MX2008011735A - Tratamiento de pacientes con hemoglobinuria paroxistica nocturna mediante un inhibidor de complemento. - Google Patents

Tratamiento de pacientes con hemoglobinuria paroxistica nocturna mediante un inhibidor de complemento.

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Abstract

El eculizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado contra C5 que inhibe la activación del complemento terminal, mostró actividad en una prueba abierta preliminar de 12 semanas en una pequeña cohorte de pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH). El presente estudio examinó si la terapia crónica con eculizumab podía reducir la hemólisis intravascular, estabilizar los niveles de hemoglobina, reducir los requisitos de transfusión, y mejorar la calidad de vida en una prueba doble ciega, aleatoria, controlada con placebo, global multi-centro de fase III. Se ha encontrado que el eculizumab estabilizó los niveles de hemoglobina, disminuyó la necesidad de transfusiones y mejoró la calidad de vida en pacientes con PNH por medio de hemólisis intravascular reducida. El tratamiento crónico con eculizumab parece ser una terapia segura y efectiva para la PNH.

Description

TRATAMIENTO DE PACIENTES CON HEMOGLOBINU RIA PAROXÍSTICA NOCTUARN M EDIANTE UN INHIBIDOR DE COMPLEM ENTO Antecedentes de la i nvención La hemoglubinuria paroxística nocturna es una enfermedad hematológica adquirida que es resultado de la expansión clonal de células madre hematopoyéticas con mutación somática en el gen ligado a X llamado PIG-?1 ·2. Las mutaciones en PIG-A llevan a un bloqueo temprano en la síntesis de anclas de glicosilfosfatidilinositol (GPI ), que se requieren para ligar muchas proteínas a la superficie celular. Consecuentemente, las células sanguíneas PN H tienen una deficiencia parcial (tipo I I ) o completa (tipo I I I ) de proteínas ancladas a GPI . La hemolisis intravascular es una característica prominente de PN H y un resultado directo de la ausencia de la proteína reguladora de complemento anclada a GPI CD593 , 4. Bajo circunstancias normales, el CD59 bloquea la formación del complejo de complemento terminal (también llamado complejo de ataque de membrana) sobre la superficie celular, evitando así la lisis de eritrocitos y la activación de plaquetas5"8. La hemolisis extravascular excesiva o persistente en pacientes con PN H no solamente surge en anemia (los rangos normales de hemoglobina son de 14 a 1 8 g/d L para hombres y 12-16 g/dL para mujeres, y las personas con niveles menores se consideran como anémicas), sino también la hemoglobinuria y secuelas químicas relacionadas con la liberación de los contenidos de eritrocitos en la circulación: fatiga, trombosis, dolor abdominal, disfagia, disfunción eréctil e hipertensión pulmonar9,10'21'22. De hecho, la afectación a la calidad de vida en pacientes con PNH es desproporcionada con respecto del grado de anemia. Muchos pacientes con PNH dependen de transfusiones sanguíneas para mantener niveles adecuados de eritrocitos en hemoglobina No existe terapia que reduzca de forma efectiva la hemolisis ¡ntravascular y que mejore la morbilidad clínica asociada con PNH. El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, dirigido contra la proteína de complemento terminal C511. En un estudio clínico de medicamento conocido preliminar de 12 semanas en 11 pacientes de PNH, el eculizumab mostró reducir la hemolisis y los requerimientos de transfusión12. Sin embargo, este estudio divulgado involucró a un bajo número de pacientes sin grupo de control, y sin estándares de transfusión controlados por protocolo. Breve descripción de la invención El estudio pivotal de fase III presente, Eficacia en Reducción de Transfusión e Investigación Clínica de Seguridad, Aleatorio, Multicentrado, Doble Ciego, Controlado por Placebo, Utilizando Eculizumab en Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (TRIUMPH), evaluó el efecto del eculizumab sobre la estabilización de los niveles de hemoglobina y requerimientos de transfusión durante 6 meses de tratamiento en una cohorte de 87 pacientes con PNH que dependen de transfusión . También se evaluaron las mediciones de hemol isis intravascular y calidad de vida. Este es el primer estudio controlado con placebo de una población de pacientes con PNH para controlar la hemolisis y para diferenciar entre los efectos generados por la hemolisis y los efectos debidos a la anemia. Sorprendentemente, se ha descubierto que ciertos aspectos de calidad de vida mejoraron inesperadamente con el tratamiento de pacientes de PNH con eculizumab. Más aún , estas mejoras en la calidad de vida no dependieron de transfusiones. Por ejemplo, los aspectos mejorados incluyen el estado general de salud , la función física, la función emocional , la función cognitiva, la función de rol , la función social, fatiga, dolor, disnea, pérdida del apetito e insomnio. También se observaron mejoras en las nauseas y vómito, diarrea , estreñimiento y dificultades financieras, pero no alcanzaron el nivel de importancia estad ística. Dado que los pacientes tratados permanecieron anémicos durante su tratamiento, se esperaba que todas estas mejoras se observaran, dado que originalmente se pensó que eran resultado de la anemia que sufría el paciente. Aunque no deseamos apegarnos a ninguna teoría específica, parece ser que algunos de los síntomas se deben al menos en parte a la hemolisis y a la liberación de hemoglobi na en el torrente sanguíneo, y no son solamente resultado de la anemia que sufre el paciente. El tratamiento con eculizumab reduce la cantidad de lisis, limitando así la liberación de hemoglobina liberada en el torrente sanguíneo, dando así como resultado, evidentemente, las mejoras observadas en la calidad de vida de los pacientes que recibieron el tratamiento . Los resultados presentados aquí indican que cualquier tratamiento que reduzca la hemolisis en un paciente dará como resultado una mejora en la calidad de vida de dicho paciente. En algunos aspectos, la invención proporciona un método para mejorar al menos un aspecto de la calidad de vida de un paciente que sufre de hemoglobinuria paroxística nocturna ; dicho método comprende administrar a dicho paciente que lo necesite, un compuesto que inhibe el complemento o inhibe la formación de C5b-9. En algunos aspectos, la invención proporciona un método para mejorar al menos un aspecto de la calidad de vida de un paciente que sufre de hemoglobinuria paroxística nocturna ; dicho método incluye administrar a dicho paciente que lo necesite, un compuesto que inhibe el complemento o inhibe la hemolisis intravascular. En algunas modalidades, dicho método da como resultado una reducción superior al 30% de LDH en dicho paciente. En algunos aspectos, la invención proporciona un método para mejorar al menos un aspecto de la calidad de vida de un paciente anémico, cuya anemia es resultado al menos en parte de la hemolisis; dicho método incluye administrar a dicho paciente que lo necesite un compuesto que i nhiba la hemolisis intravascular, donde dicho paciente permanece anémico. En algunas modalidades, dicho método da como resultado una reducción superior al 30% de LDH en dicho paciente.
En algunos aspectos, la invención proporciona un método para prolongar expectativa de vida basada en la salud de un paciente que incluye administrar a dicho paciente que lo necesite un compuesto que inhibe la formación de C5b-9. En algunas modalidades, dicho paciente es anémico. En algunas modalidades, dicho paciente permanece anémico después del tratamiento. En algunas modalidades, dicho paciente tiene un nivel de hemoglobi na menor a i) 14 g/dL si se trata de un hombre ó ii) 12 g/dL si se trata de una mujer. En algunas modalidades, dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina menor a i ) 1 3 g/dL si se trata de un hombre ó ii) 1 1 g/d L si se trata de una mujer. En algunas modalidades, dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina menor a i) 12 g/dL si se trata de u n hombre ó ii) 1 0 g/dL si se trata de una mujer. En algunas modalidades, dicho paciente sufre de hemoglubinuria paroxística nocturna. En algunos aspectos, la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un anticuerpo que enlaza al C5 o un fragmento de anticuerpo activo de éste. En algunas modalidades, el anticuerpo que enlaza a C5 o un fragmento activo de anticuerpo de este es eculizumab. En algunas modalidades, el anticuerpo que enlaza a C5 o un fragmento activo de anticuerpo d e este es pexelizumab . En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a un sujeto, particularmente un sujeto que sufra de PNH . En algunos aspectos, la invención proporciona un método para tratar a un paciente que sufre de hemoglubinuria paroxística nocturna, administrando una composición farmacéutica que incluya un anticuerpo que enlaza al C5 o un fragmento de anticuerpo activo de este. En algunas modalidades, el anticuerpo que enlaza a C5 o un fragmento activo de anticuerpo de este es eculizumab. En algu nas modalidades, el anticuerpo que enlaza a C5 o un fragmento activo de anticuerpo de este es pexelizumab. En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a un sujeto , particularmente un sujeto que sufra de PNH . En algunos aspectos, la invención proporciona un equipo que incluya la composición farmacéutica de la solicitud . En algunas modalidades, el equipo incluye además al menos un componente de un sistema estéril cerrado. Los componentes del sistema estéril cerrado incluyen , pero no se limitan a agujas, jeringas, jeringas basadas en catéteres, dispositivos de inyección a base de agujas, dispositivos de inyección sin agujas, filtros, tubos, válvulas y cánulas. En una modalid ad relacionada , el equipo incl uye componentes para retirar un conservador de la composición. Dichos componentes incluyen filtros , jeringas, frascos, recipientes, tubos, etc. En algunas modalidades, dicha calidad de vida se mide por medio de una puntuación de Fatiga FACIT. En algunas modalidades, la puntuación de Fatiga FACIT aumentó en al menos 3 puntos. En algunas modalidades, la puntuación de Fatiga FACIT aumentó = 4 puntos.
En algunas modalidades, dicha calidad de vida se mide por medio de una puntuación EORTCQLQ-C30. En algunas modalidades, dicha puntuación EORTC QLQ-C30 mejora = 1 0% con respecto a la puntuación previa al tratamiento . En algunas modalidades, dicho aspecto de la calidad de vida medido por medio de una puntuación EORTC QLQ-C30 se selecciona de entre el grupo constituido por a) el estado general de salud , b) la función física, c) función emocional , d ) función cognitiva , e) función de rol , f) función social, g) fatiga , h) dolor, i) disnea, j) pérdida de apetito, y k) insomnio. En algunos aspectos, dicho aspecto de calidad de vida es la fatiga. En algunas modalidades, dicho compuesto se selecciona d e entre el grupo constituido por CR1 , LEX-CR1 , MCP , DAF , CD59, Factor H , factor de veneno de cobra, FUT-175 , complestatina y K76 COOH . En algunas modalidades, dicho compuesto es un esteroide que suprime él complemento. En algunas modalidades, dicho compuesto se selecciona d e entre el grupo constituido por anticuerpos, fragmentos activos de anticuerpos, compuestos inhibidores de complemento solu ble, proteínas, inhibidores de complemento soluble con una cola de l ípidos, fragmentos de proteína, péptidos, compuestos orgáni cos pequeños, aptámeros de ARN , aptámeros de L-ARN , espiegélmeros, compuestos antisentido , inhi bidores de serina proteasa, ARN de doble cadena, ARN pequeño de interferencia, inhibidores cerrados de ácido nucleico e inhibidores de péptido de ácido nucleico. En algunas modalidades, dicho compuesto es un anticuerpo o un fragmento activo de anticuerpo . En algunas modalidades, dicho anticuerpo o fragmento activo de anticuerpo se elige de entre el grupo constituido por a) anticuerpos policlonales, b) anticuerpos monoclonales, c) anticuerpos de una sola cadena, d ) anticuerpos quiméricos, e) anticuerpos humanizados, f) Fabs, g) F(ab')s, h) F(ab')2s, i ) Fvs, j) diacuerpos y k) anticuerpos humanos. En algunas modalidades, dicho anticuerpo o un fragmento activo de anticuerpo de este que enlaza a C5. En algunas modalidades, dicho anticuerpo o un fragmento activo de anticuerpo bloquea la segmentación de C5. En algunas modalidades, dicho anticuerpo o un fragmento activo de anticuerpo inhibe la formación de C5b-9. En algunas modalidades, dicho anticuerpo es eculizumab. En algunas modalidades, dicho anticuerpo o un fragmento activo de anticuerpo se administra durante al menos 6 meses. En algu nas modalidades, dicho paciente padece anémica aplásica o síndrome mielodisplásico. En algunas modalidades, dicho anticuerpo que enlaza a C5 o un fragmento activo de anticuerpo de este, se administra en forma de dosis de una sola unidad . En algunas modalidades, la forma de dosis de una sola unidad es una forma de dosis unitaria de 300 mg. En algunas modalidades, la forma de dosis de una sola unidad está liofilizada . En algunas modalidades, la forma de dosis de una sola unidad es una solución estéril . En algunas modalidades, la forma de dosis de una sola unidad es una formulación libre de conservadores. En algunas modalidades, la forma de dosis de un solo uso de 300 mg incluye 30 mi de una sol ución estéril de 1 0 mg/ml l ibre de conservadores. En algunas modalidades, el anticuerpo que enlaza C5 o un fragmento activo de anticuerpo de este incluye una región constante alterada , donde dicho anticuerpo o fragmento enlazante de antígeno muestra una función reducida de efector relacionada con un anticuerpo anti-CDCPI con una región nativa constante. En algu nas modalidades, la función red ucida de efector incluye una o más propiedades del siguiente grupo: a) la reducción de citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC), b) reducción de citotoxicidad dependiente de complemento (CDC), comparada con un anticuerpo anti-CDCPI con una región constante nativa. En algunas modalidades, la región constante alterada incluye una estructura G2/G4 en vez del dominio Gl . En algunas modalidades, el anticuerpo que enlaza C5 o un fragmento activo de anticuerpo de este incluye una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera , donde la región variable de cadena pesada incluye una o más regiones CD R que tengan una secuencia de aminoácidos elegida de entre el grupo constituido por SEQ I D NO:5, SEQ I D NO:6, o SEQ I D NO:7, y donde la región variable de cadena ligera incluye una o más regiones CDR que tienen una secuencia de aminoácido elegida de entre el grupo constituido por SEQ I D NO:8 , SEQ I D NO:9, o SEQ I D NO: 1 0. En algunas modalidades, el anticuerpo que enlaza C5 o un fragmento activo de anticuerpo de éste incluye una región variable de cad ena pesada y una región variable de cadena ligera, donde la región variable de cadena pesada incluye a la SEQ I D NO: 1 , y la región variable de cadena ligera incluye a la SEQ I D NO: 3. En algunas modalidades, la composición farmacéutica incluye eculizumab. En algunas modalidades, la composición farmacéutica incluye pexelizumab. En algunas modalidades, el anticuerpo que enlaza C5 o un fragmento activo de anticuerpo de este incluye una cadena pesada y una cadena ligera , donde la cadena pesada incluye a la SEQ I D NO:2, y la cadena ligera incluye a la SEQ ID NO: 4. En algunas modalidades, dicho paciente es anémico. En algunas modalidades, dicho paciente permanece anémico después del tratamiento . En algunas modalidades, dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina menor a i ) 14 g/dL si se trata de un hombre ó ii) 1 2 g/d L si se trata de una mujer. En algunas modalidades, dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina menor a i) 13 g/dL si se trata de un hombre ó ii ) 1 1 g/dL si se trata de una mujer. En algunas modalidades, dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina menor a i) 12 g/dL si se trata de un hombre ó ii ) 1 0 g/dL si se trata de una mujer. En algunas modalidades, dicha expectativa de vida ajustada en salud se mide de acuerdo con una unidad seleccionada de entre el grupo constituido por Años de pérdida potencial de vida, Expectativa de vida libre de discapacidades, Años de vida ajustados en salud, Año de vida ajustado en cal idad , Equivalentes de años saludables, Días saludables ganados, Días libres de episodios, Q-TWI ST, índice de Utilidades de Salud , o Años de vida saludable. En algunas modalidades, la expectativa de vida ajustada en salud en un sujeto se prolonga en al menos un d ía. En algunas modalidades, la expectativa de vida ajustada en salud en un sujeto se prolonga en al menos una semana. En algunas modalidades, la expectativa de vida ajustada en salud en un sujeto se prolonga en al menos un mes. En algunas modalidades, la expectativa de vida ajustada en salud en un sujeto se prolonga en al menos un año . En algunas modalidades, la composición farmacéutica se encuentra en forma de dosis de una sola unidad . En algunas modalidades, la forma de dosis de una sola unidad es una forma de dosis unitaria de 300 mg . En algunas modalidades, la composición farmacéutica está liofiiizada. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es una solución estéril . En algunas modalidades, la composición farmacéutica es una formulación libre de conservadores. En algunas modalidades, la composición farmacéutica incluye una formulación de un solo uso de 300 mg de 30 mi de una solución estéril de 1 0 mg/ml libre de conservadores. En algunas modalidades, la composición farmacéutica incluye un anticuerpo que enlaza C5 o un fragmento activo de anticuerpo de este. Breve descri pción de los di bujos Las Figuras 1 A-B muestran que el tratamiento con eculizumab reduce la hemolisis intravascular y aumenta los eritrocitos de PNH tipo I I I . La Figura 1 A muestra el grado de hemolisis intravascular en pacientes con PN H , demostrado por medio de niveles promedio de dehidrogenasa lactato (LDH). La Figura 1 B muestra la proporción media de eritrocitos tipo I I I de PN H determinados en pacientes tratados con placebo y pacientes tratados con eculizumab. La Figura 2 muestra el efecto del tratamiento con eculizumab sobre los requerimientos de transfusión en pacientes con PN H . Esta es una gráfica Kaplan Meier del tiempo hasta la primera transfusión para pacientes tratados con eculizumab y placebo desde una l ínea base hasta la semana 26. El valor P corresponde al análisis de rango de logaritmo. La Figura 3 muestra el efecto del eculizumab sobre la fatiga, determinada por el instrumento de fatiga FACIT. Los registros de calidad de vida se determinaron utilizando el instrumento de fatiga de Evaluación Funcional de Terapia para Enfermedades Crónicas (Fatiga FACIT). Los valores para cambio desde la línea de base a las 26 semanas representan medias de mínimos cuadrados. Un cambio positivo indica una mejora y un cambio negativo indica deterioro en las mediciones de Fatiga FACIT de calidad de vida. Descripción detallada de la invención I. Defin iciones El término "derivado de" significa "obtenido de" o "producido por" o "que desciende de". El término "anticuerpos alterados genéticamente" significa anticuerpos en los cuales la secuencia de aminoácido se ha variado del de un anticuerpo. Debido a la relevancia de las técnicas de ADN recombinante de la presente invención , no es necesario limitarse a las secuencias de aminoácidos encontradas en anticuerpos naturales; los anticuerpos pueden rediseñarse para obtener las características deseadas. Las variaciones posibles son muchas, y van desde el cambio de solamente uno o algunos pocos aminoácidos, hasta el rediseño completo de la variable o región constante, por ejemplo. Los cambios en la región constante por lo general se harán con la finalidad de mejorar o alterar características, tales como fijación de complementos, interacción con membranas y otras funciones de efector. Los cambios en la región variable se harán con la finalidad de mejorar las características de enlace de antígenos. El término "fragmento enlazante de antígeno de un anticuerpo" se refiere a una parte de un anticuerpo que mantiene la capacidad de enlace al antígeno. Un ejemplo de un fragmento enlazante de antígeno de un anticuerpo es una cadena pesada y/o cadena ligera de CDR, o la región variable de cadena pesada y/o ligera. El término "homólogo", en el contexto de dos ácidos nucleicos o polipéptidos se refiere a dos o más secuencias o sub-secuencias que tienen al menos aproximadamente 85% , al menos 90% , al menos 95% o superior en identidad de residuo de nucleótido o aminoácido cuando se les compara y se alinean para correspondencia máxima , que se mide utilizando el siguiente método de comparación de secuencia y/o inspección visual . En algunas modal idades, el "homólogo" existe sobre una región de las secuencias que es aproximadamente de 50 residuos de longitud , al menos aproximadamente 1 00 residuos, al menos aproximadamente 1 50 residuos, o encima de toda la longitud de las dos secuencias a comparar. Los métodos para determinar la identidad porcentual son bien conocidos en la materia. "Porcentaje (% ) de identidad de secuencia" con respecto de una secuencia específica de sujeto, o una parte específica de este, puede definirse como el porcentaje de nucleótidos o aminoácidos en la secuencia derivada candidata idéntica con los nucleótidos o aminoácidos en la secuencia del sujeto (o parte específica de esta) , después de alinear las secuencias e introducir los huecos, si es necesario para lograr el máximo porcentaje de identidad de secuencia, generada por el programa -BLAST-2.0al9 (Altschul et al ., J . Mol . Biol . 21 5:403-41 0 (1 997); http ://blast.wxistl .edu/blast/READM E. htm- 1 ) con parámetros de búsqueda establecidos en valores por defecto. Los parámetros de HSP S y HSP S2 son valores dinámicos y son establecidos por el programa mismo, dependiendo de la composición de la secuencia particular y la composición d e la base de datos específica contra la cual se busca la secuencia de interés. Un "valor de % de identidad" se determina por medio del número de nucleótidos o aminoácidos idénticos divididos por la longitud de la secuencia por la cual se reporta el porcentaje de identidad . II. Visión general La presente descripción se refiere a un método para tratar hemoglubinuria paroxística nocturna ("PN H"), más específicamente para mejorar ciertos aspectos de calidad de vida que se ven afectados en pacientes con PN H y otras enfermedades hemolíticas en mamíferos. Específicamente, los métodos para tratar enfermedades hemolíticas que se describen aquí involucran el uso de compuestos que enlazan o bloquean de alguna forma la generación y/o actividad de uno o más componentes de complemento. Se ha descubierto que los métodos presentes proporcionan resultados sorprendentes. Por ejemplo, la hemólisis cesa rápidamente al administrar el compuesto que enlaza o bloquea de alguna forma la generación y/o actividad de uno o más componentes de complemento, y se reduce significativamente la hemoglubinuria después del tratamiento. Además, los pacientes hemol íticos pueden volverse menos dependientes de transfusiones , o volverse independientes de las transfusiones durante periodos más largos (de doce meses o más), mucho más largos que el periodo de 1 20 días de ciclo de vida de los glóbulos rojos. Además, el conteo de glóbulos rojos tipo I I I puede aumentarse dramáticamente i n medio de otros mecanismos de lisis de glóbulos rojos (no mediados con complementos y/o mediados con componentes de complementos tempranos, por ejemplo, Cb3). Otro ejemplo de un resultado sorprendente es que se resolvieron los síntomas, indicando que ningún nivel de suero aumento lo suficiente aún en presencia de otros mecanismos de lisis de glóbulos rojos. Estos y otros resultados reportados aqu í son inesperados, y no pudieron predecirse a partir de tratamientos anteriores de enfermedades hemol íticas. III. El sistema de complemento El sistema de complemento, los inhibidores de com plemento útiles, y el uso de dichos inhibidores para tratar PN H y otros pacientes se describe a mayor detalle en la solicitud de patente PCT/US2005/003225, presentada el 3 de febrero del 2005, y publicada como publicación i nternacional número WO 2005/074607 A2 el 18 de agosto del 2005, cuyo contenido se incorpora aqu í mediante referencia, en su totalidad . El sistema de complemento actúa en conjunto con otros sistemas inmunológicos del cuerpo para defender contra la intrusión de patógenos celulares y vi rales. Existen al menos 25 proteínas complemento, las cuales se encuentra como una recolección compleja de proteínas de plasma y co factores de membrana. Las proteínas de plasma forman aproximadamente el 10% de las globuli nas en el suero vertebral . Los componentes complemento logran sus funciones defensivas inmunes interactuando en una serie de segmentaciones enzimáticas complicadas pero precisas, y eventos de enlace de membrana. La cascada de complemento resultante lleva a la prod ucción de productos con funciones opsónicas, inmunoreguladoras y l íticas. La cascada de complemento avanza por medio de la ruta clásica o de la ruta alternativa. Estas rutas comparten muchos componentes y aunque difieren en sus pasos iniciales, cubren y comparten los mismos componentes de "complemento terminal" (C5 a C9) responsables de la activación y destrucción de las células objetivo. La ruta clásica de complemento se inicia típicamente por medio de reconocimiento de anticuerpos de un sitio antigénico o enlazándose a este en una célula objetivo. La ruta alternativa generalmente depende del anticuerpo , y puede iniciarse por medio de ciertas moléculas sobre superficies patógenas . Ambas rutas convergen en el punto donde el componente de complemento C3 está segmentado por medio de una proteasa activa (que es diferente en cada ruta) para generar C3a y C3b. Otras rutas que activan el ataque de complemento pueden actuar más tarde en la secuencia de eventos que lleven a diversos aspectos de la función de complemento . La C3a es una anafilatoxina. La C3b se enlaza bacterias y otras células, así como a ciertos virus y complejos inmunes, y los etiqueta para eliminarlos de l a circulación . En este papel , la C3b se conoce como opsonina. La fu nción opsónica de C3b se considera la acción contra infecciones más importante del sistema complemento. Los pacientes con lesiones genéticas que bloquean la función de la C3b son propensos a infección por parte de una amplia variedad de organismos patogénicos, mientras que se observa que los pacientes con lesiones posteriores en la secuencia de cascada de complemento, es decir, pacientes con lesiones que bloq uean funciones de C5, son más propensos solamente a infección por Neisseria, y por ende son solamente un poco más propensos (Fearon, 1 983). La C3b forma además un complejo con otros componentes únicos para cada ruta para formar convertasa C5 clásica o alternativa, que segmenta el C5 en C5a y C5b. Por lo tanto, el C3 se considera la proteína central en la secuencia de reacción de complemento, dado que es esencial tanto para la ruta alternativa como para la clásica (Wurzner et al . , 1991 ). Esta propiedad de la C3b es regulada por el Factor T de la proteasa de suero, la cual actúa sobre la C3b para producir iC3b. Aunque aún funciona como opsonina, la iC3b no puede formar una convertasa C5 activa. C5 es una globulina beta de 190 kDa encontrada en suero normal a aproximadamente 75 µg/mL (0.4 µ?). La C5 está glicosil ada con aproximadamente 1 .5 a 3 por ciento de su masa atribuid a a carbohidrato. El C5 maduro es un heterodímero de una cadena alfa de aminoácido 999 de 1 1 5 kDa que está ligada con disulfuro a una cadena beta de aminoácido 656 de 75 kDa . El C5 se sintetiza como un producto de proteína precursora de una sola cadena de una sola copia de gen (Havilant et al . , 1991 ). La secuencia de ADNc de la transcripción de este gen predice un precursor secretado pro-C5 de aminoácidos 1 659 junto con una secuencia l íder de aminoácido 18. El precursor pro-C5 es segmentado después del ami noácido 655 y 659, para generar la cadena beta como un fragmento term inal de amino (residuos de aminoácido + 1 a 655) y la cadena alfa como un fragmento terminal de carboxilo (residuos de aminoácido 660 a 1658), con cuatro aminoácidos borrados entre ambos. C5a está segmentando de la cadena alfa de C5 ya sea por convertasa C5 alternativa o clásica, puesto que un fragmento terminal de amino incluye los primeros 7a aminoácidos de la cadena alfa (es decir, residuos de aminoácidos (660-733). Aproximadamente el 20 por ciento de la masa de 1 1 kDa dé C5a se atri buye a carbohidrato. El sitio de segmentación para acción de convertasa se encuentra en el residuo de aminoácido 733 o inmediatamente adyacente a este. Un compuesto que se enlazaría en el sitio de segmentación o cerca de este tendria el potencial para bloquea r el acceso de las enzimas de C5 convertasa al sitio de segmentación , y así actuar como un inhibidor de complemento. También es posible activar la C5 por medios distintos a la actividad de la convertasa C5. La digestión limitada de tripsina (Minta y Man , 1 977; Wetsel y Kolb, 1 982) y el tratamiento ácido (Yamamoto y Gewurz, 1 978; Vogt et al . , 1 989) también pueden segmentar la C5 y producir C5b activa . La C5a es otra anafilatoxina. La C5b combina con C6 , C7 y C8 para formar el complejo C5b-8 en la superficie de la celda objetivo. Al enlazar varias moléculas C9, se forma el complejo de ataque de membrana (MAC, C5b-9, complejo TCC de complemento terminal ). Cuando números suficientes de MAC se introd ucen dentro de las membranas de célula objetivo, las aberturas que crean (poros MAC) median la lisis osmótica rápida de las células objetivo. Las concentraciones no l íticas más bajas de MAC pueden producir otros efectos. En particular, la inserción de membrana de pequeños números de la C5b-9 que se acompleja en células endoteliales y plaquetas puede ocasionar activación dañina de células. En algunos casos, la activación puede anteceder a la lisis celular. Como ya se mencionó , C3a y C5a son anafilatoxinas. Estos componentes activados de complemento pueden activar la desgranulación de los mastocitos, la cual libera histamina y otros mediadores de inflamación , dando como resultado la contracción del músculo liso, permeabilidad vascular aumentada, activación de leucocitos y otros fenómenos inflamatorios que incluyen la proliferación celular que da como resultado la hipercelularidad . El C5a funciona además como un péptido quimiotáctico que sirve para atraer granulocitos inflamatorios al sitio de activación de complemento. El efecto benéfico del anti-C5 mAb se ha reportado anteriormente en muchos modelos experimentales, incluyendo la reperfusión miocardial (Vakeva et al . , 1 998), lupus eritematoso sistémico (Wang et al . , 1996) y artritis reumatoide (Wang et al; 1 995); como sucede en pruebas cl ínicas en seres huma nos (Kirschffnk, 2001 ) de enfermedades autoinmunitarias, derivación cardiopulmonar e infarto miocárdico agudo. IV. Mediciones de calidad de vida Existen varias mediciones para determinar la calidad de vida y el efecto de las intervenciones médicas sobre la calidad de vida, por ejemplo, la Mini Prueba de Estado Mental (MMSE ), la Prueba Corta de Estado Mental, el Cuestionario de Calidad de Vida de la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento de Cáncer (EORTC), los Cuestionarios FACIT y las subescalas que incluyen fatiga y anemia, la escala Likert y la escala Borg (Tombaugh, et al., J. Am. Geriatr. Soc. 40:922, 1992; Cummings, JAMA. 269(18):2420, 1993; Crum, et al., JAMA. 269(18):2386, 1993; Folstein, et al., J. Psychiat. Res. 12:189,1975; Kokmen, et al., Mayo Clin. Proc.62:281, 1987; Tang- Wai, et al., Arch. Neurol. 60:1777, 2003; Tamburini, Ann. Oncol. 12(Suppl.3):S7, 2001; Webster et al., Health and Quality of Life Outcomes. 1:79, 2003, www.hqlo.com/content/iyi/79; Grant, et al., Chest. 116:1208, 1999; y www.qolid.org). Cualquiera de estas mediciones puede utilizarse para evaluar el cambio en calidad de vida debido a la administración de un compuesto que inhibe al complemento o la formación de C5b-9. En algunas modalidades, la mejora en calidad de vida debida a la administración de un compuesto que inhibe al complemento o inhibe la formación de C5b-9 se mide por medio del Sistema de Medición de Evaluación Funcional de Terapia para Enfermedades Crónicas (FACIT). En algunas modalidades, la mejora en calidad de vida se mide con: a) escalas completas; b) escalas secundarias independientes; y c) índices sintomáticos. En algunas modalidades, la mejora en calidad de vida debido a la administración de un compuesto que inhibe al complemento o inhibe la formación de C5b-9 se mide por medio del Cuestionario de Calidad de Vida de la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento de Cáncer (EORTC). En algunas modalidades, el cuestionario EORTC es el QLQ-C30. En algunas modalidades, la mejora en calidad de vida se mide por medio del índice de la expectativa de vida ajustada en saluda (HALE), como se describe en Wilkins, R. y Adams, OB . , Am J Public Health, 73: 1 073-1 080 ( 1 983). La expectativa de vida ajustada en salud es un promedio de los años de vida ajustados en calidad (QALY) para una población dada, y puede utilizarse para evaluar el valor terapéutico de una intervención médica. El índice de años de vida ajustados en calidad es un índice que mide cada año de vida en una escala del 1 al 0 (Weinstein MC y Stason WB, N Engl J Med , 296:71 6-721 (1 977)). La salud perfecta se califica como 1 , la muerte se califica como 0, y la discapacidad y el dolor se califican en base a su gravedad . El QALY se determina multiplicando el número de años de cada estado de salud . En algunas modalidades, dicha expectativa de vida ajustada en saluda se mide de acuerdo los siguientes instrumentos: Años de pérdida potencial de vida, Expectativa de vida libre de discapacidades , Años de vida ajustados en salud , Año de vida ajustado en calidad , Equivalentes de años saludables, Días saludables ganados, Días libres de episodios, Q-TWI ST, índice de Utilidades de Salud , o Años de vida saludable. Estas mediciones cuentan para ambos cambios en mortalidad tanto como para cambios en morbilidad y discapacidad . Cualquiera de estas mediciones puede utilizarse para evaluar el cambio en calidad de vida debido a la administración de un compuesto que inhibe al complemento o la formación de C5b-9. En una modalidad , los métodos descritos mejoran la calidad de vida de un paciente en al menos un día, al menos una semana, al menos dos semanas, al menos tres semanas, al menos un mes, al menos dos meses, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un año, al menos 1 8 meses, al menos dos años, al menos 30 meses, o al menos 3 años, o la duración del tratamiento. En algunas modalidades, el síntoma utilizado para medir la calidad de vida cuenta con escalas de intensidad . En algunas modalidades, los síntomas cuentan con escalas de frecuencia . En algunas modalidades, los síntomas cuentan con escalas de intensidad y frecuencia . En algunos aspectos, la aplicación proporciona un método para prolongar la expectativa de vida ajustada en salud de un sujeto comprende administrar a dicho sujeto un compuesto que inhibe el complemento o inhibe la formación de C5b-9. Las mediciones antes mencionadas cuentan para ambos cambios en mortalidad tanto como para cambios en morbilidad y discapacidad . Cualquiera de estas mediciones puede utilizarse para evaluar el cambio en expectativa de vida ajustada en calidad debido a la administración de un compuesto que inhibe al complemento o la formación de C5b-9. En una modalidad , los métodos descritos mejoran la calidad de vida de un paciente en al menos un día, al menos una semana , al menos dos semanas, al menos tres semanas, al menos un mes , al menos dos meses, al menos tres meses, al menos seis meses, al menos un año , al menos 1 8 meses, al menos dos años, al menos 30 meses, o al menos 3 años, de acuerdo con una medición realizada por el índice de expectativa de vida ajustado en sal ud (HALE ) descrito en Wilkins et al . Am J Public Health , 73: 1 073-1 080 ( 1983). La expectativa de vida ajustada en salud es un promedio de los años de vida ajustados en calidad (QALY) para una población dada , y puede utilizarse para evaluar el valor terapéutico de una intervención médica. El índice de años de vida ajustados en calidad es un índice que mide cada año de vida en una escala del 1 al 0 (Weinstein et al. , N Engl J Med , 296:71 6-721 ( 1 977)). La salud perfecta se califica como 1 , la muerte se califica como 0 , y la discapacidad y el dolor se califican en base a su gravedad . El QALY se determina multiplicando el número de años de cada estado de salud . V. Inh ibidores de la cascada de complemento En algunas modalidades de la presente invención es posible utilizar cualquier compuesto que se enlaza o bloquea de alguna otra forma la generación y/o actividad de uno o más componentes complemento. En algunas modalidades, un inhibidor de complemento puede ser una molécula pequeña (de hasta 6,000 Da de peso molecular), un ácido nucleico o analógico de ácido nucleico, un peptidomimético o una macromolécula que no sea un ácido nucleico , un inhibidor de proteasa serina o una proteína. Estos agentes incluyen , pero no se limitan a pequeñas moléculas orgánicas, aptámeros de ARN incluyendo ARCI 87 (que se encuentra comercialmente disponible en Archemix Corp. , Cambridge, Mass. ), aptámeros de L-ARN , espiegélmeros, compuestos contra sentido , moléculas que pueden utilizarse en interferencia de ARN (ARNi ) tales como ARN de doble cadena, incluyendo ARN pequeño de interferencia (SiARN), inhibidores cerrados de ácido nucleico (LNA) e inhibidores de ácido nucleico de péptido (PNA). En algunas modalidades, un inhibidor de complemento puede ser una proteína o fragmento de proteína. Se conocen proteínas que inhiben la cascada de complemento, incluyendo a los inhi bidores CD59, CD55, CD46 y otros inhibidores de C8 y C9 (consultar, por ejemplo, la patente estadounidense número 6, 1 00,443). Las proteínas conocidas como receptores de complemento y que enlazan al complemento también son conocidas (consultar la solicitud publicada de patente estadounidense número WO92/1 0205 y la patente estadounidense número 6,057, 1 31 ). El uso de formas solubles de receptores de complemento como por ejemplo de CRI soluble puede inhibir las consecuencias de la activación de complemento, como puede ser la explosión oxidante de neutrofila, lesión neural mediada por complemento y prod ucción de C3a y C5a. En algunas modalidades, un inhibidor de complemento puede ser de origen natural o formas solubles de compuestos inhibidores de complementos tales como CRI , LEX-CRI , MCP, DAF, CD59, Factor H , factor de veneno de cobra, FUT-1 75, complestatina y K75 COOH . Los expertos en la materia reconocen lo anterior como algu nos , pero no como todos los métodos para inhibir al complemento y su activación . En algunas modalidades, un inhibidor de complemento puede ser un anticuerpo capaz de inhibir el complemento , como puede ser un anticuerpo que pueda bloquear la formación de MAC. Por ejemplo , un inhibidor de complemento de anticuerpo puede incl uir un anticuerpo que enlace a C5. Dichos anticuerpos anti-C5 pueden interactuar directamente con C5 y/o C5b, con el fin de inhibir la formación de C5b y/o su función fisiológica. Los anticuerpos anti-C5 adecuados son conocidos para los expertos en la materia. Los anticuerpos pueden hacerse componentes individuales de complemento activado, por ejemplo, anticuerpos a C7, C9, etc. (consultar, por ejemplo, la patente estadounidense número 6,534,058; la solicitud publicada de patente estadounidense número US 2003/01 291 87 ; y la patente estadounidense número 5,660,825). La patente estadounid ense número 6,355,245 describe un anticuerpo que se enlaza a C5 e inhibe la segmentación en C5a y C5b, aumentando así la formación no solamente de C5a sino también de los componentes de complemento corriente abajo. La concentración y/o actividad fisiológica de C5a y C5b en un fluido corporal puede medi rse con métodos bien conocidos en la materia. Para la C5a , dichos métodos incluyen los análisis de quimiotaxis, RIA o ELISA (por ejemplo, ver Ward y Zvaifler, J Clin I nvest. 1 971 Mar; 50(3):606-1 6; Wurzner, et al . , Complement Inflamm . 8:328-340, 1991 ). Para C5b es posible utilizar los análisis hemol íticos o análisis para C5b-9 soluble que se discuten aqu í . Es posible utilizar otros análisis conocidos en la materia . Utilizando los análisis de estos u otros tipos adecuados, los anticuerpos candidatos capaces de inhibir el complemento, tales como los anticuerpos anti-C5 ya conocidos o identificados después, pueden analizarse con la finalidad de 1 ) identificar compuestos que sean útiles en la práctica de la invención y 2) determinar los niveles de dosis adecuados de dichos compuestos. Preferiblemente se util iza un anticuerpo capaz de inhi bir al complemento, como puede ser un anticuerpo que enlace C5 afectando a C5b, en concentraciones que proporcionen una reducción sustancial (es decir, reducción de al menos aproximadamente 25% en comparación con la concentración en ausencia del anticuerpo que enlaza a C5) en los niveles de C5b presentes en al menos un fl uido derivado sangu íneo del paciente, después de la activación del complemento dentro del fluido. Dichas concentraciones pueden determinarse convenientemente midiendo la capacidad de lisas células ( por ejemplo, actividad hemol ítica) del complemento presente en el fluido o los niveles de C5b-9 soluble presente en el fluido. Adecuadamente, una concentración específica para un anticuerpo que afecta a C5b es el que da como resultado una reducción sustancial (es decir, una reducción de al menos aproximadamente 25%) en la capacidad de lisar células del complemento presente en al menos uno de los fluidos derivados sangu íneos del paciente. La reducción de la capacidad de lisado de células del complemento presente en los fluidos corporales del paciente puede medirse utilizando métodos bien conocidos en la técnica, como por ejemplo mediante un estudio hemolítico convencional como el análisis hemol ítico descrito por Kabat y Mayer (eds), "Experimental I mmu nochemistry, 2d Edition", 1 35-240 , Springfield , I L, CC Thomas ( 1 961 ), páginas 1 35- 1 39, o una variación convencional del análisis, como puede ser el método de hemolisis de eritrocitos de pollo descrito a continuación . Los anticuerpos específicos capaces de inhibir al complemento, como puede ser un anticuerpo que enlaza C5, son relativamente específicos y no bloquean las funciones de los componentes de complemento temprano. En particular, dichos agentes específicos no afectarán sustancialmente las funciones de opsonización asociadas con el componente de complemento C3b, cuyas funciones proporcionan un medio para eliminar del cuerpo sustancias y partículas extrañas. La C3b es generada por la segmentación de C3; esta se ll eva a cabo por convertasas C3 clásicas y/o alternativas, y da como resultado la generación tanto de C3a y C3b. Por lo tanto , y con el fi n de no afectar las funciones de opsonización asociadas con C3b, los anticuerpos específicos capaces de inhibir el complemento, tales como un anticuerpo que enlaza a C5 no interfieren sustancialmente con la segmentación del componente de complemento C3 en un fluido corporal del paciente (por ejemplo, suero) en C3a y C3b . Dicha interferencia con la segmentación de C3 puede detectarse midiendo los niveles de fluido corporal de C3a y C3b, que son producidas en razones equimolares por las acciones de las convertasas C3. Dichas mediciones son informativas dado que los niveles de C3a y C3b se reducirán (en comparación con una muestra comparada sin el anticuerpo capaz de inhibir el complemento, como puede ser un anticuerpo que enlaza a C5 ) si un anticuerpo capaz de inhibi r el complemento, como puede ser un anticuerpo que enlaza C5 , interfiere con la segmentación. En la práctica, la medición cuantitativa de dicha segmentación generalmente es más precisa cuando se lleva a cabo por la medición de niveles de fluido corporal C3a en vez de los niveles de fluido corporal C3b, dado que C3a permanece en la fase de fluido, mientras que el C3b es eliminado rápidamente. Los niveles' de C3a en un fluido corporal pueden medirse utilizando métodos bien conocidos en la técnica, como puede ser, por ejemplo, utilizar un equipo EIA de C3a que se encuentre comercialmente disponibles, como puede ser el comercializado por Quidel Corporation de San Diego , California , de acuerdo con las especificaciones del fabricante. Los anticuerpos particularmente específicos capaces de inhibir al complemento, como puede ser un anticuerpo que enlaza C5 , no producen esencialmente ninguna reducción en nivel es de C3a en los fluidos corporales después de la activación del complemento cuando se realizan pruebas de dichos análisis. Ciertas modalidades de la descripción evitarán la segmentación de C5 para formar C5a y C5b , por lo tanto evitando la generación de la actividad anafilatóxica asociada con C5a y que evita el ensamble del complejo de ataque de membrana asociado con C5b. Como ya se discutió anteriormente, en una modalidad específica , estos anticuerpos anti-C5 no afectarán la función de opsonización asoci ada con la acción de C3b. Un método preferido para inhabilitar la actividad del complemento es utilizar un anticuerpo monoclonal que se enlaza al complemento C5 e inhibe la segmentación. Esto reduce la formación tanto de C5a y C5b mientras que, al mismo tiempo permite la formación de C3a y C3b, que son benéficos para el recipiente. Dichos anticuerpos, que son específicos para el complemento humano son bien conocidos (patente estadounidense número 6,355,245). Los anticuerpos descritos en la patente estadounidense número 6,355,245 incluyen un anticuerpo entero preferido (ahora llamado eculizumab). Un anticuerpo similar contra C5 de ratón se llama BB5.1 (Freí et al . , Mol . Cell . Probes. 1 : 1 41 -1 49 ( 1 987)). Los anticuerpos para inhibir la actividad del complemento no requieren ser anticuerpos monoclonales. Estos pueden ser, por ejemplo, anticuerpos policlonales. Además pueden ser fragmentos de anticuerpos. Un fragmento de anticuerpo incluye, pero no se limita a Fab, F(ab'), F(ab')2 , anticuerpos de una sola cadena y Fe. Más aún , es bien sabido por los expertos en la materia que los anticuerpos pueden humanizarse (Jones et al . , Nature 321 :522-5 ( 1986)), quimerizarse o desinmunizarse. Los anticuerpos a utilizarse en la presente descripción pueden ser cualquiera de estos. Es preferible utilizar anticuerpos humanizados. En modalidades específicas, un agente terapéutico de la descripción incluye un anticuerpo o fragmento de anticuerpo. Los anticuerpos y fragmentos de estos pueden ser cualquier método convencional , como son los métodos descritos aqu í. Los anticuerpos se encuentran en formas múltiples, por como por ejemplo IgA, IgG , IgM , etc. Adicionalmente, los anticuerpos pueden modificarse en muchas formas. Pueden hacerse como anticuerpos de una sola cadena (incluyendo inmunofarmacéuticos modulares pequeños o SM I P ™ ), Fab y fragmentos de F(ab')2 , etc. Los anticuerpos pueden humanizarse, quimerizarse o desinmunizarse, o pueden ser completamente humanos. Numerosas publicaciones presentan los muchos tipos de anticuerpos y los métodos para diseñar dichos anticuerpos. Por ejemplo, ver las patentes estadounidense números: 6, 355,245; 6, 1 80,370; 5,693,762; 6,407,21 3-; 6,548,640; 5,565 ,332 ; 5,225,539 ; 6 , 103,889; y 5,260 ,203. La presente invención proporciona fragmentos de anticuerpos anti-C5, los cuales pueden incluir una parte de un anticuerpo intacto, preferiblemente la región enlazante de antígeno o variable del anticuerpo intacto. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen Fab, Fab', F(ab')2 , y fragmentos de Fv; diacuerpos; anticuerpos lineales (Zapata et al . , Protein Eng . 8: 1 057- 1 062 ( 1 995)); moléculas de anticuerpo de una sola cadena y anticuerpos multiespecíficos formados por fragmentos de anticuerpos. La digestión con papaína de anticuerpos produce dos fragmentos enlazantes de antígeno idénticos, llamados fragmentos "Fab", cada uno con un solo sitio enlazante de antígeno , y un fragmento "Fv" residual, cuyo nombre refleja su capacidad de cristalizar rápidamente. El tratamiento con pepsina de un anticuerpo genera un fragmento F(ab')2 que cuenta con dos sitios de combinación de antígenos y aún es capaz de reticular al antígeno. "Fv" se refiere al m ínimo fragmento de anticuerpo que contiene un reconocimiento completo de antígeno y un sitio de enlace. Esta región consiste de un d ímero de un dominio variable de una cadena pesada y una cadena ligera, en asociación estrecha no covalente. Es en esta configuración en la que las tres CDR de cada dominio variable interactúan para defi nir un sitio enlazante de antígeno sobre la superficie del d ímero VH-VL. De forma colectiva, las seis CDR confieren especificidad de enlazante de antígeno al anticuerpo . Sin embargo , aún un solo dominio variable (o la mitad de un Fv que incluye solamente tres CDR específicos para un antígeno) tiene la capacidad de reconocer y enlazar al antígeno, au nque probablemente con una afinidad menor a la de la totalidad del sitio de enlace. El fragmento Fab contiene además el dominio constante de cadena ligera y el primer dominio constante (CHI ) de cadena pesada . Los fragmentos Fab' difieren de los fragmentos Fab en la adición de unos pocos resid uos en la terminación carboxilo del dominio de la cadena pesada CH I , incluyendo una o más cisteínas provenientes de la región de bisagra del anti cuerpo. Fab '-SH es como se designa aquí a un Fab' en el cual los residuos de cisteína del dominio constante cargan un grupo tiol libre. Los fragmentos de anticuerpo F(ab')2 se produjeron originalmente como pares de fragmentos Fab' que tienen cisteínas de bisagra entre ellos. Otros acoplamientos químicos de fragmentos de anticuerpo también son bien conocidos. Los fragmentos de anticuerpo "Fv de cadena única" o "scFv" incluyen dominios VH y VL de un anticuerpo, donde estos domi nios se encuentran presentes en una sola cadena de polipéptido . Preferiblemente, el polipéptido Fv incluye además un enlazante de polipéptido entre los dominios VH y VL que permiten al scFv formar la estructura deseada para enlazar el antígeno. Para mayor información sobre scFv, ver Pluckthun en The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol . 1 1 3, Rosenburg y Moore, eds. (Springer-Verlag : New York, 1 994), pp. 269-31 5. Los SMIP son una clase de péptido de una sola cadena diseñados para incluir un dominio de efector de región enlazante objetivo (dominios CH2 y CH3). Consultar, por ejemplo , la publicación de solicitud de patente estadounidense número 20050238646. La región enlazante objetivo puede derivarse de la región variable o CDR de un anticuerpo, por ejemplo, un anticuerpo de la invención que enlaza a C5. Alternativamente, la región enlazante objetivo se deriva de una proteína que enlaza a C5. El término "diacuerpos" se refiere a un pequeño fragmento de anticuerpo con dos sitios de enlace de antígeno, cuyos fragmentos incluyen un dominio variable de cadena pesada (VH) conectado a un dominio variable de cadena ligera (VL) en la misma cadena de polipéptido (VH-VL). Utilizando un enlazante que sea demasiado corto para permitir emparejar los dos dominios sobre la misma cadena, se obliga a los dominios a emparejarse con los dominios complementarios de otra cadena y crear dos sitios enlazantes de antígeno. Los diacuerpos se describen con mayor detalle , por ejemplo, en EP 404,097 ; WO 93/1 1 161 ; y Hollinger et al . , Proc. Nati . Acad . Sci. USA, 90: 6444-6448 ( 1 993). Es bien sabido que el enlace a una molécula (o un patógeno) de los anticuerpos con una región Fe ayuda en el procesamiento y eliminación de la molécula (o patógeno). Las partes Fe de anticuerpos son reconocidas por receptores especializados expresados por células efectoras inmunes. Las partes Fe de anticuerpos IgGI y lgG3 son reconocidas por los receptores Fe presentes sobre la superficie de las células fagocíticas, como pueden ser los macrófagos y neutrófilos, los cuales por lo tanto pueden enlazar y absorber las moléculas o patógenos recubiertos con anticuerpos de estos isotipos (C. A. Janeway et al . , Immunobiology 5ta edición , página 1 47, Garland Publishing (New York, 2001 )). La presente descripción proporciona además anticuerpos monoclonales C5. Es posible obtener un anticuerpo monoclonal a partir de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos individuales incluidos en la población son idénticos , excepto por m utaciones posibles de origen natural que pudieran estar presentes en cantidades menores. Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, puesto que están d irigidos contra un solo sitio antigénico . Además, en contraste con las preparaciones convencionales de anticuerpos (policlonales) que típicamente incluyen diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal está dirigido contra un solo determinante en el antígeno. Además de su especificidad , los anticuerpos monoclonales son ventajosos porque con frecuencia se sintetizan por cultivo de hibridoma, no contenida por otras inmunoglobulinas. Los anticuerpos monoclonales pueden producirse también en células transfeccionadas, como son las células CHO y NSO. El modificador "monoclonal" indica el carácter del anticuerpo en el sentido de que fue obtenido a partir de una población sustancialmente homogénea de anticuerpos y que no requiere producción del anticuerpo por ningún método en particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales para utilizarse de acuerdo con la presente invención pueden hacerse por medio del método hibridoma , descrito inicialmente por Kohler et al . , Nature 256:495-497 (1 975), o pueden hacerse por métodos de ADN recombinante (consultar, por ejemplo, las patentes estadounidenses número 4,81 6,567 y 6, 331 ,41 5). Los "anticuerpos monoclonales" también pueden aislarse de las librerías de anticuerpos mágicos utilizando las técnicas descritas en Clackson et al . , Nature 352:624-628 ( 1991 ) y Marks et al . , J . Mol . Biol . 222 :581 -597 ( 1 991 ), por ejemplo. Una descripción de la preparación de un anticuerpo monoclonal antihumano C5 de ratón con características enlazantes específicas se presente en la publicación de solicitud de patente estadounidense número 20050226870. Wurzner et al . , Complement inflamm . 8:328-340 ( 1 991 ), describe la preparación de otros anticuerpos antihumanos C5 monoclonales de ratón llamados N 19-8 y N20-9. Otros anticuerpos contemplados específicamente son anticuerpos "oligoclonales" Como se utiliza aquí , el término "anticuerpos oligoclonales" se refiere a una mezcla predetermin ada de anticuerpos monoclonales bien definidos. Consultar, por ejemplo, la publicación PCT WO 95/20401 ; y las patentes estadounidenses número 5,789,208 y 6,335, 1 63. En una modalidad , los anticuerpos oligoclonales que incluyen una mezcla predeterminada de anticuerpos contra uno o más epítopos son generados en una sola célula. En otras modalidades, los anticuerpos oligoclonales incluyen una pluralidad de cadenas pesadas capaces de emparejarse con cadenas ligeras comunes para generar anticuerpos con especificidades simples (por ejemplo, la publicación PCT WO 04/00961 8). Los anticuerpos oligoclonales son particularmente útiles cuando se desea atacar a múltiples epítopos en una sola molécula objetivo (por ejemplo, C5). En vista de los análisis y epítopos descritos aquí, los expertos en la materia pueden generar o el egir anticuerpos o mezclas de anticuerpos que son aplicables para un propósito intencional y una necesidad deseada. En algunas modalidades que incluyen un anticuerpo humanizado y/o quimérico, uno o más de los CDR son derivados de un anticuerpo antihumano C5. En una modalidad específica, todos los CDR son derivados de un anticuerpo antihumano C5. En otra modalidad específica, los CDR provenientes de más de un anticuerpo antihumano C5 se mezclan y emparejan en un anticuerpo quimérico. Por ejemplo, un anticuerpo quimérico puede incluir un C DRI proveniente de la cadena de luz de un primer anticuerpo antihum ano C5 combinado con CDR2 y CDR3 proveniente de la cadena de luz de un segundo anticuerpo antihumano C5, y los CDR provenientes de la cadena pesada pueden ser derivados de un tercer anticuerpo antihumano C5. Más aún, las regiones de marco pueden derivarse a partir de uno de los mismos anticuerpos antihumanos C5 , de uno o más anticuerpos, tales como un anticuerpo humano , o a partir de un anticuerpo humanizado. Los anticuerpos humanos o humanizados son específicos para administración a paciente humanos. En algunas modalidades, los anticuerpos de una sola cadena, los anticuerpos quiméricos, humanizados o primatizados (injertados con CDR), así como los anticuerpos quiméricos o de una sola cad ena injertados en CDR que incluyen partes derivadas de diferentes especies también están incluidos en la presente descripción como fragmentos enlazantes de antígeno de un anticuerpo. Las diversas partes de estos anticuerpos pueden enlazarse juntas químicamente mediante técnicas convencionales, o pueden preparase como una proteína contigua utilizando técnicas de ingeniería genética . Por ejemplo, la codificación de ácidos nucleicos realizada a una cad ena quimérica o humanizada puede expresarse para producir una proteína continúa. Por ejemplo, consultar las patentes estadounidenses número 4,81 6, 567 y 6,331 ,41 5 ; la patente estadounidense número 4 ,816,397; la patente europea número 0, 120,694; WO 86/01 533; la patente europea número 0, 1 94,276 Bl; la patente estadounidense número 5,225,539; y la patente europea número 0,239 ,400 Bl . Consultar además a Newman et al . , BioTechnology 1 0: 1 455-1 460 ( 1992), en relación a anticuerpos primatizados. Por ejemplo, consultar a Ladner et al. , la patente estadounidense número 4,946,778; y Bird et al . , Science 242:423-426 ( 1 988), en relación a los anticuerpos de una sola cadena. Además es posi ble producir fragmentos funcionales de anticuerpos, incluyendo fragmentos de anticuerpos quiméricos, humanizados, primatizados o de una sola cadena. Los fragmentos funcionales de los anticuerpos de sujetos retienen al menos una función enlazante y/o función de modulación de toda la longitud de la cadena de anticuerpos de la cual se derivan . Los fragmentos funcionales preferidos retienen una función enlazante de antígeno de un anticuerpo correspondiente de longitud total (como puede ser, por ejemplo, la capacidad de anticuerpos que enlaza a C5 para enlazar a C5). Los métodos generales para la inmunización de animales (en este caso con C5 y/o C5b, etc.), para el aislamiento de células que producen anticuerpos, para la fusión de dichas células con células inmortales (por ejemplo, células de mieloma) para generar hibridomas que secreten anticuerpos monoclonales, para la exploración de sobrenadantes de hibridoma para reactividad de anticuerpos monoclonales secretados con un antígeno deseado (en este caso, el inmunógeno , o una molécula que contenga al inmunógeno), para la preparación de cantidades de dichos anticuerpos en sobrenadantes hibridoma o fluidos ascíticos y para la purificación y almacenamiento de dichos anticuerpos monoclonales pueden encontrarse en numerosas publicaciones. Estas incluyen : Coligan , et al . , eds. Current Protocols In Immunoloqy, John Wiley & Sons, New York, 1 992 ; Harlow y Lañe, Antibodies, A Laboratory Manual , Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1 988 ; Liddell y Cryer, A Practical Guide To Monoclonal Antibodies. John Wiley & Sons, Chichester, West Sussex, England , 1991 ; Montz et al . , Cellular I mmunol . 1 27:337-351 ( 1 990); Wurzner et al. , Complement Inflamm . 8:328-340 ( 1 991 ); y Mollnes et al . , Scand . J . Immunol . 28 :307-312 (1988). VI. Métodos de tratamiento Los métodos de la solicitud pueden utilizarse para tratar síntomas asociados con la hemoglubinuria paroxística nocturna. Los métodos de la solicitud pueden utilizarse para tratar síntomas asociados con anemia. El tratamiento para la hemoglubinuria paroxística nocturna y/o la anemia puede administrarse por medios estándar. Los tratamientos de la solicitud pueden uti lizarse en combinación con otros tratam ientos de la solicitud o con tratamientos conocidos para hemoglubinuria paroxística nocturna y/o anemia. Los tratamientos de la presente invención pueden administrarse en conjunto con otros tratamientos para tratar síntomas de hemoglubinuria paroxística nocturna y/o anemia . VII. Form u laciones farmacéuticas v usos Los métodos de administración de moléculas pequeñas , proteínas y ácidos nucleicos son bien conocidos por los expertos en la materia . Los métodos de administración de anticuerpos son bien conocidos por los expertos en la materia. Para lograr la inhibición deseada, los anticuerpos pueden administrarse en una variedad de formas de dosis unitaria. Esta dosis variará dependiendo del anticuerpo particular. Por ejemplo, los diferentes anticuerpos pueden tener diferentes masas y/o afinidades, y por lo tanto requerir diferentes niveles de dosis. Los anticuerpos preparados como fragmentos Fab también requerirán de dosis diferentes a las inmunoglobulinas intactas equivalentes, puesto que son de masa considerablemente menor a la de las inmunoglobulinas intactas , por lo tanto requieren de dosis menores para alcanzar los mismos niveles molares en la sangre del paciente . La dosis variará también dependiendo de la forma de administración, de los síntomas específicos del paciente que se trata , del estado de salud general , del padecimiento , talla y edad del paciente , y del juicio del médico tratante. Los niveles de dosis de los anticuerpos para sujetos humanos generalmente se encuentran entre aproximadamente 1 mg por kg y aproximadamente 100 mg por kg por paciente, por tratamiento , y preferiblemente entre aproximadamente 5 mg por kg y aproximadamente 50 mg po r kg por paciente por tratamiento. En términos en concentraciones de plasma , las concentraciones de anticuerpos preferiblemente se encuentran dentro del rango de aproximadamente 25 µg/mL hasta aproximadamente 500 µg/mL. Sin embargo, es posible que se requieran mayores cantidades para casos extremos y cantidades más pequeñas podrían ser suficientes en casos más leves. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se encuentra en forma de dosis de una sola unidad . En algunas modalidades, la forma de dosis de una sola unidad es una forma de dosis unitaria de 300 mg. En algunas modalidades, la composición farmacéutica está liofilizada. En algunas modalidades , la composición farmacéutica es una solución estéril. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es una formulación libre de conservadores. En algunas modalidades, la composición farmacéutica incluye una formulación de un solo uso de 300 mg de 30 mi de una solución estéril de 10 mg/ml libre de conservadores. En algunas modalidades, el anticuerpo se administra de acuerdo con el siguiente protocolo: 600 mg vía infusión intravenosa de 25 a 45 minutos cada 7 ± 2 d ías durante las primeras 4 semanas, seguido de 900 mg para la quinta dosis 7 ± 2 d ías después, y luego 900 mg cada 14 + 2 d ías a partir de ahí. El anticuerpo se administra por vía de infusión intravenosa durante 25 a 45 minutos. La administración de los anticuerpos C5 generalmente se llevará a cabo por ruta intravascular, por ejemplo, mediante infusión intravenosa por inyección . Es posible utilizar otras vías de administración si así se desea , pero la administración intravenosa es la preferida. Las formulaciones adecuadas para inyección se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa. , 1 7a ed . ( 1 985). Dichas formulaciones deberán ser estériles y no pirógenas, y generalmente incluirán un portador farmacéuticamente efectivo como puede ser la solución salida, solución salina regulada en pH (por ejemplo, fosfato regulado en pH ), solución de Hank, solución de Ringer, dextrosa/solución salina, soluciones de glucosa y similares. Las formulaciones pueden contener las sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables que se requieran, como pueden ser agentes de tonicidad ajustables, agentes humectantes, agentes antibacterianos, conservadores, estabilizantes y similares. En algunas modalidades, los inhibidores como el eculizumab pueden administrarse por vía de infusión intravenosa, y diluirse a una concentración final de 5 mg/ml previo a la administración. La administración de los anticuerpos capaces de inhibir el complemento, como puede ser un anticuerpo que enlaza a C5, generalmente se llevará a cabo por vía parenteral , típicamente mediante inyección , como puede ser una inyección intraarticular o intravascular (por ejemplo, una infusión intravenosa) o inyección intramuscular. Es posible utilizar otras vías de administración, como por ejemplo la oral , si es deseable y práctico para el anticuerpo específico capaz de inhibir complemento que se administrará.
Los anticuerpos capaces de inhibir al complemento, tales como un anticuerpo que enlaza a C5 pueden administrarse también en una variedad de formas de dosis unitaria y sus dosis también variarán con el tamaño, potencia y vida media in vivo del anticuerpo específico capaz de inhibir el complemento que se administra. La dosis de los anticuerpos capaces de inhibir al complemento , como puede ser un anticuerpo que enlace a C5, variará también dependiendo de la forma de administración, de los síntomas específicos del paciente que se trata, del estado de sal ud general, del padecimiento, talla y edad del paciente, y del juicio del médico tratante. En algunas modalidades, un tratamiento terapéutico típico incluye una serie de dosis, las cuales generalmente se administran en concordancia con el monitoreo de puntos finales cl ínicos con los niveles de dosis ajustados como sea necesario para lograr el resultado cl ínico deseado. En algunas modalidades, el tratamiento se administra en dosis múltiples durante la última semana. En algu nas modalidades, el tratamiento se administra en dosis múltiples durante al menos un mes. En alg unas modalidades, el tratamiento se administra en dosis múltiples durante al menos un año. En algu nas modalidades, el tratamiento se administra en dosis múltiples durante el resto de la vida del paciente. La frecuencia de admi nistración puede también ajustarse de acuerdo con diversos parámetros. Estos incluyen la respuesta cl ínica, la vida media del plasma de la terapia de la descripción y los niveles del anticuerpo en u n fluido corporal, como puede ser la sangre, plasma , suero o fluido sinovial . Los niveles de la terapia de la descripción en el fluido corporal pueden monitorearse durante el curso del tratamiento con el fin de guiar el ajuste de la frecuencia de administración . En algunas modalidades, la frecuencia de administración puede ajustarse de acuerdo con un análisis que mida la capacidad de lisado celular del complemento presente en uno o más fluidos corporales del paciente. La capacidad de lisado celular puede medirse como porcentaje de hemolisis en análisis hemolíticos de los tipos descritos aquí . Una reducción de un 1 0% ó 25% ó 50% en la capacidad de lisado celular del complemento presente en un fluido corporal después del tratamiento con el anticuerpo capaz de inhibir al complemento utilizado en la práctica de la invención significa que el porcentaje de hemolisis después del tratamiento es de 90, 75 ó 50 por ciento respectivamente, del porcentaje de hemolisis antes del tratamiento. Para el tratamiento de padecimientos hemol íticos, tales como la PN H , por medio de administración sistemática de un anticuerpo capaz de inhibi r al complemento de modo que un anticuerpo que enlaza a C5 (en vez de administración local ), la administración de una dosis inicial más grande es específica, es decir, una sola dosis inicial suficiente para proporcionar una reducción sustancial , y más preferiblemente una reducción de al menos aproximadamente 50% en la actividad hemolítica del suero del paciente. Una dosis inicial tan grande preferiblemente es seguida por administración con separación regular de dosis afinadas, como sea necesario para mantener reducciones sustanciales de concentración hemol ítica de suero. En otra modalidad , la dosis inicial se da por vías locales y sistemáticas, seguida de administración sistemática repetida de dosis reducidas como se describió anteriormente. Las formulaciones son particularmente útiles para agentes terapéuticos en base a anticuerpos, descritos también en las publicaciones de patentes estadounidenses número 20030202972, 20040091490 y 200501 58316. En algunas modalidades, las formulaciones líquidas de la invención se encuentran sustancialmente libres de sales surfactantes y/o orgánicas. En otra modalidad específica, las formulaciones l íquidas tienen un pH que va desde aproximadamente 5.0 hasta aproximadamente 7.0. En otra modalidad específica, las formulaciones l íquidas incluyen histidi na en una concentración que va desde aproximadamente 1 mM hasta aproximadamente 100 mM . En otra modalidad específica, las formulaciones l íquidas incluyen histidina en una concentración que va desde 1 mM hasta 1 00 mM . También se contempla que las formulaciones l íquidas puedan incluir además uno o más excipientes tales como un sacárido, un aminoácido (por ejemplo arginina, Usina y metionina) y un poliol . Las descripciones y métodos adicionales para preparar y analizar las form ulaciones líquidas pueden encontrarse , por ejemplo en las publicaciones PCT WO 03/1 06644, WO 04/066957 , y WO 04/091 658.
También pueden encontrarse presentes en las composiciones farmacéuticas de la presente invención los agentes humectantes, emulsificantes y lubricantes, tales como el lauril sulfato de sodio y el estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación , agentes de recubrimiento, edulcorante, saborizante y agentes perfumantes, conservadores y antioxidantes. En algunas modalidades, las formulaciones de los anticuerpos del sujeto son formulaciones libres de pirógenos, las cuales se encuentran sustancialmente libres de endotoxinas y/o sustancias pirógenas. Las endotoxinas incluyen toxinas confinadas dentro de microorganismos y son liberadas cuando dichos microorganismos se rompen o mueren . Las sustancias pirógenas incluyen además sustancias termoestables que inducen la fiebre (glicoproteínas) provenientes de la membrana exterior de bacterias y otros microorganismos. Ambas sustancias pueden causar fiebre, hipertensión y shock si se ad ministra a seres humanos. Debido a los efectos dañinos potenciales , es ventajoso retirar aun pequeñas cantidades de endotoxinas de soluciones farmacológicas de administración intravenosa. La Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de Estados Unidos ha establecido un l ímite superior de 5 unidades de endotoxinas por dosis por kilogramos de peso corporal en un solo periodo de una hora para aplicaciones de fármacos intravenosos (The United States Pharmacopeial Convention , Pharmacopeial Forum 26 ( 1 ):223 (2000)). Cuando las proteínas terapéuticas se administran en cantidades de varios cientos o miles de miligramos por kilogramo de peso corporal , como puede ser el caso con los anticuerpos monoclonales, es ventajoso eliminar aún rastros pequeños de endotoxinas. Las formulaciones de los anticuerpos sujetos incluyen a aquellos adecuados para administración oral, dietética , tópica , parenteral (por ejemplo inyecciones intravenosas, intraarteriales , intramusculares y subcutáneas), inhalación (por ejemplo, inhalación intrabronquial , intranasal u oral , gotas intranasales), rectal y/o intravaginal. Otros métodos adecuados de administración pueden incluir también dispositivos recargables o diodegradables, y dispositivos poliméricos de liberación controlada . Los stents , en particular pueden recubrirse con un polímero de liberación controlada, mezclado con un agente de la invención. Las composiciones farmacéuticas de la descripción pueden además administrarse como parte de una terapia combinatoria con otros agentes (ya sea en la misma formulación o en una formulación independiente). La cantidad de la formulación que será terapéuticamente efectiva puede determinarse por medio de técnicas cl íni cas normales. Adicionalmente es posible emplear análisis in Vitro para ayudar a identificar los rangos óptimos de dosis. La dosis precisa a emplear en la formulación dependerá además de la ruta d e administración, de la gravedad de la enfermedad , y deberá decid i rse de acuerdo con el juicio del médico y de las circunstancias de cad a paciente. Las dosis efectivas pueden extrapolarse a partir de curvas de respuesta por dosis derivadas de sistemas de prueba modelo in vitro o en animales. Los expertos en la materia pod rán determinar las dosis a administrar de las composiciones sin experimentaciones indebidas, en conjunto con los estudios estándar de respuesta de dosis. Las circunstancias relevantes a considerar al hacer estas determinaciones incluyen la condición o condiciones a tratar, la elección de composición a administrar, la edad , peso y respuesta en un paciente individual y la gravedad de los síntomas de los pacientes. Por ejemplo, el peso corporal real del paciente pued e utilizarse para calcular la dosis de las formulaciones en mililitros (mL) a administrar. Podría no existir un ajuste descendente al peso "ideal". En dicha situación , es posible calcular una dosis adecu ada de acuerdo con la siguiente fórmula: Dosis (mL) = [peso del paciente (kg) x nivel de dosis (mg/kg)/ concentración del fármaco (mg/mL)] Para lograr la inhibición deseada, los anticuerpos anti -C5 pueden administrarse en una variedad de formas de dosis unitaria. Esta dosis variará dependiendo del anticuerpo particular. Por ejemplo, los diferentes anticuerpos pueden tener diferentes ma sas y/o afinidades, y por lo tanto requerir diferentes niveles de dosis . Los anticuerpos preparados como fragmentos Fab' o anticuerpos de una sola cadena requerirán también dosis diferentes a las de las inmunoglobulinas nativas equivalentes, puesto que son considerablemente más pequeñas en masa que las inmunoglobuli nas nativas, y por lo tanto requieren de dosis menores para alcanzar los mismos niveles molares en la sangre del paciente.
Es posible administrar otros medicamentos de la descripción en una variedad de formas de dosis unitarias, y sus dosis variarán con el tamaño, potencia y vida media in vivo de los medicamentos particulares que se administren. La dosis de los medicamentos variará también dependiendo de la forma de administración, de los síntomas específicos del paciente que se trata, del estado de salud general , del padecimiento, talla y edad del paciente, y del juicio del médico tratante. Las formulaciones de la aplicación pueden distribuirse como artículos de manufactura que incluyen material de empaque y un agente farmacéutico que incluye al anticuerpo capaz de inhibir al complemento y un portador farmacéuticamente aceptable que sea adecuado para el modo de administración . El material de empaque puede incluir una etiqueta que indique que la formulación es para utilizarse en el tratamiento de enfermedades hemolíticas tales como la PNH . Aunque se prefieren los anticuerpos , especialmente los anticuerpos anti-C5 que han mostrado yo ser seguros y efecti vos para reducir la acumulación de componentes de complemento corriente abajo en personas, la presente descripción describe también el uso de otros inhibidores de complemento. Las formulaciones farmacéuticas y usos de la descripción pueden combinarse con cualquier inhibidor de complemento o tratamiento de enfermedades hemol íticas conocido en la materia. En algunos aspectos, la solicitud proporciona un equipo que incluya la composición farmacéutica de la solicitud . En algu nas modalidades, el equipo incluye además al menos un componente de un sistema estéril cerrado. Los componentes del sistema estéril cerrado incluyen , pero no se limitan a agujas, jeringas, jeringas basadas en catéteres, dispositivos de inyección a base de agujas, dispositivos de inyección sin agujas, filtros, tuberías, válvulas y cánulas. En una modalidad relacionada, el equipo incl uye componentes para retirar un preservativo de la composición. Dichos componentes incluyen filtros, jeringas, frascos, recipientes, tubos, etc. Ejemplos Métodos Selección de pacientes La prueba TRIUM PH consistió de un periodo de observación de 2 semanas, un periodo de observación de hasta 3 meses de d uración y un periodo de tratamiento de 26 semanas. Durante el periodo de observación , los pacientes fueron evaluados con respecto de los criterios de inclusión y exclusión . Fueron elegibles hombres y mujeres, quienes tenían 1 8 años o más, fueron diagnosticados con PN H y una población de eritrocitos tipo I I I de =1 0% , y que habían recibido al menos 4 transfusiones en los 1 2 meses anteriores. La administración concomitante de eritropoyetina, inmunosupresores, corticoesteroides, cumadína, hepari na de bajo peso molecular, complementos de hierro y ácido fólico no fue razón para exclusión , siempre y cuando las dosis hubieran sido constantes antes de la primera visita y durante todo el estudio. Debido al aumento de frecuencia de infecciones por neisseria en individ uos genéticamente deficientes en proteínas de complemento terminal , todos los pacientes fueron vacunados contra Neisseria meningitides. Los pacientes debían evitar embarazos. Una Junta de Revisión Investigativa aprobó el protocolo en cada sitio clínico, y se obtuvo consentimiento por escrito de todos los pacientes participantes. Se excluyó del estudio a pacientes que recibieron una transfusión previa con un nivel de hemoglobina previo a la transfusión > 1 0.5 g/dL durante los 1 2 meses anteriores, y aquellos que mostraron evidencia de tener una respuesta inmune suprimida, deficiencia de complemento o infección bacterial activa , incluyendo cualquier historia de enfermedad por meningococos. También se consideró inelegibles a los pacientes que hubieran recibido previamente un transplante d e médula ósea o si habían participado en algún otro estudio o recibido otro fármaco en investigación en los 30 d ías previos a la visita. Un algoritmo individualizado de transfusión se calculó para cada paciente en base a su historial de transfusiones en los 1 2 meses anteriores; el algoritmo escrito documentó el número de unidades transfundidas de glóbulos rojos empacados (PRBC) para valores de hemoglobulina dados y que sirven como una guía determinada de forma prospectiva para transfusión durante los periodos de observación y tratamiento . Cada paciente considerado elegible entró en un periodo de observación de hasta 1 3 semanas con la finalidad de confirmar su dependencia en las transfusiones PBRC. Al menos una transfus ión, llamada transfusión "calificante", durante el periodo de observación de 1 3 semanas en un valor de hemoglobulina en o por debajo de 9 g/dL con síntomas , o por debajo de 7 g/dL con o sin síntomas, de acuerdo con el algoritmo de transfusión indicado para cada paciente, fue un requerimiento para proceder a realizar la distribución al azar. El valor de hemoglobina al cual se administró la transfusión "calificante" de cada individuo, se definió como el "punto de inicio" de hemoglobina para ese individuo con el propósito de la variable principal de eficacia. Se requirió además de un conteo de plaquetas > 1 00,000/mL y un nivel de LDH de 1 .5 veces el l ímite superior del rango normal , ya sea durante la observación o durante el periodo de observación para elegibilidad . Diseño del estudio Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria en base de uno a uno para recibir ya sea un placebo o eculizumab (Soliris™ , Alexion Pharmaceuticals, Inc. ) antes de que pasaran 1 0 d ías a partir de la transfusión calificante. Las dosis del medicamento de estudio se distribuyeron en forma ciega , como sigue: 600 de mg de eculizumab para pacientes asignados de forma aleatoria al fármaco activo, un placebo para aquellos pacientes asignados de forma aleatoria a este, respectivamente vía infusión intravenosa cada 7±1 d ías por 4 dosis; seguido de una dosis de mantenimiento de 900 mg de eculizumab o placebo , respectivamente, mediante infusión intravenosa cada 7±1 d ías; seguida de una dosis de mantenimiento de 900 mg de eculizumab o placebo, respectivamente, mediante infusión intravenosa cada 1 4±2 d ías para un total de 26 semanas de tratamiento. Med iciones de eficacia cl ínica Existieron dos puntos finales principales en el presente estudio: (1 ) estabilización de los niveles de hemoglobina, definida como un valor de hemoglobina mantenido encima del punto individual inicial de hemoglobina en ausencia de transfusiones para la totalidad del periodo de tratamiento de 26 semanas, y (2) reducción de unidades de PRBC transfundidas durante la fase de tratamiento de 26 semanas del estudio. El disparador para transfusión durante el periodo de estudio permaneció sin cambio para cada paciente, en comparación con su atención antes de entrar al estudio: los pacientes recibieron transfusiones sangu íneas cuando tuvieron síntomas que resultaran de anemia y alcanzaron su "punto inicial" individualizado y predetermi nado. Los puntos finales secundarios especificados previamente incluyen evitar las transfusiones, mantener la hemolisis medida por área LDH bajo la curva desde el inicio hasta las 26 semanas, utilizando el instrumento de fatiga de Evaluación Funcional de Terapia para Enfermedades Crónicas (Fatiga FACIT). Los análisis exploratorios previamente especificados incluyen el análisis del instrumento EORTC QLQ-C301 4, el cambio en LDH desde el inicio hasta el fin de la semana 26 , y trombosi s. Otras mediciones especificadas con anterioridad incluyen farmacocinéticas, farmacodinámicas e inmunogeneticidad del eculizumab. Se determinaron además el tiempo hasta la primera transfusión durante la fase de tratamiento de 26 semanas y la proporción de células sanguíneas de PNH tipo I I I . Eval uaciones de seguridad Se determinaron los eventos adversos generados por el tratamiento, pruebas clínicas de laboratorio (por ejemplo, análisis qu ímicos de suero y conteos sangu íneos completos), datos de electrocardiograma y signos vitales. Los eventos adversos fueron definidos utilizando los términos preferidos por Med DRA y tabulados como razones de incidencia por grupo de tratamiento. Análisis estad ístico Para los puntos finales primarios conjuntos se llevaron a cabo análisis de acuerdo con la invención para tratar utilizando los datos de todos los pacientes que fueron distribuidos aleatoriamente y recibieron el fármaco, de estudio; las estabilización de los niveles de hemoglobina se analizó utilizado una prueba exacta de Fisher, y se analizaron las unidades de PRBC totales transfundidas con la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Para comparación del efecto de tratamiento para evitar las transfusiones, la prueba exacta de Fisher se utilizó sobre la incidencia y la prueba de rangos logarítmicos se utilizó para el tiempo de la primera transfusión. Para el área LDH bajo la curva se utilizó la prueba de suma de rangos de Wilcoxon . La medición de fatiga de calidad de vida se evaluó utilizando los lineamientos de registro para el instrumento de fatiga FACIT . La determinación de mediciones de calidad de vida basada en el instrumento EORTC QLQ-C30 se llevó a cabo de acuerdo a lineamientos de registro adecuados.1 6Los cambios de los registros de fatiga FACIT y EORTC QLQ-C30 desde el inicio hasta la sema na 26 se analizaron utilizando un modelo mezclado, con una l ínea inicial como covariable , tratamiento y tiempo como efectos mezclados, y el paciente como efecto aleatorio. Los cambios en los niveles de LDH y en eritrocitos de PN H de tipo I I I desde la l ínea inicial hasta el final de la semana 26 se analizaron utilizando el mismo modelo mezclado . Se utilizaron pruebas de dos lados para todos los análisis. Los eventos adversos y la lista de seguridad de largo plazo se tabularon por separado y se compararon entre tratamientos utilizando la prueba exacta Fisher. U n valor p = 0.05 se consideró estad ísticamente significativo . Resultados Características de los pacie ntes Se observó a un total de 1 1 5 pacientes con PN H . Seis pacientes no cumplieron con los criterios de inclusión/exclusión durante el periodo de observación . Otros veintiún pacientes no recibieron una transfusión calificada y no fueron distribuidos aleatoriamente en la fase de tratamiento. Un paciente que no cum plió con los criterios de inclusión fue distribuido aleatoriamente de forma inadvertida , pero no recibió el medicamento del estudio. Entonces, 87 pacientes hemol íticos con PN H (35 hombres y 52 mujeres) fueron enrolados y distribuidos aleatoriamente para recibir ya sea eculizumab (N=43) o placebo (N=44), superando el objetivo orig inal de 75 pacientes distribuidos aleatoriamente.
Las características de los pacientes fueron similares en las cohortes tratadas con eculizumab y en las tratadas con cohortes : edad mediana , 41 (intervalo de 20 a 85) y 35 (intervalo de 1 8 a 78) años; duración media de PN H , 4.2 (intervalo de 0.8 a 29.7) y 9.2 (intervalo de 0.4 a 38.3) años; pacientes con historia de anemia aplásica, 4 y 1 1 ; historia de síndrome mielodisplásico, 1 y 0; e historia de trombosis, 9 (16 eventos) y 8 ( 1 1 eventos). El uso estable de medicamentos concomitantes en la línea de inicio en los gru pos tratados con eculizumab o con placebo incluyen los siguientes : eritropoyetina , 3 pacientes y 0 pacientes, ciclosporina, 1 y 1 ; anticoagulantes (cumarinas o heparinas) 21 y 1 1 ; y esteroides (glucocorticoides o esteroides andrógenos), 1 2 y 1 2 , respectivamente. De los 87 pacientes distribuidos aleatoriamente , 85 completaron la prueba. Dos pacientes que no completaron la prueba habían sido distribuidos aleatoriamente al grupo del eculizumab: un paciente descontinuó debido al inconveniente de viajar al sitio del estudio y la segunda se embarazó. Diez pacientes en el grupo de tratamiento con placebo descontinuaron las infusiones, en todos los casos se debió a percepción de falta de eficacia , pero permanecieron en el estudio para propósitos de monitoreo . Farmacoci nética v Farmacodinámica En 42 de los 43 pacientes tratados con eculizumab, los niveles del fármaco durante el periodo de mantenimiento (900 mg cad a 2 semanas ± 2 días) fueron suficientes para bloquear completamente la actividad hemolítica del suero (media a través de valor a la semana 26 de 101.8 µ9/G??_). Solo un paciente no sostuvo los niveles terapéuticos de eculizumab y demostró una interrupción del bloqueo de complemento durante los últimos pocos días de cada intervalo de dosis. Estas interrupciones fueron clínicamente manejables y se resolvieron rápidamente al presentarse la siguiente dosis. Variables de eficacia hemolítica El impacto de inhibición terminal de complemento con eculizumab sobre la hemolisis intravascular crónica en pacientes con PNH se demostró en este estudio mediante una inmediata y sostenida reducción en los niveles medios de LDH (Figura 1A). El área media LDH bajo la curva durante el periodo de estudio de 26 semanas se redujo 85.8% en eculizumab en relación a los pacientes tratados con placebo (p<0.001). El nivel LDH medio se redujo de 2199.7±157.7 IU/L en la línea base a 327.3±67.6 IU/L a las 26 semanas en pacientes tratados con eculizumab, mientras que los niveles en pacientes tratados con placebos permanecieron elevados de forma constante con valores de 2259.0±158.5 IU/L en la línea base y 2418.9±140.3 l/UL a las 26 semanas (PO.001, para eculizumab contra placebo). Una segunda medición bioquímica de hemolisis, aminotransferasa de aspartato de suero (AST), también mostró una mejora estadísticamente significativa después del tratamiento con eculizumab contra el tratamiento con Placebo (no se muestran datos). Los niveles de heptoglobina fueron aumentados de forma estadísticamente significativa con el eculizumab, en comparación con los pacientes tratados con placebo, pero los niveles medios de heptoglobina aun estuvieron por debajo de los niveles normales en pacientes tratados con eculizumab (no se muestran datos). La Figura 1 A muestra el grado de hemolisis intravascular en pacientes con PN H , demostrado por los niveles medios de lactato hidrogenasa (LDH ) (± error estándar) desde la línea de base 5 (semana de estudio 0) hasta la semana 26 tanto para poblaciones de pacientes tratados con eculizumab como poblaciones de pacientes tratados con placebo. La observación se llevó a cabo hasta por 3 meses antes de la semana 0 del estudio. El límite superior del rango normal ( 1 03-223 I U/L) para LDH está indicado por una l ínea punteada. El LDH se redujo a nivel medio justo por encima del l ímite superior normal para la semana 26 para pacientes tratados con eculizumab; 1 5 de 41 pacientes que completaron el estudio demostraron noveles de LDH por encima del rango normal . Todos los pacientes tratados con placebo permanecieron al menos 5 veces por encima del l ímite superior normal en la semana 26. El valor P está basado en un análisis de modelo mezclado desde una l ínea de base hasta la semana 26. La Figura 1 B muestra la proporción media (± error estándar) de eritrocitos tipo I I I de PNH determinada en pacientes tratados con placebo y pacientes tratados con eculizumab . La visita de observación se ll evó a cabo hasta por 3 meses antes de la semana 0 del estudio. El valor P está basado en un análisis de modelo mezclado desde una l ínea de base hasta la semana 26.
Además de la reducción de la hemolisis intravascular durante el tratamiento con eculizumab, se observó un aumento en la población de eritrocitos PNH de tipo I I I (Figura 1 B). Las proporciones medias de los eritrocitos tipo I I I aumentaron de 28.1 ±2.0% en la línea base a 56.9±3.6% para la semana 26 para pacientes tratados con eculizumab, mientras las proporciones en el grupo de placebo permanecieron constantes con valores medios de 35.7±2.8% antes del tratamiento a 35.5±2.8% en la semana 26 (P<0.001 para eculizumab contra placebo . En contraste, las proporciones de granulocitos y monocitos de tipo I I I de PN H no cambiaron significativamente entre los grupos de tratamiento durante el periodo de tratamiento, y fueron mayores al 90% en la semana 26. Eficacia clínica Puntos fi nales primarios conju ntos Los puntos finales primarios conjuntos en eficacia en las pruebas TRI UMPH fueron la estabilización de los niveles de hemoglobi na y la reducción en unidades de PRBC transfundidas. Al final del periodo de tratamiento, 48.8% de los pacientes tratados con eculizumab presentaban niveles sostenidos de hemoglobina por encima del punto establecido preespecificado (valor de punto establecido medio de 7.7 g/d L para ambos grupos de tratamiento) en la ausencia de transfusiones, mientras que la estabilización de hemoglobina no ocurrió en ninguno de los pacientes en el grupo de placebos ( P<0.01 ; Tabla 1 ). Para la semana 26, la media de unidades PRBC transfundidas por paciente fue 0 en el grupo de eculizumab y 1 0.0 en la cohorte de placebo (P<0.001 ), mientras la media de unidades PRBC transfundidas fue de 3.0 y 1 1 .0 en las cohortes de eculizumab y placebo, respectivamente. Durante el periodo de 6 meses previo al estudio, la media de unidades de PRBC transfundidas por paciente fue de 9.0 en la cohorte de eculizumab y 8.5 en los pacientes que recibieron placebo, mientras que la media de unidades PRBC transfundidas fue de 9.6±0.6 y 9.7±0.7, respectivamente. Los niveles medios de hemoglobina fueron similares entre los grupos de tratamiento en la l ínea base (1 0.0± 1 .8 g/dL en pacientes tratados con eculizumab y 9.7±1 .8 g/dL en pacientes tratados con placebo) y no cambió sustancialmente para la semana 26 ( 1 0.1 ±2.5 g/dL y 8.9±2.2 en las cohortes de eculizumab y placebo, respectivamente). La media de tiempo para la primera transfusión no se alcanzó durante el periodo de estudio en pacientes tratados con eculizumab (fue superior a las 26 semanas) mientras que el grupo de Placebo alcanzó el tiempo medio para la primera transfusión en solamente 4 semanas (P<0.001 ; Figura 2). El evitar transfusiones se logró en 51 .2% y 0% de las cohortes de eculizumab y placebo, respectivamente ( P<0.001 ). Para el final del periodo de tratamiento en la semana 26, las unidades totales de PRBC transfundidas fueron 1 31 en pacientes tratados con eculizumab contra 482 en el grupo d e placebo (Tabla 1 ). En contraste, en el periodo de 6 meses previo al estudio, las unidades totales de PRBC transfundidas en las cohortes de eculizumab y placebo fueron 41 3 y 41 7 , respectivamente.
Tabla 1 Estabilización de niveles de hemoglobina y reducción en requerimientos de transfusión durante tratamiento con eculizumab *Datos históricos de 12 meses de transfusiones, normalizado a 6 meses fPuntos finales primarios conjuntos tBasado en prueba exacta de dos lados de Fisher §Basado en prueba de suma de rango de Wilcoxon NA, no aplica Mejoras en mediciones de calidad de vida Las evaluaciones de calidad de vida en pacientes con PN H durante el tratamiento con eculizumab se llevaron a cabo utilizando dos instrumentos diferentes Fatiga FACIT y EORTC QLQ-C30. Los pacientes tratados con eculizumab mostraron un aumento medio (mejora) en la marca de Fatiga FACIT de 6.4± 1 .2 puntos desde la línea base hasta 26 semanas, mientras que la marca media en pacientes de placebo aumentó en 4.0±1 .7 puntos, una diferencia total entre los grupos de tratamiento de 10.4 puntos ( Figura 3). El análisis de modelo mezclado de covarianza demostró una diferencia estad ísticamente significativa entre los grupos de tratamiento (P<0.001 ). Para el instrumento EORTC, se observaron mejoras con tratamiento de eculizumab en cada subescala. Se observaron mejoras estad ísticamente significativas con eculizumab en comparación con los grupos tratados con placebo en las siguientes subescalas de calidad de vida (Tabla 2): el estado general de salud ( P<0.001 ), la función física (P<0.001 ), la función emocional (P=0.008), la función cog nitíva (P=0.002), la función de rol (P=0.001 ), la función social (P=0.003), fatiga (P<0.001 ), dolor (P=0.002), disnea (P<0.001 ), pérdida del apetito ( P<0.001 ) e insomnio ((P=0.01 4). Las mejoras con el tratamiento con eculizumab en las otras escalas, i ncluyendo náusea, vómito, diarrea, estreñimiento y dificultades financieras, no alcanzaron el nivel de estad ísticamente significativas.
Tabla 2 Efecto del tratamiento con ecu l izumab sobre la calidad de vida eval uada por med io del instrumento EORTC QLQ-C30 Cambio medio desde la línea de base hasta la semana 26* Placebo Eculizumab Diferencia absoluta Valor P† Estado de salud global -.85 10.9 19.4 <0.001 Funcional Rol -6.9 17.9 24.8 <0.001 Social 2.0 16.7 14.6 =0.003 Cognitivo -6.1 7.9 14.0 =0.002 Físico -3.5 9.4 13.0 <0.001 Emocional -3.7 7.5 11.2 =0.008 Síntomas/Elementos solos Fatiga 10.0 -16.9 27.0 <0.001 Dolor 5.3 -12.3 17.6 =0.002 Disnea 8.9 -7.9 16.9 <0.001 Pérdida de apetito 3.3 -10.3 13.6 O.001 Insomnio 4.9 -7.9 12.8 =0.014 Financiero Dificultades 0.0 -10.3 10.3 =0.186 Constipación 0.0 -6.3 6.3 =0.199 Náusea/vómito 2.8 -0.4 3.2 =0.056 Diarrea 5.7 4.8 0.9 =0.147 *Un cambio positivo ind ica una mejora en el estado general de salud y las escalas funcionales, y un cambio negativo indica una mejora en el síntoma y escalas de un solo concepto . fBasado en un análisis mezclado de modelo de covarianza con visita como efecto fijo, el paciente como efecto aleatorio y la línea de base como covariable. Relación entre la calidad de vida - Fatiga FACIT v la hemol isis intravascu lar Con el fin de determinar si existió una relación independiente del tratamiento entre el instrumento de medición de calidad de vida Fatiga FACIT y la hemolisis intravascular, se llevó a cabo un análisis mediante el cual el nivel medio LDH (durante todo el periodo de estudio de 26 semanas) para cada paciente TRI UM PH se analizó como una función del cambio medio respectivo del paciente en la puntuación de Fatiga FACIT desde la l ínea base (d urante todo el periodo de estudio de 26 semanas) (consultar la Tabla 3). Para este análisis, los niveles medios de LDH se dividieron en grupos de 4, que incluyeron : niveles normales, 1 a 2 veces el l ímite superior normal (ULN ), 2 a 1 0 veces el l ímite superior normal y mayor a 1 0 veces el límite superior normal . El análisis demostró que los pacientes que mantuvieron niveles normales de LDH durante el estudio experimentaron mejoras significativas en fatiga cuando se les comparó con pacientes que presentaban niveles incrementalmente más altos de LDH a través del estudio (p=0.0048). Estos datos establecen una clara relación entre aumentar la hemolisis intravascular med ida mediante niveles de LDH y una capacidad reducida de vida medida por medio del instrumento de calidad de vida de Fatiga FACIT. Tabla 3 Relación entre la calidad de vida de Fatiga FACIT y la hemolisis intravascular Seg uridad No hubo muertes en el estudio. Se reportaron eventos graves (SAE ) para 1 3 pacientes, de los cuales 4 ocurrieron en la cohorte que recibió tratamiento con eculizumab y 9 en la cohorte tratada con placebo (consultar la Tabla 4). Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. Los AE reportados más comúnmente para pacientes tratados con eculizumab fueron dolores de cabeza , nasofaringitis, dolor de espalda e infección del tracto respiratorio superior. El dolor de cabeza y el dolor de espalda se presentaron más comúnmente en el grupo tratado con eculizumab, en comparación con el grupo tratado con placebo. Sin embargo , el aumento en dolores de cabeza se limitó a las primeras dos semanas de terapia, con grados de leve a moderado. No existieron diferencias estad ísticamente diferentes en tasas de incidente entre los grupos de tratamiento para cualquier AE reportado. Se presentó un caso de trombosis (Budd-Chairi) en un paciente tratado con placebo. No se presentaron casos de trombosis en pacientes tratados con eculizumab. Solamente un paciente mostró un nivel detectable de anticuerpos anti-eculizumab en la cohorte tratada con ecul izumab; esta respuesta fue débil (sin ajustar), ocurrió en una sola ocasión y no dio como resultado una interrupción del bloqueo del complemento. Tabla 4 Informe de eventos adversos Pacientes con Pacientes con placebo Eculizumab EVENTOS ADVERSOS GRAVES* n (porcentaje) n (porcentaje) Total 9 (20.5) 4 (9.3) Tratamiento emergente con Eculizumab Exacerbación de PNH 3 (6.8) 1 (2.3) Cólico renal 0 1 (2.3) Prolapso del disco sacro lumbar 0 1 (2.3) Bacteremia estreptocócica alfa 0 1 (2.3) Infección de línea central y UTI 1 (2-3) 0 (0) Infección del tracto respiratorio 1 (2.3) 0(0) superior Infección viral probable 1 (2.3) 0(0) Neutropenia 1 (2.3) 0(0) Celulitis / Foliculitis / Neutropenia 1 (2.3) 0(0) Anemia y pirexia 1 (2.3) 0(0) EVENTOS ADVERSOS MÁS FRECUENTES*! Dolor de cabeza§ 12(27.3) 19í (44.2) Nasofaringitis 8(18.2) 10 (23.3) Infección tracto respiratorio superior 10(22.7) 6(14) Dolor de espalda 4(9.1) 8(18.6) Náusea 5( 1.4) 7(16.3) Tos 4(9.1) 5 (11.6) Diarrea 5(11.4) 4 (9.3) Artralgia 5 (11.4) 3 (7.0) Dolor abdominal 5(11.4) 2 (4.7) Mareo 5(11.4) 2(4.7) Vómito 5 (11.4) 2 (4.7) Fatiga 1 (2.3) 5(11.6) Infección viral 5(11.4) 1 (2.3) *Por términos preferidos tOcurrió en 10% o más de los pacientes ^Dieciséis de los 19 pacientes experimentaron dolores cabeza en un periodo de 48 horas después de la infusión §Después de las primeras 2 semanas de dosis, 20.9% de los pacientes tratados con eculizumab y 22.7% de los pacientes tratados con placebo experimentaron dolores de cabeza. Discusión La hemolisis intravascular crónica con periodos de exacerbación aguda es la manifestación clásica de PN H , y con frecuencia da como resultado anemia , la necesidad para transfusiones para sostener niveles de hemoglobina y deterioro en calidad de vida . En la fase I I I del estudio pivotal TRIU HM P, examinamos el efecto de la inhibición del complemento termi nal con eculizumab sobre los niveles de hemoglobina y requerimientos de transfusión en pacientes con PNH . Cuarenta y nueve por ciento de los pacientes tratados con eculizumab durante el periodo de 6 meses demostraron estabilización de hemoglobina en ausencia de transfusiones, mientras que en la rama tratada con placebo no se presentó en ninguno. Más del 50% de los pacientes tratados con eculizumab mantuvieron independencia de las transfusiones durante la totalidad del estudio, en comparación con ni nguno en la rama de placebo, y la media total de razón de transfusión se redujo en un 73% . Además, aún en los pacientes que no lograron independizarse de las transfusiones, el tratamiento con eculizumab se asoció con una reducción del 44% en la razón de transfusión (no se muestran datos). La lactato dehidrogenasa, que es un marcador bioquímico de hemolisis en PN H9 , se redujo de forma inmediata y consistente en todos los pacientes tratados con eculizumab, mientras que los pacientes de la cohorte tratada con placebo continuaron con la hemolisis con niveles de LDH que superan en 5 veces el límite superior del rango normal en todos los pacientes al final del estudio. Los niveles de LDH se redujeron hasta encontrarse dentro del rango normal en aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con eculizumab, mientras que el resto se estabilizaron en un nivel apenas arriba del limite superior normal , sugiriendo un nivel bajo de hemolisis residual en algunos pacientes. Los niveles de haptoglobina , que son un indicador mucho más sensible de la presencia de hemoglobina de célula libre en la circulación, fueron indetectables en la mayoría de los pacientes. Los bajos niveles de hemolisis en un subconjunto de pacientes tratados con eculizumab posiblemente se deban a una reducción inherente en la supervivencia de estas células o a la eliminación extravascular mediada con C3b de eritrocitos PN H a través del sistema retículoendotelial1 7. Antes del tratamiento con eculizumab, los niveles de hemoglobina en los pacientes de estudio se mantuvieron artificialmente mediante transfusiones frecuentes. Por lo tanto , la estabilización de los niveles de hemoglobulina con una cesación concomitante o reducción de transfusiones representa un aumento neto en niveles endógenos de hemoglobina. Nuestros datos sugieren que la resolución de hemolisis con resultados de eculizumab da como resultado un nuevo estado de nivel estable de hemoglobina por medio de un balance entre el grado de la disfunción de médula ósea subyacente, el número de eritrocitos de PN H que se encuentran preservador por terapia ecul izumab y el nuevo nivel (si existe) de requerimiento de transfusión. Los pacientes con PNH generalmente experimentan una calidad de vida marcadamente afectada, caracterizada por fatiga, anemia , trombosis e hipertensión pulmonar, así como diston ía de músculo liso, incluyendo dolor abdominal , disfagia y disfunción eréctil .9 , 10 , 18 Estos síntomas se han atribuido tanto a la hemolisis intravascular excesiva como a la captura de óxido n ítrico por hemoglobina libre de célula en plasma. La reducción de hemolisis intravascular en pacientes tratados con eculizumab en el estudio presente se asoció con mejoras importantes en el componente de fatiga de calidad de vida relacionado con pacientes tratados con placebo, como se determina mediante el instrumento de Fatiga FACIT. Más aún , la terapia con eculizumab se asoció con un aumento de la medio de 6.4 puntos sobre los valores de línea de base establecidos para el tratamiento. Se ha demostrado con anterioridad que un aumento de 3 o más puntos desde la l ínea base representa una diferencia cl ínicamente importante en este instrumento de calidad de vida . Los pacientes que recibieron eculizumab experimentaron además una mejora significativa en la mayoría de los dominios de EORTC QLQ-30 en relación a la cohorte tratada con placebo, incluyendo el estado general de salud , la función física, la función emocional , la función cognitiva , la función de rol, la función social, fatiga, dolor, disnea , pérdida del apetito e insomnio. La mejora en el componente de fatiga del EORTC QLQ-30 proporciona sustento para la mejora demostrada en el instrumento de Fatiga FACIT durante la terapia con eculizumab. De forma muy i mportante, estas mejoras en calidad de vida en pacientes tratados con eculizumab ocurrieron a pesar de niveles similares de hemoglobina eritrocítica en dos grupos de tratamiento, sustentando en mayor grado la contribución de hemolisis Per se, a diferencia de lo que sucede con la anemia , y mediando la pobre calidad de vida en pacientes con PN H. Se ha reportado además una mejora en la evaluación cl ínica de los síntomas adicionales de PN H relacionados con la calidad de vida, incluyendo dolor abdominal , disfagia y disfunción eréctil durante la terapia con eculizumab20. El eculizumab fue seguro y bien tolerado. No ocurrieron muertes en el estudio, y solamente se suscitó un suceso trombótico , que ocurrió en un paciente en tratamiento con placebo en un sitio (las venas hepáticas) que es afectado típicamente por trombosis en casos de PNH . La duración relativamente breve del presente estudio no fue suficiente para atender a los problemas relevantes de una posible protección contra la trombosis por medio de la inhibición del complemento termi nal utilizando eculizumab. Los eventos adversos generalmente fueron leves, con ocurrencia de dolores de cabeza con frecuencia aumentada en los pacientes tratados con eculizumab; sin embargo, esta frecuencia aumentada no persistió después de las dos primeras dosis de terapia. Existieron 4 SAE en el grupo de tratamiento con eculizumab y 9 SAE en el grupo de placebo. No existió evidencia de aumento en el riesgo de invención en pacientes tratados con eculizumab durante el periodo de estudio. Un paciente tratado con eculizumab mostró un bajo nivel de anticuerpos anti-eculizumab en un punto d urante el estudio; la situación no persistió y no dio como resultado una interrupción del bloqueo del complemento. No existieron SAE asociados con la descontinuación del tratamiento en los 2 pacientes tratados con eculizumab que no completaron el estudio . Se están examinando estudios adicionales de seguridad , así como medidas de eficacia, en una prueba conti nua de seguridad de Fase I I I de centros múltiples y etiqueta abierta con eculizumab (SHEPHERD) en aproximadamente 95 pacientes con PN H. Los resultados del presente estudio general aleatorio , doble ciego y controlado con placebo actual muestran que la inhibición de complemento terminal con eculizumab parece ser una terapia segura y efectiva para pacientes que padezcan la rara enfermedad PN H . El tratamiento con eculizumab redujo la hemolisis intravascular, y estabilizó los niveles de hemoglobina , a pesar de la reducción del número de transfusiones, hasta el punto de que la mayoría de los pacientes con PN H dejaron de depender de las transfusiones. Se demostraron además importantes mejoras cl ínicas sustanciales en fatiga y otros parámetros clave de calidad de vida. Los 85 pacientes que completaron el estudio eligieron recibir eculizumab en una extensión de estudio de etiqueta abierta y actualmente todos continúan con el fármaco. Los resultados del estudio TRI UMPH indican que la inhibición de complemento terminal con eculizumab ataca de forma segura y efectiva una consecuencia importante del defecto genético subyacente en células madre hematopoyéticas de PNH proporcionando un reemplazo terapéutico para la deficiencia de inhibidor de complemento terminal . La presente invención proporciona, entre otras cosas, un tratamiento con un inhibidor de complemento. Muchas variaciones de la invención serán evidentes para los expertos en la materia al revisar la presente especificación . El alcance total de la invención deberá determinarse haciendo referencia a las reivindicaciones, junto con su alcance total de equivalentes, y la especificación, junto con dichas variaciones. Todas las publicaciones y patentes mencionadas aqu í , incluyendo los artículos mencionados a continuación , se incorporan aqu í mediante referencia en su totalidad , como si cada publicación o patente individual estuviera específica e individualmente indicada para incorporarse mediante referencia. En caso de discrepancia, el control permanecerá con la presente solicitud , incluyendo cualquier definición presente.
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Claims (1)

  1. REIVI NDICACIONES 1 . Un método para mejorar al menos un aspecto de l a calidad de vida de un paciente que sufre de hemoglobinuria paroxística nocturna; dicho método comprende administrar a di cho paciente que lo necesite, un compuesto que inhibe el complemento o inhibe la formación de C5b-9. 2. El método de la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha calidad de vida se mide utilizando una puntuación de Fatiga FACIT. 3. El método de la reivindicación 2, caracterizado además porque la puntuación de Fatiga FACIT aumenta en al menos 3 puntos. 4. El método de la reivindicación 2 , caracterizado además porque la puntuación de Fatiga FACIT aumenta en = 4 puntos. 5. El método de la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha calidad de vida se mide utilizando una puntuación EORTC QLQ-C30. 6. El método de la reivindicación 5, caracterizado además porque dicha puntuación EORTC QLQ-C30 mejora = 1 0% con respecto a la puntuación previa al tratamiento. 7. El método de la reivindicación 5, caracterizado además porque dicho aspecto de la calidad de vida como se mide por medio de una puntuación EORTCQLQ-C30 se selecciona de entre el gr upo constituido por a) el estado general de salud , b) la función física , c) función emocional , d) función cognitiva, e) función de rol , f) función social , g ) fatiga , h) dolor, i) disnea, j) pérdida de apetito, y k) insomnio. 8. El método de la reivindicación 7, caracterizado además porque dicho aspecto de calidad de vida es la fatiga. 9. El método de la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona de entre el grupo constituido por CR1 , LEX-CR1 , MCP, DAF, CD59, Factor H , factor de veneno de cobra, FUT-1 75, complestatina y K76 COOH . 1 0. El método de la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es un esteroide que suprime el complemento. 1 1 . El método de la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona de entre el grupo constituido por anticuerpos , fragmentos activos de anticuerpos, compuestos inhibidores de complemento soluble, proteínas, inhibidores de complemento soluble con una cola de l ípidos, fragmentos de proteína , péptidos, compuestos orgánicos pequeños, aptámeros de ARN , aptámeros de L-ARN , espiegélmeros, compuestos antisentido, inhibidores de serina proteasa, ARN de doble cadena, ARN pequeño de interferencia, inhibidores cerrados de ácido nucleico e inhibidores de péptido de ácido nucleico. 1 2. El método de la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es un anticuerpo o un fragmento activo de anticuerpo. 1 3. El método de la reivindicación 12 , caracterizado además porque dicho anticuerpo o fragmento activo de anticuerpo se elige de entre el grupo constituido por a) anticuerpos policlonales, b) anticuerpos monoclonales, c) anticuerpos de una sola cadena, d ) anticuerpos quiméricos, e) anticuerpos humanizados, f) Fabs, g) F(ab')s, 'h) F(ab')2s, i) Fvs, j ) diacuerpos y k) anticuerpos humanos. 1 4. El método de la reivindicación 1 2, caracterizado además porque dicho anticuerpo o fragmento activo de anticuerpo bloquea la segmentación de C5. 1 5. El método de la reivindicación 1 2, caracterizado además porque dicho anticuerpo o fragmento activo de anticuerpo inhibe la formación de C5b-9. 1 6. El método de la reivindicación 12 , caracterizado además porque dicho anticuerpo es eculizumab. 1 7. El método de la reivindicación 12, caracterizado además porque dicho anticuerpo o fragmento activo de anticuerpo se administra durante al menos 6 meses. 1 8. El método de la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho paciente padece anemia aplásica o síndrome mielodisplásico. 1 9. El método de la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho paciente está anémico. 20. El método de la reivindicación 1 9, caracterizado además porque dicho paciente permanece anémico después del tratamiento . 21 . El método de la reivindicación 1 9, caracterizado además porque dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina menor a i ) 14 g/dL si se trata de un hombre ó ii) 1 2 g/dL si se trata de una mujer. 22. El método de la reivindicación 1 9, caracterizado además porque dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina menor a i) 1 3 g/dL si se trata de un hombre ó ii ) 1 1 g/dL si se trata de una mujer. 23. El método de la reivindicación 1 9, caracterizado además porque dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina menor a i) 1 2 g/dL si se trata de un hombre ó ii ) 1 0 g/dL si se trata de una mujer. 24. Un método para mejorar al menos un aspecto de la calidad de vida de un paciente que sufre de hemoglobinuria paroxística nocturna; dicho método comprende administrar a dicho paciente que lo necesite, un compuesto que inhibe el complemento o inhibe la hemolisis intravascular. 25. El método de la reivindicación 24, caracterizado además porque dicho método da como resultado una reducción superior al 30% en el LDH de dicho paciente. 26. El método de la reivindicación 24, caracterizado además porque dicha calidad de vida se mide utilizando una puntuación de Fatiga FACIT. 27. El método de la reivindicación 26, caracterizado además porque la puntuación de Fatiga FACIT aumenta en al menos 3 puntos. 28. El método de la reivindicación 26, caracterizado además porque la puntuación de Fatig a FACIT aumenta = 4 puntos. 29. El método de la reivindicación 24, caracterizado además porque dicha calidad de vida se mide utilizando una puntuación EORTC QLQ-C30. 30. El método de la reivindicación 29 , caracterizado además porque dicha puntuación EORTC QLQ-C30 mejora en mas de 1 0% con respecto a la puntuación previa al tratamiento. 31 . El método de la reivindicación 29, caracterizado además porque dicho aspecto de la calidad de vida se selecciona de entre el grupo constituido por a) el estado general de salud , b) la función física, c) función emocional, d ) función cognitiva, e) función de rol , f) función social , g) fatiga, h) dolor, i) disnea, j ) pérdida de apetito, y k) insomnio. 32. El método de la reivindicación 31 , caracterizado además porque dicho aspecto de calidad de vida es la fatiga. 33. El método de la reivindicación 24, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona de entre el grupo constituido por CR1 , LEX-CR1 , MCP, DA F, CD59, Factor H , factor de veneno de cobra , FUT- 1 75 , complestatina y K76 COOH . 34. El método de la reivindicación 24, caracterizado además porque dicho compuesto es un esteroide que suprime el complemento . 35. El método de la reivindicación 24, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona de entre el grupo constituido por anticuerpos, fragmentos activos de anticuerpos, compuestos inhibidores de complemento soluble, proteínas, inhibidores d e complemento soluble con una cola de lípidos, fragmentos de proteína, péptidos, compuestos orgánicos pequeños, aptámeros de ARN , aptámeros de L-ARN , espiegélmeros, compuestos antisentido, inhibidores de serina proteasa, ARN de doble cadena, ARN pequeño de interferencia , inhibidores cerrados de ácido nucleico e inhibidores de péptido de ácido nucleico. 36. El método de la reivindicación 35, caracterizado además porque dicho compuesto es un anticuerpo o un fragmento activo de anticuerpo . 37. El método de la reivindicación 36 , caracterizado además porque dicho anticuerpo o fragmento activo de anticuerpo se elige de entre el grupo constituido por a) anticuerpos policlonales, b) anticuerpos monoclonales, c) anticuerpos de una sola cadena, d) anticuerpos quiméricos, e) anticuerpos humanizados, f) Fabs, g) F(ab')s, h) F(ab' )2s, i) Fvs, j ) diacuerpos y k) anticuerpos humanos. 38. El método de la reivindicación 36, caracterizado además porque dicho anticuerpo o fragmento activo de anticuerpo bloquea la segmentación de C5. 39. El método de la reivindicación 36, caracterizado además porque dicho anticuerpo o fragmento activo de anticuerpo se administra durante al menos 6 meses. 40. El método de la reivindicación 24, caracterizado además porque dicho compuesto inhi be la formación de C5b-9. 41 . El método de la reivindicación 40 , caracterizado además porque dicho compuesto es un anticuerpo o un fragmento activo de anticuerpo. 42. El método de la reivindicación 41 , caracterizado además porque dicho anticuerpo es eculizumab . 43. El método de la reivindicación 24, caracterizado además porque dicho paciente padece anemia aplásica o síndrome mielodisplásico. 44. Un método para mejorar al menos un aspecto de la calidad de vida de un paciente anémico, cuya anemia es resultado al menos en parte de la hemolisis; dicho método incluye administrar a dicho paciente que lo necesite un compuesto que inhibe la hemolisis intravascular, caracterizado porque dicho paciente permanece anémico. 45. El método de la reivindicación 44, caracterizado además porque dicho método da como resultado una reducción superior al 30% en el LDH de dicho paciente. 46. El método de la reivindicación 44, caracterizado además porque dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina menor a i ) 14 g/dL si se trata de un hombre ó ii) 1 2 g/dL si se trata de una mujer. 47. El método de la reivindicación 44, caracterizado además porque dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina menor a i ) 1 3 g/dL si se trata de un hombre ó ii) 1 1 g/dL si se trata de una mujer. 48. El método de la reivindicación 44, caracterizado además porque dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina menor a i ) 1 2 g/dL si se trata de un hombre ó ii) 1 0 g/dL si se trata de una mujer. 49. El método de la reivindicación 44, caracterizado además porque dicho paciente sufre de hemoglubinuria paroxística nocturna. 50. El método de la reivindicación 44, caracterizado además porque dicha calidad de vida se mide utilizando una puntuación de Fatiga FACIT. 51 . El método de la reivindicación 50, caracterizado además porque la puntuación de Fatiga FACIT aumenta en al menos 3 puntos. 52. El método de la reivindicación 50, caracterizado además porque la puntuación de Fatiga FACIT aumenta en = 4 puntos. 53. El método de la reivindicación 44, caracterizado además porque dicha calidad de vida se mide utilizando una puntuación EORTC QLQ-C30. 54. El método de la reivindicación 53, caracterizado además porque dicha puntuación EORTC QLQ-C30 mejora en > 1 0% con respecto a la puntuación previa al tratamiento. 55. El método de la reivindicación 53, caracterizado además porque dicho aspecto de la calidad de vida se selecciona de entre el grupo constituido por a) el estado general de salud , b) la función física , c) función emocional, d ) función cognitiva, e) función de rol , f) función social , g ) fatiga, h) dolor, i) disnea, j) pérdida de apetito, y k) insomnio . 56. El método de la reivindicación 55, caracterizado además porque dicho aspecto de calidad de vida es la fatiga . 57. El método de la reivindicación 44, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona de entre el grupo constituido por CR1 , LEX-CR1 , MCP, DAF , CD59 , Factor H , factor de veneno de cobra , FUT- 1 75 , complestatina y K76 COOH . 58. El método de la reivindicación 44, caracterizado además porque dicho compuesto es un esteroide que supri me el complemento . 59. El método de la reivindicación 44, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona de entre el grupo constituido por anticuerpos , fragmentos activos de anticuerpos, compuestos inhibidores de complemento soluble, proteínas, inhibidores de complemento soluble con una cola de l ípidos, fragmentos de proteína, péptidos, compuestos orgánicos pequeños, aptámeros de ARN , aptámeros de L-ARN , espiegélmeros, compuestos antisentido, inhibidores de serina proteasa, ARN de doble cadena , ARN pequeño de interferencia , inhibidores cerrados de ácido nucleico e inhi bidores de péptido de ácido nucleico. 60. El método de la reivindicación 59, caracterizado además porque dicho compuesto es un anticuerpo o un fragmento activo de anticuerpo. 61 . El método de la reivindicación 60, caracterizado además porque dicho anticuerpo o fragmento activo de anticuerpo se elige de entre el grupo constituido por a) anticuerpos policlonales, b) anticuerpos monoclonales, c) anticuerpos de una sola cadena, d ) anticuerpos quiméricos, e) anticuerpos humanizados, f) Fabs, g) F(ab')s, h) F(ab' )2s, i) Fvs, j) diacuerpos y k) anticuerpos humanos. 62. El método de la reivindicación 60, caracterizado además porque dicho anticuerpo o fragmento activo de anticuerpo bloquea la segmentación de C5. 63. El método de la reivindicación 60, caracterizado además porque dicho anticuerpo o fragmento activo de anticuerpo se administra durante al menos 6 meses. 64. El método de la reivindicación 44, caracterizado además porque dicho compuesto inhibe la formación de C5b-9. 65. El método de la reivindicación 64, caracterizado además porque dicho compuesto es un anticuerpo o un fragmento activo de anticuerpo . 66. El método de la reivindicación 65, caracterizado además porque dicho anticuerpo es eculizumab. 67. El método de la reivindicación 44, caracterizado además porque dicho paciente padece anemia aplásica o síndrome mielodisplásico. 68. Un método para prolongar expectativa de vida basada en la salud de un paciente que incluye administrar a dicho paciente que lo necesite un compuesto que inhibe la formación de C5b-9. 69. El método de la reivindicación 68, caracterizado además porque dicho paciente está anémico . 70. El método de la reivindicación 69, caracterizado además porque dicho paciente permanece anémico después del tratamiento. 71 . El método de la reivindicación 68 , caracterizado además porque dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina menor a i) 1 4 g/dL si se trata de un hombre ó ii) 1 2 g/dL si se trata de una mujer. 72. El método de la reivindicación 68, caracterizado además porque dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina menor a i ) 1 3 g/dL si se trata de un hombre ó ii ) 1 1 g/dL si se trata de una mujer. 73. El método de la reivindicación 68, caracterizado además porque dicho paciente tiene un nivel de hemoglobina menor a i ) 1 2 g/dL si se trata de un hombre ó ii ) 1 0 g/dL si se trata de una mujer. 74. El método de la reivindicación 68, caracterizado además porque dicho paciente sufre de hemoglubinuria paroxística nocturna. 75. El método de la reivindicación 68, caracterizado además porque dicha expectativa de vida ajustada en salud se mide de acuerdo con una unidad seleccionada de entre el grupo constituido por Años de pérdida potencial de vida, Expectativa de vida libre de discapacidades, Años de vida ajustados en salud , Año de vida ajustado en calidad , Equivalentes de años saludables, Días saludables ganados, Días libres de episodios, Q-TWIST, índice de Utilidades de Salud , o Años de vida saludable. 76. El método de la reivindicación 75, caracterizado además porque la expectativa de vida ajustada en salud en un sujeto se prolonga en al menos un d ía. 77. El método de la reivindicación 75, caracterizado además porque la expectativa de vida ajustada en salud en un sujeto se prolonga en al menos una semana. 78. El método de la reivindicación 75, caracterizado además porque la expectativa de vida ajustada en salud en un sujeto se prolonga en al menos un mes . 79. El método de la reivindicación 75, caracterizado además porque la expectativa de vida ajustada en salud en un sujeto se prolonga en al menos un año. 80. El método de la reivindicación 68, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona de entre el grupo constituido por CR1 , LEX-CR1 , MCP, DAF, CD59 , Factor H, factor de veneno de cobra, FUT- 1 75, complestatina y K76 COOH. 81 . El método de la reivindicación 68, caracterizado además porque dicho compuesto es un esferoide que suprime el complemento. 82. El método de la reivindicación 68, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona de entre el grupo constituido por anticuerpos, fragmentos activos de anticuerpos, compuestos inhibidores de complemento soluble, proteínas, inhibidores de complemento soluble con una cola de l ípidos, fragmentos de proteína, péptidos, compuestos orgánicos pequeños, aptámeros de ARN , aptámeros de L-ARN , espiegélmeros, compuestos antisentido , inhibidores de serina proteasa, ARN de doble cadena, ARN pequeño de interferencia, inhibidores cerrados de ácido nucleico e inhibidores de péptido de ácido nucleico. 83. El método de la reivindicación 82, caracterizado además porque dicho compuesto es un anticuerpo o un fragmento activo de anticuerpo. 84. El método de la reivindicación 83, caracterizado además porque dicho anticuerpo o fragmento activo de anticuerpo se elige de entre el grupo constituido por a) anticuerpos policlonales, b) anticuerpos monoclonales , c) anticuerpos de una sola cadena, d ) anticuerpos quiméricos, e) anticuerpos humanizados, f) Fabs, g ) F(ab')s, h) F(ab')2s, i ) Fvs, j ) diacuerpos y k) anticuerpos humanos. 85. El método de la reivindicación 83, caracterizado además porque dicho anticuerpo o fragmento activo de anticuerpo bloquea la segmentación de C5. 86. El método de la reivindicación 83, caracterizado además porque dicho anticuerpo o fragmento activo de anticuerpo se administra durante al menos 6 meses. 87. El método de la reivindicación 68, caracterizado además porque dicho compuesto inhibe la formación de C5b-9. 88. El método de la reivindicación 87, caracterizado además porque dicho compuesto es un anticuerpo o un fragmento activo de anticuerpo. 89. El método de la reivindicación 88, caracterizado además porque dicho anticuerpo es eculizumab. 90. El método de la reivindicación 68, caracterizado además porque dicho paciente padece anemia aplásica o síndrome mielodisplásico.
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