ES3054072T3 - Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use - Google Patents

Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use

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ES3054072T3
ES3054072T3 ES21762257T ES21762257T ES3054072T3 ES 3054072 T3 ES3054072 T3 ES 3054072T3 ES 21762257 T ES21762257 T ES 21762257T ES 21762257 T ES21762257 T ES 21762257T ES 3054072 T3 ES3054072 T3 ES 3054072T3
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hiv
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Daniel H Byun
Byoung-Kwon Chun
Michael O Clarke
Petr Jansa
Devan Naduthambi
Neil H Squires
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Gilead Sciences Inc
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Abstract

Se describen compuestos, composiciones y métodos útiles para el tratamiento de infecciones virales, como la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y/o el virus de la hepatitis B (VHB). En particular, se describen profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonamida y métodos para su preparación y uso como agentes terapéuticos o profilácticos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Profármacos de análogos de nucleótidos fosfonamídicos y su uso farmacéutico
[0003] CAMPO
[0004] La invención proporciona ciertos compuestos, composiciones, y dichos compuestos y composición para su uso en métodos para tratar una infección viral, como la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
[0005] FONDO
[0006] La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y las enfermedades relacionadas son un importante problema de salud pública en todo el mundo. El virus de la inmunodeficiencia humana codifica tres enzimas necesarias para la replicación vírica: la transcriptasa inversa, la proteasa y la integrasa. Los fármacos dirigidos contra la transcriptasa inversa son de amplio uso y han demostrado su eficacia, sobre todo cuando se emplean en combinación con, por ejemplo, inhibidores de la proteasa e inhibidores de la integrasa. No se conoce cura para el HIV, por lo que los afectados pueden necesitar tratamientos de por vida. Es deseable mejorar los tratamientos contra el HIV y otras infecciones víricas. El documento WO 2018/039157 A1 se refiere a compuestos, y sales y cocristales farmacéuticamente aceptables de los mismos de los que se dice que son útiles para la inhibición de la transcriptasa inversa del HIV. También se dice que los compuestos son útiles para la profilaxis o el tratamiento de la infección por el HIV y en la profilaxis, el retraso de la aparición o progresión y el tratamiento del AIDS.
[0007] RESUMEN
[0008] La presente divulgación está dirigida a nuevos profármacos del inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleótido tenofovir y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones, los compuestos pueden utilizarse para tratar infecciones por HIV, para inhibir la actividad de la transcriptasa inversa del HIV y/o para reducir la replicación del HIV. En algunas realizaciones, los compuestos aquí descritos pueden ser eficaces contra una serie de mutantes del HIV resistentes a fármacos conocidos. En algunas realizaciones, los compuestos aquí divulgados tienen propiedades que hacen posible que se administren con una frecuencia inferior a la diaria, por ejemplo, a intervalos semanales, mensuales o más largos.
[0009] La invención proporciona compuestos que tienen la siguiente fórmula (I):
[0012]
[0014] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
[0015] R<1>y R<2>se eligen independientemente entre alquilo C<1-12>, arilo-alquileno C<1-4>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, arilo-cicloalquileno C<3-7>, espirocicloalquilo C<7-12>, espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>, bicicloalquilo C<5-10>en puente, bicicloalquilo C<5-10>-alquileno C<1-4>en puente, bicicloalquilo C<5-10>fusionado, dispirocicloalquilo C<10-16>, dispirocicloalquilo C<10-16>-alquileno C<1-4>, tricicloalquilo C<9-12>en puente, tricicloalquilo C<9-12>-alquileno C<1-4>en puente, cicloalquilo C<3-7>-cicloalquileno C<3-7>, y un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, en el que cada alquilo C<1-12>, arilo-alquileno C<1-4>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, arilo-cicloalquileno C<3-7>, espirocicloalquilo C<7-12>, y espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<a>;
[0016] R<3>, R<4>, R<5>, y R<6>se eligen independientemente entre alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>y arilo-alquileno C<1-4>, en donde cada alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>y arilo-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<b>; o opcionalmente:
[0017] R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; y R<5>y R<6>se eligen independientemente entre alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, y arilo-alquileno C<1-4>, donde cada alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, y arilo-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<1>; o
[0018] R<3>y R<4>se eligen independientemente entre alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, y arilo-alquileno C<1-4>, donde cada alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, y arilo-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; y R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; o
[0019] R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; y R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>;
[0020] B es
[0023]
[0025] R<7>es hidrógeno o R<8>;
[0026] R<8>es -L<1>-(L<2>)<m>-(L<3>)<n>-R<8a>;
[0027] L<1>se elige entre un enlace, -C(O)-, y -C(O)O-;
[0028] L<2>es alquileno C<1-6>;
[0029] L<3>es -C(O)O- o
[0032]
[0035] R<8a>se elige entre alquilo C<1-12>, arilo, -C(O)-arilo, -C(O)-alquilo C<1-4>, -S-C(O)-alquilo C<1-4>,
[0038]
[0041] donde arilo y -C(O)-arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R<c>;
[0042] cada R<a>se elige independientemente entre alquilo C<1-4>, halo, haloalquilo C<1-4>, y -O-alquilo C<1-4>;
[0043] cada R<b>es independientemente alquilo C<1-4>;
[0044] cada R<c>es independientemente alquilo C<1-4>o -OC(O)-alquilo C<1-4>;
[0045] m y n son independientemente 0 o 1; y
[0046] p es 0, 1 ó 2.
[0048] En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0049] En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un medio para mantener la concentración terapéuticamente eficaz de TFV-DP en PBMC durante un periodo de tiempo prolongado, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que el medio para mantener la concentración terapéuticamente eficaz de TFV-DP en PBMC durante un periodo de tiempo prolongado es un compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0050] En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un medio para mantener la concentración terapéuticamente eficaz de TFV-DP en PHH durante un periodo de tiempo prolongado, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que el medio para mantener la concentración terapéuticamente eficaz de TFV-DP en PHH durante un periodo de tiempo prolongado es un compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0051] En otra realización, se proporciona un kit o un artículo de fabricación que comprende un compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, e instrucciones de uso.
[0052] En otra realización, se proporciona un kit o un artículo de fabricación que comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, e instrucciones de uso.
[0053] En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una infección por HIV, en el que el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0054] En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de una infección por HIV, en el que el método comprende administrar dicha composición farmacéutica a un sujeto que la necesita.
[0055] En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de prevención de una infección por HIV, en el que el método comprende administrar a un sujeto en riesgo de la misma una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0056] En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de prevención de una infección por HIV, en el que el método comprende administrar dicha composición farmacéutica a un sujeto en riesgo de la misma.
[0057] En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una infección por HBV, en el que el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0058] En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de una infección por HBV, en el que el método comprende la administración de dicha composición farmacéutica a un sujeto que la necesita.
[0059] En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de prevención de una infección por HBV, en el que el método comprende administrar a un sujeto en riesgo de la misma una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0060] En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de prevención de una infección por HBV, en el que el método comprende administrar a un sujeto en riesgo de la misma dicha composición farmacéutica.
[0061] En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmulaIo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica.
[0062] En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en terapia médica.
[0063] En otra realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como herramienta de investigación.
[0064] En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmulaIpara su uso en terapia. En particular, un compuesto de fórmulaIpuede usarse en un método para tratar la proliferación del virus HIV, tratar el AIDS o retrasar la aparición del AIDS o de los síntomas de ARC en un mamífero (por ejemplo, un humano), en el que el método comprende administrar al mamífero un compuesto de fórmulaIo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0065] En otra realización, se proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmulaIo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de la proliferación del virus HIV, el tratamiento del AIDS, o el retraso de la aparición del AIDS o los síntomas ARC en un mamífero (p. ej., un ser humano).
[0066] [0023]En otra realización, se proporciona un kit o un artículo de fabricación que comprende una composición eficaz para tratar o prevenir una infección por HIV; y material de envasado que comprende una etiqueta que indica que la composición puede utilizarse para tratar o prevenir la infección por HIV. Dichas composiciones comprenden un compuesto de fórmulaI, tal como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0067] En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmulaIo una sal del mismo, para su uso en un método de inhibición de la replicación del HIV. El método comprende exponer el virus a una cantidad eficaz de un compuesto de fórmulaIo una sal del mismo, en condiciones en las que se inhibe la replicación del HIV.
[0068] En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para inhibir la actividad de la transcriptasa inversa del HIV.
[0069] En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmulaI,o una sal del mismo, para su uso en un método para inhibir la replicación del HIV. Otras realizaciones pueden ser expuestas en la descripción detallada de las realizaciones que sigue, y en parte pueden ser evidentes a partir de la descripción, o pueden ser aprendidas por la práctica, de las realizaciones reivindicadas. Estos pueden realizarse y alcanzarse mediante los procesos y composiciones particularmente señalados en la descripción y reivindicaciones de los mismos. El Resumen precedente se ha realizado en el entendimiento de que debe considerarse como una sinopsis breve y general de algunas de las realizaciones divulgadas en el presente documento, y no pretende limitar en modo alguno el alcance al que legalmente tienen derecho las reivindicaciones adjuntas.
[0070] DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0071] En la siguiente descripción, se exponen ciertos detalles específicos con el fin de proporcionar una comprensión completa de las diversas realizaciones divulgadas en el presente documento. Sin embargo, un experto en la materia entenderá que las realizaciones aquí descritas pueden llevarse a la práctica sin estos detalles. La descripción a continuación de varias realizaciones se hace con el entendimiento de que la presente divulgación debe considerarse como una ejemplificación de la materia reivindicada, y no pretende limitar las reivindicaciones anexas a las realizaciones específicas ilustradas. Los títulos utilizados en la presente divulgación se proporcionan únicamente por comodidad y no deben interpretarse como una limitación de las reivindicaciones. Las realizaciones ilustradas bajo cualquier epígrafe pueden combinarse con realizaciones ilustradas bajo cualquier otro epígrafe.
[0072] Definiciones
[0073] A menos que el contexto requiera lo contrario, a lo largo de la presente divulgación y reivindicaciones, la palabra "comprende" y sus variaciones, tales como "comprende" y "que comprende" deben interpretarse en un sentido abierto e inclusivo, es decir, como "que incluye, pero no se limita a".
[0074] La referencia a lo largo de esta especificación a "una realización" significa que un rasgo, estructura o característica particular descrita en relación con la realización está incluida en al menos una realización divulgada en el presente documento. Por lo tanto, la frase "en una realización" que aparece en varios lugares de esta especificación no se refiere necesariamente a la misma realización. Además, los rasgos, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.
[0075] El término "aproximadamente", utilizado en relación con una cantidad, incluye el valor declarado y tiene el significado que dicta el contexto (p. ej., incluye el grado de error asociado a la medición de la cantidad concreta).
[0076] Como se usa aquí, el término "administrar" o "administración" típicamente se refiere a la administración de una composición a un sujeto para lograr la entrega de un agente que es, o está incluido, en una composición a un sitio objetivo o un sitio a tratar. Los expertos en la materia conocen diversas vías que, en circunstancias apropiadas, pueden utilizarse para la administración a un sujeto, por ejemplo un ser humano. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la administración puede ser parenteral. En algunas realizaciones, la administración puede ser inyectable (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea). En algunas realizaciones, la administración puede implicar una sola dosis. En algunas realizaciones, la administración puede implicar la aplicación de un número fijo de dosis. En algunas realizaciones, la administración puede implicar una dosificación intermitente (por ejemplo, una pluralidad de dosis separadas en el tiempo) y/o periódica (por ejemplo, dosis individuales separadas por un periodo de tiempo común). En algunas realizaciones, la administración puede implicar una dosificación continua (por ejemplo, perfusión) durante al menos un periodo de tiempo seleccionado.
[0077] "Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada, saturado, que tiene de uno a doce átomos de carbono (alquilo C<1-12>), en ciertas realizaciones de uno a ocho átomos de carbono (alquilo C<1-8>) o de uno a seis átomos de carbono (alquilo C<1-6>), de uno a cuatro átomos de carbono (alquilo C<1-4>), o de cinco a ocho átomos de carbono (alquilo C<5-8>), y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple, p. ej., metilo, etilo,n-propilo, 1-metiletilo(iso-propilo),n-butilo, 1-metilpropilo(sec-butilo), 2-metilpropilo (iso-butilo), 1,1- dimetiletilo (t-butilo),n-pentilo, hexilo, 3-metilhexilo, 2-metilhexilo, y similares.
[0078] [0033]"Alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada, saturado, que tiene de uno a doce átomos de carbono (alquileno C<1-12>), en ciertas realizaciones de uno a ocho átomos de carbono (alquileno C<1-8>) o de uno a seis átomos de carbono (alquileno C<1-6>), o de uno a cuatro átomos de carbono (alquileno C<1-4>), y que es divalente. Algunos ejemplos son el metileno (-CH<2>-), etileno (-CH<2>CH<2>-), propileno (-CH<2>CH<2>CH<2>-), 1-metiletileno (-CH(CH<3>)CH<2>-), butileno (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-), 1-metilpropileno (-CH(CH<3>)CH<2>CH<2>-), 1,1-dimetiletileno (-C(CH<3>)<2>CH<2>-), y 1,2-dimetiletileno (-CH(CH<3>)CH(CH<3>)-). Salvo que se indique lo contrario, las definiciones propileno y butileno incluyen todas las formas isoméricas posibles de los grupos en cuestión con el mismo número de carbonos. Así, por ejemplo, el propileno también incluye el 1-metiletileno y el butileno incluye el 1-metilpropileno, el 1,1-dimetiletileno, y el 1,2-dimetiletileno.
[0079] "Amino" se refiere al radical -NH<2>.
[0080] El término "agente antivírico", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un agente (compuesto o biológico) que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación de un virus en un sujeto, p. ej., un ser humano, incluidos, entre otros, los agentes que interfieren con los mecanismos del huésped o virales necesarios para la formación y/o replicación de un virus en un sujeto, p. ej., un ser humano.
[0081] "Arilo" se refiere a un anillo aromático simple o a un anillo bicíclico o multicíclico. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono o de 6 a 12 átomos de carbono. El arilo incluye un radical fenilo o un radical orto, espirociclo o bicíclico o multicíclico en puente que tenga aproximadamente de 9 a 14 átomos en el que al menos un anillo sea aromático (por ejemplo, un arilo fusionado a uno o más arilos o carbociclos). Dichos anillos bicíclicos o multicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo en cualquier porción carbocíclica del anillo bicíclico o multicíclico. Debe entenderse que el punto de unión de un radical bicíclico o multicíclico, tal como se ha definido anteriormente, puede estar en cualquier posición del anillo, incluida una porción arilo o carbociclo del anillo. Los grupos arilo típicos incluyen, entre otros, fenilo, indenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, antracenilo y similares.
[0082] "Arilalquileno" se refiere a un radical alquileno como se define en el presente documento que está unido a un radical arilo como se define en el presente documento. Por consiguiente, el punto de unión de un radical arilalquileno es el grupo alquileno. El grupo alquileno del "arilalquileno" suele tener de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, arilo-alquileno C<1-6>). Los grupos arilalquileno incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencil, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. El grupo arilalquileno comprende típicamente de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la fracción alquileno del grupo arilalquileno es de uno a seis átomos de carbono y la fracción arilo es de cinco a catorce átomos de carbono.
[0083] "Arilcicloalquileno" se refiere a un radical cicloalquileno como se define en el presente documento que está unido a un radical arilo como se define en el presente documento. Por consiguiente, el punto de unión de un radical arilcicloalquileno es el grupo cicloalquileno. El grupo cicloalquileno del "arilcicloalquileno" suele tener de 3 a 7 átomos de carbono (es decir, arilo-cicloalquileno C<3-7>).
[0084] Tal como se utiliza en el presente documento, "bicicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene el número especificado de átomos de carbono y dos anillos, que pueden estar unidos, fusionados o ser espirocíclicos entre sí. En ciertas realizaciones, el bicicloalquilo tiene de siete a doce átomos de carbono, de seis a doce átomos de carbono, de seis a diez átomos de carbono, o de cinco a diez átomos de carbono, y está saturado y unido al resto de la molécula por un enlace simple. Un bicicloalquilo en puente tendrá dos anillos conectados a través de dos átomos compartidos que no son adyacentes. Un bicicloalquilo fusionado tendrá dos anillos conectados mediante un enlace compartido. Un bicicloalquilo espirocíclico (denominado "espirocicloalquilo") tendrá dos anillos conectados a través de un único átomo compartido. Por ejemplo, el bicicloheptilo puede ser bicicloheptilo en puente, bicicloheptilo fusionado o espirocicloheptilo, respectivamente, como se ejemplifica a continuación:
[0087]
[0089] Por "puente" se entiende una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico descrita en el presente documento que contiene dos átomos no adyacentes en un anillo que están conectados a través de un único átomo o un grupo divalente. Algunos ejemplos de compuestos bicíclicos con puente son el biciclo[2.2.1]heptano y el 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, representados a continuación:
[0092]
[0094] Una estructura de anillo con puente puede ser policíclica (es decir, bicíclica, tricíclica,etc.).
[0095] Como se usa aquí, el término "terapia combinada" se refiere a aquellas situaciones en las que un sujeto es expuesto simultáneamente a dos o más regímenes terapéuticos o profilácticos (p. ej., dos o más agentes terapéuticos o profilácticos). En algunas realizaciones, los dos o más regímenes pueden administrarse simultáneamente; en algunas realizaciones, dichos regímenes pueden administrarse secuencialmente (por ejemplo, todas las "dosis" de un primer régimen se administran antes de la administración de cualquier dosis de un segundo régimen); en algunas realizaciones, dichos agentes se administran en regímenes de dosificación solapados. En algunas realizaciones, la "administración" de la terapia combinada puede implicar la administración de uno o más agente(s) o modalidad(es) a un sujeto que recibe el otro agente(s) o modalidad(es) en la combinación. Para mayor claridad, la terapia combinada no requiere que los agentes individuales se administren juntos en una única composición (o incluso necesariamente al mismo tiempo), aunque en algunas realizaciones, dos o más agentes, o sus fracciones activas, pueden administrarse juntos en una composición combinada, o incluso en un compuesto combinado (por ejemplo, como parte de un único complejo químico o entidad covalente).
[0096] Un prefijo como "C<u-v>" o (C<u>-C<v>) indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C<1-6>" indica que el grupo alquilo tiene de uno a seis átomos de carbono.
[0097] "Anillo carbocíclico" se refiere a un anillo de hidrocarburo no aromático, que tiene de tres a quince átomos de carbono, en ciertas realizaciones tiene de tres a diez átomos de carbono o de tres a siete átomos de carbono, o de tres a seis átomos de carbono, y que está saturado o parcialmente insaturado y unido al resto de la molécula por un enlace simple. Los anillos carbocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, 1,3-ciclohexadieno, 1,4-ciclohexadieno, cicloheptano, ciclohepteno y ciclooctano.
[0098] "Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo cíclico no aromático, saturado, que tiene de tres a quince átomos de carbono (cicloalquilo C<3-15>), en ciertas realizaciones que tiene de tres a diez átomos de carbono (cicloalquilo C<3-10>), de tres a siete átomos de carbono (cicloalquilo C<3-7>), de tres a seis átomos de carbono (cicloalquilo C<3-6>), o de cinco a siete átomos de carbono (cicloalquilo C<5-7>), y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple. El cicloalquilo incluye, por ejemplo, el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo, el cicloheptilo y el ciclooctilo.
[0099] "Cicloalquileno", tal como se utiliza aquí, se refiere a un radical hidrocarburo cíclico no aromático que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o de dos átomos de carbono diferentes de un cicloalcano padre (es decir, es divalente). En consecuencia, un radical ciclobutileno incluye:
[0102]
[0104] Un grupo cicloalquileno puede tener de tres a quince átomos de carbono, de tres a diez átomos de carbono, de tres a siete átomos de carbono o de tres a seis átomos de carbono. Como se utiliza aquí, el cicloalquileno puede ser saturado o parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquileno incluyen, por ejemplo, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclopentenileno, ciclohexileno, ciclohexenileno, 1,3-ciclohexadienileno, 1,4-ciclohexadienileno, cicloheptileno, cicloheptenileno y ciclooctileno.
[0105] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "forma de dosificación" se refiere a una unidad físicamente discreta de un agente activo (por ejemplo, un agente terapéutico, profiláctico o de diagnóstico) para su administración a un sujeto. Normalmente, cada una de estas unidades contiene una cantidad predeterminada de agente activo. En algunas realizaciones, dicha cantidad es una cantidad de dosis unitaria (o una fracción entera de la misma) apropiada para la administración de acuerdo con un régimen de dosificación que se ha determinado que se correlaciona con un resultado deseado o beneficioso cuando se administra a una población relevante (es decir, con un régimen de dosificación profiláctico o terapéutico). Los expertos en la materia saben que la cantidad total de una composición o agente administrada a un sujeto concreto la determinan uno o más médicos y puede implicar la administración de múltiples formas de dosificación.
[0106] "Fusionado" se refiere a una estructura de anillo descrita en el presente documento que contiene anillos carbocíclicos, heterocíclicos, aromáticos y/o heteroaromáticos que están conectadosa través dedos átomos adyacentes. Por ejemplo, los compuestos bicíclicos representados a continuación incorporan un ciclopropano fusionado a un ciclohexano, una pirrolidina fusionada a un benceno y un tieno fusionado a un furano, respectivamente:
[0109]
[0111] Una estructura de anillo fusionado puede ser policíclica (es decir, bicíclica, tricíclica,etc.).
[0112] "Halo" o "halógeno" se refiere a bromo, cloro, fluoro y yodo.
[0113] "Haloalquilo" se refiere a un alquilo como se define en el presente documento, en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen cada uno por un sustituyente halo. Por ejemplo, un haloalquilo C<1-6>es un alquilo C<1-6>en el que uno o más de los átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un sustituyente halo. Dicha gama incluye un sustituyente halo en el grupo alquilo para completar la halogenación del grupo alquilo. Los grupos haloalquilo ejemplares incluyen, entre otros, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1,2-dibromoetilo y similares.
[0114] "Heterociclilo" o "anillo heterocíclico" se refiere a un radical o anillo no aromático que tiene de tres a quince átomos en los que de uno a seis átomos son heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre y unidos al resto de la molécula por un enlace simple. En ciertas realizaciones, el "heterociclilo" tiene de tres a diez átomos, en los que de uno a cuatro átomos son heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o de tres a siete átomos, en los que de uno a dos átomos son heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los átomos de nitrógeno, carbono o azufre del heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Tal como se utiliza en el presente documento, "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" se refiere a anillos que están saturados a menos que se indique lo contrario, por ejemplo, en algunas realizaciones "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" se refiere a anillos que están saturados o parcialmente saturados cuando se especifique. Ejemplos de tales heterociclilos incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranoilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxotiomorfolinilo.
[0115] "Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al radical -OH.
[0116] El término "inhibidor de la replicación del HIV", tal como se utiliza aquí, se refiere a un agente capaz de reducir o eliminar la capacidad del HIV para replicarse en una célula huésped, ya sea in vitro, ex vivo o in vivo.
[0117] El término "inhibidor de la replicación del HBV", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un agente capaz de reducir o eliminar la capacidad del HBV para replicarse en una célula huésped, ya sea in vitro, ex vivo o in vivo.
[0118] "Mamífero" incluye a los seres humanos y a los animales domésticos, como los animales de laboratorio y los animales de compañía (p. ej., gatos, perros, cerdos, vacas, ovejas, cabras, caballos, conejos), y a los animales no domésticos, como los animales salvajes y similares.
[0119] "Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o las circunstancias descritos posteriormente pueden ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, "heterociclilo opcionalmente sustituido" significa que el radical heterociclilo puede o no estar sustituido y que la descripción incluye tanto radicales heterociclilo sustituidos como radicales heterociclilo sin sustitución.
[0120] "Oxo" se refiere al sustituyente =O.
[0121] Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de las formas de realización aquí divulgadas y un medio generalmente aceptado en la técnica para la administración del compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Dicho medio incluye todos los excipientes farmacéuticamente aceptables.
[0122] "Excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye sin limitación cualquier adyuvante, portador, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, disolvente, emulsionante, u otra sustancia farmacológicamente inactiva que se formule en combinación con un ingrediente farmacológicamente activo de una composición farmacéutica y sea compatible con los demás ingredientes de la formulación y adecuada para su uso en seres humanos o animales domésticos sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas.
[0123] El término "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a las sales de dichos compuestos que son apropiadas para su uso en contextos farmacéuticos, es decir, sales que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y/o animales sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen detalladamente varias sales farmacéuticamente aceptables en el Journal of Pharmaceutical Sciences. S. M. Berge et al., J. Pharma. Sci., 66:119 (1977).
[0124] Ejemplos de "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos aquí divulgados incluyen sales derivadas de una base apropiada, tal como un metal alcalino (p. ej., sodio), un metal alcalinotérreo (p. ej., magnesio), amonio y NX<4>+
(donde X es alquiloC<1-4>). Las sales farmacéuticamente aceptables de un átomo de nitrógeno o un grupo amino incluyen, por ejemplo, sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como acético, trifluoroacético, adípico, ascórbico, aspártico, butírico, canfórico, cinámico, cítrico, diglucónico, glutámico, glicólico, glicerofosfórico, fórmico, hexanoico, benzoico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, hidroximaleico, malónico, málico, mandélico, isetiónico, lactobiónico, nicotínico, oxálico, pamóico, pectínico, fenilacético, 3-fenilpropiónico, piválico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, sulfanílico, tartárico, undecanoico y succínico; ácidos orgánicos sulfónicos, como los ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, canfor sulfónico, mesitilenosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, naftalenosulfónico y 2-naftalenosulfónico; y ácidos inorgánicos, como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico y sulfámico. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado como Na<+>y NX<4>+
(donde X se selecciona independientemente entre H o un grupo alquiloC<1-4>).
[0125] Para uso terapéutico, las sales de los ingredientes activos de los compuestos aquí divulgados serán típicamente farmacéuticamente aceptables, es decir, serán sales derivadas de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto de Fórmula I u otro compuesto de las realizaciones aquí divulgadas. Todas las sales, derivadas o no de un ácido o una base fisiológicamente aceptables, están dentro del ámbito de las realizaciones aquí descritas.
[0126] Las sales metálicas se preparan típicamente haciendo reaccionar el hidróxido metálico con un compuesto según las realizaciones aquí descritas. Ejemplos de sales metálicas que se preparan de este modo son las sales que contienen Li<+>, Na<+>, y K<+>. Una sal metálica menos soluble puede precipitarse a partir de la solución de una sal más soluble mediante la adición del compuesto metálico adecuado.
[0127] Además, pueden formarse sales a partir de la adición ácida de ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCl, HBr, H<2>SO<4>, H<3>PO<4>o ácidos sulfónicos orgánicos, a centros básicos, típicamente aminas. Por último, debe entenderse que las composiciones del presente documento comprenden compuestos divulgados en el presente documento en su forma no ionizada, así como en su forma zwitteriónica.
[0128] Por "prevención" o "prevenir" se entiende cualquier tratamiento de una enfermedad o afección que haga que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad o afección. En algunas realizaciones, las composiciones pueden administrarse a un sujeto (incluido un ser humano) con riesgo de padecer la enfermedad o afección. Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "prevenir" y "prevención" engloban la administración de un compuesto, composición o sal farmacéuticamente aceptable según las realizaciones aquí divulgadas antes o después de la exposición del individuo al HIV, o al HBV, pero antes de la aparición de síntomas de infección por HIV, o de infección por HBV, y/o antes de la detección del virus en la sangre. Los términos también se refieren a la prevención de la aparición de los síntomas de la enfermedad y/o a evitar que el virus alcance niveles detectables en la sangre. Los términos incluyen tanto la profilaxis previa a la exposición (PPrE), como la profilaxis posterior a la exposición (PPE) y la profilaxis a demanda. Los términos también se refieren a la prevención de la transmisión perinatal del HIV de madre a hijo, mediante la administración a la madre antes del parto y al niño en los primeros días de vida. Los términos también hacen referencia a la prevención de la transmisión del HIV a través de transfusiones sanguíneas.
[0129] "Espiro" o "espirociclo" se refiere a una estructura de anillo descrita en el presente documento que tiene dos estructuras de anillo, cada una de las cuales puede ser carbocíclica o heterocíclica, que están conectadas a través de un único átomo compartido (cuyo átomo se denota como espiroátomo). Por consiguiente, "espirociclo" se refiere a un radical espirocicloalquilo o a un radical espiroheterocicloalquilo. "Dispiro" o "dispirociclo" se refiere a una estructura de anillo descrita en el presente documento que tiene tres estructuras de anillo, cada una de las cuales puede ser carbocíclica o heterocíclica, que están conectadas a través de dos espiroátomos.
[0130] Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero con estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. La presente divulgación contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí. En cualquiera de las realizaciones aquí descritas, los compuestos aquí descritos pueden presentarse en forma de estereoisómeros de los mismos.
[0131] Como se usa aquí, el término "sujeto" se refiere a un organismo, típicamente un mamífero (por ejemplo, un humano). En algunas realizaciones, un sujeto humano es un sujeto adulto, adolescente o pediátrico. En algunas realizaciones, un sujeto padece una enfermedad o afección relevante. En algunas realizaciones, un sujeto es susceptible a una enfermedad o afección. En algunas realizaciones, un sujeto muestra uno o más síntomas o características de una enfermedad o afección. En algunas realizaciones, un sujeto no muestra ningún síntoma o característica de una enfermedad o afección. En algunas realizaciones, un sujeto es alguien con uno o más rasgos característicos de susceptibilidad o riesgo de una enfermedad o afección. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente. En algunas realizaciones, un sujeto es un individuo al que se le administra y/o se le ha administrado diagnóstico y/o terapia y/o profilaxis.
[0132] [0068]Tal como se utiliza en el presente documento, "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad que produce el efecto deseado para el que se administra. En algunas realizaciones, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosis terapéuticamente eficaz" significa una cantidad que es suficiente, cuando se administra a una población que padece o es susceptible de padecer una enfermedad o afección de acuerdo con un régimen de dosificación terapéutico, para tratar la enfermedad o afección. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz es aquella que reduce la incidencia y/o gravedad de, estabiliza una o más características de, y/o retrasa la aparición de, uno o más síntomas de la enfermedad o afección. Los expertos en la materia apreciarán que el término "cantidad terapéuticamente eficaz" no requiere que se logre un tratamiento exitoso en un individuo concreto. Más bien, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser aquella cantidad que proporciona una respuesta farmacológica particular deseada en un número significativo de sujetos cuando se administra a pacientes que necesitan dicho tratamiento. En algunas realizaciones, la referencia a una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una referencia a una cantidad medida en uno o más tejidos específicos (por ejemplo, un tejido afectado por la enfermedad o afección) o fluidos (por ejemplo, sangre, saliva, suero, sudor, lágrimas, orina, etc.). Los expertos en la materia apreciarán que, en algunas realizaciones, puede formularse y/o administrarse una cantidad terapéuticamente eficaz en una dosis única. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz puede formularse y/o administrarse en una pluralidad de dosis, por ejemplo, como parte de un régimen de dosificación.
[0134] "Tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluidos los resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir uno o más de los siguientes: a) inhibición de la enfermedad o afección (por ejemplo, disminución de uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección, y/o disminución de la extensión de la enfermedad o afección); b) ralentización o detención del desarrollo de uno o más síntomas clínicos asociados con la enfermedad o afección (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o afección, prevenir o retrasar el empeoramiento o la progresión de la enfermedad o afección, y/o prevenir o retrasar la propagación (p. ej., metástasis) de la enfermedad o afección); y/o c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos (p. ej., mejorar el estado de la enfermedad, proporcionar la remisión parcial o total de la enfermedad o afección, potenciar el efecto de otro medicamento, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia). Los términos "tratamiento" y "tratar" engloban la administración de un compuesto, composición o sal farmacéuticamente aceptable según las realizaciones aquí descritas para aliviar o eliminar los síntomas de la infección por HIV o HBV, y/o reducir la carga viral en un sujeto que lo necesite. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente.
[0136] Tal como se utiliza en el presente documento, "tricicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene el número especificado de átomos de carbono y tres anillos, que pueden ser anillos en puentes, fusionados, espirociclo, o una combinación de los mismos entre sí. En ciertas realizaciones, el tricicloalquilo tiene de diez a dieciséis átomos de carbono, o de nueve a doce átomos de carbono, y está saturado y unido al resto de la molécula por un enlace simple. Por ejemplo, el triciclodecilo puede ser triciclodecilo en puente, triciclodecilo fusionado, dispirociclodecilo o triciclodecilo mixto (p. ej., en puente-fusionado), respectivamente, como se representa a continuación:
[0139]
[0142] Las realizaciones divulgadas en el presente documento también abarcan todos los compuestos farmacéuticamente aceptables de Fórmula I etiquetados isotópicamente por tener uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos divulgados incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, como<22>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I, y<125>I, respectivamente. En ciertas realizaciones, estos compuestos radiomarcados son útiles para ayudar a determinar o medir la eficacia de los compuestos, caracterizando, por ejemplo, el lugar o el modo de acción, o la afinidad de unión al lugar de acción farmacológicamente importante. Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir,3
H, y carbono-14, es decir,<14>C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección.
[0144] En ciertas realizaciones, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio,es decir,2
H, puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica. Por ejemplo, puede aumentar la semivida in vivo o reducirse la dosis necesaria. Por ello, en algunas circunstancias puede ser preferible utilizar isótopos más pesados.
[0146] La sustitución con isótopos emisores de positrones, como<11>C,<18>F,<15>O y<13>N, puede ser útil en estudios de Topografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos de fórmulaImarcados isotópicamente pueden prepararse mediante técnicas conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos que se exponen a continuación, utilizando un reactivo adecuado marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.
[0148] [0074]Los métodos, composiciones, kits y artículos de fabricación proporcionados en el presente documento utilizan o incluyen compuestos (por ejemplo, un compuesto de fórmulaI) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono pueden sustituirse por un átomo de deuterio o D, en el que n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Como se sabe en la técnica, el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno. Dichos compuestos aumentan la resistencia al metabolismo, por lo que son útiles para aumentar la semivida de los compuestos o de sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando se administran a un mamífero.Véase, por ejemplo,Allen B. Foster, Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism, 5 Trends Pharmacol. Sci.524, 524-27 (1984). Tales compuestos pueden sintetizarse por medios conocidos en el arte, por ejemplo empleando materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido sustituidos por deuterio.
[0149] Las realizaciones aquí descritas también abarcan los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos. Tales productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. En consecuencia, las realizaciones divulgadas en el presente documento incluyen compuestos producidos por un proceso que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con las realizaciones divulgadas en el presente documento a un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Dichos productos se identifican típicamente administrando un compuesto radiomarcado según las realizaciones aquí divulgadas en una dosis detectable a un animal, como rata, ratón, cobaya, mono o humano, dejando tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo, y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas.
[0150] Los compuestos de las realizaciones aquí divulgadas, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)-para aminoácidos. La presente divulgación pretende incluir todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas, escalémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)- y (S)-, o (D)- y (L)- pueden prepararse utilizando sintrones quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando métodos como la cromatografía y la cristalización fraccionada. Las técnicas para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) utilizando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. Cuando los compuestos aquí descritos contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z. Asimismo, se pretende incluir todas las formas tautoméricas.
[0151] Compuestos
[0152] En el presente documento se proporcionan compuestos que funcionan como agentes contra el HIV o contra el HBV, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, opcionalmente en combinación con uno o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) agentes terapéuticos adicionales, y métodos de uso de dichos compuestos y composiciones. Todas las realizaciones de compuestos aquí descritas incluyen cualquier sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros de los mismos.
[0153] La invención proporciona un compuesto de fórmula(I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0156]
[0158] donde
[0159] R<1>y R<2>se eligen independientemente entre alquilo C<1-12>, arilo-alquileno C<1-4>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, arilo-cicloalquileno C<3-7>, espirocicloalquilo C<7-12>, espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>, bicicloalquilo C<5-10>en puente, bicicloalquilo C<5-10>-alquileno C<1-4>en puente, bicicloalquilo C<5-10>fusionado, dispirocicloalquilo C<10-16>, dispirocicloalquilo C<10-16>-alquileno C<1-4>, tricicloalquilo C<9-12>en puente, tricicloalquilo C<9-12>-alquileno C<1-4>en puente, cicloalquilo C<3-7>-cicloalquileno C<3-7>, y un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, en el que cada alquilo C<1-12>, arilo-alquileno C<1-4>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, arilo-cicloalquileno C<3-7>, espirocicloalquilo C<7-12>, y espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<a>;
[0160] R<3>, R<4>, R<5>, y R<6>se eligen independientemente entre alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>y arilo-alquileno C<1-4>, en donde cada alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>y arilo-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<b>; o opcionalmente:
[0161] R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; y R<5>y R<6>se eligen independientemente entre alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, y arilo-alquileno C<1-4>, donde cada alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, y arilo-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; o R<3>y R<4>se eligen independientemente entre alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, y arilo-alquileno C<1-4>, donde cada alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, y arilo-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; y R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; o
[0162] R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; y R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>;
[0164] B es
[0167]
[0170] R<7>es hidrógeno o R<8>;
[0171] R<8>es -L<1>-(L<2>)<m>-(L<3>)<n>R<8a>;
[0172] L<1>se elige entre un enlace, -C(O)-, y -C(O)O-;
[0173] L<2>es alquileno C<1-6>;
[0174] L<3>es -C(O)O- o
[0177]
[0180] R<8a>se elige entre alquilo C<1-12>, arilo, -C(O)-arilo, -C(O)-alquilo C<1-4>, -S-C(O)-alquilo C<1-4>,
[0183]
[0186] donde arilo y -C(O)-arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R<c>;
[0187] cada R<a>se elige independientemente entre alquilo C<1-4>, halo, haloalquilo C<1-4>, y -O-alquilo C<1-4>;
[0188] cada R<b>es independientemente alquilo C<1-4>;
[0189] cada R<a>es independientemente alquilo C<1-4>o -OC(O)-alquilo C<1-4>;
[0190] m y n son independientemente 0 o 1; y
[0191] p es 0, 1 ó 2.
[0193] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, B es
[0196]
[0199] . En algunas realizaciones, B es
[0200]
[0202] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmulaIes un compuesto de fórmula (II):
[0205]
[0207] o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, y R<7>son como se definen en la fórmulaI.
[0208] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula (III):
[0211]
[0213] o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, y R<8>son como se definen en la fórmulaI.
[0214] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>se eligen independientemente de alquilo C<1-8>, arilo-alquileno C<1-4>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, arilo-cicloalquileno C<3-7>, espirocicloalquilo C<7-12>, espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>, bicicloalquilo C<5-10>en puente, bicicloalquilo C<5-10>-alquileno C<1-4>en puente, bicicloalquilo C<5-10>fusionado, dispirocicloalquilo C<10-16>, dispirocicloalquilo C<10-16>-alquileno C<1-4>, tricicloalquilo C<9-12>en puente, tricicloalquilo C<9-12>-alquileno C<1-4>en puente, cicloalquilo C<3-7>-cicloalquileno C<3-7>, y heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, en el cual cada alquilo C<1-8>, arilo-alquileno C<1-4>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, arilo-cicloalquileno C<3-7>, espirocicloalquilo C<7-12>, y espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con de uno a tres Ra, donde R<a>está definido anteriormente. En algunas realizaciones, R<1>y R<2>se eligen independientemente entre alquilo C<1-8>, ariloalquileno C<1-4>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, arilo-cicloalquileno C<3-7>, espirocicloalquilo C<7-12>, espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>, bicicloalquilo C<5-10>-alquileno C<1-4>en puente, bicicloalquilo C<5-10>fusionado, dispirocicloalquilo C<10-16>-alquileno C<1-4>, tricicloalquilo C<9-12>-alquileno C<1-4>en puente, cicloalquilo C<3-7>-cicloalquileno C<3-7>, y heterociclilo monocíclico de 5 a 7 miembros con 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, en los que cada alquilo C<1-8>, arilo-alquileno C<1-4>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, arilo-cicloalquileno C<3-7>, espirocicloalquilo C<7-12>y espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<a>, en los que R<a>es como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, R<1>y R<2>se eligen independientemente entre alquilo C<1-8>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, espirocicloalquilo C<7-12>, espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>, y bicicloalquilo C<5-10>-alquileno C<1-4>en puente, donde cada alquilo C<1-8>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, espirocicloalquilo C<7-12>y espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<a>, donde R<a>es como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, R<1>y R<2>se eligen independientemente entre alquilo C<5-8>, cicloalquilo C<5-7>, cicloalquilo C<5-7>-alquileno C<1-4>, espirocicloalquilo C<7-9>, espirocicloalquilo C<7-9>-alquileno C<1-4>, y bicicloalquilo C<5-7>-alquileno C<1-4>en puente, donde cada alquilo C<5-8>, cicloalquilo C<5-7>, cicloalquilo C<5-7>-alquileno C<1-4>, espirocicloalquilo C<7-9>, espirocicloalquilo C<7-9>-alquileno C<1-4>, y bicicloalquilo C<5-7>-alquileno C<1-4>en puente está opcionalmente sustituido con uno a tres R<a>, donde R<a>es como se ha definido anteriormente.
[0215] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>son diferentes. En algunas realizaciones, R<1>y R<2>son iguales. En algunas realizaciones, R<1>y R<2>son iguales y se eligen entre alquilo C<1-8>, arilo-alquileno C<1-4>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, arilo-cicloalquileno C<3-7>, espirocicloalquilo C<7-12>, espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>, bicicloalquilo C<5-10>-alquileno C<1-4>en puente, bicicloalquilo C<5-10>fusionado, dispirocicloalquilo C<10-16>-alquileno C<1-4>, tricicloalquilo C<9-12>-alquileno C<1-4>en puente, cicloalquilo C<3-7>-cicloalquileno C<3-7>, y heterociclilo monocíclico de 5 a 7 miembros con 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, en los que cada alquilo C<1-8>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, espirocicloalquilo C<7-12>y espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<a>, en los que R<a>es como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, R<1>y R<2>son iguales y se eligen entre alquilo C<1-8>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, espirocicloalquilo C<7-12>, espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>, y bicicloalquilo C<5-10>-alquileno C<1-4>en puente, donde cada alquilo C<1-8>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, espirocicloalquilo C<7-12>y espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<a>, donde R<a>es como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, R<1>y R<2>son iguales y se eligen entre cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, espirocicloalquilo C<7-12>, espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>, y bicicloalquilo C<5-10>-alquileno C<1-4>en puente, donde cada cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, espirocicloalquilo C<7-12>y espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<a>, donde R<a>es como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, R<1>y R<2>son iguales y se eligen entre alquilo C<1-8>y cicloalquilo C<3-7>, donde cada alquilo C<1-8>y cicloalquilo C<3-7>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<a>, donde R<a>es como se ha definido anteriormente.
[0217] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>se eligen independientemente entre
[0220]
[0221]
[0223] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>se elige entre
[0225]
[0226]
[0228] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<2>se elige entre
[0230]
[0231]
[0233] En algunas realizaciones, R<1>y R<2>son iguales y se eligen entre
[0235]
[0236]
[0238] En algunas realizaciones, R<1>y R<2>son iguales y se eligen entre
[0241]
[0244] En algunas realizaciones, R<1>y R<2>son iguales y se eligen entre
[0247]
[0249] En algunas realizaciones, R<1>y R<2>son iguales y se eligen entre
[0252]
[0254] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<3>, R<4>, R<5>, y R<6>se eligen independientemente entre alquilo C<1-3>, cicloalquilo C<3-5>, y arilo-alquileno C<1-4>, donde cada alquilo C<1-3>, cicloalquilo C<3-5>, y arilo-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>, donde R<b>es como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, R<3>, R<4>, R<5>y R<6>se eligen independientemente entre metilo, etilo, ciclopropilo y bencilo, donde cada metilo, etilo, ciclopropilo y bencilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<b>, donde R<b>es como se ha definido anteriormente.
[0255] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<3>y R<5>son iguales. En algunas realizaciones, R<3>y R<5>son ambos metilo. En algunas realizaciones, R<3>y R<5>son ambos etilo. En algunas realizaciones, R<3>y R<5>son ambos ciclopropilo. En algunas realizaciones, R<3>y R<5>son ambos bencilo.
[0256] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<4>y R<6>son iguales. En algunas realizaciones, R<4>y R<6>son ambos etilo o ambos bencilo. En algunas realizaciones, R<4>y R<6>son ambos metilo. En algunas realizaciones, R<4>y R<6>son ambos etilo. En algunas realizaciones, R<4>y R<6>son ambos ciclopropilo. En algunas realizaciones, R<4>y R<6>son ambos bencilo.
[0257] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<3>y R<4>son iguales. En algunas realizaciones, R<3>y R<4>son ambos metilo. En algunas realizaciones, R<3>y R<4>son ambos etilo. En algunas realizaciones, R<3>y R<4>son ambos ciclopropilo. En algunas realizaciones, R<3>y R<4>son ambos bencilo.
[0258] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<5>y R<6>son iguales. En algunas realizaciones, R<5>y R<6>son ambos metilo. En algunas realizaciones, R<5>y R<6>son ambos etilo. En algunas realizaciones, R<5>y R<6>son ambos ciclopropilo. En algunas realizaciones, R<5>y R<6>son ambos bencilo.
[0259] [0092]En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres R<b>; y R<5>y R<6>se eligen independientemente entre alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, y arilo-alquileno C<1-4>, donde cada alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, y arilo-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>, donde cada R<b>es como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropano o un anillo de ciclobutano, en el que el anillo de ciclopropano o el anillo de ciclobutano está opcionalmente sustituido con de uno a tres<Rb>, en el que<Rb>es como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropano opcionalmente sustituido con de uno a tres R<b>. En algunas realizaciones, R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclobutano opcionalmente sustituido con de uno a tres R<b>. En algunas realizaciones, el anillo de ciclopropano o el anillo de ciclobutano no están sustituidos. En algunas realizaciones, el anillo de ciclopropano o el anillo de ciclobutano está sustituido con un R<b>. En algunas realizaciones, el anillo de ciclopropano o el anillo de ciclobutano está sustituido con dos R<b>. En algunas realizaciones, el anillo de ciclopropano o el anillo de ciclobutano está sustituido con tres R<b>. En algunas realizaciones, R<5>y R<6>se eligen independientemente entre alquilo C<1-3>, cicloalquilo C<3-5>, y arilo-alquileno C<1-4>, donde cada alquilo C<1-3>, cicloalquilo C<3-5>, y arilo-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>. En algunas realizaciones, R<5>y R<6>se eligen independientemente entre metilo, etilo, ciclopropilo y bencilo, donde cada metilo, etilo, ciclopropilo y bencilo está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>. En algunas realizaciones, R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropano o un anillo de ciclobutano, en el que el anillo de ciclopropano o el anillo de ciclobutano está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>, y R<5>y R<6>se eligen independientemente entre metilo, etilo, ciclopropilo y bencilo, en el que cada metilo, etilo, ciclopropilo y bencilo está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>.
[0261] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<3>y R<4>se eligen independientemente entre alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, y arilo-alquileno C<1-4>, donde cada alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, y arilo-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; y R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>, donde<Rb>es como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropano o un anillo de ciclobutano, en el que el anillo de ciclopropano o el anillo de ciclobutano está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<b>, en el que R<b>es como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropano opcionalmente sustituido con de uno a tres R<b>. En algunas realizaciones, R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclobutano opcionalmente sustituido con de uno a tres R<b>. En algunas realizaciones, el anillo de ciclopropano o el anillo de ciclobutano no están sustituidos. En algunas realizaciones, el anillo de ciclopropano o el anillo de ciclobutano está sustituido con un R<b>. En algunas realizaciones, el anillo de ciclopropano o el anillo de ciclobutano está sustituido con dos R<b>. En algunas realizaciones, el anillo de ciclopropano o el anillo de ciclobutano está sustituido con tres R<b>. En algunas realizaciones, R<3>y R<4>se eligen independientemente entre alquilo C<1-3>, cicloalquilo C<3-5>, y arilo-alquileno C<1-4>, donde cada alquilo C<1-3>, cicloalquilo C<3-5>, y arilo-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>. En algunas realizaciones, R<3>y R<4>se eligen independientemente entre metilo, etilo, ciclopropilo y bencilo, donde cada metilo, etilo, ciclopropilo y bencilo está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>. En algunas realizaciones, R<3>y R<4>se eligen independientemente entre metilo, etilo, ciclopropilo y bencilo, donde cada metilo, etilo, ciclopropilo y bencilo está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; y R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropano o un anillo de ciclobutano, donde el anillo de ciclopropano o el anillo de ciclobutano está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>.
[0263] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; y R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>. En algunas realizaciones, R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropano o un anillo de ciclobutano, en el que el anillo de ciclopropano o el anillo de ciclobutano está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; y R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropano o un anillo de ciclobutano, en el que el anillo de ciclopropano o el anillo de ciclobutano está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>, en el que R<b>es como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropano opcionalmente sustituido con de uno a tres R<b>. En algunas realizaciones, R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropano. En algunas realizaciones, R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclobutano opcionalmente sustituido con de uno a tres R<b>. En algunas realizaciones, R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclobutano. En algunas realizaciones, R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropano opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>y R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropano opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>. En algunas realizaciones, R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropano opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>y R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclobutano opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>. En algunas realizaciones, R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclobutano opcionalmente sustituido con de uno a tres R<b>y R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropano opcionalmente sustituido con de uno a tres R<b>. En algunas realizaciones, R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclobutano opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>y R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclobutano opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>.
[0264] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada R<b>es independientemente metilo, etilo, propilo o butilo. En algunas realizaciones, cada R<b>es independientemente metilo, etilo o propilo. En algunas realizaciones, cada R<b>es independientemente metilo o etilo. En algunas realizaciones, cada R<b>es metilo. En algunas realizaciones, cada R<b>es etilo.
[0265] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<3>, R<4>, R<5>y R<6>son iguales. En algunas realizaciones, R<3>, R<4>, R<5>, y R<6>son cada uno alquilo C<1-3>, cicloalquilo C<3-5>o ariloalquileno C<1-4>, donde cada alquilo C<1-3>, cicloalquilo C<3-5>o arilo-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<b>, donde R<b>es como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, R<3>, R<4>, R<5>, y R<6>son cada uno metilo, etilo, ciclopropilo o bencilo, donde cada metilo, etilo, ciclopropilo o bencilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<b>, donde R<b>es como se ha definido anteriormente. En algunas realizaciones, R<3>, R<4>, R<5>, y R<6>son cada uno metilo o ciclopropilo. En algunas realizaciones, R<3>, R<4>, R<5>, y R<6>son cada uno metilo. En algunas realizaciones, R<3>, R<4>, R<5>, y R<6>son cada uno etilo. En algunas realizaciones, R<3>, R<4>, R<5>, y R<6>son cada uno ciclopropilo. En algunas realizaciones, R<3>, R<4>, R<5>, y R<6>son cada uno bencilo.
[0266] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<7>es hidrógeno. En algunas realizaciones, R<7>es R<8>.
[0267] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,R<8>es -L<1>-L<2>-L<3>-R<8a>. En algunas realizaciones, R<8>es -L<1>-(L<3>)<n>-R<8a>. En algunas realizaciones, R<8>es -L<1>-(L<2>)<m>-R<8a>. En algunas realizaciones, R<8>es -L<1>-L<3>-R<8a>. En algunas realizaciones, R<8>es -L<1>-L<2>-R<8a>. En algunas realizaciones, R<8>es -L<1>-R<8a>. En algunas realizaciones, R<8>es R<8a>. En algunas realizaciones, R<8>se elige entre
[0270]
[0271]
[0273] En algunas realizaciones, R<8>se elige entre
[0275]
[0276]
[0277] En algunas realizaciones, R<8>se elige entre
[0279]
[0280]
[0283] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,<L1>es un enlace. En algunas realizaciones, L<1>es -C(O)-. En algunas realizaciones, L<1>es -C(O)O-.
[0284] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, L<2>se elige entre -CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-CH<2>-CH<2>-, -CH<2>-C(CH<3>)<2>-, -CH<2>-CH<2>-CH<2>-CH<2>-CH<2>-, -CH<2>-C(CH<3>)<2>-CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-C(CH<3>)<2>-, -CH<2>-C(CH<3>)<2>-CH<2>-CH<2>-, y -CH<2>-CH<2>-CH<2>-C(CH<3>)<2>-. En algunas realizaciones, L<2>se elige entre -CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-CH<2>-, -CH<2>-C(CH<3>)<2>-, -CH<2>-C(CH<3>)<2>-CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-C(CH<3>)<2>-, y -CH<2>-C(CH<3>)<2>-CH<2>-CH<2>-. En algunas realizaciones, L<2>es - CH<2>-. En algunas realizaciones, L<2>es -CH<2>-CH<2>-. En algunas realizaciones, L<2>es -CH<2>-CH<2>-CH<2>-. En algunas realizaciones, L<2>es -CH<2>-C(CH<3>)<2>-. En algunas realizaciones, L<2>es -CH<2>-C(CH<3>)<2>-CH<2>-. En algunas realizaciones, L<2>es -CH<2>-CH<2>-C(CH<3>)<2>-. En algunas realizaciones, L<2>es -CH<2>-C(CH<3>)<2>-CH<2>-CH<2>-.
[0285] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, L<3>es -C(O)O-. En algunas realizaciones, L<3>es
[0288]
[0291] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<8a>se elige entre alquilo C<1-12>, arilo, -C(O)-alquilo C<1-4>, -S-C(O)-alquilo C<1-4>,
[0294]
[0296] donde arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos R<c>. En algunas realizaciones, R<8a>se elige entre alquilo C<1-8>, arilo, -C(O)-alquilo C<1-4>, -S-C(O)-alquilo C<1-4>,
[0299]
[0301] donde arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos R<c>
[0302] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada R<a>se elige independientemente entre alquilo C<1-4>, halo y haloalquilo C<1-4>. En algunas realizaciones, cada R<a>es independientemente alquilo C<1-4>. En algunas realizaciones, cada R<a>es independientemente halo. En algunas realizaciones, cada R<a>es independientemente haloalquilo C<1-4>. En algunas realizaciones, cada R<a>es independientemente -O-alquilo C<1-4>. En algunas realizaciones, cada R<a>se elige independientemente entre metilo, etilo,n-propilo, isopropilo, fluoro, metoxi y trifluorometilo.
[0303] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada R<b>es independientemente metilo o etilo.
[0304] [0105]En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada R<c>es independientemente alquilo C<1-4>. En algunas realizaciones, cada R<c>es independientemente -OC(O)-alquilo C<1-4>. En algunas realizaciones, cada R<c>es independientemente metilo o - OC(O)-metilo.
[0305] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, m y n son ambos 0. En algunas realizaciones, m es 0 y n es 1. En algunas realizaciones, m es 1 y n es 0. En algunas realizaciones, m y n son ambos 1.
[0306] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, p es 0 o 2. En algunas realizaciones, p es 0. En algunas realizaciones, p es 1. En algunas realizaciones, p es 2.
[0307] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>son iguales y R<3>, R<4>, R<5>y R<6>son iguales. En algunas realizaciones, R<1>y R<2>son iguales y R<3>, R<4>, R<5>y R<6>son cada uno metilo o ciclopropilo. En algunas realizaciones, R<1>y R<2>son iguales y R<3>, R<4>, R<5>y R<6>son cada uno ciclopropilo. En algunas realizaciones, R<1>y R<2>son iguales y R<3>, R<4>, R<5>y R<6>son cada uno metilo.
[0308] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<7>es hidrógeno y R<1>y R<2>son iguales.
[0309] En algunas realizaciones, R<7>es hidrógeno y R<3>, R<4>, R<5>y R<6>son iguales. En algunas realizaciones, R<7>es hidrógeno y R<3>, R<4>, R<5>y R<6>son cada uno metilo o ciclopropilo. En algunas realizaciones, R<7>es hidrógeno y R<3>, R<4>, R<5>y R<6>son cada uno ciclopropilo. En algunas realizaciones, R<7>es hidrógeno y R<3>, R<4>, R<5>y R<6>son cada uno metilo.
[0310] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaI, IIoIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<7>es hidrógeno, R<1>y R<2>son iguales, y R<3>, R<4>, R<5>y R<6>son iguales. En algunas realizaciones, R<7>es hidrógeno,<R1>y<R2>son iguales, y R<3>, R<4>, R<5>y R<6>son cada uno metilo o ciclopropilo. En algunas realizaciones, R<7>es hidrógeno,<R1>y<R2>son iguales, y R<3>, R<4>, R<5>y R<6>son cada uno ciclopropilo. En algunas realizaciones, R<7>es hidrógeno,<R1>y<R2>son iguales, y R<3>, R<4>, R<5>y R<6>son cada uno metilo.
[0311] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmulaIoIIes un compuesto de fórmula (IV):
[0314]
[0316] o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que R<1>y R<2>son como se definen en la fórmulaI.
[0317] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaIV,R<1>y R<2>son diferentes. En algunas realizaciones, R<1>y R<2>son iguales.
[0318] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmulaIoIIIes un compuesto de fórmula (V):
[0321]
[0324] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R<1>, R<2>, R<7>, y R<8>son como se han definido anteriormente.
[0325] En algunas realizaciones del compuesto de fórmulaV,R<1>y R<2>son diferentes. En algunas realizaciones, R<1>y R<2>son iguales. En algunas realizaciones, R<7>es H. En algunas realizaciones, R<7>es R<8>.
[0326] En algunas realizaciones, los compuestos tienen la fórmula:
[0328]
[0329]
[0330]
[0331]
[0332]
[0333]
[0334]
[0337] una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0338] En algunas realizaciones, los compuestos tienen la fórmula:
[0340]
[0342] Cuando cualquier variable es un grupo divalente no simétrico, se pretende cubrir ambas orientaciones del grupo, a menos que se especifique lo contrario. Por ejemplo, cuando L<3>es -C(O)O-, se incluyen ambas orientaciones de -C(O)O-(es decir, cuando R<8>es -L<1>-L<3>-R<8a>, se incluyen tanto -L<1>-C(O)O-R<8a>como -L<1>-OC(O)-R<8a>), o cuando L<2>es -CH<2>-CH<2>-C(CH<3>)<2>-, se incluyen ambas orientaciones de -CH<2>-CH<2>-C(CH<3>)<2>- (es decir, cuando R<8>es -L<1>-L<2>-R<8a>, se incluyen tanto R<8>is -L<1>-CH<2>-CH<2>-C(CH<3>)<2>-R<8a>como -L<1>-C(CH<3>)<2>-CH<2>-CH<2>-R<8a>).
[0343] Se entiende que cualquier realización de los compuestos de cualquiera de las fórmulasI, II, III, IV,yV,según lo establecido anteriormente, y cualquier grupo o sustituyente específico establecido en el presente documento (por ejemplo, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, y sustituyentes de los mismos) en los compuestos de las fórmulasI, II, III, IV,yVcomo se ha expuesto anteriormente, pueden combinarse independientemente con otras realizaciones y/o sustituyentes de compuestos de cualquiera de las fórmulasI, II, III, IV,yV,para formar realizaciones no específicamente expuestas anteriormente. Además, en el caso de que no se enumere una lista de sustituyentes para cualquier grupo R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, y R<8>particular en una realización y/o reivindicación particular, se entiende que cada sustituyente individual puede suprimirse de la realización y/o reivindicación particular y que la lista restante de sustituyentes se considerará dentro del alcance de las realizaciones aquí divulgadas.
[0344] [0120]Los compuestos de las fórmulasI, II, III, IVyV,o sus sales farmacéuticamente aceptables, son profármacos, en los que la fracción promotora se escinde rápidamente en entornos intracelulares para producir tenofovir (TFV). En algunas realizaciones, los compuestos de las fórmulasI, II, III, IVyV,o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para su uso en formulaciones de acción prolongada. Para determinados pacientes, por ejemplo, los que tienen un acceso difícil o limitado a la atención sanitaria, el cumplimiento del tratamiento oral diario o de los regímenes profilácticos para tratar o prevenir las infecciones víricas (por ejemplo, la infección por HIV) puede suponer un reto. Los fármacos que ofrecen propiedades farmacéuticas o fisicoquímicas favorables para la liberación lenta (por ejemplo, potencia mejorada, farmacocinética de acción prolongada, solubilidad reducida, estabilidad plasmática mejorada y/u otras propiedades) pueden ser susceptibles de administración menos frecuente y pueden proporcionar un mejor cumplimiento por parte del paciente. Estas mejoras pueden, a su vez, optimizar la exposición a los fármacos y limitar la aparición de farmacorresistencias.
[0345] Sin pretender estar limitado por la teoría, se cree que la baja solubilidad de los compuestos de las fórmulasI, II, III, IVyV,o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, puede dar lugar a una liberación lenta de los compuestos tras la administración intramuscular o subcutánea y a niveles intracelulares sostenidos del agente farmacológicamente activo, tenofovir difosfato (TFV-DP), haciéndolos capaces de mantener la concentración terapéuticamente eficaz de TFV-DP en tipos celulares relevantes durante un periodo de tiempo prolongado y útiles como agentes duraderos o de acción prolongada para tratar o prevenir la infección viral. El desarrollo de profármacos poco solubles para formulaciones inyectables de acción prolongada seguras y eficaces se analiza en Remenar, Mol. Pharmaceutics 2014, 11, 1739-1749.
[0346] Composiciones Farmacéuticas
[0347] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente divulgación, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0348] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales, como se expone más detalladamente a continuación.
[0349] En algunas realizaciones, una composición que comprende un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una variación no contiene un agente que afecte a la tasa a la que se metaboliza el principio activo. Por lo tanto, se entiende que las composiciones que comprenden un compuesto de la presente divulgación en un aspecto no comprenden un agente que afectaría (p. ej., ralentizar, obstaculizar o retardar) el metabolismo de un compuesto de la presente divulgación o cualquier otro ingrediente activo administrado por separado, secuencial o simultáneamente con un compuesto de la presente divulgación. También se entiende que cualquiera de los métodos, kits, artículos de fabricación y similares detallados aquí en un aspecto no comprenden un agente que afectaría (p. ej., ralentizar, obstaculizar o retardar) el metabolismo de un compuesto de la presente divulgación o cualquier otro ingrediente activo administrado por separado, secuencial o simultáneamente con un compuesto de la presente divulgación.
[0350] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente son para uso en un ser humano o un animal.
[0351] La divulgación incluye además un compuesto de la presente divulgación para administración como principio activo único de una composición farmacéuticamente aceptable que puede prepararse por métodos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo uniendo el principio activo a un portador o excipiente orgánico y/o inorgánico terapéuticamente inerte y farmacéuticamente aceptable, o mezclándolo con el mismo.
[0352] En un aspecto, se proporciona aquí el uso de un compuesto de la presente divulgación como un segundo u otro ingrediente activo que tiene un efecto sinérgico con otros ingredientes activos en fármacos conocidos, o la administración del compuesto de la presente divulgación junto con tales fármacos.
[0353] Métodos de tratamiento
[0354] Infección por HIV
[0355] La presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en métodos de tratamiento y/o prevención de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) en un sujeto. En algunas realizaciones, una composición proporcionada en el presente documento puede ser para uso en un método de tratamiento y/o prevención de la infección por HIV en un sujeto, en el que el método comprende administrar al sujeto una composición proporcionada en el presente documento. En algunas realizaciones, el método sirve para tratar y/o prevenir la infección por HIV-1. En algunas realizaciones, el método sirve para tratar y/o prevenir la infección por HIV-2.
[0356] En algunas realizaciones, una composición proporcionada en el presente documento puede usarse en un método de tratamiento de la infección por HIV en un sujeto que lo necesite, en el que el método comprende administrar al sujeto una composición proporcionada en el presente documento. En algunos casos, el sujeto es seropositivo. En algunos casos, se desconoce el estado serológico del sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto no es HIV negativo.
[0357] En algunas realizaciones, una composición proporcionada en el presente documento puede ser para uso en un método de prevención de la infección por HIV en un sujeto en riesgo de la misma, en el que el método comprende administrar al sujeto una composición proporcionada en el presente documento. En algunas realizaciones, el sujeto es HIV negativo. En algunas realizaciones, el sujeto está en riesgo de contraer la infección por HIV.
[0358] En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas se combinan con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre inhibidores de la proteasa del HIV, inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores nucleósidos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores de la integrasa del HIV, inhibidores de la cápside del HIV, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de Nef, agentes de reversión de la latencia, bNAbs del HIV, agonistas de TLR7, TLR8 y TLR9, vacunas contra el HIV, citocinas, inhibidores del punto de control inmunitario, ligandos de FLT3, anticuerpos biespecíficos reclutadores de células T y células NK, receptores quiméricos de células T dirigidos a antígenos del HIV, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el HIV, y combinaciones de los mismos.
[0359] En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas se combinan con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre inhibidores de la proteasa del HIV, inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores nucleósidos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores de la integrasa del HIV, inhibidores de la cápside del HIV, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de Nef, agentes de reversión de la latencia, bNAbs del HIV, agonistas de TLR7, TLR8 y TLR9, vacunas contra el HIV, citocinas, inhibidores del punto de control inmunitario, ligandos de FLT3, anticuerpos biespecíficos reclutadores de células T y células NK, receptores quiméricos de células T dirigidos a antígenos del HIV, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el HIV, y combinaciones de los mismos.
[0360] En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas se combinan con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre dolutegravir, cabotegravir, islatravir, darunavir, bictegravir, elsulfavirina, rilpivirina y lenacapavir, y combinaciones de los mismos.
[0361] Infección por HBV
[0362] La presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en métodos de tratamiento y/o prevención de la infección por el virus de la hepatitis B (HBV) en un sujeto. En algunas realizaciones, un método para tratar y/o prevenir la infección por HBV en un sujeto comprende administrar al sujeto una composición proporcionada en el presente documento.
[0363] En algunas realizaciones, una composición proporcionada en el presente documento puede usarse en un método de tratamiento de la infección por el HBV en un sujeto que lo necesite, en el que el método comprende administrar al sujeto una composición proporcionada en el presente documento.
[0364] En algunas realizaciones, una composición proporcionada en el presente documento puede ser para uso en un método de prevención de la infección por HBV en un sujeto en riesgo de la misma, en el que el método comprende administrar al sujeto una composición proporcionada en el presente documento. En algunos casos, el sujeto está en riesgo de contraer la infección por HBV.
[0365] En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas se combinan con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados de entre: fármacos de combinación para HBV, vacunas contra HBV, inhibidores de la polimerasa de HBV, moduladores de la cápside de HBV, agonistas de TLR7, TLR8 y TLR9, citocinas, inhibidores de puntos de control inmunitario, ligandos de FLT3, ligandos del receptor de interferón alfa, interferón alfa, interferón lambda, inhibidores de hialuronidasa, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la proteína X del HBV (HBx), inhibidores de ciclofilina, inhibidores de la entrada viral de HBV, oligonucleótidos antisentido, pequeños ARN interferentes (siRNA) y interferencia de ARN dirigida por ADN (ddRNAi), moduladores de endonucleasa, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E de HBV (HBeAg), inhibidores del ADN circular covalentemente cerrado (cccDNA), agonistas del receptor farnesoide X, anticuerpos contra HBV, anticuerpos biespecíficos reclutadores de células T y células NK, receptores T quiméricos dirigidos a antígenos o péptidos de HBV, terapia con células CAR-T, agonistas de timosina, estimuladores del gen inducible por ácido retinoico 1, estimuladores de NOD2, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), inhibidores de la vía de indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO1), anti-OX40, anti-CD40, anti-CD160, editores génicos de HBV, inhibidores de PAPD5/PAPD7, inhibidores de ZCCHC14, inhibidores de la tirosinaquinasa de Bruton (BTK), reguladores epigenéticos, inductores de agregados linfoides terciarios, antagonistas de IAP/XIAP, polímeros de ácidos nucleicos (por ejemplo, NAPs y STOPS), moduladores del metabolismo o tráfico lipídico, inhibidores de arginasa y otros fármacos para el tratamiento de HBV, y combinaciones de los mismos.
[0366] En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas se combinan con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre adefovir, entecavir, telbivudina, lamivudina y lenacapavir, y combinaciones de los mismos.
[0367] En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas se combinan con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre adefovir, entecavir, telbivudina, lamivudina y lenacapavir.
[0368] Terapia combinada contra el HIV
[0369] En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales, para su uso en un método para tratar una infección por HIV, en el que el método comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales.
[0370] En una realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0371] En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por HIV, para su uso en un método para tratar una infección por HIV, en el que el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por HIV.
[0372] En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos.
[0373] Administración de la Terapia Combinada contra el HIV
[0374] En ciertas realizaciones, un compuesto aquí divulgado se administra con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales. La coadministración de un compuesto descrito en el presente documento con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto descrito en el presente documento y uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales, de forma que cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto descrito en el presente documento y uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales estén presentes en el organismo del paciente. Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones.
[0375] La coadministración incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos aquí divulgados antes o después de la administración de dosis unitarias de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, el compuesto aquí descrito puede administrarse en cuestión de segundos, minutos u horas tras la administración de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento, seguida en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, se administra primero una dosis unitaria de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales, seguida de la administración de una dosis unitaria de un compuesto divulgado en el presente documento en cuestión de segundos o minutos. En otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento, seguida, tras un periodo de horas (por ejemplo, de 1 a 12 horas), de la administración de una dosis unitaria de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales, seguida, tras un periodo de horas (por ejemplo, de 1 a 12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento.
[0376] En ciertas realizaciones, se proporciona un kit que comprende un compuesto divulgado en el presente documento (p. ej.,un compuesto de fórmulaI, II,III,IVoV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (p. ej.,uno, dos, tres o cuatro) agentes terapéuticos adicionales.
[0377] En una realización específica, el kit incluye un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un nucleósido del HIV o un inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa y un inhibidor de la cápside del HIV o un inhibidor de la polimerización de la cápside del HIV.
[0378] Terapia combinada contra el HIV
[0379] En las realizaciones anteriores, el agente o agentes terapéuticos adicionales pueden ser un agente contra el HIV. En algunos casos, el agente terapéutico adicional puede ser un inhibidor de la proteasa del HIV, un inhibidor no nucleósido o no nucleotídico de la transcriptasa inversa del HIV, un inhibidor nucleósido o nucleotídico de la transcriptasa inversa del HIV, un inhibidor de la integrasa del HIV, un inhibidor no catalítico (o alostérico) de la integrasa del HIV, un inhibidor de la entrada del HIV, un inhibidor de la maduración del HIV, un inhibidor de la cápside del HIV, un inhibidor de Ta o Rev del HIV, un inmunomodulador, un agente inmunoterapéutico o un conjugado anticuerpo-fármaco, conjugados anticuerpofármaco, modificadores génicos, editores génicos (como CRISPR/Cas9, nucleasas de dedos de zinc, nucleasas homing, nucleasas sintéticas, TALENs), terapias celulares (como células T receptoras de antígenos quiméricos, CAR-T, y receptores de células T de ingeniería, TCR-T, terapias de células T autólogas, células B de ingeniería), agentes de reversión de la latencia, terapias inmunológicas, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), anticuerpos contra el HIV, anticuerpos biespecíficos y "similares a anticuerpos proteínas terapéuticas, inhibidores de la proteína matricial p17 del HIV, antagonistas de la IL-13, moduladores de la peptidil-proil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa, antagonistas del receptor C5a del complemento, inhibidor de la ADN metiltransferasa, inhibidor de la sintasa de ácidos grasos, moduladores del gen vif del HIV, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del HIV-1, moduladores del Nef del HIV-1, inhibidores del ligando del TNF alfa, inhibidores del Nef del HIV, moduladores de la tirosina cinasa Hck, inhibidores de la cinasa de linaje mixto-3 (MLK-3), inhibidores del splicing del HIV-1, antagonistas de la integrina, inhibidores de la nucleoproteína, moduladores del factor de splicing, moduladores de la proteína 1 que contiene dominio COMM, inhibidores de la ribonucleasa H del HIV, antagonistas del IFN, moduladores de la retrociclina, antagonistas de CD3, inhibidores de CDK-4, inhibidores de CDK-6, inhibidores de CDK-9, moduladores de CXCR4, inhibidores de la ICAM-3 dendrítica que capta la nointegrina 1, inhibidores de la proteína GAG del HIV, inhibidores de la proteína POL del HIV, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ubiquitina ligasa, inhibidores de la desoxicitidina cinasa, inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina, estimuladores de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de la ARN helicasa DDX3X dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de la transcriptasa inversa, inhibidores de la G6PD y de la NADH-oxidasa, inhibidores del complejo mTOR 1, inhibidores del complejo mTOR 2, moduladores de la glicoproteína P, inhibidores de la proteína TAT, inhibidores de la prolilendopeptidasa, inhibidores de la fosfolipasa A2, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica contra el HIV, vacunas contra el HIV y combinaciones de los mismos.
[0380] En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de entre fármacos combinados para el HIV, otros fármacos para tratar el HIV, inhibidores de la proteasa del HIV, inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores de la integrasa del HIV, inhibidores de la integrasa del HIV de sitio no catalítico (o alostéricos), inhibidores de la entrada (fusión) del HIV, inhibidores de la maduración del HIV, agentes de reversión de la latencia, inhibidores de la cápside, terapias basadas en la inmunidad, inhibidores de PI3K, anticuerpos del HIV y anticuerpos biespecíficos, y proteínas terapéuticas "proteínas terapéuticas similares a anticuerpos", y combinaciones de los mismos.
[0381] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en fármacos combinados para el HIV, otros fármacos para tratar el HIV, inhibidores de la proteasa del HIV, inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores de la integrasa del HIV, inhibidores de la integrasa del HIV de sitio no catalítico (o alostéricos), inhibidores de la entrada (fusión) del HIV, inhibidores de la maduración del HIV, agentes de reversión de la latencia, inhibidores de la cápside, terapias inmunológicas, inhibidores de PI3K, anticuerpos contra el HIV y anticuerpos biespecíficos, y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos", y combinaciones de los mismos.
[0382] En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales se eligen entre inhibidores de la proteasa del HIV, inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores nucleósidos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores de la integrasa del HIV, inhibidores de la cápside del HIV, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de Nef, agentes de reversión de la latencia, bNAbs del HIV, agonistas de TLR7, TLR8 y TLR9, vacunas del HIV, citocinas, inhibidores del punto de control inmunitario, ligandos de FLT3, anticuerpos biespecíficos reclutadores de células T y células NK, receptores quiméricos de células T dirigidos a antígenos del HIV, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el HIV, y combinaciones de los mismos.
[0383] En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales se eligen entre dolutegravir, cabotegravir, islatravir, darunavir, bictegravir, elsulfavirina, rilpivirina y lenacapavir, y combinaciones de los mismos.
[0384] En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales se eligen entre dolutegravir, cabotegravir, islatravir, darunavir, bictegravir, elsulfavirina, rilpivirina y lenacapavir.
[0385] Fármacos de Combinación contra el HIV
[0386] [0154]Algunos ejemplos de medicamentos combinados son, entre otros, ATRIPLA<®>(efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); COMPLERA<®>(EVIPLERA<®>; rilpivirina, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); STRIBILD<®>(elvitegravir, cobicistat, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); TRUVADA<®>(tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina; TDF+FTC); DESCOVY<®>(tenofovir alafenamida y emtricitabina); ODEFSEY<®>(tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA<®>(tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); darunavir, tenofovir alafenamida hemifumarato, emtricitabina y cobicistat; efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; tenofovir y lamivudina; tenofovir alafenamida y emtricitabina; tenofovir alafenamida hemifumarato y emtricitabina; hemifumarato de alafenamida de tenofovir, emtricitabina y rilpivirina; hemifumarato de alafenamida de tenofovir, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir; análogo de tenofovir; COMBIVIR<®>(zidovudina y lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM<®>(LIVEXA<®>; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC+3TC); KALETRA<®>(ALUVIA<®>; lopinavir y ritonavir); TRIUMEQ<®>(dolutegravir, abacavir y lamivudina); BIKTARVY (bictegravir emtricitabina tenofovir alafenamida), DOVATO, TRIZIVIR<®>(sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC+AZT+3TC); atazanavir y cobicistat; atazanavir sulfato y cobicistat; atazanavir sulfato y ritonavir; darunavir y cobicistat; dolutegravir y rilpivirina; dolutegravir y hidrocloruro de rilpivirina; dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; lamivudina, nevirapina y zidovudina; raltegravir y lamivudina; doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxil; dolutegravir lamivudina, lamivudina abacavir zidovudina, lamivudina abacavir, lamivudina tenofovir disoproxil fumarato, lamivudina zidovudina nevirapina, lopinavir ritonavir, lopinavir ritonavir abacavir lamivudina, lopinavir ritonavir zidovudina lamivudina, tenofovir lamivudina, y tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina hidrocloruro de rilpivirina, lopinavir, ritonavir, zidovudina, lopinavir ritonavir abacavir lamivudina, y lamivudina; cabotegravir rilpivirina; 3-BNC117 albuvirtida, elpida (elsulfavirina; VM-1500; VM-1500A.
[0387] Otros Fármacos Contra el HIV
[0388] Ejemplos de otros fármacos para tratar el HIV incluyen, pero no se limitan a, aspernigrina C, acemannano, alisporivir, BanLec, deferiprona, Gamimune, metenkefalina, naltrexona, Prolastina, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1viral, SB-728-T, ácido 1,5-dicaffeoilquinic, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, terapia génica AAV-eCD4-Ig, terapia génica MazF, BlockAide, derivados del bevirimat, ABX-464, AG-1105, APH-0812, análogos de la briostatina, BIT-225, CYT-107, CS-TATI-1, oligonucleótidos antisentido modificados con ácido nucleico fluoro-beta-D-arabinosa (FANA), FX-101, griffithsin, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, hidroxicloroquina, IMB-10035, IMO-3100, IND-02, JL-18008, LADAVRU, MK-1376, MK-2048, MK-4250, MK-8507, MK-8558, MK-8591 (islatravir), NOV-205, OB-002H, ODE-Bn-TFV, PA-1050040 (PA-040), PC-707, PGN-007, QF-036, S-648414, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, DIACC-1010, Fasnall, Immuglo, péptido 2-CLIPS, HRF-4467, análogos de la trombospondina, TBL-1004HI, VG-1177, xl-081, AVI-CO-004, rfhSP-D, [18F]-MC-225, URMC-099-C, RES-529, Verdinexor, IMC-M113V, IML-106, conjugado fc antivírico (AVC) y VIR-576.
[0389] Inhibidores de la Proteasa del HIV
[0390] Ejemplos de inhibidores de la proteasa del HIV incluyen, pero no se limitan a, amprenavir, atazanavir, brecanavir, darunavir, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, ritonavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, tipranavir, ASC-09 ritonavir, AEBL-2, DG-17, GS-1156, TMB-657 (PPL-100), T-169, BL-008, MK-8122, TMB-607, GRL-02031 y TMC-310911.
[0391] Inhibidores de la Ribonucleasa H del HIV
[0392] Entre los ejemplos de inhibidores de la ribonucleasa H del HIV se incluye el NSC-727447.
[0393] Inhibidores de la Nef del HIV
[0394] Ejemplos de inhibidores de Nef del HIV incluyen FP-1.
[0395] Inhibidores de la Transcriptasa Inversa del HIV
[0396] Ejemplos de inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa del HIV incluyen, entre otros, dapivirina, delavirdina, mesilato de delavirdina, doravirina, efavirenz, etravirina, lentinan, nevirapina, rilpivirina, ACC-007, ACC-008, AIC-292, F-18, KM-023, PC-1005, M1-TFV, M2-TFV, VM-1500A-LAI, PF-3450074, elsulfavirina (liberación sostenida oral, infección por HIV), doravirina islatravir (combinación de dosis fija/formulación oral en comprimidos, infección por HIV-1), elsulfavirina (nanosuspensión inyectable de acción prolongada, infección por HIV) y elsulfavirina (VM-1500).
[0397] Entre los ejemplos de inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV se incluyen, entre otros, adefovir, adefovir dipivoxil, azvudina, emtricitabina, tenofovir, tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir octadeciloxietil éster (AGX-1009), tenofovir disoproxilo hemifumarato,<VIDEX®>y VIDEX<EC®>(didanosina, ddl), abacavir, sulfato de abacavir, alovudina, apricitabina, censavudina, didanosina, elvucitabina, festinavir, fosalvudina tidoxil, CMX-157, dapivirina, doravirina, etravirina, OCR-5753, tenofovir disoproxil orotato, fozivudina tidoxil, lamivudina, fosfazid, estavudina, zalcitabina, zidovudina, rovafovir etalafenamida (GS-9131), GS-9148, MK-8504, islatravir, MK-8583, VM-2500 y KP-1461.
[0398] Inhibidores de la Integrasa del HIV
[0399] [0161]Ejemplos de inhibidores de la integrasa del VIH incluyen, pero no se limitan a, elvitegravir, elvitegravir (microcápsulas de liberación prolongada), curcumina, derivados de la curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3.,ácido 5-dicafoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster fenetílico del ácido cafeico, tifostina derivados de la tifrostina, quercetina, derivados de la quercetina, raltegravir, raltegravir PEGilado, dolutegravir, JTK-351, bictegravir, AVX-15567, cabotegravir (inyectable de acción prolongada), derivados de la diketo quinolina-4-1, inhibidor de la integrasa-LEDGF, ledgins, M-522, M-532, MK-0536, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, ácido estilbenedisulfónico, T-169, STP-0404, VM-3500 y cabotegravir.
[0400] Ejemplos de inhibidores de la integrasa del HIV no catalíticos o alostéricos (NCINI) incluyen, pero no se limitan a, CX-05045, CX-05168 y CX-14442.
[0401] Inhibidor del factor de infectividad viral del HIV
[0402] Ejemplos de inhibidores del factor de infectividad viral del HIV incluyen derivados de 2-amino-N-(2-metoxifenil)-6-((4-nitrofenil)tio)benzamida.
[0403] Inhibidores de Entrada del HIV
[0404] Ejemplos de inhibidores de la entrada (fusión) del HIV incluyen, pero no se limitan a, AAR-501, LBT-5001, cenicriviroc, inhibidores de CCR5, inhibidores de gp41, inhibidores de la unión de CD4, inhibidores de gp120, inhibidores de gp160 e inhibidores de CXCR4.
[0405] Ejemplos de inhibidores de CCR5 incluyen, pero no se limitan a, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, maraviroc (nanoemulsión inyectable de acción prolongada), cenicriviroc, leronlimab (PRO-140), adaptavir (RAP-101), nifeviroc (TD-0232), anticuerpos biespecíficos anti-GP120/CD4 o CCR5, B-07, MB-66, polipéptido C25P, TD-0680, tioraviroc y vMIP (Haimipu).
[0406] Ejemplos de inhibidores de gp41 incluyen, pero no se limitan a, albuvirtida, enfuvirtida, griffithsin (inhibidor de gp41/gp120/gp160), BMS-986197, enfuvirtida biobetter, enfuvirtida biosimilar, inhibidores de la fusión HIV-1 (P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, CPT-31, Cl3hmAb, lipuvirtida, trímero de PIE-12 y sifuvirtida.
[0407] Ejemplos de inhibidores de la fijación de CD4 son, entre otros, el ibalizumab y los análogos de CADA
[0408] Ejemplos de inhibidores de gp120 incluyen, pero no se limitan a, microbicidas anti-HIV, Radha-108 (receptol) 3B3-PE38, BMS818251, BanLec, nanomedicina basada en bentonita, fostemsavir trometamina, IQP-0831, VVX-004, y BMS-663068. Ejemplos de inhibidores de la gp160 son la fangchinolina.
[0409] Ejemplos de inhibidores de CXCR4 incluyen, pero no se limitan a, plerixafor, ALT-1188, péptido N15 y vMIP (Haimipu).
[0410] Inhibidores de la Maduración del HIV
[0411] Ejemplos de inhibidores de la maduración del HIV incluyen, pero no se limitan a, BMS-955176, GSK-3640254 y GSK-2838232.
[0412] Agentes de Inversión de Latencia
[0413] Ejemplos de agentes reversores de latencia incluyen, pero no se limitan a, agonistas del receptor tipo Toll (TLR) (incluyendo agonistas TLR7,p. ej.,GS-9620, agonistas de TLR8 y agonistas de TLR9), inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC), inhibidores del proteasoma como velcade, activadores de la proteína cinasa C (PKC), inhibidores de Smyd2, inhibidores del BET-bromodominio 4 (BRD4) (como ZL-0580, apabetalona), ionomicina, antagonistas IAP (inhibidores de las proteínas de la apoptosis, como APG-1387, LBW-242), miméticos SMAC (incluidos TL32711, LCL161, GDC-0917, HGS1029, AT-406, Debio-1143), PMA, SAHA (ácido suberanilohidroxámico, o suberoil, anilida y ácido hidroxámico), NIZ-985, anticuerpos moduladores de la IL-15 (incluyendo IL-15, proteínas de fusión de IL-15 y agonistas de los receptores de IL-15), JQ1, disulfiram, anfotericina B e inhibidores de la ubiquitina como los análogos del largazol, APH-0812 y GSK-343. Ejemplos de activadores de PKC incluyen indolactam, prostratina, ingenol B, y DAG-lactonas.Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC)
[0414] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un inhibidor de una histona desacetilasa,p. ej.,histona desacetilasa 1, histona desacetilasa 9 (HDAC9, HD7, HD7b, HD9, HDAC, HDAC7, HDAC7B, HDAC9B, HDAC9FL, HDRP, MITR; Gene ID: 9734). Ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen, sin limitación, abexinostat, ACY-241, AR-42, BEBT-908, belinostat, CKD-581, CS-055 (HBI-8000), CT-101, CUDC-907 (fimepinostat), entinostat, givinostat, mocetinostat, panobinostat, pracinostat, quisinostat (JNJ-26481585), resminostat, ricolinostat, romidepsina, SHP-141, TMB-ADC, ácido valproico (VAL-001), vorinostat, tinostamustina, remetinostat y entinostat.
[0415] Inhibidores de la Cápside
[0417] Los ejemplos de inhibidores de la cápside incluyen, entre otros, inhibidores de la polimerización de la cápside o compuestos disruptores de la cápside, inhibidores de la nucleocápside p7 (NCp7) del HIV como la azodicarbonamida, inhibidores de la proteína de la cápside p24 del HIV, lenacapavir (GS-6207), GS-CA1, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301, y series AVI-CAN1-15, PF-3450074, inhibidores de la cápside del HIV-1 (infección por HIV-1, Universidad de Shandong), y compuestos descritos en (GSK, documento WO2019/087016).
[0419] Moduladores del Punto de Control Inmunitario
[0421] En varias realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con uno o más bloqueadores o inhibidores de proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios y/o con uno o más estimuladores, activadores o agonistas de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores. El bloqueo o la inhibición de los puntos de control inmunitarios inhibitorios puede regular positivamente la activación de las células T o NK e impedir el escape inmunitario de las células infectadas. La activación o estimulación de puntos de control inmunitarios estimuladores puede aumentar el efecto de los inhibidores de puntos de control inmunitarios en la terapéutica infecciosa. En varias realizaciones, las proteínas o receptores de punto de control inmunitario regulan las respuestas de las células T (p. ej., revisado en Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110). En varias realizaciones, las proteínas o receptores de punto de control inmunitario regulan las respuestas de las células NK (p. ej., revisado en Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75 y Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688).
[0423] Ejemplos de proteínas o receptores de puntos de control inmunitarios incluyen, sin limitación, CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, CD48 (SLAMF2), transmembrana y dominio de inmunoglobulina que contiene 2 (TMIGD2, CD28H), CD84 (LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1 (CD20), CD244 (SLAMF4); CD276 (B7H3); dominio en V que contiene inhibidor de activación de células T 1 (VTCN1, B7H4); receptor inmunorregulador en V (VSIR, B7H5, VISTA); miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas 11 (IGSF11, VSIG3); ligando 1 del receptor de citotoxicidad de células natural killer 3 (NCR3LG1, B7H6); HERV-H LTR-asociado 2 (HHLA2, B7H7); co-estimulador inducible de células T (ICOS, CD278); ligando del co-estimulador inducible de células T (ICOSLG, B7H2); miembro 4 de la superfamilia de receptores de TNF (TNFRSF4, OX40); miembro 4 de la superfamilia de TNF (TNFSF4, OX40L); TNFRSF8 (CD30), TNFSF8 (CD30L); TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9 (CD137), TNFSF9 (CD137L); TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10 (TRAIL); TNFRSF14 (HVEM, CD270), TNFSF14 (HVEML); CD272 (asociado a linfocitos B y T (BTLA)); TNFRSF17 (BCMA, CD269), TNFSF13B (BAFF); TNFRSF18 (GITR), TNFSF18 (GITRL); secuencia relacionada con el polipéptido de clase I de MHC A (MICA); secuencia relacionada con el polipéptido de clase I de MHC B (MICB); CD274 (CD274, PDL1, PD-L1); proteína de muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1); proteína asociada a linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA4, CD152); CD80 (B7-1), CD28; molécula de adhesión celular nectina 2 (NECTIN2, CD112); CD226 (DNAM-1); receptor del poliovirus (PVR) molécula de adhesión celular (PVR, CD155); dominio de inmunoglobulina relacionado con PVR que contiene (PVRIG, CD CD112R); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT); inmunoglobulina de células T y dominio de mucina que contiene 4 (TIMD4; TIM4); receptor celular del virus de la hepatitis A 2 (HAVCR2, TIMD3, TIM3); galectina 9 (LGALS9); activador de linfocitos 3 (LAG3, CD223); miembro 1 de la familia de moléculas de activación linfocítica (SLAMF1, SLAM, CD150); antígeno linfocítico 9 (LY9, CD229, SLAMF3); miembro 6 de la familia SLAM (SLAMF6, CD352); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7, CD319); proteína de unión UL16 1 (ULBP1); proteína de unión UL162 (ULBP2); proteína de unión UL163 (ULBP3); transcripción temprana de ácido retinoico 1E (RAET1E; ULBP4); transcripción temprana de ácido retinoico 1G (RAET1G; ULBP5); transcripción temprana de ácido retinoico 1L (RAET1L; ULBP6); activador de linfocitos 3 (CD223); receptor inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y una cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD158E1); receptor de lectina de células asesinas C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A); receptor de lectina de células asesinas K1 (KLRK1, NKG2D, CD314); receptor de lectina de células asesinas C2 (KLRC2, CD159c, NKG2C); receptor de lectina de células asesinas C3 (KLRC3, NKG2E); receptor de lectina de células asesinas C4 (KLRC4, NKG2F); receptor inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y una cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y una cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); receptor inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y una cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); receptor inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y una cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1); receptor de lectina de células asesinas D1 (KLRD1); y miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7).
[0425] [0174]En varias realizaciones, los agentes aquí descritos, se combinan con uno o más bloqueadores o inhibidores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios de células T. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios de células T ilustrativos incluyen, sin limitación, CD274 (CD274, PDL1, PD-L1); ligando 2 de muerte celular programada 1 (PDCD1LG2, PD-L2, CD273); muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1); proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4, CD152); CD276 (B7H3); inhibidor 1 de la activación de células T con dominio V-set (VTCN1, B7H4); receptor inmunorregulador V-set (VSIR, B7H5, VISTA); miembro 11 de la superfamilia de inmunoglobulinas (IGSF11, VSIG3); TNFRSF14 (HVEM, CD270), TNFSF14 (HVEML); CD272 (asociado a linfocitos B y T (BTLA)); dominio de inmunoglobulinas relacionado con PVR (PVRIG, CD112R); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT); activador de linfocitos 3 (LAG3, CD223); receptor celular 2 del virus de la hepatitis A (HAVCR2, TIMD3, TIM3); galectina 9 (LGALS9); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD158E1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); y receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1). En varias realizaciones, los agentes, tal como se describen en el presente documento, se combinan con uno o más agonistas o activadores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células T. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células T ilustrativos incluyen, sin limitación, CD27, CD70; CD40, CD40LG; coestimulador inducible de células T (ICOS, CD278); ligando coestimulador inducible de células T (ICOSLG, B7H2); miembro 4 de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF4, OX40); miembro 4 de la superfamilia TNF (TNFSF4, OX40L); TNFRSF9 (CD137), TNFSF9 (CD137L); TNFRSF18 (GITR), TNFSF18 (GITRL); CD80 (B7-1), CD28; molécula 2 de adhesión celular nectina (NECTIN2, CD112); CD226 (DNAM-1); CD244 (2B4, SLAMF4), molécula de adhesión celular del receptor de poliovirus (PVR) (PVR, CD155). Véase,p. ej., Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110.
[0426] En varias realizaciones, los agentes descritos aquí se combinan con uno o más bloqueadores o inhibidores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios de células NK. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios de células NK ilustrativos incluyen, sin limitación, receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD158E1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1); receptor similar a la lectina de células asesinas C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A); y receptor similar a la lectina de células asesinas D1 (KLRD1, CD94). En diversas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con uno o más agonistas o activadores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células NK. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células NK ilustrativos incluyen, sin limitación, CD16, CD226 (DNAM-1); CD244 (2B4, SLAMF4); receptor K1 similar a la lectina de células asesinas (KLRK1, NKG2D, CD314); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7). Véase,p. ej., Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75; Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54 y Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688.
[0427] En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios comprende un inhibidor proteínico (p. ej., anticuerpo o fragmento del mismo, o anticuerpo mimético) de PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) o CTLA4. En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios comprende una pequeña molécula orgánica inhibidora de PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) o CTLA4. En algunas realizaciones, el inhibidor de molécula pequeña de CD274 o PDCD1 se selecciona del grupo que consiste en GS-4224, GS-4416, INCB086550 y MAX10181. En algunas realizaciones, la molécula pequeña inhibidora de CTLA4 comprende BPI-002.
[0428] Ejemplos de inhibidores de CTLA4 que pueden coadministrarse incluyen sin limitación ipilimumab, tremelimumab, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002, así como los inhibidores multiespecíficos FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308 (PD-1/CTLA4), MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), MEDI-5752 (CTLA4/PD-1), XmAb-20717 (PD-1/CTLA4) y AK-104 (CTLA4/PD-1).
[0429] Ejemplos de inhibidores de PD-L1 (CD274) o PD-1 (PDCD1) que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, pidilizumab, AMP-224, MEDI0680 (AMP-514), spartalizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-A317 (tislelizumab), GLS-010 (WBP-3055), AK-103 (HX-008), AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, AGEN-2034, JS-001 (toripalimab), JNJ-63723283, genolimzumab (CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210 (camrelizumab), Sym-021, ABBV-181(budigalimab), PD1-PIK, BAT-1306, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042 (dostarlimab), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001 (WBP-3155, KN-035, IBI-308 (sintilimab), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015 (IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181, así como los inhibidores multiespecíficos FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308 (PD-1/ CTLA4), MGD-013 (PD-1/LAG-3), FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), MEDI-5752 (CTLA4/PD-1), RO-7121661 (PD-1/TIM-3), XmAb-20717 (PD-1/CTLA4), AK-104 (CTLA4/PD-1), M7824 (PD-L1/dominio TGFβ-EC), CA-170 (PD-L1/VISTA), CDX-527 (CD27/PD-L1), LY-3415244 (TIM3/PDL1) e INBRX-105 (4-1BB/PDL1).
[0430] En varias realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con anticuerpos anti-TIGIT, como BMS-986207, RG-6058, AGEN-1307
[0431] Agonistas o Activadores Miembros de la Superfamilia de Receptores del TNF (TNFRSF)
[0432] [0180]En varias realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un agonista de uno o más miembros de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF),p. ej.,un agonista de uno o más de TNFRSF1A (ID Gen NCBI: 7132), TNFRSF1B (ID Gen NCBI: 7133), TNFRSF4 (OX40, CD134; ID Gen NCBI: 7293), TNFRSF5 (CD40; ID Gen NCBI: 958), TNFRSF6 (FAS, ID Gen NCBI: 355), TNFRSF7 (CD27, ID Gen NCBI: 939), TNFRSF8 (CD30, ID Gen NCBI: 943), TNFRSF9 (4-1BB, CD137, ID Gen NCBI: 3604), TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1, ID Gen NCBI: 8797), TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2, ID Gen NCBI: 8795), TNFRSF10C (CD263, TRAILR3, ID Gen NCBI: 8794), TNFRSF10D (CD264, TRAILR4, ID Gene NCBI: 8793), TNFRSF11A (CD265, RANK, ID Gene NCBI: 8792), TNFRSF11B (ID Gene NCBI: 4982), TNFRSF12A (CD266, ID Gen NCBI: 51330), TNFRSF13B (CD267, ID Gen NCBI: 23495), TNFRSF13C (CD268, ID Gen NCBI: 115650), TNFRSF16 (NGFR, CD271, ID Gen NCBI: 4804), TNFRSF17 (BCMA, CD269, ID Gen NCBI: 608), TNFRSF18 (GITR, CD357, ID Gen NCBI: 8784), TNFRSF19 (ID Gen NCBI: 55504), TNFRSF21 (CD358, DR6, ID Gen NCBI: 27242), y TNFRSF25 (DR3, ID Gen NCBI: 8718).
[0433] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF4 (OX40) que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562 (tavolixizumab), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, y los descritos en el documento WO2016179517, documento WO2017096179, documento WO2017096182, documento WO2017096281 y WO2018089628.
[0434] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF5 (CD40) que pueden coadministrarse incluyen sin limitación RG7876, SEA-CD40, APX-005M y ABBV-428.
[0435] En algunas realizaciones, se coadministra el anticuerpo anti-TNFRSF7 (CD27) varlilumab (CDX-1127).
[0436] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF9 (4-1BB, CD137) que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación urelumab, utomilumab (PF-05082566), AGEN2373 y ADG-106.
[0437] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF18 (GITR) que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, y los descritos en el documento WO2017096179, documento WO2017096276, documento WO2017096189, y WO2018089628. En algunas realizaciones, se coadministra un anticuerpo, o fragmento del mismo, dirigido a TNFRSF4 (OX40) y TNFRSF18 (GITR). Tales anticuerpos se describen,p. ej., en los documentos WO2017096179 y WO2018089628.
[0438] Activadores Biespecíficos y Triespecíficos de Células Asesinas Naturales (NK)
[0439] En varias realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un activador biespecífico de células NK (BiKE) o un activador triespecífico de células NK (TriKE)(por ejemplo,sin Fc) o un anticuerpo biespecífico(por ejemplo,con Fc) contra un receptor activador de células NK,por ejemplo,CD16A, receptores de lectina de tipo C (CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H y NKG2F), receptores de citotoxicidad natural (NKp30, NKp44 y NKp46), receptor de lectina de tipo C de células asesinas (NKp65, NKp80), receptor Fc FcyR (que media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos), receptores de la familia SLAM (por ejemplo, 2B4, SLAM6 y SLAM7), receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR) (KIR-2DS y KIR-3DS), DNAM-1 y CD137 (41BB). Según proceda, las moléculas biespecíficas de unión anti-CD16 pueden tener o no un Fc. Los captadores de células NK biespecíficos ilustrativos que pueden coadministrarse se dirigen a CD16 y a uno o más antígenos asociados al HIV como se describe en el presente documento. Las BiKE y TriKE se describen,p. ej., en Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346; Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54. Entre los ejemplos de generadores de células NK triespecíficos (TRiKE) se incluyen OXS-3550, HIV-TriKE y CD16-IL-15-B7H3 TriKe.
[0440] Inhibidores de la indolamina-pirrol-2,3-dioxigenasa (IDO1)
[0441] En varias realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un inhibidor de la indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1; ID Gen NCBI: 3620). Ejemplos de inhibidores de IDO1 incluyen, sin limitación, BLV-0801, epacadostat, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, indoximod, NKTR-218, vacuna basada en NLG-919, PF-06840003, derivados de pirano-naftoquinona (SN-35837), resminostat, SBLK-200802, BMS-986205, y shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916.
[0442] Agonistas de los receptores tipo toll (TLR)
[0443] [0188]En varias realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un agonista de un receptor tipo Toll (TLR),p. ej.,un agonista de TLR1 (ID Gen NCBI: 7096), TLR2 (ID Gen NCBI: 7097), TLR3 (ID Gen NCBI: 7098), TLR4 (ID Gen NCBI: 7099), TLR5 (ID Gen NCBI: 7100), TLR6 (ID Gen NCBI: 10333), TLR7 (ID Gen NCBI: 51284), TLR8 (ID Gen NCBI: 51311), TLR9 (ID Gen NCBI: 54106), y/o TLR10 (ID Gen NCBI: 81793).[034]Algunos ejemplos de agonistas de TLR7 que pueden coadministrarse incluyen, entre otros, AL-0509, DSP-9620, GS-165 (vesatolimod), análogo de vesatolimod, LHC-101, TMX-2245035 (imiquimod), GSK-6434, resiquimod, DSR-3025, DSP-4200, IMO-465, MCT-051, MEDI-9197, 3M-052, SB-9922, 3M-202, Limtop, TMX-30X, TMX-7863, RG-7854, RG-7795, RG-056953, y los compuestos divulgados en US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences), y US20090047249 (Gilead Sciences), US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), documento WO2014/076221 (Janssen), documento WO2014/128189 (Janssen), documento WO2014/023813 (Janssen), US20140350031 (Janssen), documento WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics) y US20130251673 (Novira Therapeutics). Los agonistas de TLR7/TLR8 incluyen NKTR-262, telratolimod y BDB-001. Los agonistas de TLR8 son, entre otros, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, motolimod, resiquimod, GS-9688, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, y los compuestos divulgados en US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), documento WO2014/056953 (Janssen), documento WO2014/076221 (Janssen), documento WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), documento WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics) y US20130251673 (Novira Therapeutics). Los agonistas de TLR9 incluyen sin limitación AST-008, cobitolimod, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, S-540956, litenimod, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, lefitolimod (MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, tilsotolimod y PUL-042. Algunos ejemplos de moduladores de TLR3 son rintatolimod, poli-ICLC, RIBOXXON<®>, Apoxxim, RIBOXXIM<®>, IPH-33, MCT-465, MCT-475 y ND-1.1. Entre los agonistas de TLR4 se encuentran G-100 y GSK-1795091.
[0444] Inhibidores o antagonistas CDK
[0445] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un inhibidor o antagonista de CDK. En algunas realizaciones, el inhibidor o antagonista de CDK se selecciona del grupo formado por VS2-370.
[0446] Agonistas de STING, moduladores de RIG-I y NOD2
[0447] En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un estimulador de genes de interferón (STING). En algunas realizaciones, el agonista o activador del receptor STING se selecciona del grupo que consiste en ADU-S100 (MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, agonista STING (HIV latente), ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), GAMP cíclico (cGAMP) y di-AMP cíclico. En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un modulador de RIG-I, como el RGT-100, o un modulador de NOD2, como el SB-9200, y el IR-103.
[0448] Inhibidores de LAG-3 y TIM-3
[0449] En ciertas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un anticuerpo anti-TIM-3, como TSR-022, LY-3321367, MBG-453, INCAGN-2390.
[0450] En ciertas realizaciones, los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno aquí descritos se combinan con un anticuerpo anti LAG-3 (activación linfocitaria), como relatlimab (ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385.
[0451] Agonistas de la interleucina
[0452] En ciertas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un agonista de interleucina, como agonistas de IL-2, IL-7, IL-15, IL-10, IL-12; ejemplos de agonistas de IL-2 como proleucina (aldesleucina, IL-2); BC-IL (Cel-Sci), IL-2 pegilada (p. ej., NKTR-214); variantes modificadas de IL-2 (p. ej. THOR-707), bempegaldesleucina, AIC-284, ALKS-4230, CUI-101, Neo-2/15; ejemplos de agonistas de la IL-15, como ALT-803, NKTR-255, y hetIL-15, proteína de fusión interleucina-15/Fc, AM-0015, NIZ-985, SO-C101, IL-15 Synthorin (Il-15 pegilada), P-22339, y una proteína de fusión IL-15 -PD-1 N-809; ejemplos de IL-7 incluyen CYT-107.
[0453] Ejemplos de terapias inmunológicas adicionales que pueden combinarse con un agente de esta divulgación incluyen interferón alfa; interferón alfa-2b; interferón alfa-n3; interferón alfa pegilado; interferón gamma; agonistas FLT3 como CDX-301 y GS-3583; gepon; normferón, peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b, RPI-MN
[0454] Inhibidores de la Fosfatidilinositol 3-Quinasa (PI3K)
[0455] Ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen, entre otros, idelalisib, alpelisib, buparlisib, orotato de CAI, copanlisib, duvelisib, gedatolisib, neratinib, panulisib, perifosina, pictilisib, pilaralisib, mesilato de puquitinib, rigosertib, rigosertib sódico, sonolisib, taselisib, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765 y ZSTK-474.
[0456] Antagonistas alfa-4/beta-7
[0457] Los ejemplos de antagonistas de la integrina alfa-4/beta-7 incluyen, entre otros, PTG-100, TRK-170, abrilumab, etrolizumab, carotegrast metil y vedolizumab.
[0458] Anticuerpos contra el HIV
[0459] [0197]Ejemplos de anticuerpos contra el HIV, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" incluyen, entre otros, DARTs terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, DARTs<®>, DUOBODIES<®>, BITES<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados Fab, bNAbs (anticuerpos ampliamente neutralizantes del HIV-1), TMB-360, y los dirigidos contra el HIV gp120 o gp41, moléculas reclutadoras de anticuerpos dirigidos contra el HIV, anticuerpos monoclonales anti-CD63, anticuerpos anti-GB virus C anticuerpos monoclonales anti-GP120/CD4, anticuerpos monoclonales biespecíficos gp120, anticuerpos biespecíficos CCR5, anticuerpos de dominio único anti-Nef, anticuerpos anti-Rev, anticuerpos anti-CD18 derivados de camélidos, anticuerpos anti-ICAM-1 derivados de camélidos, DCVax-001, anticuerpos dirigidos a gp140, anticuerpos terapéuticos contra el HIV basados en gp41, mAbs recombinantes humanos (PGT-121), PGT121.414.LS, ibalizumab, ibalizumab (segunda generación), Immuglo, MB-66, anticuerpo monoclonal humano clon 3 dirigido contra KLIC (infección por HIV), GS-9721, BG-HIV, VRC-HIVMAB091-00-AB.
[0460] Pueden utilizarse varios bNAbs. Los ejemplos incluyen, entre otros, los descritos en Patentes de EE. UU. N.º 8673307, 9.493.549, 9.783.594, documento WO2014/063059, documento WO2012/158948, documento WO2015/117008, y PCT/US2015/41272, y WO2017/096221, incluidos los anticuerpos 12A12, 12A21, NIH45-46, bANC131, 8ANC134, IB2530, INC9, 8ANC195.8ANC196, 10-259, 10-303, 10-410, 10- 847, 10-996, 10-1074, 10-1121, 10-1130, 10-1146, 10-1341, 10-1369 y 10-1074GM. Otros ejemplos son los descritos en Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012), Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013), Scheid, et al., Science, 333: 1633-1637 (2011), Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009), Eroshkin et al, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014), Mascola et al., Immunol Rev., 254(225-44):2013 (6), como 2F5, 4E10, M66.04, CAP206-CH12, 10E81 (todos los cuales se unen al MPER de gp41); PG9, PG16, CH01-106 (todos los cuales se unen al glicano V1V2), 2G12 (que se une al glicano del dominio externo); b12, HJ16, CH103-03, VRC01-34, VRC-PG04, 04b, VRC-CH30-34, 3BNC62, 3BNC89, 3BNC91, 3BNC95, 3BNC104, 3BNC176, y 8ANC131 (todos los cuales se unen al sitio de unión de CD4).
[0461] Otros anticuerpos ampliamente neutralizantes que pueden utilizarse como segundo agente terapéutico en una terapia combinada se describen,p. ej.,en Patentes de EE.UU. N.º 8.673.307; 9.493.549; 9.783.594; y WO 2012/154312; WO2012/158948; WO 2013/086533; WO 2013/142324; WO2014/063059; WO 2014/089152, documento WO 2015/048462; WO 2015/103549; WO 2015/117008; WO2016/014484; WO 2016/154003; WO 2016/196975; WO 2016/149710; WO2017/096221; WO 2017/133639; WO 2017/133640. Otros ejemplos son los descritos en Sajadi, et al., Cell. (2018) 173(7):1783-1795; Sajadi, et al., J Infect Dis. (2016) 213(1):156-64; Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012), Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013), Scheid, et al., Science, 333: 1633-1637 (2011), Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009), Eroshkin et al, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014), Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013), como 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, DH511.11P, 7b2, 10-1074 y LN01 (todos los cuales se unen al MPER de la gp41).
[0462] Ejemplos de anticuerpos adicionales incluyen, pero no se limitan a, bavituximab, UB-421, BF520.1, BiIA-SG, CH01, CH59, C2F5, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, CAP256V2LS, 3BNC117, 3BNC117-LS, 3BNC60, DH270.1, DH270.6, D1D2, 10-1074-LS, Cl3hmAb, GS-9722 (elipovimab), DH411-2, BG18, GS-9721, GS-9723, PGT145, PGT121, PGT-121.60, PGT-121.66, PGT122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-151, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-128, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, MDX010 (ipilimumab), DH511, DH511-2, N6, N6LS, N49P6, N49P7, N49P7.1, N49P9, N49P11, N60P1.1, N60P25.1, N60P2.1, N60P31.1, N60P22, NIH 45-46, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGDM1400, PGDM12, PGDM21, PCDN-33A, 2Dm2m, 4Dm2m, 6Dm2m, PGDM1400, MDX010 (ipilimumab), VRC01, VRC-01-LS, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523, VRC07-523LS, VRC24, VRC41.01, 10E8VLS, 3810109, 10E8v4, IMC-HIV, iMabm36, eCD4-Ig, IOMA, CAP256-VRC26.25, DRVIA7,VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, P2G12, VRC07, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, VRC29.03, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E y VRC38.01, PGT-151, CAP248-2B, 35O22, ACS202, VRC34 y VRC34.01, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2 y LN01.
[0463] Algunos ejemplos de anticuerpos biespecíficos y triespecíficos contra el HIV son MGD014, B12BiTe, BiIA-SG, TMB-biespecífico, SAR-0201, VRC-441236/PGDM-1400/10E8v4, 10E8.01/iMab y 10E8v4/PGT121-VRC01.
[0464] Entre los ejemplos de bNAbs administradosin vivose encuentran el AAV8-VRC07; el ARNm que codifica el anticuerpo contra el HIV VRC01; y las células B manipuladas que codifican el 3BNC117 (Hartweger et al, J. Exp. Med.
[0465] 2019, 1301).
[0466] Potenciadores Farmacocinéticos
[0467] Ejemplos de potenciadores farmacocinéticos incluyen, pero no se limitan a, cobicistat y ritonavir.
[0468] Agentes Terapéuticos Adicionales
[0469] Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, los compuestos divulgados en documentos WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2014/100323 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), US 2014/0221378 (Japan Tobacco), US 2014/0221380 (Japan Tobacco), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/006792 (Pharma Resources), US 20140221356 (Gilead Sciences), US 20100143301 (Gilead Sciences) y WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim).
[0470] Vacunas contra el HIV
[0471] Los ejemplos de vacunas contra el HIV incluyen, pero no se limitan a, vacunas peptídicas, vacunas de subunidades proteicas recombinantes, vacunas de vectores vivos, vacunas de ADN, vacunas de ADN contra el HIV MAG, vacunas peptídicas derivadas de CD4, combinaciones de vacunas, vacunas de vectores adenovirales (un vector adenoviral como Ad5, Ad26 o Ad35), adenovirus simiescos (chimpancé, gorila, rhesus es decir.e. rhAd), vacunas con vectores de virus adenoasociados, vacunas adenovirales de chimpancé (p. ej., ChAdOX1, ChAd68, ChAd3, ChAd63, ChAd83, ChAd155, ChAd157, Pan5, Pan6, Pan7, Pan9), vacunas a base de virus Coxsackie, vacunas a base de virus entéricos, vacunas a base de adenovirus gorila, vacunas a base de vectores lentivirales, vacunas a base de arenavirus (como LCMV, Pichinde), vacunas a base de arenavirus bisegmentados o trisegmentados, vacunas a base de trímeros contra el HIV-1, vacuna a base del virus del sarampión, vacunas a base de vectores de flavivirus, vacuna a base de vectores del virus del mosaico del tabaco, vacuna a base del virus de la varicela-zóster, vacunas a base del virus de la parainfluenza humana 3 (PIV3), vacuna a base de poxvirus (cepas modificadas del virus vaccinia Ankara (MVA), NYVAC derivada del ortopoxvirus y ALVAC derivada del avipoxvirus (virus de la viruela canaria)); vacuna basada en el virus de la viruela aviar, vacunas basadas en rabdovirus, como VSV y marabavirus; vacuna basada en CMV humano recombinante (rhCMV), vacunas basadas en alfavirus, como virus del bosque semliki, virus de la encefalitis equina venezolana y virus sindbis; (véase Lauer, Clinical and Vaccine Immunology, 2017, DOI: 10.1128/CVI.00298-16); vacunas terapéuticas basadas en ARNm formuladas con LNP; vacunas de ARN autorreplicante/ARN autoamplificante formuladas con LNP.
[0473] Entre los ejemplos de vacunas se incluyen: Vacuna AAVLP-HIV, vacuna anti-CD40.Env-gp140, Ad4-EnvC150, vacuna adyuvada BG505 SOSIP.664 gp140, vacuna adyuvada BG505 SOSIP.GT1.1 gp140, vacuna ChAdOx1.tHIVconsv1, vacuna triplex CMV-MVA,
[0475] ChAdOx1.HTI, vacuna Chimigen contra el HIV, ConM SOSIP.v7 gp140, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), vacuna monomérica gp120 del HIV-1 subtipo C, vacuna de subunidad liposomal MPER-656, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, ADN multiclado recombinante adenovirus-5 (rAd5), vacuna rAd5 gag-pol env A/B/C, Pennvax-G, Pennvax-GP, Pennvax-G/MVA-CMDR, vacuna HIV-TriMix-mRNA, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacunas adyuvadas con poly-ICLC, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), ChAdV63.HIVconsv, gp140[delta]V2.TV1+MF-59, vacuna rVSVIN HIV-1 gag, SeV-EnvF, vacuna SeV-Gag, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, vacuna contra el HIV basada en epítopos N123-VRC-34.01, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, GOVX-C55, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C+Ad4-mGag), Paxvax, EN41-UGR7C, EN41-FPA2, ENOB-HV-11, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, MagaVax, ADN-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, vacuna de ADN y vectores SeV que expresan SCaVII, rcAD26.MOS1.HIV-Env, vacuna Ad26.Mod.HIV, vacuna Ad26.Mod.HIV MVA mosaico gp140, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, VIR-1111, IHV-001, y vacunas basadas en partículas similares a virus como vacuna de pseudovirión, CombiVICHvac, vacuna de fusión LFn-p24 B/C, vacuna de ADN basada en GTU, vacuna de ADN HIV gag/pol/nef/env, vacuna anti-TAT HIV, vacuna de polipéptidos conjugados, vacunas con células dendríticas (como DermaVir), vacuna de ADN basada en gag, GI-2010, vacuna gp41 HIV-1, vacuna HIV (adyuvante PIKA), vacunas híbridas péptido i-key/MHC clase II, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, vacuna Env multiclado, vacuna MVA, Pennvax-GP, vacuna de vector HCMV pp71-deficiente con HIV gag, vacuna rgp160 HIV, vacuna RNActive HIV, SCB-703, vacuna Tat Oyi, TBC-M4, UBI HIV gp120, Vacc-4x romidepsina, vacuna de polipéptido gp120 variante, vacuna rAd5 gag-pol env A/B/C, DNA.HTI y MVA.HTI, VRC-HIVDNA016-00-VP VRC-HIVADV014-00-VP, INO-6145, JNJ-9220, gp145 C.6980; vacuna basada en eOD-GT860mer, PD-201401, vacuna de ADN env (A, B, C, A/E)/gag (C), vacuna proteica gp120 (A,B,C,A/E), PDPHV-201401, Ad4-EnvCN54, vacuna HIV-1 EnvSeq-1 Envs (adyuvada con GLA-SE), vacuna de ADN de refuerzo-primer HIV p24gag, vacuna anti-CD4 estimulante de anticuerpo neutralizante VRC-01 iglb12 del HIV-1, vacunas basadas en vectores de arenavirus (Vaxwave, TheraT), régimen vacunal MVA-BN HIV-1, UBI HIV gp120, vacunas profilácticas basadas en ARNm, VPI-211, y TBL-1203HI.
[0477] Terapia combinada anticonceptiva
[0479] En ciertas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un régimen anticonceptivo o de control de la natalidad. Los agentes terapéuticos utilizados para el control de la natalidad (anticonceptivos) que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación incluyen acetato de ciproterona, desogestrel, dienogest, drospirenona, valerato de estradiol, etinilestradiol, etinodiol, etonogestrel, levomefolato, levonorgestrel, linestrenol, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, mifepristona, misoprostol, acetato de nomegestrol, norelgestromina, noretindrona, noretynodrel, norgestimato, ormeloxifeno, acetato de segestersona, acetato de ulipristal y cualquier combinación de los mismos.
[0481] En una realización particular, un compuesto divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados de ATRIPLA<®>(efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); COMPLERA<®>(EVIPLERA<®>; rilpivirina, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); STRIBILD<®>(elvitegravir, cobicistat, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); TRUVADA<®>(tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina; TDF FTC); DESCOVY<®>(tenofovir alafenamida y emtricitabina); ODEFSEY<®>(tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA<®>(tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); BIKTARVY (bictegravir emtricitabina tenofovir alafenamida), adefovir; adefovir dipivoxil; cobicistat; emtricitabina; tenofovir; tenofovir alafenamida y elvitegravir; tenofovir alafenamida elvitegravir (formulación rectal, infección por HIV); tenofovir disoproxil; tenofovir disoproxil fumarato; tenofovir alafenamida; tenofovir alafenamida hemifumarato; TRIUMEQ<®>(dolutegravir, abacavir y lamivudina); dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; raltegravir; raltegravir PEGuilado, raltegravir y lamivudina; maraviroc; tenofovir emtricitabina maraviroc, enfuvirtida; ALUVIA<®>(KALETRA<®>; lopinavir y ritonavir); COMBIVIR<®>(zidovudina y lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM<®>(LIVEXA<®>; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC+3TC); TRIZIVIR<®>(sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC+AZT+3TC); rilpivirina; hidrocloruro de rilpivirina; sulfato de atazanavir y cobicistat; atazanavir y cobicistat; darunavir y cobicistat; atazanavir; sulfato de atazanavir; dolutegravir; elvitegravir; ritonavir; sulfato de atazanavir y ritonavir; darunavir; lamivudina; prolastina; fosamprenavir; fosamprenavir cálcico efavirenz; etravirina; nelfinavir; mesilato de nelfinavir; interferón; didanosina; estavudina; indinavir; sulfato de indinavir; tenofovir y lamivudina; zidovudina; nevirapina; saquinavir; mesilato de saquinavir; aldesleukina; zalcitabina; tipranavir; amprenavir; delavirdina; mesilato de delavirdina; Radha-108 (receptol); lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; fosfazid; lamivudina, nevirapina y zidovudina; abacavir; y sulfato de abacavir.
[0482] En algunas realizaciones, un agente divulgado aquí, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un inhibidor nucleósido o nucleótido de la transcriptasa inversa del HIV y un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del HIV. En otra realización específica, un agente descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un inhibidor nucleósido o nucleotídico de la transcriptasa inversa del HIV y un compuesto inhibidor de la proteasa del HIV. En una realización adicional, un agente descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un inhibidor nucleósido o nucleotídico de la transcriptasa inversa del HIV, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del HIV y un potenciador farmacocinético. En ciertas realizaciones, un agente descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con al menos un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del HIV, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético. En otra realización, un agente descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con dos inhibidores nucleósidos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV.
[0483] En otra realización, un agente divulgado en el presente documento, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional elegido entre dolutegravir, cabotegravir, islatravir, darunavir, bictegravir, elsulfavirina, rilpivirina y lenacapavir y un segundo agente terapéutico adicional elegido entre emtricitabina y lamivudina.
[0484] En algunas realizaciones, un agente divulgado aquí, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional (un anticonceptivo) seleccionado del grupo que consiste en acetato de ciproterona, desogestrel, dienogest, drospirenona, valerato de estradiol, etinilestradiol, etinodiol, etonogestrel, levomefolato, levonorgestrel, linestrenol, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, mifepristona, misoprostol, acetato de nomegestrol, norelgestromina, noretindrona, noretynodrel, norgestimato, ormeloxifeno, acetato de segestersona, acetato de ulipristal y cualquier combinación de los mismos.
[0485] Terapia Genética y Terapia Celular
[0486] En ciertas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un régimen de terapia génica o celular. La terapia génica y la terapia celular incluyen, sin limitación, la modificación genética para silenciar un gen; enfoques genéticos para eliminar directamente las células infectadas; la infusión de células inmunitarias diseñadas para sustituir la mayor parte del propio sistema inmunitario del paciente con el fin de mejorar la respuesta inmunitaria a las células infectadas, o activar el propio sistema inmunitario del paciente para eliminar las células infectadas, o encontrar y eliminar las células infectadas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular con el fin de alterar aún más la respuesta inmunitaria endógena contra la infección. Algunos ejemplos de terapia celular son LB-1903, ENOB-HV-01, GOVX-B01, HSPC que sobreexpresan ALDH1 (LV-800, infección por HIV), AGT103-T y la terapia basada en células SupT1. Entre los ejemplos de terapia con células dendríticas se incluye el AGS-004. Entre los agentes de edición génica del CCR5 se incluye el SB-CCR5. Los inhibidores del gen CCR5 incluyen Cal-1, y el vector lentivirus CCR5 shRNA/TRIM5alpha/TAR decoy-transduced autologous CD34-positive hematopoietic progenitor cells (HIV infection/HIV-related lymphoma). En algunas realizaciones, las células T CD4 positivas que expresan C34-CCR5/C34-CXCR4 se coadministran con una o más moléculas de unión a antígenos multiespecíficos. En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se coadministran con terapia de células T autólogas transducidas con AGT-103 o terapia génica AAV-eCD4-Ig.
[0487] Editores Genéticos
[0488] En ciertas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un editor génico, p. ej.,un editor génico dirigido al HIV. En varias realizaciones, el sistema de edición del genoma puede seleccionarse del grupo que consiste en: un complejo CRISPR/Cas9, un complejo de nucleasas de dedos de zinc, un complejo TALEN, un complejo de endonucleasas homing y un complejo de meganucleasas. Un sistema CRISPR/Cas9 ilustrativo dirigido al HIV incluye, sin limitación, el EBT-101.
[0489] Terapia con células CAR-T
[0490] [0215]En algunas realizaciones, los agentes descritos aquí pueden ser coadministrados con una población de células efectoras inmunes diseñadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR), donde el CAR comprende un dominio de unión al antígeno del HIV. El antígeno del HIV incluye una proteína de envoltura del HIV o una porción de la misma, gp120 o una porción de la misma, un sitio de unión a CD4 en gp120, el sitio de unión inducido por CD4 en gp120, N glicano en gp120, el V2 de gp120, la región proximal de membrana en gp41. La célula efectora inmunitaria es una célula T o una célula NK. En algunas realizaciones, la célula T es una célula T CD4+, una célula T CD8+ o una combinación de las mismas. Las células pueden ser autólogas o alogénicas. Algunos ejemplos de CAR-T contra el HIV son CAR-T convertible, VC-CAR-T, CMV-N6-CART, terapia de células CART anti-CD4, células T CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN, terapia de células T CAR anti-CD4 con anticuerpo MicAbody anticuerpo MicAbody CAR (iNKG2D CAR, infección por HIV), terapia GP-120 CAR-T, células madre hematopoyéticas autólogas modificadas genéticamente para expresar un CAR CD4 y el péptido C46.
[0491] Terapia con células TCR-T
[0492] En ciertas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con una población de células TCR-T. Las células TCR-T están diseñadas para dirigirse a péptidos derivados del HIV presentes en la superficie de las células infectadas por el virus, por ejemplo ImmTAV
[0493] Terapia de células B
[0494] En ciertas realizaciones, los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno aquí descritos se combinan con una población de células B modificadas genéticamente para expresar anticuerpos ampliamente neutralizantes, como 3BNC117 (Hartweger,et al, J. Exp.Med. 2019, 1301, Moffett et al., Sci. Immunol. 4, eaax0644 (2019) 17 de mayo de 2019).
[0495] Un compuesto como se divulga en el presente documento (p. ej., cualquier compuesto de fórmulaI, II, III, IVoV) puede combinarse con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de fórmulaI, II,III, IVoV(p. ej., de 1 mg a 500 mg de compuesto).
[0496] En una realización, se proporcionan kits que comprenden un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.
[0497] En una realización, el o los agentes terapéuticos adicionales del kit son un agente anti-HIV, seleccionado de entre inhibidores de la proteasa del HIV, inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores nucleósidos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores de la integrasa del HIV, inhibidores de la integrasa del HIV en el sitio no catalítico (o alostéricos), inhibidores de entrada del HIV, inhibidores de maduración del HIV, inmunomoduladores, agentes inmunoterapéuticos, conjugados anticuerpo-fármaco, modificadores génicos, editores génicos (como CRISPR/Cas9, nucleasas de dedos de zinc, nucleasas “homing”, nucleasas sintéticas, TALENs), terapias celulares (como células T con receptor de antígeno quimérico, CAR-T, y receptores de células T modificados, TCR-T, terapias autólogas de células T), compuestos que actúan sobre la cápside del HIV, agentes de reversión de la latencia, bNAbs del HIV, terapias basadas en el sistema inmunitario, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), anticuerpos anti-HIV, anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el HIV, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas “tipo anticuerpo”, inhibidores de la proteína de matriz p17 del HIV, antagonistas de IL-13, moduladores de la peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa, antagonistas del receptor C5a del complemento, inhibidor de la DNA metiltransferasa, moduladores del gen vif del HIV, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del HIV, inhibidores de la proteína TAT, moduladores de Nef del HIV, moduladores de la tirosina-quinasa Hck, inhibidores de la quinasa de linaje mixto-3 (MLK-3), inhibidores del splicing del HIV, inhibidores de la proteína Rev, antagonistas de integrinas, inhibidores de nucleoproteínas, moduladores del factor de empalme, moduladores de la proteína con dominio COMM 1, inhibidores de la ribonucleasa H del HIV, moduladores de retrociclina, inhibidores de CDK-9, inhibidores de ICAM-3 dendrítica que capta no integrina 1, inhibidores de la proteína GAG del HIV, inhibidores de la proteína POL del HIV, moduladores del Factor H del complemento, inhibidores de la ligasa de ubiquitina, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, estimuladores de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de la helicasa de RNA dependiente de ATP DDX3X, inhibidores del complejo de iniciación de la transcriptasa inversa, inhibidores de G6PD y de la NADH-oxidasa, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica para HIV, vacunas contra HIV y combinaciones de los mismos.
[0498] En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales del kit se seleccionan de entre fármacos combinados para el HIV, otros fármacos para tratar el HIV, inhibidores de la proteasa del HIV, inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores de la integrasa del HIV, inhibidores de la integrasa del HIV en sitio no catalítico (o alostéricos), inhibidores de la entrada (fusión) del HIV, inhibidores de la maduración del HIV, agentes de reversión de la latencia, inhibidores de la cápside, terapias basadas en la inmunidad, inhibidores de PI3K, anticuerpos contra el HIV y anticuerpos biespecíficos, y proteínas terapéuticas "proteínas terapéuticas similares a anticuerpos", y combinaciones de los mismos.
[0499] [0222]En una realización específica, el kit incluye un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un nucleósido o nucleótido inhibidor de la transcriptasa inversa del HIV. En una realización específica, el kit incluye un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor nucleósido o nucleótido de la transcriptasa inversa del HIV y un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del HIV. En otra realización específica, el kit incluye un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un nucleósido o nucleótido inhibidor de la transcriptasa inversa del HIV, y un compuesto inhibidor de la proteasa del HIV. En una realización adicional, el kit incluye un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor nucleósido o nucleótido de la transcriptasa inversa del HIV, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del HIV y un potenciador farmacocinético. En ciertas realizaciones, el kit incluye un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del HIV, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético. En otra realización, el kit incluye un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y dos inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del HIV. En una realización específica, el kit incluye un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor nucleósido o nucleotídico de la transcriptasa inversa del HIV y un inhibidor de la cápside del HIV. En una realización específica, el kit incluye un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del HIV y un inhibidor de la cápside del HIV. En una realización específica, el kit incluye un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la cápside del HIV. En una realización específica, el kit incluye un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno, dos, tres o cuatro bNAbs del HIV. En una realización específica, el kit incluye un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno, dos, tres o cuatro bNAbs del HIV y un inhibidor de la cápside del HIV. En una realización específica, el kit incluye un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno, dos, tres o cuatro bNAbs del HIV, un inhibidor de la cápside del HIV y un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del HIV.
[0500] Terapia de acción prolongada contra el HIV
[0501] Ejemplos de fármacos que se están desarrollando como regímenes de acción prolongada incluyen, entre otros, cabotegravir, rilpivirina, cualquier LA de integrasa, VM-1500 LAI, maraviroc (LAI), implante de tenofovir, implante de islatravir, doravirina, raltegravir y dolutegravir de acción prolongada.
[0502] Terapia Combinada para HIV
[0503] En ciertas realizaciones, se proporciona una composición descrita en el presente documento, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej.,uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales, para su uso en un método para tratar o prevenir una infección por HBV, en el que el método comprende administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición descrita en el presente documento, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej.,uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, se proporciona una composición descrita en el presente documento, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej.,uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales, para su uso en un método para tratar una infección por HBV, en el que el método comprende administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición descrita en el presente documento, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej.,uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.
[0504] En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona una composición descrita en el presente documento, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales, para su uso en un método para tratar una infección por HBV, en el que el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición descrita en el presente documento, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por HBV.
[0505] Los compuestos aquí descritos pueden usarse o combinarse con uno o más de un agente quimioterapéutico, un inmunomodulador, un agente inmunoterapéutico, un anticuerpo terapéutico, una vacuna terapéutica, un anticuerpo biespecífico y una proteína terapéutica "tipo anticuerpo" (como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab). (como DARTs<®>, Duobodies<®>, Bites<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados Fab), un conjugado anticuerpofármaco (ADC), modificadores o editores de genes (como CRISPR Cas9, nucleasas de dedos de zinc, endonucleasas homing, nucleasas sintéticas, TALENs), terapias celulares como CAR-T (células T receptoras de antígeno quimérico) y TCR-T (un receptor de células T diseñado) o cualquier combinación de los mismos.
[0506] [0227]En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre fármacos de combinación para HBV, vacunas contra HBV, inhibidores de la polimerasa de HBV, moduladores de la cápside de HBV, agonistas de TLR7, TLR8 y TLR9, citocinas, inhibidores de puntos de control inmunitario, ligandos de FLT3, ligandos del receptor de interferón alfa, interferón alfa, interferón lambda, inhibidores de hialuronidasa, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la proteína X del HBV (HBx), inhibidores de ciclofilina, inhibidores de la entrada viral de HBV, oligonucleótidos antisentido, pequeños ARN interferentes (siRNA) y interferencia de ARN dirigida por ADN (ddRNAi), moduladores de endonucleasa, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E de HBV (HBeAg), inhibidores del ADN circular covalentemente cerrado (cccDNA), agonistas del receptor farnesoide X, anticuerpos contra HBV, anticuerpos biespecíficos reclutadores de células T y células NK, receptores T quiméricos dirigidos a antígenos o péptidos de HBV, terapia con células CAR-T, agonistas de timosina, estimuladores del gen inducible por ácido retinoico 1, estimuladores de NOD2, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), inhibidores de la vía de indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO1), anti-OX40, anti-CD40, anti-CD160, editores génicos de HBV, inhibidores de PAPD5/PAPD7, inhibidores de ZCCHC14, inhibidores de la tirosina-quinasa de Bruton (BTK), reguladores epigenéticos, inductores de agregados linfoides terciarios, antagonistas de IAP/XIAP, polímeros de ácidos nucleicos (por ejemplo, NAPs y STOPS), moduladores del metabolismo o tráfico lipídico, inhibidores de arginasa y otros fármacos para el tratamiento de HBV, y combinaciones de los mismos.
[0507] En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales se eligen entre adefovir, entecavir, telbivudina, lamivudina y lenacapavir, y combinaciones de los mismos
[0508] En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales se eligen entre adefovir, entecavir, telbivudina, lamivudina y lenacapavir.
[0509] Fármacos de Combinación para HBV
[0510] Ejemplos de fármacos combinados para el tratamiento del HBV incluyen, entre otros, TRUVADA<®>(tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); ABX-203, lamivudina y PEG-IFN-alfa; ABX-203 adefovir y PEG-IFN-alfa; e INO-1800 (INO-9112 y RG7944).
[0511] Otros Fármacos para HBV
[0512] Ejemplos de otros fármacos para el tratamiento del VHB incluyen, pero no se limitan a, alfa-hidroxitropolonas, amdoxovir, nucleósidos de beta-hidroxicitosina, AL-034, CCC-0975, elvucitabina, ezetimiba, ciclosporina A, gentiopicrina (gentiopicrósido), JNJ-56136379, nitazoxanida, birinapant, NJK14047, NOV-205 (molixan, BAM-205), oligotida, mivotilato, feron, GST-HG-131, levamisol, Ka Shu Ning, alloferon, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, ácido oleanólico, HepB-nRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai (Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, picrósido, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, glutatión reducido, RO-6864018, RG-7834, UB-551 y ZH-2N, y los compuestos divulgados en US20150210682, (Roche), US 2016/0122344 (Roche), WO2015173164, WO2016023877, US2015252057A (Roche), WO16128335A1 (Roche), WO16120186A1 (Roche), US2016237090A (Roche), WO16107833A1 (Roche), WO16107832A1 (Roche), US2016176899A (Roche), WO16102438A1 (Roche), WO16012470A1 (Roche), US2016220586A (Roche) y US2015031687A (Roche).
[0513] Vacunas contra el HVB
[0514] Las vacunas contra el HBV incluyen vacunas profilácticas y terapéuticas. Algunos ejemplos de vacunas profilácticas contra el HBV son, entre otras, Vaxelis, Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacuna DTwP-HBV, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), vacuna DTwP-Hepb-Hib-IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, vacuna profiláctica contra la hepatitis B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, ENGERIX<B®>, vacuna recombinante contra la hepatitis B (intramuscular, Kangtai Biological Products), vacuna recombinante contra la hepatitis B (levadura Hansenual polymorpha, intramuscular, Hualan Biological Engineering), vacuna recombinante contra el antígeno de superficie de la hepatitis B, Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, vacuna DTP-Hib-HBV, vacuna DTP-HBV, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, vacuna DTwP-Hep B-Hib, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan5, Shan6, vacuna rhHBsAG, vacuna pentavalente HBI, LBVD, Infanrix HeXa y vacuna DTaP-rHB-Hib.
[0515] Ejemplos de vacunas terapéuticas contra el HBV incluyen, pero no se limitan a, complejo HBsAG-HBIG, ARB-1598, Bio-Hep-B, NASVAC, abi-HB (intravenosa), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vacuna peptídica (epsilonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2, TG-1050, NU-500, HBVax, im/TriGrid/vacuna antigénica, Mega-CD40L-vacuna adyuvada, HepB-v, RG7944 (INO-1800), vacuna terapéutica recombinante basada en VLP (infección por HBV, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac-B, TG-1050 y Lm HBV.
[0516] Inhibidores de la ADN polimerasa del HBV
[0517] [0234]Algunos ejemplos de inhibidores de la ADN polimerasa del HBV son, entre otros, adefovir (HEPSERA<®>), emtricitabina (EMTRIVA<®>), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD<®>), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir dipivoxil, tenofovir dipivoxil fumarato, tenofovir octadeciloxietil éster, CMX-0234, besifovir, entecavir (BARACLUDE<®>), entecavir maleato, telbivudina (TYZEKA<®>), filocilovir, pradefovir, clevudina, ribavirina, lamivudina (EPIVIR-HBV<®>), fosfazida, famciclovir, fusolina, metacavir, SNC-157, FMCA, AGX-019754, AR-II-1009, HIP-04-26, tenofovir disoproxil aspartato, tenofovir disoproxil orotato y HS-1302.
[0518] Inmunomoduladores
[0519] Los ejemplos de inmunomoduladores incluyen, entre otros, rintatolimod, hidrocloruro de imidol, ingaron, dermaVir, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina, hidroxiurea, micofenolato mofetilo (MPA) y su derivado éster micofenolato mofetilo (MMF), JNJ-440,WF-10,AB-452, ribavirina, IL-12, INO-9112, polímero de polietilenimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, CRV-431, JNJ-0535, TG-1050, ABI-H2158, BMS-936559,GS-9688, RO-7011785, RG-7854, AB-506, RO-6871765, AIC-649 e IR-103.
[0520] Moduladores de los Receptores de tipo Toll (TLR)
[0521] En varias realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un agonista de un receptor tipo Toll (TLR),p. ej.,un agonista de TLR1 (ID Gen NCBI: 7096), TLR2 (ID Gen NCBI: 7097), TLR3 (ID Gen NCBI: 7098), TLR4 (ID Gen NCBI: 7099), TLR5 (ID Gen NCBI: 7100), TLR6 (ID Gen NCBI: 10333), TLR7 (ID Gen NCBI: 51284), TLR8 (ID Gen NCBI: 51311), TLR9 (ID Gen NCBI: 54106), y/o TLR10 (ID Gen NCBI: 81793). Algunos ejemplos de agonistas de TLR7 que pueden coadministrarse incluyen, entre otros, AL-034, DSP-0509, GS-9620 (vesatolimod), vesatolimod analog, LHC-165, TMX-101 (imiquimod), GSK-2245035, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7854, RG-7795, y los compuestos divulgados en US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences), y US20090047249 (Gilead Sciences), US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), documento WO2014/076221 (Janssen), documento WO2014/128189 (Janssen), documento WO2014/023813 (Janssen), US20140350031 (Janssen), documento WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics) y US20130251673 (Novira Therapeutics). Un agonista de TLR7/TLR8 que puede coadministrarse es NKTR-262, telratolimod y BDB-001. Algunos ejemplos de agonistas de TLR8 que pueden coadministrarse son, entre otros, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, motolimod, resiquimod, GS-9688, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, y los compuestos divulgados en US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), documento WO2014/056953 (Janssen), documento WO2014/076221 (Janssen), documento WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), documento WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics) y US20130251673 (Novira Therapeutics). Ejemplos de agonistas TLR9 que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, AST-008, cobitolimod, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, S-540956, litenimod, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, lefitolimod (MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, tilsotolimod y PUL-042. Algunos ejemplos de moduladores de TLR3 son rintatolimod, poli-ICLC, RIBOXXON<®>, Apoxxim, RIBOXXIM<®>, IPH-33, MCT-465, MCT-475 y ND-1.1. Algunos ejemplos de agonistas de TLR4 son G-100, y GSK-1795091Ligandos del receptor de interferón alfa
[0522] Ejemplos de ligandos del receptor de interferón alfa incluyen, pero no se limitan a, interferón alfa-2b (INTRON A<®>), interferón pegilado alfa-2a (PEGASYS<®>), interferón pegilado alfa-1b, interferón alfa 1b (HAPGEN<®>), Veldona, Infradure, Roferon-A, YPEG-interferón alfa-2a (YPEG-rhIFNalfa-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferón gamma), rSIFN-co (interferón recombinante supercompuesto), Ypeginterferón alfa-2b (YPEG-rhIFNalfa-2b), MOR-22, peginterferón alfa-2b (PEG-INTRON<®>), Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), MULTIFERON<®>, interferón alfa-n1 (HUMOFERON<®>), interferón beta-1a (AVONEX<®>), Shaferon, interferón alfa-2b (Axxo), Alfaferone, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferón alfa 2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-A, BLAUFERON-B, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), interferón alfa 2a, Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), ropeginterferón alfa-2b, rHSA-IFN alfa-2a (proteína de fusión intereferón alfa 2a de albúmina sérica humana recombinante), rHSA-IFN alfa 2b, interferón alfa humano recombinante (1b, 2a, 2b), peginterferón alfa-2b (Amega), peginterferón alfa-2a, Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Instituto de Productos Biológicos de Changchun), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alfa-2b, SFR-9216, e Interapo (Interapa).
[0523] Inhibidores de la Hialuronidasa
[0524] Ejemplos de inhibidores de hialuronidasa incluyen, pero no se limitan a, astodrimer.
[0525] Inhibidores del Antígeno de Superficie de la Hepatitis B (HBsAg)
[0526] Ejemplos de inhibidores de HBsAg incluyen, pero no se limitan a, HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 y REP-006, y REP-9AC'.
[0527] Ejemplos de inhibidores de la secreción de HBsAg incluyen, pero no se limitan a, BM601.
[0528] Inhibidores de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA4)
[0529] Ejemplos de inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4) incluyen, entre otros, AGEN-2041, AGEN-1884, ipilumimab, belatacept, PSI-001, PRS-010, Probody mAbs, tremelimumab y JHL-1155.
[0530] Inhibidores de la Ciclofilina
[0531] Ejemplos de inhibidores de ciclofilina incluyen, pero no se limitan a, CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175, y los compuestos descritos en documentos US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences), y US20130344029 (Gilead Sciences).
[0532] Inhibidores de Entrada Viral de HBV
[0533] Ejemplos de inhibidores de la entrada viral del HBV incluyen, pero no se limitan a, Myrcludex B.
[0534] Oligonucleótidos Antisentido
[0535] Ejemplos de oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral incluyen, pero no se limitan a, ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404, y RG-6004. También se conocen oligonucleótidos antisentido dirigidos a factores del huésped como PD-L1.
[0536] ARN de interferencia corto (siRNA) y ddARNi
[0537] Ejemplos de siRNA incluyen, pero no se limitan a, TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nRNA, y ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467.
[0538] Ejemplos de ARN de interferencia dirigido al ADN (ddARNi) incluyen, pero no se limitan a, BB-HB-331.
[0539] Moduladores de Endonucleasas
[0540] Ejemplos de moduladores de endonucleasas incluyen, pero no se limitan a, PGN-514.
[0541] Inhibidores de la Ribonucelotida Reductasa
[0542] Ejemplos de inhibidores de la ribonucleótido reductasa incluyen, pero no se limitan a, Trimidox.
[0543] Inhibidores del Antígeno E del HBV
[0544] Ejemplos de inhibidores del antígeno E del HBV (HBeAg) incluyen, entre otros, la wogonina.
[0545] Inhibidores del ADN Circular Covalentemente Cerrado (ADNccc)
[0546] Ejemplos de inhibidores de cccADN incluyen, pero no se limitan a, BSBI-25, y CHR-101.
[0547] Agonista del receptor X farnesoide
[0548] Ejemplos de agonistas del receptor x farnesoide incluyen, pero no se limitan a, EYP-001, cilofexor, EDP-305, MET-409, Tropifexor, AKN-083, RDX-023, BWD-100, LMB-763, INV-3, NTX-023-1, EP-024297 y GS-8670.
[0549] Anticuerpos HBV
[0550] Los ejemplos de anticuerpos contra el HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B incluyen, entre otros, GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV Hepabulin SN, terapia de anticuerpos monoclonales totalmente humanos (infección por el virus de la hepatitis B, Humabs BioMed) y anti-HBsAg (pequeño, mediano, grande).
[0551] Ejemplos de anticuerpos HBV, incluyendo anticuerpos monoclonales y anticuerpos policlonales, incluyen, pero no se limitan a, Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (Hepatitis B Hyperimmune), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, inmunoglobulina de la hepatitis B (intravenosa, pH4, infección por HBV, Shanghai RAAS Blood Products), y Fovepta (BT-088).
[0552] Los anticuerpos monoclonales totalmente humanos incluyen, pero no se limitan a, HBC-34.
[0553] Antagonistas de la Quimiocina CCR2
[0554] Ejemplos de antagonistas de la quimiocina CCR2 incluyen, pero no se limitan a, propagermanio.Agonistas de la Timosina
[0555] Ejemplos de agonistas de timosina incluyen, pero no se limitan a, Timalfasina, timosina alfa 1 recombinante (GeneScience).
[0556] Citocinas
[0557] Ejemplos de citocinas incluyen, pero no se limitan a, interferón alfa, interferón lambda, IL-7 recombinante, CYT-107, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24, celmoleucina y citocinas dirigidas a células CD4, CD8 o B incluyendo, pero no limitándose a, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15 e IL-21.
[0558] Moduladores de Nucleoproteínas
[0559] Los moduladores de nucleoproteínas pueden ser inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del HBV. Ejemplos de moduladores de nucleoproteínas incluyen, entre otros, GS-4882, AB-423, AT-130, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, AL-3778, BAY 41-4109, mesilato de morfotiadina, ARB-168786, ARB-880, JNJ-379, RG-7907, HEC-72702, AB-506, ABI-H0731, JNJ-440, ABI-H2158 y DVR-23.
[0560] Los ejemplos de inhibidores de la cápside incluyen, entre otros, los compuestos descritos en US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), US20140343032 (Roche), documento WO2014037480 (Roche), US20130267517 (Roche), documento WO2014131847 (Janssen), documento WO2014033176 (Janssen), documento WO2014033170 (Janssen), documento WO2014033167 (Janssen), documento WO2015/059212 (Janssen), documento WO2015118057(Janssen), documento WO2015011281 (Janssen), documento WO2014184365 (Janssen), documento WO2014184350 (Janssen), documento WO2014161888 (Janssen), documento WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), documento WO2014184350 (Janssen), documento WO2013144129 (Roche), documento WO2017198744 (Roche), US 20170334882 (Novira), US 20170334898 (Roche), documento WO2017202798(Roche), documento WO2017214395 (Enanta), documento WO2018001944 (Roche), documento WO2018001952(Roche), documento WO2018005881 (Novira), documento WO2018005883 (Novira), documento WO2018011100(Roche), documento WO2018011160 (Roche), documento WO2018011162 (Roche), documento WO2018011163(Roche), documento WO2018036941 (Roche), documento WO2018043747 (Kyoto Univ), US20180065929 (Janssen), documento WO2016168619 (Indiana University), documento WO2016195982 (The Penn State Foundation), documento WO2017001655 (Janssen), documento WO2017048950 (Assembly Biosciences), documento WO2017048954 (Assembly Biosciences), documento WO2017048962 (Assembly Biosciences), US20170121328 (Novira), US20170121329 (Novira).
[0561] Ejemplos de inhibidores de transcripción incluyen, pero no se limitan a, los compuestos descritos en documentos WO2017013046 (Roche), WO2017016960 (Roche), WO2017017042 (Roche), WO2017017043 (Roche), WO2017061466 (Toyoma chemicals), WO2016177655 (Roche), WO2016161268 (Enanta). WO2017001853 (Redex Pharma), documento WO2017211791 (Roche), documento WO2017216685 (Novartis), documento WO2017216686 (Novartis), documento WO2018019297 (Ginkgo Pharma), documento WO2018022282 (Newave Pharma), US20180030053 (Novartis), documento WO2018045911 (Zhejiang Pharma).
[0562] Estimuladores del Gen 1 Inducible por Ácido Retinoico
[0563] Ejemplos de estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico incluyen, pero no se limitan a, SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198, ORI-7170, y RGT-100.
[0564] Estimuladores NOD2
[0565] Ejemplos de estimuladores de NOD2 incluyen, pero no se limitan a, SB-9200.
[0566] Inhibidores de la Fosfatidilinositol 3-Quinasa (PI3K)
[0567] Ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen, pero no se limitan a, idelalisib, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, buparlisib, CDZ-173, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, IPI-549, UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, ME-401, VS-5584, copanlisib, orotato de CAI, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, pilaralisib, BAY-1082439, mesilato de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301, TAK-117, HMPL-689, tenalisib, voxtalisib y CLR-1401.
[0568] Inhibidores de la vía de la indolamina-2, 3-dioxigenasa (IDO1)
[0569] En varias realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un inhibidor de la indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1; ID Gen NCBI: 3620). Ejemplos de inhibidores de IDO1 incluyen, sin limitación, BLV-0801, epacadostat, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, indoximod, NKTR-218, vacuna basada en NLG-919, PF-06840003, derivados de pirano-naftoquinona (SN-35837), resminostat, SBLK-200802, BMS-986205, y shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916.
[0570] Timosina Alfa-1 Recombinante
[0571] Ejemplos de timosina alfa-1 recombinante incluyen, pero no se limitan a, NL-004 y timosina alfa-1 PEGilada.Inhibidores de Tirosina Quinasa de Bruton (BTK)
[0572] Ejemplos de inhibidores de BTK incluyen, pero no se limitan a, ABBV-105, acalabrutinib (ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, dasatinib, ibrutinib, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, spebrutinib, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025, y los compuestos descritos en documentos US20140330015 (Ono Pharmaceutical), US20130079327 (Ono Pharmaceutical), y US20130217880 (Ono Pharmaceutical).
[0573] Inhibidores de KDM
[0574] Los ejemplos de inhibidores de KDM5 incluyen, entre otros, los compuestos descritos en documentos WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics) y US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel).
[0575] Ejemplos de inhibidores de KDM1 incluyen, pero no se limitan a, los compuestos descritos en documentos US9186337B2 (Oryzon Genomics), GSK-2879552, y RG-6016.
[0576] Agonistas STING
[0577] Ejemplos de agonistas de STING incluyen, pero no se limitan a, SB-11285, AdVCA0848, STINGVAX, y los compuestos descritos en documentos WO 2018065360 ("Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH, Alemania), WO 2018009466 (Aduro Biotech), WO 2017186711 (InvivoGen), WO 2017161349 (Immune Sensor), WO 2017106740 (Aduro Biotech), US 20170158724 (Glaxo Smithkline), WO 2017075477 (Aduro Biotech), US 20170044206 (Merck), WO 2014179760 (Universidad de California), WO2018098203 (Janssen), WO2018118665 (Merck), WO2018118664 (Merck), WO2018100558 (Takeda), WO2018067423 (Merck), y WO2018060323 (Boehringer).
[0578] Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Inversa (NNRTI)
[0579] Ejemplos de NNRTI incluyen, pero no se limitan a, los compuestos descritos en documentos WO2018118826 (Merck), WO2018080903(Merck), WO2018119013 (Merck), WO2017100108 (Idenix), WO2017027434 (Merck), WO2017007701 (Merck), y WO2008005555 (Gilead).
[0580] Inhibidores de la replicación del HBV
[0581] Ejemplos de inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B incluyen, pero no se limitan a, isotiafludina, IQP-HBV, RM-5038 y Xingantie.
[0582] Inhibidores de Arginasa
[0583] Ejemplos de inhibidores de arginasa incluyen, pero no se limitan a, CB-1158, C-201, y resminostat.
[0584] Terapia Genética y Terapia Celular
[0585] Terapia génica y terapia celular incluyen la modificación genética para silenciar un gen; abordajes genéticos para matar directamente las células infectadas; la infusión de células inmunes diseñadas para reemplazar la mayor parte del propio sistema inmune del paciente para aumentar la respuesta inmune a las células infectadas, o activar el propio sistema inmune del paciente para matar las células infectadas, o encontrar y matar las células infectadas; y abordajes genéticos para modificar la actividad celular para alterar aún más la respuesta inmune endógena contra la infección.
[0586] Editores Genéticos
[0587] [0274]Los ejemplos de sistemas de edición del genoma incluyen, pero no se limitan a, un sistema CRISPR/Cas9, un sistema de nucleasas de dedos de zinc, un sistema TALEN, un sistema de endonucleasas homing y un sistema de meganucleasas; por ejemplo, la eliminación de ADNccc mediante escisión dirigida y la alteración de uno o más de los genes virales del virus de la hepatitis B (HBV). La alteración (p. ej., knocking outy/oknocking down) del genPreC,C,X, PreSI,PreS2,S,P o SPse refiere a (1) reducir o eliminar la expresión del genPreC,C,X, PreSI,PreS2,S,P o SP, (2) interferir con la proteína Prenúcleo, Núcleo, X, proteína de superficie larga, proteína de superficie media, S (también conocida como antígeno HBs y HBsAg), proteína polimerasa, y/o la función de la proteína empalmada de la hepatitis B (HBe, HBc, HBx, PreS 3, PreS1, S, Pol, y/o HBSP o (3) reducir o eliminar los niveles intracelulares, séricos y/o intraparenquimatosos de las proteínas HBe, HBc, HBx, LHBs, MHBs, SHBs, Pol, y/o HBSP. La supresión de uno o más de los genes PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P y/o SP se lleva a cabo dirigiendo el gen o genes dentro del ADNccc del HBV y/o del ADN integrado del HBV.
[0588] Terapia Celular CAR-T
[0589] La terapia celular CAR-T incluye una población de células efectoras inmunitarias diseñadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR), donde el CAR comprende un dominio de unión a antígeno del HBV. La célula efectora inmunitaria es una célula T o una célula NK. En algunas realizaciones, la célula T es una célula T CD4+, una célula T CD8+ o una combinación de las mismas. Las células pueden ser autólogas o alogénicas.
[0590] Terapia Celular TCR-T
[0591] La terapia con células TCR-T incluye células T que expresan receptores de células T específicos del HBV. Las células TCR-T están diseñadas para dirigirse a péptidos derivados del HBV que se presentan en la superficie de las células infectadas por el virus (por ejemplo, péptidos presentados en HLA/pMHC). En algunas realizaciones, las células T expresan un TCR específico del antígeno de superficie del HBV (HBsAg). Los ejemplos de terapia TCR-T dirigida al tratamiento del HBV incluyen, entre otros, el LTCR-H2-1.
[0592] En otra realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del HBV, uno o dos agentes terapéuticos adicionales elegidos entre inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores del HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje del HBsAg, vacunas terapéuticas contra el HBV, anticuerpos contra el HBV, incluidos anticuerpos contra el HBV dirigidos contra los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, incluidos anti-HBsAg (pequeño, mediano, grande), y anticuerpos biespecíficos y "similares a anticuerpos" proteínas terapéuticas (como DARTs<®>, DUOBODIES<®>, BITES<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2, y uno o dos agentes terapéuticos adicionales elegidos entre inhibidores de la entrada viral del HBV, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de cccDNA, anticuerpos contra el HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, siRNA, agentes de terapia génica miRNA, sshRNA, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del HBV).
[0593] En otra realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del HBV y al menos un segundo agente terapéutico adicional elegido entre: inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores del HBsAg, vacunas terapéuticas contra el HBV, anticuerpos contra el HBV, incluidos anticuerpos contra el HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, incluidos anti-HBsAg (pequeños, medianos, grandes), anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (tales como DART). proteínas terapéuticas (como DARTs<®>, DUOBODIES<®>, BITES<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO1 y estimuladores de NOD2.
[0594] En otra realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del HBV y al menos un segundo agente terapéutico adicional elegido entre: Inhibidores de la entrada viral del HBV, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de cccDNA, anticuerpos contra el HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, incluyendo anti-HBsAg (pequeño, mediano, grande), siRNA, agentes de terapia génica miRNA, sshRNA, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas del núcleo o de la cápside del HBV).
[0595] [0280]En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con compuestos como los descritos en la Publicación de EE.UU. N.º 2010/0143301 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. N.º 2011/0098248 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. N.º 2009/0047249 (Gilead Sciences), Patente de EE.UU. N.º 8722054 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. n.º 2014/0045849 (Janssen), Publicación de EE.UU. N.º 2014/0073642 (Janssen), documento WO2014/056953 (Janssen), documento WO2014/076221 (Janssen), documento WO2014/128189 (Janssen), Publicación de EE.UU. n.º 2014/0350031 (Janssen), documento WO2014/023813 (Janssen), Publicación de EE.UU. N.º 2008/0234251 (Array Biopharma), Publicación de EE.UU. N.º 2008/0306050 (Array Biopharma), Publicación de EE.UU. N.º 2010/0029585 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. N.º 2011/0092485 (Ventirx Pharma), US2011/0118235 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. N.º 2012/0082658 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. N.º 2012/0219615 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. N.º 2014/0066432 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. N.º 2014/0088085 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. n.º 2014/0275167 (Novira Therapeutics), Publicación de EE.UU. n.º 2013/0251673 (Novira Therapeutics), Patente de EE.UU. N.º 8513184 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. N.º 2014/0030221 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. N.º 2013/0344030 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. n.º 2013/0344029 (Gilead Sciences), US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), Publicación de EE.UU. n.º 2014/0343032 (Roche), documento WO2014037480 (Roche), Publicación de EE.UU. No. 2013/0267517 (Roche), documento WO2014131847 (Janssen), documento WO2014033176 (Janssen), documento WO2014033170 (Janssen), documento WO2014033167 (Janssen), documento WO2015/059212 (Janssen), documento WO2015118057 (Janssen), documento WO2015011281 (Janssen), documento WO2014184365 (Janssen), documento WO2014184350 (Janssen), documento WO2014161888 (Janssen), documento WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), documento WO2014184350 (Janssen), documento WO2013144129 (Roche), US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.), documento WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.), documento WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.), Publicación de EE.UU. n.º 2014/0330015 (Ono Pharmaceutical), Publicación de EE.UU. n.º 2013/0079327 (Ono Pharmaceutical), Publicación de EE.UU. N.º. 2013/0217880 (Ono pharmaceutical), documento WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics) y US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), documento WO2014164708 (Quanticel), US9186337B2 (Oryzon Genomics), y otros medicamentos para el tratamiento del HBV, y combinaciones de los mismos.
[0596] Administración
[0597] Vías de Administración
[0598] El compuesto de fórmulaI, II,III, IV,oV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (también referido aquí como el ingrediente activo) puede ser administrado por cualquier vía apropiada a la condición a ser tratada. Las vías adecuadas incluyen, pero no se limitan a, oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares. Se apreciará que una ruta adecuada puede variar con, por ejemplo, la condición del receptor. En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados pueden dosificarse por vía parenteral. En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados pueden dosificarse por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular. En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados son biodisponibles por vía oral y pueden dosificarse por vía oral.
[0599] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmulaI, II,III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra con una jeringa adecuada para la administración del compuesto. En algunas realizaciones, la jeringa es desechable. En algunas realizaciones, la jeringa es reutilizable. En algunas realizaciones, la jeringa está precargada con el compuesto de fórmulaI, II, III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0600] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmulaI, II,III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra con un autoinyector que comprende una jeringa. En algunas realizaciones, la jeringa es desechable. En algunas realizaciones, la jeringa es reutilizable. En algunas realizaciones, la jeringa está precargada con el compuesto de fórmulaI, II, III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0601] Régimen de Dosificación
[0602] En algunas realizaciones, el compuesto, tal como un compuesto de fórmulaI, II, III, IV,oV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un sujeto de acuerdo con un régimen de dosificación eficaz durante un periodo de tiempo o duración deseados, tal como al menos una vez al día, al menos una vez a la semana, al menos una vez al mes, al menos una vez cada 2 meses, al menos una vez cada 3 meses, al menos una vez cada 4 meses, al menos una vez cada 6 meses, o al menos una vez cada 12 meses o más. En algunas realizaciones, el compuesto se administra a diario o de forma intermitente. En algunas realizaciones, el compuesto se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el compuesto se administra mensualmente. En algunas realizaciones, el compuesto se administra cada dos meses. En algunas realizaciones, el compuesto se administra cada tres meses. En algunas realizaciones, el compuesto se administra cada cuatro meses. En algunas realizaciones, el compuesto se administra cada cinco meses. En algunas realizaciones, el compuesto se administra cada 6 meses.
[0603] [0285]En algunas realizaciones, el compuesto, tal como un compuesto de fórmulaI, II, III, IV,oV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía subcutánea o intramuscular a un sujeto al menos una vez al mes. En algunas realizaciones, el compuesto (p. ej., un compuesto de fórmulaI, II, III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), se administra por vía subcutánea o intramuscular a un sujeto al menos una vez cada 2 meses o al menos una vez cada 3 meses, o al menos una vez cada 4 meses, o al menos una vez cada 6 meses. En algunas realizaciones, el compuesto (p. ej., un compuesto de fórmulaI, II, III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), se administra por vía subcutánea a un sujeto al menos una vez al mes. En algunas realizaciones, el compuesto (p. ej., un compuesto de fórmulaI, II, III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), se administra por vía subcutánea a un sujeto al menos una vez cada 2 meses. En algunas realizaciones, el compuesto (p. ej., un compuesto de fórmulaI, II,III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), se administra por vía subcutánea a un sujeto al menos una vez cada 3 meses.
[0604] En algunas realizaciones, la dosis o frecuencia de dosificación de un compuesto de fórmulaI, II,III, IV,oV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se ajusta durante el curso del tratamiento, basándose en el juicio del médico que lo administra.
[0605] En algunas realizaciones, un compuesto como se divulga en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmulaI, II, III, IVoV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en una cantidad de dosificación que sea eficaz. Por ejemplo, la cantidad de dosificación puede ser de 1 mg a 1000 mg de compuesto.
[0606] En algunas realizaciones, los métodos aquí divulgados comprenden la administración dirigida por eventos del compuesto de fórmulaI, II,III, IV,oV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto.
[0607] Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "en función de un acontecimiento" y "administración en función de un acontecimiento" se refieren a la administración del compuesto de fórmulaI, II,III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (1) antes de un acontecimiento (p. ej., 2 horas, 1 día, 2 días, 5 días o 7 días o más antes del acontecimiento) que expondría al individuo al HIV (o que aumentaría de otro modo el riesgo del individuo de contraer el HIV); y/o (2) durante un acontecimiento (o más de un acontecimiento recurrente) que expondría al individuo al HIV (o que aumentaría de otro modo el riesgo del individuo de contraer el HIV); y/o (3) durante un acontecimiento (o más de un acontecimiento recurrente) que expondría al individuo al HIV (o que aumentaría de otro modo el riesgo del individuo de contraer el HIV)(3) después de un acontecimiento (o después del último acontecimiento de una serie de acontecimientos recurrentes) que expondría al individuo al HIV (o que aumentaría de otro modo el riesgo del individuo de contraer el HIV). En algunas realizaciones, la administración dirigida por eventos se lleva a cabo antes de la exposición del sujeto al HIV. En algunas realizaciones, la administración dirigida por eventos se lleva a cabo tras la exposición del sujeto al HIV. En algunas realizaciones, la administración dirigida por eventos se realiza antes de la exposición del sujeto al HIV y después de la exposición del sujeto al HIV.
[0608] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmulaI, II, III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra antes de la exposición del sujeto al HIV.
[0609] Un ejemplo de régimen de dosificación guiado por eventos incluye la administración del compuesto de fórmulaI, II, III, IVoV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro de las 24 a 2 horas previas a la exposición al HIV (p. ej., primera actividad sexual con una pareja sexual que se sabe que es HIV positiva, incluidas las relaciones sexuales), seguida de la administración del compuesto de fórmulaI, II, III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada 24 horas durante el período de exposición (p. ej., actividad sexual con una pareja sexual que se sabe que es seropositiva), seguida de otra administración del compuesto de fórmulaI, II,III, IVoV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tras la última exposición (p. ej., actividad sexual con una pareja sexual que se sabe que es seropositiva), y una última administración del compuesto de fórmulaI, II, III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 24 horas después.
[0610] Otro ejemplo de régimen de dosificación guiado por eventos incluye la administración del compuesto de fórmulaI, II, III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro de las 24 horas previas a la exposición al HIV (p. ej., actividad sexual con una pareja sexual que se sabe que es HIV positiva), luego la administración diaria durante el período de exposición (p. ej., actividad sexual con una pareja sexual que se sabe que es HIV positiva, incluida la última relación sexual), seguida de una última administración aproximadamente 24 horas después de la última exposición (que puede ser una dosis aumentada, como una dosis doble).
[0611] En ciertas realizaciones, p. ej., cuando se administra como PrEP, el compuesto de fórmulaI, II, III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra diariamente. En ciertas realizaciones, p. ej., cuando se administra como PrEP dirigida a eventos, el compuesto de fórmulaI, II, III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra de 1 hora a 10 días, de 1 hora a 7 días, de 1 hora a 5 días, de 1 a 72 horas, de 1 a 48 horas, de 1 a 24 horas o de 12 a 12 horas antes de un evento que aumentaría el riesgo del individuo de contraer el HIV (p. ej., antes de mantener relaciones sexuales o de otro tipo de exposición al virus del HIV). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmulaI, II, III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en un plazo de 10 días, 7 días, 5 días, 72 horas, 60 horas, 48 horas, 24 horas, 12 horas, 9 horas, 6 horas, 4 horas, 3 horas, 2 horas o 1 hora antes de un acontecimiento que podría aumentar el riesgo del individuo de contraer el HIV (p. ej., antes de mantener relaciones sexuales o de otro tipo de exposición al virus HIV). En ciertas realizaciones, cuando el compuesto de fórmulaI, II, III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra antes de un acontecimiento (p. ej., administrado antes del acontecimiento) que aumentaría el riesgo del individuo de contraer el HIV, se administra diariamente antes del acontecimiento (p. ej., la actividad sexual). En ciertas realizaciones, cuando el compuesto de fórmulaI, II, III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra antes de un acontecimiento que aumentaría el riesgo del individuo de adquirir el HIV, se administra de una a tres veces antes del acontecimiento.
[0612] [0294]En algunas realizaciones, p. ej., cuando se administra como parte de un régimen de PrEP dirigido por eventos, el compuesto de fórmulaI, II, III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra durante el tiempo de exposición al HIV. En ciertas realizaciones en las que el compuesto de fórmulaI, II, III, IV,oV,se administra antes de la exposición, el compuesto de fórmulaI, II, III, IV,oV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra diariamente (p. ej., como dosis única) durante el tiempo de exposición al HIV (p. ej., durante el periodo de actividad sexual con una pareja sexual que se sabe que es seropositiva). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmulaI, II,III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra diariamente (p. ej., durante 1 a 7 días) tras la exposición final al HIV (p. ej., tras un periodo de actividad sexual con una pareja sexual que se sabe que es seropositiva). En algunas realizaciones, la administración se continúa durante 1 o 2 días después de la exposición final al HIV.
[0613] Se pueden encontrar ejemplos adicionales de PrEP y/o PEP, por ejemplo, en el resumen del ensayo clínico titulado "On Demand Antiretroviral Pre-exposure Prophylaxis for HIV Infection in Men Who Have Sex With Men" (Clinical Trial # NCT01473472); el resumen del ensayo clínico titulado "Prevention of HIV in Île-de-France" (Clinical Trials # NCT03113123), y en Molina, et al. N. Engl. J. Med.2015, 353:2237-2246.
[0614] En algunas realizaciones, un compuesto de fórmulaI, II, III, IVoVpuede utilizarse en métodos para reducir el riesgo de contraer el HIV (p. ej., HIV-1 y/o HIV-2), en los que los métodos comprenden la administración del compuesto de fórmulaI, II, III, IVoV,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con prácticas sexuales más seguras. En ciertas realizaciones, los métodos para reducir el riesgo de contraer el HIV (p. ej., HIV-1 y/o HIV-2) comprenden la administración a un individuo con riesgo de contraer el HIV. Ejemplos de individuos con alto riesgo de contraer el HIV incluyen, sin limitación, un individuo con riesgo de transmisión sexual del HIV.
[0615] En algunas realizaciones, la reducción del riesgo de contraer el HIV es de al menos un 40%, al menos un 50%, al menos un 60%, al menos un 70%, al menos un 80%, al menos un 90% o al menos un 95%. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo de contraer el HIV es de al menos un 75%. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo de contraer el HIV es de aproximadamente el 80%, el 85% o el 90%.
[0616] Formulación
[0617] Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen, entre otras, soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. En ciertas realizaciones, la suspensión es una microsuspensión. En ciertas realizaciones, la suspensión es una nanosuspensión.
[0618] En algunas realizaciones, las formulaciones adecuadas para administración parenteral (por ejemplo, administración intramuscular (IM) y subcutánea (SC)) incluirán uno o más excipientes. Los excipientes deben ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para el receptor de la misma. Ejemplos de excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica de la formulación parenteral y pueden encontrarse, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds. Rowe, Sheskey & Quinn), 6.ª edición 2009.
[0619] En ciertas realizaciones, el ingrediente activo(p. ej.,un compuesto de fórmulaI, II, III, IVoV) está presente como ácido libre.
[0620] En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica aquí divulgada es una formulación parenteral. En ciertas realizaciones, la formulación se administra por vía subcutánea a un sujeto. En ciertas realizaciones, la formulación se administra por vía intramuscular a un sujeto.
[0621] La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los ingredientes inactivos para producir una forma de dosificación puede variar según el sujeto de tratamiento previsto y el modo particular de administración. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una forma de dosificación para administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente de 1 mg a 1000 mg de material activo formulado con una cantidad adecuada y conveniente de material portador (p. ej., ingrediente inactivo o material excipiente). En ciertas realizaciones, el material portador varía de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de las composiciones totales (peso: peso o wt:wt).
[0622] Debe entenderse que, además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las composiciones de estas realizaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de composición en cuestión, por ejemplo, las adecuadas para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.Kits y artículos de fabricación
[0623] [0304]También se incluyen en la presente divulgación kits que comprenden un compuesto de la presente divulgación, o un enantiómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que contiene cualquiera de los anteriores. En una realización, el kit incluye además instrucciones de uso. En un aspecto, un kit incluye un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco o análogo deuterado del mismo, y una etiqueta y/o instrucciones para el uso de los compuestos en el tratamiento de las indicaciones, como las enfermedades o afecciones, descritas en el presente documento. En una realización, se proporcionan kits que comprenden un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (p. ej.,uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, o uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.
[0624] También se proporcionan artículos de fabricación que incluyen un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco o análogo deuterado del mismo en un envase adecuado. El recipiente puede ser un vial, un frasco, una ampolla, una jeringa precargada, un implante o una bolsa intravenosa.
[0625] En algunas realizaciones, la presente divulgación se refiere a un kit que comprende un compuesto de fórmulaI, II, III, IVoVo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el kit puede comprender uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales como se describe anteriormente. El kit puede comprender además instrucciones de uso, por ejemplo, para su uso en la inhibición de una integrasa del HIV, como para su uso en el tratamiento de una infección por HIV o AIDS, o como herramienta de investigación. Las instrucciones de uso suelen ser instrucciones escritas, aunque también se aceptan soportes de almacenamiento electrónico (p. ej., disquetes magnéticos o discos ópticos) que contengan instrucciones.
[0626] En algunas realizaciones, la presente divulgación también se refiere a un kit farmacéutico que comprende uno o más envases que comprenden un compuesto de fórmulaI, II, III, IVoVo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente, dicho(s) envase(s) puede(n) ir asociado(s) a un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, aviso que refleja la aprobación de la agencia para la fabricación, uso o venta para la administración humana. Cada componente (si hay más de uno) puede envasarse en recipientes separados o algunos componentes pueden combinarse en un solo recipiente cuando la reactividad cruzada y el tiempo de conservación lo permitan. Los kits pueden presentarse en formas de dosificación unitarias, envases a granel (p. ej., envases multidosis) o subdosis unitarias. Los kits también pueden incluir múltiples dosis unitarias de los compuestos e instrucciones de uso y envasarse en cantidades suficientes para su almacenamiento y uso en farmacias (p. ej., farmacias hospitalarias y farmacias de compuestos).
[0627] En algunas realizaciones, se divulgan en el presente documento artículos de fabricación que comprenden una dosis unitaria de un compuesto de fórmulaI, II, III, IVoVo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un envase adecuado para su uso en los métodos descritos en el presente documento. Los envases adecuados son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, viales, recipientes, ampollas, botellas, tarros, envases flexibles y similares. Además, un artículo de fabricación puede esterilizarse y/o sellarse.
[0628] Abreviaturas:
[0629]
[0630] ACN acetonitrilo
[0631] Aldrithiol-2 r Aldrithiol<™>-2 2,2'-dipiridildisulfuro
[0632] aq acuoso
[0633] BLQ por debajo del límite de cuantificación
[0634] Bn bencilo
[0635] Boc terc-butoxicarbonilo
[0636] CC<50>50% de concentración citotóxica
[0637] d doblete
[0638] DCM diclorometano
[0639] dd doblete de dobletes
[0640] DMAP dimetilaminopiridina
[0641] DMF Dimetilformamida
[0642] DMSO dimetilsulfóxido
[0643] DP difosfato
[0644] dt doblete de tripletes
[0645] EC<50>media concentración efectiva máxima
[0646] EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida o hidrocloruro deN-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
[0647] ELSD detector de dispersión de luz por evaporación
[0648] EtOAc acetato de etilo
[0649] FBS suero fetal bovino
[0650] GTD genotipo D
[0651] h hora(s)
[0652] HBV virus de la hepatitis B
[0653] Hex hexano(s)
[0654] HIV virus de la inmunodeficiencia humana
[0655] HPLC cromatografía líquida de alta resolución
[0656] Hz hertz
[0657] J constante de acoplamiento
[0658] LCMS cromatografía líquida/espectrometría de masas
[0659] M molar
[0660] m multipleto
[0661] MeOH metanol
[0662] mg miligramo(s)
[0663] MHz megahertz
[0664] 45 min minuto(s)
[0665] mL o ml mililitro(s)
[0666] mm milímetro(s)
[0667] mmol milimole(s)
[0668] MT-4 o MT4 metalotioneína 4 línea celular T humana
[0669] N normal
[0670] NAP polímero de ácido nucleico
[0671] NMPN-metil-2-pirrolidona
[0672] NMR resonancia magnética nuclear
[0673] p pentet
[0674] PBMC célula mononuclear de sangre periférica
[0675] PBS solución salina tamponada con fosfato
[0676] PEG polietilenglicol
[0677] PHH hepatocitos humanos primarios
[0678] PMPA ácido (R)-(((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosfónico o (R)-9-(2-fosfonometoxipropil)adenina o tenofovir
[0679] prep preparativa
[0680] pyr piridina
[0681] q cuarteto
[0682] RPMI Roswell Park Memorial Institute (medio de cultivo)
[0683] RT temperatura ambiente
[0684] s singleto
[0685] STOPS<™>Polímeros oligonucleótidos inhibidores del transporte de antígeno S
[0686] T: tripleto
[0687] td triplete de dobletes
[0688] TEA trietilamina
[0689] TFV tenofovir
[0690] TFV-DP tenofovir disfosfato
[0691] µ micrón
[0692] TP trifosfato
[0693] µM micromolar
[0694] ZCCHC Proteína dedo de zinc de tipo CCHC
[0696] Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos, no limitativos.
[0698] EJEMPLOS
[0700]
[0703]
[0706] [0312]Los compuestos de fórmulaApueden prepararse en secuencias de dos o tres pasos a partir de aminoácidos geminalmente disustituidos según el Esquema General A. Los aminoácidos pueden convertirse en aminoésteres intermedios de fórmulaamediante reacción con alcoholes en presencia de cloruro de tionilo o HCl 4N en dioxano. Alternativamente, los aminoácidos protegidos pueden esterificarse con alcoholes en presencia de EDCI, DMAP y ACN. Los ésteres aminados N-protegidos resultantes pueden desprotegerse mediante tratamiento con HCl 4N en dioxano y DCM para obtener ésteres aminados intermedios de fórmulaa. Los intermedios de fórmulaapueden acoplarse con el ácido (R)-(((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosfónico (PMPA) utilizando trifenilfosfina, 2,2'-dipiridildisulfuro, trietilamina y piridina para obtener compuestos de fórmulaA.
[0709]
[0712] Los compuestos de fórmulaAen los que R<1>y R<2>son diferentes pueden prepararse en un paso a partir de PMPA, intermedios de fórmulaby alcoholes diferentes del usado para hacer la fórmulab(R<1>≠ R<2>) según el Esquema General B. Esto puede hacerse combinando PMPA, intermedios de fórmulaby un alcohol con trifenilfosfina, 2,2'-dipiridildisulfuro, trietilamina y piridina para obtener compuestos de fórmulaAen los que R<1>y R<2>son diferentes.
[0715]
[0718] Los compuestos de fórmula C pueden prepararse en un paso a partir de compuestos de fórmulaAsegún el Esquema General C. Los compuestos de fórmulaApueden mezclarse con anhídridos y piridina para producir compuestos de fórmulaC.Alternativamente, los compuestos de fórmulaApueden mezclarse con cloruros de ácido y piridina para producir compuestos de fórmulaC.Alternativamente, los compuestos de fórmulaApueden mezclarse con ácidos carboxílicos, EDCI, DMAP y ACN para producir compuestos de fórmulaC.R<A>está definido por R<8>cuando L<1>es -C(O)-.
[0719]
[0722] Los compuestos de fórmulaDpueden prepararse en tres pasos a partir de compuestos de fórmulaAsegún el Esquema General D (esto es además de la preparación en un paso según el Esquema General C con el R<A>apropiado). Los compuestos de fórmulaApueden mezclarse con el éster monobencílico de un ácido dicarboxílico, EDCI, DMAP y ACN. El grupo protector bencílico del producto resultante puede eliminarse mezclando con Pd/C al 10% y EtOAc bajo una atmósfera de H<2>. El ácido carboxílico del producto resultante puede alquilarse mezclándolo con un haluro de alquilo según se define en R<8a>, yoduro de sodio, carbonato de potasio y DMF para obtener compuestos de fórmulaD.
[0725]
[0728] Los compuestos de fórmulaEpueden prepararse en un paso a partir de compuestos de fórmulaAsegún el Esquema General E. Los compuestos de fórmulaApueden mezclarse con cloroformatos y piridina para producir compuestos de fórmulaE.Alternativamente, los compuestos de fórmulaAse pueden mezclar con alcoholes, trifosgeno, DMAP y DCM para obtener compuestos de fórmulaE.R<B>está definido por R<8>cuando L<1>es -C(O)O-.
[0729]
[0731] Los compuestos de las fórmulasF-1, F-2,yF-3pueden prepararse en un paso a partir de compuestos de fórmulaAsegún el Esquema General F. Los compuestos de fórmulaApueden mezclarse con halogenuros de alquilo como se define por<R8a>, carbonato de cesio y DMF para producir compuestos de las fórmulasF-1, F-2,yF-3.Alternativamente, los compuestos de fórmulaApueden mezclarse con halogenuros de alquilo según se definen en R<8a>, bicarbonato potásico y NMP para obtener compuestos de fórmulasF-1, F-2yF-3.
[0732] Ejemplo 1: 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de dihexilo (1)
[0733]
[0736]
[0738] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de hexilo (1a)
[0739] A una suspensión de ácido 2-amino-2-metil-propanoico (5 g, 48,5 mmol) en 1-hexanol (49,5 g, 485 mmol) se añadió cloruro de tionilo (7,07 mL, 97 mmol) durante 10 min a 5 °C bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. Una vez completada la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua (100 mL). La capa acuosa se lavó con 1: 1 EtOAc:Hex (50 mL x 2) y se concentró. El residuo se llevó a agua (20 mL) y se concentró (x 2). El residuo se recogió en tolueno y se concentró para obtener el intermedio1a.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 4.27 (t,J =6.6 Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.46 - 1.33 (m, 6H), 0.99 - 0.89 (m, 3H).
[0742]
[0744] [0320]El ácido (R)-(((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosfónico (PMPA) (100 mg, 0,35 mmol), el intermedio1a(234 mg, 1,04 mmol), trifenilfosfina (344 mg, 1,39 mmol) y 2,2'-dipiridildisulfuro (307 mg, 1,39 mmol) se combinaron en trietilamina (0,38 mL, 2,79 mmol).39 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (307 mg, 1,39 mmol) y trietilamina (0,38 mL, 2,79 mmol) se combinaron en piridina (2 mL) bajo argón. La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 mL x 2), agua (5 mL) y, y se secaron sobre sulfato sódico. Tras eliminar el agente desecante, la solución resultante se concentró y se cargó en gel de sílice (12 g). Se eluyó EtOAc (100 mL) y se desechó. El producto se recuperó con MeOH al 15% en DCM (50 mL). La solución que contenía el producto se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 minutos) para obtener el compuesto base(1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.33 - 4.14 (m, 4H), 4.11 - 3.91 (m, 5H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 4H), 1.401.46 - 1.35 (m, 12H), 1.33 - 1.19 (m, 12H), 1.06 (d,J =6.2 Hz, 3H), 0.84 (td,J =6.9, 2.1 Hz, 6H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6
) δ 18.41 (t,J =10.2 Hz). LCMS: MSm/z =626.36 [M+1], t<R>= 1.78 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0 min-2.0 min 2-100% acetonitrilo, 2.0 min-3.05 min 100% acetonitrilo, 3.05 min-3.2 min 100%-2% acetonitrilo, 3.2 min-3.5 min 2% ACN a 2µl/min. HPLC: t<R>= 3.35 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% ACN, 5.0 min-6.0 min 98% ACN a 2 mL/min.
[0746] Ejemplo 2: Bis(2-etilbutil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (2)
[0748]
[0751]
[0754] Síntesis de hidrocloruro de 2-etilbutil 2-amino-2-metilpropanoato (2a)
[0756] A una suspensión de ácido 2-amino-2-metil-propanoico (20 g, 194 mmol) en 2-etilbutan-1-ol (85,3 g, 835 mmol) se añadió cloruro de tionilo (28,3 mL, 388 mmol) durante 10 min a 5 °C bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. Una vez completada la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua (100 mL). La capa acuosa se lavó con 1:1 EtOAc:Hex (50 mL x 2) y se concentró. El residuo se llevó a agua (20 mL) y se concentró (x 2). El residuo se recogió en tolueno y se concentró para obtener el intermedio2a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.77 (s, 3H), 4.08 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.49 (s, 7H), 1.33 (p, J = 7.3 Hz, 4H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
[0759]
[0762] PMPA (100 mg, 0,35 mmol), intermedio2a(195 mg, 0,87 mmol) y trietilamina (0,38 mL, 2,79 mmol) se combinaron en piridina (1 mL) y se calentaron a 70 °C durante 5 min bajo una atmósfera de argón. Se añadió una solución de trifenilfosfina (344 mg, 1,39 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (307 mg, 1,39 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 mL x 2), agua (5 mL) y, y se secaron sobre sulfato sódico. El producto se cargó en gel de sílice (12 g). Se eluyó EtOAc (100 mL) y se desechó. El producto se recuperó con MeOH al 15% en DCM (50 mL). Los orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 minutos) para obtener el compuesto base(2).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.31 - 4.12 (m, 4H), 4.05 - 3.89 (m, 5H), 3.66 - 3.47 (m, 2H)), 1.54 - 1.22 (m, 22H), 1.06 (d,J =6.2 Hz, 3H), 0.83 (td,J =7.4, 3.3 Hz, 12H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6
) δ 18.43 (t, J =10.2 Hz). LCMS: MSm/z =626.38 [M+1], t<R>= 1.74 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Kinetex 2,6µ XB-C18 100A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0 min-2.0 min 2-100% acetonitrilo, 2.0 min-3.05 min 100% acetonitrilo, 3.05 min-3.2 min 100%-2% acetonitrilo, 3.2 min-3.5 min 2% ACN a 2µl/min. HPLC: t<R>= 3.31 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18 110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% ACN, 5.0 min-6.0 min 98% ACN a 2 mL/min.
[0763] Ejemplo 3: 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de dibencilo (3)
[0764]
[0767]
[0769] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de bencilo (3a)
[0770] A una suspensión de ácido 2-amino-2-metil-propanoico (2 g, 19,4 mmol) en alcohol bencílico (10,4 g, 97,0 mmol) se añadió cloruro de tionilo (2,83 mL, 38,8 mmol) durante 10 min a 5 °C bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. Una vez completada la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua (100 mL). La capa acuosa se lavó con 1: 1 EtOAc:Hex (50 mL x 2) y se concentró. El residuo se llevó a agua (20 mL) y se concentró (x 2). El residuo se recogió en tolueno y se concentró para obtener el intermedio3a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.46 (s, 3H), 7.46 - 7.33 (m, 5H), 5.26 (s, 2H), 1.49 (s, 6H).
[0773]
[0776] PMPA (100 mg, 0,35 mmol), intermedio3a(239 mg, 1,04 mmol) y trietilamina (0,38 mL, 2,79 mmol) se combinaron en piridina (1 mL) y se calentaron a 70 °C durante 5 min bajo una atmósfera de argón. Se añadió una solución de trifenilfosfina (344 mg, 1,39 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (307 mg, 1,39 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 mL x 2), agua (5 mL) y, y se secaron sobre sulfato sódico. El producto se cargó en gel de sílice (12 g). Se eluyó EtOAc (100 mL) y se desechó. El producto se recuperó con MeOH al 15% en DCM (50 mL). Los orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 minutos) para obtener el compuesto base(3).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.13 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 10H), 7.22 (s, 2H), 5.17 - 5.03 (m, 4H), 4.28 - 4.06 (m, 4H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 1.391.44 - 1.34 (m, 12H), 1.00 (d,J =6.2 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6
) δ 18.71 (t,J =9.2 Hz). LCMS: MSm/z= 638.13 [M+1], t<R>= 1.46 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0 min-2.0 min 2-100% acetonitrilo, 2.0 min-3.05 min 100% acetonitrilo, 3.05 min-3.2 min 100%-2% acetonitrilo, 3.2 min-3.5 min 2% ACN a 2µl/min. HPLC: t<R>= 2.91 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18 110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% ACN, 5.0 min-6.0 min 98% ACN a 2 mL/min.
[0777] Ejemplo 4: 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de dipentilo (4)
[0778]
[0781]
[0782] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de pentilo (4a)
[0784] A una suspensión de ácido 2-amino-2-metil-propanoico (2 g, 19,4 mmol) en 1-pentanol (8,55 g, 97,0 mmol) se añadió cloruro de tionilo (2,83 mL, 38,8 mmol) durante 10 min a 5 °C bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. Una vez completada la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua (100 mL). La capa acuosa se lavó con 1: 1 EtOAc:Hex (50 mL x 2) y se concentró. El residuo se llevó a agua (20 mL) y se concentró (x 2). El residuo se recogió en tolueno y se concentró para obtener el intermedio4a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.56 (s, 3H), 4.17 (t,J =6.5 Hz, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.36 - 1.28 (m, 4H), 0.92 - 0.86 (m, 3H).
[0787]
[0790] PMPA (100 mg, 0,35 mmol), intermedio4a(219 mg, 1,04 mmol) y trietilamina (0,38 mL, 2,79 mmol) se combinaron en piridina (1 mL) y se calentaron a 70 °C durante 5 min bajo una atmósfera de argón. Se añadió una solución de trifenilfosfina (344 mg, 1,39 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (307 mg, 1,39 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 mL x 2), agua (5 mL) y, y se secaron sobre sulfato sódico. El producto se cargó en gel de sílice (12 g). Se eluyó EtOAc (100 mL) y se desechó. El producto se recuperó con MeOH al 15% en DCM (50 mL). Los orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 minutos) para obtener el compuesto base(4).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.32 - 4.11 (m, 4H), 4.09 - 3.90 (m, 5H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 1.56 (q,J =6.7 Hz, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 12H), 1.27 (p,J =3.6 Hz, 8H), 1.06 (d,J =6.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.79 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6
) δ 18.43 (t,J= 10.1 Hz). LCMS: MSm/z= 598.25 [M+1], t<R>= 1.61 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Kinetex 2,6µ XB-C18 100A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0 min-2.0 min 2-100% acetonitrilo, 2.0 min-3.05 min 100% acetonitrilo, 3.05 min-3.2 min 100%-2% acetonitrilo, 3.2 min-3.5 min 2% ACN a 2µl/min. HPLC: t<R>= 3.11 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18 110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% ACN, 5.0 min-6.0 min 98% ACN a 2 mL/min.
[0792] Ejemplo 5: 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (5)
[0794]
[0797]
[0800] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de neopentilo (5a)
[0802] A una suspensión de ácido 2-amino-2-metil-propanoico (2 g, 19,4 mmol) en 2,2-dimetilpropan-1-ol (8,55 g, 97,0 mmol) se añadió cloruro de tionilo (2,83 mL, 38,8 mmol) durante 10 min a 5 °C bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. Una vez completada la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua (100 mL). La capa acuosa se lavó con 1: 1 EtOAc:Hex (50 mL x 2) y se concentró. El residuo se llevó a agua (20 mL) y se concentró (x 2). El residuo se recogió en tolueno y se concentró para obtener el intermedio5a.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.67 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 1.51 (s, 6H), 0.94 (s, 9H).
[0803]
[0805] PMPA (100 mg, 0,35 mmol), intermedio5a(219 mg, 1,04 mmol) y trietilamina (0,38 mL, 2,79 mmol) se combinaron en piridina (1 mL) y se calentaron a 70 °C durante 5 min bajo una atmósfera de argón. Se añadió una solución de trifenilfosfina (344 mg, 1,39 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (307 mg, 1,39 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 mL x 2), agua (5 mL) y, y se secaron sobre sulfato sódico. El producto se cargó en gel de sílice (12 g). Se eluyó EtOAc (100 mL) y se desechó. El producto se recuperó con MeOH al 15% en DCM (50 mL). Los orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 min) para obtener el compuesto base(5).1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.30 - 3.67 (m, 9H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 12H), 1.05 (d,J =6.2 Hz, 3H), 0.89 (d,J =5.1 Hz, 18H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6
) δ 18.52 - 18.37 (m). LCMS: MSm/z= 589.12 [M+1], t<R>= 1.57 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0 min-2.0 min 2-100% acetonitrilo, 2.0 min-3.05 min 100% acetonitrilo, 3.05 min-3.2 min 100%-2% acetonitrilo, 3.2 min-3.5 min 2% ACN a 2µl/min. HPLC: t<R>= 3.06 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% ACN, 5.0 min-6.0 min 98% ACN a 2 mL/min.
[0806] Ejemplo 6: 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de diisopentilo (6)
[0807]
[0810]
[0813] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de isopentilo (6a)
[0814] A una suspensión de ácido 2-amino-2-metil-propanoico (2 g, 19,4 mmol) en 3-metilbutan-1-ol (8,55 g, 97,0 mmol) se añadió cloruro de tionilo (2,83 mL, 38,8 mmol) durante 10 min a 5 °C bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. Una vez completada la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua (100 mL). La capa acuosa se lavó con 1: 1 EtOAc:Hex (50 mL x 2) y se concentró. El residuo se llevó a agua (20 mL) y se concentró (x 2). El residuo se recogió en tolueno y se concentró para obtener el intermedio6a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.71 - 8.54 (m, 3H), 4.20 (t,J =6.7 Hz, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.52 (q,J =6.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H), 0.90 (d,J =6.6 Hz, 6H).
[0817]
[0820] [0335]El PMPA (100 mg, 0,35 mmol) y el intermedio6a(219 mg, 1,04 mmol) se suspendieron en 2 mL de tolueno y se concentraron a presión reducida dos veces. Se añadieron piridina (1 mL) y trietilamina (0,38 mL, 2,79 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante 5 min bajo una atmósfera de argón. Se añadió una solución de trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 mL x 2), agua (5 mL) y, y se secaron sobre sulfato sódico. El producto se cargó en gel de sílice (12 g). Se eluyó EtOAc (100 mL) y se desechó. El producto se recuperó con MeOH al 15% en DCM (50 mL). Los orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 min) para obtener el compuesto base(6).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.32 - 3.91 (m, 9H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.51 - 1.34 (m, 16H), 1.07 (d,J =6.3 Hz, 3H), 0.89 - 0.84 (m, 12H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6
) δ 18.60 -18.39 (m). LCMS: MSm/z= 598.10 [M+1], t<R>= 1.60 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0 min-2.0 min 2-100% acetonitrilo, 2.0 min-3.05 min 100% acetonitrilo, 3.05 min-3.2 min 100%-2% acetonitrilo, 3.2 min-3.5 min 2% ACN a 2µl/min. HPLC: t<R>= 3.14 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% ACN, 5.0 min-6.0 min 98% ACN a 2 mL/min.
[0822] Ejemplo 7: Bis(3-etilpentil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (7)
[0824]
[0826]
[0830]
[0833] Síntesis de hidrocloruro de 3-etilpentilo 2-amino-2-metilpropanoato (7b)
[0835] A una solución de ácido 2-amino-2-metil-propanoico (2 g, 9,84 mmol), 3-etilpentan-1-ol (1,37 g, 11,8 mmol) y HATU (2,34 g, 9,84 mmol) en DCM (50 mL) se añadió TEA (5,37 mL, 39,4 mmol) seguido de DMAP (60 mg, 0,49 mmol). Después de 3 h, la reacción se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (50 mL), agua (50 mL) y salmuera (50 mL). Los orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El intermedio7ase purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-50% EtOAc en Hex). El intermedio7ase disolvió en HCl 4N en dioxano (48,5 mL, 194 mmol). Tras 2 h, se concentró la reacción. El residuo se llevó a agua (20 mL) y se concentró (este proceso se repitió dos veces). El residuo se recogió en tolueno y se concentró para obtener el intermedio7b.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.57 (s, 3H), 4.20 (t,J =6.8 Hz, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.48 (s, 5H), 1.35 - 1.26 (m, 6H), 0.87 -0.81 (m, 6H).
[0838]
[0841] El PMPA (100 mg, 0,35 mmol) y el intermedio7b(335 mg, 1,41 mmol) se suspendieron en 2 mL de tolueno y se concentraron a presión reducida dos veces. Se añadieron piridina (1 mL) y trietilamina (0,38 mL, 2,79 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante 5 min bajo una atmósfera de argón. Se añadió una solución de trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 mL x 2), agua (5 mL) y se secaron sobre sulfato sódico. El producto se cargó en gel de sílice (12 g). Se eluyó EtOAc (100 mL) y se desechó. El producto se recuperó con MeOH al 15% en DCM (50 mL). Los orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 minutos) para obtener el compuesto base(7).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.32 - 3.90 (m, 9H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 4H), 1.46 - 1.35 (m, 12H), 1.29 - 1.22 (m, 10H), 1.06 (d,J =6.2 Hz, 3H), 0.83 - 0.77 (m, 12H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6
) δ 18.44 (t,J =9.6 Hz). LCMS: MSm/z =654.17 [M+1], t<R>= 1.92 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0 min-2.0 min 2-100% acetonitrilo, 2.0 min-3.05 min 100% acetonitrilo, 3.05 min-3.2 min 100%-2% acetonitrilo, 3.2 min-3.5 min 2% ACN a 2µl/min. HPLC: t<R>= 3.50 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% ACN, 5.0 min-6.0 min 98% ACN a 2 mL/min.
[0842] Ejemplo 8: Bis(3,3-dimetilbutil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (8)
[0843]
[0846]
[0849] Síntesis de hidrocloruro de 3-,3-dimetilbutil 2-amino-2-metil-propanoato (8a)
[0850] Se tomaron ácido 2-amino-2-metil-propanoico (2 g, 19,4 mmol) y 3,3-dimetilbutan-1-ol (9,91 g, 97,0 mmol) en HCl 4N en dioxano (19,4 mL, 77,6 mmol) bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se llevó a agua (20 mL) y se concentró (x 2). El residuo se recogió en tolueno y se concentró para obtener el intermedio8a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.47 (s, 3H), 4.23 (t,J=7.1 Hz, 2H), 1.56 (t,J=7.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H), 0.93 (s, 9H).
[0853]
[0856] El PMPA (100 mg, 0,35 mmol) y el intermedio8a(315 mg, 1,41 mmol) se suspendieron en 2 mL de tolueno y se concentraron a presión reducida dos veces. Se añadieron piridina (1 mL) y trietilamina (0,38 mL, 2,79 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante 5 min bajo una atmósfera de argón. Se añadió una solución de trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 mL x 2), agua (5 mL) y se secaron sobre sulfato sódico. El producto se cargó en gel de sílice (12 g). Se eluyó EtOAc (100 mL) y se desechó. El producto se recuperó con MeOH al 15% en DCM (50 mL). Los orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 min) para obtener el compuesto base(8).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.32 - 3.90 (m, 9H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 1.49 (q,J =7.2 Hz, 4H), 1.45 - 1.34 (m, 12H), 1.06 (d,J =6.2 Hz, 3H), 0.89 (d,J =3.7 Hz, 18H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6
) δ 18.47 (t,J =9.6 Hz). LCMS: MSm/z= 626.21 [M+1], t<R>= 1.73 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0 min-2.0 min 2-100% acetonitrilo, 2.0 min-3.05 min 100% acetonitrilo, 3.05 min-3.2 min 100%-2% acetonitrilo, 3.2 min-3.5 min 2% ACN a 2µl/min. HPLC: t<R>= 3.25 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% ACN, 5.0 min-6.0 min 98% ACN a 2 mL/min.
[0857] Ejemplo 9: 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de di-terc-butilo (9)
[0858]
[0861]
[0862] El PMPA (100 mg, 0,35 mmol) y elhidroclorurode 2-amino-2-metilpropanoato de terc-butilo(204 mg, 1,04 mmol) se suspendieron en 2 ml de tolueno y se concentraron a presión reducida dos veces. Se añadieron piridina (1 mL) y trietilamina (0,38 mL, 2,79 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante 5 min bajo una atmósfera de argón. Se añadió una solución de trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 mL x 2), agua (5 mL) y se secaron sobre sulfato sódico. El producto se cargó en gel de sílice (12 g). Se eluyó EtOAc (100 mL) y se desechó. El producto se recuperó con MeOH al 15% en DCM (50 mL). Los orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 minutos) para obtener el compuesto base(9).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.29 (dd,J =14.3, 3.8 Hz, 1H), 4.18 (dd,J =14.4, 6.0 Hz, 1H), 4.12 (d,J =10.6 Hz, 1H), 4.02 (d,J =10.6 Hz, 1H), 3.98 -3.92 (m, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 30H), 1.07 (d,J =6.3 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6
) δ 18.60 - 18.39 (m). LCMS: MSm/z= 570.27 [M+1], t<R>= 1.46 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0 min-2.0 min 2-100% acetonitrilo, 2.0 min-3.05 min 100% acetonitrilo, 3.05 min-3.2 min 100%-2% acetonitrilo, 3.2 min-3.5 min 2% ACN a 2µl/min. HPLC: t<R>= 2.86 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% ACN, 5.0 min-6.0 min 98% ACN a 2 mL/min.
[0864] Ejemplo 10: 2,2'-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(2S,2'S)-bis(2-metilbutanoato) de dihexilo (10)
[0866]
[0869]
[0872] Síntesis de hidrocloruro de (2S)-2-amino-2-metil-butanoato de hexilo (10a)
[0874] El ácido (2S)-2-amino-2-metil-butanoico (1 g, 8,6 mmol) y el 1-hexanol (4,36 g, 42,7 mmol) se tomaron en HCl 4N en dioxano (5,58 mL, 22,3 mmol) bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se llevó a agua (20 mL) y se concentró (x 2). El residuo se recogió en tolueno y se concentró para obtener el intermedio 10a.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 4.02 (t,J =6.5 Hz, 2H), 1.64 - 1.43 (m, 4H), 1.35 - 1.24 (m, 6H), 1.17 (s, 3H), 0.90 - 0.84 (m, 3H), 0.78 (t,J =7.5 Hz, 3H).
[0877]
[0880] El PMPA (100 mg, 0,35 mmol) y el intermedio10a(248 mg, 1,04 mmol) se suspendieron en 2 mL de tolueno y se concentraron a presión reducida dos veces. Se añadieron piridina (1 mL) y trietilamina (0,38 mL, 2,79 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante 5 min bajo una atmósfera de argón. Se añadió una solución de trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 mL x 2), agua (5 mL) y se secaron sobre sulfato sódico. El producto se cargó en gel de sílice (12 g). Se eluyó EtOAc (100 mL) y se desechó. El producto se recuperó con MeOH al 15% en DCM (50 mL). Los orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 minutos) para obtener el compuesto base(10).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.33 (dd,J =14.5, 3.3 Hz, 1H), 4.23 -4.06 (m, 5H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.73 - 3.43 (m, 4H), 1.90 - 1.60 (m, 8H), 1.57 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.39 - 1.28 (m, 12H), 1.19 (d,J =6.3 Hz, 3H), 0.95 - 0.87 (m, 6H), 0.83 (t,J =7.4 Hz,30H), 0.78 (t,J =7.4 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 17.48 (t,J =9.8 Hz). LCMS: MSm/z= 654.4 [M+1], t<R>= 1.17 min; Sistema LC: HPLC Agilent 1260 Infinity II; sistema MS: G6124B Quad simple; Columna: Kinetix 2.6u C18100A, 50 mm x 2,1 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0-1,00 min 10%-100% acetonitrilo, 1,00-1,35 min 100% acetonitrilo, 1,35-1,36 min 100-10% acetonitrilo a 2 µl/min. HPLC:<tR>= 3,55 min; sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% ACN, 5.0 min-6.0 min 98% ACN a 2 mL/min.
[0881] Ejemplo 11: 2,2'-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(2S,2'S)-bis(2-metil-3-fenilpropanoato) de dihexilo (11)
[0882]
[0885]
[0887] Síntesis de hidrocloruro de (2S)-2-amino-2-metil-3-fenil-propanoato de hexilo (11a)
[0888] El ácido (2S)-2-amino-2-metil-3-fenil-propanoico (1 g, 5,6 mmol) y el 1-hexanol (2,85 g, 27,9 mmol) se tomaron en HCl 4N en dioxano (5,58 mL, 22,3 mmol) bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se llevó a agua (20 mL) y se concentró (x 2). El residuo se recogió en tolueno y se concentró para obtener el intermedio11a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.29 - 7.19 (m, 3H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 2.89 (d,J =12.9 Hz, 1H), 2.76 (d,J =12.9 Hz, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 3H).
[0891]
[0893] El PMPA (100 mg, 0,35 mmol) y el intermedio11a(275 mg, 1,04 mmol) se suspendieron en 2 mL de tolueno y se concentraron a presión reducida dos veces. Se añadieron piridina (1 mL) y trietilamina (0,38 mL, 2,79 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante 5 min bajo una atmósfera de argón. Se añadió una solución de trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 mL x 2), agua (5 mL) y se secaron sobre sulfato sódico. El producto se cargó en gel de sílice (12 g). Se eluyó EtOAc (100 mL) y se desechó. El producto se recuperó con MeOH al 15% en DCM (50 mL). Los orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 minutos) para obtener el compuesto base(11).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.30 - 7.08 (m, 12H), 4.27 - 3.82 (m, 9H), 3.61 (d,J =8.7 Hz, 2H), 3.11 - 2.87 (m, 4H), 1.55 - 1.39 (m, 10H), 1.27 - 1.14 (m, 12H), 0.97 (d,J= 6.3 Hz, 3H), 0.86 - 0.78 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6
) δ 18.45 - 18.23 (m). LCMS: MSm/z= 778.4 [M+1], t<R>= 1.27 min; Sistema LC: HPLC Agilent 1260 Infinity II; sistema MS: G6124B Quad simple; Columna: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2,1 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0-1,00 min 10%-100% acetonitrilo, 1,00-1,35 min 100% acetonitrilo, 1,35-1,36 min 100-10% acetonitrilo a 2 µL/min.HPLC: t<R>= 3,86 min; sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% ACN, 5.0 min-6.0 min 98% ACN a 2 mL/min.
[0894] Ejemplo 12: Bis(trans-4-(terc-butil)ciclohexil) 2,2'-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))bis(2-metilpropanoato) (12)
[0895]
[0896]
[0899] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de trans-4-(terc-butil)ciclohexilo (12b)
[0901] A una solución de ácido 2-amino-2-metil-propanoico (2 g, 9,84 mmol),trans-4-(terc-butil)ciclohexan-1-ol (1,69 g, 10,8 mmol) y HATU (2,34 g, 9,84 mmol) en DCM (50 mL) se añadió TEA (5,37 mL, 39,4 mmol) seguido de DMAP (60 mg, 0,49 mmol). Después de 3 h, la reacción se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (50 mL), agua (50 mL) y salmuera (50 mL). Los orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El intermedio12ase purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-50% EtOAc en Hex). El intermedio12ase disolvió en HCl 4N en dioxano (48,5 mL, 194 mmol). Tras 2 h, se concentró la reacción. El residuo se llevó a agua (20 mL) y se concentró (x 2). El residuo se recogió en tolueno y se concentró para obtener el intermedio12b.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.50 (s, 3H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 2H), 1.19 - 0.95 (m, 3H), 0.85 (s, 9H).
[0904]
[0907] El PMPA (100 mg, 0,35 mmol) y el intermedio12b(290 mg, 1,04 mmol) se suspendieron en 2 mL de tolueno y se concentraron a presión reducida dos veces. Se añadieron piridina (1 mL) y trietilamina (0,38 mL, 2,79 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante 5 min bajo una atmósfera de argón. Se añadió una solución de trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 mL x 2), agua (5 mL) y se secaron sobre sulfato sódico. El producto se cargó en gel de sílice (12 g). Se eluyó EtOAc (100 mL) y se desechó. El producto se recuperó con MeOH al 15% en DCM (50 mL). Los orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 minutos) para obtener el compuesto base(12).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 4.28 (dd,J =14.3, 3.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 3H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 4H), 1.79 - 1.68 (m, 4H), 1.44 - 1.32 (m, 12H), 1.29 - 1.17 (m, 4H), 1.13 - 0.90 (m, 9H), 0.82 (s, 18H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6
) δ 18.27 (t,J =9.5 Hz). LCMS: MSm/z= 734.14 [M+1], t<R>= 1.99 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0 min-2.0 min 2-100% acetonitrilo, 2.0 min-3.05 min 100% acetonitrilo, 3.05 min-3.2 min 100%-2% acetonitrilo, 3.2 min-3.5 min 2% ACN a 2µl/min. HPLC: t<R>= 4.13 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% ACN, 5.0 min-6.0 min 98% ACN a 2 mL/min.
[0909] Ejemplo 13: Bis((4,4-dimetilciclohexil)metil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (13)
[0911]
[0914]
[0917] Síntesis de hidrocloruro de (4,4-dimetilciclohexil)2-amino-2-metilpropanoato de metilo (13a)
[0918] El ácido 2-amino-2-metil-propanoico (1 g, 9,7 mmol) y el (4,4-dimetilciclohexil)metanol (2,76 g, 19,4 mmol) se tomaron en HCl 4N en dioxano (9,7 mL, 38,8 mmol) bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se llevó a agua (20 mL) y se concentró (x 2). El residuo se recogió en tolueno y se concentró para obtener el intermedio13a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.58 (s, 3H), 4.04 (d,J =6.0 Hz, 2H), 1.61 - 1.41 (m, 10H), 1.40 - 1.31 (m, 2H), 1.25 - 1.08 (m, 3H), 0.88 (d,J =11.2 Hz, 6H).
[0921]
[0924] El PMPA (100 mg, 0,35 mmol) y el intermedio13a(276 mg, 1,04 mmol) se suspendieron en 2 mL de tolueno y se concentraron a presión reducida dos veces. Se añadieron piridina (1 mL) y trietilamina (0,38 mL, 2,79 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante 5 min bajo una atmósfera de argón. Se añadió una solución de trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 mL x 2), agua (5 mL) y se secaron sobre sulfato sódico. El producto se cargó en gel de sílice (12 g). Se eluyó EtOAc (100 mL) y se desechó. El producto se recuperó con MeOH al 15% en DCM (50 mL). Los orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 minutos) para obtener el compuesto base(13).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.32 - 4.14 (m, 4H), 3.98 - 3.82 (m, 5H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 1.55 - 1.27 (m, 22H), 1.12 (t,J =7.1 Hz, 8H), 1.06 (d,J =6.2 Hz, 3H), 0.87 (d,J =2.2 Hz, 6H), 0.84 (d,J =2.4 Hz, 6H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6
) δ 18.35 (t,J =9.7 Hz). LCMS: MSm/z= 706,40 [M+1], t<R>= 1,30 min; Agilent. HPLC: t<R>= 3.78 min; sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18 110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% ACN, 5.0 min-6.0 min 98% ACN a 2 mL/min.
[0925] Ejemplo 14: Bis(2-ciclohexiletil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (14)
[0926]
[0929]
[0931] Síntesis de hidrocloruro de 2-ciclohexiletil 2-amino-2-metilpropanoato (14a)
[0932] El ácido 2-amino-2-metil-propanoico (1 g, 9,7 mmol) y el 2-ciclohexiletanol (3,73 g, 29,1 mmol) se tomaron en HCl 4N en dioxano (9,7 mL, 38,8 mmol) bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se llevó a agua (20 mL) y se concentró (x 2). El residuo se recogió en tolueno y se concentró para obtener el intermedio14a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.64 (s, 3H), 4.20 (t,J =6.7 Hz, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 5H), 1.56 - 1.42 (m, 7H), 1.40 - 1.27 (m, 2H), 1.27 - 1.09 (m, 3H), 0.99 - 0.81 (m, 2H).
[0935]
[0936] El PMPA (100 mg, 0,35 mmol) y el intermedio14a(223 mg, 1,04 mmol) se suspendieron en 2 mL de tolueno y se concentraron a presión reducida dos veces. Se añadieron piridina (1 mL) y trietilamina (0,38 mL, 2,79 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante 5 min bajo una atmósfera de argón. Se añadió una solución de trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 mL x 2), agua (5 mL) y se secaron sobre sulfato sódico. El producto se cargó en gel de sílice (12 g). Se eluyó EtOAc (100 mL) y se desechó. El producto se recuperó con MeOH al 15% en DCM (50 mL). Los orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 minutos) para obtener el compuesto base(14).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.32 - 3.91 (m, 9H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 10H), 1.51 - 1.27 (m, 18H), 1.24 - 1.11 (m, 6H), 1.07 (d,J =6.3 Hz, 3H), 0.96 - 0.82 (m, 4H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6
) δ 18.43 (t,J =9.7 Hz). LCMS: MSm/z =678.40 [M+1], t<R>= 1.32 min; Sistema LC: HPLC Agilent 1260 Infinity II; sistema MS: G6124B Quad simple; Columna: Kinetix 2.6u C18100A, 50 mm x 2,1 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0-1.00 min 10%-100% acetonitrilo, 1.00-1.35 min 100% acetonitrilo, 1.35-1.36 min 100-10% acetonitrilo a 2 µL/min. HPLC: t<R>= 3.34 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% ACN, 5.0 min-6.0 min 98% ACN a 2 mL/min.
[0937] Ejemplo 15: Bis(ciclohexilmetil) 2,2'-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(2S,2'S)-bis(2-metil-3-fenilpropanoato) (15)
[0938]
[0941]
[0943] Síntesis de hidrocloruro de ciclohexilmetil (S)-2-amino-2-metil-3-fenilpropanoato (15a)
[0944] El ácido (2S)-2-amino-2-metil-3-fenil-propanoico (1 g, 5,6 mmol) y el ciclohexilmetanol (1,91 g, 16,7 mmol) se tomaron en HCl 4N en dioxano (5,58 mL, 22,3 mmol) bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se llevó a agua (20 mL) y se concentró (x 2). El residuo se recogió en tolueno y se concentró para obtener el intermedio15a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.65 (s, 3H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 3.98 (dd,J =10.6, 6.2 Hz, 1H), 3.87 (dd,J =10.6, 6.1 Hz, 1H), 3.15 (s, 2H), 1.72 - 1.46 (m, 9H), 1.27 - 1.09 (m, 3H), 1.03 - 0.85 (m, 2H).
[0947]
[0950] [0361]El PMPA (100 mg, 0,35 mmol) y el intermedio15a(326 mg, 1,04 mmol) se suspendieron en 2 mL de tolueno y se concentraron a presión reducida dos veces. Se añadieron piridina (1 mL) y trietilamina (0,38 mL, 2,79 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante 5 min bajo una atmósfera de argón. Se añadió una solución de trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 mL x 2), agua (5 mL) y se secaron sobre sulfato sódico. El producto se cargó en gel de sílice (12 g). Se eluyó EtOAc (100 mL) y se desechó. El producto se recuperó con MeOH al 15% en DCM (50 mL). Los orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 min) para obtener el compuesto base(15).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.23 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.36 - 7.12 (m, 10H), 5.90 (s, 2H), 4.22 (dd,J =14.5, 3.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.75 (m, 6H), 3.70 - 3.50 (m, 4H), 3.11 - 2.93 (m, 4H), 1.79 - 1.61 (m, 13H), 1.49 (s, 3H), 1.36 - 1.14 (m, 8H), 1.08 (d,J =6.2 Hz, 3H), 1.04 - 0.87 (m, 4H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 17.81 - 17.56 (m). LCMS: MSm/z= 802.30 [M+1], t<R>= 1.35 min; Sistema LC: Sistema LC: HPLC Agilent 1260 Infinity II; sistema MS: G6124B Quad simple; Columna: Kinetix 2.6u C18100A, 50 mm x 2,1 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0-1.00 min 10%-100% acetonitrilo, 1.00-1.35 min 100% acetonitrilo, 1.35-1.36 min 100-10% acetonitrilo a 2 µL/min.HPLC: t<R>= 3.34 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% ACN, 5.0 min-6.0 min 98% ACN a 2 mL/min.
[0951] Ejemplo 16: (1R,2R)-1-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)((1-(hexiloxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)fosforil)amino)-2-etilciclopropano-1-carboxilato de hexilo (16)
[0952] Ejemplo 17: 1,1'-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(1R,1'R,2R,2'R)-bis(2-etilciclopropano-1-carboxilato) de dihexilo (17)
[0953]
[0956]
[0959] Síntesis de (1R,2R)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-etilciclopropano-1-carboxilato de hexilo (16a)
[0960] A una mezcla de ácido (1R,2R)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-etilciclopropano-1-carboxílico (1,0 g, 4,36 mmol), n-hexanol (0,82 mL, 6.542 mmol), y hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (813 mg, 5,234 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se añadió DMAP (1,07 g, 8,723 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, se extinguió con agua y se concentróin vacuo.El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc 0 a 70% en hexanos) para obtener el intermedio16a.1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 5.93 (broad singlet, 1H), 4.08 (t,J =6.5 Hz, 2H), 1.68-1.51 (m, 3H), 1.50 - 1.28 (m, 18H), 1.13 (dd,J =8.9, 4.8 Hz, 1H), 0.94-0.82 (m, 6H).
[0963]
[0966] Síntesis de hidrocloruro de (1R,2R)-1-amino-2-etilciclopropano-1-carboxilato de hexilo (16b)
[0967] A una solución del intermedio16a(600 mg, 1,914 mmol) en DCM (12 mL) se añadió lentamente HCl 4M en dioxano (1,9 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se concentróin vacuo,se coevaporó con DCM varias veces y se secó a alto vacío durante 15 h para obtener el intermedio16b.1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3)δ 8.59(bs, 3H), 4.21 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.87 (dd,J =10.1, 5.8 Hz, 1H), 1.75-1.61(m, 4H), 1.54 (m, 1H), 1.47 - 1.25 (m, 6H), 0.98 (t,J =7.4 Hz, 3H), 0.95 - 0.88 (m, 3H).
[0968]
[0971] Se calentó una mezcla de PMPA (100 mg, 0,348 mmol), intermedio16b(174 mg, 0,696 mmol) y trietilamina (0,73 mL, 2.785 mmol) en piridina (1 mL) se calentó a 50°C durante 5 min y se añadió a la mezcla de reacción una solución amarilla brillante recién preparada de 2,2'-dipiridildisulfuro (460 mg, 2,089 mmol) y trifenilfosfina (548 mg, 2,089 mmol) en piridina (1 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 5 horas. Se añadió el intermedio1a(234 mg, 1,045 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 18 h, se concentróin vacuoy se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH 0 a 15% en DCM) para obtener una mezcla de los productos, que se separó mediante HPLC preparativa (ACN al 0,1% que contiene TFA 35% a 90% en agua al 0,1% que contiene TFA). Cada compuesto se disolvió en ACN (3 mL) y se añadió trietilamina (tres gotas) para generar la forma libre y se volvió a purificar por HPLC neutra (ACN 10 a 100% en agua durante 12 min, ACN 100% durante 5 min) para obtener16y17.
[0972] 16:1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.24-8.21 (m, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 6.13 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.23 -4.04 (m, 5H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 5H), 1.51 - 1.22 (m, 21H), 1.17 (d,J=6.22 Hz, 3H), 0.98 - 0.83 (m, 9H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 19.44, 18.94. LCMS: MSm/z =652.27 [M+1]; t<R>= 1.66 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 6.64 min (45%) and 6.68 min (55%); Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[0973] 17:1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.35 (dd,J =14.5, 3.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 4H), 4.08 - 3.84 (m, 4H), 3.73 (dd,J =12.7, 8.4 Hz, 1H), 3.51 (dd,J =12.6, 10.1 Hz, 1H), 1.72 - 1.09 (m, 26H), 0.98 - 0.84 (m, 12H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 20.76. LCMS: MSm/z= 678.30 [M+1]; t<R>= 1.69 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18 100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 6.81 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[0974] Ejemplo 18 1-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)((1-(hexiloxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)fosforil)amino)ciclobutano-1-carboxilato de hexilo (18)
[0975] Ejemplo 19 1,1'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(ciclobutano-1-carboxilato) de dihexilo (19)
[0976]
[0979]
[0980] Síntesis de hidrocloruro de 1-aminociclobutano-1-carboxilato de hexilo (18a)
[0981] A una mezcla de ácido 1-aminociclobutano-1-carboxílico (1,5 g, 13,03 mmol) y n-hexanol (30 mL) se añadió HCl 4M en dioxano (6,5 mL, 26,06 mmol)) lentamente a temperatura ambiente La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 15h, y se concentró a 65 °C a alto vacío. El residuo sólido se trituró con éter y la torta filtrada se lavó con éter y se secó a alto vacío durante 15 h para obtener el intermedio18a.1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.74 (bs, 3H), 4.25 (t,J =6.5 Hz, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.32 - 2.05 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 2H), 1.53 - 1.23 (m, 6H), 0.93 (m, 3H).
[0984]
[0987] Los compuestos18y19se prepararon a partir de PMPA mediante un procedimiento similar al utilizado para16y17.
[0988] 18:1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.31 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.23 - 4.02 (m, 5H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.82 - 3.60 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.68 - 2.23 (m, 4H), 2.03 - 1.82 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 4H), 1.53 -1.25 (m, 18H), 1.17 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 0.96 - 0.84 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 18.31, 18.29. LCMS: MSm/z= 638.38 [M+1]; t<R>= 1.77 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 6.50 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[0989] 19:1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.34 (dd,J =14.5, 3.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.01 (m, 5H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.82 - 3.66 (m, 2H), 3.49 (dd,J =12.7, 10.2 Hz, 1H), 2.65 - 2.30 (m, 8H), 2.01 -1.80 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.49 - 1.24 (m, 12H), 1.17 (d,J =6.2 Hz, 3H), 0.98-0.85 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 18.78. LCMS: MSm/z =650.37 [M+1]; t<R>= 1.79 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 6.56 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[0990] Ejemplo 20 1-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)((1-(hexiloxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)fosforil)amino)ciclopropano-1-carboxilato de hexilo (20)
[0991]
[0994]
[0995] Síntesis de hidrocloruro de 1-aminociclopropano-1-carboxilato de hexilo (20a)
[0996] El intermedio20ase obtuvo a partir del ácido 1-aminociclopropano-1-carboxílico en un método similar al mostrado para el intermedio18a.<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.52 (bs, 3H), 4.17 (t,J =6.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.43 - 1.28 (m, 6H), 1.03 - 0.82 (m, 3H).
[0999]
[1002] Una mezcla de PMPA (170 mg, 0,59 mmol), intermedio1a(199 mg, 0,89 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (782 mg, 3,55 mmol), trifenilfosfina (931 mg, 3,55 mmol) y trietilamina (0,66 mL, 4,74 mmol) en piridina (3 mL) se calentó a 70 °C durante 1h. Se añadió el intermedio20a(197 mg, 0,89 mmol) en piridina (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 18h. Tras la concentraciónin vacuo, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH 0 a 15% en DCM) y prep. HPLC (ACN 10 a 100% en agua durante 12 min, ACN 100% durante 5 min) para obtener el compuesto base(20).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.25-8.20 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.42 -4.26 (m, 2H), 4.24 - 3.82 (m, 7H), 3.71 (m, 1H), 3.57-3.42 (m, 1H), 1.73 - 1.21 (m, 26H), 1.16 (d,J =6.2 Hz, 3H), 0.95-0.81 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3)δ 19.92, 19.85. LCMS: MSm/z= 624.30 [M+1]; t<R>= 1.76 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 6.21 min (43%), 6.28 min (54%); Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1003] Ejemplo 21 Bis(trans-4-(trifluorometil)ciclohexil) 2,2'-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))bis(2-metilpropanoato) (21)
[1004] Ejemplo 22: 2-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)((2-metil-1-oxo-1-((trans-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)propan-2-il)amino)fosforil)amino)-2-metilpropanoato de hexilo (22)
[1005]
[1008]
[1011] Síntesis de trans-4-(trifluorometil)ciclohexil 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoato (21a)
[1012] A una mezcla de ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (650 mg, 3,20 mmol),trans-4-(trifluorometil)ciclohexan-1-ol (1076 mg, 6.40 mmol), y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hidrocloruro (993 mg, 6,40 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se añadió DMAP (781 mg, 6,40 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, se extinguió con agua y se concentróin vacuo.El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc 0 a 70% en hexano) para obtener el intermedio21a.1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 5.60 (bs, 1H), 4.66 (m, 1H), 2.27-2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 4H), 1.59-1.30 (m, 19H).
[1015]
[1018] Síntesis de trans-4-(trifluorometil)ciclohexil 2-amino-2-metilpropanoato hidrocloruro (21b)
[1019] A una solución del intermedio21a(451 mg, 1,28 mmol) en DCM (10 mL) se añadió lentamente HCl 4M en dioxano (1,6 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, se concentróin vacuo,se coevaporó con DCM varias veces y se secó a alto vacío durante 15 h para obtener el intermedio21b.1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3)δ8.62 (bs, 3H), 4.79 (m, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.10 (d,J =4.9 Hz, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.54 - 1.44 (m, 4H).
[1022]
[1025] Una mezcla de PMPA (100 mg, 0,348 mmol), intermedio21b(303 mg, 1,04 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (460 mg, 2,089 mmol), trifenilfosfina (548 mg, 2.089 mmol), y trietilamina (0,4 mL, 2,785 mmol) en piridina (2 mL) se calentó a 80 °C durante 3h y se añadió el intermedio1a(117 mg, 0,522 mmol) en piridina (0,5 mL). La mezcla se calentó a 80 °C durante 15 h, se concentróin vacuoy se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH 0 a 15% en DCM) para obtener una mezcla de dos productos que se separaron mediante HPLC preparativa (ACN 10 a 100% en agua durante 12 min, 100% durante 5 min) para obtener21y22.
[1026] 21:1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.34 (dd,J =14.5, 3.2 Hz, 1H), 4.17 (dd,J =14.5, 7.1 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 3.55 (d,J =10.7 Hz, 1H), 3.47 (dd,J =12.6, 9.8 Hz, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 8H), 1.57-1.27 (m, 20H), 1.19 (d,J =6.2 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3)δ17.89. LCMS: MSm/z =758.27 [M+1]; t<R>= 1.70 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 6.12 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1027] 22:1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.75 - 4.55 (m, 1H), 4.37- 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.01 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 2.10 -1.90 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.56 - 1.23 (m, 22H), 1.18 (m, 3H), 0.96 - 0.80 (m, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.96, 17.90. LCMS: MSm/z= 692.25 [M+1]; t<R>= 1.74 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 6.25 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1028] Ejemplo 23: (((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)((2-metil-1-oxo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)propan-2-il)amino)fosforil)-L-fenilalaninato de hexilo (23)
[1029] Ejemplo 24: Bis(tetrahidro-2H-piran-4-il) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (24)
[1030]
[1033]
[1035] Síntesis de tetrahidro-2H-piran-4-il-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoato (23a)
[1036] A una mezcla de ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (1,0 g, 4,92 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-ol (0,70 mL, 7.381 mmol), y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hidrocloruro (1,15 g, 7,381 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se añadió DMAP (1,20 g, 9,84 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, se extinguió con agua y se concentróin vacuo.El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc 0 a 50% en hexanos) para obtener el intermedio23a.1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 5.62 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.77-1.59 (m, 15H).
[1039]
[1042] Síntesis de hidrocloruro de tetrahidro-2H-piran-4-il-2-amino-2-metilpropanoato (23b)
[1043] A una solución del intermedio23a(490 mg, 1,71 mmol) en DCM (10 mL) se añadió lentamente HCl 4M en dioxano (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, se concentróin vacuo,se coevaporó con DCM varias veces y se secó a alto vacío durante 15 h para obtener el intermedio23b.1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.48 (bs, 3H), 5.06 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 8H).
[1046]
[1048] Síntesis de L-fenilalaninato de hexilo (23c)
[1049] A una mezcla de L-fenilalanina (2,5 g, 15,1 mmol) y n-hexanol (30 mL) se añadió lentamente SOCl<2>(4,4 mL, 60,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 15 h y se concentró a 65 °C a alto vacío. Al enfriarse, el producto se precipitó y se filtró. La torta filtrada se suspendió en éter, se agitó durante una noche, se filtró y se secó a alto vacío durante 24 h para obtener el intermedio23c.1
H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 7.42 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 4.29 (t,J =7.0 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 6H), 0.91(t,J =6.85 Hz, 3H).
[1050]
[1053] Una mezcla de PMPA (100 mg, 0,348 mmol) y el intermedio23b(156 mg, 0,696 mmol) se enjuagó con nitrógeno varias veces y se disolvió en piridina (2 mL). Se añadieron trifenilfosfina (548 mg, 2,09 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (460 mg, 2,09 mmol) y trietilamina (0,39 mL, 2,79 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 40 min. Se añadió el intermedio23c(299 mg, 1,04 mmol) en piridina (0,5 mL). La mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h, se concentróin vacuoy se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH 0 a 25% en DCM) para obtener dos productos que se purificaron adicionalmente mediante HPLC (ACN 10 a 100% en agua durante 12 min, ACN 100% durante 5 min para23y ACN 10 a 100% en agua durante 17 min para24)para obtener23y24.
[1054] 23:1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.27 (s, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 8.08 (s, 0.5H), 8.03 (s, 0.5H), 7.33 - 7.16 (m, 5H), 6.87-6.55 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.39 - 3.95 (m, 4H), 3.94 - 3.68 (m, 4H), 3.61 (dd,J= 12.8, 8.8 Hz, 0.5H), 3.54 -3.41 (m, 3.5H), 3.24 (dd,J =12.7, 10.4 Hz, 0.5H), 3.15 (d,J =11.3 Hz, 0.5H), 3.06-2.90 (m, 1.5H), 2.82 (dd,J =13.5, 8.1 Hz, 0.5H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 4H), 1.43 - 1.19 (m, 12H), 1.11 (t,J =6.0 Hz, 3H), 0.92-0.83 (m, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 19.52, 19.39. LCMS: MSm/z= 688.31 [M+1]; t<R>= 1.57 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18 100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 5.57 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1055] 24:<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.92 (m, 2H), 4.34 (dd,J =14.5, 3.3 Hz, 1H), 4.17 (dd,J =14.5, 7.1 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.82 (dt,J =10.6, 5.7 Hz, 4H), 3.75 (d,J =10.7 Hz, 1H), 3.67 (dd,J =12.7, 8.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.42 (m, 6H), 1.89 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.54 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.19 (d,J =6.2 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 17.90. LCMS: MSm/z= 626.18 [M+1]; t<R>= 1.21 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 3.81 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1056] Ejemplo 25 Bis(5,5,5-trifluoropentil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (25)
[1057]
[1060]
[1061] Síntesis de hidrocloruro de 5,5,5-trifluoropentil-2-amino-2-metilpropanoato (25a)
[1062] A una mezcla de ácido 2-amino-2-metilpropanoico (600 mg, 5,82 mmol) y 5,5,5-trifluoropentan-1-ol (5,0 g, 35,2 mmol) se añadió lentamente SOCl<2>(0,72 mL, 9,89 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 15 h y se concentró a 70 °C a alto vacío. Se añadió hexano al residuo obtenido, que se agitó durante 30 min y se filtró el sólido precipitado. La torta de filtración se lavó con éter varias veces y se secó a alto vacío durante 15 h para obtener el intermedio25a.<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.69 (bs, 3H), 4.23 (t,J =6.2 Hz, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 8H).<19>F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ -67.50.
[1065]
[1068] Una mezcla de PMPA (500 mg, 1,74 mmol), intermedio25a(1,51 g, 5,74 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (2,30 g, 10,4 mmol), trifenilfosfina (2,74 g, 10,4 mmol) se enjuagó con gas nitrógeno varias veces, se disolvió en piridina (10 mL) y se añadió trietilamina (0,4 mL, 2,785 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 20 h, se concentróin vacuoy se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH 0 a 20% en DCM) y mediante HPLC preparativa (ACN 10 a 100% en agua durante 12 min, ACN 100% durante 5 min) para obtener el compuesto base(25).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.34 (dd,J =14.4, 3.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 5H), 3.94 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.56 (d,J =10.6 Hz, 1H), 3.44 (dd,J =12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.22 (m, 4H), 1.82 - 1.56 (m, 8H), 1.53 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.19 (d,J =6.3 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ -67.52 (d,J =5.3 Hz).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.83. LCMS: MSm/z= 706.31 [M+1]; t<R>= 1.57 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 5.53 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1069] Ejemplo 26 Bis(trans-3-(trifluorometil)ciclobutil) 2,2'-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))bis(2-metilpropanoato) (26)
[1070]
[1073]
[1075] Síntesis de trans-3-(trifluorometil)ciclobutil-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoato (26a)
[1076] A una mezcla detrans-3-(trifluorometil)ciclobutan-1-ol (1,0 g, 7,14 mmol), ácido2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (2,9 g, 14,3 mmol), y DMAP (1,9 g, 15 .7 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hidrocloruro (2,44 g, 15,7 mmol) a temperatura ambiente La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se extinguió con agua y se concentróin vacuo.El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc 0 a 70% en hexano) para obtener el intermedio26a.1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 5.68 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.59-0.92 (m, 15H).<19>F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ -74.34. LCMS: MSm/z= 325.59 [M+1]; t<R>= 1.84 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1,8 min 2-100% acetonitrilo, 1,8 min-1,85 min 100%-2% acetonitrilo, 1,85 min-2,00 min 2% ACN a 1800µl/min.
[1077]
[1080] Síntesis de trans-3-(trifluorometil)ciclobutil 2-amino-2-metilpropanoato hidrocloruro (26b)
[1081] A una solución del intermedio 26a (1,96 g, 6,02 mmol) en DCM (10 mL) se añadió lentamente HCl 4M en dioxano (7,53 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se concentróin vacuo,se coevaporó con DCM varias veces, se suspendió en éter, se agitó durante 5 min y se filtró. La torta de filtración se lavó con éter varias veces y se secó a alto vacío durante 15 h para obtener el intermedio26b.1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.70 (bs, 3H), 5.18 (t,J =6.6 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.66-2.49 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 6H). LCMS: MSm/z= 226,02 [M+1-HCl]; t<R>= 0,96 min; sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1,8 min 2-100% acetonitrilo, 1,8 min-1,85 min 100%-2% acetonitrilo, 1,85 min-2,00 min 2% ACN a 1800µl/min.
[1084]
[1086] Una mezcla de PMPA (300 mg, 1,04 mmol), intermedio26b(600 mg, 2,29 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (768 mg, 3,48 mmol) y trifenilfosfina (914 mg, 3,48 mmol) se enjuagó con nitrógeno varias veces y se disolvió en piridina (5 mL). Se añadió trietilamina (0,8 mL, 5,77 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 20 h, se concentróin vacuo,se coevaporó con tolueno varias veces y se purificó con cromatografía en gel de sílice (MeOH 0 a 20% en DCM) y HPLC prep. (ACN 10 a 100% en agua durante 12 min, ACN 100% durante 5 min) para obtener el compuesto base(26).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.06 (m, 2H), 4.34 (dd,J =14.5, 3.2 Hz, 1H), 4.17 (dd,J =14.5, 7.3 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.55 - 3.35 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 2.51 -2.36 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.20 (d,J =6.2 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ -74.27.<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 18.10. LCMS: MSm/z= 702.22 [M+1]; t<R>= 1.37 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 5.50 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1087] Ejemplo 27 Bis((trans-4-propilciclohexil) 2,2'-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))bis(2-metilpropanoato) (27)
[1088]
[1091]
[1093] Síntesis de trans-4-propilciclohexil 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoato (27a)
[1094] [0397]A una mezcla detrans-4-propilciclohexan-1-ol (1,0 g, 7,03 mmol), ácido2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (2,14 g, 10,5 mmol), y DMAP (1,72 g, 14.1 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hidrocloruro (2,18 g, 14,1 mmol) a temperatura ambiente La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, se extinguió con agua y se concentróin vacuo.El residuo obtenido se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se concentróin vacuoy se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc 0 a 70% hexano) para obtener el intermedio27a.1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 5.58 (bs, 1H), 4.61 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.45-1.14 (m, 22H), 1.05 (m, 2H), 0.90 (t,J =7.3 Hz, 3H). LCMS: MSm/z= 327.77 [M+1]; t<R>= 1.98 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1,8 min 2-100% acetonitrilo, 1,8 min-1,85 min 100%-2% acetonitrilo, 1,85 min-2,00 min 2% ACN a 1800µl/min.
[1097]
[1100] Síntesis de trans-4-propilciclohexil 2-amino-2-metilpropanoato hidrocloruro (27b)
[1101] A una solución del intermedio27a(1,46 g, 4,46 mmol) en DCM (10 mL) se añadió lentamente HCl 4M en dioxano (6 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se concentróin vacuo,se coevaporó con DCM varias veces, se suspendió en éter, se agitó durante 5 min y se filtró. La torta de filtración se lavó con éter varias veces y se secó a alto vacío durante 15 h para obtener el intermedio27b.1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.98 (bs, 3H), 4.76 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.38 - 1.12 (m, 5H), 0.99 (m, 2H), 0.89 (t,J =7.2 Hz, 3H). LCMS: MSm/z=227,89 [M+1-HCl]; t<R>= 1,19 min; sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1,8 min 2-100% acetonitrilo, 1,8 min-1,85 min 100%-2% acetonitrilo, 1,85 min-2,00 min 2% ACN a 1800µl/min.
[1104]
[1106] Una mezcla de PMPA (300 mg, 1,04 mmol), intermedio27b(600 mg, 2,27 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (768 mg, 3,49 mmol) y trifenilfosfina (914 mg, 3,49 mmol) se enjuagó con nitrógeno varias veces y se disolvió en piridina (5 mL). Se añadió trietilamina (0,8 mL, 5,77 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 20 h, se concentróin vacuo,se coevaporó con tolueno varias veces y se purificó con gel de sílice (MeOH 0 a 15% en DCM) para obtener el compuesto base(27).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.34 (dd,J =14.5, 3.2 Hz, 1H), 4.17 (dd,J =14.5, 7.0 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.74 (d,J =10.6 Hz, 1H), 3.66 (dd,J =12.7, 8.9 Hz, 1H), 3.55 (d,J =10.7 Hz, 1H), 3.46 (dd,J =12.6, 9.8 Hz, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 4H), 1.85 - 1.72 (m, 4H), 1.57 - 0.95 (m, 33H), 0.91 (t,J =7.3 Hz, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 17.59. LCMS: MSm/z= 706.37 [M+1]; t<R>= 1.89 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 7.84 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1107] Ejemplo 28: 2,2'-(((((1-(6-acetamido-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (28)
[1108]
[1109]
[1112] A una solución de1(100 mg, 0,210 mmol) en piridina (1 mL) se añadió anhídrido acético (0,03 mL, 0,320 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se purificó por HPLC prep. (ACN 10-100% en agua durante 8 min, ACN 100% durante 18 min) para obtener el compuesto base(28).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 9.13 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.43 (dd,J =14.5, 3.2 Hz, 1H), 4.26 (dd,J =14.5, 7.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 3.75 (d,J =10.8 Hz, 1H), 3.69 (dd,J =12.8, 8.6 Hz, 1H), 3.59 (d,J =10.8 Hz, 1H), 3.45 (dd,J =12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.62 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.42 - 1.23 (m, 15H), 1.20 (d,J =6.3 Hz, 3H), 0.95 - 0.88 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.75. LCMS: MSm/z= 668.42 [M+1]; t<R>= 1.90 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 6.66 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1113] Ejemplo 29: 2,2'-(((((1-(6-butiramido-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (29)
[1114]
[1117]
[1120] A una solución de1(100 mg, 0,210 mmol) en piridina (1 mL) se añadió cloruro de butirilo (0,033 mL, 0,320 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se purificó por HPLC (ACN 10-100% en agua durante 8 min, 100% durante 15 min) para obtener el compuesto base(29).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.98 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 4.43 (dd,J =14.5, 3.1 Hz, 1H), 4.25 (dd,J =14.5, 7.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.57 (d, J =10.8 Hz, 1H), 3.44 (dd,J =12.7, 9.9 Hz, 1H), 2.77 (t,J =7.4 Hz, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.48-1.42 (m, 6H), 1.43 - 1.23 (m, 15H), 1.20 (d,J =6.2 Hz, 3H), 1.02 (t,J =7.4 Hz, 3H), 0.96 - 0.84 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.756. LCMS: MSm/z= 696.31 [M+1]; t<R>= 2.02 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 7.02 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1121] Ejemplo 30: 2,2'-(((((1-(6-dodecanamido-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (30)
[1122]
[1123]
[1125] A una solución de1(100 mg, 0,210 mmol) en piridina (1 mL) se añadió cloruro de laurilo (0,07 mL, 0,320 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se extinguió añadiendo metanol, se concentróin vacuoy se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH 0-15% en DCM) para obtener el compuesto base(30).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.96 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 4.43 (dd,J =14.5, 3.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.54 (d,J =10.8 Hz, 1H), 3.43 (dd,J =12.7, 9.9 Hz, 1H), 2.78 (t,J =7.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.53 (m, 6H), 1.52 (s, 3H), 1.46-1.40 (m, 6H), 1.40 - 1.25 (m, 31H), 1.20 (d,J =6.2 Hz, 3H), 0.93-0.83 (m, 9H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 17.71. LCMS: MSm/z= 808.83 [M+1]; t<R>= 2.58 min Sistema LC:: Dionex Ultimate 3000 UHPLC; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-0.2 min 40% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 40%-100% acetonitrilo, 1.55 min-2.80 min 100% acetonitrilo, 2.80-2.81 min 100%-40% acetonitrilo a 1100µl/min. HPLC: t<R>= 8.92 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1126] Ejemplo 31; 2,2'-(((((1-(6-((propoxicarbonil)amino)-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de dihexilo (31)
[1127]
[1130]
[1132] A una solución de1(200 mg, 0,32 mmol) en piridina (1 mL) se añadió cloroformato de propilo (118 mg, 0,96 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y la reacción se extinguió añadiendo agua. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa (ACN 10 a 100% en agua durante 5 min y ACN 100% durante 18 min) para obtener el compuesto base(31).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.88 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 4.43 (dd,J =14.5, 3.2 Hz, 1H), 4.25 (dd,J =14.5, 7.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.01 (m, 6H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.75 (d,J= 10.9 Hz, 1H), 3.69 (dd,J =12.8, 8.6 Hz, 1H), 3.58 (d,J= 10.9 Hz, 1H), 3.44 (dd,J =12.8, 9.9 Hz, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.41 - 1.26 (m, 15H), 1.20 (d,J =6.2 Hz, 3H), 1.00 (t,J =7.4 Hz, 3H), 0.93 - 0.83 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 17.86. LCMS: MS m/z = 712.31 [M+1]; tR = 1.84 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 7.12 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1133] Ejemplo 32: 2,2'-(((((1-(6-(((pentiloxi)carbonil)amino)-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de dihexilo (32)
[1134]
[1135]
[1138] A una solución de1(200 mg, 0,32 mmol) en piridina (1 mL) se añadió cloroformato de pentilo (144 mg, 0,96 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y la reacción se extinguió añadiendo agua y se purificó por HPLC preparativa (ACN 10 a 100% en agua durante 5 min y ACN 100% durante 18 min) para obtener el compuesto base(32).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.43 (dd,J =14.5, 3.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 3H), 4.17 - 4.01 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.74 (d,J =10.8 Hz, 1H), 3.68 (dd,J= 12.8, 8.6 Hz, 1H), 3.56 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 3.43 (dd,J= 12.7, 9.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.56 (m, 6H), 1.52 (s, 3H), 1.47 - 1.26 (m, 25H), 1.20 (d,J =6.2 Hz, 3H), 0.98 - 0.85 (m, 9H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 17.80. LCMS: MSm/z= 740.39 [M+1]; t<R>= 1.96 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18 100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 7.61 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1140] Ejemplo 33 2,2'-(((((1-(6-((((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxi)carbonil)amino)-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de dihexilo (33)
[1142]
[1145]
[1148] A una mezcla de1(200 mg, 0,32 mmol) y trifosgeno (38 mg, 0,128 mmol) en DCM (4 mL) se añadió DMAP (234 mg, 1,92 mmol) lentamente en porciones a temperatura ambiente.46 mmol) a temperatura ambiente La mezcla resultante se agitó durante 2 h, se concentróin vacuoy se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH 0 a 15% en DCM) y mediante HPLC preparativa (ACN 10 a 100% en agua durante 8 min, ACN 100% durante 15 min) para obtener el compuesto base(33).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.44 (dd,J =14.5, 3.2 Hz, 1H), 4.26 (dd,J =14.5, 7.2 Hz, 1H), 4.16-4.02 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 2H), 3.55 (d,J= 10.7 Hz, 1H), 3.44 (dd,J =12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.42 - 1.26 (m, 15H), 1.20 (d,J =6.2 Hz, 3H), 0.95 - 0.83 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.63. LCMS: MSm/z= 782.17 [M+1]; t<R>= 2.00 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 7.05 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1150] Ejemplo 34: 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de diciclopentilo (34)
[1152]
[1153]
[1156] Síntesis de hidrocloruro de ciclopentilo 2-amino-2-metil-propanoato (34a)
[1158] El ácido 2-amino-2-metil-propanoico (1,0 g, 9,70 mmol) se suspendió en ciclopentanol (17,6 mL, 194 mmol). Se añadió cloruro de tionilo (1,4 mL, 19,4 mmol) lentamente durante 3 minutos. La mezcla se calentó a 70 °C durante 3 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo / hexanos (1:1, 20 mL) y agua (20 mL). La fase orgánica se extrajo con agua (20 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo / hexanos (1:1, 3 x 20 mL), éter dietílico (3 x 20 mL) y diclorometano (3 x 20 mL). Cualquier disolvente residual en la fase acuosa se eliminó a presión reducida. El volumen se redujo a 20 ml a presión reducida. La fase acuosa se diluyó con acetonitrilo (10 mL) y se sometió a liofilización. El sólido se lavó se agitó con hexanos durante 15 minutos y se aisló por filtración, proporcionando el intermedio34a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.54 (s, 3H), 5.18 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 6H).
[1161]
[1164] PMPA (100 mg, 0,384 mmol), trifenilfosfina (344 mg, 1,39 mmol), disulfuro de 2,2'-dipiridilo (307 mg, 1,39 mmol) y el intermedio34a(289 mg, 1,39 mmol) se suspendieron en piridina (4 mL) bajo argón. Se añadió trietilamina (0,38 mL, 2,79 mmol). La reacción se calentó a 75 °C durante 3 días. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (2 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(34).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.43 (dd,J =14.5, 3.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.9 Hz, 0.39H), 4.27 (dd,J =14.5, 7.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 0.24H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.80 (dd,J =12.8, 8.5 Hz, 1H), 3.55 (dd,J =12.8, 10.2 Hz, 1H), 1.89 (m, 5H), 1.82 - 1.69 (m, 6H), 1.66 (m, 5H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.26 (d,J =6.2 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.98 - 20.75 (m). LCMS: MSm/z= 594.58 [M+1]; t<R>= 1.145 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18100A, 50 x 3.0 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% de acetonitrilo, 0,2 min-1,85 min 10%-100% de acetonitrilo, 1,85 min-2,14 min 100% de acetonitrilo, 2,14 min-2,15 min 100%-10% de acetonitrilo, 2,15 min-2,25 min 10% de acetonitrilo a 1,8 mL/min. HPLC: t<R>= 2,706 min; sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1166] Ejemplo 35: 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de diisobutilo (35)
[1168]
[1171]
[1172] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metil-propanoato de isobutilo (35a)
[1174] El ácido 2-amino-2-metilpropanoico (2,5 g, 24,2 mmol) se suspendió en 2-metilpropan-1-ol (22 mL, 282 mmol) y una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 60 mL, 242 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 5 días. El 1,4-dioxano se eliminó a presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo / hexanos (1: 1, 50 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se extrajo con agua (50 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo / hexanos (1:1, 3 x 50 mL), éter dietílico (3 x 50 mL) y diclorometano (3 x 50 mL). Se eliminó cualquier disolvente residual en la fase acuosa y se redujo el volumen a 50 mL, a presión reducida. La fase acuosa se diluyó con acetonitrilo (20 mL) y agua (10 mL) y se sometió a liofilización. El sólido se agitó con hexanos (20 mL) y se aisló por filtración con lavado con hexanos para proporcionar el intermedio35a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.56 (s, 3H), 3.98 (d,J =6.5 Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 0.92 (d,J =6.7 Hz, 6H).
[1177]
[1180] PMPA (100 mg, 0,384 mmol), trifenilfosfina (341 mg, 1,74 mmol), disulfuro de 2,2'-dipiridilo (307 mg, 1,39 mmol) e intermedio35a(289 mg, 1,39 mmol) se suspendieron en piridina (4 mL) bajo argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 18 horas. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/ diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(35).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.45 (dd,J =14.5, 3.0 Hz, 1H), 4.29 (dd,J =14.5, 7.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.88 (m, 5H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.55 (dd,J =12.8, 10.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.26 (d,J =6.2 Hz, 3H), 1.02 - 0.92 (m, 12H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.78 (t,J =9.3 Hz). LCMS: MSm/z= 570.14 [M+1]; t<R>= 1.350 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18100A, 50 x 3.0 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% de acetonitrilo, 0,2 min-1,85 min 10%-100% de acetonitrilo, 1,85 min-2,14 min 100% de acetonitrilo, 2,14 min-2,15 min 100%-10% de acetonitrilo, 2,15 min-2,25 min 10% de acetonitrilo a 1,8 mL/min. HPLC: t<R>= 2,673 min; sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18 110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1181] Ejemplo 36: 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de dipropilo (36)
[1183]
[1186]
[1189] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metil-propanoato (36a)
[1191] El ácido 2-amino-2-metilpropanoico (1 g, 9,7 mmol) se suspendió en propan-1-ol (17,6 mL, 278 mmol) y una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 12,1 mL, 48,5 mmol). La mezcla se calentó a 40 °C durante 5 días. El 1,4-dioxano se eliminó a presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo / hexanos (1:1, 50 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se extrajo con agua (50 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo / hexanos (1:1, 3 x 50 mL), éter dietílico (3 x 50 mL) y diclorometano (3 x 50 mL). Se eliminó cualquier disolvente residual en la fase acuosa y se redujo el volumen a 50 mL, a presión reducida. La fase acuosa se diluyó con acetonitrilo (20 mL) y agua (10 mL) y se sometió a liofilización. El sólido se agitó con hexanos (20 mL) y se aisló por filtración con lavado con hexanos, proporcionando el intermedio36a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.76 - 8.33 (m, 3H), 4.14 (t,J= 6.5 Hz, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 0.92 (t,J= 7.4 Hz, 3H).
[1194]
[1196] PMPA (100 mg, 0,384 mmol), trifenilfosfina (344 mg, 1,39 mmol), disulfuro de 2,2'-dipiridilo (307 mg, 1,39 mmol) e intermedio36a(341 mg, 1,88 mmol) se suspendieron en piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(36).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.45 (dd,J= 14.5, 3.1 Hz, 1H), 4.29 (dd,J= 14.5, 7.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 4H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.81 (dd,J= 12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.55 (dd,J= 12.8, 10.2 Hz, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.26 (d,J =6.2 Hz, 3H), 1.03 - 0.92 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.76. LCMS: MSm/z= 542.11 [M+1]; t<R>= 1.240 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18100A, 50 x 3.0 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% de acetonitrilo, 0,2 min-1,85 min 10%-100% de acetonitrilo, 1,85 min-2,14 min 100% de acetonitrilo, 2,14 min-2,15 min 100%-10% de acetonitrilo, 2,15 min-2,25 min 10% de acetonitrilo a 1,8 mL/min. HPLC: t<R>= 2,402 min; sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1197] Ejemplo 37 Bis(ciclobutilmetil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (37)
[1198]
[1201]
[1203] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de ciclobutilo-metilo (37a)
[1204] El ácido 2-amino-2-metilpropanoico (1,0 g, 9,7 mmol) se suspendió en ciclobutilmetanol (8,8 mL, 97 mmol) y una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 24,2 mL, 97 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 3 días. El 1,4-dioxano se eliminó a presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo / hexanos (1:1, 100 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se extrajo con agua (100 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo / hexanos (1:1, 3 x 100 mL), éter dietílico (3 x 100 mL) y diclorometano (3 x 100 mL). Se eliminó cualquier disolvente residual en la fase acuosa y se redujo el volumen a 50 mL, a presión reducida. La fase acuosa se diluyó con acetonitrilo (20 mL) y agua (10 mL) y se sometió a liofilización, proporcionando el intermedio37a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.52 (s, 3H), 4.16 (d,J= 6.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.70 (m, 4H), 1.48 (s, 6H).
[1205]
[1208] PMPA (100 mg, 0,384 mmol), trifenilfosfina (344 mg, 1,39 mmol), disulfuro de 2,2'-dipiridilo (307 mg, 1,39 mmol) e intermedio37a(341 mg, 1,64 mmol) se suspendieron en piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La reacción se calentó a 105 °C durante 19 horas. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(37).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.11 (m, 5H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.81 (dd,J =12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.54 (dd,J =12.8, 10.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 4H), 2.02 - 1.88 (m, 4H), 1.88 - 1.74 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.26 (d,J= 6.2 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.87 (t,J= 9.4 Hz). LCMS: MSm/z= 594.54 [M+1]; t<R>= 1.203 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% de acetonitrilo, 0,2 min-1,85 min 10%-100% de acetonitrilo, 1,85 min-2,14 min 100% de acetonitrilo, 2,14 min-2,15 min 100%-10% de acetonitrilo, 2,15 min-2,25 min 10% de acetonitrilo a 1,8 mL/min. HPLC: t<R>= 2,811 min; sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1210] Ejemplo 38: 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de dibutilo (38)
[1212]
[1215]
[1218] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de butilo (38a)
[1220] El ácido 2-amino-2-metilpropanoico (2,5 g, 24,2 mmol) se suspendió en butan-1-ol (22 mL, 240 mmol) y una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 30,3 mL, 121 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 2 días. El 1,4-dioxano se eliminó a presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo / hexanos (1:1, 100 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se extrajo con agua (2 x 100 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo / hexanos (1:1, 3 x 100 mL), éter dietílico (3 x 100 mL) y diclorometano (3 x 100 mL). Se eliminó cualquier disolvente residual en la fase acuosa y se redujo el volumen a 50 mL, a presión reducida. La fase acuosa se diluyó con acetonitrilo (20 mL) y agua (10 mL) y se sometió a liofilización, proporcionando el intermedio38a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.60 (s, 3H), 4.18 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.42 - 1.28 (m, 2H), 0.91 (t,J= 7.4 Hz, 3H).
[1221]
[1224] PMPA (100 mg, 0,384 mmol), trifenilfosfina (344 mg, 1,39 mmol), disulfuro de 2,2'-dipiridilo (307 mg, 1,39 mmol) e intermedio38a(341 mg, 1,74 mmol) se suspendieron en piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La reacción se calentó a 95 °C durante 16 horas y a 105 °C durante 18 horas. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(38).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 4.50 (dd,J= 14.4, 3.1 Hz, 1H), 4.34 (dd,J =14.5, 7.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.07 (m, 4H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.82 (dd,J= 12.9, 8.3 Hz, 1H), 3.56 (dd,J= 12.9, 10.2 Hz, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.47 - 1.36 (m, 7H), 1.26 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 1.02 - 0.92 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.67 (t,J= 9.1 Hz). LCMS: MSm/z= 570.49 [M+1]; t<R>= 1.124 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18100A, 50 x 3.0 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% de acetonitrilo, 0,2 min-1,85 min 10%-100% de acetonitrilo, 1,85 min-2,14 min 100% de acetonitrilo, 2,14 min-2,15 min 100%-10% de acetonitrilo, 2,15 min-2,25 min 10% de acetonitrilo a 1,8 mL/min. HPLC: t<R>= 2,710 min; sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1226] Ejemplo 39: 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de dioctilo (39)
[1228]
[1231]
[1234] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de octilo (39a)
[1236] El ácido 2-amino-2-metilpropanoico (2,5 g, 24,2 mmol) se suspendió en n-octanol (22,0 mL, 137 mmol) y una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 30,3 mL, 121 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 40 h. El 1,4-dioxano se eliminó a presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo / hexanos (1:1, 200 mL) y agua (200 mL). La fase orgánica se extrajo con agua (2 x 200 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo / hexanos (1:1, 3 x 200 mL), éter dietílico (3 x 200 mL) y diclorometano (3 x 200 mL). Se eliminó cualquier disolvente residual en la fase acuosa y se redujo el volumen a 100 mL, a presión reducida. La fase acuosa se diluyó con acetonitrilo (50 mL) y se sometió a liofilización, proporcionando el intermedio39a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.60 (s, 3H), 4.16 (t,J= 6.5 Hz, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.40 - 1.18 (m, 10H), 0.93 - 0.79 (m, 3H).
[1239]
[1240] PMPA (100 mg, 0,384 mmol), trifenilfosfina (344 mg, 1,39 mmol), disulfuro de 2,2'-dipiridilo (307 mg, 1,39 mmol) e intermedio39a(341 mg, 1,35 mmol) se suspendieron en piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h, y a 105 °C durante 6 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con un gradiente de 40% y luego 100% de acetato de etilo / hexanos. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(39).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 1.5H), 4.27 (dd,J= 14.5, 7.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 5H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.81 (dd,J= 12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.54 (dd,J =12.8, 10.2 Hz, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.49 (m, 6H), 1.43 (s, 3H), 1.42 - 1.27 (m, 20H), 1.25 (d,J =6.2 Hz, 3H), 0.96 - 0.86 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.84 (t,J= 9.3 Hz). LCMS: MSm/z= 682.71 [M+1]; t<R>= 1.751 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18100A, 50 x 3.0 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% de acetonitrilo, 0,2 min-1,85 min 10%-100% de acetonitrilo, 1,85 min-2,14 min 100% de acetonitrilo, 2,14 min-2,15 min 100%-10% de acetonitrilo, 2,15 min-2,25 min 10% de acetonitrilo a 1,8 mL/min. HPLC: t<R>= 3,945 min; sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1241] Ejemplo 40: 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(iR)-bis(2-metilpropanoato) de diciclohexilo (40)
[1242]
[1245]
[1247] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de ciclohexilo (40a)
[1248] El ácido 2-amino-2-metilpropanoico (2,5 g, 24,2 mmol) se suspendió en ciclohexanol (11,2 mL, 97 mmol) y una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 30,3 mL, 121 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 3 días. El 1,4-dioxano se eliminó a presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo / hexanos (1:1, 200 mL) y agua (200 mL). La fase orgánica se extrajo con agua (2 x 200 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo / hexanos (1:1, 3 x 200 mL), éter dietílico (3 x 200 mL) y diclorometano (3 x 200 mL). Se eliminó cualquier disolvente residual en la fase acuosa y se redujo el volumen a 50 mL, a presión reducida. La fase acuosa se diluyó con acetonitrilo (50 mL) y se sometió a liofilización, proporcionando el intermedio40a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.60 (s, 3H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 9H), 1.43 - 1.18 (m, 3H).
[1251]
[1253] [0432]PMPA (100 mg, 0,384 mmol), trifenilfosfina (344 mg, 1,39 mmol), disulfuro de 2,2'-dipiridilo (307 mg, 1,39 mmol) e intermedio40a(309 mg, 1,39 mmol) se suspendieron en piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con un gradiente de 40% y luego 100% de acetato de etilo / hexanos. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(40).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 1H), 4.43 (dd,J= 14.5, 3.0 Hz, 1H), 4.26 (dd,J= 14.5, 7.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.81 (dd,J= 12.8, 8.5 Hz, 1H), 3.56 (dd,J =12.7, 10.3 Hz, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 4H), 1.79 -1.67 (m, 4H), 1.67 - 1.52 (m, 6H), 1.52 - 1.46 (m, 8H), 1.46 - 1.28 (m, 10H), 1.26 (d,J= 6.2 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.88 (t,J =9.4 Hz). LCMS: MSm/z= 622.60 [M+1]; t<R>= 1.278 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18100A, 50 x 3.0 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% de acetonitrilo, 0,2 min-1,85 min 10%-100% de acetonitrilo, 1,85 min-2,14 min 100% de acetonitrilo, 2,14 min-2,15 min 100%-10% de acetonitrilo, 2,15 min-2,25 min 10% de acetonitrilo a 1,8 mL/min. HPLC: t<R>= 3,006 min; sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1254] Ejemplo 41: Di(spiro[3.3]heptan-2-il) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (41)
[1255]
[1258]
[1261] Síntesis de hidrocloruro de espiro[3.3]heptan-2-il 2-amino-2-metilpropanoato (41a)
[1262] El ácido 2-amino-2-metilpropanoico (250 mg, 2,42 mmol) se suspendió en espiro[3.3]heptan-2-ol (0,671 mL, 4,85 mmol) y una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 3,03 mL, 12,1 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 5 días. La reacción se enfrió y los sólidos se eliminaron por filtración. El 1,4-dioxano se eliminó a presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo / hexanos (1:1, 25 mL) y agua (25 mL). La fase orgánica se extrajo con agua (2 x 25 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo / hexanos (1:1, 3 x 25 mL), éter dietílico (3 x 25 mL) y diclorometano (3 x 25 mL). Se eliminó cualquier disolvente residual en la fase acuosa y se redujo el volumen a 20 mL, a presión reducida. La fase acuosa se diluyó con acetonitrilo (20 mL) y se sometió a liofilización, proporcionando el intermedio41a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.51 (m, 3H), 4.89 (p,J= 7.1 Hz, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 6H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.46 (s, 6H).
[1265]
[1267] PMPA (100 mg, 0,384 mmol), trifenilfosfina (344 mg, 1,39 mmol), disulfuro de 2,2'-dipiridilo (307 mg, 1,39 mmol) e intermedio41a(326 mg, 1,39 mmol) se suspendieron en piridina (4 mL) bajo argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La reacción se calentó a 90°C durante 16 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con un gradiente de 40% y luego 100% de acetato de etilo / hexanos. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(41).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 2H), 4.49 (dd,J= 14.5, 3.0 Hz, 1H), 4.32 (dd,J =14.5, 7.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.80 (dd,J= 12.9, 8.3 Hz, 1H), 3.53 (dd,J= 12.9, 10.1 Hz, 1H), 2.48 (m, 4H), 2.12 - 1.95 (m, 12H), 1.95 - 1.80 (m, 4H), 1.54 (s, 3H), 1.47 (m, 6H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (d,J =6.2 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.65 (t,J= 9.3 Hz). LCMS: MSm/z= 646.55 [M+1]; t<R>= 1.413 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18100A, 50 x 3.0 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% de acetonitrilo, 0,2 min-1,85 min 10%-100% de acetonitrilo, 1,85 min-2,14 min 100% de acetonitrilo, 2,14 min-2,15 min 100%-10% de acetonitrilo, 2,15 min2,25 min 10% de acetonitrilo a 1,8 mL/min. HPLC: t<R>= 3,205 min; sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1268] Ejemplo 42: Bis(3,3-dimetilciclobutilo) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (42)
[1269]
[1272]
[1275] Síntesis de hidrocloruro de 3-metilciclobutil 2-amino-2-metilpropanoato (42a)
[1276] El ácido 2-amino-2-metilpropanoico (250 mg, 2,42 mmol) se suspendió en 3,3-dimetilciclobutanol (0,671 mL, 5,43 mmol) y una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 3,03 mL, 12,1 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 5 días. La reacción se enfrió y los sólidos se eliminaron por filtración. El 1,4-dioxano se eliminó a presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo / hexanos (1:1, 25 mL) y agua (25 mL). La fase orgánica se extrajo con agua (2 x 25 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo / hexanos (1:1, 3 x 25 mL), éter dietílico (3 x 25 mL) y diclorometano (3 x 25 mL). Se eliminó cualquier disolvente residual en la fase acuosa y se redujo el volumen a 20 mL, a presión reducida. La fase acuosa se diluyó con acetonitrilo (20 mL) y se sometió a liofilización, proporcionando el intermedio42a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.60 (s, 3H), 5.04 (p,J= 7.1 Hz, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.47 (m, 6H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
[1279]
[1282] PMPA (100 mg, 0,384 mmol), trifenilfosfina (344 mg, 1,39 mmol), disulfuro de 2,2'-dipiridilo (307 mg, 1,39 mmol) e intermedio42a(309 mg, 1,39 mmol) se suspendieron en piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con un gradiente de 40% y luego 100% de acetato de etilo / hexanos. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(42).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.49 (dd,J= 14.5, 3.0 Hz, 1H), 4.32 (dd,J= 14.5, 7.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.80 (dd,J= 12.8, 8.3 Hz, 1H), 3.54 (dd,J =12.8, 10.1 Hz, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 1.97 -1.79 (m, 4H), 1.56 (s, 3H), 1.52 - 1.47 (m, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.26 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 1.18 (m, 12H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.66 (t,J =9.2 Hz). LCMS: MSm/z= 622.56 [M+1]; t<R>= 1.337 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18100A, 50 x 3.0 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% de acetonitrilo, 0,2 min-1,85 min 10%-100% de acetonitrilo, 1,85 min-2,14 min 100% de acetonitrilo, 2,14 min-2,15 min 100%-10% de acetonitrilo, 2,15 min-2,25 min 10% de acetonitrilo a 1,8 mL/min. HPLC: t<R>= 3,057 min; sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1283] Ejemplo 43: Diisopropil 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (43)
[1284]
[1287]
[1290] PMPA (100 mg, 0,384 mmol), trifenilfosfina (344 mg, 1,39 mmol), disulfuro de 2,2'-dipiridilo (307 mg, 1,39 mmol) y hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de isopropilo (341 mg, 1,88 mmol) se suspendieron en piridina (4 mL) bajo argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con un gradiente de 40% y luego 100% de acetato de etilo / hexanos. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(43).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.42 (dd,J= 14.5, 3.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.2 Hz, 0.18H), 4.27 (dd,J= 14.5, 7.4 Hz, 1H), 4.12 (d,J= 11.6 Hz, 0.28H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.81 (dd,J= 12.8, 8.5 Hz, 1H), 3.55 (dd,J= 12.8, 10.2 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.29 (d,J=2.5 Hz, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 12H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.81 (t,J= 9.3 Hz). LCMS: MSm/z= 542.33 [M+1]; t<R>= 1.000 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% de acetonitrilo, 0,2 min-1,85 min 10%-100% de acetonitrilo, 1,85 min-2,14 min 100% de acetonitrilo, 2,14 min-2,15 min 100%-10% de acetonitrilo, 2,15 min-2,25 min 10% de acetonitrilo a 1,8 mL/min. HPLC: t<R>= 2,411 min; sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1292] Ejemplo 44: Bis(4,4-dimetilciclohexil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (44)
[1294]
[1297]
[1300] Síntesis de hidrocloruro de 4,4-dimetilciclohexil 2-amino-2-metilpropanoato (44a)
[1302] El ácido 2-amino-2-metilpropanoico (500 mg, 2,42 mmol) se suspendió en 4,4-dimetilciclohexanol (2,15 mL, 13,6 mmol) y una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 6,06 mL, 24,2 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 3 días. La reacción se enfrió y los sólidos se eliminaron por filtración. El 1,4-dioxano se eliminó a presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo / hexanos (1:1, 50 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se extrajo con agua (2 x 50 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo / hexanos (1:1, 3 x 50 mL), éter dietílico (3 x 50 mL) y diclorometano (3 x 50 mL). Se eliminó cualquier disolvente residual en la fase acuosa y se redujo el volumen a 50 mL, a presión reducida. La fase acuosa se diluyó con acetonitrilo (20 mL) y se sometió a liofilización, proporcionando el intermedio44a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.57 (s, 3H), 4.86 - 4.72 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
[1303]
[1306] PMPA (100 mg, 0,384 mmol), trifenilfosfina (341 mg, 1,36 mmol), disulfuro de 2,2'-dipiridilo (307 mg, 1,39 mmol) e intermedio44a(341 mg, 1,36 mmol) se suspendieron en piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 18 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con un gradiente de 40% y luego 100% de acetato de etilo / hexanos. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(44).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.43 (dd,J= 14.5, 3.0 Hz, 1H), 4.26 (dd,J =14.5, 7.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.81 (dd,J =12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.56 (dd,J= 12.8, 10.3 Hz, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 4H), 1.70 -1.60 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.55 - 1.45 (m, 10H), 1.43 (s, 3H), 1.38 - 1.28 (m, 4H), 1.26 (d,J= 6.3 Hz, 3H), 1.01 - 0.92 (m, 12H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.85 (t,J= 9.4 Hz). LCMS: MSm/z =678.61 [M+1]; t<R>= 1.512 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18100A, 50 x 3.0 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% de acetonitrilo, 0,2 min-1,85 min 10%-100% de acetonitrilo, 1,85 min-2,14 min 100% de acetonitrilo, 2,14 min-2,15 min 100%-10% de acetonitrilo, 2,15 min-2,25 min 10% de acetonitrilo a 1,8 mL/min. HPLC: t<R>= 3,507 min; sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1308] Ejemplo 45: Bis(ciclopentilmetil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (45)
[1310]
[1313]
[1316] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de ciclopentilmetilo (45a)
[1318] El ácido 2-amino-2-metilpropanoico (1,0 g, 9,99 mmol) se suspendió en ciclopentiletanol (4,9 mL, 40 mmol) y una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 12,5 mL, 49,9 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 3 días. El 1,4-dioxano se eliminó a presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo / hexanos (1:1, 100 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se extrajo con agua (100 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo / hexanos (1:1, 3 x 100 mL), éter dietílico (3 x 100 mL) y diclorometano (3 x 100 mL). Se eliminó cualquier disolvente residual en la fase acuosa y se redujo el volumen a 50 mL, a presión reducida. La fase acuosa se diluyó con acetonitrilo (20 mL) y agua (10 mL) y se sometió a liofilización, proporcionando el intermedio45a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.62 (s, 4H), 4.07 (d,J= 7.0 Hz, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.25 (m, 2H).
[1319]
[1322] PMPA (100 mg, 0,384 mmol), trifenilfosfina (344 mg, 1,39 mmol), disulfuro de 2,2'-dipiridilo (307 mg, 1,39 mmol) e intermedio45a(341 mg, 1,54 mmol) se suspendieron en piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 18 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(45).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.42 (dd,J= 14.5, 3.0 Hz, 1H), 4.26 (dd,J= 14.5, 7.4 Hz, 1H), 4.14 - 3.94 (m, 5H), 3.81 (dd,J= 12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.55 (dd,J= 12.8, 10.3 Hz, 1H), 2.34 - 2.15 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 4H), 1.71 - 1.59 (m, 6H), 1.58 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.36 - 1.27 (m, 3H), 1.27 (s, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.86 (t,J= 9.3 Hz). LCMS: MSm/z= 622.48 [M+1]; t<R>= 1.327 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% de acetonitrilo, 0,2 min-1,85 min 10%-100% de acetonitrilo, 1,85 min-2,14 min 100% de acetonitrilo, 2,14 min-2,15 min 100%-10% de acetonitrilo, 2,15 min-2,25 min 10% de acetonitrilo a 1,8 mL/min. HPLC: t<R>= 3,065 min; sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1324] Ejemplo 46: Bis(ciclohexilmetil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (46)
[1326]
[1329]
[1332] Síntesis de 2-amino-2-metilpropanoato de ciclohexilmetilo hidrocloruro (46a)
[1334] El ácido 2-amino-2-metilpropanoico (1,0 g, 9,70 mmol) se suspendió en ciclohexanetanol (4,79 mL, 34 mmol) y una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 12,1 mL, 48,5 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 5 días. El 1,4-dioxano se eliminó a presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo / hexanos (1:1, 100 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se extrajo con agua (100 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo / hexanos (1:1, 3 x 100 mL), éter dietílico (3 x 100 mL) y diclorometano (3 x 100 mL). Se eliminó cualquier disolvente residual en la fase acuosa y se redujo el volumen a 50 mL, a presión reducida. La fase acuosa se diluyó con acetonitrilo (20 mL) y agua (10 mL) y se sometió a liofilización, proporcionando el intermedio46a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.60 (s, 3H), 3.99 (d,J= 6.2 Hz, 2H), 1.68 (m, 6H), 1.49 (s, 6H), 1.31 - 1.07 (m, 3H), 1.07 - 0.88 (m, 2H).
[1335]
[1338] PMPA (100 mg, 0,384 mmol) y el intermedio46a(328 mg, 1,54 mmol) se azeotroparon con tolueno (2 x 10 mL). Se añadieron trifenilfosfina (344 mg, 1,39 mmol) y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (307 mg, 1,39 mmol) seguidos de piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 17 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(46).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.46 (dd,J= 14.5, 3.0 Hz, 1H), 4.30 (dd,J =14.5, 7.3 Hz, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 5H), 3.81 (dd,J= 12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.55 (dd,J =12.9, 10.2 Hz, 1H), 1.88 - 1.61 (m, 12H), 1.58 (s, 3H), 1.53 - 1.46 (m, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.37 - 1.16 (m, 9H), 1.12 - 0.94 (m, 4H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6
) δ 18.38 (p,J= 9.4 Hz). LCMS: MSm/z= 650.59 [M+1]; t<R>= 1.430 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18100A, 50 x 3.0 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% de acetonitrilo, 0,2 min-1,85 min 10%-100% de acetonitrilo, 1,85 min-2,14 min 100% de acetonitrilo, 2,14 min-2,15 min 100%-10% de acetonitrilo, 2,15 min-2,25 min 10% de acetonitrilo a 1,8 mL/min. HPLC: t<R>= 3,351 min; sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1340] Ejemplo 47: Diciclobutilo 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (47)
[1342]
[1345]
[1348] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de ciclobutilo (47a)
[1350] El ácido 2-amino-2-metilpropanoico (3,0 g, 29,1 mmol) se suspendió en ciclobutanol (20,7 mL, 233 mmol) y una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 36,3 mL, 145 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 24 horas. La reacción se enfrió y los sólidos se eliminaron por filtración. El 1,4-dioxano se eliminó a presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo / hexanos (1:1, 100 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se extrajo con agua (2 x 100 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo / hexanos (1:1, 3 x 100 mL), éter dietílico (3 x 100 mL) y diclorometano (3 x 100 mL). Se eliminó cualquier disolvente residual en la fase acuosa y se redujo el volumen a 50 mL, a presión reducida. La fase acuosa se diluyó con acetonitrilo (20 mL) y se sometió a liofilización, proporcionando el intermedio47a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.65 (s, 3H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.48 (s, 6H).
[1351]
[1354] PMPA (200 mg, 0,696 mmol) y el intermedio47a(547 mg, 3,48 mmol) se azeotroparon con tolueno (2 x 10 mL). Se añadieron trifenilfosfina (688 mg, 2,79 mmol) y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (614 mg, 2,79 mmol) seguidos de piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,950 mL, 7,05 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 18 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(47).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.41 (dd,J= 14.5, 3.1 Hz, 1H), 4.32 (d,J= 12.0 Hz, 0.87H), 4.26 (dd,J= 14.5, 7.5 Hz, 1H), 4.07 (d,J= 11.4 Hz, 0.92H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.79 (dd,J= 12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.52 (dd,J =12.8, 10.1 Hz, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 4H), 2.19 - 1.99 (m, 4H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.25 (d,J= 6.2 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.82 (q,J= 10.4, 9.5 Hz). LCMS: MSm/z= 566.21 [M+1]; t<R>= 1.253 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 2.468 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1356] Ejemplo 48: Bis(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (48)
[1358]
[1361]
[1364] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de biciclo[2.2.2]octano-1-ilmetilo (48a)
[1366] Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propanoico (1,0 g, 4,92 mmol), 1-biciclo[2.2.2]octanilmetanol (875 mg, 6,24 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1.8 g, 14,8 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (2,8 mg, 14,8 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 mL). Tras 16 h, la reacción se diluyó con DCM (10 mL). La solución se lavó con agua (3 x 10 mL), cloruro amónico saturado (10 mL) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-40 % acetato de etilo/hexanos con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida.
[1368] Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 6,2 mL, 24,6 mmol) a una solución del residuo en diclorometano (5 mL). Tras 90 min, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con diclorometano (10 mL). El residuo se sometió a alto vacío durante 5 horas, proporcionando el intermedio48a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.56 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 7H), 1.49 (s, 6H), 1.42 - 1.34 (m, 6H).
[1369]
[1372] PMPA (100 mg, 0,348 mmol) y el intermedio48a(328 mg, 1,25 mmol) se azeotroparon con tolueno (2 x 10 mL). Se añadieron trifenilfosfina (344 mg, 1,39 mmol) y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (307 mg, 1,39 mmol) seguidos de piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 16 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(48).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.42 (dd,J= 14.5, 3.0 Hz, 1H), 4.36 (d,J= 12.1 Hz, 0.29H), 4.26 (dd,J= 14.5, 7.3 Hz, 1H), 4.12 (d,J= 11.5 Hz, 0.37H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.86 - 3.64 (m, 6H), 3.56 (dd,J =12.8, 10.3 Hz, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 17H), 1.49 (d,J =5.2 Hz, 6H), 1.48 - 1.37 (m, 15H), 1.25 (d,J= 6.1 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.84 (q,J= 10.5, 9.6 Hz). LCMS: MSm/z= 702.25 [M+1]; t<R>= 1.680 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 3.582 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1373] Ejemplo 49: Bis(3,3- dietilciclobutilo) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (49)
[1374]
[1377]
[1379] Síntesis de hidrocloruro de 3-dietilciclobutil 2-amino-2-metilpropanoato (49a)
[1380] Se disolvieron ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propanoico (1,0 g, 4,92 mmol), 3,3-dietilciclobutanol (875 mg, 6,83 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1,8 g, 14,8 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (2830 mg, 14,8 mmol).8 g, 14,8 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (2830 mg, 14,8 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 mL). Tras 18 h, la reacción se diluyó con DCM (10 mL). La solución se lavó con agua (3 x 10 mL), cloruro amónico saturado (10 mL) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-40 % acetato de etilo / hexanos con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida.
[1381] Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 6,2 mL, 24,6 mmol) a una solución del residuo en diclorometano (5 mL). Tras 90 min, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con diclorometano (10 mL). El residuo se sometió a alto vacío durante 5 horas, proporcionando el intermedio49a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.56 (s, 3H), 5.07 - 4.88 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.46 - 1.40 (m, 4H), 0.80 - 0.73 (m, 6H).
[1382]
[1384] PMPA (100 mg, 0,348 mmol) y el intermedio49a(366 mg, 1,39 mmol) se azeotroparon con tolueno (2 x 10 mL). Se añadieron trifenilfosfina (430 mg, 174 mmol) y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (384 mg, 1,74 mmol) seguidos de piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 16 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(49).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.42 (dd,J= 14.5, 3.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.1 Hz, 0.06H) 4.26 (dd,J =14.5, 7.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.5 Hz, 0.06H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.80 (dd,J= 12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.53 (dd,J= 12.8, 10.2 Hz, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 4H), 1.85 - 1.67 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 1.54 -1.43 (m, 14H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (d,J =6.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.81 (m, 6H), 0.81 - 0.72 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.75 (t,J= 9.2 Hz, 1P). LCMS: MSm/z= 678.18 [M+1]; t<R>= 1.600 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18 100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 3.470 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1385] Ejemplo 50: Bis(spiro[3.3]heptan-2-ilmetil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (50)
[1386]
[1389]
[1392] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de espiro[3.3]heptano-2-ilmetilo (50a)
[1393] Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propanoico (1,5 g, 7,38 mmol), espiro[3.3]heptan-2-ilmetanol (1313 mg, 10,4 mmol), 4-dimetilaminopiridina (2,7 g, 22,1 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (4,25 g, 22,1 mmol).7 g, 22,1 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (4,25 g, 22,1 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 mL). Tras 90 minutos, la reacción se diluyó con DCM (10 mL). La solución se lavó con agua (3 x 10 mL), cloruro amónico saturado (10 mL) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-40 % acetato de etilo / hexanos con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida.
[1394] Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 9,2 mL, 36,9 mmol) a una solución del residuo en diclorometano (5 mL). Tras 90 min, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con diclorometano (10 mL). El residuo se sometió a alto vacío durante 5 horas, proporcionando el intermedio50a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.59 (s, 3H), 4.12 (d,J= 6.6 Hz, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 4H), 1.48 (s, 6H).
[1395]
[1398] PMPA (100 mg, 0,348 mmol) y el intermedio50a(363 mg, 1,39 mmol) se azeotroparon con tolueno (2 x 10 mL). Se añadieron trifenilfosfina (430 mg, 1,74 mmol) y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (384 mg, 1,74 mmol) seguidos de piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 16 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(50).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.42 (dd,J= 14.5, 3.1 Hz, 1H), 4.26 (dd,J =14.5, 7.3 Hz, 1H), 4.19 - 3.92 (m, 5H), 3.80 (dd,J =12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.54 (dd,J= 12.8, 10.2 Hz, 1H), 2.59 - 2.36 (m, 2H), 2.18 - 1.97 (m, 8H), 1.97 - 1.87 (m, 4H), 1.87 - 1.70 (m, 8H), 1.57 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (d,J= 6.2 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.72 (t,J= 9.2 Hz). LCMS: MSm/z= 674.19 [M+1]; t<R>= 1.600 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18 100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 3.41 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1399] Ejemplo 51: Bis((1S,3S)-3-(terc-butil)ciclobutil) 2,2'-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))bis(2-metilpropanoato) (51)
[1400]
[1403]
[1406] Síntesis de hidrocloruro de (1S,3S)-3-(terc-butil)ciclobutil 2-amino-2-metilpropanoato (51a)
[1407] Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propanoico (1,0 g, 4,92 mmol), (1S,3S)-3-(terc-butil)ciclobutan-1-ol (875 mg, 6,83 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1,8 g, 14,8 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (2,8 g, 14,8 mmol).8 g, 14,8 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (2,8 g, 14,8 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 mL). Tras 45 minutos, la reacción se diluyó con DCM (10 mL). La solución se lavó con agua (3 x 10 mL), cloruro amónico saturado (10 mL) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-40 % acetato de etilo / hexanos con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida.
[1408] Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 6,1 mL, 24,6 mmol) a una solución del residuo en diclorometano (5 mL). Tras 1 h, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con diclorometano (10 mL). El residuo se sometió a alto vacío durante 5 horas, proporcionando el intermedio51a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.46 (s, 3H), 4.84 (p,J= 7.4 Hz, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.87 - 1.65 (m, 3H), 1.46 (s, 6H), 0.82 (s, 9H).
[1409]
[1412] PMPA (100 mg, 0,348 mmol) y el intermedio51a(366 mg, 1,39 mmol) se azeotroparon con tolueno (2 x 10 mL). Se añadieron trifenilfosfina (430 mg, 1,74 mmol) y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (384 mg, 1,74 mmol) seguidos de piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 21 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo/hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(51).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.08 (s, 0.10H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.42 (dd,J= 14.5, 3.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.0 Hz, 0.07H),4.26 (dd,J =14.5, 7.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 11.4 Hz, 0.12H), 4.03 -3.93 (m, 1H), 3.80 (dd,J= 12.9, 8.4 Hz, 1H), 3.53 (dd,J =12.8, 10.1 Hz, 1H), 2.38 - 2.18 (m, 4H), 1.89 - 1.68 (m, 6H), 1.57 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.24 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.84 (s, 9H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.71 (t,J= 9.2 Hz). LCMS: MSm/z= 678.18 [M+1]; t<R>= 1.647 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 3.504 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1413] Ejemplo 52: Bis((1R,3R)-3-(terc-butil)ciclobutil) 2,2'-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))bis(2-metilpropanoato) (52)
[1414]
[1417]
[1420] Síntesis de (1R,3R)-3-(terc-butil)ciclobutil 2-amino-2-metilpropanoato (52a)
[1421] Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propanoico (1,5 g, 7,38 mmol), (1R,3R)-3-(-butil)ciclobutan-1-ol (1,14 mg, 8,86 mmol), 4-dimetilaminopiridina (2,7 g, 22,1 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (4,2 g, 22,1 mmol).7 g, 22,1 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (4,2 g, 22,1 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 mL). Después de 3 días, la reacción se diluyó con DCM (10 mL). La solución se lavó con agua (3 x 10 mL), cloruro amónico saturado (10 mL) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-40 % acetato de etilo / hexanos con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida.
[1422] Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 9,2 mL, 36,9 mmol) a una solución del residuo en diclorometano (5 mL). Tras 90 minutos, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se coevaporó con diclorometano (10 mL). El residuo se sometió a alto vacío durante 5 horas, proporcionando el intermedio52a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.50 (s, 3H), 5.02 - 4.88 (m, 1H), 2.35 - 2.18 (m, 3H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 0.83 (s, 9H).
[1423]
[1425] PMPA (100 mg, 0,348 mmol) y el intermedio52a(366 mg, 1,39 mmol) se azeotroparon con tolueno (2 x 10 mL). Se añadieron trifenilfosfina (430 mg, 1,74 mmol) y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (384 mg, 1,74 mmol) seguidos de piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 21 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(52).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1.32H), 4.26 (dd,J= 14.5, 7.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.12 (m, 0.41H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 2.34 -2.19 (m, 6H), 2.18 - 1.99 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.25 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.86 (s, 9H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.75 (t,J= 9.4 Hz). LCMS: MSm/z= 678.14 [M+1]; t<R>= 1.627 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min-2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 3.468 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1426] Ejemplo 53: Bis(spiro[3.5]nonan-7-ilmetil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (53)
[1427]
[1430]
[1433] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de espiro[3.5]nonan-7-ilmetilo (53a)
[1434] Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propanoico (2,0 g, 9,84 mmol), espiro[3.5]nonan-7-ilmetanol (1,75 g, 11,3 mmol), 4-dimetilaminopiridina (3,6 g, 29,5 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N-dimetil-propan-1-amina (5,65 g, 29,5 mmol).6 g, 29,5 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (5,65 g, 29,5 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 mL). Transcurridos unos días, la reacción se diluyó con DCM (10 mL). La solución se lavó con agua (3 x 10 mL), cloruro amónico saturado (10 mL) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-40 % acetato de etilo / hexanos con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida.
[1435] Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 12,3 mL, 49,2 mmol) a una solución del residuo en diclorometano (5 mL). Tras 1 h, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con diclorometano (10 mL). El residuo se sometió a alto vacío durante 5 horas, proporcionando el intermedio53a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.56 (s, 3H), 3.99 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.50 (m, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.22 (m, 2H), 1.00 (m, 2H).
[1436]
[1439] PMPA (100 mg, 0,348 mmol) y el intermedio53a(404 mg, 1,39 mmol) se azeotroparon con tolueno (2 x 10 mL). Se añadieron trifenilfosfina (430 mg, 1,74 mmol) y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (384 mg, 1,74 mmol) seguidos de piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 21 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(53).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1.54H), 4.26 (dd,J= 14.5, 7.2 Hz, 1H), 4.16 (dd,J =11.6, 1.5 Hz, 0.46H), 4.06 - 3.92 (m, 4H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.81 (dd,J =12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.55 (dd,J =12.8, 10.2 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 4H), 1.82 - 1.65 (m, 11H), 1.65 - 1.52 (m, 10H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.35 - 1.15 (m, 7H), 1.15 - 0.97 (m, 4H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.77 (q,J= 10.3, 9.7 Hz). LCMS: MSm/z= 730.2 [M+1]; t<R>= 1.800 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 3.955 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1441] Ejemplo 54: Bis(3,3-dimetilpentilo) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (54)
[1443]
[1446]
[1449] Síntesis de hidrocloruro de 3-,3-dimetilpentilo 2-amino-2-metilpropanoato (54a)
[1451] El ácido 2-amino-2-metilpropanoico (0,50 g, 4,85 mmol) se suspendió en 3,3-dimetilpentan-1-ol (2,08 mL, 14,5 mmol) y una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 6,06 mL, 24,2 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 3 días. La reacción se enfrió y los sólidos se eliminaron por filtración. El 1,4-dioxano se eliminó a presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo / hexanos (1:1, 100 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se extrajo con agua (2 x 100 mL). Las fases acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo / hexanos (1:1, 3 x 100 mL), éter dietílico (3 x 100 mL) y diclorometano (3 x 100 mL). Se eliminó cualquier disolvente residual en la fase acuosa y se redujo el volumen a 10 mL, a presión reducida. La fase acuosa se diluyó con acetonitrilo (8 mL) y se sometió a liofilización, proporcionando el intermedio54a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.57 (m, 3H), 4.21 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 1.54 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.24 (q,J= 7.5 Hz, 2H), 0.87 (s, 6H), 0.81 (t,J= 7.5 Hz, 3H).
[1452]
[1455] PMPA (100 mg, 0,348 mmol) y el intermedio54a(349 mg, 1,39 mmol) se azeotroparon con tolueno (2 x 10 mL). Se añadieron trifenilfosfina (430 mg, 1,74 mmol) y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (384 mg, 1,74 mmol) seguidos de piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 20 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(54).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.42 (dd,J= 14.5, 3.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.08 (m, 5H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.81 (dd,J= 12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.55 (dd,J= 12.8, 10.1 Hz, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 7H), 1.49 (d,J= 4.8 Hz, 6H), 1.42 (s, 3H), 1.35 - 1.27 (m, 4H), 1.25 (d,J= 6.3 Hz, 3H), 0.92 (s, 6H), 0.91 (s, 6H), 0.90 - 0.82 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4)δ 20.80 (t,J=9.2 Hz). LCMS: MSm/z =654.19 [M+1]; t<R>= 1.617 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 3.416 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1456] Ejemplo 55: Bis((R)-1-ciclohexiletil) 2,2'-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))bis(2-metilpropanoato) (55)
[1457]
[1460]
[1462] Síntesis de (R)-1-ciclohexiletil 2-amino-2-metilpropanoato hidrocloruro (55a)
[1463] Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propanoico (1,0 g, 4,92 mmol),(R)-1-ciclohexiletan-1-ol (757 mg, 5,90 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1,8 g, 14,8 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (2,8 g, 14,8 mmol).8 g, 14,8 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (2,8 g, 14,8 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 mL). Tras 19 horas, la reacción se diluyó con DCM (10 mL). La solución se lavó con agua (3 x 10 mL), cloruro amónico saturado (10 mL) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-40 % acetato de etilo / hexanos con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida.
[1464] Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 6,1 mL, 24,6 mmol) a una solución del residuo en diclorometano (5 mL). Tras 2 h, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con diclorometano (10 mL). El residuo se sometió a alto vacío durante 5 horas, proporcionando el intermedio55a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.46 (s, 3H), 4.74 (p,J= 6.3 Hz, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 4H), 1.69 - 1.54 (m, 3H), 1.47 (m, 7H), 1.29 - 1.11 (m, 4H), 1.11 - 0.83 (m, 2H).
[1465]
[1467] PMPA (100 mg, 0,348 mmol) y el intermedio55a(366 mg, 1,39 mmol) se azeotroparon con tolueno (2 x 10 mL). Se añadieron trifenilfosfina (430 mg, 1,74 mmol) y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (384 mg, 1,74 mmol) seguidos de piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 24 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(55).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.78 (p,J= 6.4 Hz, 1H), 4.70 (p,J= 6.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1.56H), 4.27 (dd,J= 14.5, 7.2 Hz, 1H), 4.16 (dd,J= 11.4, 1.2 Hz, 0.62H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.81 (dd,J= 12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.58 (dd,J= 12.8, 10.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.63 (m, 11H), 1.60 (s, 3H), 1.58 - 1.40 (m, 11H), 1.36 - 1.13 (m, 14H), 1.13 -0.93 (m, 4H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.74 (q,J= 10.4, 9.8 Hz). LCMS: MSm/z= 678.21 [M+1]; t<R>= 1.650 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min-2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 3.534 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1468] Ejemplo 56: Bis((S)-1-ciclohexiletil) 2,2'-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))bis(2-metilpropanoato) (56)
[1469]
[1472]
[1475] Síntesis de (S)-1-ciclohexiletil 2-amino-2-metilpropanoato hidrocloruro (56a)
[1476] Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propanoico (1,0 g, 4,92 mmol),(S)-1-ciclohexiletan-1-ol (757 mg, 5,90 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1,8 g, 14,8 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (2,8 g, 14,8 mmol).8 g, 14,8 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (2,8 g, 14,8 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 mL). Tras 19 h, la reacción se diluyó con DCM (10 mL). La solución se lavó con agua (3 x 10 mL), cloruro amónico saturado (10 mL) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-40 % acetato de etilo/hexanos con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida.
[1477] Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 6,1 mL, 24,6 mmol) a una solución del residuo en diclorometano (5 mL). Tras 2 h, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con diclorometano (10 mL). El residuo se sometió a alto vacío durante 5 horas, proporcionando el intermedio56a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.44 (s, 3H), 4.74 (p,J= 6.3 Hz, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 4H), 1.67 - 1.55 (m, 3H), 1.55 - 1.35 (m, 7H), 1.31 - 1.11 (m, 4H), 1.11 - 0.83 (m, 2H).
[1478]
[1481] PMPA (100 mg, 0,348 mmol) y el intermedio56a(366 mg, 1,39 mmol) se azeotroparon con tolueno (2 x 10 mL). Se añadieron trifenilfosfina (430 mg, 1,74 mmol) y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (384 mg, 1,74 mmol) seguidos de piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 24 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(56).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.82 - 4.62 (m, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 1.71H), 4.27 (dd,J= 14.5, 7.2 Hz, 1H), 4.18 (d,J= 11.8 Hz, 0.83H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.81 (dd,J =12.8, 8.7 Hz, 1H), 3.56 (dd,J= 12.8, 9.9 Hz, 1H), 1.89 - 1.61 (m, 11H), 1.57 (s, 3H), 1.55 - 1.45 (m, 7H), 1.43 (s, 3H), 1.33 - 1.13 (m, 14H), 1.13 - 0.90 (m, 5H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.71 (p,J= 10.5, 9.7 Hz). LCMS: MSm/z= 678.20 [M+1]; t<R>= 1.657 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18 100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 3.527 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1482] Ejemplo 57: Bis(dispiro[3.1.36.14]decan-2-ilmetil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (57)
[1483]
[1486]
[1489] Síntesis de hidrocloruro de dispiro[3.1.36.14]decan-2-ilmetil 2-amino-2-metilpropanoato (57a)
[1490] Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propanoico (1,5 g, 7,38 mmol), dispiro[3.1.36.14]decan-2-ilmetanol (1,47 g, 8,86 mmol), 4-dimetilaminopiridina (2,7 g, 22,1 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetilpropan-1-amina (4,2 g, 22,1 mmol).7 g, 22,1 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (4,2 g, 22,1 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 mL). Tras 16 h, la reacción se diluyó con DCM (10 mL). La solución se lavó con agua (3 x 10 mL), cloruro amónico saturado (10 mL) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-40 % acetato de etilo/hexanos con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida.
[1491] Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 9,2 mL, 36,9 mmol) a una solución del residuo en diclorometano (5 mL). Tras 1 h, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con diclorometano (10 mL). El residuo se sometió a alto vacío durante 5 horas, proporcionando el intermedio57a.1
H NMR (400 MHz, DMSOd6
) δ 8.52 (s, 3H), 4.11 (d,J= 6.6 Hz, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 4H), 1.95 - 1.83 (m, 6H), 1.81 - 1.70 (m, 4H), 1.47 (s, 6H).
[1494]
[1497] PMPA (100 mg, 0,348 mmol) y el intermedio57a(422 mg, 1,39 mmol) se azeotroparon con tolueno (2 x 10 mL). Se añadieron trifenilfosfina (430 mg, 1,74 mmol) y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (384 mg, 1,74 mmol) seguidos de piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 18 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(57).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.42 (dd,J= 14.5, 3.1 Hz, 1H), 4.27 (dd,J =14.5, 7.3 Hz, 1H), 4.17 - 3.92 (m, 5H), 3.80 (dd,J =12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.54 (dd,J= 12.8, 10.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.42 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 8H), 1.97 - 1.85 (m, 12H), 1.85 - 1.70 (m, 8H), 1.57 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (d,J= 6.2 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.73 (t,J= 9.2 Hz). LCMS: MSm/z= 754.23 [M+1]; t<R>= 1.880 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18 100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 4.210 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1498] Ejemplo 58 Bis((6,6-difluorospiro[3.3]heptan-2-il)metil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (58)
[1499]
[1502]
[1504] Síntesis de hidrocloruro de (6,6-difluorospiro[3.3]heptan-2-il)2-amino-2-metilpropanoato de metilo (58a)
[1505] Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propanoico (1,5 g, 7,38 mmol), (2,2-difluorospiro[3.3]heptan-6-il)metanol (1,47 g, 9,08 mmol), 4-dimetilaminopiridina (2,7 g, 22,1 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetilpropan-1-amina (4,2 g, 22,1 mmol).7 g, 22,1 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (4,2 g, 22,1 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 mL). Tras 16 h, la reacción se diluyó con DCM (10 mL). La solución se lavó con agua (3 x 10 mL), cloruro amónico saturado (10 mL) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-40 % acetato de etilo/hexanos con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida.
[1506] Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 9,2 mL, 36,9 mmol) a una solución del residuo en diclorometano (5 mL). Tras 1 h, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con diclorometano (10 mL). El residuo se sometió a alto vacío durante 5 horas, proporcionando el intermedio58a.1
H NMR (400 MHz, DMSOd6
) δ 8.57 (s, 3H), 4.14 (d,J= 6.5 Hz, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.48 (s, 6H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -89.58 (p,J= 12.6 Hz).
[1509]
[1511] PMPA (100 mg, 0,348 mmol) y el intermedio58a(416 mg, 1,39 mmol) se azeotroparon con tolueno (2 x 10 mL). Se añadieron trifenilfosfina (430 mg, 1,74 mmol) y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (384 mg, 1,74 mmol) seguidos de piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 18 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(58).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.42 (dd,J= 14.5, 3.1 Hz, 1H), 4.26 (dd,J= 14.5, 7.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 4H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.81 (dd,J= 12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.54 (dd,J= 12.8, 10.2 Hz, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 6H), 2.54 - 2.41 (m, 4H), 2.27 - 2.12 (m, 4H), 2.04 - 1.86 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (d,J= 6.2 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.77 (t,J= 9.4 Hz).<19>F NMR (376 MHz, Metanol-d4
) δ -92.77 (pd,J= 12.4, 4.8 Hz). LCMS: MSm/z= 746.23 [M+1]; t<R>= 1.467 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 3.072 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1512] Ejemplo 59 Bis(((1S,3S)-adamantan-1-il)metil) 2,2'-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))bis(2-metilpropanoato) (59)
[1513]
[1516]
[1518] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metil-propanoato de 1-adamantilmetilo (59a)
[1519] Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propanoico (2,0 g, 9,84 mmol), 1-adamantilmetanol (1,96 g, 11,8 mmol), 4-dimetilaminopiridina (3,6 g, 29,5 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N-dimetil-propan-1-amina (5,6 g, 29,5 mmol).6 g, 29,5 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina(5,6 g, 29,5 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 mL). Tras 1 h, la reacción se diluyó con DCM (10 mL). La solución se lavó con agua (3 x 10 mL), cloruro amónico saturado (10 mL) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-40 % acetato de etilo/hexanos con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida.
[1520] Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 12,3 mL, 49,2 mmol) a una solución del residuo en diclorometano (5 mL). Tras 1 h, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con diclorometano (10 mL). El residuo se sometió a alto vacío durante 5 horas, proporcionando el intermedio59a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.54 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 3H), 1.77 - 1.60 (m, 6H), 1.53 (m, 6H), 1.50 (s, 6H).
[1521]
[1524] PMPA (100 mg, 0,348 mmol) y el intermedio59a(416 mg, 1,37 mmol) se azeotroparon con tolueno (2 x 10 mL). Se añadieron trifenilfosfina (430 mg, 1,74 mmol) y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (384 mg, 1,74 mmol) seguidos de piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 18 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(59).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1.34H), 4.26 (dd,J= 14.5, 7.2 Hz, 1H), 4.16 (d,J= 11.5 Hz, 0.42H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.88 - 3.63 (m, 5H), 3.57 (dd,J= 12.7, 10.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 6H), 1.85 - 1.74 (m, 6H), 1.74 - 1.64 (m, 6H), 1.63 - 1.58 (m, 9H), 1.58 - 1.54 (m, 6H), 1.54 - 1.49 (m, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.24 (d,J =6.2 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.78 (t,J= 9.8 Hz). LCMS: MSm/z= 754.33 [M+1]; t<R>= 1.825 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 3.948 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1525] Ejemplo 60: Di((1R,3R,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-il) 2,2'-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))bis(2-metilpropanoato) (60)
[1526]
[1529]
[1532] Síntesis de (1R,3R,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-il 2-amino-2-metilpropanoato hidrocloruro (60a)
[1533] Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propanoico (5,0 g, 24,6 mmol), (1R,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-3-ol (2,89 g, 29,5 mmol), 4-dimetilaminopiridina (6,01 g, 29,5 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (9,4 g, 49,2 mmol).01 g, 29,5 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (9,4 g, 49,2 mmol) se disolvieron en diclorometano (20 mL). Tras 2 h, la reacción se diluyó con DCM (20 mL). La solución se lavó con agua (3 x 20 mL), cloruro amónico saturado (20 mL) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-40 % acetato de etilo/hexanos con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida.
[1534] Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 15,3 mL, 61,0 mmol) a una solución del residuo en diclorometano (5 mL). Tras 90 min, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con diclorometano (10 mL). El residuo se sometió a alto vacío durante 5 horas, proporcionando el intermedio60aque se utilizó tal cual en la siguiente reacción.
[1535]
[1537] PMPA (100 mg, 0,348 mmol) y el intermedio60a(322 mg, 1,39 mmol) se azeotroparon con tolueno (2 x 10 mL). Se añadieron trifenilfosfina (430 mg, 1,74 mmol) y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (384 mg, 1,74 mmol) seguidos de piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 24 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(60).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 14.5, 3.1 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 12.8, 8.5 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 12.8, 10.2 Hz, 1H), 2.32 - 2.12 (m, 5H), 1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.37 - 1.29 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.58 - 0.46 (m, 2H), 0.38 - 0.34 (m, 1H), 0.33 - 0.30 (m, 1H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.90 (t, J = 9.4 Hz). LCMS: MSm/z= 618.09 [M+1]; t<R>= 1.360 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18 100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 2.756 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1538] Ejemplo 61: Di(spiro[4.5]decan-8-il) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (61)
[1539]
[1542]
[1545] Síntesis de hidrocloruro de espiro[4.5]decan-8-il 2-amino-2-metilpropanoato (61a)
[1546] Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propanoico (1,0 g, 4,92 mmol), espiro[4.5]decan-8-ol (835 mg, 5,41 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1,8 g, 14,8 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (2,8 g, 14,8 mmol).8 g, 14,8 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (2,8 g, 14,8 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 mL). Tras 20 h, la reacción se diluyó con DCM (10 mL). La solución se lavó con agua (3 x 10 mL), cloruro amónico saturado (10 mL) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-40 % acetato de etilo/hexanos con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida.
[1547] Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 6,1 mL, 24,6 mmol) a una solución del residuo en diclorometano (5 mL). Al cabo de 1 hora se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se coevaporó con diclorometano (10 mL). El residuo se sometió a alto vacío durante 5 horas, proporcionando el intermedio61a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.48 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 7H), 1.47 (s, 6H), 1.43 - 1.27 (m, 7H).
[1548]
[1550] PMPA (100 mg, 0,348 mmol) y el intermedio61a(404 mg, 1,39 mmol) se azeotroparon con tolueno (2 x 10 mL). Se añadieron trifenilfosfina (430 mg, 1,74 mmol) y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (384 mg, 1,74 mmol) seguidos de piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 24 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(61).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 14.5, 3.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.0 Hz, 0.83H), 4.27 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 11.4 Hz, 0.85H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 12.8, 10.2 Hz, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 4H), 1.69 - 1.51 (m, 18H), 1.51 - 1.48 (m, 6H), 1.48 - 1.28 (m, 16H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.80 (q, J = 10.4 Hz). LCMS: MSm/z= 730.20 [M+1]; t<R>= 1.790 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 3.823 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1551] Ejemplo 62: Bis(2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)etil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (62)
[1552]
[1555]
[1558] Síntesis de hidrocloruro de 2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)etil 2-amino-2-metilpropanoato (62a)
[1559] Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propanoico (1,8 g, 8,86 mmol), 2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)etan-1-ol (993 mg, 8,86 mmol), 4-dimetilaminopiridina (2,1 g, 17,7 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (3,4 g, 17,7 mmol).1 g, 17,7 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (3,4 g, 17,7 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 mL). Tras 90 min, la reacción se diluyó con DCM (10 mL). La solución se lavó con agua (3 x 10 mL), cloruro amónico saturado (10 mL) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-40 % acetato de etilo/hexanos con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida.
[1560] Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 11,1 mL, 44,3 mmol) a una solución del residuo en diclorometano (5 mL). Tras 90 min, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con diclorometano (10 mL). El residuo se sometió a alto vacío durante 5 horas, proporcionando el intermedio62a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.56 (s, 3H), 4.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 1H), 1.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.48 (s, 6H).
[1561]
[1563] PMPA (100 mg, 0,348 mmol) y el intermedio62a(343 mg, 1,39 mmol) se azeotroparon con tolueno (2 x 10 mL). Se añadieron trifenilfosfina (430 mg, 1,74 mmol) y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (384 mg, 1,74 mmol) seguidos de piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 18 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(62).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.42 (dd, J = 14.5, 3.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 4H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 12.8, 10.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.75 (m, 7H), 1.73 (m, 7H), 1.57 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.78 (t, J = 9.2 Hz). LCMS: MSm/z= 646.11 [M+1]; t<R>= 1.537 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 3.115 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1564] Ejemplo 63: Di(spiro[3.5]nonan-7-il) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (63)
[1565]
[1568]
[1571] Síntesis de hidrocloruro de espiro[3.5]nonan-7-il 2-amino-2-metilpropanoato (63a)
[1572] Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propanoico (2,9 g, 14,3 mmol), espiro[3.5]nonan-7-ol (2,0 g, 14,3 mmol), 4-dimetilaminopiridina (2,6 g, 21,4 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (4,1 g, 21,4 mmol).6 g, 21,4 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (4,1 g, 21,4 mmol) se disolvieron en diclorometano (25 mL). Tras 18 h, la reacción se diluyó con DCM (10 mL). La solución se lavó con agua (3 x 10 mL), cloruro amónico saturado (10 mL) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-40 % acetato de etilo/hexanos con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida.
[1573] Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 17,8 mL, 71,3 mmol) a una solución del residuo en diclorometano (5 mL). Tras 3 h, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con diclorometano (10 mL). El residuo se sometió a alto vacío durante 5 horas, proporcionando el intermedio63a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.50 (s, 3H), 4.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 8H), 1.57 - 1.34 (m, 10H).
[1574]
[1577] PMPA (100 mg, 0,348 mmol) y el intermedio63a(384 mg, 1,39 mmol) se azeotroparon con tolueno (2 x 10 mL). Se añadieron trifenilfosfina (430 mg, 1,74 mmol) y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (384 mg, 1,74 mmol) seguidos de piridina (4 mL) bajo Argón. Se añadió trietilamina (0,475 mL, 3,48 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 18 h. La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (3 x 10 mL). El residuo se sometió a un tapón de sílice utilizando un cartucho de carga sólida ISCO con acetato de etilo / hexanos al 40% y luego al 100%. El material restante en el cartucho de carga sólida se sometió a cromatografía flash (0 - 20% metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización, obteniéndose el compuesto base(63).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.20 (s, 0.09H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 14.5, 3.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.0 Hz, 0.05H), 4.27 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.5 Hz, 0.05H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 12.8, 10.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 4H), 1.82 - 1.62 (m, 16H), 1.57 (s, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 13H), 1.44 - 1.36 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 20.74 (t, J = 9.4 Hz). LCMS: MSm/z= 702.22 [M+1]; t<R>= 1.703 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 3.557 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1579] Ejemplo 64: 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2,2-diclopropilacetato) de dihexilo (64)
[1581]
[1584]
[1587] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2,2-dicenciclopropilacetato de hexilo (64a)
[1589] El ácido 2-amino-2,2-diclopropilacético (2 g, 10,4 mmol) y el 1-hexanol (5,3 g, 52,2 mmol) se tomaron en HCl 4N en 1,4-dioxano (13 mL, 52 mmol) bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtraron los sólidos y la solución se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en agua (40 mL) y se concentró a presión reducida, se recogió en agua (40 mL) y se concentró a presión reducida. Ese residuo se tomó en tolueno y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en agua y se liofilizó durante el fin de semana para obtener el intermedio64a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.43 (bs, 3H), 4.16 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 1.69 - 1.51 (m, 2H), 1.43 - 1.23 (m, 5H), 1.21 - 1.05 (m, 3H), 0.92 - 0.81 (m, 3H), 0.77 - 0.42 (m, 8H). LCMS: MSm/z= 240.2 [M+1], t<R>= 0.70 min; Sistema LC: HPLC Agilent 1260 Infinity II; sistema MS: G6124B Quad simple; Columna: Kinetix 2.6u C18100A, 50 mm x 2,1 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0-1,00 min 10% de acetonitrilo, 100 min 1.00-1.35% de acetonitrilo, 100 min 1.35-1.36% de acetonitrilo a 100-10 µl/min.
[1590]
[1593] PMPA (100 mg, 0,35 mmol), el intermedio64a(384 mg, 1,39 mmol) y la trietilamina (0,30 mL, 2,09 mmol) se combinaron en piridina (1 mL) bajo argón y se calentaron a 50°C durante 5 min. A la mezcla de reacción anterior se añadió una disolución amarilla brillante recién preparada de trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 85°C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 20 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2x 10 mL), salmuera (10 mL) y, y se secaron sobre sulfato sódico. Se añadió hexano (equivalente a 0,5 volúmenes), y la mezcla se aplicó sobre una capa de 3 cm de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo; el producto deseado se eluyó utilizando metanol al 10% en DCM. Los orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 minutos) para obtener el compuesto base(64).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.17 - 7.97 (m, 2H), 7.15 (bs, 2H), 4.32 - 4.12 (m, 2H), 4.10 - 3.89 (m, 5H), 3.80 - 3.58 (m, 4H), 1.69 - 1.47 (m, 4H), 1.41 - 1.20 (m, 14H), 1.15 - 0.95 (m, 5H), 0.91 - 0.77 (m, 6H), 0.71 - 0.56 (m, 2H), 0.55 - 0.20 (m, 14H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6
) δ 19.18 (m). LCMS: MSm/z= 730.4 [M+1], t<R>= 1.28 min; Sistema LC: HPLC Agilent 1260 Infinity II; sistema MS: G6124B Quad simple; Columna: Kinetix 2.6u C18100A, 50 mm x 2,1 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0-1.00 min 10%-100% acetonitrilo, 1.00-1.35 min 100% acetonitrilo, 1.35-1.36 min 100-10% acetonitrilo a 2 µL/min. HPLC: t<R>= 3.73 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% acetonitrilo, 5.0 min-6.0 min 98% acetonitrilo a 2 mL/min.
[1595] Ejemplo 65: 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-etilbutanoato) de dihexilo (65)
[1597]
[1600]
[1603] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-etilbutanoato de hexilo (65a)
[1605] Se tomaron ácido 2-amino-2-etilbutanoico (1,7 g, 10,1 mmol) y 1-hexanol (5,2 g, 50,7 mmol) en HCl 4N en 1,4-dioxano (12,7 mL, 50,7 mmol) bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtraron los sólidos y la solución se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en agua (40 mL) y se concentró a presión reducida, se recogió en agua (40 mL) y se concentró a presión reducida. Ese residuo se tomó en tolueno y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en agua y se liofilizó durante el fin de semana para obtener el intermedio65a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.59 (bs, 3H), 4.19 (t,J= 6.5 Hz, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 4H), 1.71 - 1.52 (m, 2H), 1.43 - 1.16 (m, 6H), 0.98 - 0.77 (m, 9H). LCMS: MSm/z= 216.2 [M+1], t<R>= 0.68 min; Sistema LC: HPLC Agilent 1260 Infinity II; sistema MS: G6124B Quad simple; Columna: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2,1 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0-1,00 min 10% de acetonitrilo, 100 min 1.00-1.35% de acetonitrilo, 100 min 1.35-1.36% de acetonitrilo a 100-10 µl/min.
[1608]
[1609] PMPA (100 mg, 0,35 mmol), el intermedio65a(350 mg, 1,39 mmol) y la trietilamina (0,30 mL, 2,09 mmol) se combinaron en piridina (1 mL) bajo argón y se calentaron a 50°C durante 5 min. A la mezcla de reacción anterior se añadió una disolución amarilla brillante recién preparada de trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 85°C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 20 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2x 10 mL), salmuera (10 mL) y, y se secaron sobre sulfato sódico. Se añadió 0,5 volúmenes equivalentes de hexano y la mezcla se aplicó sobre una capa de 3 cm de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo; el producto deseado se eluyó utilizando metanol al 10% en DCM. Los orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 minutos) para obtener el compuesto base(65).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.12 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.16 (bs, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 4H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.84 (d,J= 11.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.47 (m, 2H), 2.18 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.48 (m, 10H), 1.38 - 1.17 (m, 12H), 1.07 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.58 (m, 18H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6
) δ 16.75 (m). LCMS: MSm/z= 682.4 [M+1], t<R>= 1.31 min; Sistema LC: HPLC Agilent 1260 Infinity II; sistema MS: G6124B Quad simple; Columna: Kinetix 2.6u C18100A, 50 mm x 2,1 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0-1.00 min 10%-100% acetonitrilo, 1.00-1.35 min 100% acetonitrilo, 1.35-1.36 min 100-10% acetonitrilo a 2 µL/min. HPLC: t<R>= 3.76 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% acetonitrilo, 5.0 min-6.0 min 98% acetonitrilo a 2 mL/min.
[1611] Ejemplo 66: 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de diheptilo (66)
[1613]
[1616]
[1619] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de heptilo (66a)
[1621] Se tomaron ácido 2-amino-2-metilpropanoico (1,5 g, 10,7 mmol) y 1-heptanol (6,2 g, 53,7 mmol) en HCl 4N en 1,4-dioxano (13,4 mL, 53,7 mmol) bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtraron los sólidos y la solución se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en agua (40 mL) y se concentró a presión reducida, se recogió en agua (40 mL) y se concentró a presión reducida. Ese residuo se tomó en tolueno y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en agua y se liofilizó durante el fin de semana para obtener el intermedio66a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.53 (s, 3H), 4.16 (t,J=6.5 Hz, 2H), 1.71 - 1.47 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.35 - 1.18 (m, 8H), 0.89 - 0.81 (m, 3H). LCMS: MSm/z= 202.2 [M+1], t<R>= 0.66 min; Sistema LC: HPLC Agilent 1260 Infinity II; sistema MS: G6124B Quad simple; Columna: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2,1 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0-1.00 min 10%-100% de acetonitrilo, 1.00-1.35 min 100% de acetonitrilo, 1.35-1.36 min 100-10% de acetonitrilo a 2 µL/min.
[1624]
[1627] PMPA (100 mg, 0,35 mmol), intermedio66a(331 mg, 1,39 mmol) y trietilamina (0,30 mL, 2,09 mmol) se combinaron en piridina (1 mL) bajo argón y se calentaron a 50°C durante 5 min. A la mezcla de reacción anterior se añadió una disolución amarilla brillante recién preparada de trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 85°C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 20 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2x 10 mL), salmuera (10 mL) y, y se secaron sobre sulfato sódico. Se añadió hexano (equivalente a 0,5 volúmenes) y la mezcla se aplicó sobre una capa de 3 cm de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo; el producto deseado se eluyó utilizando metanol al 10% en DCM. Los orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 minutos) para obtener el compuesto base(66).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.36 - 4.09 (m, 4H), 4.09 - 3.90 (m, 5H), 3.67 - 3.43 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 4H), 1.46 - 1.33 (m, 12H), 1.32 - 1.17 (m, 16H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.87 - 0.74 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6
) δ 18.42 (m). LCMS: MSm/z= 654.4 [M+1], t<R>= 1.25 min; Sistema LC: HPLC Agilent 1260 Infinity II; sistema MS: G6124B Quad simple; Columna: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2,1 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0-1.00 min 10%-100% acetonitrilo, 1.00-1.35 min 100% acetonitrilo, 1.35-1.36 min 100-10% acetonitrilo a 2 µL/min. HPLC: t<R>= 3.59 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% acetonitrilo, 5.0 min-6.0 min 98% acetonitrilo a 2 mL/min.
[1629] Ejemplo 67: Bis(4-metilpentil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (67)
[1631]
[1634]
[1637] Síntesis de hidrocloruro de 4-metilpentilo 2-amino-2-metilpropanoato (67a)
[1639] Se tomaron ácido 2-amino-2-metilpropanoico (1,5 g, 10,7 mmol) y 4-metilpentan-1-ol (5,49 g, 53,7 mmol) en HCl 4N en 1,4-dioxano (13,4 mL, 53,7 mmol) bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtraron los sólidos y la solución se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en agua (40 mL) y se concentró a presión reducida, se recogió en agua (40 mL) y se concentró a presión reducida. Ese residuo se tomó en tolueno y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en agua y se liofilizó durante el fin de semana para obtener el intermedio67a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.65 (bs, 3H), 4.15 (t,J=6.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.27 - 1.14 (m, 2H), 0.87 (d,J =6.6 Hz, 6H). LCMS: MSm/z= 188.2 [M+1], t<R>= 0.61 min; Sistema LC: HPLC Agilent 1260 Infinity II; sistema MS: G6124B Quad simple; Columna: Kinetix 2.6u C18100A, 50 mm x 2,1 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0-1,00 min 10% de acetonitrilo, 100 min 1.00-1.35% de acetonitrilo, 100 min 1.35-1.36% de acetonitrilo a 100-10 µl/min.
[1642]
[1645] PMPA (100 mg, 0,35 mmol), el intermedio67a(312 mg, 1,39 mmol) y la trietilamina (0,30 mL, 2,09 mmol) se combinaron en piridina (1 mL) bajo argón y se calentaron a 50°C durante 5 min. A la mezcla de reacción anterior se añadió una disolución amarilla brillante recién preparada de trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 85°C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 20 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2x 10 mL), salmuera (10 mL) y, y se secaron sobre sulfato sódico. Se añadió 0,5 volúmenes equivalentes de hexano y la mezcla se aplicó sobre una capa de 3 cm de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo; el producto deseado se eluyó utilizando metanol al 10% en DCM. Los orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 min) para obtener el compuesto base(67).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.16 (bs, 2H), 4.35 - 4.11 (m, 4H), 4.09 - 3.89 (m, 5H), 3.66 - 3.47 (m, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 6H), 1.45 - 1.32 (m, 12H), 1.26 - 1.12 (m, 4H), 1.06 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 0.87 - 0.80 (m, 12H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6
) δ 18.42 (m). LCMS: MSm/z= 626.3 [M+1], t<R>= 1.11 min; Sistema LC: HPLC Agilent 1260 Infinity II; sistema MS: G6124B Quad simple; Columna: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2,1 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0-1.00 min 10%-100% acetonitrilo, 1.00-1.35 min 100% acetonitrilo, 1.35-1.36 min 100-10% acetonitrilo a 2 µL/min. HPLC: t<R>= 3.29 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% acetonitrilo, 5.0 min-6.0 min 98% acetonitrilo a 2 mL/min.
[1647] Ejemplo 68: Bis(5-metilhexil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (68)
[1648]
[1651]
[1654] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de 5-metilhexilo (68a)
[1655] Se tomaron ácido 2-amino-2-metilpropanoico (1,5 g, 10,7 mmol) y 5-metilhexan-1-ol (6,24 g, 53,7 mmol) en HCl 4N en 1,4-dioxano (13,4 mL, 53,7 mmol) bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtraron los sólidos y la solución se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en agua (40 mL) y se concentró a presión reducida, se recogió en agua (40 mL) y se concentró a presión reducida. Ese residuo se tomó en tolueno y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en agua y se liofilizó durante el fin de semana para obtener el intermedio68a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.61 (bs, 3H), 4.16 (t,J=6.5 Hz, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.22 - 1.11 (m, 2H), 0.86 (d,J=6.6 Hz, 6H). LCMS: MSm/z= 202.2 [M+1], t<R>= 0.63 min; Sistema LC: HPLC Agilent 1260 Infinity II; sistema MS: G6124B Quad simple; Columna: Kinetix 2.6u C18100A, 50 mm x 2,1 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0-1,00 min 10% de acetonitrilo, 100 min 1.00-1.35% de acetonitrilo, 100 min 1.35-1.36% de acetonitrilo a 100-10 µl/min.
[1658]
[1661] PMPA (100 mg, 0,35 mmol), el intermedio68a(331 mg, 1,39 mmol) y la trietilamina (0,30 mL, 2,09 mmol) se combinaron en piridina (1 mL) bajo argón y se calentaron a 50°C durante 5 min. A la mezcla de reacción anterior se añadió una disolución amarilla brillante recién preparada de trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 85°C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 20 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2x 10 mL), salmuera (10 mL) y, y se secaron sobre sulfato sódico. Se añadió 0,5 volúmenes equivalentes de hexano y la mezcla se aplicó sobre una capa de 3 cm de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo; el producto deseado se eluyó utilizando metanol al 10% en DCM. Los orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 min) para obtener el compuesto base(68).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.16 (bs, 2H), 4.33 - 4.11 (m, 4H), 4.10 - 3.86 (m, 5H), 3.66 - 3.46 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 6H), 1.45 - 1.34 (m, 12H), 1.33 - 1.21 (m, 4H), 1.18 - 1.09 (m, 4H), 1.06 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 0.85 - 0.79 (m, 12H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6
) δ 18.41 (m). LCMS: MSm/z= 654.4 [M+1], t<R>= 1.21 min; Sistema LC: HPLC Agilent 1260 Infinity II; sistema MS: G6124B Quad simple; Columna: Kinetix 2.6u C18100A, 50 mm x 2,1 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0-1.00 min 10%-100% acetonitrilo, 1.00-1.35 min 100% acetonitrilo, 1.35-1.36 min 100-10% acetonitrilo a 2 µL/min. HPLC: t<R>= 3.52 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% acetonitrilo, 5.0 min-6.0 min 98% acetonitrilo a 2 mL/min.
[1662] Ejemplo 69: Bis(2-propilpentil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (69)
[1663]
[1666]
[1667] Síntesis de hidrocloruro de 2-propilpentil 2-amino-2-metilpropanoato (69a)
[1668] El ácido 2-amino-2-metilpropanoico (1,5 g, 10,7 mmol) y el 2-propilpentan-1-ol (6,3 g, 48,4 mmol) se tomaron en HCl 4N en 1,4-dioxano (13,4 mL, 53,7 mmol) bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtraron los sólidos y la solución se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en agua (40 mL) y se concentró a presión reducida, se recogió en agua (40 mL) y se concentró a presión reducida. Ese residuo se tomó en tolueno y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en agua y se liofilizó durante el fin de semana para obtener el intermedio 69a.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.62 (bs, 3H), 4.08 (d,J= 5.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.35 - 1.20 (m, 8H), 0.94 - 0.80 (m, 6H). LCMS: MSm/z= 216.2 [M+1], t<R>= 0.62 min; Sistema LC: HPLC Agilent 1260 Infinity II; sistema MS: G6124B Quad simple; Columna: Kinetix 2.6u C18100A, 50 mm x 2,1 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0-1,00 min 10% de acetonitrilo, 100 min 1.00-1.35% de acetonitrilo, 100 min 1.35-1.36% de acetonitrilo a 100-10 µl/min.
[1671]
[1674] PMPA (100 mg, 0,35 mmol), intermedio 69a (351 mg, 1,39 mmol) y trietilamina (0,30 mL, 2,09 mmol) se combinaron en piridina (1 mL) bajo argón y se calentaron a 50°C durante 5 min. A la mezcla de reacción anterior se añadió una disolución amarilla brillante recién preparada de trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) en piridina (1 mL). La reacción se agitó a 85°C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 20 mL de EtOAc. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2x 10 mL), salmuera (10 mL) y, y se secaron sobre sulfato sódico. Se añadió 0,5 volúmenes equivalentes de hexano y la mezcla se aplicó sobre una capa de 3 cm de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo; el producto deseado se eluyó utilizando metanol al 10% en DCM. Los orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC (columna Gemini 5µm C18-110Å 100 x 30 mm, gradiente 25%-100% acetonitrilo en agua durante 30 min) para obtener el compuesto base(69).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.20 (bs, 2H), 4.37 - 4.10 (m, 4H), 4.05 - 3.82 (m, 5H), 3.66 - 3.46 (m, 2H), 1.72 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 12H), 1.30 - 1.19 (m, 16H), 1.06 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 0.87 - 0.80 (m, 12H).<31>P NMR (162 MHz, DMSO-d6
) δ 18.34 (m). LCMS: MSm/z= 682.3 [M+1], t<R>= 1.29 min; Sistema LC: HPLC Agilent 1260 Infinity II; sistema MS: G6124B Quad simple; Columna: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2,1 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0-1.00 min 10%-100% acetonitrilo, 1.00-1.35 min 100% acetonitrilo, 1.35-1.36 min 100-10% acetonitrilo a 2 µL/min. HPLC: t<R>= 3.78 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-5.0 min 2-98% acetonitrilo, 5.0 min-6.0 min 98% acetonitrilo a 2 mL/min.
[1675] Ejemplo 70: Bis(2-etilbutil) 1,1'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(ciclopropano-1-carboxilato) (70)
[1676] Ejemplo 71: 1-(((R)-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)1-((1-(2-etilbutoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-l)amino)fosforil)amino)ciclopropano-1-carboxilato de 2-etilbutilo (71)
[1677] Ejemplo 72: 1-(((S)-((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)((1-(2-etilbutoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)fosforil)amino)ciclopropano-1-carboxilato de 2-etilbutilo (72)
[1679]
[1682]
[1683] Síntesis de hidrocloruro de 2-etilbutil 2-amino-2-metilpropanoato (70a)
[1684] Ácido 2-amino-2-metilpropanoico (5 g, 48,5 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 mL cargado con barra agitadora se añadió 2-etilbutan-1-ol (29,7 mL, 291 mmol). A una mezcla bien agitada a temperatura ambiente se añadió cloruro de tionilo (7,08 mL, 97,0 mmol) gota a gota durante 5 minutos bajo argón (la temperatura se mantuvo por debajo de 25 °C). La reacción se sometió a reflujo a 90 °C durante 24 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida a 65 °C, se coevaporó con THF (50 mL x 2) y una vez con DCM (50 mL). El producto bruto se recogió en agua (100 mL) y se lavó con 1:1 EtOAc:Hexanos (50 mL x 2) y una vez con DCM (40 mL). La solución acuosa se congeló y se concentró utilizando un liofilizador (30 h) para obtener el intermedio70acomo sólido blanco.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.80 (s, 3H), 4.09 (d,J= 5.5 Hz, 2H), 1.50 (s, 7H), 1.37-1.30 (m, 4H), 0.86 (t,J= 7.4 Hz, 6H).
[1687]
[1690] Síntesis de hidrocloruro de 1-aminociclopropano-1-carboxilato de 2-etilbutilo (70b)
[1691] El intermedio70bse sintetizó de la misma manera que el intermedio70ausando ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (2,5 g, 24,7 mmol), 2-etilbutan-1-ol (18,6 mL, 148 mmol) y cloruro de tionilo (3,61 mL, 49,5 mmol) para obtener el intermedio70b.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.11 (s, 3H), 4.05 (d,J= 5.6 Hz, 2H), 1.53-1.46 (m, 3H), 1.39 - 1.25 (m, 6H), 0.85 (t,J= 7.4 Hz, 7H).
[1694]
[1697] PMPA (100 mg, 0,348 mmol), intermedio70a(156 mg, 0,696), intermedio 70b (154 mg, 0,696) se tomaron en un vial de 8 ml, cargado con barra agitadora. A esta mezcla se añadió trietilamina (0,5 mL) seguida de piridina (1,2 mL), se tapó y se agitó a 70 °C 10 min. Se mezclaron 2,2'-Dipiridildisulfuro (307 mg, 1,39 mmol) y trifenilfosfina (365 mg, 1,39 mmol) en otro vial de 8 mL, se añadió piridina (1,4 mL), se sonicó hasta disolución completa bajo argón, la solución amarilla clara se transfirió a suspensión agitada. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se coevaporó con tolueno (20 mL x 2). El residuo se disolvió en DCM, se cargó en una columna de 24 g, se secó la columna pasando nitrógeno durante 2 min (para secar el DCM) y se eluyó con EtOAc al 100% durante 6 min, MeOH al 0-15%/DCM durante 15 min para obtener una mezcla de 3 productos. Esta mezcla se disolvió en MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 20%-100% acetonitrilo/agua durante 20 min de carrera) y se aislaron70, 71y72.
[1698] 70:1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.43 - 4.09 (m, 4H), 4.04 - 3.85 (m, 5H), 3.79 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 12.8, 10.4 Hz, 1H), 1.46 (dq, J = 10.4, 6.0 Hz, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 14H), 1.23 - 1.10 (m, 6H), 0.94 - 0.80 (m, 12H). LCMS: MSm/z= 622.3 [M+1]; t<R>= 1.5 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 2.98 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1699] 71:1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 4.17 (dd,J= 14.6, 7.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.93 (m, 4H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.73 (dd,J=12.8, 8.2 Hz, 1H), 3.45 (dd,J=12.7, 10.4 Hz, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 3H), 1.41 (d,J= 1.7 Hz, 6H), 1.38 - 1.27 (m, 10H), 1.19 (d,J=6.2 Hz, 3H), 1.15 - 1.07 (m, 1H), 0.89 (td,J=7.5, 3.8 Hz, 12H). LCMS: MSm/z= 624.3 [M+1]; t<R>= 1.52 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 2.81 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1700] 72:1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.23 (s, 1H), 8.05 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.48 - 4.12 (m, 3H), 4.12 - 3.83 (m, 6H), 3.79 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.34 (m, 1H), 1.63 - 1.24 (m, 18H), 1.22 - 1.07 (m, 4H), 0.93 - 0.72 (m, 12H). LCMS: MSm/z= 624.3 [M+1]; t<R>= 1.53 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min-2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 2.85 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1701] Ejemplo 73: 1,1'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(ciclopropano-1-carboxilato) (73)
[1702] Ejemplo 74 1-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)((2-metil-1-oxo-1-(pentiloxi)propan-2-il)amino)fosforil)amino)ciclopropano-1-carboxilato de pentilo (74)
[1703]
[1706]
[1708] Síntesis de hidrocloruro de 1-aminociclopropanocarboxilato de pentilo (73a)
[1709] El intermedio73ase sintetizó de la misma manera que el intermedio70ausando ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (2,5 g, 24,7 mmol), pentan-1-ol (16,1 mL, 148 mmol) y SOCl<2>(3,61 mL, 49,5 mmol) para obtener el intermedio73a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.14 (s, 3H), 4.11 (t,J= 6.5 Hz, 2H), 1.58 (dq,J= 10.7, 6.8, 5.2 Hz, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.39 - 1.33 (m, 2H), 1.29 (h,J= 3.7 Hz, 4H), 0.93 - 0.79 (m, 3H).
[1712]
[1715] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metil-propanoato de pentilo (73b)
[1716] El intermedio73bse sintetizó de la misma manera que el intermedio 70a usando ácido 2-amino-2-metilpropanoico (2,5 g, 24,7 mmol), pentan-1-ol (15,8 mL, 145 mmol) y SOCl<2>(3,54 mL, 48,5 mmol) para obtener el intermedio 73b.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.06 (s, 3H), 3.92 (d,J= 6.5 Hz, 2H), 1.89 (dq,J= 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.60 - 1.28 (m, 4H), 0.90 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
[1717]
[1720] PMPA (100 mg, 0,348 mmol), intermedio73a(145 mg, 0,696 mmol), intermedio 73b (146 mg, 0,696 mmol), se tomaron en un vial de 8 ml, cargado con barra agitadora. A esta mezcla se añadió trietilamina (0,5 mL) seguida de piridina (1,2 mL), se tapó y se agitó a 70 °C 10 min. Se mezclaron 2,2'-Dipiridildisulfuro (307 mg, 1,39 mmol) y trifenilfosfina (365 mg, 1,39 mmol) en otro vial de 8 mL, se añadió piridina (1,4 mL), se sonicó hasta disolución completa bajo argón, la solución amarilla clara se transfirió a suspensión agitada. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se coevaporó con tolueno (20 mL x 2). El residuo se disolvió en diclorometano, se cargó en una columna de 24 g y se secó la columna pasando nitrógeno durante 2 min (para secar el DCM) y se eluyó con EtOAc al 100% durante 6 min, MeOH/DCM al 0-15% durante 15 min para obtener una mezcla de 3 productos. Esta mezcla se disolvió en MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 20%-100% acetonitrilo/agua durante 20 min de carrera) y se aislaron73y74.
[1721] 73:1
H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 4.41 (dd,J= 14.5, 3.0 Hz, 1H), 4.21 (dd,J =14.5, 7.7 Hz, 1H), 4.08 (tt,J =7.9, 4.0 Hz, 3H), 4.02 - 3.78 (m, 5H), 3.59 (dd,J =12.8, 11.7 Hz, 1H), 1.65-1.50 (m, 4H), 1.40 -1.26 (m, 10H), 1.24 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 1.20 - 1.08 (m, 4H), 0.90 (q,J= 6.7 Hz, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 25.55. LCMS: MSm/z= 594.25 [M+1]; t<R>= 1.38 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% acetonitrilo, 0,2 min-1,55 min 10%-100% acetonitrilo, 1,55 min- 2,20 min 100% ACN a 1,0 mL/min.
[1722] 74:1
H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.27 (d,J =6.0 Hz, 1H), 8.20 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 4.40 (dt,J= 14.4, 3.0 Hz, 1H), 4.23 (dt,J= 14.4, 7.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 4.07 (qd,J= 6.6, 2.2 Hz, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.82 (ddd,J =13.1, 7.9, 5.4 Hz, 1H), 3.56 (ddd,J= 15.8, 12.8, 10.7 Hz, 1H), 1.69-153 (m, 4H), 1.48 (d,J=10.1 Hz, 4H), 1.40 (d,J=6.3 Hz, 4H), 1.38 - 1.26 (m, 6H), 1.23 (dd,J= 6.2, 1.9 Hz, 4H), 1.20 - 1.10 (m, 1H), 0.90 (qd,J= 7.1, 4.2 Hz, 7H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 23.09 (d,J= 12.3 Hz). LCMS: MSm/z =596.23 [M+1]; t<R>= 1.43 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min-2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 2.88 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1723] Ejemplo 75 1,1'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(ciclopropano-1-carboxilato) de diisobutilo (75)
[1724] Ejemplo 76: 1-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)((1-(hexiloxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)fosforil)amino)ciclopropano-1-carboxilato de isobutilo (76)
[1725]
[1726]
[1729] Síntesis de hidrocloruro de 1-aminociclopropano-1-carboxilato de isobutilo (75a)
[1731] El intermedio75ase sintetizó de la misma manera que el intermedio1ausando ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (2,5 g, 24,7 mmol), 2-metilpropan-1-ol (13,5 mL, 148 mmol) y cloruro de tionilo (3,61 mL, 49,5 mmol) para obtener el intermedio75a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.06 (s, 3H), 3.92 (d,J= 6.5 Hz, 2H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.60 - 1.28 (m, 4H), 0.90 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
[1734]
[1737] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de hexilo (75b)
[1739] A una suspensión de ácido 2-amino-2-metil-propanoico (5 g, 48,5 mmol) en 1-hexanol (49,5 g, 485 mmol) se añadió cloruro de tionilo (7,07 mL, 97 mmol) durante 10 min a 5 °C bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado. Una vez completada la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua (100 mL). La capa acuosa se lavó con 1: 1 EtOAc:Hex (50 mL x 2) y se concentró. El residuo se llevó a agua (20 mL) y se concentró (x 2). El residuo se recogió en tolueno y se concentró para obtener el intermedio75b.1
H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 4.27 (t,J= 6.6 Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.46 - 1.33 (m, 6H), 0.99 - 0.89 (m, 3H).
[1742]
[1745] [0550]PMPA (100 mg, 0,348 mmol), hidrocloruro de 1-aminociclopropanocarboxilato de isobutilo(75a) (135 mg, 0,696 mmol), hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de hexilo(75b)(146 mg, 0,696 mmol), se tomaron en un vial de microondas de 8 ml, cargado con barra agitadora. A esta mezcla se añadió TEA (0,5 mL) seguido de piridina (1,2 mL), se tapó y se agitó a 70<0C>10 min.2,2'-Dipiridildisulfuro (307 mg, 1,39 mmol) y trifenilfosfina (365 mg, 1,39 mmol) se mezclaron en otro vial de 8 mL, se añadió piridina (1,4 mL), se sonicó hasta la disolución completa bajo argón, se transfirió la solución amarilla clara a la suspensión agitada de la mezcla anterior.39 mmol) se mezclaron en otro vial de 8 mL, se añadió piridina (1,4 mL), se sonicó hasta disolución completa bajo argón, la solución amarilla clara se transfirió a la suspensión agitada de la mezcla anterior. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se coevaporó con tolueno (20 mL x 2). El residuo se disolvió en DCM, se cargó en una columna de 24 g, se secó la columna pasando nitrógeno durante 2 min (para secar el DCM) y se eluyó con 100%) EtOAc durante 6 min, 0-15% MeOH/DCM durante 15 min para obtener una mezcla de 3 productos. Esta mezcla se disolvió en MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 20%-100% acetonitrilo/agua en 20 min de carrera) y se aislaron75y76.
[1746] 75:1
H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 4.41 (dd,J= 14.5, 2.9 Hz, 1H), 4.20 (dd,J= 14.5, 7.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 4H), 3.68 (d,J= 6.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 6H), 1.24 (d,J=6.3 Hz, 3H), 1.21 - 1.06 (m, 3H), 0.91 (d,J= 6.7 Hz, 6H), 0.86 (dd,J= 6.7, 1.9 Hz, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 25.67. LCMS: MSm/z= 566.22 [M+1]; t<R>= 1.27 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 2.70 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1747] 76:1
H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.27 (d,J=6.1 Hz, 1H), 8.20 (d,J=2.1 Hz, 1H), 4.40 (dt,J=14.5, 3.1 Hz, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 3H), 3.61-3.48 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 2H), 1.48 (d,J= 10.0 Hz, 4H), 1.40 (d,J=7.9 Hz, 4H), 1.37 - 1.26 (m, 5H), 1.25 - 1.11 (m, 5H), 0.97 - 0.82 (m, 10H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 23.19, 23.09. LCMS: MSm/z= 596.23 [M+1]; t<R>= 1.43 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% acetonitrilo, 0,2 min-1,55 min 10%-100% acetonitrilo, 1,55 min-2,20 min 100% ACN a 1,0 mL/min.
[1748] Ejemplo 77: Biciclo[1.1.1]pentan-1-ilmetil 2-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)((1-(hexiloxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)fosforil)amino)-2-metilpropanoato (77)
[1749]
[1752]
[1755] PMPA (100 mg, 0,348 mmol), 1-biciclo[1.1.1]pentanilmetanol (103 mg, 1,04 mmol), intermedio1a(156 mg, 0,696 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (307 mg, 1.39 mmol), trifenilfosfina (365 mg, 1,39 mmol) se tomaron en un vial de 8 mL cargado con barra agitadora, se añadió trietilamina (0,5 mL) y piridina (2,4 mL). Esta mezcla se enjuagó con argón, se tapó y se agitó a 70 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se coevaporó con tolueno (20 mL x 2). El residuo se disolvió en DCM, se cargó en una columna de 24 g, se secó la columna pasando nitrógeno durante 2 min (para secar el DCM) y se eluyó con 100% EtOAc 6 min, 0-15% MeOH/DCM durante 15 min para obtener una mezcla de 3 productos. Esta mezcla se disolvió en MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 20%-100% acetonitrilo/agua en 20 min) para obtener el compuesto base (77)<1>H NMR (400 MHz, Methanol-d4
) δ 8.21 (d,J= 1.1 Hz, 1H), 8.17 (d,J= 4.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.26 (ddd,J=14.5, 7.2, 2.7 Hz, 1H), 4.07 (q,J =6.7 Hz, 3H), 3.92 - 3.61 (m, 4H), 2.48 (d,J =9.1 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 14H), 1.38 - 1.27 (m, 4H), 1.23 (t,J=5.8 Hz, 3H), 0.96 - 0.82 (m, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 26.62, 26.47. LCMS: MSm/z =622.32 [M+1]; t<R>= 1.41 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18 100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% acetonitrilo, 0,2 min-1,55 min 10%-100% acetonitrilo, 1,55 min-2,20 min 100% ACN a 1,0 mL/min.
[1756] Ejemplo 78: (1-Fluorociclopropil)metil 2-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)((1-(hexiloxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)fosforil)amino)-2-metilpropanoato (78)
[1757]
[1760]
[1763] PMPA (100 mg, 0,348 mmol), (1-fluorociclopropil)metanol (94 mg, 1,04 mmol), intermedio1a(156 mg, 0,696 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (307 mg, 1.39 mmol), trifenilfosfina (365 mg, 1,39 mmol) se tomaron en un vial de microondas de 8 mL cargado con barra agitadora, se añadió trietilamina (0,5 mL) y piridina (2,4 mL). Esta mezcla se enjuagó con argón, se tapó y se agitó a 70 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se coevaporó con tolueno (20 mL x 2). El residuo se disolvió en DCM, se cargó en una columna de 24 g, se secó la columna pasando nitrógeno durante 2 min (para secar el DCM) y se eluyó con EtOAc al 100% durante 6 min, MeOH/DCM al 0-15% durante 15 min para obtener una mezcla de 3 productos. Esta mezcla se disolvió en MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 20%-100% acetonitrilo/agua en 20 min) para obtener el compuesto base(78).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.20 (s, 1H), 8.18 (d,J= 3.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.39 (dt,J= 14.6, 3.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.11 (m, 3H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.90 (td,J=12.7, 12.2, 8.4 Hz, 1H), 3.73 (ddd,J=18.2, 13.5, 9.1 Hz, 1H), 1.59 (d,J= 8.7 Hz, 3H), 1.51 - 1.40 (m, 12H), 1.39 - 1.26 (m, 6H), 1.23 (dd,J= 6.2, 1.6 Hz, 3H), 1.07 (dd,J= 18.1, 8.4 Hz, 2H), 0.89 (t,J= 6.6 Hz, 3H), 0.84 - 0.74 (m, 2H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 26.94, 26.80. LCMS: MSm/z= 614.29 [M+1]; t<R>= 1.32 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% acetonitrilo, 0,2 min-1,55 min 10%-100% acetonitrilo, 1,55 min- 2,20 min 100% ACN a 1,0 mL/min.
[1764] Ejemplo 79: 2-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)((1-(2-metoxi-2-metilpropoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)fosforil)amino)-2-metilpropanoato (79)
[1765]
[1766]
[1768] PMPA (100 mg, 0,348 mmol), 2-metoxi-2-metil-propan-1-ol (109 mg, 1,04 mmol), intermedio1a(156 mg, 0,696 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (307 mg, 1.39 mmol), trifenilfosfina (365 mg, 1,39 mmol) se tomaron en un vial de microondas de 8 mL cargado con barra agitadora, se añadió trietilamina (0,5 mL) y piridina (2,4 mL). Esta mezcla se enjuagó con argón, se tapó y se agitó a 700C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se coevaporó con tolueno (20 mL x 2). El residuo se disolvió en DCM, se cargó en una columna de 24 g, se secó la columna pasando nitrógeno durante 2 min (para secar el DCM) y se eluyó con 100% EtOAc 6 min, 0-15% MeOH/DCM durante 15 min para obtener una mezcla de 3 productos. Esta mezcla se disolvió en MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 20%-100% acetonitrilo/agua en 20 min) para obtener el compuesto base(79).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.21 (s, 1H), 8.19 (d,J= 2.6 Hz, 1H), 7.96 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 4.39 (ddd,J= 14.5, 6.0, 3.4 Hz, 1H), 4.26 (ddd,J= 14.6, 7.1, 3.0 Hz, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 3H), 3.94 - 3.63 (m, 5H), 3.20 (d,J= 10.5 Hz, 3H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 8H), 1.42 (d,J= 3.2 Hz, 4H), 1.38 - 1.26 (m, 3H), 1.23 (dd,J =6.3, 2.6 Hz, 3H), 1.13 (dd,J= 16.2, 7.4 Hz, 7H), 0.94 - 0.83 (m, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 26.76, 26.57. LCMS: MSm/z= 628.32 [M+1]; t<R>= 1.32 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% acetonitrilo, 0,2 min-1,55 min 10%-100% acetonitrilo, 1,55 min- 2,20 min 100% ACN a 1,0 mL/min.
[1769] Ejemplo 80: Biciclo[2.2.1]heptan-1-ilmetil 2-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)((1-(hexiloxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)fosforil)amino)-2-metilpropanoato (80)
[1770]
[1771]
[1773] PMPA (100 mg, 0,348 mmol), norbornan-1-ilmetanol (132 mg, 1,04 mmol), intermedio1a(156 mg, 0,696 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (307 mg, 1.39 mmol), trifenilfosfina (365 mg, 1,39 mmol) se tomaron en un vial de microondas de 8 mL cargado con barra agitadora, se añadió TEA (0,5 mL) y piridina (2,4 mL). Esta mezcla se enjuagó con argón, se tapó y se agitó a 70 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se coevaporó con tolueno (20 mL x 2). El residuo se disolvió en DCM, se cargó en una columna de 24 g, se secó la columna pasando nitrógeno durante 2 min (para secar el DCM) y se eluyó con EtOAc al 100% durante 6 min, MeOH/DCM al 0-15% durante 15 min para obtener una mezcla de 3 productos. Esta mezcla se disolvió en MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 20%-100% acetonitrilo/agua en 20 min) para obtener el compuesto base(80).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4
) δ 8.20 (s, 1H), 8.17 (d,J= 3.3 Hz, 1H), 7.97 (d,J= 9.7 Hz, 1H), 4.38 (ddd,J= 14.5, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 4.25 (ddd,J= 14.4, 7.2, 3.5 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 4H), 3.96 -3.80 (m, 2H), 3.69 (td,J =13.4, 9.1 Hz, 1H), 2.18 (dt,J= 9.7, 4.3 Hz, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 5H), 1.52 - 1.41 (m, 13H), 1.38 - 1.27 (m, 7H), 1.26 - 1.08 (m, 6H), 0.95 - 0.78 (m, 4H).<31>P NMR (162 MHz, Metanol-d4
) δ 26.38, 26.16. LCMS: MSm/z= 650.37 [M+1]; t<R>= 1.49 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18 100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% acetonitrilo, 0,2 min-1,55 min 10%-100% acetonitrilo, 1,55 min- 2,20 min 100% ACN a 1,0 mL/min.
[1774] Ejemplo 81: 1-ciclopropiletil 2-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)((1-(hexiloxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)fosforil)amino)-2-metilpropanoato (81)
[1775]
[1776]
[1779] PMPA (100 mg, 0,348 mmol), 1-ciclopropiletanol (90 mg, 1,04 mmol), intermedio1a(156 mg, 0,696 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (307 mg, 1.39 mmol), trifenilfosfina (365 mg, 1,39 mmol) se tomaron en un vial de microondas de 8 mL cargado con barra agitadora, se añadió trietilamina (0,5 mL) y piridina (2,4 mL). Esta mezcla se enjuagó con argón, se tapó y se agitó a 70 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se coevaporó con tolueno (20 mL x 2). El residuo se disolvió en DCM cargado en una columna de 24 g, se secó la columna pasando nitrógeno durante 2 min (para secar el DCM) y se eluyó con EtOAc al 100% durante 6 min, MeOH/DCM al 0-15% durante 15 min para obtener una mezcla de 3 compuestos. Esta mezcla se disolvió en MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 20%-100% acetonitrilo/agua en 20 min de carrera) y se aisló81.1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.24 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.41 - 4.10 (m, 3H), 4.05-3.96 (m, 3H), 3.92 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.45 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 3H), 1.47 - 1.25 (m, 20H), 1.24 - 1.14 (m, 4H), 0.95 - 0.82 (m, 4H), 0.56 - 0.17 (m, 4H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 24.75 - 23.19 (m). LCMS: MSm/z= 610.19 [M+1]; t<R>= 1.37 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% acetonitrilo, 0,2 min-1,55 min 10%-100% acetonitrilo, 1,55 min- 2,20 min 100% ACN a 1,0 mL/min.
[1781] Ejemplo 82: 2,2'-(((((1-(6-(((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil)amino)-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de dihexilo (82)
[1783]
[1786]
[1789] [0564]El compuesto 1 (50 mg, 0,079 mmol), 4-(bromometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (31 mg, 0,16 mmol), Cs<2>CO<3>(130 mg, 0,4 mmol), NaI (59,9 mg, 0,4 mmol) se tomaron en un vial de 8 mL cargado con barra agitadora y se añadió DMF (1 mL). Esta mezcla se enjuagó con argón, se tapó y se agitó a temperatura ambiente 4 h, y se calentó a 80 °C 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua, se extrajo con DCM, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se disolvió en DCM, se cargó en una columna de 12 g y se eluyó con 0-20% MeOH/DCM durante 15 min. para obtener una mezcla enriquecida en el compuesto base. La mezcla se disolvió en MeOH (2 mL), se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua en 20 min) para obtener el compuesto base(82).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.35 (dd,J= 14.5, 3.2 Hz, 1H), 4.24 - 3.99 (m, 5H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.31 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.71 - 1.56 (m, 5H), 1.52 (s, 3H), 1.44 (d,J=4.4 Hz, 6H), 1.40 - 1.26 (m, 14H), 1.19 (d,J=6.2 Hz, 3H), 0.98 - 0.80 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.71. LCMS: MSm/z= 738.30 [M+1]; t<R>= 2.01 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 3.80 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1790] Ejemplo 83: 2,2'-(((((1-(6-imino-1-((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil)-1,6-dihidro-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de dihexilo (83)
[1791] Ejemplo 84: 2,2'-(((((1-(1-((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil)-6-((((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil)imino)-1,6-dihidro-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R,E)-bis(2-metilpropanoato) (84)
[1792]
[1795]
[1797] El compuesto 1 (200 mg, 0,32 mmol)) y KHCO<3>(64 mg, 0,64 mmol) se tomaron en un vial de microondas de 20 mL cargado con barra agitadora y se añadió NMP (4 ml). A la mezcla bien agitada se añadió 4-(bromometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (71 µl, 0,64 mmol) gota a gota y se agitó a 70 °C durante 15 h. En esta etapa se añadió un exceso de KHCO<3>(32 mg, 0,32 mmol) y 4-(bromometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (36 µl, 0,32 mmol) y se continuó agitando a 70 °C durante 12 h adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se extinguió con agua mediante adición gota a gota y se extrajo con EtOAc (40 mL x 2). La capa de acetato de etilo se lavó una vez con cloruro amónico acuoso saturado, una vez con agua y una vez con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM, se cargó en una columna de oro de 12 g, se secó y se eluyó con 0-20% MeOH/DCM durante 15 min para obtener una mezcla de 3 compuestos. Esta mezcla se disolvió en MeOH (4 mL), se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua en 20 min de carrera) para aislar 82, 83 y 84.
[1798] 83:1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.23 (dd,J= 14.4, 3.3 Hz, 1H), 4.17-4.05 (m, 5H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.35 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.73 - 1.58 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.46 (d,J=3.2 Hz, 6H), 1.42 - 1.26 (m, 12H), 1.17 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 0.97 - 0.85 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.69. LCMS: MSm/z= 738.15 [M+1]; t<R>= 1.56 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18 100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 3.79 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1799] 84:1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.13 - 4.97 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.25 (dd,J= 14.4, 3.2 Hz, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 5H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.37 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.69-1.50 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.46 (d,J=1.6 Hz, 6H), 1.40 (s, 4H), 1.34 - 1.25 (m, 7H), 1.19 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 0.95 - 0.83 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.65. LCMS: MSm/z= 850.07 [M+1]; t<R>= 1.34 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18 100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 3.81 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1800] Ejemplo 85: Bis((1s,3S)-3-fenilciclobutil) 2,2'-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))bis(2-metilpropanoato) (85)
[1801]
[1804]
[1806] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de (1S,3S)-3-fenilciclobutilo (85a)
[1807] Se disolvieron ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propanoico (0,50 g, 2,46 mmol), 3-fenilciclobutanol (438 mg, 2,95 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,90 g, 7.38 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetilpropan-1-amina(1,4 g, 7,38 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 ml) y se agitaron a temperatura ambiente. Tras 17 h, la reacción se diluyó con DCM (10 ml). La solución se lavó con agua (3 x 10 ml), cloruro amónico saturado (10 ml) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-40 % acetato de etilo / hexanos con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida.
[1808] Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 3,0 ml, 12,3 mmol) a una solución del residuo en diclorometano (5 ml). Tras 18 h, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con diclorometano (10 ml). El residuo se sometió a alto vacío durante 5 horas, para obtener el intermedio85a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.60 (s, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).
[1809]
[1812] PMPA (100 mg, 0,348 mmol), e intermedio85a(276 mg, 1,39 mmol) se tomaron en un vial de 8 ml, cargado con barra agitadora. A esta mezcla se añadió trietilamina (0,5 mL) seguida de piridina (1,2 mL), se tapó y se agitó a 70 °C durante 10 min (no completamente soluble, suspensión).2,2'-Dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) y trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol) se mezclaron en otro vial de 8 mL, se añadió piridina (1,4 mL), se sonicó hasta disolución completa bajo argón, la solución amarilla clara se transfirió a suspensión agitada de mezcla anterior. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se coevaporó con tolueno (20 mL x 2). El residuo se disolvió en DCM, se cargó en una columna de oro de 24 g, se secó la columna pasando nitrógeno durante 2 min (para secar el DCM) y se eluyó con EtOAc al 100% durante 6 min, MeOH/DCM al 0-15% durante 15 min para obtener una mezcla. Esta mezcla se disolvió en MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua en 20 min) para obtener el compuesto base(85).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.34-3.19 (m, 10H), 6.12 (s, 2H), 4.97 (q,J= 8.8 Hz, 2H), 4.47 - 4.02 (m, 2H), 3.99 - 3.33 (m, 5H), 3.17 (s, 2H), 2.94 - 2.68 (m, 4H), 2.53 (s, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 6H), 1.46 (t,J= 28.0 Hz, 10H), 1.17 (d,J= 6.6 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.95. LCMS: MSm/z= 718.34 [M+1]; t<R>= 1.51 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 2.28 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1813] Ejemplo 86: Di(espiro[3.5]nonan-2-il) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (86)
[1814]
[1817]
[1820] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de espiro[3.5]nonan-2-ilo (86a)
[1821] [0574]Se disolvieron ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propanoico (1,0 g, 4,92 mmol), espiro[3.5]nonan-2-ol (1,03 g, 7,38 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1,8 g, 14.8 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil propan-1-amina (2,8 g, 14,8 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 ml) y se agitaron a temperatura ambiente. Tras 17 h, la reacción se diluyó con DCM (10 ml). La solución se lavó con agua (3 x 10 ml), cloruro amónico saturado (10 ml) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-40 % acetato de etilo / hexanos con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida.
[1823] Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 6,1 ml, 24,6 mmol) a una solución del residuo en diclorometano (5 ml). Tras 1 h, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con diclorometano (10 ml). El residuo se sometió a alto vacío durante 5 horas, para obtener el intermedio86a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.59 (s, 3H), 5.04-4.97 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.1 Hz, 10H), 1.43 - 1.26 (m, 6H).
[1826]
[1829] PMPA (100 mg, 0,348 mmol), intermedio86a(273 mg, 1,04 mmol) se tomaron en un vial de microondas de 8 ml, cargado con barra agitadora. A esta mezcla se añadió TEA (0,5 mL) seguido de piridina (1,2 mL), se tapó y se agitó a 70 °C durante 10 min (no completamente soluble, suspensión).2,2'-Dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) y trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol) se mezclaron en otro vial de 8 mL, se añadió piridina (1,4 mL), se sonicó hasta disolución completa bajo argón, la solución amarilla clara se transfirió a suspensión agitada de mezcla anterior. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se coevaporó con tolueno (20 mL x 2). El residuo se disolvió en DCM, se cargó en una columna de oro de 24 g, se secó la columna pasando nitrógeno durante 2 min (para secar el DCM) y se eluyó con 100% EtOAc 6 min, 0-15% MeOH/DCM durante 15 min para obtener una mezcla. Esta mezcla se disolvió en MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua en 20 min) para obtener el compuesto base(86).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.99-4.88 (m, 2H), 4.34 (dd,J= 14.5, 3.3 Hz, 1H), 4.17 (dd,J= 14.5, 7.0 Hz, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.31 (m, 2H), 2.27 (t,J= 6.8 Hz, 2H), 1.79-1.70 (m, 5H), 1.56 - 1.41 (m, 21H), 1.37 (d,J= 5.0 Hz, 13H), 1.19 (d,J= 6.2 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.81. LCMS: MSm/z= 702.23 [M+1]; t<R>= 1.55 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% acetonitrilo, 0,2 min-1,55 min 10%-100% acetonitrilo, 1,55 min-2,20 min 100% ACN a 1,0 mL/min.
[1831] Ejemplo 87: Bis(biciclo[2.2.1]heptan-1-ilmetil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (87)
[1833]
[1834]
[1837] Síntesis de biciclo[2.2.1]heptan-1-ilmetil 2-amino-2-metilpropanoato hidrocloruro (87a)
[1839] En un tubo estanco de 40 mL cargado con barra agitadora, se añadió ácido 2-amino-2-metilpropanoico (0,5 g, 4,85 mmol) y biciclo[2.2.1]heptan-1-ilmetanol (2,44 g, 19,4 mmol) a una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (20 mL, solución 4N en Dioxano). La mezcla se agitó a 90 °C durante 3 días. El 1,4-dioxano se eliminó a presión reducida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo / hexanos (1: 1, 50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se extrajo con agua (50 ml). La fase acuosa combinada se lavó con acetato de etilo / hexanos (1:1, 2 x 50 ml). Cualquier disolvente residual en la fase acuosa se eliminó a presión reducida. La fase acuosa se diluyó con acetonitrilo (10 ml) y agua (10 ml) y se sometió a liofilización para obtener el intermedio87a.
[1842]
[1845] [0579]PMPA (100 mg, 0,348 mmol), intermedio87a(259 mg, 1,04 mmol) se tomaron en un -vial de 8 ml, cargado con barra agitadora. A esta mezcla se añadió TEA (0,5 mL) seguido de piridina (1,2 mL), se tapó y se agitó a 70 °C durante 10 min (no completamente soluble, suspensión).2,2'-Dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) y trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol) se mezclaron en otro vial de 8 mL, se añadió piridina (1,4 mL), se sonicó hasta disolución completa bajo argón, la solución amarilla clara se transfirió a suspensión agitada de mezcla anterior. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se coevaporó con tolueno (20 mL x 2). El residuo se disolvió en DCM, se cargó en una columna de oro de 24 g, se secó la columna pasando nitrógeno durante 2 min (para secar el DCM) y se eluyó con 100% EtOAc 6 min, 0-15% MeOH/DCM durante 15 min para obtener una mezcla. Esta mezcla se disolvió en MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua en 20 min) para obtener el compuesto base(87).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.43 - 4.10 (m, 8H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.77 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 3.48 (dd,J=12.6, 9.8 Hz, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 6H), 1.54 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 10H), 1.42 (s, 3H), 1.38 - 1.27 (m, 6H), 1.24 (d,J=8.1 Hz, 5H), 1.18 (d,J= 6.2 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.71. LCMS: MSm/z= 674.19 [M+1]; t<R>= 1.59 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 2.89 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1846] Ejemplo 88: Bis((4,4-difluorociclohexil)metil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (88)
[1847]
[1850]
[1852] Síntesis de cloruro de hidrógeno de (4,4-difluorociclohexil)2-amino-2-metilpropanoato de metilo (88a)
[1853] El intermedio88ase sintetizó de la misma manera que el intermedio 87a usando ácido 2-amino-2-metilpropanoico (0,5 g, 4,85 mmol), (4,4-difluorociclohexil)metanol (1,22 g, 8,15 mmol) y HCl 4N/Dioxano (10 mL) para obtener el intermedio88a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.48 (s, 3H), 4.07 (d,J=6.0 Hz, 2H), 2.09 - 1.69 (m, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.36 - 1.17 (m, 3H).
[1856]
[1858] PMPA (100 mg, 0,348 mmol), intermedio88a(246 mg, 1,05 mmol) se tomaron en un vial de 8 ml, cargado con barra agitadora. A esta mezcla se añadió trietilamina (0,475 mL) seguida de piridina (1,2 mL), se tapó y se agitó a 70 °C durante 10 min. Se mezclaron 2,2'-Dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) y trifenilfosfina (430 mg, 1,74 mmol) en otro vial de 8 mL, se añadió piridina (1,4 mL), se sonicó hasta disolución completa bajo argón. La solución amarilla clara se transfirió a una suspensión agitada de la mezcla anterior. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se coevaporó con tolueno (20 mL x 2). El residuo se disolvió en DCM, se cargó en una columna de 24 g y se secó la columna pasando nitrógeno durante 2 min (para secar el DCM). La columna se eluyó con 100% EtOAc 6 min, 0-15% MeOH/DCM durante 15 min para obtener una mezcla. Esta mezcla se disolvió en MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua en 20 min) para obtener el compuesto base(88).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.25 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.44 - 4.04 (m, 3H), 4.05-3.92 (m, 4H), 3.84 -3.44 (m, 4H), 2.09 (d,J =23.7 Hz, 3H), 1.89 - 1.65 (m, 4H), 1.55 - 1.09 (m, 22H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.86. LCMS: MSm/z= 722.34 [M+1]; t<R>= 1.34 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% acetonitrilo, 0,2 min-1,55 min 10%-100% acetonitrilo, 1,55 min- 2,20 min 100% ACN a 1,0 mL/min.
[1859] Ejemplo 89: bis(cicloheptilmetil) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (89)
[1860]
[1861]
[1863] Síntesis de 2-(cloro-15-azanil)-2-metilpropanoato de cicloheptilmetilo (89a)
[1864] Se disolvieron ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propanoico (2,5 g, 12,3 mmol), cicloheptilmetanol (2,18 g, 17,1 mmol), 4-dimetilaminopiridina (4,5 g, 36.9 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (7,07 g, 36,9 mmol) se disolvieron en diclorometano (30 ml) y se agitaron a temperatura ambiente. Tras 17 h, la reacción se diluyó con DCM (10 ml). La solución se lavó con agua (2 x 50 ml), cloruro amónico saturado (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-50 % acetato de etilo / hexanos con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 10 ml, 24,6 mmol) a una solución del residuo en diclorometano (10 ml). Tras 18 h, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con diclorometano (40 ml). El residuo se sometió a alto vacío durante 5 horas, para obtener el intermedio89a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.67 (s, 3H), 3.98 (d,J= 6.5 Hz, 2H), 1.887-1.78 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 3H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.46 - 1.12 (m, 6H).
[1867]
[1869] PMPA (150 mg, 0,522 mmol), y89a(417 mg, 1,67 mmol) se tomaron en un vial de 8 ml, cargado con barra agitadora. A esta mezcla se añadió trietilamina (0,755 mL) seguida de piridina (3 mL), se tapó y se agitó a 70 °C, durante 10 min. Se mezclaron 2,2'-Dipiridildisulfuro (575 mg, 2,61 mmol) y trifenilfosfina (685 mg, 2,61 mmol) en otro vial de 8 mL, se añadió piridina (3 mL) y se sonicó hasta disolución completa bajo argón. La solución amarilla clara se transfirió a una suspensión agitada de la mezcla anterior. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se coevaporó con tolueno (30 mL x 2). El residuo se disolvió en DCM, se cargó en una columna flash de 24 g, se secó la columna pasando nitrógeno durante 2 min (para secar el DCM) y se eluyó con 100% EtOAc 6 min, 0-15% MeOH/DCM durante 15 min para obtener una mezcla. Esta mezcla se disolvió en MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua en 20 min) para obtener el compuesto base(89).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.35 (dd,J=14.5, 3.2 Hz, 1H), 4.17 (dd,J= 14.5, 7.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 6H), 3.78 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.46 (dd,J= 12.7, 9.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 8H), 1.92 - 1.56 (m, 10H), 1.53 (s, 4H), 1.46 (d,J=1.7 Hz, 8H), 1.40 (s, 3H), 1.25 (ddt,J= 15.0, 9.1, 2.7 Hz, 4H), 1.18 (d,J= 6.3 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.80. LCMS: MSm/z =678.16 [M+1]; t<R>= 1.66 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18 100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% acetonitrilo, 0,2 min-1,55 min 10%-100% acetonitrilo, 1,55 min-2,20 min 100% ACN a 1,0 mL/min.
[1870] Ejemplo 90: Di([1,1'-bi(ciclobután)]-3-il) 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) (90)
[1871]
[1874]
[1875] Síntesis de [1,1'-bi(ciclobután)]-3-il 2-amino-2-metilpropanoato (90a)
[1876] Se disolvieron ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propanoico (1,2 g, 5,9 mmol), [1,1'-bi(ciclobután)]-3-ol (1,05 g, 8,32 mmol), 4-dimetilaminopiridina (2,16 g, 17.7 mmol) y hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetilpropan-1-amina (3,39 g, 17,7 mmol) se disolvieron en diclorometano (30 ml) y se agitaron a temperatura ambiente. Tras 17 h, la reacción se diluyó con DCM (10 ml). La solución se lavó con agua (2 x 20 ml), cloruro amónico saturado (20 ml) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-50 % acetato de etilo / hexanos con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida.
[1877] Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 6,2 ml, 24,6 mmol) a una solución del residuo en diclorometano (6 ml). Tras 18 h, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se coevaporó con diclorometano (40 ml). El residuo se sometió a alto vacío durante 5 horas, para obtener el intermedio90a.1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.64 (s, 3H), 4.91-4.84 (m, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 3H), 2.08 - 1.86 (m, 3H), 1.83 - 1.52 (m, 6H), 1.47 (s, 6H).
[1880]
[1883] PMPA (150 mg, 0,522 mmol), intermedio90a(410 mg, 1,66 mmol) se tomaron en un vial de 8 ml, cargado con barra agitadora. A esta mezcla se añadió trietilamina (0,755 mL) seguida de piridina (3 mL), se tapó y se agitó a 70 °C durante 10 min. Se mezclaron 2,2'-Dipiridildisulfuro (575 mg, 2,61 mmol) y trifenilfosfina (685 mg, 2,61 mmol) en otro vial de 8 mL, se añadió piridina (3 mL) y se sonicó hasta disolución completa bajo argón. La solución amarilla clara se transfirió a una suspensión agitada de la mezcla anterior. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se coevaporó con tolueno (30 mL x 2). El residuo se disolvió en DCM, se cargó en una columna de 24 g, se secó la columna pasando nitrógeno durante 2 min (para secar el DCM) y se eluyó con EtOAc al 100% durante 6 min, MeOH/DCM al 0-15% durante 15 min para obtener una mezcla. Esta mezcla se disolvió en MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 50%-100% acetonitrilo/agua en 20 min de carrera) para obtener90.1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.86-4.75 (m, 2H), 4.34 (dd,J= 14.5, 3.3 Hz, 1H), 4.17 (dd,J=14.5, 7.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 2H), 3.55 - 3.35 (m, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 6H), 2.21 - 2.01 (m, 5H), 1.90 - 1.73 (m, 5H), 1.72 - 1.57 (m, 8H), 1.51 (s, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.19 (d,J=6.2 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.69. LCMS: MSm/z= 674.14 [M+1]; t<R>= 1.63 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% acetonitrilo, 0,2 min-1,55 min 10%-100% acetonitrilo, 1,55 min- 2,20 min 100% ACN a 1,0 mL/min.
[1884] Ejemplo 91: Bis((trans-4-metilciclohexil)metil) 2,2'-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))bis(2-metilpropanoato) (91)
[1885]
[1886]
[1889] Síntesis de (trans-4-metilciclohexil)metil 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoato (91a)
[1890] A una mezcla de (trans-4-metilciclohexil)metanol (1,0 g, 7,80 mmol), ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (2,4 g, 11,7 mmol), y DMAP (1.91 g, 15,6 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hidrocloruro (2,42 g, 15,6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, se extinguió con agua y se concentróin vacuo.El residuo obtenido se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó y se concentróin vacuo,y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc 0 a 50% hexano) para obtener el intermedio91a.1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 5.62 (s, 1H), 3.88 (d,J= 6.4 Hz, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 1.45-1.26 (m, 16H), 1.10 - 0.83 (m, 7H). LCMS: MSm/z= 313.83 [M+1]; t<R>= 2.12 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1,8 min 2-100% acetonitrilo, 1,8 min-1,85 min 100%-2% acetonitrilo, 1,85 min-2,00 min 2% ACN a 1800µl/min.
[1893]
[1895] Síntesis de hidrocloruro de (trans-4-metilciclohexil)2-amino-2-metilpropanoato de metilo (91b)
[1896] A una solución del intermedio91a(2,1 g, 6,70 mmol) en DCM (10 mL) se añadió lentamente HCl 4M en dioxano (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h, se concentróin vacuo,se coevaporó con DCM varias veces y se secó a alto vacío durante 15 h para obtener el intermedio91b.1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.00 (bs, 3H), 4.04 (d,J= 6.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.58 (m, 11H), 1.32 (m, 1H), 1.09 - 0.85 (m, 7H). LCMS: MSm/z= 214,02 [M+1-HCl]; t<R>= 1,89 min; sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18 100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1,8 min 2-100% acetonitrilo, 1,8 min-1,85 min 100%-2% acetonitrilo, 1,85 min-2,00 min 2% ACN a 1800µl/min.
[1899]
[1902] [0593]Se enjuagó con nitrógeno varias veces una mezcla de PMPA (300 mg, 1,04 mmol), intermedio 91b (800 mg, 3,20 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (1,15 g, 5,22 mmol) y trifenilfosfina (1,37 g, 5,22 mmol) y se disolvió en piridina (7 mL). Se añadió TEA (1,16 mL, 8,36 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 20 h, se concentróin vacuo,se coevaporó con tolueno varias veces, se disolvió en EtOAc, se lavó enérgicamente con bicarbonato sódico sat. varias veces, se secó con sulfato sódico, se concentróin vacuoy se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH 0 a 15% en DCM) y por HPLC prep. (ACN 0 a 100% durante 5 min en agua, y100% durante 18 min) para obtener el compuesto base(91).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.34 (dd,J= 14.5, 3.3 Hz, 1H), 4.17 (dd,J=14.5, 7.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 5H), 3.74 (d,J= 10.7 Hz, 1H), 3.66 (dd,J=12.7, 8.9 Hz, 1H), 3.56 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 3.45 (dd,J=12.7, 9.9 Hz, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 8H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.49-1.44 (m, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.37 - 1.24 (m, 2H), 1.18 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 1.11 - 0.83 (m, 14H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.60. LCMS: MSm/z= 678.36 [M+1]; t<R>= 1.94 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 6.95 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1903] Ejemplo 92: Bis(((trans-4-propilciclohexil)metil) 2,2'-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))bis(2-metilpropanoato) (92)
[1904]
[1907]
[1909] Síntesis de (trans-4-propilciclohexil)2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoato de metilo (92a)
[1910] A una mezcla de (trans-4-propilciclohexil)metanol (1,0 g, 6,40 mmol), ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (1,951 g, 9,60 mmol) y DMAP (1.56 g, 12,8 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hidrocloruro (1,99 g, 12,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, se extinguió con agua y se concentróin vacuo.El residuo obtenido se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se concentróin vacuoy se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc 0 a 50% hexano) para obtener el intermedio92a.1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 5.55 (bs, 1H), 3.88 (d,J= 6.4 Hz, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 4H), 1.67 - 1.49 (m, 1H), 1.45-1.29 (m, 17H), 1.28 - 1.13 (m, 3H), 1.10 - 0.80 (m, 7H). LCMS: MSm/z= 341.80 [M+1]; ]; t<R>= 2.07 min; Sistema LC:: Dionex Ultimate 3000 UHPLC; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-0,2 min 40% acetonitrilo, 0,2 min-1,55 min 40%-100% acetonitrilo, 1,55 min-2,80 min 100% acetonitrilo, 2,80-2,81 min 100%-40% acetonitrilo a 1100µl/min.
[1913]
[1915] Síntesis de hidrocloruro de (trans-4-propilciclohexil)2-amino-2-metilpropanoato de metilo (92b)
[1916] A una solución del intermedio92a(2,0 g, 5,86 mmol) en DCM (5 mL) se añadió lentamente HCl 4M en dioxano (4,83 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h, se concentróin vacuo,se coevaporó con DCM varias veces y se secó a alto vacío durante 15 h para obtener el intermedio92b.1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.00 (bs, 3H), 4.04 (d,J= 6.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.59 (m, 11H), 1.33 (m, 2H), 1.26-1.11 (m, 3H), 1.05 - 0.81 (m, 7H). LCMS: MSm/z= 242,05 [M+1-HCl]; t<R>= 1,38 min; sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1,8 min 2-100% acetonitrilo, 1,8 min-1,85 min 100%-2% acetonitrilo, 1,85 min-2,00 min 2% ACN a 1800µl/min.
[1919]
[1920] Se enjuagó con nitrógeno varias veces una mezcla de PMPA (400 mg, 1,39 mmol), intermedio92b(1,16 g, 4,18 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (1,53 g, 6,96 mmol) y trifenilfosfina (1,83 g, 6,96 mmol) y se disolvió en piridina (10 mL). Se añadió trietilamina (1,54 mL, 11,10 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 20 h, se concentróin vacuo,se coevaporó con tolueno varias veces, se disolvió en EtOAc, se lavó enérgicamente con bicarbonato sódico sat. varias veces, se secó con sulfato sódico, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH 0 a 10% en DCM) y HPLC prep. (ACN 100% durante 43 min) para obtener el compuesto base(92).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.34 (dd,J=14.5, 3.3 Hz, 1H), 4.17 (dd,J= 14.5, 7.0 Hz, 1H), 4.01-3.83 (m, 5H), 3.75 (d,J= 10.7 Hz, 1H), 3.66 (dd,J= 12.7, 8.9 Hz, 1H), 3.57 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 3.45 (dd,J=12.7, 9.8 Hz, 1H), 1.82-1.68 (m, 8H), 1.60 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.50-1.42 (m, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.38 - 1.29 (m, 4H), 1.24-1.10 (m, 9H), 1.09 - 0.80 (m, 14H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.58. LCMS: MSm/z= 734.42 [M+1]; ]; t<R>= 2.15 min; Sistema LC:: Dionex Ultimate 3000 UHPLC; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-0.2 min 40% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 40%-100% acetonitrilo, 1.55 min-2.80 min 100% acetonitrilo, 2.80-2.81 min 100%-40% acetonitrilo a 1100µl/min. HPLC: t<R>= 8.35 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1921] Ejemplo 93: Bis(trans-4-fenilciclohexil) 2,2'-((((((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))bis(2-metilpropanoato) (93)
[1922]
[1925]
[1927] Síntesis de trans-4-fenilciclohexil 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoato (93a)
[1928] A una disolución detrans-4-fenilciclohexanol (1,0 g, 5,67 mmol), ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (1,73 g, 8,51 mmol) y DMAP (1,39 g, 11,3 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,76 g, 11,3 mmol).3 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hidrocloruro (1,76 g, 11,3 mmol) a temperatura ambiente La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se extinguió con agua y se concentróin vacuo.El residuo obtenido se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se concentróin vacuoy se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc 0 a 50% hexano) para obtener el intermedio93a.1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 7.36 - 7.11 (m, 5H), 5.55 (bs, 1H), 4.76 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 15H). LCMS: MSm/z= 361.84 [M+1]; ]; t<R>= 1.85 min; Sistema LC:: Dionex Ultimate 3000 UHPLC; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-0,2 min 40% acetonitrilo, 0,2 min-1,55 min 40%-100% acetonitrilo, 1,55 min-2,80 min 100% acetonitrilo, 2,80-2,81 min 100%-40% acetonitrilo a 1100µl/min.
[1931]
[1934] Síntesis de trans-4-fenilciclohexil 2-amino-2-metilpropanoato hidrocloruro (93b)
[1935] A una mezcla del intermedio93a(1,1 g, 3,04 mmol) en DCM (5 mL) se añadió lentamente HCl 4M en dioxano (2,51 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se concentróin vacuo,se coevaporó con DCM varias veces y se secó a alto vacío durante 15 h para obtener el intermedio93b.1
H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.06 (bs, 3H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 4.92 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.18 (dd,J= 12.9, 4.2 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.50 (m, 10H).
[1936]
[1939] Una mezcla de PMPA (320 mg, 1,11 mmol), intermedio93b(929 mg, 3,12 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (1,23 g, 5,57 mmol) y trifenilfosfina (1,46 g, 5,57 mmol) se enjuagó con nitrógeno varias veces y se disolvió en piridina (10 mL). Se añadió TEA (1,54 mL, 11,10 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 20 h, se concentróin vacuo,se coevaporó con tolueno varias veces, se disolvió en EtOAc, se lavó enérgicamente con solución de bicarbonato sódico sat. varias veces, se secó con sulfato sódico, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH 0 a 10% en DCM) para obtener el compuesto base(93).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.36 - 7.14 (m, 10H), 6.12 (s, 2H), 4.78 (m, 2H), 4.36 (dd,J=14.5, 3.2 Hz, 1H), 4.19 (dd,J= 14.5, 7.0 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.78 (d,J=10.6 Hz, 1H), 3.69 (dd,J=12.6, 8.9 Hz, 1H), 3.60 (d,J=10.7 Hz, 1H), 3.49 (dd,J= 12.6, 9.8 Hz, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 4H), 1.96 - 1.84 (m, 4H), 1.73 - 1.44 (m, 17H), 1.42 (s, 3H), 1.21 (d,J= 6.2 Hz, 3H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.68. LCMS: MSm/z= 774.31 [M+1]; t<R>= 1.90 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 6.99 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1941] Ejemplo 94: 2,2'-(((((1-(6-(((2-(benzoiloxi)etoxi)carbonil)amino)-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de dihexilo (94)
[1943]
[1946]
[1949] A una mezcla de 1 (200 mg, 0,32 mmol) y trifosgeno (38 mg, 0,128 mmol) en DCM (4 mL) se añadió DMAP (234 mg, 1,92 mmol) lentamente por porciones a temperatura ambiente.La mezcla resultante se agitó durante 2 h, se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto base(94).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 9.67 (bs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 4.59-4.53 (m, 4H), 4.36 (dd,J= 14.5, 3.2 Hz, 1H), 4.19 (dd,J=14.5, 7.1 Hz, 1H), 4.16 - 3.99 (m, 4H), 3.93 (m, 1H), 3.73 (d,J= 10.7 Hz, 1H), 3.67 (dd,J= 12.8, 8.7 Hz, 1H), 3.55 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 3.43 (dd,J= 12.8, 9.7 Hz, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.44-1.37 (m, 6H), 1.38 - 1.23 (m, 15H), 1.16 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 0.92-0.82 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.71. LCMS: MSm/z= 818.30 [M+1]; t<R>= 1.88 min Sistema LC:: Dionex Ultimate 3000 UHPLC; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-0.2 min 40% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 40%-100% acetonitrilo, 1.55 min-2.80 min 100% acetonitrilo, 2.80-2.81 min 100%-40% acetonitrilo a 1100µl/min. HPLC: t<R>= 7.42 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1950] Ejemplo 95: 2,2'-(((((1-(6-(((2-((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxi)-2-oxoetoxi)carbonil)amino)-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de dihexilo (95)
[1952]
[1955]
[1958] Síntesis de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)2-hidroxiacetato de metilo (95a)
[1960] A una suspensión de K<2>CO<3>(716 mg, 5,18 mmol) en DMF (5 mL) se añadió ácido glicólico (197 mg, 2,59 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, y se añadieron NaI (39 mg, 0,259 mmol) y 4-(bromometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (500 mg, 2,59 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se filtró, la torta del filtro se lavó con DCM, el filtrado combinado se concentróin vacuoy el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc 0 a 70% en hexano) para obtener el intermedio95a.1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 4.95 (s, 2H), 4.13 (d,J=6.5 Hz, 2H), 3.25 (t,J= 6.5 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H).
[1963]
[1966] [0606]A una mezcla de1(100 mg, 0,160 mmol) y trifosgeno (31,3 mg, 0,105 mmol) en DCM (2 mL) se añadió DMAP (117 mg, 0,959 mmol) lentamente por porciones a temperatura ambiente La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y se añadió el intermedio95a(60 mg, 0,32 mmol) a temperatura ambiente La mezcla resultante se agitó durante 2 h y se añadió trifosgeno adicional (30 mg). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se concentró in vacuo, se disolvió en ACN y se purificó por prep HPLC (ACN 10 a 100% en agua durante 5 min y ACN 100% durante 10 min) y por cromatografía en gel de sílice (MeOH 0 a 10% en DCM) para obtener el compuesto base(95).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 9.10 (bs, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.27 (dd,J= 14.6, 7.1 Hz, 1H), 4.17-4.01 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 2H), 3.57 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 3.45 (dd,J= 12.8, 9.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.41 - 1.26 (m, 15H), 1.20 (d,J=6.2 Hz, 3H), 0.95-0.84 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.67. LCMS: MSm/z= 840.22 [M+1]; t<R>= 1.99 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 7.10 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1967] Ejemplo 96: 2,2'-((((((R)-1-(6-((R)-5-oxotetrahidrofurano-2-carboxamido)-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))bis(2-metilpropanoato) de dihexilo (96)
[1968]
[1971]
[1973] A una mezcla de ácido (R)-5-oxotetrahidrofurano-2-carboxílico (41,6 mg, 3,2 mmol) y DMAP (39 mg, 0,32 mmol) en ACN (4 mL) se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hidrocloruro (61.3 mg, 3,20 mmol) a temperatura ambiente La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y se añadió1(100 mg, 0,16 mmol) en DCM (1 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se extinguió añadiendo agua (0,5 mL) y se purificó por HPLC preparativa (ACN 10 a 100% en agua durante 8 min y ACN 100% durante 10 min) para obtener el compuesto base(96).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 9.27 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 5.55 (dd,J =8.6, 5.3 Hz, 1H), 4.45 (dd,J =14.6, 3.2 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 3.58 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 3.45 (dd,J=12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.41 - 1.25 (m, 15H), 1.20 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 0.95-0.85 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.73. LCMS: MSm/z =738.24 [M+1]; t<R>= 1.92 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-1.8 min 2-100% acetonitrilo, 1.8 min-1.85 min 100%-2% acetonitrilo, 1.85 min-2.00 min 2% ACN a 1800µl/min. HPLC: t<R>= 6.32 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1974] Ejemplo 97: 2,2'-(((((1-(6-(4-(acetiltio)butanamido)-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de dihexilo (97)
[1975]
[1976]
[1978] A una mezcla de ácido 4-(acetiltio)butanoico (41,6 mg, 0,26 mmol) y DMAP (39 mg, 0,32 mmol) en ACN (4 mL) se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hidrocloruro (61,3 mg, 0,32 mmol) a temperatura ambiente La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y se añadió 1 (100 mg, 0,16 mmol) en DCM (1 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se extinguió añadiendo agua (0,5 mL) y se purificó por HPLC preparativa (ACN 10 a 100% en agua durante 5 min y ACN 100% durante 13 min) y por cromatografía en gel de sílice (MeOH 0 a 10% en DCM) para obtener el compuesto base(97).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 9.02 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 4.43 (dd,J= 14.5, 3.1 Hz, 1H), 4.25 (dd,J=14.5, 7.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.58 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 3.44 (dd,J= 12.7, 9.9 Hz, 1H), 2.98 (t,J= 7.2 Hz, 2H), 2.88 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.42 - 1.23 (m, 15H), 1.20 (d,J= 6.2 Hz, 3H), 0.96-0.85 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3)δ17.79. LCMS: MSm/z =770.36 [M+1]; t<R>= 1.78 min Sistema LC:: Dionex Ultimate 3000 UHPLC; Columna: Phenomenex Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 3,0 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico, agua con 0,1% de ácido fórmico; Gradiente: 0 min-0.2 min 40% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 40%-100% acetonitrilo, 1.55 min-2.80 min 100% acetonitrilo, 2.80-2.81 min 100%-40% acetonitrilo a 1100µl/min. HPLC: t<R>= 7.09 min; Sistema HPLC: 1290 Infinito II.; Columna: Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 0 min-8,5 min 2-98% ACN a 1,5 mL/min.
[1979] Ejemplo 98: 2,2'-(((((1-(6-(((2,2-dimetil-3-((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxi)-3-oxopropoxi)carbonil)amino)-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de dihexilo (98)
[1980]
[1983]
[1985] Síntesis de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)3-hidroxi-2,2-dimetil-propanoato de metilo (98a)
[1986] [0612]Se añadió 4-(bromometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (1,20 g, 5,93 mmol), a una mezcla de ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoico (700 mg, 5,93 mmol), carbonato potásico (983 mg, 7,11 mmol), y yoduro sódico (888 mg, 5,93 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C. Tras 16 h, los sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con acetato de etilo (20 ml). El otro licor se diluyó con acetato de etilo (20 ml). La solución se lavó con una solución acuosa de cloruro de litio (5%, 2 x 25 ml) y salmuera (25 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-100 % acetato de etilo / hexanos con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando el intermedio98a.1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 4.88 (s, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (s, 6H).
[1989]
[1992] Se añadió 4-dimetilaminopiridina (58,6 mg, 0,479 mmol) a una solución de trifosgeno (14,2 mg, 0,0479 mmol) en diclorometano (4 ml), formándose un sólido. Después de 1 minuto se añadió 1 (100 mg, 0,160 mmol) y los sólidos se disolvieron. Tras 15 minutos se añadió el intermedio98a(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato (73,6 mg, 0,160 mmol). Tras 20 h, la mezcla se diluyó con diclorometano (5 ml). La mezcla se lavó con agua (3 x 5 ml) y cloruro amónico saturado (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-30 % metanol/diclorometano). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización para obtener el compuesto base(98).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 14.5, 3.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 3H), 4.18 - 4.01 (m, 4H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.49 - 1.42 (m, 6H), 1.42 - 1.24 (m, 21H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 - 0.85 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.63 (p, J = 10.0 Hz). LCMS: MSm/z= 882.18 [M+1]; t<R>= 1.743 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min-2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 3.888 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[1994] Ejemplo 99: (5-Metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil 5-[[9-[(2R)-2-[bis[(2-hexoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)amino]fosforilmetoxi]propil]purin-6-il]amino]-5-oxo-pentanoato (99)
[1996]
[1997]
[2000] Síntesis de 5-[[9-[(2R)-2-[bis[(2-hexoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)amino]fosforilmetoxi]propil]purin-6-il]amino]-5-oxopentanoato de bencilo (99a)
[2002] Se agitó durante 3 días una solución de 1 (200 mg, 0,320 mmol), ácido 5-benciloxi-5-oxo-pentanoico (85,2 mg, 0,384 mmol), 4-dimetilaminopiridina (78,1 mg, 0,639 mmol) y hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (123 mg, 0,639 mmol) en diclorometano (4 mL). La reacción se diluyó con diclorometano (20 ml). La mezcla se lavó con agua (2 x 10 ml) y cloruro amónico saturado (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-100 % acetato de etilo / hexanos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando el intermedio99a). LCMS: MSm/z= 830.24 [M+1]; t<R>= 1.760 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% acetonitrilo, 0,2 min-1,55 min 10%-100% acetonitrilo, 1,55 min- 2,20 min 100% ACN a 1,0 mL/min.
[2003]
[2006] Síntesis del ácido (R)-5-((9-(2-((bis((1-(hexiloxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)fosforil)metoxi)propil)-9H-purin-6-il)amino)-5-oxopentanoico (99b)
[2008] Se añadió paladio sobre carbono (10 %, 90 mg, 0,084 mmol) a una solución del intermedio 99a (235 mg, 0,283 mmol) en acetato de etilo (5 ml). La atmósfera se enjuagó con hidrógeno mediante un globo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Al cabo de 16 horas se extrajo el gas hidrógeno. El paladio sobre carbono se eliminó por filtración. El disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando el intermedio 99b. LCMS: MSm/z= 740.22 [M+1]; t<R>= 1.573 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% acetonitrilo, 0,2 min-1,55 min 10%-100% acetonitrilo, 1,55 min- 2,20 min 100% ACN a 1,0 mL/min.
[2009]
[2012] Se añadió 4-(Bromometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (21,9 mg, 0,114 mmol) a una mezcla del intermedio99b(70,0 mg, 0,0946 mmol) y carbonato potásico (19,6 mg, 0,142 mmol) en dimetilformamida (4 mL). Tras 90 min, los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con cloruro de litio al 5% (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua durante 20 minutos). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se sometieron a liofilización para obtener el compuesto base(99).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.95 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 14.5, 3.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 14.6, 7.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 4H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.49 - 1.41 (m, 6H), 1.41 - 1.23 (m, 12H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 - 0.83 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.69 (p, J = 10.0 Hz). LCMS: MSm/z= 852.27 [M+1]; t<R>= 1.680 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0.2 min 10% acetonitrilo, 0.2 min-1.55 min 10%-100% acetonitrilo, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN a 1.0 mL/min. HPLC: t<R>= 3.608 min; Sistema HPLC: Agilent serie 1100; Columna: Gemini 5µ C18110A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: A = Acetonitrilo con 5% de agua y 0,1% de TFA, B = Agua con 5% de acetonitrilo y 0,1% de TFA; Gradiente: 0 min-4.0 min 2-95% B, 4.0min-5.0 min 95% B, 5.0 min-5.25 min 95-98% B, 5.25-5.50 min 98%-2% B a 2 mL/min.
[2014] Ejemplo 100: 2,2'-(((((1-(6-(3-(2-acetoxi-4,6-dimetilfenil)-3-metilbutanamido)-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de dihexilo (100)
[2016]
[2017]
[2020] Compuesto 1 (240 mg, 0,384 mmol), ácido 3-(2-acetoxi-4,6-dimetil-fenil)-3-metilbutanoico (406 mg, 1,53 mmol), 4-dimetilaminopiridina (141 mg, 1,15 mmol), hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (221 mg, 1,15 mmol) se tomaron en un vial de 40 mL cargado con una barra agitadora y se añadió DCM (4 mL).15 mmol) en un vial de 40 mL cargado con una barra agitadora y se añadió DCM (4 mL). La mezcla se enjuagó con argón, se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (15 ml). La solución se lavó con agua (2 x 15 ml), y una vez con cloruro amónico saturado (15 ml) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (4 mL), se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua en carrera de 20 min) para obtener el compuesto base(100).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 14.5, 3.1 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 14.5, 7.1 Hz, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 4H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.25 (d, J = 2.8 Hz, 9H), 2.21 (s, 3H), 1.70 - 1.56 (m, 12H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (d, J = 2.1 Hz, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.35 - 1.25 (m, 7H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.96 - 0.83 (m, 6H). LCMS: MSm/z= 872.4 [M+1]; t<R>= 1.82 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% acetonitrilo, 0,2 min-1,55 min 10%-100% acetonitrilo, 1,55 min- 2,20 min 100% ACN a 1,0 mL/min.
[2022] Ejemplo 101: 2,2'-(((((1-(6-((((2-metil-4-((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxi)-4-oxobutan-2-il)oxi)carbonil)amino)-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de dihexilo (101)
[2024]
[2027]
[2028] Síntesis de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)3-hidroxi-3-metilbutanoato de metilo (101a)
[2029] A una mezcla helada de ácido 3-hidroxi-3-metil-butanoico (1 g, 8,47 mmol), K<2>CO<3>(1,4 g, 10,2 mmol), NaI (1,27 g, 8,47 mmol) y DMF (15 mL) se añadió 4-(bromometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (1,7 mL, 8,47 mmol) gota a gota. Tras 5 minutos se retiró el hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (2 x 25 mL) y una vez con solución de LiCl al 5% (40 mL). La mezcla orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró para obtener el intermedio101a,que se utilizó en reacciones posteriores sin purificación.<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 4.90 (s, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.15 (d,J= 3.6 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H).
[2032]
[2035] El compuesto 1 (75 mg, 0,12 mmol), trifosgeno (35,6 mg, 0,12 mmol), 4-dimetilaminopiridina (43,9 mg, 0,36 mmol) se tomaron en un vial de 40 mL cargado con barra agitadora y se añadió DCM (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después de 15 minutos se añadió (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil 3-hidroxi-3-metil-butanoato(101a, 66,2 mg, 0,14 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se concentró a presión reducida. Este residuo se disolvió en acetonitrilo (4 mL), se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 50%-100% acetonitrilo/agua en 20 min) para obtener el compuesto base(101).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 8.59 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.43 (dd,J= 14.5, 3.2 Hz, 1H), 4.25 (dd,J= 14.5, 7.1 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 3.62 - 3.35 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 12H), 1.53 (s, 3H), 1.46 (d,J=1.9 Hz, 7H), 1.39 (s, 4H), 1.32 (td,J=6.0, 3.6 Hz, 8H), 1.20 (d,J=6.2 Hz, 3H), 0.94 - 0.87 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 17.67. LCMS: MSm/z= 882.1 [M+1]; t<R>= 1.72 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% acetonitrilo, 0,2 min-1,55 min 10%-100% acetonitrilo, 1,55 min-2,20 min 100% ACN a 1,0 mL/min.
[2036] Ejemplo 102: 2,2'-(((((1-(6-(3,3-dimetil-5-((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxi)-5-oxopentanamido)-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de dihexilo (102)
[2037]
[2038]
[2041] Síntesis del ácido 3,3-dimetil-5-((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxi)-5-oxopentanoico (102a)
[2043] A una mezcla helada de ácido 3,3-dimetilpentanodioico (1 g, 6,24 mmol), K<2>CO<3>(1,03 g, 7,49 mmol), en DMF (15 mL) se añadió 4-(bromometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (1,26 g, 6,24 mmol) gota a gota. Tras 5 minutos se retiró el hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (2 x 25 mL) y una vez con solución de LiCl al 5% (40 mL). La mezcla orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (0-20 % MeOH/DCM con ELSD). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el intermedio102a.1
H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.90 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (d,J =3.9 Hz, 2H), 1.11 (s, 6H).
[2046]
[2049] El compuesto1(200 mg, 0,32 mmol), el intermedio102a(338 mg, 1,24 mmol), 4-dimetilaminopiridina (117 mg, 0,95 mmol), hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (184 mg, 0,95 mmol) se tomaron en un vial de 40 mL cargado con barra agitadora y se añadió DCM (6 mL). Esta mezcla se enjuagó con argón, se tapó y se agitó a temperatura ambiente 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (15 ml). La solución se lavó con agua (2 x 15 ml), y una vez con cloruro amónico saturado (15 ml) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (6 mL), se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 50%-100% acetonitrilo/agua en 20 min) para obtener el compuesto base(102).<1>H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 8.94 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.44 (dd,J =14.5, 3.1 Hz, 1H), 4.25 (dd,J =14.5, 7.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 4H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.55 (d,J =10.8 Hz, 1H), 3.44 (dd,J =12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.68-1.59 (m, 5H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (d,J =3.2 Hz, 6H), 1.38 (s, 5H), 1.36 - 1.25 (m, 8H), 1.21-1.17 (m, 10H), 0.96 - 0.84 (m, 6H).<31>P NMR (162 MHz, Acetonitrilo-d3
) δ 17.67. LCMS: MSm/z= 880.2 [M+1]; t<R>= 1.73 min; Sistema LC: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ centrado; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 50 x 2.1 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético, agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 min-0,2 min 10% acetonitrilo, 0,2 min-1,55 min 10%-100% acetonitrilo, 1,55 min- 2,20 min 100% ACN a 1,0 mL/min.
[2051] Ejemplo 103: 2,2'-(((((1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il)oxi)metil)fosforil)bis(azanediil))(R)-bis(2-metilpropanoato) de difenetilo (103)
[2052]
[2055]
[2058] Síntesis de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de fenetilo (103a)
[2059] El intermedio103ase sintetizó de la misma manera que el intermedio87ausando ácido 2-amino-2-metilpropanoico (1g, 9,7 mmol), 2-feniletan-1-ol (3,88, 31,8 mmol) y HCl 4N/Dioxano (15 mL) para obtener el intermedio103a.LCMS: MSm/z= 208.04 [M+1], t<R>= 1.04 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0 min-2,0 min 2-100% acetonitrilo, 2,0 min-3,05 min 100% acetonitrilo, 3,05 min-3,2 min 100%-2% acetonitrilo, 3,2 min-3,5 min 2% ACN a 2µl/min.
[2062]
[2064] PMPA (100 mg, 0,348 mmol), e intermedio 103a (339 mg, 1,39 mmol) se tomaron en un vial de 8 ml, cargado con barra agitadora. A esta mezcla se añadió trietilamina (0,5 mL) seguida de piridina (2,5 mL), se tapó y se agitó a 70 °C, durante 10 min. Se mezclaron 2,2'-Dipiridildisulfuro (384 mg, 1,74 mmol) y trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol) en otro vial de 8 mL, se añadió piridina (2,5 mL) y se sonicó hasta disolución completa bajo argón. La solución amarilla clara se transfirió a una suspensión agitada de la mezcla anterior. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se coevaporó con tolueno (20 mL x 2). El residuo se disolvió en DCM, se cargó en una columna flash de 24 g, se secó la columna pasando nitrógeno durante 2 min (para secar el DCM) y se eluyó con 100% EtOAc 6 min, 0-15% MeOH/DCM durante 15 min para obtener una mezcla. Esta mezcla se disolvió en MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 10 uM, NX-C18, columna 110 Å 250 x 30 mm, gradiente 40%-100% acetonitrilo/agua en 20 min) para obtener el compuesto base(103). LCMS: MSm/z= 666.15 [M+1], t<R>= 1.41 min; Sistema LC: Thermo Accela 1250 UHPLC; sistema MS: Thermo LCQ Fleet; Columna: Kinetex 2,6µ XB-C18100A, 50 x 4,6 mm; Disolventes: acetonitrilo con 0,1% de ácido acético, agua con 0,1% de ácido acético; Gradiente: 0 min-2.0 min 2-100% acetonitrilo, 2.0 min-3.05 min 100% acetonitrilo, 3.05 min-3.2 min 100%-2% acetonitrilo, 3.2 min-3.5 min 2% ACN a 2µl/min. HPLC: t<R>= 5.19 min; Sistema HPLC: Serie 1290 Infinity II; Columna: Phenomenex Kinetex 2.6µ C18100A, 100 x 4.6 mm; Disolventes: Acetonitrilo con 0,1% TFA, Agua con 0,1% TFA; Gradiente: 8,5 min, 2-98% ACN, a 1,5 mL/min.
[2065] Ejemplo 104: Ensayo antiviral (HIV) en células MT-4
[2066] Los compuestos se probaron en un formato de ensayo de 384 pocillos de alto rendimiento para determinar su capacidad de inhibir la replicación del HIV-1 (IIIB) en células MT-4. Los compuestos se diluyeron en serie (1:3) en DMSO en placas de polipropileno de 384 pocillos y se diluyeron 200 veces más en medio RPMI completo (10% FBS, 1% P/S) utilizando el dispensador acústico Biotek Micro Flow y Labcyte ECHO. Cada placa contenía hasta 8 compuestos de ensayo, con controles negativos (sin fármaco) y positivos (5 µM de AZT). Las células MT-4 se pretrataron con 10 µl de RPMI (mock-infected) o con una dilución fresca 1:250 de caldo de virus concentrado de HIV-1 IIIB. Las células MT-4 infectadas y no infectadas se diluyeron de nuevo en medio RPMI completo y se añadieron a cada placa utilizando un dispensador Micro Flow. Tras 5 días de incubación en un incubador humidificado y a temperatura controlada (37 °C), se añadió Cell Titer Glo (Promega) a las placas de ensayo y se leyó la quimioluminiscencia con un lector de placas Envision. Los valores EC<50>se definieron como la concentración del compuesto que causa una disminución del 50% en la señal de luminiscencia y se calcularon utilizando un modelo sigmoidal dosis-respuesta para generar ajustes de curvas y se muestran en laTabla 1.
[2067] Ejemplo 105: Ensayo de citotoxicidad en células MT-4
[2068] Los ensayos se realizaron como se describe en el Ejemplo 104, excepto que se añadieron células MT-4 no infectadas a cada pocillo que contenía el compuesto de prueba. Además, se añadieron 10 µM de puromicina a la última columna de cada placa de ensayo para evaluar un nivel básico de citotoxicidad. Los valores CC<50>se muestran en laTabla 1.
[2069] Ejemplo 106: Ensayo antiviral (HBV) en hepatocitos humanos primarios (PHH)
[2070] Los PHH criopreservados fueron descongelados, recuperados por centrifugación a 100g en medio de recuperación de hepatocitos criopreservados (Thermo Fisher Scientific; CM7500), y colocados en matriz de colágeno (Life Technologies; Número de Catálogo: R-011-K) matraces T225 recubiertos (Corning CellBIND, número de catálogo: 3293) a una densidad de 25E6 células vivas en 60mls de medio. Las células se sembraron en medio E de William (Thermo Fisher Scientific; A1217601) suplementado con un 3,6% de suplemento de descongelación y sembrado de hepatocitos (Thermo Fisher Scientific, A15563), 5% de suero bovino fetal (Thermo Fisher Scientific; 16000-036), 1µM de dexametasona (Thermo Fisher Scientific, A15563) y 0,2% de mezcla antibiótica Torpedo (Bioreclamation; Z990008). El medio de cultivo se retiró al cabo de 14 horas y las células se cultivaron posteriormente en medio de mantenimiento: Medio E de William suplementado con un 4% de suplemento de mantenimiento de hepatocitos (Thermo Fisher Scientific; AI15564), un 2% de suero bovino fetal, 0,1µM de dexametasona, un 1,5% de DMSO (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; D8418) y una mezcla de antibióticos Torpedo al 0,2%. Aproximadamente 24 horas después de la siembra, se infectaron las PHH con el virus GTD derivado de HepAD38 a 500 equivalentes de genoma viral por célula en medio de mantenimiento de PHH suplementado con PEG 8000 al 4% (Promega, Madison, WI; V3011). Las infecciones se dejaron transcurrir durante 24 horas antes de eliminar los viriones extracelulares restantes lavando con medio de mantenimiento tres veces. Después de permitir que la infección viral tuviera lugar durante 3 días, las células infectadas se cosecharon de los matraces por tripsinización (0,25X en PBS sin Ca/Mg, 25 minutos) después de 4 minutos de Versene 0,5X (Número de catálogo de Life Technologies: 15040-066) y dos lavados con PBS. Las células tripsinizadas se inactivaron en FBS al 10% que contenía medio de mantenimiento, se centrifugaron 6 minutos a 50g, se resuspendieron en medio de mantenimiento de hepatocitos, se filtraron a través de un colador celular de 40uM y se ajustaron a una densidad de 0,25E6 células/ml. Las células infectadas se sembraron en placas de 384 pocillos recubiertas de colágeno (Greiner, Austria) a una densidad de 20.000 células/pocillo que contenían compuestos de la presente divulgación diluidos en serie o DMSO (0,5%) en un volumen final de 80 µl. Las placas de ensayo se incubaron durante un periodo de 5 días y la actividad antiviral de los compuestos de ensayo se evaluó mediante la detección de la presencia de ADN del HBV en el sobrenadante del cultivo utilizando el kit de cuantificación de ácidos nucleicos QuantiGeneTM 2.0 (Affymetrix, Santa Clara, CA).
[2071] Ejemplo 107: Ensayo de citotoxicidad en hepatocitos humanos primarios (PHH)
[2072] Los hepatocitos humanos primarios infectados por el HBV se siembran (20K células/pocillo en 80uL de Medio) en placas de 384 pocillos recubiertas de colágeno y pre-manchadas con compuestos. Después de 5 días, se extraen 40ul de sobrenadante celular para cuantificar los niveles de ADN del HBV como se describe en el Ejemplo 106. A continuación, 40ul de reactivo Cell Titer Glo (Promega Catalog Number: G7572) a las células restantes y se mide la luminiscencia en el lector de microplacas EnVision.
[2073] Ejemplo 108: Análisis cinético de la solubilidad
[2074] Preparación del tampón: 0.1 N HCl: Ácido clorhídrico, solución normalizada 0,1 N (MP Biomedicals número de pieza 199569). 1× PBS, pH 7.4: Se añadieron 50 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) 10× (Fisher Bioreagent número de pieza BP399-500) a aproximadamente 450 ml de H<2>O de grado HPLC. A continuación, el volumen de la solución se ajustó a 500 mL para un factor de dilución total de 1:10 y una concentración final de PBS de 1×. Se midió el pH de la solución final y se comprobó que era de 7,4.
[2075] Solubilidad cinética a partir de las existencias de DMSO del compuesto: Se prepararon diluciones de 100 veces la solución madre de DMSO de cada compuesto en singleton combinando 3 µL de la solución madre de DMSO con 297 µL del medio apropiado en una placa de filtración de solubilidad Millipore con una membrana de filtración de policarbonato de 0,45 µM utilizando la manipulación de líquidos Hamilton STARlet. La concentración final de DMSO fue del 1,0% (v/v) y la concentración teórica máxima del compuesto es de 100 µM (para una concentración madre del compuesto de 10 mM). La placa filtrante se cerró herméticamente. Tras 24 horas de incubación a temperatura ambiente (24,2 - 27,5 °C), las muestras se filtraron al vacío y los filtrados se recogieron en una placa de polipropileno de 96 pocillos para su análisis. La placa de recogida se precintó para el análisis. Los filtrados se inyectaron en el detector quimioluminiscente de nitrógeno Antek 8060 para su cuantificación. Los resultados se expresan en µM.
[2076] Cálculo de los resultados: La respuesta equimolar de nitrógeno del detector se calibró utilizando patrones que abarcaban el rango dinámico del instrumento de 0,08 a 4500 µg/mL de nitrógeno. Los filtrados se cuantificaron con respecto a esta curva de calibración. Cada valor de solubilidad calculado se corrigió para tener en cuenta el nitrógeno de fondo presente en el DMSO y en el medio utilizado para preparar la muestra. Todos los valores notificados para compuestos que contienen átomos de nitrógeno adyacentes en una estructura de anillo aumentaron aproximadamente un 25%.
[2077] Ejemplo 109: Formación de TFV-DP en células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
[2078] Los compuestos se probaron en un formato de ensayo de 96 pocillos para el nivel de carga de TFV-DP en PBMC en presencia de suero humano. Las PBMC se activaron con 100 unidades/mL de IL-2 humana recombinante y 2 µg/mL de fitohemaglutinina (PHA) durante 36 horas. Tras la activación, se incubaron PBMC (2 millones) con compuestos (1µM) y medios de cultivo celular con un 50% de suero en una placa de 96 pocillos durante 2 h a 37 °C. Las células se transfirieron a una placa de bloqueo profundo de 96 pocillos y se centrifugaron. Se eliminó el líquido y las células se lavaron 2 veces con 1 mL de solución salina al 0,9% con centrifugado entre lavados. Tras un lavado final y la eliminación de líquidos, se añadieron 500 µl de MeOH 200nM Cl-ATP 200nM [adenina-<13>C<5>]-tenofovir difosfato (sal de tetra amonio) y se mezclaron a fondo con las células. A continuación, se centrifugó la placa y se transfirieron 450 µl de muestra a una nueva placa de 96 pocillos. A continuación, se evaporaron los sobrenadantes, se reconstituyeron en 80µl de fosfato amónico 1mM y se agitaron a fondo en vórtex. Las muestras en blanco se agruparon para diluirlas en serie y construir estándares de calibración para TFV, TFV-DP y TFV-TP en pmol/millón de células. A continuación, las muestras se transfirieron a una placa de 96 pocillos de pocillos cortos, se centrifugaron y se inyectaron en un LC-MS/MS para su cuantificación. Los valores se expresaron en unidades µM utilizando un volumen intracelular de 0,2 pL/célula.
[2079] Ejemplo 110: Formación de TFV-DP en hepatocitos humanos primarios (PHH)
[2080] Los compuestos se probaron en un formato de ensayo de 24 pocillos para el nivel de formación de TFV-DP en PHH. Se sembraron células (4,0 x 10<5>células/pocillo) en placas recubiertas de colágeno y se incubaron a 37°C. Al cabo de 4-6 horas se retiró el líquido, se añadieron 500 µl de medio nuevo (2% FBS, 1,5% DMSO) y se incubaron las células a 37°C durante toda la noche. A continuación, se sustituye el medio (2% FBS, 1,0% DMSO), se añaden los compuestos (1µM) y se incuban las células a 37°C en presencia de los compuestos durante 1 hora. A continuación, se eliminó el medio y las células se lavaron 2 veces con 500 µl de solución salina al 0,9%. Tras un lavado final y la eliminación de líquidos, se añadieron 500 µl de MeOH 200nM Cl-ATP 200nM [adenina-<13>C<5>]-tenofovir difosfato (sal de tetra amonio) y las células se incubaron a -80°C durante 30 minutos. Las células se mantuvieron en agua helada mientras el sobrenadante de MeOH/estándar se pipeteaba arriba y abajo varias veces y luego se transfería a una placa de 96 pocillos profundos. A continuación se evaporaron los sobrenadantes, se reconstituyeron las muestras en 80µl de fosfato amónico 1mM y se agitaron a fondo en vórtex. Las muestras en blanco se agruparon para diluirlas en serie y construir estándares de calibración para TFV, TFV-DP y TFV-TP en pmol/millón de células. A continuación, las muestras se transfieren a una placa de 96 pocillos de pocillos cortos, se centrifugan y se inyectan en un LC-MS/MS para su cuantificación. Los valores se expresaron en unidades µM utilizando un volumen intracelular de 3 pL/célula.
[2081] Los compuestos de la presente divulgación demuestran una potente actividad antiviral, como se muestra en laTabla 1a continuación.
[2082] Los compuestos de la presente divulgación muestran solubilidad cinética, como se muestra en laTabla 2a continuación. En consonancia con su actividad antiviral, los compuestos de la presente divulgación demuestran una formación intracelular eficiente de TFV-DP en PBMC y PHH, como se muestra en laTabla 2.
[2083] Tabla 1. Resultados de los ensayos de los Ejemplos 104-107
[2084]
[2085] (continuación)
[2086]
[2087] (continuación)
[2088]
[2090] Tabla 2. Resultados de los ensayos de los Ejemplos 108-110
[2091] (continuación)
[2092]
[2093] (continuación)
[2094]
[2095]

Claims (33)

1. REIVINDICACIONES
1.Un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R<1>y R<2>se eligen independientemente entre alquilo C<1-12>, arilo-alquileno C<1-4>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, arilo-cicloalquileno C<3-7>, espirocicloalquilo C<7-12>, espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>, bicicloalquilo C<5-10>en puente, bicicloalquilo C<5-10>-alquileno C<1-4>en puente, bicicloalquilo C<5-10>fusionado, dispirocicloalquilo C<10-16>, dispirocicloalquilo C<10-16>-alquileno C<1-4>, tricicloalquilo C<9-12>en puente, tricicloalquilo C<9-12>-alquileno C<1-4>en puente, cicloalquilo C<3-7>-cicloalquileno C<3-7>, y un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, en el que cada alquilo C<1-12>, arilo-alquileno C<1-4>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, arilo-cicloalquileno C<3-7>, espirocicloalquilo C<7-12>, y espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<a>;
R<3>, R<4>, R<5>,
y R<6>se eligen independientemente entre alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>y arilo-alquileno C<1-4>, donde cada alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>y arilo-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; u opcionalmente:
R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; y R<5>y R<6>se eligen independientemente entre alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, y arilo-alquileno C<1-4>, donde cada alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, y arilo-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; o R<3>y R<4>se eligen independientemente entre alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, y arilo-alquileno C<1-4>, donde cada alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>, y arilo-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; y R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; o
R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; y R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>;
B es
R<7>es hidrógeno o R<8>;
R<8>es -L<1>-(L<2>)<m>-(L<3>)<n>-R<8a>;
L<1>se elige entre un enlace, -C(O)-, y -C(O)O-;
L<2>es alquileno C<1-6>;
L<3>es -C(O)O- o
R<8a>se elige entre alquilo C<1-12>, arilo, -C(O)-arilo, -C(O)-alquilo C<1-4>, -S-C(O)-alquilo C<1-4>,
donde arilo y -C(O)-arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R<c>;
cada R<a>se elige independientemente entre alquilo C<1-4>, halo, haloalquilo C<1-4>, y -O-alquilo C<1-4>;
cada R<b>es independientemente alquilo C<1-4>;
cada R<c>es independientemente alquilo C<1-4>o -OC(O)-alquilo C<1-4>;
m y n son independientemente 0 o 1; y
p es 0, 1 ó 2.
2.El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R<1>y R<2>se eligen independientemente entre:
(a) alquilo C<1-8>, arilo-alquileno C<1-4>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, arilo-cicloalquileno C<3-7>, espirocicloalquilo C<7-12>, espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>, bicicloalquilo C<5-10>en puente, bicicloalquilo C<5-10>-alquileno C<1-4>en puente, bicicloalquilo C<5-10>fusionado, dispirocicloalquilo C<10-16>, dispirocicloalquilo C<10-16>-alquileno C<1-4>, tricicloalquilo C<9-12>en puente, tricicloalquilo C<9-12>-alquileno C<1-4>en puente, cicloalquilo C<3-7>-cicloalquileno C<3-7>, y heterociclilo monocíclico de 5 a 7 miembros con 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, en los que cada alquilo C<1-8>, arilo-alquileno C<1-4>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, arilocicloalquileno C<3-7>, espirocicloalquilo C<7-12>y espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<a>; o
(b) alquilo C<1-8>, arilo-alquileno C<1-4>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, arilo-cicloalquileno C<3-7>, espirocicloalquilo C<7-12>, espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>, bicicloalquilo C<5-10>-alquileno C<1-4>en puente, bicicloalquilo C<5-10>fusionado, dispirocicloalquilo C<10-16>-alquileno C<1-4>, tricicloalquilo C<9-12>-alquileno C<1-4>en puente, cicloalquilo C<3-7>-cicloalquileno C<3-7>, y heterociclilo monocíclico de 5 a 7 miembros con 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, en el que cada alquilo C<1-8>, arilo-alquileno C<1-4>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, arilo-cicloalquileno C<3-7>, espirocicloalquilo C<7-12>y espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R<a>; o
(c) alquilo C<1-8>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, espirocicloalquilo C<7-12>, espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>, y bicicloalquilo C<5-10>-alquileno C<1-4>en puente, donde cada alquilo C<1-8>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, espirocicloalquilo C<7-12>y espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<a>; o
(d) alquilo C<5-8>, cicloalquilo C<5-7>, cicloalquilo C<5-7>-alquileno C<1-4>, espirocicloalquilo C<7-9>, espirocicloalquilo C<7-9>-alquileno C<1-4>y bibicloalquilo C<5-7>-alquileno C<1-4>en puente, en los que cada alquilo C<5-8>, cicloalquilo C<5-7>, cicloalquilo C<5-7>-alquileno C<1-4>, espirocicloalquilo C<7-9>, espirocicloalquilo C<7-9>-alquileno C<1-4>y bibicloalquilo C<5-7>-alquileno C<1-4>en puente está opcionalmente sustituido con uno a tres Ra<.>
3.El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R<1>y R<2>son diferentes.
4.El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R<1>y R<2>son iguales, opcionalmente en el que R<1>y R<2>se eligen entre
(a) alquilo C<1-8>, arilo-alquileno C<1-4>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, arilo-cicloalquileno C<3-7>, espirocicloalquilo C<7-12>, espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>, bicicloalquilo C<5-10>-alquileno C<1-4>en puente, bicicloalquilo C<5-10>fusionado, dispirocicloalquilo C<10-16>-alquileno C<1-4>, tricicloalquilo C<9-12>-alquileno C<1-4>en puente, cicloalquilo C<3-7>-cicloalquileno C<3-7>, y heterociclilo monocíclico de 5 a 7 miembros con 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, en los que cada alquilo C<1-8>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, espirocicloalquilo C<7-12>y espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<a>; o (b) alquilo C<1-8>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, espirocicloalquilo C<7-12>, espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>, y bibicloalquilo C<5-10>-alquileno C<1-4>en puente, donde cada alquilo C<1-8>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-7>-alquileno C<1-4>, espirocicloalquilo C<7-12>y espirocicloalquilo C<7-12>-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<a>.
5.El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R<1>y R<2>se eligen independientemente entre
6.El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R<1>y R<2>son iguales y se eligen entre
7.El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R<3>, R<4>, R<5>y R<6>se eligen cada uno independientemente entre metilo, etilo, ciclopropilo y bencilo, en el que cada metilo, etilo, ciclopropilo y bencilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<b>.
8.El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que (a) R<3>y R<5>son iguales, opcionalmente donde R<3>y R<5>son ambos metilo; o
(b) R<4>y R<6>son iguales, opcionalmente donde R<4>y R<6>son ambos etilo o ambos bencilo; o
(c) R<3>y R<4>son iguales, opcionalmente donde R<3>y R<4>son ambos metilo; o
(d) R<5>y R<6>son iguales, opcionalmente donde R<5>y R<6>son ambos metilo.
9.El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
(a) R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropano o un anillo de ciclobutano, en el que el anillo de ciclopropano o el anillo de ciclobutano está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; y R<5>y R<6>se eligen independientemente entre alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>y arilo-alquileno C<1-4>, donde cada alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>y arilo-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>, opcionalmente donde R<5>y R<6>se eligen independientemente entre metilo, etilo, ciclopropilo y bencilo, donde cada metilo, etilo, ciclopropilo y bencilo está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; o
(b) R<3>y R<4>se eligen independientemente entre alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>y arilo-alquileno C<1-4>, donde cada alquilo C<1-4>, cicloalquilo C<3-6>y arilo-alquileno C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; y R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropano o un anillo de ciclobutano, donde el anillo de ciclopropano o el anillo de ciclobutano está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>, opcionalmente donde R<3>y R<4>se eligen independientemente entre metilo, etilo, ciclopropilo y bencilo, donde cada metilo, etilo, ciclopropilo y bencilo está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; o
(c) R<3>y R<4>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropano o un anillo de ciclobutano, en el que el anillo de ciclopropano o el anillo de ciclobutano está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>; y R<5>y R<6>junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropano o un anillo de ciclobutano, en el que el anillo de ciclopropano o el anillo de ciclobutano está opcionalmente sustituido con uno a tres R<b>.
10.El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R<b>es independientemente metilo o etilo.
11.El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R<3>, R<4>, R<5>y R<6>son iguales, opcionalmente en el que R<3>, R<4>, R<5>y R<6>son cada uno metilo o ciclopropilo, o en el que R<3>, R<4>, R<5>y R<6>son cada uno metilo.
12.El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tenga la fórmula (II):
13.El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tenga la fórmula (III):
14.El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R<7>es hidrógeno.
15.El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tenga la fórmula (IV):
16.El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tenga la fórmula (V):
17.El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18.El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:
o
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19.El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20.El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21.El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22.El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23.El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24.El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25.El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26.El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27.Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
28.La composición farmacéutica de la reivindicación 27, que comprende además uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales, en los que opcionalmente el agente o agentes terapéuticos adicionales:
(a) son agentes contra el HIV; o
(b) se eligen entre inhibidores de la proteasa del HIV, inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores nucleósidos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores de la integrasa del HIV, inhibidores de la cápside del HIV, inhibidores de la gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de Nef, agentes de reversión de la latencia, bNAbs del HIV, agonistas de TLR7, TLR8 y TLR9, vacunas del HIV, citocinas, inhibidores del punto de control inmunitario, ligandos de FLT3, anticuerpos biespecíficos reclutadores de células T y células NK, receptores quiméricos de células T dirigidos a antígenos del HIV, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el HIV, y combinaciones de los mismos; o
(c) se eligen entre dolutegravir, cabotegravir, islatravir, darunavir, bictegravir, elsulfavirina, rilpivirina y lenacapavir, y sus combinaciones; o
(d) son agentes anti-HBV; o
(e) se eligen entre fármacos de combinación para HBV, vacunas contra HBV, inhibidores de la polimerasa de HBV, moduladores de la cápside de HBV, agonistas de TLR7, TLR8 y TLR9, citocinas, inhibidores de puntos de control inmunitario, ligandos de FLT3, ligandos del receptor de interferón alfa, interferón alfa, interferón lambda, inhibidores de la hialuronidasa, inhibidores del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la proteína X del HBV (HBx), inhibidores de ciclofilina, inhibidores de la entrada viral de HBV, oligonucleótidos antisentido, pequeños ARN interferentes (siRNA) y la interferencia de ARN dirigida por ADN (ddRNAi), moduladores de endonucleasa, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E de HBV (HBeAg), inhibidores del ADN circular covalentemente cerrado (cccDNA), agonistas del receptor farnesoide X, anticuerpos contra HBV, anticuerpos biespecíficos que reclutan células T y células NK, receptores de células T quiméricos dirigidos contra antígenos o péptidos de HBV, terapia con células CAR-T, agonistas de la timosina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), inhibidores de la vía de la indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO1), anti-OX40, anti-CD40, anti-CD160, editores génicos de HBV, inhibidores de PAPD5/PAPD7, inhibidores de ZCCHC14, inhibidores de la tirosina-quinasa de Bruton (BTK), reguladores epigenéticos, inductores de agregados linfoides terciarios, antagonistas de IAP/XIAP, polímeros de ácidos nucleicos, moduladores del metabolismo o tráfico lipídico, inhibidores de arginasa y otros fármacos para el tratamiento del HBV, y combinaciones de los mismos; o
(f) se eligen entre adefovir, entecavir, telbivudina, lamivudina y lenacapavir, y combinaciones de los mismos.
29.La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 27-28, en la que la composición farmacéutica es para administración parenteral.
30.Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 27-29, para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección por HIV, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 27-29.
31.El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso según la reivindicación 30, comprendiendo además el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales, opcionalmente en los que el agente o agentes terapéuticos adicionales
(a) son agentes contra el HIV; o
(b) se eligen entre inhibidores de la proteasa del HIV, inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores nucleósidos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores de la integrasa del HIV, inhibidores de la cápside del HIV, inhibidores de la gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de Nef, agentes de reversión de la latencia, bNAbs del HIV, agonistas de TLR7, TLR8 y TLR9, vacunas del HIV, citocinas, inhibidores del punto de control inmunitario, ligandos de FLT3, anticuerpos biespecíficos reclutadores de células T y células NK, receptores quiméricos de células T dirigidos a antígenos del HIV, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el HIV, y combinaciones de los mismos; o
(c) se eligen entre dolutegravir, cabotegravir, islatravir, darunavir, bictegravir, elsulfavirina, rilpivirina y lenacapavir, y combinaciones de los mismos.
32.El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 30-31, en la que la administración es intravenosa, subcutánea o intramuscular.
33.Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 27-29, para su uso en terapia médica.
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