ES2965283T3 - Tratamiento de pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna mediante un inhibidor del complemento - Google Patents
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Abstract
Eculizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado contra C5 que inhibe la activación del complemento terminal, mostró actividad en un ensayo preliminar abierto de 12 semanas en una pequeña cohorte de pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). El presente estudio examinó si la terapia crónica con eculizumab podría reducir la hemólisis intravascular, estabilizar los niveles de hemoglobina, reducir los requisitos de transfusión y mejorar la calidad de vida en un ensayo de fase III global, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Se ha descubierto que eculizumab estabilizó los niveles de hemoglobina, disminuyó la necesidad de transfusiones y mejoró la calidad de vida en pacientes con HPN mediante una reducción de la hemólisis intravascular. El tratamiento crónico con eculizumab parece ser una terapia segura y eficaz para la HPN. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento de pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna mediante un inhibidor del complemento
Antecedentes
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una hemopatía adquirida que resulta de la expansión clonal de células madre hematopoyéticas con mutaciones somáticas en el gen ligado al cromosoma X llamadoPIG-A.12 Las mutaciones enPIG-Aconducen a un bloqueo temprano en la síntesis de anclajes del glucosilfosfatidilinositol (GPI, del inglésglycosylphosphatidylinositol),que son necesarios para unir muchas proteínas a la superficie celular. Por consiguiente, las células sanguíneas de la HPN tienen una deficiencia parcial (tipo II) o completa (tipo III) de proteínas ancladas a GPI.
La hemólisis intravascular es una característica destacada de la HPN y un resultado directo de la ausencia de la proteína reguladora del complemento CD59 anclada al GPI.34 En condiciones normales, CD59 bloquea la formación del complejo del complemento terminal (también llamado complejo de ataque de membrana) en la superficie celular, evitando así la lisis de eritrocitos y la activación de plaquetas.5-8 La hemólisis intravascular excesiva o persistente en pacientes con HPN no sólo produce anemia (los intervalos normales de hemoglobina son de 14 a 18 g/dl para hombres y de 12 a 16 g/dl para mujeres, y las personas con niveles más bajos se consideran anémicas), sino también hemoglobinuria y secuelas clínicas relacionadas con la liberación del contenido de los eritrocitos a la circulación: cansancio, trombosis, dolor abdominal, disfagia, disfunción eréctil e hipertensión pulmonar.9102122 De hecho, el deterioro de la calidad de vida en la HPN no es proporcional con el grado de anemia. Muchos pacientes con HPN dependen de transfusiones de sangre para mantener niveles adecuados de hemoglobina en los eritrocitos. No ha habido terapias que reduzcan de manera eficaz la hemólisis intravascular y mejoren las morbilidades clínicas asociadas en la HPN.
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la proteína del complemento terminal C5.11 En un estudio clínico preliminar sin ocultación de 12 semanas de duración en 11 pacientes con HPN, se demostró que eculizumab reduce la hemólisis intravascular y las necesidades de transfusión.12 Sin embargo, este estudio sin ocultación implicó a un pequeño número de pacientes sin grupo de control y sin patrones de transfusión basados en protocolos.
Sumario
El presente estudio determinante de fase III, de investigación clínica de eficacia y seguridad de reducción de transfusiones, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, que utiliza eculizumab en la hemoglobinuria paroxística nocturna (TRIUMPH), evaluó el efecto de eculizumab en la estabilización de los niveles de hemoglobina y las necesidades de transfusión durante6meses de tratamiento en una cohorte de 87 pacientes con HPN dependientes de transfusiones. También se evaluaron medidas de hemólisis intravascular y calidad de vida. Este es el primer estudio controlado con placebo en una población de pacientes con HPN para controlar la hemólisis y diferenciar entre los efectos debidos a la hemólisis y los efectos debidos a la anemia.
Sorprendentemente, se ha descubierto que determinados aspectos de la calidad de vida mejoraron inesperadamente con el tratamiento de pacientes con HPN con eculizumab. Además, estas mejoras en la calidad de vida fueron independientes de la transfusión. Los aspectos mejorados incluyen, por ejemplo, estado de salud general, actividad física, actividad emocional, actividad cognitiva, actividad de roles, actividad social, cansancio, dolor, disnea, pérdida de apetito e insomnio. También se observó mejoría en las náuseas y los vómitos, la diarrea, el estreñimiento y en las dificultades económicas, pero no alcanzó el nivel de significación estadística. Debido a que los pacientes tratados permanecieron anémicos durante todo el tratamiento, fue inesperado que se hubieran visto todas estas mejoras porque anteriormente se pensaba que eran el resultado de que el paciente padecía anemia. Sin desear quedar vinculado a ninguna teoría, parece que algunos de los síntomas probablemente se deban, al menos en parte, a la hemólisis y la liberación de hemoglobina al torrente sanguíneo y no se deban únicamente a la anemia del paciente. El tratamiento con eculizumab disminuye la cantidad de lisis, limitando así la liberación de hemoglobina al torrente sanguíneo, aparentemente dando así resultado a las mejoras observadas en la calidad de vida de los pacientes tratados. Los resultados presentados en el presente documento indican que cualquier tratamiento que disminuya la hemólisis en un paciente dará lugar a una mejora en la calidad de vida de dicho paciente.
En determinados aspectos, la solicitud proporciona un método para mejorar al menos un aspecto de la calidad de vida de un paciente que padece de hemoglobinuria paroxística nocturna, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente que lo necesita un compuesto que inhibe el complemento o inhibe la formación de C5b-9.
En determinados aspectos, la solicitud proporciona un método para mejorar al menos un aspecto de la calidad de vida de un paciente que padece de hemoglobinuria paroxística nocturna, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente que lo necesita un compuesto que inhibe la hemólisis intravascular. En determinadas realizaciones, dicho método da como resultado una reducción superior al 30 % de LDH en dicho paciente.
En determinados aspectos, la solicitud proporciona un método para mejorar al menos un aspecto de la calidad de vida de un paciente con anemia cuya anemia resulta al menos en parte de la hemólisis, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente que lo necesita un compuesto que inhibe la hemólisis intravascular, en donde dicho paciente permanece anémico. En determinadas realizaciones, dicho método da como resultado una reducción superior al 30 % de LDH en dicho paciente.
En determinados aspectos, la solicitud proporciona un método para prolongar la esperanza de vida ajustada por salud de un paciente que comprende administrar a dicho paciente que lo necesita un compuesto que inhibe la formación de C5b-9. En determinadas realizaciones, dicho paciente tiene anemia. En determinadas realizaciones, dicho paciente permanece anémico después del tratamiento. En determinadas realizaciones, dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina inferior a i) 14 g/dl si es hombre o ii) 12 g/dl si es mujer. En determinadas realizaciones, dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina inferior a i) 13 g/dl si es hombre o ii) 11 g/dl si es mujer. En determinadas realizaciones, dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina inferior a i) 12 g/dl si es hombre o ii) 10 g/dl si es mujer. En determinadas realizaciones, dicho paciente padece hemoglobinuria paroxística nocturna.
En determinados aspectos, la solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo que se une a C5 o un fragmento de anticuerpo activo del mismo. En determinadas realizaciones, el anticuerpo que se une a C5 o un fragmento de anticuerpo activo del mismo es eculizumab. En determinadas realizaciones, el anticuerpo que se une a C5 o un fragmento de anticuerpo activo del mismo es pexelizumab. En determinadas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas de la solicitud pueden administrarse a un sujeto, en particular a un sujeto que tiene HPN.
En determinados aspectos, la solicitud proporciona un método para tratar a un paciente que padece hemoglobinuria paroxística nocturna mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo que se une a C5 o un fragmento de anticuerpo activo del mismo. En determinadas realizaciones, el anticuerpo que se une a C5 o un fragmento de anticuerpo activo del mismo es eculizumab. En determinadas realizaciones, el anticuerpo que se une a C5 o un fragmento de anticuerpo activo del mismo es pexelizumab. En determinadas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas de la solicitud pueden administrarse a un sujeto, en particular a un sujeto que tiene HPN.
En determinados aspectos, la solicitud proporciona kits que comprenden una composición farmacéutica de la solicitud. En algunas realizaciones, el kit comprende además al menos un componente de un sistema estéril cerrado. Los componentes del sistema estéril cerrado incluyen, pero sin limitación, agujas, jeringas, jeringas con catéter, dispositivos de inyección con aguja, dispositivos de inyección sin aguja, filtros, tubos, válvulas y cánulas. En una realización relacionada, el kit comprende componentes para la eliminación de un conservante de la composición. Dichos componentes incluyen filtros, jeringas, frascos, recipientes, tubos, etc.
En determinadas realizaciones, dicha calidad de vida se mide mediante una puntuación FACIT-Fatigue. En determinadas realizaciones, la puntuación FACIT-Fatigue aumenta en al menos 3 puntos. En determinadas realizaciones, la puntuación FACIT-Fatigue aumenta en >4 puntos.
En determinadas realizaciones, dicha calidad de vida se mide mediante una puntuación EORTC QLQ-C30. En determinadas realizaciones, dicha puntuación EORTC QLQ-C30 mejora en >10 % de la puntuación previa al tratamiento. En determinadas realizaciones, dicho aspecto de la calidad de vida medida mediante una puntuación EORTC QLQ-C30 se selecciona del grupo que consiste en a) estado de salud general, b) actividad física, c) actividad emocional, d) actividad cognitiva, e) actividad de roles, f ) actividad social, g) cansancio, h) dolor, i) disnea, j) pérdida de apetito y k) insomnio. En determinadas realizaciones, dicho aspecto de la calidad de vida es el cansancio.
En determinadas realizaciones, dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en CR1, LEX-CR1, MCP, DAF, CD59, Factor H, factor de veneno de cobra, FUT-175, complestatina y K76 COOH. En determinadas realizaciones, dicho compuesto es un esteroide que inhibe el complemento.
En determinadas realizaciones, dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos, fragmentos de anticuerpos activos, compuestos inhibidores del complemento solubles, proteínas, inhibidores solubles del complemento con cola lipídica, fragmentos de proteínas, péptidos, pequeños compuestos orgánicos, aptámeros de ARN, aptámeros de L-ARn ,spiegelmers,compuestos antisentido, inhibidores de serina proteasa, ARN bicatenario, ARN de interferencia pequeño, inhibidores de ácidos nucleicos bloqueados e inhibidores de ácidos nucleicos peptídicos. En determinadas realizaciones, dicho compuesto es un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo activo. En determinadas realizaciones, dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo activo se selecciona del grupo que consiste en a) anticuerpos policlonales, b) anticuerpos monoclonales, c) anticuerpos de cadena sencilla, d) anticuerpos quiméricos, e) anticuerpos humanizados, f) Fabs, g) F(ab')s, h) F(ab')<2>s, i) Fvs, j) diacuerpos y k) anticuerpos humanos.
En determinadas realizaciones, dicho anticuerpo o un fragmento de anticuerpo activo del mismo se une a C5. En determinadas realizaciones, dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo activo bloquea la escisión de C5. En determinadas realizaciones, dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo activo inhibe la formación de C5b-9. En determinadas realizaciones, dicho anticuerpo es eculizumab. En determinadas realizaciones, dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo activo se administra durante al menos 6 meses. En determinadas realizaciones, dicho paciente tiene anemia aplásica o síndrome mielodisplásico.
En determinadas realizaciones, dicho anticuerpo que se une a C5 o un fragmento de anticuerpo activo del mismo se administra en una forma farmacéutica unitaria única. En determinadas realizaciones, la forma farmacéutica unitaria única es una dosis unitaria de 300 mg. En determinadas realizaciones, la forma farmacéutica unitaria única está liofilizada. En determinadas realizaciones, la forma farmacéutica unitaria única es una solución estéril. En determinadas realizaciones, la forma farmacéutica unitaria única es una formulación sin conservantes. En determinadas realizaciones, la forma farmacéutica de un solo uso de 300 mg comprende 30 ml de una solución estéril sin conservantes de 10 mg/ml.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo que se une a C5 o un fragmento de anticuerpo activo del mismo comprende una región constante alterada, en donde dicho anticuerpo o fragmento de unión a antígeno presenta una función efectora disminuida en relación con un anticuerpo anti-CDCP1 con una región constante nativa. En determinadas realizaciones, la función efectora disminuida comprende una o más propiedades del siguiente grupo: a) disminución de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (<a>D<c>C, del inglésantibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)y b) disminución de la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC, del ingléscomplement dependent cytotoxicity),en comparación con un anticuerpo anti-CDCP1 con una región constante nativa. En determinadas realizaciones, la región constante alterada comprende una construcción G2/G4 en lugar del dominio G1.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo que se une a C5 o un fragmento de anticuerpo activo del mismo comprende una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera, en donde la región variable de cadena pesada comprende una o más regiones CDR que tienen una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEQ ID NO: 5, la SEQ ID NO: 6 o la SEQ ID NO: 7, y en donde la región variable de cadena ligera comprende una o más regiones CDR que tienen una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEQ ID NO: 8, la SEQ ID NO: 9 o la SEQ ID NO: 10. En determinadas realizaciones, el anticuerpo que se une a C5 o un fragmento de anticuerpo activo del mismo comprende una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera, en donde la región variable de cadena pesada consiste en la SEQ ID NO: 1 y la región variable de la cadena ligera consiste en la SEQ ID NO: 3. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende eculizumab. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende pexelizumab. En determinadas realizaciones, el anticuerpo que se une a C5 o un fragmento de anticuerpo activo del mismo comprende una cadena pesada y una cadena ligera, en donde la cadena pesada consiste en la SEQ ID NO: 2 y la cadena ligera consiste en la SEQ ID NO: 4.
En determinadas realizaciones, dicho paciente tiene anemia. En determinadas realizaciones, dicho paciente permanece anémico después del tratamiento. En determinadas realizaciones, dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina inferior a i) 14 g/dl si es hombre o ii) 12 g/dl si es mujer. En determinadas realizaciones, dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina inferior a i) 13 g/dl si es hombre o ii) 11 g/dl si es mujer. En determinadas realizaciones, dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina inferior a i) 12 g/dl si es hombre o ii) 10 g/dl si es mujer.
En determinadas realizaciones, dicha esperanza de vida ajustada por salud se mide de acuerdo con una unidad seleccionada del grupo que consiste en posibles años de vida perdidos, esperanza de vida sin discapacidad, año de vida ajustado por la salud, año de vida ajustado por calidad, equivalentes de años saludables, días saludables ganados, día sin episodios, Q-TWiST, índice de servicios públicos de salud o años de vida saludable.
En determinadas realizaciones, la esperanza de vida ajustada por salud de un sujeto se prolonga al menos un día. En determinadas realizaciones, la esperanza de vida ajustada por salud de un sujeto se prolonga al menos una semana. En determinadas realizaciones, la esperanza de vida ajustada por salud de un sujeto se prolonga al menos un mes. En determinadas realizaciones, la esperanza de vida ajustada por salud de un sujeto se prolonga al menos un año.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica está en una forma farmacéutica unitaria única. En determinadas realizaciones, la forma farmacéutica unitaria única es una dosis unitaria de 300 mg. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica está liofilizada. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica es una solución estéril. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica es una formulación sin conservantes. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una formulación de un solo uso de 300 mg de 30 ml de una solución estéril sin conservantes de 10 mg/ml. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un anticuerpo que se une a C5 o un fragmento de anticuerpo activo del mismo.
Breve descripción de las figuras
En las figuras 1A y B se muestra que el tratamiento con eculizumab disminuye la hemólisis intravascular y aumenta los eritrocitos de HPN de tipo III. En la figura 1A se muestra el grado de hemólisis intravascular en pacientes con HPN, demostrado por los niveles medios de lactato deshidrogenasa (LDH). En la figura 1B se muestra la proporción media de eritrocitos de HPN de tipo III evaluados en pacientes tratados con placebo y eculizumab.
En la figura 2 se muestra el efecto del tratamiento con eculizumab en las necesidades de transfusión en pacientes con HPN. Este es un gráfico de Kaplan-Meier del tiempo hasta la primera transfusión para pacientes tratados con eculizumab y placebo desde el inicio hasta la semana 26. El valor depproviene del análisis del orden logarítmico.
En la figura 3 se muestra el efecto del eculizumab en el cansancio evaluado por el instrumento FACIT-Fatigue. Las puntuaciones de calidad de vida se evaluaron mediante el instrumento de evaluación funcional de la terapia de enfermedades crónicas-cansancio (FACIT-Fatigue, del inglésFunctional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue).Los valores de cambio desde el inicio hasta las 26 semanas representan medias de mínimos cuadrados. Un cambio positivo indica una mejora y un cambio negativo indica un deterioro en las medidas de calidad de vida mediante FACIT-Fatigue.
Descripción detallada
I. Definiciones
El término "procedente de" significa "obtenido de" o "producido por" o "descendiente de".
La expresión "anticuerpos genéticamente alterados" significa anticuerpos en donde la secuencia de aminoácidos ha variado con respecto a la de un anticuerpo nativo. Debido a la importancia de las técnicas de ADN recombinante para esta solicitud, no es necesario limitarse a las secuencias de aminoácidos que se encuentran en los anticuerpos naturales; los anticuerpos se pueden rediseñar para obtener las características deseadas. Las posibles variaciones son muchas y varían desde el cambio de uno o unos pocos aminoácidos hasta el rediseño completo de, por ejemplo, la región variable o constante. En general, los cambios en la región constante se realizarán con el fin de mejorar o alterar características, tal como la fijación del complemento, la interacción con membranas y otras funciones efectoras. Se realizarán cambios en la región variable para mejorar las características de unión al antígeno.
La expresión "un fragmento de anticuerpo de unión a antígeno" se refiere a cualquier parte de un anticuerpo que conserva la utilidad de unión al antígeno. Un fragmento de unión a antígeno ilustrativo de un anticuerpo es la CDR de cadena pesada y/o cadena ligera, o la región variable de cadena pesada y/o ligera.
El término "homólogo", en el contexto de dos ácidos nucleicos o polipéptidos se refiere a dos o más secuencias o subsecuencias que tienen al menos aproximadamente un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 95 % o más de identidad de restos de nucleótidos o aminoácidos, cuando se comparan y alinean para obtener una correspondencia máxima, medido mediante el siguiente método de comparación de secuencias y/o mediante inspección visual. En determinadas realizaciones, el "homólogo" existe en una región de las secuencias que tiene aproximadamente 50 restos de longitud, al menos aproximadamente 100 restos, al menos aproximadamente 150 restos o en toda la longitud de las dos secuencias que se van a comparar.
Los métodos para determinar el porcentaje de identidad se conocen en la materia. "Porcentaje (%) de identidad de secuencia" con respecto a una secuencia objeto específica, o una porción específica de la misma, puede definirse como el porcentaje de nucleótidos o aminoácidos en la secuencia derivada candidata idénticos a los nucleótidos o aminoácidos en la secuencia objeto (o porción especificada de la misma), después de alinear las secuencias e introducir huecos, si fuera necesario, para lograr el máximo porcentaje de identidad de secuencia, generado por el programa WU-BLAST-2.0a19 (Altschulet al.,J. Mol. Biol. 215:403-410 (1997); http://blast.wustl.edu/blast/README.htm-l) con los parámetros de búsqueda establecidos en los valores predeterminados. Los parámetros HSP S y HSP S2 son valores dinámicos y están establecidos por el propio programa dependiendo de la composición de la secuencia particular y la composición de la base de datos particular contra la cual se busca la secuencia de interés. Un "valor de % de identidad" se determina mediante el número de nucleótidos o aminoácidos idénticos coincidentes dividido por la longitud de la secuencia para la cual se informa el porcentaje de identidad.
II. Visión general
La presente divulgación se refiere a un método para tratar la hemoglobinuria paroxística nocturna ("HPN"), de manera más específica para mejorar determinados aspectos de la calidad de vida que se ven afectados en pacientes con HPN y otras enfermedades hemolíticas en mamíferos. De manera específica, los métodos de tratamiento de enfermedades hemolíticas, que se describen en el presente documento implican el uso de compuestos que se unen a uno o más componentes del complemento, o bloquean de otro modo su generación y/o actividad. Se ha descubierto que los presentes métodos proporcionan resultados sorprendentes. Por ejemplo, la hemólisis cesa rápidamente tras la administración del compuesto que se une a uno o más componentes del complemento, o bloquea de otro modo su generación y/o actividad, reduciéndose significativamente la hemoglobinuria después del tratamiento. Además, los pacientes hemolíticos pueden volverse menos dependientes de las transfusiones o independientes de las transfusiones durante períodos prolongados (doce meses o más), mucho más allá del ciclo de vida de 120 días de los glóbulos rojos. Además, el recuento de glóbulos rojos de tipo III puede aumentar drásticamente en medio de otros mecanismos de lisis de glóbulos rojos (no mediados por el complemento y/o mediados anteriormente por componentes del complemento, por ejemplo, Cb3). Otro ejemplo de un resultado sorprendente es que los síntomas se resolvieron, lo que indica que los niveles séricos de ON aumentaron lo suficiente incluso en presencia de otros mecanismos de lisis de glóbulos rojos. Estos y otros resultados presentados en el presente documento son inesperados y no pudieron predecirse a partir de tratamientos anteriores de enfermedades hemolíticas.
III El sistema del complemento
El sistema del complemento, inhibidores del complemento útiles y el uso de estos inhibidores para tratar la HPN y otros pacientes se describen más detalladamente en la solicitud de patente PCT PCT/US2005/003225 presentada el 3 de febrero de 2005 y publicada como publicación internacional número WO 2005/074607 A2 el 18 de agosto de 2005, cuyo contenido se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
El sistema del complemento actúa junto con otros sistemas inmunitarios del cuerpo para defenderse contra la intrusión de patógenos celulares y víricos. Hay al menos 25 proteínas del complemento, que se encuentran como una colección compleja de proteínas plasmáticas y cofactores de membrana. Las proteínas plasmáticas constituyen aproximadamente un 10 % de las globulinas en el suero de los vertebrados. Los componentes del complemento logran sus funciones defensivas inmunitarias mediante su interacción en una serie de intrincados pero precisos acontecimientos de escisión enzimática y unión a la membrana. La cascada del complemento resultante conduce a la producción de productos con funciones opsónicas, inmunorreguladoras y líticas.
La cascada del complemento progresa por la vía clásica o por la vía alternativa. Estas vías comparten muchos componentes y, si bien difieren en sus etapas iniciales, convergen y comparten los mismos componentes del "complemento terminal" (C5 a C9) responsables de la activación y destrucción de células diana.
La vía clásica del complemento suele iniciarse mediante el reconocimiento de anticuerpos y su unión a un sitio antigénico en una célula diana. La vía alternativa suele ser independiente de los anticuerpos y se puede iniciar por determinadas moléculas en las superficies de los patógenos. Ambas vías convergen en el punto donde el componente C3 del complemento se escinde por una proteasa activa (que es diferente en cada vía) para producir C3a y C3b. Otras vías que activan el ataque del complemento pueden actuar más adelante en la secuencia de acontecimientos que conducen a diversos aspectos de la función del complemento.
C3a es una anafilatoxina. C3b se une a células bacterianas y otras células, así como a determinados virus y complejos inmunitarios, y los marca para eliminarlos de la circulación. C3b en esta función se conoce como opsonina. La función opsónica de C3b se considera la acción antinfecciosa más importante del sistema del complemento. Los pacientes con lesiones genéticas que bloquean la función de C3b son propensos a la infección por una amplia variedad de organismos patógenos, mientras que los pacientes con lesiones posteriores en la secuencia de la cascada del complemento, es decir, los pacientes con lesiones que bloquean las funciones de C5, son más propensos solo a la infección porNeisseria,y además solo algo más propensos (Fearon, 1983).
C3b también forma un complejo con otros componentes únicos de cada vía para formar convertasa C5 clásica o alternativa, que escinde C5 en C5a y C5b. Por lo tanto, C3 se considera la proteína central en la secuencia de reacción del complemento, ya que es esencial tanto para la vía alternativa como para la clásica (Wurzneret al.,1991). Esta propiedad de C3b está regulada por la proteasa sérica Factor T, que actúa sobre C3b para producir iC3b. Si bien sigue siendo funcional como opsonina, iC3b no puede formar una convertasa C5 activa.
C5 es una betaglobulina de 190 kDa que se encuentra en el suero normal a aproximadamente 75 jg/m l (0,4|jM). C5 está glucosilada, con aproximadamente de un 1,5 a un 3 por ciento de su masa atribuida a hidratos de carbono. La C5 madura es un heterodímero de una cadena a de 999 aminoácidos de 115 kDa que está unida por disulfuro a una cadena p de 656 aminoácidos de 75 kDa. C5 se sintetiza como una proteína precursora de cadena sencilla producto de un gen de copia única (Havilandet al.,1991). La secuencia de ADNc de la transcripción de este gen predice un precursor pro-C5 secretado de 1659 aminoácidos junto con una secuencia líder de 18 aminoácidos.
El precursor pro-C5 se escinde después de los aminoácidos 655 y 659, para producir la cadena p como un fragmento aminoterminal (restos de aminoácidos 1 a 655) y la cadena a como un fragmento carboxiterminal (restos de aminoácidos 660 a 1658), con cuatro aminoácidos eliminados entre los dos.
C5a se escinde de la cadena a de C5 mediante la convertasa C5 clásica o alternativa como un fragmento aminoterminal que comprende los primeros 74 aminoácidos de la cadena a (es decir, los restos de aminoácidos 660 a 733). Aproximadamente un 20 por ciento de la masa de 11 kDa de C5a se atribuye a hidratos de carbono. El sitio de escisión para la acción de la convertasa está en el resto de aminoácido 733 o inmediatamente adyacente a él. Un compuesto que se uniría a este sitio de escisión o adyacente a él tendría el potencial de bloquear el acceso de las enzimas convertasas C5 al sitio de escisión y, por lo tanto, actuaría como un inhibidor del complemento.
C5 también puede activarse por medios distintos a la actividad de la convertasa C5. La digestión limitada con tripsina (Minta y Man, 1977; Wetsel y Kolb, 1982) y el tratamiento con ácido (Yamamoto y Gewurz, 1978; Vogtet al.,1989) también pueden escindir C5 y producir C5b activa.
C5a es otra anafilatoxina. C5b se combina con C6, C7 y C8 para formar el complejo C5b-8 en la superficie de la célula diana. Tras la unión de varias moléculas C9, se forma el complejo de ataque a la membrana (MAC, del inglésmembrane attack complex,C5b-9, el complejo del complemento terminal-TCC). Cuando se inserta un número suficiente de MAC en las membranas de las células diana, las aberturas que crean (poros MAC) median la lisis osmótica rápida de las células diana. Concentraciones más bajas y no líticas de MAC pueden producir otros efectos. En particular, la inserción en la membrana de pequeñas cantidades de complejos C5b-9 en células endoteliales y plaquetas puede provocar una activación celular perjudicial. En algunos casos, la activación puede preceder a la lisis celular.
Como se ha mencionado anteriormente, C3a y C5a son anafilatoxinas. Estos componentes del complemento activados pueden desencadenar la desgranulación de los mastocitos, que liberan histamina y otros mediadores de la inflamación, dando como resultado la contracción del músculo liso, el aumento de la permeabilidad vascular, la activación de leucocitos y otros fenómenos inflamatorios, incluida la proliferación celular que da como resultado hipercelularidad. C5a también funciona como un péptido quimiotáctico que sirve para atraer granulocitos proinflamatorios al sitio de activación del complemento.
El efecto beneficioso del AcM anti-C5 se ha divulgado previamente en varios modelos experimentales, incluida la reperfusión miocárdica (Vakevaet al.,1998), lupus eritematoso sistémico (Wanget al.,1996) y artritis reumatoide (Wanget al.,1995); así como en ensayos clínicos en seres humanos (Kirschfink, 2001) de enfermedades autoinmunitarias, circulación extracorporal e infarto agudo de miocardio.
IV Medidas de la calidad de vida
Existen varias medidas para evaluar la calidad de vida y el efecto de las intervenciones médicas en la calidad de vida, por ejemplo, el Miniexamen Cognoscitivo (MEC), la prueba corta del estado mental, el cuestionario de la calidad de vida de la Organización Europea de Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC, del inglésEuropean Organization for Research and Treatment of Cancer),los cuestionarios y subescalas FACIT que incluyen cansancio y anemia, la escala Likert y la escala Borg (Tombaugh,et al.,J. Am. Geriatr. Soc. 40:922, 1992; Cummings, JAMA. 269(18):2420, 1993; Crum,et al.,JAMA. 269(18):2386, 1993; Folstein,et al.,J. Psychiat. Res. 12:189,1975; Kokmen,et al.,Mayo Clin. Proc. 62:281, 1987; Tang-Wai,et al.,Arch. Neurol. 60:1777, 2003; Tamburini, Ann. Oncol. 12(Suppl. 3):S7, 2001; Websteret al.,Health and Quality of Life Outcomes. 1:79, 2003, www.hqlo.com/content/I/I/79; Grant,et al.,Chest.
116:1208, 1999; y www.qolid.org). Cualquiera de estas mediciones puede utilizarse para evaluar el cambio en la calidad de vida debido a la administración de un compuesto que inhibe el complemento o inhibe la formación de C5b-9.
En determinadas realizaciones, la mejora en la calidad de vida debido a la administración de un compuesto que inhibe el complemento o inhibe la formación de C5b-9 se mide mediante el sistema de medición de la evaluación funcional del tratamiento de enfermedades crónicas (FACIT). En determinadas realizaciones, la mejora en la calidad de vida se mide por: a) escalas completas; b) subescalas independientes; y c) índices de síntomas.
En determinadas realizaciones, la mejora en la calidad de vida debido a la administración de un compuesto que inhibe el complemento o inhibe la formación de C5b-9 se mide mediante el cuestionario de la calidad de vida de la Organización europea de Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC). En determinadas realizaciones, el cuestionario de la EORTC es el QLQ-C30.
En determinadas realizaciones, la mejora en la calidad de vida se mide mediante el índice de esperanza de vida ajustada por salud (HALE, del ingléshealth-adjustedlife expectancy),como se describe en Wilkins, R. y Adams, O. B., Am J Public Health, 73:1073-1080 (1983). La esperanza de vida ajustada por salud es un promedio de los años de vida ajustados por la calidad (AVAC) para una población determinada y se puede utilizar para evaluar el valor terapéutico de una intervención médica. Los años de vida ajustados por la calidad es un índice de salud que pondera cada año de vida en una escala de 1 a 0 (Weinstein M. C. y Stason W. B., N Engl J Med, 296:716-721 (1977)). La salud perfecta se califica como 1, la muerte se clasifica como 0 y la discapacidad y el dolor se clasifican según la intensidad. AVAC se determina multiplicando el número de años en cada estado de salud.
En determinadas realizaciones, la mejora de la calidad de vida se mide mediante los siguientes instrumentos: posibles años de vida perdidos, esperanza de vida sin discapacidad, año de vida ajustado por salud, año de vida ajustado por calidad, equivalentes de años saludables, días saludables ganados, día sin episodios, Q-TWiST, índice de servicios públicos de salud y años de vida saludable. Estas mediciones dan cuenta tanto de los cambios en la mortalidad como de los cambios en la morbilidad y la discapacidad. Cualquiera de estas mediciones puede utilizarse para evaluar el cambio en la calidad de vida debido a la administración de un compuesto que inhibe el complemento o inhibe la formación de C5b-9.
En una realización, los métodos divulgados mejoran la calidad de vida de un paciente durante al menos un día, al menos una semana, al menos de dos semanas, al menos de tres semanas, al menos un mes, al menos dos meses, al menos tres meses, al menos 6 meses, al menos un año, al menos 18 meses, al menos dos años, al menos 30 meses o al menos tres años o la duración del tratamiento.
En determinadas realizaciones, los síntomas utilizados para medir la calidad de vida tienen una escala de intensidad.
En determinadas realizaciones, los síntomas se clasifican según la frecuencia. En determinadas realizaciones, los síntomas se clasifican según su intensidad y frecuencia.
En determinados aspectos, la solicitud proporciona un método para prolongar la esperanza de vida ajustada por salud de un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto que inhibe el complemento o inhibe la formación de C5b-9. Las mediciones anteriores dan cuenta tanto de los cambios en la mortalidad como de los cambios en la morbilidad y la discapacidad. Cualquiera de estas mediciones puede utilizarse para evaluar el cambio en la esperanza de vida ajustada por calidad debido a la administración de un compuesto que inhibe el complemento o inhibe la formación de C5b-9.
En una realización, los métodos divulgados prolongan la esperanza de vida ajustada por salud en un sujeto al menos un día, al menos una semana, al menos de dos semanas, al menos de tres semanas, al menos un mes, al menos dos meses, al menos tres meses, al menos 6 meses, al menos un año, al menos 18 meses, al menos dos años, al menos 30 meses o al menos tres años según lo medido por el índice de esperanza de vida ajustada por salud (HALE) como se describe en Wilkinset al.Am J Public Health, 73:1073-1080 (1983). La esperanza de vida ajustada por salud es un promedio de los años de vida ajustados por la calidad (AVAC) para una población determinada y se puede utilizar para evaluar el valor terapéutico de una intervención médica. Los años de vida ajustados por calidad es un índice de salud que pondera cada año de vida en una escala de 1 a 0 (Weinsteinet al.,N Engl J Med, 296:716-721 (1977)). La salud perfecta se califica como 1, la muerte se clasifica como 0 y la discapacidad y el dolor se clasifican según la intensidad. AVAC se determina multiplicando el número de años en cada estado de salud.
V Inhibidores de la cascada del complemento
En determinadas realizaciones, en los presentes métodos se puede utilizar cualquier compuesto que se una a uno o más componentes del complemento, o bloquee de otro modo su generación y/o actividad. En determinadas realizaciones, un inhibidor del complemento puede ser una molécula pequeña (de hasta 6.000 Da de peso molecular), un ácido nucleico o un análogo de ácido nucleico, un peptidomimético o una macromolécula que no es un ácido nucleico, un inhibidor de serina proteasa o una proteína. Estos agentes incluyen, pero sin limitación, moléculas orgánicas pequeñas, aptámeros de ARN que incluyen ARC 187 (que está disponible comercialmente en Archemix Corp., Cambridge, Mass.), aptámeros de L-ARN, Spiegelmers, compuestos antisentido, moléculas que pueden utilizarse en interferencia por ARN (iARN), como ARN bicatenario, incluido ARN de interferencia pequeño (ARNip), inhibidores de ácido nucleico bloqueado (ANB), inhibidores de ácido nucleico peptídico (ANP).
En determinadas realizaciones, un inhibidor del complemento puede ser una proteína o un fragmento de proteína. Se conocen proteínas que inhiben la cascada del complemento, que incluyen CD59, CD55, CD46 y otros inhibidores de C8 y C9 (véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. 6.100.443). También se conocen proteínas conocidas como receptores del complemento y que se unen al complemento (véase la solicitud de patente<p>C<t>publicada WO 92/10205 y la patente de EE. UU. 6.057.131). El uso de formas solubles de receptores del complemento, por ejemplo, CR1 soluble, puede inhibir las consecuencias de la activación del complemento, tal como el estallido oxidativo de neutrófilos, la lesión neural mediada por el complemento y la producción de C3a y C5a. En determinadas realizaciones, un inhibidor del complemento puede ser de origen natural o formas solubles de compuestos inhibidores del complemento, tales como CR1, LEX-CR1, MCP, DAF, CD59, Factor H, factor de veneno de cobra, FUT-175, complestatina y K76 COOH. Los expertos en la materia reconocen lo anterior como algunos, pero no todos, los métodos conocidos para inhibir el complemento y su activación.
En determinadas realizaciones, un inhibidor del complemento puede ser un anticuerpo capaz de inhibir el complemento, tal como un anticuerpo que puede bloquear la formación de MAC. Por ejemplo, un anticuerpo inhibidor del complemento puede incluir un anticuerpo que se une a C5. Dichos anticuerpos anti-C5 pueden interactuar directamente con C5 y/o C5b, para inhibir la formación de C5b y/o su función fisiológica.
Los expertos en la materia conocen los anticuerpos anti-C5 adecuados. Se pueden producir anticuerpos contra componentes individuales del complemento activado, por ejemplo, anticuerpos contra C7, C9, etc. (véanse, por ejemplo, la patente de EE. UU. 6.534.058; la solicitud de patente de EE. UU. publicada n.° 2003/0129187; y la patente de EE. UU. 5.660.825). La patente de EE. UU. 6.355.245 muestra un anticuerpo que se une a C5 e inhibe la escisión en C5a y C5b, disminuyendo así la formación no sólo de C5a sino también de los componentes del complemento posteriores.
La concentración y/o actividad fisiológica de C5a y C5b en un líquido corporal se puede medir mediante métodos bien conocidos en la materia. Para C5a, dichos métodos incluyen ensayos de quimiotaxis, RIA o ELISA (véanse, por ejemplo, Ward y Zvaifler, J Clin Invest. Marzo de 1971;50(3):606-16; Wurzner,et al.,Complement Inflamm. 8:328-340, 1991). Para C5b, pueden usarse ensayos hemolíticos o ensayos para determinar C5b-9 soluble como se analiza en el presente documento. También se pueden usar otros ensayos conocidos en la materia. Mediante ensayos de estos u otros tipos adecuados, los anticuerpos candidatos capaces de inhibir el complemento, tal como los anticuerpos anti-C5, ahora conocidos o identificados posteriormente, se pueden examinar para 1) identificar compuestos que son útiles en la práctica de la solicitud y 2) determinar los niveles de dosificación adecuados de dichos compuestos.
Un anticuerpo capaz de inhibir el complemento, tal como un anticuerpo que se une a C5 afectando a C5b, se utiliza preferentemente en concentraciones que proporcionen una reducción sustancial (es decir, una reducción de al menos aproximadamente un 25 % en comparación con la que se produce en ausencia del anticuerpo que se une a C5) en los niveles de C5b presentes en al menos un líquido procedente de la sangre del paciente después de la activación del complemento en el líquido. Dichas concentraciones se pueden determinar convenientemente mediante la medición de la capacidad de lisis celular (por ejemplo, actividad hemolítica) del complemento presente en el líquido o los niveles de C5b-9 soluble presentes en el líquido. De acuerdo con ello, una concentración específica para un anticuerpo que afecta a C5b es aquella que da como resultado una reducción sustancial (es decir, una reducción de al menos aproximadamente un 25 %) en la capacidad de lisis celular del complemento presente en al menos uno de los líquidos procedentes de la sangre del paciente. Las reducciones de la capacidad de lisis celular del complemento presente en los líquidos corporales del paciente se pueden medir mediante métodos bien conocidos en la materia, tal como, por ejemplo, mediante un ensayo hemolítico convencional, tal como el ensayo de hemólisis descrito por Kabat y Mayer (eds.), "Experimental Immunochemistry, 2.a edición", 135-240, Springfield, IL, CC Thomas (1961), páginas 135-139, o una variación convencional de ese ensayo, tal como el método de hemólisis de eritrocitos de pollo descrito a continuación.
Los anticuerpos específicos capaces de inhibir el complemento, tal como un anticuerpo que se une a C5, son relativamente específicos y no bloquean las funciones de los componentes tempranos del complemento. En particular, dichos agentes específicos no alterarán sustancialmente las funciones de opsonización asociadas con el componente C3b del complemento, cuyas funciones proporcionan un medio para eliminar partículas y sustancias extrañas del cuerpo.
C3b se genera por la escisión de C3, que se lleva a cabo mediante convertasas C3 clásicas y/o alternativas y da como resultado la generación tanto de C3a como de C3b. Por lo tanto, para no perjudicar las funciones de opsonización asociadas con C3b, los anticuerpos específicos capaces de inhibir el complemento, tales como un anticuerpo que se une a C5, no interfieren sustancialmente con la escisión del componente C3 del complemento en un líquido corporal del paciente (por ejemplo, suero) en C3a y C3b. Dicha interferencia con la escisión de C3 se puede detectar mediante la medición de los niveles de C3a y/o C3b en los líquidos corporales, que se producen en proporciones equimolares por la acción de las convertasas C3. Dichas mediciones son informativas porque los niveles de C3a y C3b se reducirán (en comparación con una muestra emparejada sin el anticuerpo capaz de inhibir el complemento, tal como un anticuerpo que se une a C5) si un anticuerpo capaz de inhibir el complemento, tal como un anticuerpo que se une a C5, interfiere en la escisión.
En la práctica, la medición cuantitativa de dicha escisión es generalmente más precisa cuando se lleva a cabo mediante la medición de los niveles de C3a en los líquidos corporales en lugar de los niveles de C3b en los líquidos corporales, ya que C3a permanece en la fase líquida mientras que C3b se elimina rápidamente. Los niveles de C3a en un líquido corporal se pueden medir mediante métodos bien conocidos en la materia, tales como, por ejemplo, mediante un kit de EIA C3a disponible comercialmente, por ejemplo, el vendido por Quidel Corporation, San Diego, Calif., de acuerdo con las especificaciones del fabricante. Los anticuerpos particularmente específicos capaces de inhibir el complemento, tal como un anticuerpo que se une a C5, esencialmente no producen ninguna reducción en los niveles de C3a en los líquidos corporales después de la activación del complemento cuando se prueban en dichos ensayos.
Determinados anticuerpos de la divulgación evitarán la escisión de C5 para formar C5a y C5b, impidiendo así la generación de la actividad anafilatóxica asociada con C5a y previniendo el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana asociado con C5b. Como se ha analizado anteriormente, en una realización particular, estos anticuerpos anti-C5 no alterarán la función de opsonización asociada con la acción de C3b.
Un método preferido para inhibir la actividad del complemento es utilizar un anticuerpo monoclonal que se una al complemento C5 e inhiba la escisión. Esto disminuye la formación de C5a y C5b y al mismo tiempo permite la formación de C3a y C3b que son beneficiosos para el receptor. Se conocen anticuerpos de este tipo que son específicos del complemento humano (Patente de EE. UU. 6.355.245). Estos anticuerpos divulgados en la patente de EE.UU. 6.355.245 incluyen un anticuerpo completo preferido (ahora denominado eculizumab). Un anticuerpo similar contra C5 de ratón se llama BB5.1 (Freiet al.,Mol. Celt Probes. 1:141-149 (1987)). Los anticuerpos para inhibir la actividad del complemento no necesitan ser anticuerpos monoclonales. Pueden ser, por ejemplo, anticuerpos policlonales. También pueden ser fragmentos de anticuerpos. Un fragmento de anticuerpo incluye, pero sin limitación, un Fab, F(ab'), F(ab')2, anticuerpo monocatenario y Fv. Además, es bien conocido por los expertos en la materia que los anticuerpos se pueden humanizar (Joneset al.,Nature 321:522-5 (1986)), quimerizar o desinmunizar. Los anticuerpos que se utilizarán en la presente divulgación pueden ser cualquiera de estos. Se prefiere utilizar un anticuerpo humanizado.
En realizaciones específicas, un agente terapéutico de la divulgación comprende un anticuerpo o fragmento de anticuerpo. Los anticuerpos y fragmentos de los mismos pueden prepararse mediante cualquier método convencional, tales como los métodos descritos en el presente documento. Los anticuerpos se encuentran en múltiples formas, por ejemplo, IgA, IgG, IgM, etc. De manera adicional, los anticuerpos se pueden manipular de numerosas maneras. Se pueden producir como anticuerpos monocatenarios (incluidos pequeños inmunofármacos modulares o SMIP™), fragmentos Fab y F(ab')<2>, etc. Los anticuerpos se pueden humanizar, quimerizar, desinmunizar o ser completamente humanos. Numerosas publicaciones exponen los numerosos tipos de anticuerpos y los métodos para modificar dichos anticuerpos. Por ejemplo, véanse las patentes de EE. UU. n.° 6.355.245; 6.180.370; 5.693.762; 6.407.213'; 6.548.640; 5.565.332; 5.225.539; 6.103.889; y 5.260.203.
La presente invención proporciona fragmentos de anticuerpos anti-C5, que pueden comprender una parte de un anticuerpo inalterado, preferentemente, la región de unión al antígeno o variable del anticuerpo inalterado. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpos incluyen fragmentos Fab, Fab', F(ab')<2>y Fv; diacuerpos; anticuerpos lineales (Zapataet al.,Protein Eng. 8:1057-1062 (1995)); moléculas de anticuerpo monocatenario; y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpo.
La digestión con papaína de los anticuerpos produce dos fragmentos de unión a antígeno idénticos, llamados fragmentos "Fab", cada uno con un solo sitio de unión a antígeno y un fragmento "Fc" residual, cuyo nombre refleja su capacidad para cristalizar con facilidad. El tratamiento con pepsina de un anticuerpo produce un fragmento F(ab')<2>que tiene dos sitios de combinación con antígeno y todavía puede entrecruzarse con el antígeno.
"Fv" se refiere al fragmento de anticuerpo mínimo que contiene un sitio completo de reconocimiento y de unión al antígeno. Esta región consiste en un dímero de un dominio variable de cadena pesada y uno de cadena ligera en asociación estrecha no covalente. Es en esta configuración en las que las tres CDR de cada dominio variable interaccionan para definir un sitio de unión a antígeno en la superficie del dímero V<h>-V<l>. En conjunto, las seis CDR confieren al anticuerpo especificidad de unión al antígeno. Sin embargo, incluso un dominio variable único (o la mitad de un Fv que comprende solamente tres CDR específicas para un antígeno) tiene la capacidad de reconocer y unirse al antígeno, aunque probablemente con una afinidad menor que el sitio de unión completo.
El fragmento Fab también contiene el dominio constante de la cadena ligera y el primer dominio constante (CH1) de la cadena pesada. Los fragmentos Fab' difieren de los fragmentos Fab en la adición de unos pocos restos en el extremo carboxilo del dominio CH1 de cadena pesada, incluyendo una o más cisteínas de la región bisagra del anticuerpo. Fab'-SH es la designación en el presente documento para Fab' en los que el resto (o los restos) de cisteína de los dominios constantes portan un grupo tiol libre. Los fragmentos de anticuerpo F(ab')<2>originalmente se produjeron como pares de fragmentos Fab' que tienen cisteínas bisagra entre ellos. También se conocen otros acoplamientos químicos de fragmentos de anticuerpo.
Los fragmentos de anticuerpos "Fv monocatenarios" o "scFv" comprenden los dominios V<h>y V<l>de un anticuerpo, en donde estos dominios están presentes en una única cadena polipeptídica. Preferentemente, el polipéptido Fv comprende además un enlazador polipeptídico entre los dominios V<h>y V<l>lo que permite que el scFv forme la estructura deseada para la unión con el antígeno. Para una revisión de scFv véase Pluckthun en The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg y Moore, eds. (Springer-Verlag: Nueva York, 1994), págs. 269-315.
Los SMIP son una clase de péptido monocatenario modificados para incluir una región de unión diana, un dominio efector (dominios CH2 y CH3). Véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente de EE. UU. n.° 20050238646. La región de unión diana puede proceder de la región variable o CDR de un anticuerpo, por ejemplo, un anticuerpo que se une al C5 de la solicitud. Como alternativa, la región de unión diana procede de una proteína que se une a C5.
El término "diacuerpos" se refiere a pequeños fragmentos de anticuerpos con dos sitios de unión a antígeno, cuyos fragmentos comprenden un dominio variable de cadena pesada (V<h>) conectado a un dominio variable de cadena ligera (V<l>) en la misma cadena polipeptídica (V<h>-V<l>). Mediante un enlazador que sea demasiado corto como para permitir el emparejamiento entre los dos dominios en la misma cadena, se fuerza a los dominios a emparejarse con los dominios complementarios de otra cadena y a crear dos sitios de unión a antígeno. Se describen diacuerpos con más detalle en, por ejemplo, los documentos EP 404.097; WO 93/11161; y en Hollingeret al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 6444 6448 (1993).
Es bien sabido que la unión a una molécula (o un patógeno) de anticuerpos con una región Fc ayuda al procesamiento y eliminación de la molécula (o patógeno). Los receptores especializados expresados por células efectoras inmunitarias reconocen las partes Fc de los anticuerpos. Los receptores Fc presentes en la superficie de las células fagocíticas, tales como los macrófagos y los neutrófilos, reconocen las partes Fc de los anticuerpos IgG1 e IgG3, que de este modo puede unirse y fagocitar las moléculas o patógenos recubiertos con anticuerpos de estos isotipos (C. A. Janewayet al.,Immunobiology 5.a edición, página 147, Garland Publishing (Nueva York, 2001)).
La presente divulgación también proporciona anticuerpos monoclonales anti-C5. Un anticuerpo monoclonal se puede obtener a partir de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos excepto por posibles mutaciones de origen natural que pueden estar presentes en cantidades menores. Los anticuerpos monoclonales son sumamente específicos y se dirigen contra un único sitio antigénico. Además, a diferencia de las preparaciones de anticuerpos (policlonales) convencionales que normalmente incluyen anticuerpos diferentes dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal se dirige contra un único determinante en el antígeno. Además de su especificidad, los anticuerpos monoclonales son ventajosos porque se sintetizan a menudo mediante el cultivo de hibridoma, no contaminado por otras inmunoglobulinas. También se pueden producir anticuerpos monoclonales en células transfectadas, tales como células CHO y células NS0. El modificador "monoclonal" indica la naturaleza del anticuerpo como un anticuerpo obtenido a partir de una población sustancialmente homogénea de anticuerpos y no necesita la producción del anticuerpo mediante cualquier método particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales para su uso de acuerdo con la presente divulgación pueden elaborarse mediante el método del hibridoma descrito por primera vez por Kohleret al.,Nature 256:495-497 (1975), o pueden elaborarse mediante métodos de ADN recombinante (véanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. n.° 4.816.567 y 6.331.415). Los "anticuerpos monoclonales" también pueden aislarse a partir de fagotecas de anticuerpos mediante las técnicas descritas en Clacksonet al.,Nature 352:624-628 (1991) y Markset al.,J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991), por ejemplo.
En la publicación de solicitud de patente de EE. UU. n.° 20050226870 se presenta una descripción de la preparación de un anticuerpo monoclonal de ratón anti-C5 humano con características de unión específicas. Wurzneret al.,Complement Inflamm. 8:328-340 (1991), describen la preparación de otros anticuerpos monoclonales de ratón anti-C5 humano denominados N19-8 y N20-9.
Otros anticuerpos específicamente contemplados son los anticuerpos "oligoclonales". Como se utiliza en el presente documento, la expresión "anticuerpos oligoclonales" se refiere a una mezcla predeterminada de distintos anticuerpos monoclonales. Véase, por ejemplo, la publicación del PCT WO 95/20401; las patentes de EE. UU. n.° 5.789.208 y 6.335.163. En una realización, en una sola célula se generan anticuerpos oligoclonales que consisten en una mezcla predeterminada de anticuerpos contra uno o más epítopos. En otras realizaciones, los anticuerpos oligoclonales comprenden una pluralidad de cadenas pesadas capaces de emparejarse con una cadena ligera común para generar anticuerpos con múltiples especificidades (por ejemplo, publicación del PCT WO 04/009618). Los anticuerpos oligoclonales son particularmente útiles cuando se desea dirigirse a múltiples epítopos en una única molécula diana (por ejemplo, C5). En vista de los ensayos y epítopos divulgados en el presente documento, los expertos en la materia pueden generar o seleccionar anticuerpos o mezclas de anticuerpos que sean aplicables para un propósito previsto y una necesidad deseada.
En determinadas realizaciones que incluyen un anticuerpo humanizado y/o quimérico, una o más de las CDR proceden de un anticuerpo anti-C5 humano. En una realización específica, todas las CDR proceden de un anticuerpo anti-C5 humano. En otra realización específica, las CDR de más de un anticuerpo anti-C5 humano se mezclan y se combinan en un anticuerpo quimérico. Por ejemplo, un anticuerpo quimérico puede comprender una CDR1 de la cadena ligera de un primer anticuerpo anti-C5 humano combinada con CDR2 y<c>DR3 de la cadena ligera de un segundo anticuerpo anti-C5 humano, y las CDR de la cadena pesada pueden proceder de un tercer anticuerpo anti-C5 humano. Por otra parte, las regiones marco pueden proceder de uno de los mismos anticuerpos anti-C5 humano, de uno o más anticuerpos diferentes, tal como un anticuerpo humano, o de un anticuerpo humanizado. Los anticuerpos humanos o humanizados son específicos para la administración a pacientes humanos.
En determinadas realizaciones, los anticuerpos monocatenarios y los anticuerpos quiméricos, humanizados o primatizados (injertados con CDR), así como anticuerpos monocatenarios quiméricos o injertados con CDR, que comprenden partes procedentes de diferentes especies, también están abarcados por la presente divulgación como fragmentos de unión a antígeno de un anticuerpo. Las diversas partes de estos anticuerpos se pueden unir químicamente mediante técnicas convencionales, o se pueden preparar, como una proteína contigua utilizando técnicas de ingeniería genética. Por ejemplo, los ácidos nucleicos que codifican una cadena quimérica o humanizada se pueden expresar para producir una proteína contigua. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. n.° 4.816.567 y 6.331.415; la patente de EE. UU n.° 4.816.397; la patente europea n.° 0120694; el documento WO 86/01533; la patente europea n.° 0.194.276 B1; la patente de EE. U<u>n.° 5.225.539; y la patente europea n.° 0.239.400 B1. Véase también, Newmanet al.,BioTechnology 10:1455-1460 (1992), sobre anticuerpos primatizados. Véanse, por ejemplo, Ladneret al.,la patente de EE. UU n.° 4.946.778; y Birdet al.,Science 242:423-426 (1988)) con respecto a anticuerpos monocatenarios.
Además, también se puede producir fragmentos funcionales de anticuerpos, incluidos fragmentos de anticuerpos quiméricos, humanizados, primatizados o monocatenarios. Los fragmentos funcionales de los anticuerpos en cuestión conservan al menos una función de unión y/o función de modulación del anticuerpo de longitud completa del que proceden. Los fragmentos funcionales preferidos conservan una función de unión a antígeno de un anticuerpo de longitud completa correspondiente (tal como, por ejemplo, la capacidad del anticuerpo que se une a C5 para unirse a C5).
En numerosas publicaciones se pueden encontrar métodos generales para la inmunización de animales (en este caso con C5 y/o C5b, etc.), aislamiento de células productoras de anticuerpos, fusión de dichas células con células inmortales (por ejemplo, células de mieloma) para generar hibridomas que secretan anticuerpos monoclonales, selección de sobrenadantes de hibridoma para determinar la reactividad de anticuerpos monoclonales secretados con un antígeno deseado (en este caso el inmunógeno o una molécula que contiene el inmunógeno), la preparación de cantidades de dichos anticuerpos en sobrenadantes de hibridoma o líquidos ascíticos, y para la purificación y almacenamiento de dichos anticuerpos monoclonales. Estas incluyen: Coligan,et al.,eds. Current Protocols In Immunology, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; Harlow y Lane, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Nueva York, 1988; Liddell y Cryer, A Practical Guide To Monoclonal Antibodies, John Wiley & Sons, Chichester, West Sussex, Inglaterra, 1991; Montzet al.,Cellular Immunol. 127:337-351 (1990); Wurzneret al.,Complement Inflamm. 8:328-340 (1991); y Mollneset al.,Scand. J. Immunol. 28:307-312 (1988).
VI Métodos de tratamiento
Los métodos de la solicitud se pueden utilizar para tratar los síntomas asociados a la hemoglobinuria paroxística nocturna. Los métodos de la solicitud se pueden utilizar para tratar los síntomas asociados a la anemia. El tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna y/o la anemia se puede administrar por medios convencionales. Los tratamientos de la solicitud se pueden utilizar junto con otros tratamientos de la solicitud o tratamientos conocidos para la hemoglobinuria paroxística nocturna y/o anemia. Los tratamientos de la solicitud se pueden administrar de manera conjunta con otros tratamientos que tratan los síntomas de la hemoglobinuria paroxística nocturna y/o la anemia.
VII Formulaciones farmacéuticas y usos
Los métodos de administración de moléculas pequeñas, proteínas y ácidos nucleicos son bien conocidos por los expertos en la materia. Los métodos de administración de anticuerpos son bien conocidos por los expertos materia. Para lograr la inhibición deseada, los anticuerpos se pueden administrar en una variedad de formas farmacéuticas unitarias. La dosis variará de acuerdo con el anticuerpo particular. Por ejemplo, diferentes anticuerpos pueden tener diferentes masas y/o afinidades y, por lo tanto, necesitan diferentes niveles de dosificación. Los anticuerpos preparados como fragmentos Fab también necesitarán dosis diferentes a las de las inmunoglobulinas inalteradas equivalentes, ya que tienen una masa considerablemente menor que las inmunoglobulinas inalteradas y, por lo tanto, necesitan dosis más bajas para alcanzar los mismos niveles molares en la sangre del paciente. La dosis también variará dependiendo de la forma de administración, los síntomas particulares del paciente que está siendo tratado, la salud general, la afección, la talla y la edad del paciente, y el juicio del médico que prescribe. Los niveles de dosificación de los anticuerpos para sujetos humanos están generalmente entre aproximadamente 1 mg por kg y aproximadamente 100 mg por kg por paciente por tratamiento, y preferentemente entre aproximadamente 5 mg por kg y aproximadamente 50 mg por kg por paciente por tratamiento. En términos de concentraciones en plasma, las concentraciones de anticuerpos están preferentemente en el intervalo de aproximadamente 25 pg/ml a aproximadamente 500 pg/ml. Sin embargo, es posible que se necesiten cantidades mayores para casos extremos y cantidades más pequeñas pueden ser suficientes para casos más leves.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica está en una forma farmacéutica unitaria única. En determinadas realizaciones, la forma farmacéutica unitaria única es una dosis unitaria de 300 mg. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica está liofilizada. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica es una solución estéril. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica es una formulación sin conservantes. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una formulación de un solo uso de 300 mg de 30 ml de una solución estéril sin conservantes de 10 mg/ml. En determinadas realizaciones, el anticuerpo se administra de acuerdo con el siguiente protocolo: 600 mg mediante infusión i.v. de 25 a 45 minutos cada 7 ± 2 días durante las primeras 4 semanas, seguido de 900 mg para la quinta dosis 7 ± 2 días después, a continuación, 900 mg cada 14 ± 2 días después. El anticuerpo se administra mediante infusión i.v. durante 25 a 45 minutos.
La administración de los anticuerpos anti-C5 se realizará generalmente por vía intravascular, por ejemplo, mediante infusión intravenosa mediante inyección. Si se desea, se pueden utilizar otras vías de administración, pero la más preferible será una vía intravenosa. Las formulaciones adecuadas para inyección se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Filadelfia, Pa., 17.a ed. (1985). Dichas formulaciones deben ser estériles y apirógenas, y generalmente incluirán un vehículo farmacéuticamente eficaz, tal como solución salina, solución salina tamponada (por ejemplo, tamponada con fosfato), solución de Hank, solución de Ringer, dextrosa/salina, soluciones de glucosa y similares. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según sea necesario, tal como, agentes de ajuste de la tonicidad, agentes humectantes, agentes bactericidas, conservantes, estabilizantes y similares. En determinadas realizaciones, los inhibidores del complemento, tal como eculizumab, pueden administrarse mediante infusión i.v. y diluirse hasta una concentración final de 5 mg/ml antes de la administración.
La administración de los anticuerpos capaces de inhibir el complemento, tal como un anticuerpo que se une a C5, generalmente se realizará por vía parenteral, normalmente mediante inyección, tal como inyección intraarticular o intravascular (por ejemplo, infusión intravenosa) o inyección intramuscular. Pueden utilizarse otras vías de administración, por ejemplo, oral (p.o.), si se desea y es factible para el anticuerpo particular capaz de inhibir el complemento que se va a administrar. Los anticuerpos capaces de inhibir el complemento, tal como un anticuerpo que se une a C5, también se pueden administrar en una variedad de formas farmacéuticas unitarias y sus dosis también variarán con el tamaño, potencia y semividain vivodel anticuerpo particular capaz de inhibir el complemento que se administra. Las dosis de anticuerpos capaces de inhibir el complemento, tal como un anticuerpo que se une a C5, también variarán dependiendo de la forma de administración, los síntomas particulares del paciente que está siendo tratado, la salud general, la afección, la talla y la edad del paciente, y el juicio del médico que prescribe.
En determinadas realizaciones, un tratamiento terapéutico típico incluye una serie de dosis, que generalmente se administrarán de manera simultánea con el control de los criterios de valoración clínicos, ajustando los niveles de dosificación según sea necesario para lograr el resultado clínico deseado. En determinadas realizaciones, el tratamiento se administra en dosis múltiples durante al menos una semana. En determinadas realizaciones, el tratamiento se administra en dosis múltiples durante al menos un mes. En determinadas realizaciones, el tratamiento se administra en dosis múltiples durante al menos un año. En determinadas realizaciones, el tratamiento se administra en dosis múltiples durante el resto de la vida del paciente.
La frecuencia de administración también puede ajustarse de acuerdo con diversos parámetros. Estos incluyen la respuesta clínica, la semivida en plasma del agente terapéutico de la divulgación y los niveles del anticuerpo en un líquido corporal, tal como, sangre, plasma, suero o líquido sinovial. Para guiar el ajuste de la frecuencia de administración, los niveles del agente terapéutico de la divulgación en el líquido corporal pueden controlarse durante el curso del tratamiento.
En determinadas realizaciones, la frecuencia de administración puede ajustarse de acuerdo con un ensayo que mide la capacidad de lisis celular del complemento presente en uno o más de los líquidos corporales del paciente. La capacidad de lisis celular se puede medir como porcentaje de hemólisis en ensayos hemolíticos de los tipos descritos en el presente documento. Una reducción del 10 %, 25 % o 50 % en la capacidad de lisis celular del complemento presente en un líquido corporal después del tratamiento con el anticuerpo capaz de inhibir el complemento utilizado en la práctica de la solicitud significa que el porcentaje de hemólisis después del tratamiento es del 90, 75 o 50 por ciento, respectivamente, del porcentaje de hemólisis antes del tratamiento.
Para el tratamiento de enfermedades hemolíticas, tal como la HPN, mediante la administración sistémica de un anticuerpo capaz de inhibir el complemento, tal como un anticuerpo que se une a C5 (a diferencia de la administración local), la administración de una dosis inicial grande es específica, es decir, una dosis inicial única suficiente para producir una reducción sustancial y, más preferentemente, una reducción de al menos aproximadamente un 50 %, en la actividad hemolítica del suero del paciente. Preferentemente, a dicha dosis inicial grande le sigue una administración repetida de manera regular de dosis progresivas según sea necesario para mantener las reducciones sustanciales del valor hemolítico sérico. En otra realización, la dosis inicial se administra por vía local y sistémica, seguido de la administración sistémica repetida de dosis progresivas como se describe anteriormente.
También se describen formulaciones particularmente útiles para agentes terapéuticos basados en anticuerpos en las publicaciones de solicitudes de patente de EE. UU. n.° 20030202972, 20040091490 y 20050158316. En determinadas realizaciones, las formulaciones líquidas de la solicitud están sustancialmente libres de tensioactivos y/o sales inorgánicas. En otra realización específica, las formulaciones líquidas tienen un pH que varía de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 7,0. En otra realización específica más, las formulaciones líquidas comprenden histidina en una concentración que varía de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 100 mM. En otra realización específica adicional, las formulaciones líquidas comprenden histidina en una concentración que varía de 1 mM a 100 mM. También se contempla que las formulaciones líquidas puedan comprender además uno o más excipientes tales como un sacárido, un aminoácido (por ejemplo, arginina, lisina y metionina) y un poliol. Se pueden encontrar descripciones y métodos adicionales para preparar y analizar formulaciones líquidas, por ejemplo, en las publicaciones de PCT WO 03/106644, WO 04/066957 y WO 04/091658.
También pueden estar presentes agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes en las composiciones farmacéuticas de la solicitud.
En determinadas realizaciones, las formulaciones de los anticuerpos en cuestión son formulaciones sin pirógenos que están sustancialmente libres de endotoxinas y/o sustancias pirógenas relacionadas. Las endotoxinas incluyen toxinas que están confinadas dentro de un microorganismo y se liberan cuando los microorganismos se descomponen o mueren. Las sustancias pirógenas también incluyen sustancias termoestables (glucoproteínas) que provocan fiebre y que se encuentran en la membrana externa de bacterias y otros microorganismos. Estas dos sustancias pueden provocar fiebre, hipotensión y choque si se administran a seres humanos. Debido a los efectos dañinos potenciales, es ventajoso eliminar incluso cantidades pequeñas de endotoxinas de soluciones de fármacos administrados por vía intravenosa. La administración de alimentos y medicamentos de EE. UU. ("FDA", del inglésFood & Drug Administration)ha establecido un límite superior de 5 unidades de endotoxina (UE) por dosis por kilogramo de peso corporal en un periodo de una única hora para aplicaciones de fármacos intravenosos (The United States Pharmacopeial Convention, Pharmacopeial Forum 26 (1):223 (2000)). Cuando se administran proteínas terapéuticas en cantidades de varios cientos o miles de miligramos por kilogramo de peso corporal, como puede ser caso con anticuerpos monoclonales, es ventajoso eliminar incluso cantidades pequeñas de endotoxinas.
Las formulaciones de los anticuerpos en cuestión incluyen las adecuadas para la administración oral, alimentaria, tópica, parenteral (por ejemplo, inyección intravenosa, intraarterial, intramuscular o subcutánea), oftalmológica (por ejemplo, tópica o intraocular), mediante inhalación (por ejemplo, inhalación intrabronquial, intranasal u oral, gotas intranasales), rectal y/o intravaginal. Otros métodos de administración adecuados también pueden incluir dispositivos recargables o biodegradables y dispositivos poliméricos de liberación controlada. En particular, las endoprótesis, pueden recubrirse con un polímero de liberación controlada mezclado con un agente de la solicitud. Las composiciones farmacéuticas de esta divulgación también se pueden administrar como parte de una terapia combinatoria con otros agentes (ya sea en la misma formulación o en una formulación separada).
La cantidad de la formulación que será terapéuticamente eficaz se puede determinar mediante técnicas clínicas convencionales. Además, pueden emplearse de manera opcional ensayosin vitropara ayudar a identificar los intervalos óptimos de dosificación. La dosis exacta que se va a emplear en la formulación, también dependerá de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad o trastorno y se decidirá según el criterio del facultativo y las circunstancias de cada paciente. Las dosis eficaces se pueden extrapolar a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba de modelosin vitroo animales. La dosificación de las composiciones a administrar se puede determinar por el experto en la materia sin experimentación excesiva junto con estudios convencionales de dosis-respuesta. Las circunstancias oportunas que se deben considerar al tomar esas determinaciones incluyen la afección o afecciones a tratar, la elección de la composición a administrar, la edad, el peso y la respuesta de cada paciente y la intensidad de los síntomas del paciente. Por ejemplo, se puede utilizar el peso corporal real del paciente para calcular la dosis de las formulaciones en mililitros (ml) que se van a administrar. Es posible que no haya un ajuste descendente al peso "ideal". En dicha situación, una dosis adecuada puede calcularse mediante la siguiente fórmula: Dosis (ml) = [peso del paciente (kg) * nivel de dosis (mg/kg) / concentración del fármaco (mg/ml)]
Para lograr el resultado de tratamiento deseados, los anticuerpos anti-C5 se pueden administrar en una variedad de formas farmacéuticas unitarias. La dosis variará de acuerdo con el anticuerpo particular. Por ejemplo, diferentes anticuerpos pueden tener diferentes masas y/o afinidades y, por lo tanto, necesitan diferentes niveles de dosificación. Los anticuerpos preparados como fragmentos Fab' o anticuerpos monocatenarios también necesitarán dosis diferentes a las de las inmunoglobulinas nativas equivalentes, ya que tienen una masa considerablemente menor que las inmunoglobulinas nativas y, por lo tanto, necesitan dosis más bajas para alcanzar los mismos niveles molares en la sangre del paciente.
Otros agentes terapéuticos de la divulgación también se pueden administrar en una variedad de formas farmacéuticas unitarias y sus dosificaciones también variarán con el tamaño, potencia y semividain vivodel tratamiento particular que se administra.
Las dosis de los agentes terapéuticos de la divulgación también variarán dependiendo de la forma de administración, los síntomas particulares del paciente que está siendo tratado, la salud general, la afección, la talla y la edad del paciente, y el juicio del médico que prescribe.
Las formulaciones de la solicitud se pueden distribuir como artículos manufacturados que comprenden material de envasado y un agente farmacéutico que comprende el anticuerpo capaz de inhibir el complemento y un vehículo farmacéuticamente aceptable según sea apropiado para el modo de administración. El material de embalaje puede incluir una etiqueta que indique que la formulación es para uso en el tratamiento de enfermedades hemolíticas tales como la HPN. Aunque se prefieren los anticuerpos, en especial los anticuerpos anti-C5 que ya han demostrado ser seguros y eficaces para disminuir la acumulación de componentes posteriores del complemento en personas, esta divulgación también contempla el uso de otros inhibidores del complemento. Las formulaciones farmacéuticas y los usos de la divulgación se pueden combinar con cualquier inhibidor del complemento o tratamiento de enfermedades hemolíticas conocido en la materia.
En determinados aspectos, la solicitud proporciona kits que comprenden una composición farmacéutica de la solicitud. En algunas realizaciones, el kit comprende además al menos un componente de un sistema estéril cerrado. Los componentes del sistema estéril cerrado incluyen, pero sin limitación, agujas, jeringas, jeringas con catéter, dispositivos de inyección con aguja, dispositivos de inyección sin aguja, filtros, tubos, válvulas y cánulas. En una realización relacionada, el kit comprende componentes para la eliminación de un conservante de la composición. Dichos componentes incluyen filtros, jeringas, frascos, recipientes, tubos, etc.
EJEMPLOS
MÉTODOS
Selección de pacientes
El ensayo TRIUMPH consistió en un período de selección de 2 semanas, un período de observación de hasta 3 meses de duración y un período de tratamiento de 26 semanas.
Durante el periodo de selección, los pacientes se evaluaron con respecto a los criterios de inclusión y exclusión. Se eligieron hombres y mujeres, de 18 años o más, diagnosticados de HPN con una población de eritrocitos de tipo III >10 % y que hubieran recibido al menos 4 transfusiones en los 12 meses anteriores. La administración simultánea de eritropoyetina, inmunodepresores, corticoesteroides, coumadina, heparina de bajo peso molecular, suplementos de hierro y ácido fólico no fue motivo de exclusión, siempre que las dosis fueran estables antes de la primera visita y durante toda la duración del estudio. Debido a la mayor frecuencia de infecciones porNeisseriaen individuos genéticamente deficientes en proteínas del complemento terminal, se vacunó a todos los pacientes contraNeisseriameningitides.Los pacientes debían evitar la concepción. El protocolo fue aprobado por una Junta de Revisión de Investigación en cada centro clínico y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes inscritos.
Pacientes transfundidos con un nivel medio de hemoglobina pretransfusión >10,5 g/dl durante los 12 meses anteriores, y aquellos que mostraron evidencia de tener una respuesta inmunitaria deprimida, deficiencia del complemento o infección bacteriana activa, incluido cualquier historial de enfermedad meningocócica, fueron excluidos del estudio. Los pacientes tampoco eran elegibles si habían recibido previamente un trasplante de médula ósea o si habían participado en otro ensayo o habían recibido otro fármaco en investigación en los 30 días anteriores a la primera visita. Se calculó un algoritmo de transfusión individualizado para cada paciente en función de su historial de transfusiones de los 12 meses anteriores; el algoritmo escrito documentó el número de unidades de concentrados de glóbulos rojos (UCGR) transfundidas para valores de hemoglobina determinados y sirvió como una guía determinada prospectivamente para la transfusión durante los períodos de observación y tratamiento.
Cada paciente considerado elegible entró en un período de observación de hasta 13 semanas para confirmar su dependencia de la transfusión de UCGR. Al menos una transfusión, denominada transfusión "calificada", durante el periodo de 13 semanas de observación, con un valor de hemoglobina igual o inferior a 9 g/dl con síntomas, o igual o inferior a 7 g/dl con o sin síntomas, de acuerdo con el algoritmo de transfusión indicado para cada paciente, era un requisito para proceder a la aleatorización. El valor de hemoglobina al que se administró la transfusión calificada de cada individuo, se definió como el "punto de ajuste" de hemoglobina para ese individuo a los efectos de la variable principal de eficacia. También se necesitó para la elegibilidad un recuento de plaquetas >100.000/ml y un nivel de LDH >1,5 veces el límite superior del intervalo normal, ya sea en el momento de la selección o durante el período de observación.
Diseño del estudio
Los pacientes se asignaron de manera aleatoria de forma individual para recibir placebo o eculizumab (Soliris™, Alexion Pharmaceuticals, Inc.) en los 10 días posteriores a la transfusión calificada. La medicación del estudio se dosificó de con ocultamiento de la siguiente manera: 600 mg de eculizumab para los pacientes asignados aleatoriamente al fármaco activo, o placebo para aquellos pacientes asignados aleatoriamente al placebo, respectivamente mediante infusión i.v. cada 7 ± 1 día durante 4 dosis; seguido de 900 mg de eculizumab o placebo, respectivamente, mediante infusión i.v. 7 ± 1 día después; seguido de una dosis de mantenimiento de 900 mg de eculizumab o placebo, respectivamente, mediante infusión i.v. cada 14 ± 2 días durante un total de 26 semanas de tratamiento.
Medidas de eficacia clínica
Hubo dos criterios de valoración coprincipales en el estudio: (1) estabilización de los niveles de hemoglobina, definido como un valor de hemoglobina mantenido por encima del punto de ajuste de hemoglobina individual en ausencia de transfusiones durante todo el período de tratamiento de 26 semanas, y (2) reducción en el número de UCGR transfundidas durante la fase de tratamiento de 26 semanas del estudio. El desencadenante de la transfusión durante el período del estudio se mantuvo sin cambios para cada paciente, en comparación con su tratamiento antes de ingresar al estudio: los pacientes recibieron transfusiones de sangre cuando presentaron síntomas derivados de la anemia y alcanzaron su "punto de ajuste" individualizado y predeterminado. Los criterios de valoración secundarios preespecificados incluyeron evitar transfusiones, hemólisis medida por el área de LDH bajo la curva desde el inicio hasta la semana 26 y cambios en la calidad de vida medidos desde el inicio hasta la semana 26 utilizando el instrumento de evaluación funcional del tratamiento de enfermedades crónicas-cansancio (FACIT-Fatigue).13 Los análisis exploratorios preespecificados incluyeron la evaluación del instrumento EORTC QLQ-C30,14 el cambio en LDH desde el inicio hasta la semana 26 y la trombosis. Otras mediciones preespecificadas incluyeron farmacocinética, farmacodinámica e inmunogenia de eculizumab. También se evaluó el tiempo transcurrido hasta la primera transfusión durante la fase de tratamiento de 26 semanas y la proporción de células sanguíneas de HPN de tipo III.
Evaluaciones de seguridad
Se evaluaron los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento, las pruebas de laboratorio clínico (por ejemplo, análisis químicos séricos y hemogramas completos), los datos de electrocardiograma y las constantes vitales. Los acontecimientos adversos se definieron utilizando los términos preferidos de MedDRA y se tabularon como tasas de incidencia por grupo de tratamiento.
Análisis estadístico
Para criterios de valoración coprincipales, los análisis se realizaron de acuerdo con la intención de tratar utilizando los datos de todos los pacientes que se aleatorizaron y recibieron el fármaco del estudio; la estabilización de los niveles de hemoglobina se analizó mediante la prueba exacta de Fisher y el número total de las UCGR transfundidas se analizaron con la prueba de Wilcoxon para datos independientes. Para comparar el efecto del tratamiento en la evitación de transfusiones, se utilizó la prueba exacta de Fisher para la incidencia y la prueba del orden logarítmico para el tiempo transcurrido hasta la primera transfusión. Para el área de la LDH bajo la curva se utilizó la prueba de Wilcoxon para datos independientes.
La medida del cansancio de la calidad de vida se evaluó mediante las pautas de puntuación para el instrumento FACIT-Fatigue.15 La evaluación de las medidas de calidad de vida basadas en el instrumento EORTC QLQ-C30 se realizó de acuerdo con las pautas de puntuación adecuadas.16 Los cambios en las puntuaciones de FACIT-Fatigue y EORTC QLQ-C30 desde el inicio hasta la semana26se analizaron mediante un modelo mixto, con valor inicial como covariable, el tratamiento y el tiempo como efectos fijos, y el paciente como efecto aleatorio. Los cambios en los niveles de la LDH y los eritrocitos de HPN de tipo III desde el inicio hasta la semana 26 se analizaron mediante el mismo modelo mixto. Se utilizaron pruebas bilaterales para todos los análisis. Los acontecimientos adversos y la lista de verificación de seguridad a largo plazo se tabularon por separado y se compararon entre tratamientos mediante la prueba exacta de Fisher. Se consideró estadísticamente significativo un valor dep<0,05.
RESULTADOS
Características de los pacientes
Se seleccionaron un total de 115 pacientes con HPN. Seis pacientes no cumplieron con los criterios de inclusión/exclusión durante el período de selección. Otros veintiún pacientes no recibieron una transfusión calificada y no se asignaron al azar a la fase de tratamiento. Un paciente que no cumplió con los criterios de inclusión se asignó al azar inadvertidamente, pero no recibió la medicación del estudio. Por lo tanto, se inscribieron y se asignaron al azar 87 pacientes con HPN hemolítica (35 hombres y 52 mujeres) para recibir eculizumab (N = 43) o placebo (N = 44), superando el objetivo original de 75 pacientes asignados al azar.
Las características de los pacientes fueron similares en las cohortes tratadas con eculizumab y placebo: mediana de la edad, 41 (intervalo de 20 a 85) y 35 (intervalo de 18 a 78) años; duración media de la HPN, 4,2 (intervalo de 0,8 a 29,7) y 9,2 (intervalo de 0,4 a 38,3) años; pacientes con antecedentes de anemia aplásica, 4 y 11; antecedentes de síndrome mielodisplásico, 1 y 0; y antecedentes de trombosis, 9 (16 acontecimientos) y 8 (11 acontecimientos). El uso estable de medicamentos simultáneos al inicio del estudio en los grupos tratados con eculizumab y placebo incluyó lo siguiente: eritropoyetina, 3 pacientes y 0 pacientes; ciclosporina, 1 y 1; anticoagulantes (cumarinas o heparinas) 21 y 11; y esteroides (glucocorticoides o esteroides androgénicos), 12 y 12, respectivamente.
De los 87 pacientes asignados al azar, 85 completaron el ensayo. Dos pacientes que no completaron el ensayo fueron asignados al azar al grupo de eculizumab: un paciente suspendió el tratamiento debido a las molestias de viajar al sitio del estudio y la segunda paciente se quedó embarazada. Diez pacientes en el grupo de tratamiento con placebo interrumpieron las infusiones, en todos los casos debido a la percepción de falta de eficacia, pero permanecieron en el estudio con fines de seguimiento.
Farmacocinética/Farmacodinámica
En 42 de los 43 pacientes tratados con eculizumab, los niveles del fármaco durante el período de mantenimiento (900 mg cada 2 semanas ± 2 días) fueron suficientes para bloquear completamente la actividad hemolítica sérica (valor mínimo medio en la semana 26 de 101,8 pg/ml). Un solo paciente no mantuvo niveles mínimos terapéuticos de eculizumab y demostró un avance en el bloqueo del complemento durante los últimos días de cada intervalo de dosificación. Estos avances fueron clínicamente manejables y se resolvieron rápidamente después de la siguiente dosis.
Variables de eficacia hemolítica
El impacto de la inhibición del complemento terminal con eculizumab en la hemólisis intravascular crónica en pacientes con HPN se demostró en este estudio mediante una disminución inmediata (una semana) y sostenida en los niveles medios de LDH (Figura 1A). La mediana del área de LDH bajo la curva durante el período de estudio de 26 semanas se redujo un 85,8 % en los pacientes tratados con eculizumab en comparación con los pacientes tratados con placebo (P <0,001). La mediana del nivel de LDH disminuyó de 2199,7 ± 157,7 UI/l al inicio del estudio a 327,3 ± 67,6 UI/l a las 26 semanas en pacientes tratados con eculizumab, mientras que los niveles en los pacientes tratados con placebo se mantuvieron continuamente elevados con valores de 2259,0 ± 158,5 UI/l al inicio del estudio y 2418,9 ± 140,3 UI/l a las 26 semanas (P <0,001, para eculizumab frente a placebo). Una segunda medida bioquímica de la hemólisis, la aspartato aminotransferasa (ASAT) sérica, también mostró una mejora estadísticamente significativa después del tratamiento con eculizumab frente a placebo (datos no mostrados). Los niveles de haptoglobina aumentaron de manera estadísticamente significativa en pacientes tratados con eculizumab en comparación con los tratados con placebo, pero los niveles medios de haptoglobina todavía estaban por debajo de los niveles normales en los pacientes tratados con eculizumab (datos no mostrados).
En la figura 1A se muestra el grado de hemólisis intravascular en pacientes con HPN, demostrado por los niveles medios de lactato deshidrogenasa (LDH) (± error estándar) desde el inicio (semana 0 del estudio) hasta la semana 26 para las poblaciones de pacientes tratados con eculizumab y placebo. La selección se realizó hasta 3 meses antes de la semana 0 del estudio. El límite superior del intervalo normal (103 a 223 UI/l) para la LDH se indica con una línea discontinua. La LDH se redujo a un nivel medio justo por encima del límite superior normal en la semana 26 para los pacientes tratados con eculizumab; 15 de 41 pacientes que completaron el estudio demostraron niveles de LDH dentro del intervalo normal. Todos los pacientes tratados con placebo se mantuvieron al menos 5 veces por encima del límite superior normal en la semana 26. El valor depse basa en un análisis de modelo mixto desde el inicio hasta la semana 26. En la figura 1B se muestra la proporción media (± error estándar) de eritrocitos de HPN de tipo III evaluados en pacientes tratados con placebo y eculizumab. La visita de selección se produjo hasta 3 meses antes de la semana 0 del estudio. El valor depse basa en un análisis de modelo mixto desde el inicio hasta la semana 26.
Un corolario de la reducción de la hemólisis intravascular durante el tratamiento con eculizumab fue un aumento observado en la población de eritrocitos de HPN de tipo III (Figura 1B). Las proporciones medias de eritrocitos de tipo III aumentaron de 28,1 ± 2,0 % al inicio del estudio a 56,9 ± 3,6 % en la semana 26 para los pacientes tratados con eculizumab, mientras que las proporciones en el grupo con placebo permanecieron constantes con valores medios de 35,7 ± 2,8 % antes del tratamiento a 35,5 ± 2,8 % a las 26 semanas (P <0,001, para eculizumab frente a placebo). Por el contrario, las proporciones de granulocitos y monocitos de HPN de tipo III no cambiaron significativamente entre los grupos de tratamiento durante el período de tratamiento y fueron superiores al 90 % en la semana 26.
EFICACIA CLÍNICA
Criterios de valoración coprincipales
Los criterios de valoración coprincipales de eficacia en el ensayo TRIUMPH fueron la estabilización de los niveles de hemoglobina y la reducción en el número de UCGR transfundidas. Al final del período de tratamiento, el 48,8 % de los pacientes tratados con eculizumab habían mantenido niveles de hemoglobina por encima del punto de ajuste especificado previamente (valor del punto de ajusto medio de 7,7 g/dl para ambos grupos de tratamiento) en ausencia de transfusiones, mientras que la estabilización de la hemoglobina no se produjo en ninguno de los pacientes del grupo con placebo (P <0,001; Tabla 1). En la Semana 26, la mediana del número de UCGR transfundidas por paciente fue 0 en el grupo con eculizumab y 10,0 en la cohorte de placebo (P <0,001), mientras que la media del número deUCGR transfundidas fue de 3,0 y 11,0 en las cohortes de eculizumab y placebo, respectivamente. En el período de 6 meses previo al estudio, la mediana del número de UCGR transfundidas por paciente fue de 9,0 en la cohorte de eculizumab y de 8,5 en los pacientes que recibieron placebo, mientras que la media del número de UCGR transfundidas fue de 9,6 ± 0,6 y 9,7 ± 0,7, respectivamente. Los niveles medios de hemoglobina fueron similares entre los grupos de tratamiento al inicio (10,0 ± 1,8 g/dl en pacientes tratados con eculizumab y 9,7 ± 1,8 g/dl en pacientes tratados con placebo) y no cambiaron sustancialmente en la semana 26 (10,1 ± 2,5 g/dl y 8,9 ± 2,2 g/dl en las cohortes con eculizumab y placebo, respectivamente).
La mediana del tiempo hasta la primera transfusión no se alcanzó durante el período del estudio en los pacientes tratados con eculizumab (fue mayor de 26 semanas), mientras que el grupo con placebo alcanzó la mediana del tiempo hasta la primera transfusión en solo 4 semanas (P <0,001; figura 2). Se logró evitar las transfusiones en el 51,2 % y el 0 % de las cohortes con eculizumab y placebo, respectivamente (P <0,001). Al final del período de tratamiento de 26 semanas, el número total de UCGR transfundidas fue de 131 en los pacientes tratados con eculizumab frente a 482 en el grupo con placebo (Tabla 1). Por el contrario, en el período de 6 meses previo al estudio, el número total de las UCGR transfundidas en las cohortes con eculizumab y placebo fueron 413 y 417, respectivamente.
Tabla 1
Estabilización de los niveles de hemoglobina y reducción de las necesidades de transfusión durante el tratamiento con eculizumab
continuación
*Datos de antecedentes de transfusión de doce meses normalizados a 6 meses
tCriterios de valoración coprincipales
^Basado en la prueba exacta de Fisher bilateral
§Basado en la prueba de Wilcoxon para datos independientes
NP, no procede
Mejoras en las medidas de calidad de vida
Las evaluaciones de la calidad de vida en pacientes con HPN durante el tratamiento con eculizumab se realizaron utilizando dos instrumentos diferentes, FACIT-Fatigue y EORTC QLQ-C30. Los pacientes tratados con eculizumab mostraron un aumento (mejora) promedio en la puntuación FACIT-Fatigue de 6,4 ± 1,2 puntos desde el inicio hasta la semana 26, mientras que la puntuación media en los pacientes con placebo disminuyó en 4,0 ± 1,7 puntos, una diferencia total entre los grupos de tratamiento de 10,4 puntos (Figura 3). El análisis de covarianza del modelo mixto demostró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento (P <0,001).
Para el instrumento EORTC, se observaron mejoras con el tratamiento con eculizumab en cada subescala. Se observaron mejoras estadísticamente significativas en los grupos tratados con eculizumab en comparación con los tratados con placebo en las siguientes subescalas de calidad de vida (Tabla 2): estado de salud general (P <0,001), actividad física (P <0,001), actividad emocional (P = 0,008), actividad cognitiva (P = 0,002), actividad de roles (P <0,001), actividad social (P = 0,003), cansancio (P <0,001), dolor (P = 0,002), disnea (P <0,001), pérdida de apetito (P <0,001) e insomnio (P = 0,014). Las mejoras con el tratamiento con eculizumab en el resto de escalas, incluidas náuseas y vómitos, diarrea, estreñimiento y dificultades financieras, no alcanzó significación estadística.
Tabla 2
Ef l r mi n n liz m n l li vi v l r l in r m n E RT L -
contin uación
Un cambio positivo indica una mejora en el estado de salud general y las escalas funcionales, y un cambio negativo indica una mejora en las escalas de síntomas y elementos individuales.
fBasado en un modelo de análisis de covarianza mixto con la visita como efecto fijo, el paciente como efecto aleatorio y el valor inicial como covariable.
Relación entre la calidad de vida FACIT-Fatigue y la hemolisis intravascular
Para determinar si existía una relación independiente del tratamiento entre el instrumento de calidad de vida FACIT-Fatigue y la hemólisis intravascular, se realizó un análisis mediante el cual el nivel medio de LDH (durante el período de estudio de 26 semanas) para cada paciente de TRIUMPH se analizó como una función del cambio medio respectivo del paciente en la puntuación FACIT-Fatigue desde el inicio (durante el período de estudio de 26 semanas) (véase la tabla 3). Para este análisis, los niveles medios de LDH se dividieron en 4 grupos que incluían: niveles normales, 1 a 2 veces el límite superior de la normalidad(LSN), 2 a 10 veces el límite superior de la normalidad y más de 10 veces el límite superior de la normalidad. El análisis demostró que los pacientes que mantuvieron niveles normales de LDH durante todo el estudio experimentaron mejoras significativas en el cansancio en comparación con los pacientes que tuvieron niveles incrementalmente más elevados de LDH durante todo el estudio (p = 0,0048). Estos datos establecen un vínculo claro entre el aumento de la hemólisis intravascular medida por los niveles de LDH y la disminución de la calidad de vida medida por el instrumento de calidad de vida FACIT-Fatigue.
Tabla 3
Relación entre FACIT-Fati ue la hemólisis intravascular
Seguridad
No hubo muertes en el estudio. Se informaron acontecimientos adversos graves (AAG) en 13 pacientes, de los cuales 4 ocurrieron en la cohorte tratada con eculizumab y 9 en la cohorte tratada con placebo (véase la tabla 4). Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas.
Los AA más comunes notificados en pacientes tratados con eculizumab fueron cefalea, nasofaringitis, dolor de espalda e infección de las vías respiratorias altas. El dolor de cabeza y de espalda se produjo con mayor frecuencia en el grupo de tratamiento con eculizumab en comparación con el grupo con placebo. Sin embargo, el aumento de los dolores de cabeza se limitó a las 2 primeras semanas de tratamiento y fue de leve a moderado. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de incidentes entre los grupos de tratamiento para los AA informados.
Se produjo un episodio de trombosis (Budd-Chiari) en un paciente tratado con placebo. No hubo trombosis en los pacientes tratados con eculizumab.
Sólo un paciente mostró un nivel detectable de anticuerpos antieculizumab en la cohorte tratada con eculizumab; esta respuesta fue débil (no se valoró), ocurrió en un solo momento y no produjo una interrupción del bloqueo del complemento.
Tabla 4
Informe de acontecimientos adversos
ACONTECIMIENTOS ADVERSOS GRAVESPacientes con placebo Pacientes con n (porcentaje) eculizumab n (porcentaje)Total 9 (20,5) 4 (9,3) Tratamiento con eculizumab
Empeoramiento de la HPN 3(6,8) 1 (2,3) Cólico renal 0 1 (2,3) Prolapso del disco sacro lumbar 0 1 (2,3) Bacteriemia a-estreptocócica 0 1 (2,3) Infección de la vía central e IU 1 (2,3) 0 (0) Infecciones de las vías respiratorias altas 1 (2,3) 0 (0) Probable infección vírica 1 (2,3) 0 (0) Neutrocitopenia 1 (2,3) 0 (0) Celulitis/foliculitis/neutrocitopenia 1 (2,3) 0 (0) Anemia y fiebre 1 (2,3) 0 (0) ACONTECIMIENTOS ADVERSOS MÁS FRECUENTES*!
Cefalea§ 12 (27,3) 19J (44,2) Nasofaringitis 8 (18,2) 10 (23,3) Infecciones de las vías respiratorias altas 10 (22,7) 6 (14) Dolor de espalda 4 (9,1) 8 (18,6) Náuseas 5 (11,4) 7 (16,3) Tos 4 (9,1) 5 (11,6) Diarrea 5 (11,4) 4 (9,3) Artralgia 5 (11,4) 3 (7,0) Dolor abdominal 5 (11,4) 2 (4,7) Mareo 5 (11,4) 2 (4,7) Vómitos 5 (11,4) 2 (4,7) Cansancio 1 (2,3) 5 (11,6) Infección vírica______________________ 5 (11,4)________________ 1 (2,3) *Por términos preferentes
fOcurre en el 10 % o más de los pacientes
^Dieciséis de 19 pacientes experimentaron cefalea en las 48 horas posteriores a la infusión
§Después de las primeras 2 semanas de dosificación, el 20,9 % de los pacientes tratados con eculizumab y el 22,7 % de los tratados con placebo experimentaron cefalea
ANÁLISIS
La hemólisis intravascular crónica con períodos de empeoramiento agudo son las manifestaciones clásicas de la HPN, que, con frecuencia, da lugar a anemia, la necesidad de transfusiones para mantener los niveles de hemoglobina y el deterioro de la calidad de vida. En el estudio determinante de fase III TRIUMPH, se examinó el efecto de la inhibición del complemento terminal con eculizumab en los niveles de hemoglobina y las necesidades de transfusión en pacientes con HPN. El cuarenta y nueve por ciento de los pacientes tratados con eculizumab durante el período de 6 meses demostraron estabilización de la hemoglobina en ausencia de transfusiones en comparación con los paciente en el grupo con placebo del ensayo. Más del 50 % de los pacientes tratados con eculizumab no necesitaron transfusiones durante todo el estudio, en comparación con el grupo con placebo, y la tasa media general de transfusión se redujo en un 73 %. Por otra parte, incluso en pacientes que no lograron la independencia transfusional, el tratamiento con eculizumab se asoció con una reducción del 44 % en la tasa de transfusión (ahora se muestran los datos).
La lactato deshidrogenasa, un marcador bioquímico de hemólisis en la HPN,9 disminuyó inmediata y constantemente en todos los pacientes tratados con eculizumab, mientras que los pacientes de la cohorte con placebo continuaron hemolizándose con niveles de LDH que excedían 5 veces el límite superior del intervalo normal en todos los pacientes al final del estudio. Los niveles de LDH se redujeron al intervalo normal en aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con eculizumab, mientras que el resto se estabilizó en un nivel justo por encima del límite superior de la normalidad, lo que sugiere un nivel bajo de hemólisis residual en algunos pacientes. Los niveles de haptoglobina, un marcador más sensible de la presencia de células sin hemoglobina en la circulación, fueron indetectables en la mayoría de los pacientes. La hemólisis de bajo nivel en un subconjunto de pacientes tratados con eculizumab posiblemente se deba a una disminución inevitable en la supervivencia de estas células o a la eliminación extravascular de eritrocitos de HPN mediada por C3b a través del sistema reticuloendotelial.17
Antes del tratamiento con eculizumab, los niveles de hemoglobina en los pacientes del estudio se mantuvieron artificialmente mediante transfusiones frecuentes. Por lo tanto, la estabilización de los niveles de hemoglobina con el cese o la reducción simultánea de las transfusiones representa un aumento neto de los niveles de hemoglobina endógena. Los presentes datos sugieren que la resolución de la hemólisis con eculizumab da como resultado un nuevo nivel de hemoglobina en estado estacionario determinado por un equilibrio entre el grado de la disfunción subyacente de la médula ósea, la cantidad de eritrocitos de HPN que se conservan mediante la terapia con eculizumab y el nuevo nivel (si corresponde) de necesidad de transfusión.
Los pacientes con HPN generalmente experimentan un marcado deterioro de la calidad de vida caracterizado por cansancio, anemia, trombosis e hipertensión pulmonar, así como distonía del músculo liso, incluido dolor abdominal, disfagia y disfunción eréctil.91018 Estos síntomas se han atribuido tanto a la hemólisis intravascular excesiva como a la eliminación posterior del óxido nítrico por parte de las células sin hemoglobina en el plasma. La reducción de la hemólisis intravascular en los pacientes tratados con eculizumab en el estudio actual se asoció con mejoras significativas en el componente de cansancio de la calidad de vida en comparación con los pacientes tratados con placebo, según lo evaluado mediante el instrumento FACIT-Fatigue. Por otra parte, el tratamiento con eculizumab se asoció con un aumento medio de 6,4 puntos sobre los valores iniciales establecidos antes del tratamiento. Anteriormente se ha demostrado que un aumento de 3 o más puntos desde el inicio representa una diferencia clínicamente importante en este instrumento de calidad de vida.19 Los pacientes que recibieron eculizumab también experimentaron una mejora significativa en la mayoría de los dominios del EORTC QLQ-30 en relación con la cohorte tratada con placebo, incluido el estado de salud general, actividad física, actividad emocional, actividad cognitiva, actividad de roles, actividad social, cansancio, dolor, disnea, pérdida de apetito e insomnio. La mejora en el componente de cansancio del EORTC QLQ-30 respalda la mejora demostrada con el instrumento FACIT-Fatigue durante la terapia con eculizumab. De manera destacada, estas mejoras en la calidad de vida en los pacientes tratados con eculizumab se produjeron a pesar de niveles similares de hemoglobina eritrocitaria en los dos grupos de tratamiento, apoyando aún más la contribución de la hemólisis per se, a diferencia de la anemia, en la mediación de la mala calidad de vida en pacientes con HPN. También se ha informado que la evaluación clínica de síntomas adicionales de HPN relacionados con la calidad de vida, incluidos dolor abdominal, disfagia y disfunción eréctil, mejoran durante el tratamiento con eculizumab.20
Eculizumab fue seguro y bien tolerado. No hubo muertes durante el estudio y solo se produjo un acontecimiento trombótico en un paciente que recibió placebo en un sitio (las venas hepáticas) que es típico de la trombosis en la HPN. La duración relativamente corta de este estudio no fue suficiente para abordar la cuestión importante de una posible protección contra la trombosis mediante la inhibición del complemento terminal con eculizumab.
Los acontecimientos adversos fueron generalmente leves y el dolor de cabeza ocurrió con mayor frecuencia en los pacientes tratados con eculizumab; sin embargo, este aumento de frecuencia no persistió después de las dos primeras dosis de tratamiento. Hubo 4 AAG en el grupo de tratamiento con eculizumab y 9 AAG en el grupo con placebo. No hubo evidencia de un mayor riesgo de infección en los pacientes tratados con eculizumab durante el período del estudio. Un paciente tratado con eculizumab mostró un nivel bajo de anticuerpos antieculizumab en un momento dado durante el estudio que no persistió y no produjo una interrupción del bloqueo del complemento. No hubo AA asociados con la abstinencia de eculizumab en los 2 pacientes tratados con eculizumab que no completaron el ensayo. Las evaluaciones de seguridad adicionales, así como las medidas de eficacia, están siendo examinados en un ensayo en curso de seguridad de fase III, sin ocultación, multicentro de eculizumab (SHEPHERD) en aproximadamente 95 pacientes con HPN.
Los resultados del presente estudio global, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo muestran que la inhibición del complemento terminal con eculizumab parece ser un trastorno seguro y eficaz para pacientes con el raro trastorno HPN. El tratamiento con eculizumab redujo la hemólisis intravascular y estabilizó los niveles de hemoglobina a pesar de una reducción de las transfusiones, hasta el punto en que la mayoría de los pacientes con HPN se volvieron independientes de las transfusiones. También se demostraron mejoras sustanciales y clínicamente significativas en el cansancio y otros parámetros clave de la calidad de vida. Los 85 pacientes que completaron el estudio eligieron recibir eculizumab en un estudio de extensión sin ocultación y actualmente todos permanecen tomando el medicamento. Los resultados del estudio TRIUMPH indican que la inhibición del complemento terminal con eculizumab aborda de forma segura y eficaz una consecuencia importante del defecto genético subyacente en las células madre hematopoyéticas de la HPN al proporcionar un reemplazo terapéutico para la deficiencia del inhibidor del complemento terminal.
La presente invención proporciona, entre otras cosas, un tratamiento con un inhibidor del complemento. Muchas variaciones de la invención resultarán evidentes para los expertos en la materia después de la revisión de esta memoria descriptiva. El alcance completo de la invención debe determinarse haciendo referencia a las reivindicaciones, junto con su alcance completo de equivalentes, y la memoria descriptiva, junto con dichas variaciones.
Todas las publicaciones y patentes mencionadas en el presente documento, incluidos los elementos que se enumeran a continuación, se incorporan en el mismo a modo de referencia en su totalidad, como si cada publicación o patente individual estuviera específica e individualmente indicada para ser incorporada como referencia. En caso de conflicto, la presente solicitud, incluyendo cualquiera de las definiciones en el presente documento, prevalecerá.
1. Takeda J., Miyata T., Kawagoe K.et al.Deficiency of the GPI anchor caused by a somatic mutation of the PIG-A gene in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cell 1993;73:703-11.
2. Bessler M., Mason P. J., Hillmen P.et al.Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) is caused by somatic mutations in the PIG-A gene. EMBO J 1994;13:110-7.
3. Yamashina M., Ueda E., Kinoshita T.et al.Inherited complete deficiency of 20- kilodalton homologous restriction factor (CD59) as a cause of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 1990;323:1184-9.
4. Motoyama N., Okada N., Yamashina M., Okada H. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria due to hereditary nucleotide deletion in the HRF20 (CD59) gene. Eur J Immunol 1992;22:2669-73.
5. Holguin M. H., Fredrick L. R., Bemshaw N. J., Wilcox L. A., Parker C. J. Isolation and characterization of a membrane protein from normal human erythrocytes that inhibits reactive lysis of the erythrocytes of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. J Clin Invest 1989;84:7-17.
6. Rollins S. A., Sims P. J. The complement-inhibitory activity of CD59 resides in its capacity to block incorporation of C9 into membrane C5b-9. J Immunol 1990;144:3478-83.
7. Sims P. J., Rollins S. A., Wiedmer T. Regulatory control of complement on blood platelets. Modulation of platelet procoagulant responses by a membrane inhibitor of the C5b-9 complex. J Biol Chem 1989; 264:19228-35.
8. Wiedmer T., Hall S. E., Ortel T. L., Kane W. H., Rosse W. F., Sims P. J. Complement-induced vesiculation and exposure of membrane prothrombinase sites in platelets of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 1993;82:1192-6.
9. Rother R. P., Bell L., Hillmen P., Gladwin M. T. The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extravascular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease. JAMA 2005;293:1653-62.
10. Rosse W. F. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Hoffmnan. New York: Churchill Livingstone, 2000: 331-342.
11. Thomas T. C., Rollins S. A., Rother R. P.etal.Inhibition of complement activity by humanized antibody that binds C5 and single-chain Fv. Mol Immunol 1996;33:1389- 401.
12. Hillmen P., Hall C., Marsh J. C.et al.Effect of eculizumab on hemolysis and transfusion requirements in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2004;350:552-9.
13. Yellen S. B., Cella D. F., Webster K., Blendowski C., Kaplan E. Measuring fatigue and other anemia-related symptoms with the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) measurement system. J Pain Symptom Manage 1997;13:63-74.
14. Aaronson N. K., Ahmedzai S., Bergman B.et al.The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst 1993;85:365-76.
15. Cella D. Manual of the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) Measurement System. Versión 4. Center on Outcomes Research and Education (CORE) Evanston Northwestern Healthcare and Northwestern University, 1997.
16. Fayers P. M., Aaronson N. K., Bjordal K.et al.The EORTC QLQ-C30 Scoring Manual (3.a edición). Brussels: European Organisation for Research and Treatment of Cancer, 2001.
17. Jasinski M., Pantazopoulos P., Rother R. P.et al.A novel mechanism of complement- independent clearance of red cells deficient in glycosyl phosphatidylinositol-linked proteins. Blood 2004;103:2827-34.
18. Hill A., Wang X., Sapsford R. J.et al.Nitric oxide Consumption and Pulmonary Hypertension in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Blood 106[11], 2005.
Tipo de referencia: Resumen
19. Cella D., Eton D. T., Lai J. S., Peterman A. H., Merkel D. E. Combining anchor and distribution-based methods to derive minimal clinically important differences on the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) anemia and fatigue scales. J Pain Symptom Manage 2002;24:547-61.
20. Hill A., Rother R. P., Hillmen P. Improvement in the symptoms of smooth muscle dystonia during eculizumab therapy in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Haematologica 2005;90:ECR40.
21. Parker C., Omine M., Richards S.et al.Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005; 106:3699-709.
22. Hill A., Wang X., Sapsford R. J.et al.Nitric oxide Consumption and Pulmonary Hypertension in Patients, with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Blood 2005;106:A1046.
SECUENCIAS SEQ ID NO: 1 - V<h>de eculizumab QVQLVQSGAEVK<j>KPGASVKVSCKASGYIFSNYWIQWVRQAPGQGLEWMGEILPG
SGSTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARYFFGSSPNWYF
DVWGQGTLVTVSSÁSEQ ID NO: 2 - Cadena pesada de eculizumab
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCICASGYIFSNYWIQWVRQAPGQGLEWMGEILPG
SGSTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARYFFGSSPNWYF
DVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNS
GAJLTS G VHTFP A VLQ S S GLYSLS S W T V P S SNF GTQT YTCNVDHKP SNTKVDKTVE
RKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSQEDPEVQFN
WYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLP
SSIEKTISKAKGQPRJEPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ
PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL
SLSLGK
SEQ ID NO: 3 - V<l>de eculizumab
MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGASENrYGAL
NW Y QQKPGKAPKLLIY GATNLADGVPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDF A TYY CQ
N VLNTPLTF GQGTKVEDCRT
SEQ ID NO: 4 - Cadena ligera de eculizumab
MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARCDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGASENIYGAL
NWYQQKPGKAPKLLIYGATNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQ
NVLNTPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKV
QWK VDNALQS GNSQES VTEQDSKDSTY SLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQG
LSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 5 - CDRH1 de eculizumab
NYWIQ
SEQ ID NO: 6 - CDRH2 de eculizumab
EILPGSGSTEYTENFKD
SEQ ID NO: 7 - CDRH3 de eculizumab
YFFGSSPNWYFDV
SEQ ID NO: 8 - CDRL1 de eculizumab
GASENIY GALN
SEQ ID NO: 9 - CDRL2 de eculizumab
GATNLAD
SEQ ID NO: 10 - CDRL3 de eculizumab
QNVLNTPLT
La invención comprende además los siguientes puntos:
1. Un método para mejorar al menos un aspecto de la calidad de vida de un paciente que padece hemoglobinuria paroxística nocturna, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente que lo necesita un compuesto que inhibe el complemento o inhibe la formación de C5b-9.
2. El método del punto 1 en donde dicha calidad de vida se mide mediante una puntuación FACIT-Fatigue.
3. El método del punto 2 en donde la puntuación FACIT-Fatigue aumenta en al menos 3 puntos.
4. El método del punto 2 en donde la puntuación FACIT-Fatigue aumenta en >4 puntos.
5. El método del punto 1 en donde dicha calidad de vida se mide mediante una puntuación EORTC QLQ-C30.
6. El método del punto 5 en donde dicha puntuación EORTC QLQ-C30 mejora en >10 % de la puntuación previa al tratamiento.
7. El método del punto 5 en donde dicho aspecto de la calidad de vida medida mediante una puntuación EORTC QLQ-C30 se selecciona del grupo que consiste en a) estado de salud general, b) actividad física, c) actividad emocional, d) actividad cognitiva, e) actividad de roles, f ) actividad social, g) cansancio, h) dolor, i) disnea, j) pérdida de apetito y k) insomnio.
8. El método del punto 7 en donde dicho aspecto de la calidad de vida es el cansancio.
9. El método del punto 1 en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en CR1, LEX-CR1, MCP, DAF, CD59, Factor H, factor de veneno de cobra, FUT-175, complestatina y K76 COOH.
10. El método del punto 1 en donde dicho compuesto es un esteroide que inhibe el complemento.
11. El método del punto 1 en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos, fragmentos de anticuerpos activos, compuestos inhibidores del complemento solubles, proteínas, inhibidores solubles del complemento con cola lipídica, fragmentos de proteínas, péptidos, pequeños compuestos orgánicos, aptámeros de ARN, aptámeros de L-ARn ,spiegelmers,compuestos antisentido, inhibidores de serina proteasa, ARN bicatenario,
ARN de interferencia pequeño, inhibidores de ácidos nucleicos bloqueados e inhibidores de ácidos nucleicos peptídicos.
12. El método del punto 11 en donde dicho compuesto es un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo activo.
13. El método del punto 12 en donde dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo activo se selecciona del grupo que consiste en a) anticuerpos policlonales, b) anticuerpos monoclonales, c) anticuerpos de cadena sencilla, d) anticuerpos quiméricos, e) anticuerpos humanizados, f) Fabs, g) F(ab')s, h) F(ab')<2>s, i) Fvs, j) diacuerpos y k) anticuerpos humanos.
14. El método del punto 12 en donde dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo activo bloquea la escisión de C5.
15. El método del punto 12 en donde dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo activo inhibe la formación de C5b-9.
16. El método del punto 12 en donde dicho anticuerpo es eculizumab.
17. El método del punto 12 en donde dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo activo se administra durante al menos
6 meses.
18. El método del punto 1 en donde dicho paciente tiene anemia aplásica o síndrome mielodisplásico.
19. El método del punto 1 en donde dicho paciente tiene anemia
20. El método del punto 19 en donde dicho paciente permanece anémico después del tratamiento.
21. El método del punto 19 en donde dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina inferior a i) 14 g/dl ii) 12 g/dl si es mujer.
22. El método del punto 19 en donde dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina inferior a i) 13 g/dl ii) 11 g/dl si es mujer.
23. El método del punto 19 en donde dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina inferior a i) 12 g/dl ii) 10 g/dl si es mujer.
24. Un método para mejorar al menos un aspecto de la calidad de vida de un paciente que padece hemoglobinuria paroxística nocturna, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente que lo necesita un compuesto que inhibe la hemólisis intravascular.
25. El método del punto 24 en donde dicho método da como resultado una reducción superior al 30 % e la LDH en
dicho paciente.
26. El método del punto 24 en donde dicha calidad de vida se mide mediante una puntuación FACIT-Fatigue.
27. El método del punto 26 en donde la puntuación FACIT-Fatigue aumenta en al menos 3 puntos.
28. El método del punto 26 en donde la puntuación FACIT-Fatigue aumenta en >4 puntos.
29. El método del punto 24 en donde dicha calidad de vida se mide mediante una puntuación EORTC QLQ-C30. 30. El método del punto 29 en donde dicha puntuación EORTC QLQ-C30 mejora en >10 % de la puntuación previa al tratamiento.
31. El método del punto 29 en donde dicho aspecto de la calidad de vida se selecciona del grupo que consiste en a) estado de salud general, b) actividad física, c) actividad emocional, d) actividad cognitiva, e) actividad de roles, f) actividad social, g) cansancio, h) dolor, i) disnea, j) pérdida de apetito y k) insomnio.
32. El método del punto 31 en donde dicho aspecto de la calidad de vida es el cansancio.
33. El método del punto 24 en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en CR1, LEX-CR1, MCP, DAF, CD59, Factor H, factor de veneno de cobra, FUT-175, complestatina y K76 COOH.
34. El método del punto 24 en donde dicho compuesto es un esteroide que inhibe el complemento.
35. El método del punto 24 en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos, fragmentos de anticuerpos activos, compuestos inhibidores del complemento solubles, proteínas, inhibidores solubles del complemento con cola lipídica, fragmentos de proteínas, péptidos, pequeños compuestos orgánicos, aptámeros de ARN, aptámeros de L-ARN,spiegelmers,compuestos antisentido, inhibidores de serina proteasa, ARN bicatenario, ARN de interferencia pequeño, inhibidores de ácidos nucleicos bloqueados e inhibidores de ácidos nucleicos peptídicos.
36. El método del punto 35 en donde dicho compuesto es un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo activo.
37. El método del punto 36 en donde dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo activo se selecciona del grupo que consiste en a) anticuerpos policlonales, b) anticuerpos monoclonales, c) anticuerpos de cadena sencilla, d) anticuerpos quiméricos, e) anticuerpos humanizados, f) Fabs, g) F(ab')s, h) F(ab')<2>s, i) Fvs, j) diacuerpos y k) anticuerpos humanos.
38. El método del punto 36 en donde dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo activo bloquea la escisión de C5.
39. El método del punto 36 en donde dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo activo se administra durante al menos 6 meses.
40. El método del punto 24 en donde dicho compuesto inhibe el complemento o inhibe la formación de C5b-9.
41. El método del punto 40 en donde dicho compuesto es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo activo.
42. El método del punto 41 en donde dicho anticuerpo es eculizumab.
43. El método del punto 24 en donde dicho paciente tiene anemia aplásica o síndrome mielodisplásico.
44. Un método para mejorar al menos un aspecto de la calidad de vida de un paciente anémico cuya anemia es consecuencia, al menos en parte, de la hemólisis, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente que lo necesita un compuesto que inhibe la hemólisis intravascular, en donde dicho paciente permanece anémico.
45. El método del punto 44 en donde dicho método da como resultado una reducción superior al 30 % e la LDH en dicho paciente.
46. El método del punto 44 en donde dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina inferior a i) 14 g/dl si es hombre o ii) 12 g/dl si es mujer.
47. El método del punto 44 en donde dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina inferior a i) 13 g/dl si es hombre o ii) 11 g/dl si es mujer.
48. El método del punto 44 en donde dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina inferior a i) 12 g/dl si es hombre o ii) 10 g/dl si es mujer.
49. El método del punto 44 en donde dicho paciente padece hemoglobinuria paroxística nocturna.
50. El método del punto 44 en donde dicha calidad de vida se mide mediante una puntuación FACIT-Fatigue.
51. El método del punto 50 en donde la puntuación FACIT-Fatigue aumenta en al menos 3 puntos.
52. El método del punto 50 en donde la puntuación FACIT-Fatigue aumenta en >4 puntos.
53. El método del punto 44 en donde dicha calidad de vida se mide mediante una puntuación EORTC QLQ-C30.
54. El método del punto 53 en donde dicha puntuación EORTC QLQ-C30 mejora en >10 % de la puntuación previa al tratamiento.
55. El método del punto 53 en donde dicho aspecto de la calidad de vida se selecciona del grupo que consiste en a) estado de salud general, b) actividad física, c) actividad emocional, d) actividad cognitiva, e) actividad de roles, f) actividad social, g) cansancio, h) dolor, i) disnea, j) pérdida de apetito y k) insomnio.
56. El método del punto 55 en donde dicho aspecto de la calidad de vida es el cansancio.
57. El método del punto 44 en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en CR1, LEX-CR1, MCP, DAF, CD59, Factor H, factor de veneno de cobra, FUT-175, complestatina y K76 COOH.
58. El método del punto 44 en donde dicho compuesto es un esteroide que inhibe el complemento.
59. El método del punto 44 en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos, fragmentos de anticuerpos activos, compuestos inhibidores del complemento solubles, proteínas, inhibidores solubles del complemento con cola lipídica, fragmentos de proteínas, péptidos, pequeños compuestos orgánicos, aptámeros de ARN, aptámeros de L-ARN,spiegelmers,compuestos antisentido, inhibidores de serina proteasa, ARN bicatenario, ARN de interferencia pequeño, inhibidores de ácidos nucleicos bloqueados e inhibidores de ácidos nucleicos peptídicos.
60. El método del punto 59 en donde dicho compuesto es un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo activo.
61. El método del punto 60 en donde dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo activo se selecciona del grupo que consiste en a) anticuerpos policlonales, b) anticuerpos monoclonales, c) anticuerpos de cadena sencilla, d) anticuerpos quiméricos, e) anticuerpos humanizados, f) Fabs, g) F(ab')s, h) F(ab')<2>s, i) Fvs, j) diacuerpos y k) anticuerpos humanos. 62. El método del punto 60 en donde dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo activo bloquea la escisión de C5.
63. El método del punto 60 en donde dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo activo se administra durante al menos 6 meses.
64. El método del punto 44 en donde dicho compuesto inhibe el complemento o inhibe la formación de C5b-9. 65. El método del punto 64 en donde dicho compuesto es un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo activo.
66. El método del punto 65 en donde dicho anticuerpo es eculizumab.
67. El método del punto 44 en donde dicho paciente tiene anemia aplásica o síndrome mielodisplásico.
68. Un método para prolongar la esperanza de vida ajustada por salud de un paciente que comprende administrar a dicho paciente que lo necesita un compuesto que inhibe la formación de C5b-9.
69. El método del punto 68 en donde dicho paciente tiene anemia.
70. El método del punto 69 en donde dicho paciente permanece anémico después del tratamiento.
71. El método del punto 68 en donde dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina inferior a i) 14 g/dl si es hombre o ii) 12 g/dl si es mujer.
72. El método del punto 68 en donde dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina inferior a i) 13 g/dl si es hombre o ii) 11 g/dl si es mujer.
73. El método del punto 68 en donde dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina inferior a i) 12 g/dl si es hombre o ii) 10 g/dl si es mujer.
74. El método del punto 68 en donde dicho paciente padece hemoglobinuria paroxística nocturna.
75. El método del punto 68 en donde dicha esperanza de vida ajustada por salud se mide de acuerdo con una unidad seleccionada del grupo que consiste en posibles años de vida perdidos, esperanza de vida sin discapacidad, año de vida ajustado por la salud, año de vida ajustado por calidad, equivalentes de años saludables, días saludables ganados, día sin episodios, Q-TWiST, índice de servicios públicos de salud o años de vida saludable.
76. El método del punto 75 en donde la esperanza de vida ajustada por salud en un sujeto se prolonga al menos un día.
77. El método del punto 75 en donde la esperanza de vida ajustada por salud en un sujeto se prolonga al menos una semana.
78. El método del punto 75 en donde la esperanza de vida ajustada por salud en un sujeto se prolonga al menos un mes.
79. El método del punto 75 en donde la esperanza de vida ajustada por salud en un sujeto se prolonga al menos un año.
80. El método del punto 68 en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en CR1, LEX-CR1, MCP, DAF, CD59, Factor H, factor de veneno de cobra, FUT-175, complestatina y K76 COOH.
81. El método del punto 68 en donde dicho compuesto es un esteroide que inhibe el complemento.
82. El método del punto 68 en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos, fragmentos de anticuerpos activos, compuestos inhibidores del complemento solubles, proteínas, inhibidores solubles del complemento con cola lipídica, fragmentos de proteínas, péptidos, pequeños compuestos orgánicos, aptámeros de ARN, aptámeros de L-ARN,spiegelmers,compuestos antisentido, inhibidores de serina proteasa, ARN bicatenario, ARN de interferencia pequeño, inhibidores de ácidos nucleicos bloqueados e inhibidores de ácidos nucleicos peptídicos.
83. El método del punto 82 en donde dicho compuesto es un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo activo.
84. El método del punto 83 en donde dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo activo se selecciona del grupo que consiste en a) anticuerpos policlonales, b) anticuerpos monoclonales, c) anticuerpos de cadena sencilla, d) anticuerpos quiméricos, e) anticuerpos humanizados, f) Fabs, g) F(ab')s, h) F(ab')<2>s, i) Fvs, j) diacuerpos y k) anticuerpos humanos.
85. El método del punto 83 en donde dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo activo bloquea la escisión de C5.
86. El método del punto 83 en donde dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo activo se administra durante al menos 6 meses.
87. El método del punto 68 en donde dicho compuesto inhibe el complemento o inhibe la formación de C5b-9.
88. El método del punto 87 en donde dicho compuesto es un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo activo.
89. El método del punto 88 en donde dicho anticuerpo es eculizumab.
90. El método del punto 68 en donde dicho paciente tiene anemia aplásica o síndrome mielodisplásico.
Claims (2)
1. Un anticuerpo que se une a C5 que comprende una cadena pesada que consiste en la SEQ ID NO: 2 y una cadena ligera que consiste en la SEQ ID NO: 4.
2. Una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo de la reivindicación 1.
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US78307006P | 2006-03-15 | 2006-03-15 |
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AU2010314844B2 (en) * | 2009-11-09 | 2015-03-12 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Reagents and methods for detecting PNH type II white blood cells and their identification as risk factors for thrombotic disorders |
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CA2897334A1 (en) * | 2013-03-29 | 2014-10-02 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing the serum half-life of a therapeutic agent targeting complement c5 |
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NZ631007A (en) * | 2014-03-07 | 2015-10-30 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics |
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US20160108357A1 (en) * | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods of culturing a cell |
KR102614189B1 (ko) | 2014-11-17 | 2023-12-18 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Cd3xcd20 이특이적 항체를 이용한 종양의 치료 방법 |
US20160168237A1 (en) | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating a complement mediated disorder caused by an infectious agent in a patient |
EA201791366A1 (ru) | 2014-12-19 | 2018-02-28 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Антитела к c5 и способы их применения |
WO2016117346A1 (en) | 2015-01-22 | 2016-07-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | A combination of two or more anti-c5 antibodies and methods of use |
LT3250230T (lt) | 2015-01-28 | 2021-12-27 | Ra Pharmaceuticals, Inc. | Komplemento aktyvumo moduliatoriai |
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JP6773679B2 (ja) | 2015-03-30 | 2020-10-21 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fcガンマ受容体に対する結合が低下した重鎖定常領域 |
WO2016160756A2 (en) * | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Alexion Pharmaceuticlas, Inc. | Identifying and treating subpopulations of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (pnh) patents |
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SG11201804721SA (en) * | 2015-12-16 | 2018-07-30 | Ra Pharmaceuticals Inc | Modulators of complement activity |
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WO2018160891A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Achillion Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders |
WO2018160889A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Aryl, heteroary, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders |
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US11459382B2 (en) | 2017-05-22 | 2022-10-04 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Dosage and administration of anti-C5 antibodies for treatment of protein-losing enteropathy in patients |
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US20190038623A1 (en) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic regimens for treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria |
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WO2019108456A1 (en) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Children's Hospital Medical Center | Compositions for interferon blockade and methods of using same |
JP2021505565A (ja) * | 2017-12-04 | 2021-02-18 | ラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドRa Pharmaceuticals,Inc. | 補体活性のモジュレータ |
EP3724226A1 (en) | 2017-12-13 | 2020-10-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-c5 antibody combinations and uses thereof |
CN111886246A (zh) | 2017-12-29 | 2020-11-03 | 艾莱克特有限责任公司 | 抗tmem106b抗体及其使用方法 |
WO2019152715A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Alector Llc | Anti-ms4a4a antibodies and methods of use thereof |
JP7337099B2 (ja) | 2018-05-25 | 2023-09-01 | アレクトル エルエルシー | 抗sirpa抗体およびその使用法 |
MA52764A (fr) | 2018-06-08 | 2021-04-28 | Alector Llc | Anticorps anti-siglec-7 et leurs méthodes d'utilisation |
CA3104295A1 (en) * | 2018-06-19 | 2019-12-26 | Atarga, Llc | Antibody molecules to complement component 5 and uses thereof |
CN112384532A (zh) | 2018-06-29 | 2021-02-19 | 艾利妥 | 抗SIRP-β1抗体及其使用方法 |
US11396546B2 (en) | 2018-07-13 | 2022-07-26 | Alector Llc | Anti-Sortilin antibodies and methods of use thereof |
MA53328A (fr) | 2018-07-27 | 2021-06-09 | Alector Llc | Anticorps anti-siglec-5 et leurs procédés d'utilisation |
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US11590223B2 (en) | 2018-08-31 | 2023-02-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Dosing strategy that mitigates cytokine release syndrome for therapeutic antibodies |
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WO2020051532A2 (en) | 2018-09-06 | 2020-03-12 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds for the treatment of medical disorders |
US11814363B2 (en) | 2018-09-06 | 2023-11-14 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Morphic forms of danicopan |
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WO2021019036A1 (en) | 2019-07-31 | 2021-02-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dosage and administration regimen for the treatment or prevention of c5-related diseases by the use of the anti-c5 antibody crovalimab |
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WO2024026447A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Alector Llc | Anti-gpnmb antibodies and methods of use thereof |
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Family Cites Families (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
US4686100A (en) * | 1985-04-02 | 1987-08-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method for the treatment of adult respiratory distress syndrome |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5135916A (en) * | 1989-06-12 | 1992-08-04 | Oklahoma Medical Research Foundation | Inhibition of complement mediated inflammatory response |
US5705732A (en) | 1989-06-12 | 1998-01-06 | Oklahoma Medical Research Foundation | Universal donor cells |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
DE3924924A1 (de) | 1989-07-27 | 1991-02-07 | Goetze Otto | Verfahren zum nachweis und/oder der quantitativen bestimmung von komplementpeptid c5a und/oder c5adesarg |
EP0560929A1 (en) | 1990-12-06 | 1993-09-22 | T Cell Sciences, Inc. | Synergistic compositions of soluble complement receptors and compounds that inhibit complement and/or suppress immune activity |
AU675916B2 (en) | 1991-06-14 | 1997-02-27 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
US6329509B1 (en) | 1991-08-14 | 2001-12-11 | Genentech, Inc. | Anti-IgE antibodies |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
EP1136556B1 (en) | 1991-11-25 | 2005-06-08 | Enzon, Inc. | Method of producing multivalent antigen-binding proteins |
US6025165A (en) | 1991-11-25 | 2000-02-15 | Enzon, Inc. | Methods for producing multivalent antigen-binding proteins |
US5456909A (en) | 1992-08-07 | 1995-10-10 | T Cell Sciences, Inc. | Glycoform fractions of recombinant soluble complement receptor 1 (sCR1) having extended half-lives in vivo |
DE69534347T2 (de) | 1994-01-31 | 2006-05-24 | Trustees Of Boston University, Boston | Bibliotheken aus Polyklonalen Antikörpern |
US6074642A (en) | 1994-05-02 | 2000-06-13 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Use of antibodies specific to human complement component C5 for the treatment of glomerulonephritis |
ES2252746T3 (es) | 1994-09-23 | 2006-05-16 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Procedimientos para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria articular. |
US6685940B2 (en) | 1995-07-27 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
JP2002514895A (ja) | 1995-09-28 | 2002-05-21 | アレクション、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド | ブタ細胞相互作用タンパク質 |
US6991790B1 (en) | 1997-06-13 | 2006-01-31 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
AU2001234962A1 (en) | 2000-02-10 | 2001-08-20 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Mixtures of caspase inhibitors and complement inhibitors and methods of use thereof |
EP3031827A1 (en) | 2000-10-10 | 2016-06-15 | Genentech, Inc. | Inhibition of complement c5 activation for the treatment and prevention of delayed xenograft or acute vascular rejection |
ATE320450T1 (de) * | 2000-12-05 | 2006-04-15 | Alexion Pharma Inc | Rationell entworfene antikörper |
US20040253242A1 (en) | 2000-12-05 | 2004-12-16 | Bowdish Katherine S. | Rationally designed antibodies |
US7396917B2 (en) | 2000-12-05 | 2008-07-08 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Rationally designed antibodies |
US20030133939A1 (en) | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
CA2454562A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Method of improving cognitive function |
EP1425042B2 (en) | 2001-08-17 | 2016-02-10 | Genentech, Inc. | Complement pathway inhibitors binding to c5 and c5a without preventing the formation of c5b |
US7393648B2 (en) | 2001-12-03 | 2008-07-01 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid antibodies |
US20050221382A1 (en) * | 2002-03-18 | 2005-10-06 | Rother Russell P | Stratification of patient populations having or suspected of having rheumatoid arthritis |
US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
PT1523496E (pt) | 2002-07-18 | 2011-09-29 | Merus B V | Produção de misturas de anticorpos de forma recombinante |
US20040091490A1 (en) | 2002-08-28 | 2004-05-13 | Robert Johnson | Stable pH optimized formulation of a modified antibody |
US20050271660A1 (en) | 2002-09-06 | 2005-12-08 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Nebulization of monoclonal antibodies for treating pulmonary diseases |
US9415102B2 (en) | 2002-09-06 | 2016-08-16 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | High concentration formulations of anti-C5 antibodies |
ES2562177T3 (es) | 2002-09-27 | 2016-03-02 | Xencor Inc. | Variantes de Fc optimizadas y métodos para su generación |
CN101928344B (zh) | 2002-10-17 | 2014-08-13 | 根马布股份公司 | 抗cd20的人单克隆抗体 |
US20040146948A1 (en) | 2002-10-18 | 2004-07-29 | Centenary Institute Of Cancer Medicine And Cell Biology | Compositions and methods for targeting antigen-presenting cells with antibody single-chain variable region fragments |
US20060078307A1 (en) | 2002-12-16 | 2006-04-13 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Personal video recorder method and user interface |
US7361339B2 (en) * | 2003-01-09 | 2008-04-22 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing morality associated with acute myocardial infarction |
CA2512174A1 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Christian B. Allan | Anti-integrin .alpha..nu..beta.3 antibody formulations and uses thereof |
SI3417875T1 (sl) | 2003-02-10 | 2021-01-29 | Biogen Ma Inc. | Formulacija imunoglobulina in metode za njegovo pripravo |
AU2004229335C1 (en) | 2003-04-04 | 2010-06-17 | Genentech, Inc. | High concentration antibody and protein formulations |
EP1620457A2 (en) * | 2003-04-25 | 2006-02-01 | Immunex Corporation | Inducers of recombinant protein expression |
US20070041972A1 (en) | 2003-05-30 | 2007-02-22 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies and fusion proteins that include engineered constant regions |
US20070292416A1 (en) | 2003-06-02 | 2007-12-20 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | De-Immunized Anti-Cd3 Antibody |
US20050027166A1 (en) | 2003-06-17 | 2005-02-03 | Shinya Matsumoto | Endoscope system for fluorescent observation |
AT412877B (de) | 2003-07-01 | 2005-08-25 | Miba Gleitlager Gmbh | Schichtwerkstoff |
US20070116710A1 (en) | 2004-02-03 | 2007-05-24 | Leonard Bell | Methods of treating hemolytic anemia |
US20050169921A1 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-04 | Leonard Bell | Method of treating hemolytic disease |
ES2376556T3 (es) | 2004-03-24 | 2012-03-14 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Utilización de la anticuerpos anti-alfa5beta1 para inhibir la proliferación de las células cancerosas. |
SI1755674T1 (sl) | 2004-05-14 | 2015-04-30 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Podaljšanje preživetja alotransplantata z inhibiranjem aktivnosti komplementa |
AU2005259221B2 (en) | 2004-07-01 | 2011-02-10 | Innate Pharma | Antibodies binding to receptors KIR2DL1, -2, 3 but not KIR2DS4 and their therapeutic use |
WO2006012415A2 (en) | 2004-07-20 | 2006-02-02 | Critical Therapeutics, Inc. | Rage protein derivatives |
WO2006127517A2 (en) | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Genentech, Inc. | Pretreatment of a biological sample from an autoimmune disease subject |
WO2007002571A2 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Use of an anti c5 complement antibody to treat patients with sickle cell disease |
US8309690B2 (en) | 2005-07-01 | 2012-11-13 | Medimmune, Llc | Integrated approach for generating multidomain protein therapeutics |
KR20080098504A (ko) | 2006-02-03 | 2008-11-10 | 메디뮨 엘엘씨 | 단백질 제제 |
MX2008011054A (es) | 2006-03-02 | 2009-03-03 | Alexion Pharma Inc | Prolongacion de supervivencia de un aloinjerto, mediante la inhibicion de actividad de complemento. |
BR122017024057B8 (pt) * | 2006-03-15 | 2021-05-25 | Alexion Pharma Inc | anticorpo que se liga à c5 e composição farmacêutica compreendendo dito anticorpo e um veículo farmaceuticamente aceitável |
WO2007130031A1 (en) | 2006-05-01 | 2007-11-15 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of muscular dystrophy associated with dysferlin-deficiency |
KR101503540B1 (ko) | 2006-09-05 | 2015-03-17 | 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 항체 매개된 신경병증의 치료를 위한 방법과 조성물 |
EP3363499A1 (en) | 2010-06-11 | 2018-08-22 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Anti-tim-3 antibody |
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