전, 응집, 흡착, 정출)를 회피하기 위하여, AP는 흔히 고체, 건조 또는 동결 건조 형태로 저장된다.
주사에 필요한 액체 형태의 제조는 주사하기 직전에 즉시로 이루어진다.
이러한 제조는 고체 형태와 AP의 가용성 또는 현탁액용 액체 매질을 수화시켜 이루어진다.
종래에는, 이러한 동작이 고체 형태를 포함하는 밀폐형 병 내에서 수행되었다. 액체가 주사기에 의해 병 내부로 주입되는데, 이러한 주사기의 바늘은 마개 격막(stopper-septum)을 관통할 수 있다.
다음에 액체 형태는 주사기 내로 흡입(recovered)되어 주사될 수 있다.
이렇게 섬세한 동작에 필요한 시간 및 오염의 위험은 의료 기술분야의 전문가로 하여금 최소한의 가능한 부품(components)을 사용하여 보다 단순하고 보다 신뢰성 있게 즉시 제조할 수 있는 장치를 고안하게 하였다.
이러한 경향에 따라, DAIKYO SEIKO의 특허 제EP-A-0 664 136호, PHARMACIA의 특허 제EP-0 599 649호, 특허 제WO-95 11051호는 주사 전에 주사기 내에서 즉시 재수화(rehydrated)될 수 있는 액체 매질 및 고체 형태가 동일한 주사기 내에 조합된 2개로 구획(bicompartmental)된 주사기 또는 "바이패스" 주사기를 개시한다.
마찬가지로, 특정 제조자는 주사기를 포함하는 병을 조합하고 제조의 수행을 충분히 제어하는 장치를 제안한다(DEBIOTECH의 프랑스 특허 제2 705 898호, 제2 715 311호, 제2 717 086호).
그러나, 종래 시스템의 특정 결점은 상기 새로운 장치에 의해서도 해결되지 않는데, 이러한 새로운 장치는 불필요한 볼륨(dead volume)에서의 주사제 손실이 문제가 되며, 이러한 불필요한 볼륨은 자동적이고 정적으로 재수화되지 않지만 수동 및 다이내믹하게 유지되며, 즉 수화 이후의 액체의 흐름 및 이동이 고체 형태 특히, AP를 교체한다. 따라서, 주사 가능한 형태는 고체 형태와 동일한 분배(distribution) 또는 균일성을 가져야 한다. 이것은 특히 현탁액의 경우에 문제를 발생시킨다.
제조가 다이내믹하고 수동적으로 수행된다는 사실은 조작자, 조작자의 조작 속도, 조작자가 액체를 장전하고 진공화를 제어하는 방식에 의존하는 중요한 차이를 나타낼 수 있다. 최종적으로, 고체 AP가 수화되는 힘에 의해 공기의 미소 기포는 비교적 완전한 에멀션(emulsion)으로 유도될 수 있다.
용해 또는 액체 매질의 현탁액화(suspension) 및 교반에 걸리는 시간이 주사제의 균일성을 결정한다.
현탁액의 경우, 나쁜 균일성 또는 침전물(onset of sedimentation)은 제조량 및 투약 문제를 유발할 수 있다.
도 1은 활성 성분(active principle)을 포함하는 가스 밀폐형(gastight) 주사기의 정면도.
도 2는 도 1의 주사기 내의 활성 성분의 압축(compression)을 예시하는 도면.
도 3은 도 2의 주사기의 활성 성분의 진공 하에서의 위치를 예시하는 도면.
도 4는 밸브에 의해 폐쇄된 위치의 액체 저장 용기(reservoir)에 연결된 도 3의 주사기의 횡단면도.
도 5는 밸브가 개방된 후 고체를 포함하는 주사기 내로 액체가 흡입된 것을 예시한 도면.
도 6은 초기에 액체로 채워져 있던 저장 용기 내로 상기 혼합물(mixture)이 흡입에 의해 액체 및 고체 간에 혼합되는 보완 단계를 나타낸 도면.
도 7은 이전에 충전되고 제2 주사기로부터 분리되어 있는 주사기로부터 소형 주사기를 장전(loading)하는 단계를 예시하는 도면.
도 8은 액체 저장 용기에 연결될 준비가 된 도 7의 소형 주사기의 도면.
도 9는 개재된 밸브를 갖는 액체 저장 용기에 연결된 도 8의 주사기의 도면.
도 10은 진공 하에서 패킹된 도 9의 전체 주사기 액체 저장 용기 유닛의 도면.
도 11 내지 도 14는 본 발명에 따른 방법 및 장치의 제1 실시예의 구현을 연속적인 단계로 예시한 도면.
도 15 내지 도 17은 본 발명에 따른 장치의 제2 실시예의 구현을 도 11 내지 도 14와 동일한 방식으로 예시한 도면.
도 18 내지 도 21은 본 발명에 따른 방법 및 장치의 제3 실시예의 구현을 예시한 도면.
도 22는 본 발명에 따른 장치의 제4 실시예의 횡단면도.
도 23 내지 도 25는 본 발명에 따른 장치의 제5 실시예의 제조 및 진공 패킹의 연속적인 단계를 예시한 도면.
도 26 내지 도 29는 본 발명에 따른 장치의 제6 실시예의 구현을 예시하는 횡단면도 및 부분 단면도.
도 30 내지 도 32는 본 발명에 따른 장치의 제7 실시예의 구현을 예시하는 횡단면도.
도 33 내지 도 36은 본 발명에 따른 장치의 제8 실시예의 구현을 예시하는 도면.
도 37, 38 및 39는 본 발명에 따른 주사기 장치의 제9 실시예의 구현을 연속적인 단계로 예시하는 도면.
도 40, 41 및 42는 도 37 내지 39의 실시예의 실행에서 가능한 3가지 변경을 예시하는 부분 정면도.
도 43은 본 발명에 따른 장치의 제10 실시예의 부분 단면 및 정면도.
도 44는 본 발명에 따른 장치의 제11 실시예를 도 40과 동일한 방식으로 예시한 도면.
도 45는 본 발명에 따른 주사기 장치의 제12 실시예의 횡단면 및 부분 도면.
도 46은 본 발명에 의해 제공되는 패킹 장치의 제1 실시예의 횡단면 및 부분 도면.
본 발명의 목적은 이들 여러 가지 단점을 극복하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 주사제를 제조하는 방법은 진공 하의 활성 성분(active principle)의 고체 형태 및 액체가 준비되며, 상기 액체는 상기 주사제를 형성하기 위하여 진공의 작용에 의해 건조 형태로 흡입되어 주입되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 진공 하에서 제조 및 패킹(packing)하는 방법은 상기 문제 (불필요한 볼륨, 수동 조작, 주사 가능성)를 배제하며 동시에 주사 액체 조성의 문제(균일성, 가스 제거(degassing))도 배제한다.
본 발명의 방법의 특징에 따르면, 진공 하의 건조 형태는 대응하는 정확하게 미리 정해진 액체의 볼륨에 의해 자동으로 수화된 후 얻어지는 최종 형태와 동일한 볼륨을 차지하고 있다.
본 발명의 방법의 일실시예에 따르면, 부형제(excipient)층이 건조 형태에 첨가되며, 상기 부형제층은 이후에 주사하는 동안 다른 층을 밀고 활성 성분의 손실을 감소시키기 위하여 액체 피스톤(liquid piston)으로서 주사제에 사용된다.
본 발명의 방법의 다른 실시예에 따르면, 건조 형태는 자동 재수화 장치(automatic rehydration device)에 고정되는 주사기 내에 패킹되고; 건조 형태를 제조하기 위해, 활성 성분을 포함하는 액체는 동결되고, 특정량의 부형제 용액이 동결된 액체의 표면에 첨가되며, 이 부형제 용액이 동결되고, 주사기를 비우기(empty) 위하여 자동 재수화 및 피스톤을 이동시킨 후 주사기 바닥의 불필요한 볼륨 및 주사 완료시에 주사 바늘을 차지하는 부형제 만을 포함하는 동결-건조 제품의 볼륨을 얻기 위해 전체 유닛은 주사기의 피스톤 및 진공 하의 활성 성분의 고체 사이에서 동결 건조된다.
이러한 제조 및 패킹 방법은 자동 재수화를 유도하는데: 사용자가 상기 장치를 작동시켜 액체가 고체를 건조 또는 동결 건조 이전의 상태로 회복(restore)시키기에 충분하다. 장치의 작동은 액체 볼륨 및 고체 볼륨을 진공 하에서 접촉시킴으로써 이루어진다. 작동 후, 즉시 제조는 자동적인데, 즉, 장치의 부품은 고체 조성이 위치되는 진공에 의해 흡입됨으로써 인출되는 액체의 작용 하에 저절로 움직인다.
이러한 진공 패킹의 특성은 조작자에 무관하며, 수화에 의해 건조 또는 동결 건조 이전의 액체 형태의 상태로 즉시 복귀된다.
이러한 수화 동안에 고체 형태 및 활성 성분은 정적 상태를 유지하는데, 즉, 액체로 교체되지 않는다.
따라서 이러한 즉시 주사제는 주사 전에 주사제를 휘젓거나, 이동시키거나 또는 공기를 배출할 필요 없이 즉시 주사 가능하다.
이러한 제조 및 패킹 방법은 진공 하의 형태가 재수화 전까지는 진공 하에서 유지되는 것이 보장되는 현재 사용 가능한 소정 장치 또는 컨테이너를 사용할 수 있다. 상기 장치의 부품은 주변 공기와 접촉이 배제된 상태로 재수화되어야 한다.
또한 이러한 특징은 이러한 제조 및 패킹 방법에 사용하는 특정 장치 또는 부품을 유도한다.
장치 내의 고체 형태를 진공 패킹 및 패킹하는 기술은 기존의 기술(혈액 채취 튜브(blood sampling tube), 플라스틱 필름 하에서의 패킹)로부터 유도되었다. 또한, 고체 형태 및 AP의 진공 패킹은 불활성 기체 블랭킷(blanketing) (질소)으로 교체하고 특히, 고온에서 주사제의 안정성 (열적 절연) 및 컨테이너와의 적합성(compatibility)을 개선할 수 있다.
이하에서 설명되는 본 발명의 방법 및 장치의 상기 장점은 특정 주사제에서 특히 중요하다;
- 용이하게 용해되는 고체 주사제에 있어서, 공기 기포가 없는 가스가 제거된 액체 주사제를 즉시 얻을 수 있는 장점이 있다.
- 점성 또는 용해에 필요한 시간으로 인해 보다 용해되기 어려운 고체 주사제에 있어서, 진공 하의 조성은 액체에서 공기의 에멀션화를 방지하며, 용해를 단순화하고 가속화한다.
- 현탁액 및, 보다 상세하게는, 미소 구체(microsphere)를 지속-방출하는 현탁액(데카펩틸(Decapeptyl) 3.75 B.1)에 있어서, 진공 하의 조성은 비균일화 및 침전의 위험을 방지하여 재구성에 필요한 시간을 감소시킨다.
진공 하의 주사제 및 사전 장전 장치는 불필요한 볼륨을 상당히 감소시켜 활성 성분의 손실을 상당히 감소시킬 수 있게 한다.
- 최종적으로, 분산 형태 및 보다 상세하게는 반고체 형태에 있어서, 수화된 형태의 매우 높은 점성은 건조 형태에 대한 진공 하의 제조 및 패킹 방법을 실제적으로 사용하도록 한다.
또한, 진공 하의 수화 후에 얻어지는 비액체 형태 또는 반고체 액체(semi- solid aqueous) 형태는 공기 중에서 수화된 형태의 특성과는 다르며 양호한 염석(salting out) 특성을 갖는다. 분산매 내에 포획된 공기를 갖지 않는다는 사실은 (염석을 개선하는) 동일한 양에 대한 볼륨을 감소시키고 염석을 변경할 수 있는 원래 구조의 파괴를 방지할 수 있게 한다.
여기서 방법, 패킹 및 장치는 액체 형태에 대하여 기술된다. 본 발명은 물-유기 용매의 혼합물, 유기 용매, 또는 주사 가능한 오일과 같은 기타 액체로부터 재구성되는 액체 형태(용액, 현탁액 또는 분산매)에 동일한 장점을 가지고 적용될 수 있다는 점은 당연하다.
제조 방법 및 밀폐 패킹 내에서의 실현 속도는 점성 또는 특정 액체의 증발을 보정한다.
본 발명에 따른 방법을 실현하는 장치는 건조 형태를 진공 패킹(vacuum packing)하는 수단, 즉시 재수화 액체를 패킹하는 수단, 및 건조 형태에 액체를 흡입에 의해 첨가하기 위하여 상기 진공 패킹 수단 및 패킹 수단 간에 연결되는 수단을 포함하는 것을 특징으로 한다.
바람직한 실시예에 따르면, 건조 형태를 진공 패킹하는 수단은 가스 밀폐형(gastight) 주사기이고 액체 패킹 수단은 피스톤을 포함하는 저장 용기(reservoir)이다.
주사기는 진공 하에서 고체 형태가 사전 장전되고, 진공 패킹은 흔들지 않고도 수화된 후 즉시 주사할 수 있게 하며, 액체의 제조약 저장 용기로부터 바늘을 통하여 주사기로 용액 또는 현탁액이 이동하는 것을 방지한다.
따라서 진공 패킹된 장치의 다른 장점은 주입되는 볼륨의 정확성을 증가시키면서 액체 및 고체의 저장 용기의 볼륨을 감소시킬 수 있다는 점이다.
사실, 공기의 부재는 고체를 포함하는 격벽(compartment)을 완전히 채울 수 있게 한다. 액체 격벽 내에 포함되는 볼륨은 주사제 내의 공간에 남겨진 볼륨에 장치의 손실을 더한 볼륨이 차지하게 하기 위하여 정확하게 계산된다. 그러나 이러한 볼륨은 또한 재수화에 필요한 액체량을 정확하게 결정할 수 있는 고체 내의 빈 공간의 볼륨이므로 초과될 수도 있다.
재수화 액체를 포함하는 장치는 누출방지(leakproof) 저장 용기 내에 포함되는 것이 바람직하며, 이러한 저장 용기의 볼륨은 액체가 진공 하에서 고체 형태의 저장 용기로 이동됨에 따라 자유롭게 줄어들 수 있다.
이것은 특히 카트리지 또는 사전 충전(pre-filled) 주사기에서 용이하게 달성될 수 있는데, 이러한 주사기의 피스톤은 액체의 이동에 따라 이동한다.
또한 상기 저장 용기는 사전 충전된 유연 플라스틱 백(flexible plastic bag)으로 구성될 수 있는데, 이러한 유연 플라스틱 백의 유연 벽은 액체의 이동에 따라 변형될 수 있다.
액체 및 주변 공기로부터 차단된 진공을 연결하는 요소(connecting element)는 격막(septum), 게이트, 밸브 또는 탭으로 구성될 수 있다.
본 발명의 방법 및 장치의 특징 중의 하나는 불필요한 볼륨을 감소시키는 것이다. 이것은 연결 부품(액체-진공) 또는 주사 부품(바늘-주사기)의 볼륨을 감소시킬 뿐만 아니라 불필요한 볼륨을 활성 성분이 없는 따라서 주사의 손실이 없는 액체로 채울 수 있는 정적 재수화 과정에 의해 달성된다.
따라서, 연결 부품 및/또는 바늘은 손실을 제거하기 위하여 활성 성분이 없는 액체로 장전될 수 있다.
또한, 동일한 정적 과정에 의해 상기 활성 성분이 없는 "액체 피스톤" 을 제공할 수 있는데, 이러한 활성 성분은 투약 후의 주사기 및 바늘의 불필요한 볼륨을 차지할 수 있으므로, 활성 성분의 손실을 더 감소시킬 수 있게 한다. 이것은 활성 성분을 포함하는 액체 조성을 동결시킨 후, 만니톨(mannitol)과 같은 부형제 용액의 계산된 볼륨을 첨가함으로써 얻어지는데, 이러한 부형제는 조성에서와 동일한 시간에 동결 및 동결 건조될 수 있다. 정적이고 신속한 재수화에 의해, 한 번 재형성(re-formed)된 2개의 액체는 거의 혼합되지 않을 수 있으며 활성 성분을 갖지 않는 액체는 활성 성분을 갖는 액체 전부를 주사기 및 바늘 밖으로 밀어 낼 수 있는데(마치 "액체 피스톤" 과 같이), 이것에 의해 손실이 제거된다.
(용액, 현탁액 또는 분산매)의 모든 경우에 있어서, 일단 고체 형태가 건조 또는 동결 건조되고, 주사기가 연결 부품, 바늘 또는 격막에 의해 주사 측에 대해 밀폐된 경우, 피스톤은 차단 시스템을 갖거나 예를 들어, 동결 건조기(freeze- dryer) 내측에 차단 시스템을 갖거나 갖지 않는 진공 하에 위치된다. 주사기가 개방되는 경우, 주사기는 플라스틱 필름 하에서 포장(packaging)되는 시점에 진공 패킹(vacuum-packed)될 수 있다.
밀폐된 주사기의 패킹이 이전에 진공 하에서 수행되는 경우에도, 주사기 이외의 포장이 저장 동안 공기 밀폐성(air-tightness)을 보장하는 방식으로 진공 하에서 이러한 주사기를 패킹하는 것이 가장 바람직하다. 이것은 2중 안전 메커니즘을 구성하며 또한 사용(개방) 전에 포장의 완전성 검사(monitoring)를 용이하게 한다.
고체 형태를 수화한 후에 얻어지는 제품 또는 최종 형태는 아래의 3가지 형태 중의 하나를 취할 수 있다.
1) 용액(solutions)
예를 들어, 만니톨과 결합된 활성 성분은 주사제용 물 내에서 용해되고; 용액은 주사기 내측의 볼륨에 의해 분배되며; 주사기는 종래 과정에 따라 동결 및 동결 건조되고, 상기 주사기가 이전에 즉시 재수화 장치의 다른 부품에 고정되는지에 무관하게 고체 동결 건조 제품은 주사기에 진공 패킹된다.
2) 현탁액(suspensions)
미소 구체(microsphere)를 지속-방출하는 경우에 있어서, 예를 들어, 미소 구체의 투여량(dose)은 주사기에 가중된다. 분산매의 볼륨이 더해진다. 그리고, 미소 구체는 액체 내에 기계적으로 분산된다. 이러한 분산 동작에 초음파가 사용되는 것이 바람직하다. 다음에 분산매가 바람직하게는 액체 질소 내에서 신속하게 동결되어 동결된 액체 내에서 미소 구체의 균일 분산매를 얻는다. 액체는 예를 들어, 만니톨과 같은 동결 건조된 제품의 매트릭스(matrix)를 포함한다. 동결 건조가 수행되어 미소 구체가 이상적인 액체의 균일 분산매 상태에서 매트릭스에 의해 부유(suspend)되는 고체를 얻는다.
이 고체는, 즉시 수화용 자동 장치의 부품과 결합되었는지 여부와는 무관하게 진공 패킹된다.
3) 분산매(Dispersion)
반고체 주입(implant)의 경우에 있어서, 예를 들어, 반고체 오토겔(Autogel) BIM 23014 C의 경우, 활성 성분은 계량되어 가스 밀폐형 계량 투약 주사기(gastight metered-dose syringe) 내부로 분배된다.
본 발명에 따른 방법 및 장치를 구현함으로써 얻어지는 제품은 비경구 투약용, 및 주사제를 재구성하기 위하여 건조 형태와 흡입에 의해 혼합될 액체 볼륨을 또한 포함하는 주사 장치 내측에 진공 패킹된 건조 형태를 포함한다.
건조 형태는 용매가 제거된 후에 얻어지는 동결 건조 형태 또는 파우더일 수 있다.
본 발명의 기타 특징 및 장점은 비제한적인 예시의 방식으로 본 발명의 특정 개수의 실시예를 예시하는 첨부된 도면을 참조하여 이하의 상세한 설명을 통하여 명백해질 것이다.
도 1 내지 도 10을 참조하여, 먼저 본 발명에 따른 주사제를 제조하는 방법의 일실시예, 및 상기 방법을 구현하는 진공 하에서 재수화(rehydration)하는 장치에 대해 기술한다.
활성 성분(3)은 이 주사기(1) 내로 장전되고, 주사기(1)는 자신의 주사 바늘의 위치에 탭(tap) 또는 밸브(2)로 고정되며, 상기 활성 성분은 계량되어 진공 적용 전후에 주사기(1)의 피스톤(4)(도 2 참조)의 압력에 의해 반고체 형태로 점유되는 볼륨에 근사하거나 또는 동일한 볼륨으로 된다. 도 2 및 도 3에서, 예를 들어, 활성 성분(3)은 진공이 적용되기 전에 스핀들(5)에 의해 지지되는 피스톤(3)[sic]에 의해 압축된다고 가정될 수 있는데, 이러한 동작은 도 3의 단계에서 수행된다. 스핀들(5)은 주사기(1)의 단부에서 정지(resting)하는 피스톤(4)을 지지하는 피스(26)에 고정되며, 이것은 활성 성분(3)의 볼륨 내의 진공 때문이다.
활성 성분(3)은 최종 볼륨으로 조정 및/또는 후속 수화의 촉진을 위하여 사전 처리될 수 있다. 따라서, 연삭(grinding), 스프레이 건조(spray-drying) 또는 동결 건조에 의해 활성 성분의 입자 크기 분배(particle size distribution)를 정해진 농도로 계산할 수 있다.
다음에 진공 하의 활성 성분을 포함하는 계량 투약 주사기(1: metered-dose syringe)는 고체(3)의 재수화용 액체, 예를 들어, 물의 볼륨(7: volume)을 포함하는 동일한 주사기(6)와 누출 방지 밸브(2)에 의해 연결된다. 이 액체 볼륨(7)은 주사기의 피스톤(8) 및 스핀들(9)에 의해 주사기(6) 내에 포함된다.
다음에 밸브(2)가 개방되면 액체(7)는 진공의 작용에 의한 흡입 및 가능한 경우, 피스톤(8) 상의 기계적 작용에 의해 고체(3) 내로 이동한다. 다음에 지지 피스(26)는 제거될 수 있다.
따라서 주사제는 먼저 주사기(1) 내에서 혼합되고, 다음에 주사제는 즉시 다시 혼합되거나 또는 하나의 주사기로부터 다른 주사기로의 전후방 동작에 의한 수화 주기 후에 다시 혼합된다(도 6 참조). 이러한 전후방 동작은 피스톤(8) 및 피스톤(4) 상의 기계적 작용, 예를 들어, 주사기 누름(push) 또는 수압에 의한 기계적 작용에 의해 얻어진다.
일단 균일하게, 혼합물은 크기가 큰 2개의 혼합 주사기(1 및 6) 중의 하나로부터 볼륨 측정에 의해 주사 장치(11)와 같은 소형 주사기 내측으로 즉시로, 또는 휴지기(rest period) 후에 분배된다. 혼합물의 제조용 주사기로부터 각 주사기(11) 내로 정확한 측정량을 직접 분배할 수 없는 경우, 특히 혼합 주사기(6)가 큰 볼륨에 해당하는 경우에는 소구경의 중간 주사기(intermediate syringe)가 분배용으로 사용된다.
주사기(11)는 이러한 중간 주사기의 일 예일 수 있다. 따라서 큰 주사기(6)의 내용물은 보다 작은 용량을 갖는 몇 개의 중간 주사기(11)로 분배되며, 각 내용물은 최종 단계에서 작은 용량을 갖는 몇 개의 작은 주사기 내로 분배(emptied)된다.
예를 들어, 일괄 준비된(batch prepared) 200 ml 주사기(6)로부터, 최종 주사기 하나 당 0.2 ml 투여량을 장전하기 위하여 10개의 10 ml 주사기를 사용하는 것이 가능하다.
반고체(13)로 채워지고 피스톤(14) 및 스핀들(15)이 끼워진 최종 주사기(11 또는 12)(도 8 참조)는 다음에 동결 건조 및 진공 패킹되고, 즉시 재수화용 자동 장치(16)와 결합된다(도 9 참조). 이 장치(16)는 자체로 액체(17)를 포함하는 주사기일 수 있으며 누출 방지 밸브(2)에 의해 주사기(11 또는 12)에 연결될 수 있다.
최종적으로, 얻어진 장치(도 9 참조)는 진공 포장(18: vacuum packaging) 내에 패킹되어, 고체(13)가 위치되는 진공의 작용에 의한 흡입에 의해 액체(17) 및 고체(13)가 혼합되어 얻어질 수 있는 주사제의 주사용으로 사용될 수 있게 준비된다.
도 11 내지 14의 실시예에 있어서, 고체 형태(18)는 피스톤(13)을 포함하는 저장 용기로 구성되며, 액체 볼륨(22)을 포함하는 자동 재수화 장치(21)에 고정되는 주사기(19) 내에 패킹된다. 동결 건조된 제품 또는 고체(18)는 주사기가 액체 저장 용기(21)에 연결되기 전에 진공 하에서 주사기(19) 내측에 사전 장전된다. 저장 용기(21) 및 주사기(19) 간의 연결 수단은, 도시된 예에서, 주사기(19)의 주사 바늘(25)의 단부가 삽입되는 격막(24)을 포함하는 연결부(28)[sic]로 구성된다. 또한 상기 주사기에는 스핀들(27) 및 피스톤(28)을 적절한 위치로 유지하는 피스(26)가 고정되며, 고체(18)는 진공 하에 위치된다. 전체 장치는 유연 포장(31) 내에 진공 패킹된다.
도 11의 장치로부터 주사제를 얻기 위하여, 먼저 포장(31)이 제거되고, 주사기(19)는 자신의 스핀들(27)에 의해 밀려서 바늘(25)을 격막(24) 내로 삽입한다(도 12, 13 참조). 바늘(25)의 단부가 액체(22)의 볼륨을 관통한 경우, 상기 액체는 고체(18) 내의 진공에 의해 흡입되어 고체(18)가 차지하고 있는 볼륨을 변화시키지 않고 고체와 혼합되며, 그 동안 피스톤(23)은 주사기(19) 방향으로 슬라이드한다. 사용자가 피스(26), 저장 용기(21) 및 캡격막(29: cap-septum)을 제거하면(도 14 참조), 주사기(19)는 포함하는 주사제를 주사하는데 사용할 준비가 된다.
도 15 내지 17에 예시되는 예에 있어서, 진공 하에 주사기(19) 내로 사전 장전되는 동결 건조된 제품 또는 고체(18)는 예를 들어, 1/4 회전형(quarter-turn type) 밸브(31)를 통하여 액체 저장 용기(21)(여기서 도 11 내지 14의 예에서와 같은 카트리지)에 연결된다. 주사기(19)는 유연 포장(32) 내에서 진공 패킹되고 액체 저장 용기(21)로 통하는 커넥터(33)에 고정되며, 커넥터(33)에는 밸브(31)가 끼워진다.
다음에 즉시 재수화 제조는 밸브(31)를 개방하여, 카트리지(21)의 피스톤(23)이 주사기(19)로 향하여 이동하는 동안, 액체를 카트리지(21)로부터 주사기(19)로 흡입에 의해 자동적으로 이동시켜 이루어진다. 다음에 주사기(19)의 카트리지(21) 및 탭(31)(도 17 참조)은 상기 주사기에 주사 바늘(25)을 고정시키기 위하여 분리되며, 주사기(19) 내의 혼합물은 주사될 준비가 된다.
도 18 내지 21의 실시예에 있어서, 주사기(34)는 유연 포장(35) 내에 진공 패킹되고 카트리지로 구성된 액체 저장 용기(37)와 통하는 커넥터(36)에 고정된다. 커넥터(36)는 플라스틱 포장(35)(도 19 참조)을 관통하고 주사기(34)를 액체(물) (37)의 저장 용기에 고정시키는데 사용된다.
커넥터(36)는 축방향 채널(39: axial channel)로 관통되며 즉, 커넥터(36)에 의한 플라스틱 포장(35)의 관통은 액체(38) 볼륨이 고체 건조 형태(41)와 통하게 하는데, 이러한 동작은 커넥터(36), 액체(38)(도 20 참조), 액체(38)를 교체하는 피스톤(23)을 통하여 고체 건조 형태(41) 내로 빨려들어 간다. 따라서 저장 용기(37)는 자동으로 비워져 고체(41)를 재수화시킨다. 다음에 저장 용기는 주사기(34)(도 21 참조)로부터 분리되고 주사 바늘(25)이 주사기(34)에 고정된다.
도 22의 실시예에 있어서, 장치는 캡(43)에 의해 액체(45)를 포함하는 카트리지 격막(44: cartridge-septum)에 연결되는 주사기(42)를 포함한다. 고체(건조 형태(46))를 포함하는 주사기(42)에는 엘라스토머(elastomer)와 같은 유연 재료로 이루어지는 패킹(48) 내의 캡(43) 내측 위치로 안내되어 유지되는 주사 바늘(47)이 끼워지는데, 이러한 패킹(43)은 주사기(47)를 캡(43) 내측 위치에서 격막(49)과 대향되게 유지시킨다. 다음에 바늘(47)은 격막(49) 내로 삽입되어 주사기(42) 내로의 액체 경로(45)를 형성하고 따라서 활성 성분(46) 고체의 재수화를 유발할 준비가 되어 있다.
도 23 내지 25에 예시되는 장치의 실시예에 있어서, 주사기(51)에는 고체(54)를 포함하는 주사기(51)의 내부 볼륨을 액체(56)를 포함하는 저장 용기 또는 카트리지(55)와 통하게 하기 위하여 바늘이 내측에서 슬라이드될 수 있는 캡(53)에 끼워지는 주사 바늘(52)이 제공된다. 이들 2개 요소는 독립적으로 준비되어 적절한 연결 수단(57)에 의해 카트리지(55)의 단부(55a)가 캡(53)에 끼워짐으로써 즉시 재수화 장치(도 24 및 25 참조)에 결합된다(도 25 참조).
전체 유닛은 유연 포장(58) 내에 진공 패킹되어, 이 포장(58)을 제거한 다음 바늘(52)을 단부(55a) 내로 삽입하고 액체(56)를 고체(54) 내로 흡입시켜 사용할 수 있게 준비된다.
바늘(52)은 진공 하에서 액체(56)에 의해 고체(54)가 재수화되는 순간에 격막(53a)을 완전히 관통하여 격막(53a) 내로 삽입된다.
도 26 내지 29에 예시되는 장치에 있어서, 본 발명에 따른 방법은 주사제에 후속적으로 사용되어 다른 층을 밀고 주사하는 동안 활성 성분의 손실을 감소시키는 부형제(59)층이 건조 형태(58)에 제공된다.
장치는, 고체 활성 성분(58)을 포함하는 주사기(61)로부터 이격되며, 피스톤(60) 및 재수화 액체(63)를 포함하는 저장 용기(62), 및 주사기(61)의 측면 상에서 저장 용기(62)를 차단하고 내부에 주사 바늘(25)이 끼워지는 캡 격막(64)을 포함한다. 주사기(61)에는 피스톤(65) 및 스핀들(27)을 지지하는 피스(26)가 끼워지는데, 피스(26)는 주사기 몸체의 단부에 대향되게 위치된다.
본 발명의 방법에 따르면, 활성 성분을 포함하는 액체를 동결시킨 후 및 동결 건조 또는 건조하기 전에, 특정량의 만니톨과 같은 부형제 용액이 동결된 액체 표면에 첨가된다. 이 볼륨은 동결되어 전체 유닛(58, 59)은 동결 건조된다. 따라서 부형제(만니톨)만을 포함하는 동결 건조된 제품의 볼륨(59)이 피스톤(65) 및 진공 하의 활성 성분의 고체(58) 사이에서 얻어진다. 바늘(25)로 격막(64)을 관통하여 자동 및 정적 재수화시키고 저장 용기(62)를 분리한 후, 이러한 볼륨(59)은 활성 성분의 액체 형태(66)를 미는데 사용될 수 있다. 주사 완료시에, 볼륨(59)은 주사기(61) 및 바늘(25)의 바닥에서 불필요한 볼륨(59a)을 차지한다.
액체 피스톤(59)에 의해, 실제적으로 활성 성분의 손실이 제거되며, 이것은 상기 활성 성분의 가격으로 인해 중요한 장점이 된다.
도 30, 31에서 예시되는 장치의 실시예는 재수화 액체(68)의 볼륨을 포함하는 유연 백(67)으로 구성되는 액체 저장 용기를 포함한다. 백(67)은 격막(72)이 부착된 마개(71: stopper)에 의해 주사기(69)에 연결되어 바늘(25)에 의해 관통될 준비가 되어 있다. 고체 조성(74)을 포함하는 주사기(69)는 유연 포장(73) 내에 진공 패킹되어 있다. 바늘(25)은 피스톤(28) 상에 가해지는 압력에 의해 진공 하의 조성(74)이 재수화 액체(68)의 볼륨에 연결될 수 있게 한다(도 31 참조).
일단 혼합되면, 포장(73)이 제거되고, 백(67)은 분리되며 마개 격막(71: stopper-septum)은 제거되어 주사기는 사용할 준비가 된다(도 32 참조).
도 33 내지 36에 예시되는 실시예에 있어서, 장치는 진공 포장(76) 내에 패킹된 주사기(75) 및 마개(70)가 끼워진 액체(78)의 저장 용기(77)를 포함한다. 자신의 지지부(79: support)에 의해 커넥터를 형성하는 주사 바늘(25)은 미리 마개(70)를 통하여 카트리지 저장 용기(77) 내로 안내된다. 저장 용기(77)는 연결부(79)에 의해 포장(76)을 관통함으로써 주사기(75)에 연결될 수 있다.
일단 이러한 동작이 수행되면, 액체(78) 및 고체 조성(81)의 볼륨은 통하게 되며, 그 결과 액체는 주사기(75) 내로 흡입된다(도 35 참조). 주사기(75)를 사용하기 위하여 카트리지(77), 마개(70), 및 플라스틱 포장(76)을 제거하기에 충분하도록 흡입시킨다. 이 실시예에 있어서, 바늘(25) 및 지지부(79)는 적절하게 커넥터를 형성하고, 바늘(25)은 미리 카트리지(77)의 마개(70) 내로 안내된다.
도 37 내지 39에 나타낸 실시예에 있어서, 주사제용 진공 패킹 및 재수화 장치는 마개(110)에 의해 포장된 바늘(116)을 갖는 주사기(81)를 포함한다. 이러한 주사기는 각각 액체(82a) 및 고체 조성(83a)을 포함하는 2개의 격벽(82, 83)을 포함한다. 이러한 격벽은 작동 스핀들(85: activating spindle)과 일체화된 제1 피스톤(84) 및 피스톤(84) 및 주사 오리피스(89) 사이에 병치되는 3개의 다른 독립 피스톤(86, 87, 88)에 의해 범위가 정해진다. 이들 3개의 피스톤(86-88)은 독립적이며, 즉 서로 고정되어 있지 않다.
주사기(81)에는 활성 성분(83)을 포함하는 액체가 장전된다. 다음에 주사제는 동결 건조되고 동결 건조된 제품(83a)은 주사기의 바닥에 3개의 평평하고 독립적인 피스톤(86, 87, 88)과 함께 진공 패킹된다. 다음에 재수화 액체(82a)의 볼륨은 주사기(81)에 첨가되어 자신의 스핀들(85)을 갖는 피스톤(84)은 액체(82a) 뒤에 위치되어 2중 격벽 주사기가 된다. 피스톤(84)은 표준 비고형 고무로 이루어진다.
자신의 스핀들(85)에 의해 피스톤(84)을 인출하면 회전하여 고체(83a) 및 액체(82a) 형태를 통하게 하는 3개의 평평한 피스톤(86-88)(도 38 참조)이 인출된다. 피스톤(84)을 인출 및 슬라이딩하는 동안, 고체 및 액체 형태는 혼합되고 피스톤(86-88)의 이동에 의해 혼합된다. 액체(예를 들어, 물)는 자동적으로 고체 내로 이동하여 주사제를 활성 성분의 액체로 재구성하는데, 이러한 활성 성분의 액체는 즉시 주사될 수 있다(도 39 참조).
이러한 시스템은 특정 바이패스 주사기를 회피하며 표준 주사기에 의해 구현될 수 있다.
주사기 내의 3개의 독립적인 피스톤(86-88)의 평평한 위치는 액체/동결 건조된 제품의 양호한 혼합을 방해할 수 있지만 3개의 피스톤의 배열이 이러한 위험을 방지한다. 피스톤의 최대 회전 각도는 휴지(rest) 중의 피스톤 간의 거리에 관련된다. 상기 피스톤은 90° 회전을 방지하기에 충분하게 서로 근접하며, 2개의 챔버(82, 83)가 통하자마자, 피스톤(86-88)은 주사 피스톤(84)에 접촉하는 정도까지 피스톤(86-88)을 이동시키려는 힘을 더 이상 받지 않는다.
그러나, 더욱 안전하게 하기 위한 변경으로서 피스톤(86-88) 간에 피스톤을 쌍으로 연결하는 유연 본드를 제공할 수 있다. 이러한 본드는 본드(120, 121)(도 40 참조)와 같이 중심에 위치되거나, 본드(122, 123)(도 41 참조)와 같이 비대칭이거나, 또는 본드(124, 125)(도 42 참조)와 같이 주사기(81) 축의 동일 측 상에 위치될 수 있다.
이러한 배열은 각 피스톤이 자유롭게 회전할 수 있게 하면서 유연 본드에 의해 피스톤을 고정할 수 있게 한다.
도 43에 나타낸 장치는 진공 하에서 고체(92)가 사전 충전된 주사기(91), 액체(94)를 포함하고 격막(95)이 끼워진 카트리지(93), 및 주사기(91) 및 저장 용기(93) 사이를 통하게 하는 커넥터(96)를 포함한다. 주사 바늘(25)은 커넥터(96) 내로 안내되어, 격막(95)을 관통할 준비가 되어 있다.
바늘(25)의 단부 경사(terminal bevel)가 격막(95) 내로 삽입되자마자, 고체 형태(92) 및 액체 형태(94)는 통하게 되고 액체(94)는 주사기(91)의 건조 조성(92) 내로 흡입된다.
도 43 및 도 44에 도시된 실시예에 있어서, 액체 저장 용기(93)의 피스톤(97)에는 액체(94)가 상기 저장 용기(93) 내로 주입된 후 스핀들(98)이 끼워지고, 이러한 배열은 오조작의 위험을 회피하는 장점을 갖는다.
도 45의 실시예에 있어서, 장치는 그 위치에서 단면의 증가를 유도하도록 주사기 벽의 측방향을 국부적으로 함입시켜 얻어지는 중심 바이패스(103)에 의해 분리되는 2개의 격벽형(101, 102)의 주사기(99)를 포함한다. 2개의 격벽 중의 하나, 즉 재수화 액체(101a)를 포함하기 위한 격벽(101)은 그 사이에 액체가 위치될 수 있는 2개의 독립적인 피스톤(104, 105)을 포함한다.
이러한 장치에 의해 주사제를 구현하는 방법은 다음과 같다.
바이패스(103) 및 주사 바늘(25) 사이에 포함되는 격벽(102) 내로 액체가 장전되어 동결되고, 상기 액체는 활성 성분(102a)을 포함하며, 부형제(106) 용액이 바이패스(103)에서 첨가되어 동결된다. 부형제는 냉각된 만니톨의 희석 용액일 수 있다. 전체 유닛은 진공 하에서 동결 건조되며, 제1 피스톤(104)은 진공 하의 부형제(106) 상에 배치되고, 제2 격벽(101)은 액체(101a)로 충전되며, 제2 피스톤(105)은 액체(101a) 상에 위치되고, 제2 피스톤(105)의 스핀들(도시되지 않음)이 장착된다.
이 제2 피스톤(105)에 의해, 진공 하에서 동결 건조된 부형제(106)를 파괴하는 압력이 가해지며, 그 결과 제1 피스톤(104)은 슬라이드되어 바이패스(103)의 레벨에 도달하고; 다음에 액체(101a)는 바이패스(103)를 통하여 자동적으로 제1 격벽(102) 내로 이동하고 진공 하에서 고체(102a)를 재수화시키며, 최종적으로 주사될 준비가 된 주사제를 얻는다.
종래의 바이패스를 사용하는 것에 비교한 본 발명 시스템의 장점은 비장전 재용해(non-loaded re-solution) 또는 재현탁액화(re-suspension) 볼륨을 회피하고, 바이패스에서 버려진 볼륨을 충전할 수 있으며, 활성 성분을 갖지 않는 액체 주사제를 갖는 주사기 및 바늘의 바닥에 피스톤이 제공되어 재수화된 활성 성분이 주사 전에는 재수화된 부형제와 혼합되지 않는다는 점이다. 이것은 예를 들어 PLGA (polylactic-glycic acids)의 미소 구체를 갖는 경우이다.
따라서, 예를 들어 초기에는 1 ml밖에 장전되지 않았던 바이패스 주사기(99) 내에 2 ml 이상을 장전할 수 있다.
도 46에 예시되는 장치는 주사 바늘(25)이 끼워지고 카트리지 격막(108)을 포함하는 주사기(107)를 포함한다. 카트리지 격막(108)에는 주사기(107)의 주사 피스톤(111) 내로 삽입됨으로써 차단되는 짧은바늘(109)이 끼워진다. 카트리지 격막(108)은 재수화 액체(112)를 포함할 수 있으며 주사기(107)는 건조 형태(113)를 포함할 수 있다.
카트리지 격막(108)에는 피스톤(114), 및 카트리지 격막(108)을 주사 피스톤(111)의 스핀들로서 사용할 수 있기에 충분한 길이의 스핀들(115)이 끼워진다. 자신의 짧은바늘(109)을 갖는 작은 주사기와 같은 카트리지 격막(108)은 액체(112)로 사전 충전되고 주사기(107)의 배럴(barrel) 내에 위치된다. 짧은바늘(109)은 주사 피스톤(111) 내로의 삽입에 의해 차단된다. 장치는 카트리지 격막(108)의 바늘(109)을 주사 피스톤(111) 내로 삽입함으로써 작동된다. 이러한 삽입은 액체가 주사 피스톤(111) 및 바늘(25) 사이에 포함되며 진공 하의 고체(113)를 포함하는 상기(107)의 저장 용기 내로 이동할 수 있게 하는데, 이러한 동작은 주사 가능 주사제를 재구성한다.
이러한 형태의 실시예에 있어서, 주사 피스톤(111)은 액체(112) 볼륨 및 진공 하의 고체(113) 간의 격막 또는 장벽으로서 작용한다. 따라서, 전체 장치는 동일한 주사기(107) 내에 있으며, 바늘(25)은 격막을 관통하는데 사용되지 않고 연결부로서도 사용되지 않는다.
반고체의 경우에 있어서, 건조 형태를 얻기 위하여 액체 분산매가 주사기(107) 내로 장전되어, 동결 건조 또는 건조되고 주사 피스톤(111)과 함께 진공 패킹된다.
도면에 예시된 여러 가지 실시예에서 기술된 장치 및 방법을 구현함으로써 얻어지는 제품은 일반적으로, 비경구 투약용 건조 형태, 및 주사제를 재구성하기 위하여 흡입에 의해 건조 형태와 혼합될 준비가 되어 있는 액체 볼륨도 내측에 포함하는 진공 패킹된 주사 장치를 포함한다.
건조 형태는 동결 건조 형태 또는 용매를 제거한 후 얻어지는 파우더일 수 있다.
건조 형태는 활성 성분만을 포함하거나, 또는 활성 성분 및 주사 가능 부형제, 예를 들어 만니톨을 포함할 수 있다.
진공 하의 건조 형태를 포함하는 볼륨은 건조 형태를 필요한 액체와 혼합한 후 얻어지는 주사제가 차지하는 볼륨과 등가이다.
액체는 물, 또는 수성 매질, 또는 물을 포함하거나 포함하지 않는 유기 용매, 또는 무수(anhydrous) 액체 또는 오일일 수 있다.
얻어지는 주사제는 액체 용액, 또는 액체 내의 고체 현탁액, 또는 겔 또는 반고체 분산매일 수 있다.
본 발명에 따른 제조 방법에 필요한 진공은 공기 기포, 불필요한 공간 또는 여전히 건조한 제품의 영역을 남기지 않으면서 주사될 전체 볼륨 내로 주사(수화 등)되기 이전의 원상 회복(reconditioning) 액체의 흐름을 인출하기 충분한 진공이다.
건조 또는 동결 건조 주사 가능 제품을 패킹하는 종래 방법에 따르면, 밀봉(stoppering) 후 초과 압력을 회피하기 위하여 건조 형태를 갖는 저장 용기를 밀폐하기 이전에 공기 또는 불활성 가스(질소)의 "부분적 진공(partial vacuum)"을 사용할 수 있다.
이러한 부분적 진공은 대기압으로 복귀하려는 밀봉에 의해 오프셋(offset)될 수 있거나, 또는 액체 매질을 첨가하는 동안에 초과 압력을 방지하기 위하여 대기압보다 약간 낮은 압력이 병 또는 주사기 내에서 유지될 수 있다.
물론, 동결 건조 후 "완전 진공(total vacuum)" 하에서 병을 밀봉할 수 있지만, 고체가 진공 하에서 전체 볼륨을 차지하며, 액체가 유입되어 주사 장치(주사기) 내의 진공 하의 이 전체 볼륨을 정확히 차지하는 본 발명의 정확한 경우는 별문제로 하더라도, 이렇게 하는 것은 장점이 없다.
부분적 진공은 0.9 내지 0.6 기압일 수 있다. 완전 진공은 1/2 기압 이하에 해당하는 진공으로서 정의될 수 있으며 바람직하게는 1/10 기압 이하의 낮은 기압일 수 있다.
또한 이러한 완전 진공은 예를 들어, 동결 건조기용으로 사용되는 진공 펌프에 의해 얻어지는 진공으로 정의될 수 있다. 2단 밸브(two-stage valve)를 갖는 로터리 펌프는 1×10-3 mbar 또는 1 μbar까지 도달할 수 있다.
따라서 발명에서 사용되는 진공은 100 mbar이하이거나 또는 바람직하게는 10 mbar이하이거나 또는 0.1 mbar이하일 수도 있다.

Claims (27)

  1. 주사제(injectable preparation)의 제조 방법에 있어서,
    상기 주사제를 주사 바늘을 통해 주사하는 주사기의 주사 챔버(injection chamber)인 저장용기를 가지고, 상기 저장용기에 의해 내부 볼륨이 형성되는 주사 장치를 준비하는 단계;
    진공 하에서의 활성 성분(active principle)의 건조 형태(dry form)를 상기 저장용기의 내부 볼륨에 제공하는 단계;
    상기 건조 형태가 용해되거나 현탁액화되어 상기 주사제를 형성하도록 하는 액체를 준비하는 단계; 및
    상기 저장용기 내에서 상기 주사제를 형성하기 위해 상기 진공의 작용에 의한 흡입에 의해 상기 액체를 상기 건조 형태를 포함하고 있는 상기 저장용기의 내부 볼륨 내로 즉각 유입시키는 단계;
    를 포함하는 주사제의 제조 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 진공이 100 mbar 이하의 진공인 것을 특징으로 하는 주사제의 제조 방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 진공이 10 mbar 이하의 진공인 것을 특징으로 하는 주사제의 제조 방법.
  4. 제 1항, 제 2항 또는 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 건조 형태가, 즉각적인 재수화(extemporaneous rehydration) 이후에 상기 주사 장치를 구성하는 진공 패킹(vacuum packing) 수단의 전체 볼륨을 차지하는 것을 특징으로 하는 주사제의 제조 방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    부형제(59: excipient)층이 상기 건조 형태에 첨가되고, 상기 부형제층은 주사제를 주사할 때에 다른 층(58)을 미는 액체 피스톤으로서 사용되어 상기 활성 성분의 손실을 감소시키는 것을 특징으로 하는 주사제의 제조 방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 건조 형태는 자동 재수화 장치(62, 64: automatic rehydration device)에 고정되는 주사기(61) 내에 패킹되고,
    상기 건조 형태를 제조하기 위하여 활성 성분을 포함하는 액체가 동결되며, 특정량의 부형제 용액(59)이 동결된 액체의 표면에 첨가되고, 상기 부형제 용액이 동결되며, 전체 유닛(whole unit)이 동결 건조되어, 그 결과로 자동 재수화 및 주사기를 비우기 위하여 피스톤이 이동된 후, 주사 완료시에 주사기 바닥 및 주사 바늘(25)의 불필요한 볼륨(dead volume)을 차지하는 부형제만을 포함하는 동결 건조된 제품의 볼륨(59)을 주사기의 피스톤(65) 및 진공 하의 활성 성분의 고체(58) 사이에서 얻는 것을 특징으로 하는 주사제의 제조 방법.
  7. 제 1항, 제 2항, 제 3항, 제 5항 또는 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    건조 형태가 주사기의 중간 영역(median zone)의 단면 증가(103)에 의해 구성되는 바이패스형 주사기(99) 내에 준비되고, 활성 성분을 포함하는 액체(101a)가 바이패스 및 주사 바늘 사이에 포함되는 격벽(102) 내에 장전되어 동결되며,
    부형제(106) 용액이 바이패스에 첨가되어 동결되고, 전체 유닛이 진공 하에서 동결 건조되며,
    제1 피스톤(104)이 진공 하의 부형제 상에 배치되고,
    제2 격벽(101)은 액체(101a)로 충전되며,
    제2 피스톤(105)은 액체 상에 위치되고,
    제2 피스톤(105)의 스핀들이 장착되고,
    제1 피스톤이 바이패스에 도달하면, 동결 건조된 부형제를 파괴하는 상기 제2 피스톤에 의해 가해지는 압력에 의해 액체가 바이패스를 통하여 제1 격벽 내로 자동적으로 이동하여 진공 하의 고체를 재수화하고, 최종적으로 주사할 준비가 된 주사제가 얻어지는 것을 특징으로 하는 주사제의 제조 방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 건조 형태(3)는 주사 가능한 부형제를 가진 활성 성분 또는 부형제를 가지고 있지 않은 활성 성분으로 구성되고,
    상기 건조 형태를 제공하는 단계에서, 여러 가지의 정확한 볼륨으로된 건조 형태를 주사 장치(11) 내에 배분한 후 수성 또는 유기 용매를 제거하고 상기 주사 장치를 진공 하에서 밀봉함으로써 상기 건조 형태를 제공하는 것을 특징으로 하는 주사제의 제조 방법.
  9. 제 8항에 있어서,
    용매가 이전에 건조 형태(3)의 성분(constituents)과 혼합되어 상기 성분이 최종 형태와 동일한 볼륨을 차지하도록 하여, 진공 하의 건조 형태가 정확하게 예정된(predetermined) 해당 볼륨의 액체에 의해 자동 수화된 후 얻어지는 최종 형태와 동일한 볼륨을 차지하는 것을 특징으로 하는 주사제의 제조 방법.
  10. 제 8항에 있어서,
    액체 및 건조 형태가 커넥터를 통하여 2개의 주사기(11, 16) 사이의 전후방 동작에 의해 혼합되는 것을 특징으로 하는 주사제의 제조 방법.
  11. 상기 제 1항에 따른 제조 방법을 구현하기 위한 제조 장치에 있어서,
    건조 형태를 진공 패킹(vacuum packing)하기 위해 주사 장치 내에 설치된 저장용기;
    피스톤을 포함한 저장용기로 구성되고, 즉각적인 재수화를 위해 액체를 패킹하는 액체 패킹 수단; 및
    상기 액체를 흡입에 의해 상기 건조 형태에 첨가하기 위해, 상기 주사 장치 내의 저장용기와 상기 액체 패킹 수단을 연결하는 연결 수단을 포함하고,
    상기 주사 장치는 진공 패킹된 가스 밀폐형 주사기(vacuum-packed gas tight syringe)인 것을 특징으로 하는 주사제 제조 장치.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 건조 형태가 상기 저장용기의 전체 볼륨을 차지하는 것을 특징으로 하는 주사제 제조 장치.
  13. 제 11항에 있어서,
    상기 연결 수단이 격막(29) 및 주사 바늘(25), 또는 탭(2)을 포함하는 것을 특징으로 하는 주사제 제조 장치.
  14. 제 11항에 있어서,
    주사기가 유연 포장(8, 31: flexible packaging) 내에 진공 패킹되고 액체 저장 용기(16)와 통하게 하는 커넥터에 고정되는 것을 특징으로 하는 주사제 제조 장치.
  15. 제 11항에 있어서,
    주사기(19)에는 주사 바늘이 주사기를 액체 저장 용기(21)와 통하게 하기 위하여 캡 내부에서 슬라이드될 수 있는 캡(29)에 끼워지는 주사 바늘(25)이 제공되며,
    상기 전체 유닛이 진공 패킹(3) 내에 패킹되는 것을 특징으로 하는 주사제 제조 장치.
  16. 제 11항에 있어서,
    상기 액체 저장 용기는 마개 격막(71: stopper-septum)에 의해 주사기(69)에 연결되는 유연 백(67: flexible bag)이고,
    상기 주사기(69)가 진공 패킹되는 것을 특징으로 하는 주사제 제조 장치.
  17. 제 11항에 있어서,
    주사기(75)는 진공 포장(76) 내에 패킹되고, 주사기(75)에는 마개(78)를 통하여 액체 저장 용기 내로 안내되며 포장(76)을 통하여 주사기에 연결되는 커넥터를 형성하는 주사 바늘(25)이 제공되는 것을 특징으로 하는 주사제 제조 장치.
  18. 제 11항에 있어서,
    주사기(81)가 작동 스핀들(85)과 일체화된 제1 피스톤(84) 및 서로 연결되는 3개의 피스톤(86, 87, 88)과 같은 독립적인 피스톤들에 의해 범위가 정해지는 2개의 격벽(82, 83)을 포함하는 것을 특징으로 하는 주사제 제조 장치.
  19. 제 11항에 있어서,
    주사기(99)가 중심 바이패스(103)에 의해 분리되는 2개의 격벽(101, 102) 형태로 되어 있고,
    재수화 액체(101a)를 포함하도록 설계된 2개의 격벽 중의 하나가 그 사이에 액체가 위치되는 2개의 독립적인 피스톤(104, 105)을 포함하는
    것을 특징으로 하는 주사제 제조 장치.
  20. 주사기(107)는 주사기의 주사 피스톤(111) 내로 삽입되어 차단되는 바늘(109)이 제공되는 캡슐 격막(108)을 포함하고,
    상기 캡슐 격막은 재수화 액체(112)를 포함할 수 있으며 주사기는 건조 형태(113)를 포함할 수 있는
    것을 특징으로 하는 주사제 제조 장치.
  21. 제 11항에 있어서,
    카트리지 격막에는 피스톤(114) 및 카트리지 격막을 주사 피스톤(111)의 스핀들로 사용하기에 충분한 길이의 스핀들(115)이 끼워지고, 카트리지 격막 내에 포함된 액체를 주사 피스톤 및 주사 바늘 사이에 포함되며 진공 하의 고체를 포함하는 주사기의 저장 용기 내로 이동시키기 위하여 카트리지 격막의 바늘(109)을 주사 피스톤 내로 삽입하여, 주사제를 재구성할 수 있는
    것을 특징으로 하는 주사제 제조 장치.
  22. 제 11항에 있어서,
    주사기(42)는 캡(43)에 의해 액체(45)를 포함하는 카트리지 격막에 연결되고, 주사기에는 카트리지 격막의 격막(49)에 대향되게 캡 내측으로 안내되고 그 위치를 유지하여 주사기에 포함된 고체(46) 활성 성분을 재수화하기 위하여 격막 내로 삽입될 준비가 되어 있는 주사 바늘(47)이 끼워지는 것을 특징으로 하는 주사제 제조 장치.
  23. 제 11항에 있어서,
    건조 형태(13)가 동결 건조된 형태이거나 또는 용매를 제거한 후에 얻어지는 파우더인 것을 특징으로 하는 주사제 제조 장치.
  24. 제 11항에 있어서,
    건조 형태(13)가 활성 성분을 단독으로 포함하거나, 또는 활성 성분 및 만니톨과 같은 주사 가능한 부형제(59)를 포함하는 것을 특징으로 하는 주사제 제조 장치.
  25. 제 11항에 있어서,
    진공 하의 건조 형태(13)를 포함하는 볼륨이 건조 형태를 필요량의 약체와 혼합한 후에 얻어지는 주사제가 차지하는 볼륨과 등가인 것을 특징으로 하는 주사제 제조 장치.
  26. 제 11항에 있어서,
    액체(17)가 물, 또는 수성 매질, 또는 물을 포함하거나 포함하지 않는 유기 용매, 또는 비수성 액체, 또는 주사 가능한 오일인 것을 특징으로 하는 주사제 제조 장치.
  27. 제 11항에 있어서,
    주사 가능한 제조약(20)이 액체 용액, 또는 액체 내의 고체 현탁액, 또는 겔, 또는 반고체 분산매인 것을 특징으로 하는 주사제 제조 장치.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3810469A (en) * 1972-05-24 1974-05-14 Ampoules Inc Multiple compartment hypodermic devices
EP0499481A1 (en) * 1991-02-15 1992-08-19 Waverley Pharmaceutical Limited Transfer adaptors

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