ES2861925T3 - Anticuerpos que se dirigen al antígeno de maduración de células B y métodos de uso - Google Patents
Anticuerpos que se dirigen al antígeno de maduración de células B y métodos de uso Download PDFInfo
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Abstract
Un anticuerpo anti-antígeno de maduración de células B (BCMA) o fragmento de unión a antígeno del mismo, que comprende: una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO:53 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO:54.
Description
DESCRIPCIÓN
Anticuerpos que se dirigen al antígeno de maduración de células B y métodos de uso
Campo de la invención
La materia objeto dada a conocer actualmente se refiere a anticuerpos que se unen al antígeno de maduración de células B (BCMA), y métodos de uso de los mismos.
Antecedentes
El BCMA está implicado en la diferenciación y señalización de células B y se sabe que se expresa en células B diferenciados no malignos y células plasmáticas. Varios grupos han confirmado la expresión superficial de BCMA en mieloma múltiple (MM), encontrando un grupo que es una alternativa a CD138 como marcador de FACS para células plasmáticas malignas de muestras de médula ósea de pacientes frescas o congeladas con intensidad de fluorescencia media relativa (MFI) entre 9-16 (n=35) (Frigyesi, I., etal. Robust isolation of malignant plasma cells in multiple myeloma. Blood 123, 1336-1340 (2014); Tai, Y.T., et al. Novel afucosylated anti-B cell maturation antigen-monomethyl auristatin F antibody-drug conjugate (GSK2857916) induces potent and selective anti-multiple myeloma activity. Blood (2014)). Los documentos WO2014/089335 y w O2013/072406 describen anticuerpos anti-BCMA y su uso en terapia y diagnóstico. Dado el papel significativo para el BCMA en el mieloma múltiple, se desean anticuerpos que reconocen BCMA, y métodos de uso de tales agentes.
Sumario
La invención proporciona un anticuerpo anti-BCMA o un fragmento de unión a antígeno del mismo, que comprende: una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO:53 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO:54. La invención proporciona además una composición que comprende el anticuerpo anti-BCMA o el fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un inmunoconjugado que comprende el anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención ligado a un agente terapéutico.
La invención proporciona además una composición que comprende el inmunoconjugado de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además una molécula biespecífica que comprende el anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención ligado a un segundo resto funcional.
La invención proporciona además una composición que comprende la molécula biespecífica de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un ácido nucleico aislado que codifica el anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención.
La invención proporciona además un vector de expresión que comprende la molécula de ácido nucleico aislada de la invención.
La invención proporciona además una célula hospedadora que comprende el vector de expresión de la invención. La invención proporciona además un método para detectar BCMA en una célula o tejido completos in vitro, que comprende poner en contacto una célula o tejido con el anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención, en el que dicho anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende un marcador detectable; y determinar la cantidad del anticuerpo anti-BCMA marcado o fragmento de unión a antígeno del mismo ligado a dicha célula o tejido midiendo la cantidad de marcador detectable asociado con dicha célula o tejido, en el que la cantidad de anticuerpo anti-BCMA ligado o fragmento de unión a antígeno del mismo indica la cantidad de BCMA en dicha célula o tejido.
La invención proporciona además el anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención, o la composición de la invención, para su uso en el tratamiento de un tumor en un sujeto.
La invención proporciona además un kit para tratar un tumor, que comprende el anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención.
La materia objeto dada a conocer actualmente proporciona anticuerpos que se unen a un antígeno de maduración de células B (BCMA), y métodos de uso de los mismos.
La materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un anticuerpo aislado, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, que comprende una región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOS:1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61 y 65, en el que el anticuerpo, o un fragmento de unión a antígeno del mismo se une específicamente a BCMA humano. La materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un anticuerpo aislado, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, que comprende una región variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en las SeQ ID NOS:2, 6 , 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62 y 66, en el que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se une específicamente a BCMA humano. Además, la materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un anticuerpo aislado, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, que comprende (a) una región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOS:1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61 y 65; y (b) una región variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ iD NOS:2, 6 , 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62 y 66, en el que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se une específicamente a BCMA humano.
Además, la materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un anticuerpo aislado, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, que comprende una región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOS:1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65 y modificaciones conservadoras de la misma, en el que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se une específicamente a BCMA humano. La materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un anticuerpo aislado, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, que comprende una región variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOS:2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66 y modificaciones conservadoras de la misma, en el que el anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno del mismo, se une específicamente a BCMA humano. Además, la materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un anticuerpo aislado, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, que comprende (a) una región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOS:1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65 y modificaciones conservadoras de la misma; y (b) una región variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOS: 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66 y modificaciones conservadoras de la misma, en el que el anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno del mismo, se une específicamente a BCMA humano.
La materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un anticuerpo aislado, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, que comprende una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera, en el que la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera se seleccionan del grupo que consiste en: (a) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %,
aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:1, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:2; (b) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:5, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:6; (c) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:9, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:10; (d) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:13, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:14; (e) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:17, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:18; (f) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 %
homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:21, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:22; (g) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:25, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:26; (h) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:29, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:30; (i) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:33, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:34; (j) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:37, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:38; (k) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:41, y una región variable de cadena ligera que comprende
aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:42; (l) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:45, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:46; (m) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:49, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:50; (n) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:53, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:54; (o) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:57, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:58; (p) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:61, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %,
aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:62; y (q) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:65, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia que es al menos aproximadamente el 80 % aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a la secuencia expuesta en SEQ ID NO:66; en el que el anticuerpo o la parte de unión a antígeno del mismo se une específicamente a BCMA humano.
Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de la divulgación puede comprender: (a) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:1, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:2; (b) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:5, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:6;
(c) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ
ID NO:9, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en
SEQ ID NO:10; (d) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:13, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:14; (e) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:17, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:18; (f) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:21, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:22; (g) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:25, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:26; (h) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:29, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:30;
(i) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:33, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en
SEQ ID NO:34; (j) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:37, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:38; (k) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:41, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:42; (l) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:45, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:46; (m) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:49, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:50; (n) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:53, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:54;
(o) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ
ID NO:57, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en
SEQ ID n O:58; (p) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:61, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:62; o (q) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:65, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:66.
La materia objeto dada a conocer actualmente también proporciona un anticuerpo aislado o fragmento de unión a antígeno del mismo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende dominios CDR1, CDR2 y CDR3; y una región variable de cadena ligera que comprende dominios CDR1, CDR2 y CDR3, en el que los dominios CDR3 de región variable de cadena pesada y región variable de cadena ligera se seleccionan del grupo que consiste en:
(a) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta
en SEQ ID NO:91 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:94 y modificaciones conservadoras de la misma;
(b) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:97 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en s Eq ID NO:100 y modificaciones conservadoras de la misma;
(c) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:103 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:106 y modificaciones conservadoras de la misma;
(d) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:109 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:112 y modificaciones conservadoras de la misma;
(e) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 115 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:118 y modificaciones conservadoras de la misma;
(f) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:121 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:124 y modificaciones conservadoras de la misma;
(g) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:127 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:130 y modificaciones conservadoras de la misma;
(h) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:133 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:136 y modificaciones conservadoras de la misma;
(i) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:139 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:142 y modificaciones conservadoras de la misma;
(j) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:145 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:148 y modificaciones conservadoras de la misma;
(k) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:151 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:154 y modificaciones conservadoras de la misma;
(l) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:157 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:160 y modificaciones conservadoras de la misma;
(m) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:163 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:166 y modificaciones conservadoras de la misma;
(n) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:169 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que
comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:172 y modificaciones conservadoras de la misma;
(0) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:175 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:178 y modificaciones conservadoras de la misma;
(p) una CDR3 de la región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:181 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:184 y modificaciones conservadoras de la misma; y
(q) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:187 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:190 y modificaciones conservadoras de la misma;
en el que el anticuerpo o la parte de unión a antígeno del mismo se une específicamente a BCMA.
Los dominios CDR2 de región variable de cadena ligera y región variable de cadena pesada, el anticuerpo o la parte de unión a antígeno del mismo de la divulgación pueden seleccionarse del grupo que consiste en:
(a) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:90 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:93 y modificaciones conservadoras de la misma;
(b) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:96 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:99 y modificaciones conservadoras de la misma;
(c) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:102 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:105 y modificaciones conservadoras de la misma;
(d) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:108 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:111 y modificaciones conservadoras de la misma;
(e) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:114 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:117 y modificaciones conservadoras de la misma;
(f) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:120 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:123 y modificaciones conservadoras de la misma;
(g) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:126 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:129 y modificaciones conservadoras de la misma;
(h) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:132 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:135 y modificaciones conservadoras de la misma;
(1) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:138 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:141 y modificaciones conservadoras de la
misma;
(j) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:144 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:147 y modificaciones conservadoras de la misma;
(k) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:150 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:153 y modificaciones conservadoras de la misma;
(l) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:156 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:159 y modificaciones conservadoras de la misma;
(m) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:162 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:165 y modificaciones conservadoras de la misma;
(n) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:168 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:171 y modificaciones conservadoras de la misma;
(o) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:174 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:177 y modificaciones conservadoras de la misma;
(p) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:180 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:183 y modificaciones conservadoras de la misma; y
(q) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:186 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:189 y modificaciones conservadoras de la misma.
Los dominios CDR1 de región variable de cadena ligera y región variable de cadena pesada del anticuerpo o parte de unión a antígeno del mismo de la divulgación pueden seleccionarse del grupo que consiste en:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:89 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:92 y modificaciones conservadoras de la misma;
(b) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:95 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:98 y modificaciones conservadoras de la misma;
(c) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:101 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:104 y modificaciones conservadoras de la misma;
(d) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:107 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:110 y modificaciones conservadoras de la misma;
(e) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta
en SEQ ID NO:113 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:116 y modificaciones conservadoras de la misma;
(f) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:119 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:122 y modificaciones conservadoras de la misma;
(g) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:125 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:128 y modificaciones conservadoras de la misma;
(h) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:131 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:134 y modificaciones conservadoras de la misma;
(i) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:137 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:140 y modificaciones conservadoras de la misma;
(j) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:143 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:146 y modificaciones conservadoras de la misma;
(k) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:149 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:152 y modificaciones conservadoras de la misma;
(l) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:155 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:158 y modificaciones conservadoras de la misma;
(m) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:161 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:164 y modificaciones conservadoras de la misma;
(n) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:167 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:170 y modificaciones conservadoras de la misma;
(o) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:173 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:176 y modificaciones conservadoras de la misma;
(p) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:179 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:182 y modificaciones conservadoras de la misma; y
(q) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:185 y modificaciones conservadoras de la misma; y una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:188 y modificaciones conservadoras de la misma.
Una o más de las secuencias CDR pueden tener hasta aproximadamente 3 sustituciones de aminoácidos. Una o más de las secuencias CDR pueden tener hasta aproximadamente 5 sustituciones de aminoácidos.
Además, la materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un anticuerpo aislado, o una parte de unión a antígeno del mismo, que comprende:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:89; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:90; y una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en s Eq ID NO:91;
(b) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:95; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:96; y una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en s Eq ID NO:97;
(c) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:101; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:102; y una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:103;
(d) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:107; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:108; y una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:109;
(e) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:113; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:114; y una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:115;
(f) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:119; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:120; y una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:121;
(g) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:125; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:126; y una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:127;
(h) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:131; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:132; y una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:133;
(i) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:137; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:138; y una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:139;
(j) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:143; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:144; y una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:145;
(k) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:149; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:150; y una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:151;
(l) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:155 una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:156; y una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:157;
(m) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:161; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la
secuencia expuesta en SEQ ID NO:162; y una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:163;
(n) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:167; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:168; y una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:169;
(o) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:173; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:174; y una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:175;
(p) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:179; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:180; y una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:181; o
(q) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:185; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:186; y una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:187.
Adicionalmente, la materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un anticuerpo aislado, o una parte de unión a antígeno del mismo, que comprende:
(a) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:92; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:93; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:94;
(b) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:98; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:99; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende SEQ ID NO:100;
(c) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:104; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:105; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 106;
(d) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en s Eq ID NO:110; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende SEQ ID NO:111; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:112;
(e) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:116; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 117; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:118;
(f) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:122; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:123; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:124;
(g) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:128; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:129; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 130;
(h) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:134; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:135; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende SEQ ID NO:136;
(i) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:140; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:141; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen
la secuencia expuesta en SEQ ID NO:142;
(j) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:146; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:147; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:148;
(k) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:152; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:153; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 154;
(l) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:158 una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:159; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:160;
(m) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:164; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:165; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:166;
(n) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:170; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:171; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 172;
(o) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:176; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:177; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 178;
(p) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:182; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:183; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:184; o
(q) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:188; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:189; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 190.
La materia objeto dada a conocer actualmente también proporciona un anticuerpo aislado, o una parte de unión a antígeno del mismo, que comprende:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:89; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:90; una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:91; una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:92; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:93; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:94;
(b) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:95; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:96; una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:97; una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:98; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:99; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:100;
(c) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:101; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:102; una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:103; una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:104; una CDR2 de región variable de cadena ligera que
comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:105; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:106;
(d) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:107; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:108; una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:109; una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:110; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:111; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:112;
(e) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:113; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:114; una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:115; una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:116; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:117; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:118;
(f) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:119; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:120; una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:121; una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:122; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:123; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en s Eq ID NO:124;
(g) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:125; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:126; una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:127; una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:128; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:129; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:130;
(h) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:131; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:132; una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:133; una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:134; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 135; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:136;
(i) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:137; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 138; una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:139; una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:140; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:141; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en s Eq ID NO:142;
(j) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:143; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:144; una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:145; una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:146; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 147; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en s Eq ID NO:148;
(k) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:149; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:150; una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 151; una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:152; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:153; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:154;
(l) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 155; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 156; una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:157; una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:158; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:159; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en s Eq ID NO:160;
(m) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:161; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:162; una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:163; una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:164; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:165; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:166;
(n) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:167; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:168; una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:169; una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:170; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:171; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:172;
(o) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:173; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:174; una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:175; una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:176; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:177; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:178;
(p) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:179; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:180; una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 181; una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:182; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:183; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:184; o
(q) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:185; una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:186; una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:187; una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:188; una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:189; y una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:190.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo o la parte de unión a antígeno del mismo se une a BMCA humano con una afinidad de unión (Kd) de aproximadamente 1 x 10-9 M a aproximadamente 1 x 10-8 M. En determinadas realizaciones, el anticuerpo, o la parte de unión a antígeno del mismo se une a un BCMA humano que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO:71. El anticuerpo o parte de unión a antígeno del mismo puede unirse a una región de epítopo que comprende los aminoácidos 14-22 de SEQ ID NO:71. Por ejemplo, el anticuerpo o la parte de unión a antígeno del mismo comprende una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:21 y una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:22, por ejemplo, el anticuerpo o la parte de unión a antígeno del mismo comprende una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:119. una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:120, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:121, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:122, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:123, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:124.
La materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un anticuerpo aislado, o una parte de unión a antígeno del mismo, que compite de forma cruzada por la unión a BCMA humano con cualquiera de los anticuerpos o parte de unión a antígeno de los mismos descritos anteriormente. La materia objeto dada a conocer actualmente proporciona
un anticuerpo aislado, o una parte de unión a antígeno del mismo, que se une al mismo epítopo en BCMA humano que cualquiera del anticuerpo o la parte de unión a antígeno del mismo descritos anteriormente.
Además, la materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un anticuerpo aislado, o una parte de unión a antígeno del mismo, que compite de forma cruzada por la unión a BCMA humano con un anticuerpo de referencia o una parte de unión a antígeno de referencia del mismo que comprende: (a) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO: 1, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID n O:2; (b) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:5, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:6; (c) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:9, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:10; (d) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:13, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID n O:14; (e) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:17, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:18; (f) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:21, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:22; (g) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:25, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:26; (h) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:29, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:30; (i) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:33, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:34; (j) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:37, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:38; (k) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:41, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:42; (l) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:45, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:46; (m) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:49, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:50; (n) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:53, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:54; (o) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:57, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:58; (p) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:61, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID n O:62; o (q) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:65, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:66.
Además, la materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un anticuerpo aislado, o una parte de unión a antígeno del mismo, que se une al mismo epítopo en BCMa humano que un anticuerpo de referencia o una parte de unión a antígeno de referencia del mismo que comprende: (a) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:1, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:2; (b) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:5, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:6; (c) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:9, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:10; (d) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:13, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID n O:14; (e) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:17, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:18; (f) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:21, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:22; (g) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:25, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:26; (h) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:29, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:30; (i) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:33, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:34;
(j) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:37, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:38; (k) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:41, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:42; (l) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:45, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:46; (m) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:49, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:50; (n) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:53, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:54; (o) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:57, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:58; (p) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:61, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID n O:62; o (q) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:65, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:66.
El anticuerpo de competencia cruzada, o la parte de unión a antígeno del mismo puede unirse a un BCMA humano que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO:71. El anticuerpo de competencia cruzada, o la parte de unión a antígeno del mismo puede unirse a una región de epítopo que comprende los aminoácidos 14-22 de SEQ ID NO:71. Por ejemplo, el anticuerpo de referencia o la parte de unión a antígeno del mismo comprende una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:21 y una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:22, por ejemplo, el anticuerpo de referencia o la parte de unión a antígeno comprende una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:119, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:120, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:121, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:122, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:123, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:124.
La materia objeto dada a conocer actualmente también proporciona un anticuerpo aislado, o fragmento de unión a antígeno del mismo, que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOS:72-88.
El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende una región marco de región variable humana. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo puede ser completamente humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo. El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo puede ser un anticuerpo quimérico o un fragmento de unión a antígeno del mismo. El anticuerpo o parte de unión a antígeno del mismo puede ser un anticuerpo humanizado o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En determinadas realizaciones, el fragmento de unión a antígeno del anticuerpo es un Fab, Fab', F(ab')2, Fv o Fv de cadena sencilla (scFv).
La materia objeto dada a conocer actualmente también proporciona una composición que comprende el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo dado a conocer en el presente documento, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Además, la materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un inmunoconjugado que comprende el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo dado a conocer en el presente documento, ligado a un agente terapéutico. En determinadas realizaciones, el agente terapéutico es un fármaco, citotoxina, o un isótopo radiactivo. La materia objeto dada a conocer actualmente también proporciona una composición que comprende tal inmunoconjugado y un portador farmacéuticamente aceptable.
Además, la materia objeto dada a conocer actualmente proporciona una molécula biespecífica que comprende el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo dado a conocer en el presente documento, ligado a un segundo resto funcional. En determinadas realizaciones, el segundo resto funcional tiene una especificidad de unión diferente que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo. En determinadas realizaciones, el segundo resto funcional tiene una especificidad de unión para una célula inmunitaria. En determinadas realizaciones, el segundo resto funcional tiene una especificidad de unión para CD3. La materia objeto dada a conocer actualmente también proporciona una composición que comprende tal molécula biespecífica y un portador farmacéuticamente aceptable.
Además, la materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un ácido nucleico aislado que codifica el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo dado a conocer en el presente documento, un vector de expresión que comprende tal molécula de ácido nucleico, y una célula hospedadora que comprende tal vector de expresión.
Además, la materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un método para detectar BCMA en una célula o tejido completos. El método comprende: poner en contacto una célula o tejido con el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo dado a conocer en el presente documento, en el que dicho anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende un marcador detectable; y determinar la cantidad del anticuerpo marcado o fragmento de unión a antígeno del mismo unido a dicha célula o tejido midiendo la cantidad de marcador detectable asociado con dicha célula o tejido, en el que la cantidad de anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo unido indica la cantidad de BCMA en dicha célula o tejido.
Además, la materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un método para tratar un tumor en un sujeto. El método puede comprender: administrar una cantidad eficaz del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo dado a conocer en el presente documento al sujeto, induciendo de ese modo la muerte de una célula tumoral en el sujeto. El método puede reducir el número de células tumorales. El método puede reducir el tamaño del tumor. El método puede erradicar el tumor en el sujeto. El sujeto puede ser un ser humano.
Además, la materia objeto dada a conocer actualmente proporciona el uso del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno dado a conocer en el presente documento para el tratamiento de un tumor, y el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo dado a conocer en el presente documento para su uso en el tratamiento de un tumor en un sujeto.
Además, la materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un kit para tratar un tumor, que comprende el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo dado a conocer en el presente documento. En determinadas realizaciones, el kit comprende además instrucciones escritas para usar el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo para tratar a un sujeto que tiene un tumor.
En determinadas realizaciones, el tumor se selecciona del grupo que consiste en mieloma múltiple, linfoma no de Hodgkin, linfoma de Hodgkin, leucemia linfocítica crónica (CLL), glioblastoma y macroglobulinemia de Waldenstrom. En determinadas realizaciones, el tumor es mieloma múltiple.
Breve descripción de las figuras
La siguiente descripción detallada, dada a modo de ejemplo, pero que no se pretende que limite la invención a las realizaciones específicas descritas, puede entenderse conjuntamente con los dibujos adjuntos.
La figura 1 representa la expresión de BCMA humano en diversos tejidos.
La figura 2 representa el mapeado de epítopos de ET140-3.
La figura 3 representa el mapeado de epítopos de ET140-24.
La figura 4 representa el mapeado de epítopos de ET140-54.
La figura 5 representa el mapeado de epítopos de ET140-3, ET140-24 y ET140-54.
La figura 6 representa los datos de cribado de ELISA de ET140-3, ET140-24, ET140-37, ET140-40 y ET140-54. La figura 7 representa los datos de cribado de FCAS de ET140-3, ET140-24, ET140-37, ET140-40 y ET140-54. Descripción detallada
Al poner en práctica la materia objeto dada a conocer actualmente, muchas técnicas convencionales en biología molecular, microbiología, biología celular, bioquímica e inmunología se encuentran dentro de la habilidad de la técnica. Estas técnicas se describen con mayor detalle en, por ejemplo, Molecular Cloning: a Laboratory Manual 3a edición, J.F. Sambrook y D.W. Russell, ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press 2001; Recombinant Antibodies for Immunotherapy, Melvyn Little, ed. Cambridge University Press 2009; Oligonucleotide Synthesis” (M. J. Gait, ed., 1984); “Animal Cell Culture” (R. I. Freshney, ed., 1987); “Methods in Enzymology” (Academic Press, Inc.); “Current Protocols in Molecular Biology” (F. M. Ausubel et al., ed., 1987 y actualizaciones periódicas); “PCR: The Polymerase Chain Reaction”, (Mullis et al., ed., 1994); “A Practical Guide to Molecular Cloning” (Perbal Bernard V., 1988); “Phase Display: A Laboratory Manual” (Barbas et al., 2001).
Definiciones
En la siguiente descripción, se seguirán ciertas convenciones con respecto al uso de terminología. Generalmente, se pretende que los términos usados en el presente documento se interpreten de manera coherente con el significado de esos términos tal como los conocen los expertos en la técnica.
Una “proteína de unión a antígeno” es una proteína o polipéptido que comprende una región de unión a antígeno o
parte de unión a antígeno, es decir, tiene una fuerte afinidad por otra molécula a la que se une. Las proteínas de unión a antígeno abarcan anticuerpos, receptores de antígeno quimérico (CAR) y proteínas de fusión.
“Anticuerpo” y “anticuerpos”, tal como se conocen esos términos en la técnica, se refieren a proteínas de unión a antígeno del sistema inmunitario. El término “anticuerpo” tal como se menciona en el presente documento incluye anticuerpos completos de longitud completa que tienen una región de unión a antígeno, y cualquier fragmento del mismo en el que se retiene la “parte de unión a antígeno” o “región de unión a antígeno”, o cadenas sencillas, por ejemplo, fragmento variable de cadena sencilla (scFv), del mismo. Un “anticuerpo” de origen natural es una glicoproteína que comprende al menos dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro. Cada cadena pesada está compuesta por una región variable de cadena pesada (abreviada en el presente documento como Vh) y una región constante de cadena pesada (CH). La región constante de cadena pesada está compuesta por tres dominios, CH1, CH2 y CH3. Cada cadena ligera está compuesta por una región variable de cadena ligera (abreviada en el presente documento como Vl) y una región Cl constante de cadena ligera. La región constante de cadena ligera está compuesta por un dominio, Cl. Las regiones de Vh y Vl pueden subdividirse adicionalmente en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de complementariedad (CDR), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones marco (FR). Cada Vh y Vl está compuesta por tres CDR y cuatro FR dispuestas desde el extremo amino terminal hasta el extremo carboxilo terminal en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Las regiones variables de las cadenas pesada y ligera contienen un dominio de unión que interactúa con un antígeno. Las regiones constantes de los anticuerpos pueden mediar la unión de la inmunoglobulina a los tejidos o factores del huésped, incluyendo diversas células del sistema inmunitario (por ejemplo, células efectoras) y el primer componente (C1 q) del sistema de complemento clásico.
El término “anticuerpo humano”, tal como se usa en el presente documento, pretende incluir anticuerpos que tienen regiones variables en las que tanto las regiones marco como las CDR se derivan de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. Además, si el anticuerpo contiene una región constante, la región constante también se deriva de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. Los anticuerpos humanos de la materia objeto dada a conocer actualmente pueden incluir residuos de aminoácidos no codificados por secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica de sitio in vitro o por mutación somática in vivo).
El término “anticuerpo monoclonal” tal como se usa en el presente documento se refiere a un anticuerpo obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos y/o se unen al mismo epítopo, excepto por posibles anticuerpos variantes, por ejemplo, que contiene mutaciones de origen natural o que surgen durante la producción de una preparación de anticuerpos monoclonales, estando presentes generalmente tales variantes en cantidades menores. A diferencia de preparaciones de anticuerpos policlonales, que normalmente incluyen diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal de una preparación de anticuerpo monoclonal se dirige contra un único determinante en un antígeno. Por lo tanto, el modificador “monoclonal” indica el carácter del anticuerpo tal como se obtiene de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea, y no debe interpretarse como que requiere la producción del anticuerpo por ningún método particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales que van a usarse según la materia objeto dada a conocer actualmente pueden prepararse mediante una variedad de técnicas, incluyendo pero no limitadas a, el método del hibridoma, métodos de ADN recombinante, métodos de presentación de fagos, y métodos que utilizan animales transgénicos que contienen todos o parte de los locus de inmunoglobulina humana, tales métodos y otros métodos a modo de ejemplo para preparar anticuerpos monoclonales que se describen en el presente documento.
El término “anticuerpo humano recombinante”, tal como se usa en el presente documento, incluye todos los anticuerpos humanos que se preparan, se expresan, se crean o se aíslan por medios recombinantes, tales como (a) anticuerpos aislados de un animal (por ejemplo, un ratón) que es transgénico o transcromosómico para genes de inmunoglobulina humana o un hibridoma preparado a partir de los mismos (descrito más adelante), (b) anticuerpos aislados de una célula hospedadora transformada para expresar el anticuerpo humano, por ejemplo, de un transfectoma, (c) anticuerpos aislados de una biblioteca combinatoria de anticuerpos humanos recombinantes, y (d) anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados por cualquier otro medio que implique el corte y empalme de secuencias génicas de inmunoglobulina humana a otras secuencias de a Dn . Tales anticuerpos humanos recombinantes tienen regiones variables en las que las regiones marco y CDR se derivan de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. Sin embargo, tales anticuerpos humanos recombinantes pueden someterse a mutagénesis in vitro (o, cuando se usa un animal transgénico para secuencias de Ig humana, mutagénesis somática in vivo) y, por lo tanto, las secuencias de aminoácidos de las regiones de Vh y Vl de los anticuerpos recombinantes son secuencias que, aunque se derivan de y están relacionadas con las secuencias de Vh y Vl de línea germinal humana, puede no existir de manera natural dentro del repertorio de línea germinal de anticuerpos humanos in vivo.
El término “anticuerpo humanizado” se pretende que se refiera a anticuerpos en los que las secuencias CDR derivadas de la línea germinal de otra especie de mamífero, tal como un ratón, se han injertado en secuencias marco humanas. Pueden realizarse modificaciones adicionales de región marco dentro de las secuencias marco humanas.
El término “anticuerpo quimérico” se pretende que se refiera a anticuerpos en los que las secuencias de región variable se derivan de una especie y las secuencias de región constante se derivan de otra especie, tal como un anticuerpo en el que las secuencias de región variable se derivan de un anticuerpo de ratón y las secuencias de región constante se derivan de un anticuerpo humano.
Tal como se usa en el presente documento, un anticuerpo que “se une específicamente a BCMA humano” se pretende que se refiera a un anticuerpo que se une a BCMA humano con una Kd de aproximadamente 5 x 10-7 M o menos, aproximadamente 1 x 10-7 M o menos, aproximadamente 5 x 10-8 M o menos, aproximadamente 1 x 10-8 M o menos, aproximadamente 5 x 10-9 M o menos, aproximadamente 1 x 10-9 M o menos, aproximadamente 5 x 10-10 M o menos, aproximadamente 1 x 10-10 M o menos, aproximadamente 5 x 10-11 M o menos, o aproximadamente 1 x 10-11 M o menos.
Un “anticuerpo que compite por la unión” o “anticuerpo que compite de forma cruzada por la unión” con un anticuerpo de referencia para la unión a un antígeno, por ejemplo, BCMA, se refiere a un anticuerpo que bloquea la unión del anticuerpo de referencia al antígeno (por ejemplo, BCMA) en un ensayo de competencia en un 50 % o más, y, por el contrario, el anticuerpo de referencia bloquea la unión del anticuerpo al antígeno (por ejemplo, BCMA) en un ensayo de competencia en un 50 % o más. Un ensayo de competencia a modo de ejemplo se describe en “Antibodies”. Harlow y Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY).
Tal como se usa en el presente documento, “isotipo” se refiere a la clase de anticuerpo (por ejemplo, IgM o IgG1) que está codificada por los genes de región constante de cadena pesada.
Las frases “un anticuerpo que reconoce un antígeno” y “un anticuerpo específico para un antígeno” se usan indistintamente en el presente documento con el término “un anticuerpo que se une específicamente a un antígeno (por ejemplo, un polipéptido de BMCA)”.
El término “parte de unión a antígeno” o “región de unión a antígeno” de un anticuerpo, tal como se usa en el presente documento, se refiere a esa región o parte del anticuerpo que se une al antígeno y que confiere especificidad de antígeno al anticuerpo; fragmentos de proteínas de unión a antígeno, por ejemplo, anticuerpos incluyen uno o más fragmentos de un anticuerpo que retienen la capacidad de unirse específicamente a un antígeno (por ejemplo, un polipéptido de BCMA). Se ha mostrado que la función de unión a antígeno de un anticuerpo puede realizarse mediante fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Ejemplos de fragmentos de unión a antígeno abarcados dentro del término “fragmentos de anticuerpo” de un anticuerpo incluyen un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste en los dominios de Vl, Vh, Cl y CH1; un fragmento F(ab)2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab ligados por un puente disulfuro en la región de bisagra; un fragmento Fd que consiste en los dominios de Vh y CH1; un fragmento Fv que consiste en los dominios de VLy Vh de un solo brazo de un anticuerpo; un fragmento dAc (Ward et al., 1989 Nature 341 :544-546), que consiste en un dominio de Vh; y una región determinante de complementariedad (CDR) aislada.
Además, aunque los dos dominios del fragmento Fv, Vl y Vh, están codificados por genes separados, pueden unirse, usando métodos recombinantes, mediante un ligador sintético que permite que se fabriquen como una cadena de proteína única en la que las regiones de Vl y Vh se emparejan para formar moléculas monovalentes. Estas se conocen como Fv de cadena sencilla (scFv); véase, por ejemplo, Bird et al., 1988 Science 242:423-426; y Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883. Estos fragmentos de anticuerpo se obtienen usando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica, y los fragmentos se criban para determinar su utilidad de la misma manera que los anticuerpos intactos.
Un “anticuerpo aislado” o “proteína de unión a antígeno aislada” es uno que se ha identificado y separado y/o recuperado de un componente de su entorno natural. Los “anticuerpos sintéticos” o “anticuerpos recombinantes” se generan generalmente usando tecnología recombinante o usando técnicas de péptidos sintéticos conocidas por los expertos en la técnica.
Los términos “BCMA” y “antígeno de maduración de células B” se usan indistintamente. e incluyen variantes, isoformas, homólogos de especies de BCMA humano, y análogos que tienen al menos un epítopo común con BCMA (por ejemplo, BCMA humano). Puede encontrarse una secuencia de BCMA humano a modo de ejemplo con el n.° de acceso de gen Entrez: NP_001183.
Tal como se usa en el presente documento, el término “fragmento variable de cadena sencilla” o “scFv” es una proteína de fusión de las regiones variables de las cadenas pesada (Vh) y ligera (Vl) de una inmunoglobulina (por ejemplo, ratón o humano) ligadas covalentemente para formar un heterodímero de Vh::Vl. Las cadenas pesada (Vh) y ligera (Vl) están unidas o bien directamente o bien unidas por un ligador que codifica un péptido (por ejemplo, 10, 15, 20, 25 aminoácidos), que conecta el extremo N terminal de la Vh con el extremo C terminal de la Vl, o el extremo C terminal de la Vh con el extremo N terminal de la Vl. El ligador es habitualmente rico en glicina para flexibilidad, así como serina o treonina para solubilidad. El ligador puede enlazar la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera del dominio de unión a antígeno extracelular. Ejemplos no limitantes de ligadores se dan a conocer en Shen et
al., Anal. Chem. 80(6):1910-1917 (2008) y WO 2014/087010. En determinadas realizaciones, el ligador es un ligador G4S. En determinadas realizaciones, el ligador comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:191 tal como se proporciona a continuación:
GGGGSGGGGSGGGGS [SEQ ID N0:191],
En determinadas realizaciones, la secuencia de ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:191 se expone en SEQ ID NO:192, que se proporciona a continuación:
G G TG G AG G TG G ATC AG G TG G AG G TG G ATC TG G TG G AG G TG G ATC T [SEQ ID NO: 192],
En determinadas realizaciones, el ligador comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:69 tal como se proporciona a continuación.
SRGGGGSGGGGSGGGGSLEMA [SEQ ID NO:69]
En determinadas realizaciones, la secuencia de ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:69 se expone en SEQ ID NO:70, que se proporciona a continuación:
tctagaggtggtggtggtagcggcggcggcggctctggtggtggtggatccctcgagatggcc [SEQ ID NO:70]
En determinadas realizaciones, el ligador comprende aminoácidos que tienen la siguiente secuencia GGGGS [SEQ ID NO:193],
En determinadas realizaciones, el ligador comprende aminoácidos que tienen la siguiente secuencia SGGSGGS [SEQ ID NO:194],
En determinadas realizaciones, el ligador comprende aminoácidos que tienen la siguiente secuencia GGGGSGGGS [SEQ ID NO:195],
En determinadas realizaciones, el ligador comprende aminoácidos que tienen la siguiente secuencia GGGGSGGGGS [SEQ ID NO: 196],
En determinadas realizaciones, el ligador comprende aminoácidos que tienen la siguiente secuencia GGGGSGGGGSGGGGGGGS [SEQ ID NO: 197],
En determinadas realizaciones, el ligador comprende aminoácidos que tienen la siguiente secuencia GGGGS GGGGS GGGGS GGGGS [SEQ ID NO: 198],
En determinadas realizaciones, el ligador comprende aminoácidos que tienen la siguiente secuencia GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS [SEQ ID N0:199],
En determinadas realizaciones, el ligador comprende aminoácidos que tienen la siguiente secuencia GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS [SEQ ID N0:200],
En determinadas realizaciones, el ligador comprende aminoácidos que tienen la siguiente secuencia GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS [SEQ ID NO:201],
En determinadas realizaciones, el ligador comprende aminoácidos que tienen la siguiente secuencia EPKSCDKTHTCPPCP [SEQ ID NO:202],
En determinadas realizaciones, el ligador comprende aminoácidos que tienen la siguiente secuencia G G G G SG G G SEPKSC D KTH TC PPC P [SEQ ID NO:203],
En determinadas realizaciones, el ligador comprende aminoácidos que tienen la siguiente secuencia ELKTPLGDTTHTCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSC DTPPPCPRCP [SEQ ID NO:204],
En determinadas realizaciones, el ligador comprende aminoácidos que tienen la siguiente secuencia GSGSGS [SEQ ID NO:205],
En determinadas realizaciones, el ligador comprende aminoácidos que tienen la siguiente secuencia AAA [SEQ ID
NO:206].
A pesar de la eliminación de las regiones constantes y la introducción de un ligador, las proteínas scFv conservan la especificidad de la inmunoglobulina original. Pueden expresarse anticuerpos de polipéptido Fv de cadena sencilla a partir de un ácido nucleico que comprende secuencias que codifican Vh y Vl tal como se describe por Huston, et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. EE. UU., 85:5879-5883, 1988). Véanse, también, las patentes estadounidenses n.os 5.091.513, 5.132.405 y 4.956.778; y las publicaciones de patente estadounidense n.os 20050196754 y 20050196754. Se han descrito scFv antagonistas que tienen actividad inhibidora (véase, por ejemplo, Zhao et al., Hyrbidoma (Larchmt) 2008 27(6):455-51; Peter et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle 12 de agosto de 2012; Shieh et al., J Immunol 2009 183(4):2277-85; Giomarelli et al., Thromb Haemost 2007 97(6):955-63; Fife eta., J Clin Invst 2006 116(8):2252-61; Brocks et al., Immunotechnology 19973(3):173-84; Moosmayer et al., Ther Immunol 19952(10:31-40). Se han descrito scFv agonistas que tienen actividad estimuladora (véase, por ejemplo, Peter et al., J Bioi Chern 200325278(38):36740-7; Xie et al., Nat Biotech 199715(8):768-71; Ledbetter et al., Crit Rev Immunol 199717(5-6):427-55; Ho et al., BioChim Biophys Acta 2003 1638(3):257-66).
Tal como se usa en el presente documento, “F(ab)” se refiere a un fragmento de una estructura de anticuerpo que se une a un antígeno pero es monovalente y no tiene una parte de Fc, por ejemplo, un anticuerpo digerido por la enzima papaína produce dos fragmentos F(ab) y un fragmento Fc (por ejemplo, una región constante de cadena pesada (H); región Fc que no se une a un antígeno).
Tal como se usa en el presente documento, “F(ab')2” se refiere a un fragmento de anticuerpo generado por digestión con pepsina de anticuerpos de IgG completos, en el que este fragmento tiene dos regiones de unión a antígeno (ab') (bivalentes), en el que cada región (ab') comprende dos cadenas de aminoácidos independientes, una parte de una cadena H y una cadena ligera (L) unidas por un enlace S-S para unir un antígeno y donde las partes de cadena H restantes están unidas entre sí. Un fragmento “F(ab')2” puede dividirse en dos fragmentos Fab' individuales.
Tal como se usa en el presente documento, el término “vector” se refiere a cualquier elemento genético, tal como un plásmido, fago, transposón, cósmido, cromosoma, virus, virión, etc., que es capaz de replicarse cuando se asocia con los elementos de control adecuados y que puede transferir secuencias génicas a las células. Por lo tanto, el término incluye vehículos de clonación y expresión, así como vectores virales y vectores de plásmidos.
Las “CDR” se definen como las secuencias de aminoácidos de región determinante de complementariedad de un anticuerpo que son las regiones hipervariables de las cadenas pesada y ligera de inmunoglobulina. Véase, por ejemplo, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th U. S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1987). El término “región hipervariable” o “HVR”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cada una de las regiones de un dominio variable de anticuerpo que son hipervariables en secuencia (“regiones determinantes de complementariedad” o “CDR”) y/o forman bucles estructuralmente definidos (“bucles hipervariables”) y/o contienen los residuos de contacto de antígeno (“contactos de antígeno”). Generalmente, anticuerpos comprenden CDR o regiones CDR de tres cadenas pesadas y de tres cadena ligera en la región variable. Las CDR proporcionan la mayoría de los residuos de contacto para la unión del anticuerpo al antígeno o epítopo.
Un “anticuerpo aislado” es uno que se ha separado a partir de un componente de su entorno natural. En determinadas realizaciones, un anticuerpo se purifica a más del 95 % o 99 % de pureza según lo determinado, por ejemplo, mediante electroforética (por ejemplo, SDS-PAGE, isoelectroenfoque (IEF), electroforesis capilar) o cromatográfica (por ejemplo, intercambio iónico o HPLc de fase inversa). Para la revisión de métodos para la evaluación de la pureza del anticuerpo, véase, por ejemplo, Flatman et al., J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007).
Un “ácido nucleico aislado” se refiere a una molécula de ácido nucleico que se ha separado a partir de un componente de su entorno natural. Un ácido nucleico aislado incluye una molécula de ácido nucleico contenida en células que normalmente contienen la molécula de ácido nucleico, pero la molécula de ácido nucleico está presente extracromosómicamente o en una ubicación cromosómica que es diferente de su ubicación cromosómica natural.
Un “ácido nucleico aislado que codifica un anticuerpo” (incluyendo referencias a un anticuerpo específico, por ejemplo un anticuerpo anti-KLB) se refiere a una o más moléculas de ácido nucleico que codifican cadenas pesadas y ligeras de anticuerpo (o fragmentos de las mismas), incluyendo tal(es) molécula(s) de ácido nucleico en vectores independientes de un solo vector, y tal(es) molécula(s) de ácido nucleico presente(s) en una o más ubicaciones en una célula hospedadora.
El término “vector”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una molécula de ácido nucleico capaz de propagar otro ácido nucleico al que está ligado. El término incluye el vector como una estructura de ácido nucleico autorreplicante, así como el vector incorporado en el genoma de una célula hospedadora en la que se ha introducido. Determinados vectores son capaces de dirigir la expresión de ácidos nucleicos a los que están ligados operativamente. Tales vectores se denominan en el presente documento “vectores de expresión”.
Un “inmunoconjugado” es un anticuerpo conjugado con una o más moléculas heterólogas, incluyendo, pero sin limitarse a, un agente citotóxico.
Una “cantidad eficaz” de un agente, por ejemplo, un anticuerpo anti-BCMA o un fragmento de unión a antígeno del mismo, una composición farmacéutica que comprende la misma, se refiere a una cantidad eficaz, a las dosificaciones y durante los períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico o profiláctico deseado, por ejemplo, tratar un tumor (por ejemplo, mieloma múltiple).
Un “ individuo” o “sujeto” es un mamífero. Los mamíferos incluyen, pero no se limitan a, animales domesticados (por ejemplo, vacas, ovejas, gatos, perros y caballos), primates (por ejemplo, humanos y primates no humanos tales como monos), conejos, y roedores (por ejemplo, ratones y ratas). En determinadas realizaciones, el individuo o sujeto es un ser humano.
Tal como se usa en el presente documento, “tratamiento” (y variaciones gramaticales del mismo tales como “tratar” o “que trata”) se refiere a la intervención clínica en un intento de alterar la evolución natural del individuo que está tratándose, y puede realizarse o bien para la profilaxis o bien durante la evolución de la patología clínica. Efectos deseables del tratamiento incluyen, pero no se limitan a, prevenir la aparición o recurrencia de la enfermedad, alivio de los síntomas. disminución de cualquier consecuencia patológica directa o indirecta de la enfermedad, prevenir la metástasis, disminuir la tasa de progresión de la enfermedad, mejora o paliación del estado de enfermedad, y remisión o pronóstico mejorado. Anticuerpos de la materia objeto dada a conocer actualmente pueden usarse para retrasar el desarrollo de una enfermedad o para ralentizar la progresión de una enfermedad, por ejemplo, un tumor (mieloma múltiple).
Tal como se usa en el presente documento, el término “alrededor de” o “aproximadamente” significa dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular determinado por un experto en la técnica. que dependerá en parte de cómo se mida o determine el valor, es decir, las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, “alrededor de” puede significar dentro de 3 o más de 3 desviaciones estándar, según la práctica en la técnica. Alternativamente, “alrededor de” puede significar un intervalo de hasta el 20 %, preferiblemente de hasta el 10 %, más preferiblemente de hasta el 5 %, y más preferiblemente aún de hasta el 1 % de un valor dado. Alternativamente, en particular con respecto a sistemas o procesos biológicos, el término puede significar dentro de un orden de magnitud, preferiblemente dentro de 5 veces, y más preferiblemente dentro de 2 veces, de un valor.
Tal como se describe en el presente documento, cualquier intervalo de concentración, intervalo de porcentajes, intervalo de relación o intervalo de números enteros debe entenderse que incluye el valor de cualquier número entero dentro del intervalo citado y, cuando sea apropiado, fracciones de los mismos (tal como una décima y una centésima de un número entero), a menos que se indique de otro modo.
Anticuerpos anti-BCMA
Los anticuerpos de la materia objeto dada a conocer actualmente se caracterizan por características o propiedades funcionales particulares de los anticuerpos. Por ejemplo, los anticuerpos se unen específicamente a BCMA (por ejemplo, se unen a BCMA humano y pueden reaccionar de forma cruzada con BCMA de otras especies, tal como ratón). En determinadas realizaciones, un anticuerpo de la materia objeto dada a conocer actualmente se une a BCMA con alta afinidad, por ejemplo, con una Kd de 1 x 10-6 M o menos, por ejemplo, aproximadamente 1 x 10'7 M o menos, aproximadamente 1 x Í0 '8 M o menos, aproximadamente 1 x 10'9 M o menos, aproximadamente 1 x 10'1° M o menos, o aproximadamente 1 x 10-11 M o menos. En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-BCMA descrito actualmente se une a BCMA (por ejemplo, BCMA humano) con una Kd de aproximadamente 1 x 10-11 M a aproximadamente 1 x 10-6 M, por ejemplo, de aproximadamente 1 x 10-11 M a aproximadamente 1 x 10-10 M, de aproximadamente 1 x 10-10 M a aproximadamente 1 x 10-9 M, de 1 x 10-9 M a aproximadamente 1 x 10-8 M, de aproximadamente 1 x 10-8 M a aproximadamente 1 x 10-7 M, o de aproximadamente 1 x 10-7 M a aproximadamente 1 x 10-6 M. En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-BCMA descrito actualmente se une a BCMA (por ejemplo, BCMA humano) con una Kd de aproximadamente 1 x 10'8 M o menos. En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-BCMA descrito actualmente se une a BCMA (por ejemplo, BCMA humano) con una Kd de aproximadamente 1 x 10'9 M a aproximadamente 1 x 10'8 M. En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-BCMA descrito actualmente se une a BCMA (por ejemplo, BCMA humano) con una Kd de aproximadamente 1 x 10'9 M a aproximadamente 1,5 x 10'9 M. En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-BCMA descrito actualmente se une a BCMA (por ejemplo, BCMA humano) con una Kd de aproximadamente 1,2 x 10'9 M. En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-BCMA descrito actualmente se une a BCMA (por ejemplo, BCMA humano) con una Kd de aproximadamente 4 x 10'9 M a aproximadamente 5 x 10'9 M. En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-BCMA descrito actualmente se une a BCMA (por ejemplo, BCMA humano) con una Kd de aproximadamente 5 x 10'9 M. En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-BCMA descrito actualmente se une a BCMA (por ejemplo, BCMA humano) con una Kd de aproximadamente 4,8 x 10'9 M. En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-BCMA descrito actualmente se une a BCMA (por ejemplo, BCMA humano) con una Kd de aproximadamente 8 x 10'9 M a aproximadamente 9 x 10'9 M. En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-BCMA descrito actualmente se une a BCMA (por ejemplo, BCMA humano) con una Kd de aproximadamente 8 x 10'9 M. En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-BCMA descrito actualmente se une a BCMA (por ejemplo, BCMA humano) con una Kd de aproximadamente 8,1 x 10'9 M.
Las cadenas pesadas y ligeras de un anticuerpo de la materia objeto dada a conocer actualmente pueden ser de
longitud completa (por ejemplo, un anticuerpo puede incluir al menos una (por ejemplo, una o dos) cadenas pesadas completas, y al menos una (por ejemplo, una o dos) cadenas ligeras completas) o pueden incluir una parte de unión a antígeno (un Fab, F(ab')2, Fv o un fragmento Fv de cadena sencilla (“scFv”)). En determinadas realizaciones, la región constante de cadena pesada de anticuerpo se elige de, por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD e IgE, particularmente elegida de, por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, más particularmente, IgG1 (por ejemplo, IgG1 humana). En otra realización, la región constante de cadena ligera del anticuerpo se elige de, por ejemplo, kappa o lambda, particularmente kappa.
1. Fragmentos variables de cadena sencilla (scFv)
En algunas realizaciones, la materia objeto dada a conocer en el presente documento incluye anticuerpos que tienen la secuencia de scFv fusionada a uno o más dominios constantes para formar un anticuerpo con una región Fc de una inmunoglobulina humana para producir una proteína bivalente, aumentar la avidez general y la estabilidad del anticuerpo. Además, la parte Fc permite la conjugación directa de otras moléculas, incluyendo, pero sin limitarse a, colorantes fluorescentes, citotoxinas, radioisótopos, etc. al anticuerpo, por ejemplo, para su uso en estudios de cuantificación de antígenos, para inmovilizar el anticuerpo para mediciones de afinidad, para la administración dirigida de un agente terapéutico, para someter a prueba la citotoxicidad mediada por Fc usando células efectoras inmunitarias y muchas otras aplicaciones.
Los resultados presentados en el presente documento destacan la especificidad, sensibilidad y utilidad de los anticuerpos de la invención en el direccionamiento de un polipéptido de BCMA.
Las moléculas de la invención se basan en la identificación y selección de fragmentos variables de cadena sencilla (scFv) usando presentación de fagos, cuya secuencia de aminoácidos confiere la especificidad de las moléculas por un polipéptido de BCMA de interés y forma la base de todas las proteínas de unión a antígeno de la divulgación. El scFv, por lo tanto, puede usarse para diseñar una matriz diversa de moléculas de “anticuerpos”, incluyendo, por ejemplo, anticuerpos de longitud completa, fragmentos de los mismos, tales como Fab y F(ab')2, minicuerpos, proteínas de fusión, incluyendo fusiones de scFv-Fc, anticuerpos multivalentes, es decir, anticuerpos que tienen más de una especificidad por el mismo antígeno o antígenos diferentes, por ejemplo, anticuerpos biespecíficos, tricuerpos, etc. (véase Cuesta et al., Multivalent antibodies: when design surpasses evolution. Trends in Biotechnology 28:355-3622010).
En determinadas realizaciones, la proteína de unión a antígeno es un anticuerpo de longitud completa, las cadenas pesadas y ligeras de un anticuerpo de la materia objeto dada a conocer actualmente pueden ser de longitud completa (por ejemplo, un anticuerpo puede incluir al menos uno, y preferiblemente dos, cadenas pesadas completas, y al menos uno, y preferiblemente dos, cadenas ligeras completas) o puede incluir una parte de unión a antígeno (un Fab, F(ab')2, Fv o un fragmento Fv de cadena sencilla (“scFv”)). En determinadas realizaciones, la región constante de cadena pesada de anticuerpo se elige de, por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD e IgE. En determinadas realizaciones, el isotipo de inmunoglobulina se selecciona de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, más particularmente, IgG1 (por ejemplo, IgG1 humana). La elección del isotipo de anticuerpo puede depender de la función efectora inmunitaria que el anticuerpo está diseñado para provocar.
En la construcción de una inmunoglobulina recombinante, se conocen por los expertos en la técnica las secuencias de aminoácidos apropiadas para regiones constantes de diversos isotipos de inmunoglobulina y métodos para la producción de una amplia gama de anticuerpos.
El anticuerpo u otra proteína de unión a antígeno puede ser un scFv anti-BCMA o un fragmento de unión a antígeno del mismo que tiene una región de unión a antígeno que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:72 y se une específicamente a un polipéptido de BCMA (por ejemplo, un polipéptido de BCMA que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:71 proporcionada a continuación, o fragmentos de los mismos), que se designa como ET140-192 (también denominado “ET140-42”).
MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSY
KGTNAILWTCLGL SLIISL A W VLMFLLRKIN SEPLKDEFKNT GS GLLGM ANIDLEK SR
T GDEÜLPRGLE YT VEEC T CEDCDC SKPK VD SDHCFPLP AMEEGATIL VTTKTND Y CK S
LPAALSATEIEKSISAR [SEQ ID NO:71]
El anticuerpo scFv anti-BCMA puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:1 y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:2, opcionalmente con (iii) una secuencia de ligador, por ejemplo, un péptido ligador, entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera. El ligador puede comprender aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:69. El anticuerpo scFv anti-BCMA puede
ser una proteína de fusión scFv-Fc o IgG humana de longitud completa con regiones de Vh y Vl o CDR seleccionadas de la tabla 1. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:1, tal como se muestra en la tabla 1. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:2, tal como se muestra en la tabla 1. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 1 y una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:2, tal como se muestra en la tabla 1. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:89 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:90 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:91 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 1. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:92 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:93 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:94 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 1. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de VH que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:89 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:90 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:91 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:92 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de VL que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:93 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:94 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 1. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:89, una c DR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:90, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:91, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:92, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:93, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:94.
Tabla 1
El anticuerpo u otra proteína de unión a antígeno puede ser un scFv anti-BCMA o un fragmento de unión a antígeno del mismo que tiene una región de unión a antígeno que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:73 y se une específicamente a un polipéptido de BCMA (por ejemplo, un polipéptido de BCMA que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:71, o fragmentos de los mismos), que se designa como ET140-197 (también denominado “ET140-47”).
El anticuerpo scFv anti-BCMA puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:5 y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:6, opcionalmente con (iii) una secuencia de ligador, por ejemplo, un péptido ligador, entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera. El ligador puede comprender aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:69. El anticuerpo scFv anti-BCMA es una proteína de fusión scFv-Fc o IgG humana de longitud completa con regiones de Vh y Vl o CDR seleccionadas de la tabla 2. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:5, tal como se muestra en la tabla 2. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:6 , tal como se muestra en la tabla 2. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:5 y una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:6 , tal como se muestra en la tabla 2. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:95 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:96 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:97 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 2. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de VL que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:98 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:99 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:100 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 2. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:95 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:96 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:97 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:98 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de VL que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:99 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:100 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 2. El dominio de unión a antígeno extracelular puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:95, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:96, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:97, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:98, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:99, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:100.
Tabla 2
El anticuerpo u otra proteína de unión a antígeno puede ser un scFv anti-BCMA o un fragmento de unión a antígeno del mismo que tiene una región de unión a antígeno que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:74 y se une específicamente a un polipéptido de BCMA (por ejemplo, un polipéptido de BCMA que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:71, o fragmentos de los mismos), que se designa como ET140-180 (también denominado “ET140-30”).
El anticuerpo scFv anti-BCMA puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:9 y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:10, opcionalmente con (iii) una secuencia de ligador, por ejemplo, un péptido ligador, entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera. El ligador puede comprender aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:69. El anticuerpo scFv anti-BCMA puede ser una proteína de fusión scFv-Fc o IgG humana de longitud completa con regiones de Vh y Vl o CDR seleccionadas de la tabla 3. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:9, tal como se muestra en la tabla 3. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:10, tal como se muestra en la tabla 3. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:9 y una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:10, tal como se muestra en la tabla 3. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:101 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:102 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:103 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 3. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:104 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:105 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:106 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 3. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:101 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:102 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:103 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR1 de VL que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:104 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la
secuencia expuesta en SEQ ID NO:105 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:106 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 3. El dominio de unión a antígeno extracelular puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:101, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:102, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:103, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:104, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:105, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en Se Q ID NO:106.
Tabla 3
El anticuerpo u otra proteína de unión a antígeno puede ser un scFv anti-BCMA o un fragmento de unión a antígeno del mismo que tiene una región de unión a antígeno que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:75 y se une específicamente a un polipéptido de BCMA (por ejemplo, un polipéptido de BCMA que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:71, o fragmentos de los mismos), que se designa como ET140-172 (también denominado “ET140-22”).
El anticuerpo scFv anti-BCMA puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:13 y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:14, opcionalmente con (iii) una secuencia de ligador, por ejemplo, un péptido ligador, entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera. El ligador puede comprender aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:69. El anticuerpo scFv anti-BCMA puede ser una proteína de fusión scFv-Fc o IgG humana de longitud completa con regiones de Vh y Vl o CDR seleccionadas de la tabla 4. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:13, tal como se muestra en la tabla 4. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:14, tal como se muestra en la tabla 4. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:13 y una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:14, tal como se muestra en la tabla 4. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:107 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:108 o modificaciones conservadoras de la
misma, y una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:109 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 4. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 110 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:111 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:112 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 4. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:107 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:108 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:109 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR1 de VL que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 110 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:111 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:112 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 4. El dominio de unión a antígeno extracelular puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:107, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:108, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:109, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:110, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:111, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en Se Q ID NO:112.
Tabla 4
El anticuerpo u otra proteína de unión a antígeno puede ser un scFv anti-BCMA o un fragmento de unión a antígeno del mismo que tiene una región de unión a antígeno que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:76 y se une específicamente a un polipéptido de BCMA (por ejemplo, un polipéptido de BCMA que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:71, o fragmentos de los mismos), que se designa como ET140-157 (también denominado “ET140-7”).
El anticuerpo scFv anti-BCMA puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:17 y una región variable de cadena ligera que comprende
aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:18, opcionalmente con (iii) una secuencia de ligador, por ejemplo, un péptido ligador, entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera. El ligador puede comprender aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:69. El anticuerpo scFv anti-BCMA puede ser una proteína de fusión scFv-Fc o IgG humana de longitud completa con regiones de Vh y Vl o CDR seleccionadas de la tabla 5. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:17, tal como se muestra en la tabla 5. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:18, tal como se muestra en la tabla 5. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:17 y una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:18, tal como se muestra en la tabla 5. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de VH que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 113o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:114 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:115 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 5. El scFv anti-BCMA comprende una CDR1 de Vl que puede comprender aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:116 o modificaciones conservadoras de la misma. una CDR2 de VL que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:117 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:118 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 5. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 113 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:114 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:115 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:116 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:117 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 118 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 5. El dominio de unión a antígeno extracelular puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:113, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:114, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:115, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:116, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:117, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:118.
Tabla 5
El anticuerpo u otra proteína de unión a antígeno puede ser un scFv anti-BCMA o un fragmento de unión a antígeno del mismo que tiene una región de unión a antígeno que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:77 y se une específicamente a un polipéptido de BCMA (por ejemplo, un polipéptido de BCMA que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:71, o fragmentos de los mismos), que se designa como ET140-153 (también denominado “ET140-3”).
El anticuerpo scFv anti-BCMA puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:21 y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:22, opcionalmente con (iii) una secuencia de ligador, por ejemplo, un péptido ligador, entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera. El ligador puede comprender aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:69. El anticuerpo scFv anti-BCMA puede ser una proteína de fusión scFv-Fc o IgG humana de longitud completa con regiones de Vh y Vl o CDR seleccionadas de la tabla 6. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:21, tal como se muestra en la tabla 6. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:22, tal como se muestra en la tabla 6. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:21 y una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:22, tal como se muestra en la tabla 6. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO: 119 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:120 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:121 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 6. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:122 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:123 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:124 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 6. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:119 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:120 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:121 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR1 de VL que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:122 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:123 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que
comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:124 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 6. El dominio de unión a antígeno extracelular puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:119, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:120, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:121, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:122, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:123, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en Se Q ID NO:124.
Tabla 6
El anticuerpo u otra proteína de unión a antígeno puede ser un scFv anti-BCMA o un fragmento de unión a antígeno del mismo que tiene una región de unión a antígeno que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:78 y se une específicamente a un polipéptido de BCMA (por ejemplo, un polipéptido de BCMA que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:71, o fragmentos de los mismos), que se designa como ET140-201 (también denominado “ET140-51”).
El anticuerpo scFv anti-BCMA puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:25 y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:26, opcionalmente con (iii) una secuencia de ligador, por ejemplo, un péptido ligador, entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera. El ligador puede comprender aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:69. El anticuerpo scFv anti-BCMA puede ser una proteína de fusión scFv-Fc o IgG humana de longitud completa con regiones de Vh y Vl o CDR seleccionadas de la tabla 7. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:25, tal como se muestra en la tabla 7. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:26, tal como se muestra en la tabla 7. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:25 y una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:26, tal como se muestra en la tabla 7. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:125 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:126 o modificaciones conservadoras de la
misma, y una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:127 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 7. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:128 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:129 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:130 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 7. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:125 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:126 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:127 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR1 de VL que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:128 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:129 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:130 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 7. El dominio de unión a antígeno extracelular puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:125, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:126, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:127, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:128, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:129, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en Se Q ID NO:130.
Tabla 7
El anticuerpo u otra proteína de unión a antígeno puede ser un scFv anti-BCMA o un fragmento de unión a antígeno del mismo que tiene una región de unión a antígeno que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:79 y se une específicamente a un polipéptido de BCMA (por ejemplo, un polipéptido de BCMA que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:71, o fragmentos de los mismos), que se designa como ET140-167 (también denominado “ET140-17”).
El anticuerpo scFv anti-BCMA puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:29 y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:30, opcionalmente con (iii) una secuencia de ligador, por ejemplo, un péptido ligador, entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera. El ligador puede comprender aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:69. El anticuerpo scFv anti-BCMA puede ser una proteína de fusión scFv-Fc o IgG humana de longitud completa con regiones de Vh y Vl o CDR seleccionadas de la tabla 8. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:29, tal como se muestra en la tabla 8. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:30, tal como se muestra en la tabla 8. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:29 y una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:30, tal como se muestra en la tabla 8. El anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:131 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:132 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:133 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 8. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:134 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:135 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:136 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 8. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:131 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:132 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:133 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR1 de VL que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:134 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:135 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:136 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 8. El dominio de unión a antígeno extracelular puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:131, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:132, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:133, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:134, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:135, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en Se Q ID NO:136.
Tabla 8
El anticuerpo u otra proteína de unión a antígeno puede ser un scFv anti-BCMA o un fragmento de unión a antígeno del mismo que tiene una región de unión a antígeno que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:80 y se une específicamente a un polipéptido de BCMA (por ejemplo, un polipéptido de BCMA que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:71, o fragmentos de los mismos), que se designa como ET140-163 (también denominado “ET140-13”).
El anticuerpo scFv anti-BCMA puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:33 y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:34, opcionalmente con (iii) una secuencia de ligador, por ejemplo, un péptido ligador, entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera. El ligador puede comprender aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:69. El anticuerpo scFv anti-BCMA es una proteína de fusión scFv-Fc o IgG humana de longitud completa con regiones de Vh y Vl o CDR seleccionadas de la tabla 9. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:33, tal como se muestra en la tabla 9. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:34, tal como se muestra en la tabla 9. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:33 y una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:34, tal como se muestra en la tabla 9. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:137 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:138 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:139 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 9. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:140 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:141 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:142 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 9. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:137 o modificaciones conservadoras de la misma. una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:138 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:139 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:140 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:141 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:142 o modificaciones conservadoras de la
misma, tal como se muestra en la tabla 9. El dominio de unión a antígeno extracelular puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:137, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:138, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:139, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:140, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:141, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en Se Q ID NO:142.
Tabla 9
El anticuerpo u otra proteína de unión a antígeno puede ser un scFv anti-BCMA o un fragmento de unión a antígeno del mismo que tiene una región de unión a antígeno que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:81 y se une específicamente a un polipéptido de BCMA (por ejemplo, un polipéptido de BCMA que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:71, o fragmentos de los mismos), que se designa como ET140-207 (también denominado “ET140-57”).
El anticuerpo scFv anti-BCMA puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:37 y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:38, opcionalmente con (iii) una secuencia de ligador, por ejemplo, un péptido ligador, entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera. El ligador puede comprender aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:98. El anticuerpo scFv anti-BCMA puede ser una proteína de fusión scFv-Fc o IgG humana de longitud completa con regiones de Vh y Vl o CDR seleccionadas de la tabla 10. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:37, tal como se muestra en la tabla 10. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:38, tal como se muestra en la tabla 10. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:37 y una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:38, tal como se muestra en la tabla 10. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:143 o modificaciones conservadoras de la misma. una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:144 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:145 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 10. El scFv anti-BCMA puede comprender
una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:146 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:147 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:148 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 10. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:143 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:144 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:145 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR1 de VL que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:146 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:147 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:148 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 10. El dominio de unión a antígeno extracelular puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:143, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:144, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:145, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:146, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:147, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en Se Q ID NO:148.
Tabla 10
El anticuerpo u otra proteína de unión a antígeno puede ser un scFv anti-BCMA o un fragmento de unión a antígeno del mismo que tiene una región de unión a antígeno que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:82 y se une específicamente a un polipéptido de BCMA (por ejemplo, un polipéptido de BCMA que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:71, o fragmentos de los mismos), que se designa como ET140-165 (también denominado “ET140-15”).
El anticuerpo scFv anti-BCMA puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:41 y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:42, opcionalmente con (iii) una secuencia de ligador, por ejemplo, un péptido ligador, entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera. El ligador puede comprender aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:69. El anticuerpo scFv antiBCMA puede ser una proteína de fusión scFv-Fc o IgG humana de longitud completa con regiones de Vh y Vl o CDR seleccionadas de la tabla 11. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:41, tal como se muestra en la tabla 11. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:42, tal como se muestra en la tabla 11. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:41 y una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:42, tal como se muestra en la tabla 11. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:149 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:150 o modificaciones conservadoras de la misma, y un CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:151 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 11. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:152 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:153 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:154 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 11. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:147 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:150 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:151 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR1 de VL que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:152 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:153 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:154 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 11. El dominio de unión a antígeno extracelular puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:149, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:150, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:151, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:152, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:153, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en Se Q ID NO:154.
Tabla 11
El anticuerpo u otra proteína de unión a antígeno puede ser un scFv anti-BCMA o un fragmento de unión a antígeno del mismo que tiene una región de unión a antígeno que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:83 y se une específicamente a un polipéptido de BCMA (por ejemplo, un polipéptido de BCMA que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:71, o fragmentos de los mismos), que se designa como ET140-188 (también denominado “ET140-38”).
El anticuerpo scFv anti-BCMA puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia completa expuesta en SEQ ID NO:45 y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:46, opcionalmente con (iii) una secuencia de ligador, por ejemplo, un péptido ligador, entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera. El ligador puede comprender aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:69. El anticuerpo scFv anti-BCMA puede ser una proteína de fusión scFv-Fc o IgG humana de longitud completa con regiones de Vh y Vl o CDR seleccionadas de la tabla 12. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:45, tal como se muestra en la tabla 12. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:46, tal como se muestra en la tabla 12. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:45 y una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:46, tal como se muestra en la tabla 12. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:155 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:156 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:157 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 12. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:158 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:159 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:160 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 12. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:155 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:156 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:157 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR1 de VL que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:158 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:159 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:160 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 12. El dominio de unión a antígeno extracelular puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:155 una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:156, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:157, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:158, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:159, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en Se Q ID NO:160.
Tabla 12
El anticuerpo u otra proteína de unión a antígeno puede ser un scFv anti-BCMA o un fragmento de unión a antígeno del mismo que tiene una región de unión a antígeno que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:84 y se une específicamente a un polipéptido de BCMA (por ejemplo, un polipéptido de BCMA que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:71, o fragmentos de los mismos), que se designa como ET140-196 (también denominado “ET140-46”).
El anticuerpo scFv anti-BCMA puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:49 y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:50, opcionalmente con (iii) una secuencia de ligador, por ejemplo, un péptido ligador, entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera. El ligador puede comprender aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:69. El anticuerpo scFv anti-BCMA puede ser una proteína de fusión scFv-Fc o IgG humana de longitud completa con regiones de Vh y Vl o CDR seleccionadas de la tabla 13. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:49, tal como se muestra en la tabla 13. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:50, tal como se muestra en la tabla 13. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:49 y una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:50, tal como se muestra en la tabla 13. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:161 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:162 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:163 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 13. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:164 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:165 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:166 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 13. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:161 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:162 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:163 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR1 de VL que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:164 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la
secuencia expuesta en SEQ ID NO:165 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:166 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 13. El dominio de unión a antígeno extracelular puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:161, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:162, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:163, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:164, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:165, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en Se Q ID NO:166.
Tabla 13
En determinadas realizaciones, el anticuerpo u otra proteína de unión a antígeno es un scFv anti-BCMA o un fragmento de unión a antígeno del mismo que tiene una región de unión a antígeno que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:85 y se une específicamente a un polipéptido de BCMA (por ejemplo, un polipéptido de BCMA que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:71, o fragmentos de los mismos), que se designa como ET140-204 (también denominado “ET140-54”).
En determinadas realizaciones, el anticuerpo scFv anti-BCMA comprende una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:53 y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:54, opcionalmente con (iii) una secuencia de ligador, por ejemplo, un péptido ligador, entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera. En determinadas realizaciones, el ligador comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:69. En determinadas realizaciones, el anticuerpo scFv anti-BCMA es una proteína de fusión scFv-Fc o IgG humana de longitud completa con regiones de Vh y Vl o CDR seleccionadas de la tabla 14. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:53, tal como se muestra en la tabla 14. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:54, tal como se muestra en la tabla 14. En determinadas realizaciones, el scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:53 y una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:54, tal como se muestra en la tabla 14. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:167 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:168 o modificaciones conservadoras de la misma, y
una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:169 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 14. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:170 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:171 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:172 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 14. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:167 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:168 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:169 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:170 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de VL que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:171 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:172 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 14. El dominio de unión a antígeno extracelular puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:167, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:168, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:169, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:170, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:171, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:172.
Tabla 14
El anticuerpo u otra proteína de unión a antígeno puede ser un scFv anti-BCMA o un fragmento de unión a antígeno del mismo que tiene una región de unión a antígeno que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:86 y se une específicamente a un polipéptido de BCMA (por ejemplo, un polipéptido de BCMA que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:71, o fragmentos de los mismos), que se designa como ET140-190 (también denominado “ET140-40”).
El anticuerpo scFv anti-BCMA puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:57 y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:58, opcionalmente con (iii) una secuencia de ligador, por ejemplo, un péptido ligador, entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera. El
ligador puede comprender aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:69. El anticuerpo scFv anti-BCMA puede ser una proteína de fusión scFv-Fc o IgG humana de longitud completa con regiones de Vh y Vl o CDR seleccionadas de la tabla 15. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:57, tal como se muestra en la tabla 15. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:58, tal como se muestra en la tabla 15. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:57 y una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:58, tal como se muestra en la tabla 15. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:173 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:174 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:175 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 15. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:176 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:177 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:178 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 15. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:173 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:174 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:175 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR1 de VL que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:176 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:177 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:178 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 15. El dominio de unión a antígeno extracelular puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:173, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:174, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:175, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:176, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:177, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en Se Q ID NO:178.
Tabla 15
El anticuerpo u otra proteína de unión a antígeno puede ser un scFv anti-BCMA o un fragmento de unión a antígeno del mismo que tiene una región de unión a antígeno que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:87 y se une específicamente a un polipéptido de BCMA (por ejemplo, un polipéptido de BCMA que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:71, o fragmentos de los mismos), que se designa como ET140-187 (también denominado “ET140-37”).
El anticuerpo scFv anti-BCMA puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:61 y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:62, opcionalmente con (iii) una secuencia de ligador, por ejemplo, un péptido ligador, entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera. El ligador puede comprender aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:69. El anticuerpo scFv anti-BCMA puede ser una proteína de fusión scFv-Fc o IgG humana de longitud completa con regiones de Vh y Vl o CDR seleccionadas de la tabla 16. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:61, tal como se muestra en la tabla 16. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:62, tal como se muestra en la tabla 16. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:61 y una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:62, tal como se muestra en la tabla 16. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:179 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:180 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:181 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 16. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:182 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:183 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:184 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 16. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:179 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:180 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:181 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR1 de VL que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:182 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la
secuencia expuesta en SEQ ID NO:183 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:184 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 16. El dominio de unión a antígeno extracelular puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:179, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:180, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:181, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:182, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:183, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en Se Q ID NO:184.
Tabla 16
El anticuerpo u otra proteína de unión a antígeno puede ser un scFv anti-BCMA o un fragmento de unión a antígeno del mismo que tiene una región de unión a antígeno que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:88 y se une específicamente a un polipéptido de BCMA (por ejemplo, un polipéptido de BCMA que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO:71, o fragmentos de los mismos), que se designa como ET140-174 (también denominado “ET140-24”).
El anticuerpo scFv anti-BCMA puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:65 y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:66, opcionalmente con (iii) una secuencia de ligador, por ejemplo, un péptido ligador, entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera. El ligador puede comprender aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:69. El anticuerpo scFv anti-BCMA puede ser una proteína de fusión scFv-Fc o IgG humana de longitud completa con regiones de Vh y Vl o CDR seleccionadas de la tabla 17. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:65, tal como se muestra en la tabla 17. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:66, tal como se muestra en la tabla 17. El scFv anti-BCMA puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:65 y una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:66, tal como se muestra en la tabla 17. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:185 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:186 o modificaciones conservadoras de la
misma, y una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:187 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 17. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:188 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:189 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:190 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 17. El scFv anti-BCMA puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:185 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:186 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:187 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR1 de VL que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:188 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:189 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:190 o modificaciones conservadoras de la misma, tal como se muestra en la tabla 17. El dominio de unión a antígeno extracelular puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:185, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:186, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:187, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:188, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:189, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en Se Q ID NO:190.
Tabla 17
La materia objeto dada a conocer actualmente proporciona además anticuerpos scFv anti-BCMA que comprenden una región variable de cadena pesada, una región variable de cadena ligera, un péptido ligador entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera, y un marcador His y un marcador HA. En determinadas realizaciones, la secuencia de aminoácidos del marcador His y el marcador HA comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:246, que se proporciona a continuación:
TSGQAGQHHHHHHGAYPYDVPDYAS [SEQ ID NO:246]
La secuencia de nucleótidos que codifica SEQ ID NO:246 es la SEQ ID NO:247, que se proporciona a continuación:
ACTAGTGGCCAGGCCGGCCAGCACCATCACCATCACCATGGCGCATA
CCCGTACGACGTTCCGGACTACGCTTCT [SEQ ID NO: 247]
2. Anticuerpos monoclonales
La materia objeto dada a conocer actualmente proporciona anticuerpos humanos (por ejemplo, anticuerpos monoclonales humanos) que se unen específicamente a BCMA (por ejemplo, BCMA humano) y se aislaron y caracterizaron estructuralmente tal como se describe en el ejemplo 2. Las secuencias de aminoácidos de Vh de anticuerpos humanos anti-BCMA ET140-192 (también denominados “ET140-42”), ET140-197 (también denominados “ET140-47”), ET140-180 (también denominados “ET140-30”), ET140-172 (también denominados “ET140-22”), ET140-157 (también denominados “ET140-7”), ET140-153 (también denominados “ET140-3”), ET140-201 (también denominados “ET140-51”), ET140-167 (también denominados “ET140-17”), ET140-163 (también denominados “ET140-13”), ET140-207 (también denominados “ET140-57”), ET140-165 (también denominados “ET140-15”), ET140-188 (también denominados “ET140-38”), ET140-196 (también denominados “ET140-46”), ET140-204 (también denominados “ET140-54”), ET140-190 (también denominados “ET140-40”), ET140-187 (también denominados “ET140-37”), y ET140-174 (también denominados “ET140-24”) se muestran en las SEQ ID NO: 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41,45, 49, 53, 57, 61, y 65, respectivamente. Las secuencias de aminoácidos de Vl de ET140-192, ET140-197, ET140-180, ET140-172, ET140-157, ET140-153, ET140-201, ET140-167, ET140-163, ET140-207, ET140-165, ET140-188, ET140-196, ET140-204, ET140-190, ET140-187 y ET140-174 se muestran en las SEQ ID NO: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62 y 66, respectivamente.
Dado que cada uno de los anticuerpos ET140-192, ET140-197, ET140-180, ET140-172, ET140-157, ET140-153, ET140-201, ET140-167, ET140-163, ET140-207, ET140-165, ET140-188, ET140-196, ET140-204, ET140-190, ET140-187 y ET140-174 pueden unirse a BCMA, las secuencias de Vh y Vl pueden “mezclarse y emparejarse” para crear otras moléculas de unión anti-BCMA. La unión a BCMA de tales anticuerpos “mixtos y emparejados” puede someterse a prueba usando los ensayos de unión conocidos en la técnica, incluyendo, por ejemplo, ELISA, transferencias de tipo Western, RIA, análisis Biacore. Preferiblemente, cuando las cadenas Vh y Vl se mezclan y se emparejan, una secuencia de Vh de un emparejamiento de Vh/Vl particular se reemplaza con una secuencia de Vh estructuralmente similar. Del mismo modo, una secuencia de Vl de un emparejamiento de Vh/Vl particular se reemplaza con una secuencia de Vl estructuralmente similar.
La materia objeto dada a conocer actualmente puede proporcionar un anticuerpo aislado, o una parte de unión a antígeno del mismo que comprende: (a) una región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOS: 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61 y 65; y (b) una región variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOS: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62 y 66; en el que el anticuerpo se une específicamente a BCMA, por ejemplo, BCMA humano.
Combinaciones preferidas de cadena pesada y ligera incluyen:
(a) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO: 1, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:2; o
(b) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:5, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:6;
(c) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:9, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:10;
(d) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:13, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:14;
(e) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:17, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:18;
(f) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:21, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en
S E Q ID N O :22;
(g) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:25, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:26;
(h) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:29, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:30;
(i) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:33, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:34;
(j) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:37, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:38;
(k) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:41, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:42;
(l) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:45, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:46;
(m) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:49, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:50;
(n) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:53, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:54;
(o) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:57, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:58;
(p) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:61, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:62; o
(q) una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:65, y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen una secuencia expuesta en SEQ ID NO:66.
La materia objeto dada a conocer actualmente proporciona anticuerpos que pueden comprender las CDR1, CDR2 y CDR3 de cadena pesada y cadena ligera de anticuerpos ET140-192, ET140-197, ET140-180, ET140-172, ET140-157, ET140-153, ET140-201, ET140-167, ET140-163, ET140-207, ET140-165, ET140-188, ET140-196, ET140-204, ET140-190, ET140-187 y ET140-174. Las secuencias de aminoácidos de las CDR1 de Vh de ET140-192, ET140-197, ET140-180, ET140-172, ET140-157, ET140-153, ET140-201, ET140-167, ET140-163, ET140-207, ET140-165, ET140-188, ET140-196, ET140-204, ET140-190, ET140-187 y ET140-174 se muestran en las SEQ ID NOS: 89, 95, 101, 107, 113, 119, 125, 131, 137, 143, 149, 155, 161, 167, 173, 179 y 185, respectivamente. Las secuencias de aminoácidos de las CDR2 de Vh de anticuerpos ET140-192, ET140-197, ET140-180, ET140-172, ET140-157, ET140-153, ET140-201, ET140-167, ET140-163, ET140-207, ET140-165, ET140-188, ET140-196, ET140-204, ET140-190, ET140-187 y ET140-174 se muestran en las SEQ ID NOS: 90, 96, 102, 108, 114, 120, 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180y 186, respectivamente. Las secuencias de aminoácidos de las CDR3 de Vh de ET140-192, ET140-197, ET140-180, ET140-172, ET140-157, ET140-153, ET140-201, ET140-167, ET140-163, ET140-207, ET140-165, ET140-188, ET140-196, ET140-204, ET140-190, ET140-187 y ET140-174 se muestran en las SEQ ID NOS: 91, 97, 103, 109, 115, 121, 127, 133, 139, 145, 151, 157, 163, 169, 175, 181 y 187, respectivamente.
Las secuencias de aminoácidos de las CDR1 de Vl de ET140-192, ET140-197, ET140-180, ET140-172, ET140-157, ET140-153, ET140-201, ET140-167, ET140-163, ET140-207, ET140-165, ET140-188, ET140-196, ET140-204, ET140-190, ET140-187 y ET140-174 se muestran en las SEQ ID NOS: 92, 98, 104, 110, 116, 122, 128, 134, 140, 146, 152, 158, 164, 170, 176, 182 y 188, respectivamente. Las secuencias de aminoácidos de las CDR2 de Vl de ET140-192, ET140-197, ET140-180, ET140-172, ET140-157, ET140-153, ET140-201, ET140-167, ET140-163, ET140-207,
ET140-165, ET140-188, ET140-196, ET140-204, ET140-190, ET140-187 y ET140-174 se muestran en las SEQ ID NOS: 93, 99, 105, 111, 117, 123, 129, 135, 141, 147, 153, 159, 165, 171, 177, 183 y 189, respectivamente. Las secuencias de aminoácidos de las CDR3 de Vl de ET140-192, ET140-197, ET140-180, ET140-172, ET140-157, ET140-153, ET140-201, ET140-167, ET140-163, ET140-207, ET140-165, ET140-188, ET140-196, ET140-204, ET140-190, ET140-187 y ET140-174 se muestran en las SEQ ID NOS: 94, 100, 106, 112, 118, 124, 130, 136, 142, 148, 154, 160, 166, 172, 178, 184 y 190, respectivamente. Las regiones de CDR se delinean usando el sistema Kabat (Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, quinta edición, U.S. Department of Health and Human Services, n.° de publicación NIH. 91-3242).
Dado que cada uno de estos anticuerpos puede unirse a BCMA y que la especificidad de unión a antígeno se proporciona principalmente por las regiones CDR1, CDR2 y CDR3, las secuencias CDR1, CDR2, y CDR3 de Vh y las secuencias CDR1, CDR2, y CDR3 de Vl pueden “mezclarse y emparejarse” (es decir, CDR de diferentes anticuerpos pueden mezclarse y emparejarse, aunque cada anticuerpo debe contener una CDR1, CDR2 y CDR3 de Vh y una CDR1, CDR2 y CDR3 de Vl) para crear otras moléculas de unión de anti-BCMA. La unión a BCMA de tales anticuerpos “mezclados y emparejados” puede someterse a prueba usando los ensayos de unión descritos anteriormente. Cuando las secuencias CDR de Vh se mezclan y se emparejan, la secuencia CDR1, CDR2 y/o CDR3 de una secuencia de Vh particular se reemplaza con una(s) secuencia(s) CDR estructuralmente similar(es). Del mismo modo, cuando las secuencias CDR de Vl se mezclan y se emparejan, la secuencia CDR1, CDR2 y/o CDR3 de una secuencia de Vl particular se reemplaza preferiblemente con una(s) secuencia(s) CDR estructuralmente similar(es). Será fácilmente evidente para el experto en la técnica que pueden crearse secuencias de Vh y Vl novedosas sustituyendo una o más secuencias de región CDR de Vh y/o Vl por secuencias estructuralmente similares de las secuencias CDR de los anticuerpos dados a conocer en el presente documento ET140-192, ET140-197, ET140-180, ET140-172, ET140-157, ET140-153, ET140-201, ET140-167, ET140-163, ET140-207, ET140-165, ET140-188, ET140-196, ET140-204, ET140-190, ET140-187 y ET140-174.
La materia objeto dada a conocer actualmente puede proporcionar un anticuerpo aislado, o una parte de unión a antígeno del mismo que comprende:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOS: 89, 95, 101, 107, 113, 119, 125, 131, 137, 143, 149, 155, 161, 167, 173, 179 y 185;
(b) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOS: 90, 96, 102, 108, 114, 120, 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180 y 186;
(c) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOS: 91, 97, 103, 109, 115, 121, 127, 133, 139, 145, 151, 157, 163, 169, 175, 181 y 187;
(d) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOS: 92, 98, 104, 110, 116, 122, 128, 134, 140, 146, 152, 158, 164, 170, 176, 182 y 188;
(e) una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOS: 93, 99, 105, 111, 117, 123, 129, 135, 141, 147, 153, 159, 165, 171, 177, 183 y 189; y
(f) una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOS: 94, 100, 106, 112, 118, 124, 130, 136, 142, 148, 154, 160, 166, 172, 178, 184 y 190;
en el que el anticuerpo se une específicamente a BCMA, por ejemplo, BCMA humano.
El anticuerpo puede comprender:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:89;
(b) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:90;
(c) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:91;
(d) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en
S E Q ID N O :92;
(e) una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:93; y
(f) una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:94.
El anticuerpo puede comprender:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:95;
(b) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:96;
(c) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:97;
(d) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:98;
(e) una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:99; y
(f) una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:100.
El anticuerpo puede comprender:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:101;
(b) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:102;
(c) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:103;
(d) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:104;
(e) una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:105; y
(f) una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:106.
El anticuerpo puede comprender:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:107;
(b) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:108;
(c) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:109;
(d) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:110;
(e) una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:111; y
(f) una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en
S E Q ID N O :112.
El anticuerpo puede comprender:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:113;
(b) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:114;
(c) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:115;
(d) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:116;
(e) una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:117; y
(f) una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:118.
El anticuerpo puede comprender:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:119;
(b) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:120;
(c) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:121;
(d) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:122;
(e) una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:123; y
(f) una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:124.
El anticuerpo puede comprender:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:125;
(b) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:126;
(c) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:127;
(d) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:128;
(e) una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:129; y
(f) una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:130.
El anticuerpo puede comprender:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:131;
(b) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:132;
(c) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:133;
(d) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:134;
(e) una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:135; y
(f) una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:136.
El anticuerpo puede comprender:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:137;
(b) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:138;
(c) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:139;
(d) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:140;
(e) una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:141; y
(f) una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:142.
El anticuerpo puede comprender:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:143;
(b) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:144;
(c) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:145;
(d) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:146;
(e) una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:147; y
(f) una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:148.
El anticuerpo puede comprender:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:149;
(b) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:150;
(c) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:151;
(d) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:152;
(e) una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:153; y
(f) una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:154.
El anticuerpo puede comprender:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:155;
(b) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:156;
(c) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:157;
(d) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:158;
(e) una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:159; y
(f) una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:160.
El anticuerpo puede comprender:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:161;
(b) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:162;
(c) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:163;
(d) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:164;
(e) una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:165; y
(f) una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:166.
El anticuerpo puede comprender:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:167;
(b) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:168;
(c) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:169;
(d) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:170;
(e) una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:171; y
(f) una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:172.
El anticuerpo puede comprender:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:173;
(b) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:174;
(c) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:175;
(d) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:176;
(e) una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:177; y
(f) una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:178.
El anticuerpo puede comprender:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:179;
(b) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:180;
(c) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:181;
(d) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:182;
(e) una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:183; y
(f) una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:184.
El anticuerpo puede comprender:
(a) una CDR1 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:185;
(b) una CDR2 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:186;
(c) una CDR3 de región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:187;
(d) una CDR1 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:188;
(e) una CDR2 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:189; y
(f) una CDR3 de región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:190.
La región constante/región marco de los anticuerpos anti-BCMA dados a conocer en el presente documento puede alterarse, por ejemplo, por sustitución de aminoácidos, para modificar las propiedades del anticuerpo (por ejemplo,
para aumentar o disminuir uno o más de: afinidad de unión a antígeno, unión al receptor de Fc, hidratos de carbono del anticuerpo, por ejemplo, glicosilación, fucosilación, etc., el número de residuos de cisteína, función de células efectoras, función de células efectoras, función de complemento o introducción de un sitio de conjugación).
Un anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente puede ser un anticuerpo completamente humano, por ejemplo, uno cualquiera de ET140-192, ET140-197, ET140-180, ET140-172, ET140-157, ET140-153, ET140-201, ET140-167, ET140-163, ET140-207, ET140-165, ET140-188, ET140-196, ET140-204, ET140-190, ET140-187 y ET140-174. Se prefieren AcM completamente humanos para uso terapéutico en humanos porque los anticuerpos murinos provocan una reacción de inmunogenicidad, conocida como la respuesta HAMA (anticuerpos anti-ratón humanos) (Azinovic I, et al. Survival benefit associated with human anti-mouse antibody (HAMA) in patients with B-cell malignancies. Cancer Immunol Immunother 2006; 55(12):1451-8; Tjandra JJ, et al. Development of human anti-murine antibody (HAMA) response in patients. Immunol Cell Biol 1990; 68(6):367-76), cuando se administra a seres humanos, provocando efectos secundarios graves, que incluyen reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia. Esta reacción de inmunogenicidad se desencadena por el sistema inmunitario humano que reconoce los anticuerpos murinos como extraños debido a secuencias de aminoácidos ligeramente diferentes de los anticuerpos humanos naturales. Métodos de humanización conocidos en la técnica (Riechmann L, et al. Reshaping human antibodies for therapy. Nature 1988; 332 (6162): 332:323; Queen C, et al. A humanized antibody that binds to the interleukin 2 receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86 (24): 10029-33) pueden emplearse para reducir la inmunogenicidad de anticuerpos derivados de murino (Gerd R, et al. Serological Analysis of Human Anti-Human Antibody Responses in Colon Cancer Patients Treated with Repeated Doses of Humanized Monoclonal Antibody A33. Cancer Res 2001; 61 6851-6859).
El uso de bibliotecas de presentación de fagos ha hecho posible seleccionar un gran número de repertorios de Ac para Ac únicos y raros contra epítopos muy definidos (para más detalles sobre presentación de fagos, véase McCafferty et al., J. Biol. Phage antibodies: filamentous phage displaying antibody variable domains. Nature, 348: 552 554). La identificación rápida de fragmentos Fab humanos o Fv de cadena sencilla (scFV) altamente específicos para moléculas complejas de péptido-MHC derivadas de antígeno tumoral por lo tanto se ha vuelto posible (19-22). Recientemente, inmunotoxinas, generadas fusionando Fab similar a TCR específico para el melanoma Ag MART-1 26-35/A2 o gp100 280-288/A2 a una forma truncada de endotoxina de Pseudomonas, se ha mostrado que inhibe el crecimiento de melanoma humano tanto in vitro como in vivo (Klechevsky E, et al. Antitumor activity of immunotoxins with T-cell receptorlike specificity against human melanoma xenografts. Cancer Res 2008; 68 (15): 6360-6367). Además, mediante modificación por ingeniería AcM de longitud completa usando los fragmentos Fab, es posible generar directamente un AcM humano terapéutico, evitando meses de trabajo que requieren mucho tiempo de trabajo, normalmente necesarios para desarrollar AcM terapéuticos. La materia objeto dada a conocer actualmente implica el desarrollo de un AcM completamente humano que reconoce, por ejemplo, un polipéptido de BCMA humano (por ejemplo, un polipéptido que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO:71) para terapia contra el cáncer.
3. Anticuerpos homólogos
Un anticuerpo de la materia objeto dada a conocer actualmente puede comprender regiones variables de cadena pesada y ligera que comprenden secuencias de aminoácidos que son homólogas a las secuencias de aminoácidos de los anticuerpos descritos en el presente documento (por ejemplo, anticuerpos ET140-192, ET140-197, ET140-180, ET140-172, ET140-157, ET140-153, ET140-201, ET140-167, ET140-163, ET140-207, ET140-165, ET140-188, ET140-196, ET140-204, ET140-190, ET140-187 y ET140-174), y en el que los anticuerpos retienen las propiedades funcionales deseadas de los anticuerpos anti-BMCA de la materia objeto dada a conocer actualmente.
Por ejemplo, la materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un anticuerpo aislado, o parte de unión a antígeno del mismo, que comprende una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera, en el que:
(a) la región variable de cadena pesada comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente el 80%, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOS:1, 5, 9, 13, 17, 21,25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61 y 65;
(b) la región variable de cadena ligera comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOS:2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54,
58, 62 y 66; y
en el que el anticuerpo se une a BCMA humano con una Kd de 1 x 10-7 M o menos.
Las secuencias de aminoácidos de Vh y/o Vl pueden ser al menos aproximadamente el 80 %. aproximadamente el 81 %, aproximadamente el 82 %, aproximadamente el 83 %, aproximadamente el 84 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 86 %, aproximadamente el 87 %, aproximadamente el 88 %, aproximadamente el 89 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 91 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 93 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95%, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 % o aproximadamente el 99 % homóloga a las secuencias expuestas anteriormente. Un anticuerpo que tiene regiones de Vh y Vl que tienen una alta homología (es decir, el 80 % o más) con las regiones de Vh y Vl de las secuencias expuestas anteriormente puede obtenerse por mutagénesis (por ejemplo, mutagénesis dirigida al sitio o mediada por PCR), seguida del sometimiento a prueba del anticuerpo alterado codificado la función retenida (es decir, la afinidad de unión) usando los ensayos de unión descritos en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el porcentaje de homología entre dos secuencias de aminoácidos es equivalente al porcentaje de identidad entre las dos secuencias. El porcentaje de identidad u homología entre las dos secuencias es una función del número de posiciones idénticas compartidas por las secuencias (es decir, % de homología = n.° de posiciones idénticas/n.° total de posiciones x 100), teniendo en cuenta el número de huecos, y la longitud de cada hueco, que deben introducirse para un alineamiento óptimo de las dos secuencias. La comparación de secuencias y la determinación del porcentaje de identidad entre dos secuencias pueden lograrse usando un algoritmo matemático, tal como se describe en los ejemplos no limitantes a continuación.
El porcentaje de homología entre dos secuencias de aminoácidos puede determinarse usando el algoritmo de E. Meyers y W. Miller (Comput. Appl. Biosci., 4:11-17 (1988)) que se ha incorporado al programa ALIGN (versión 2.0), usando una tabla de residuos en peso de PAM120, una penalización de longitud de hueco de 12 y una penalización de hueco de 4. Además, el porcentaje de homología entre dos secuencias de aminoácidos puede determinarse usando el algoritmo de Needleman y Wunsch (J. Mol. Mol. Biol. 48:444-453 (1970)) que se ha incorporado al programa GAP en el paquete de programa GCG (disponible en www.gcg.com), usando o bien una matriz Blossum 62 o bien una matriz PAM250, y un peso de hueco de 16, 14, 12, 10, 8, 6 o 4 y un peso de longitud de 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
Adicional o alternativamente, las secuencias de proteínas de la materia objeto dada a conocer actualmente pueden usarse además como una “secuencia de consulta” para realizar una búsqueda en bases de datos públicas para, por ejemplo, identificar secuencias relacionadas. Tales búsquedas pueden realizarse usando el programa XBLAST (versión 2.0) de Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10. Las búsquedas de proteínas BLAST pueden realizarse con el programa XBLAST, puntuación = 50, longitud de palabra = 3 para obtener secuencias de aminoácidos homólogas a las moléculas de anticuerpo de la invención. Para obtener alineaciones con huecos para fines de comparación, Gapped BLAST puede usarse tal como se describe en Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res.
25(17):3389-3402. Cuando se utilizan los programas BLAST y Gapped BLAST, pueden usarse los parámetros por defecto de los respectivos programas (por ejemplo, XBLAST y NBLAST). (Véase www.ncbi.nlm.nih.gov).
4. Anticuerpos con modificaciones conservadoras
Un anticuerpo de la materia objeto dada a conocer actualmente puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende secuencias CDR1, CDR2 y CDR3 y una región variable de cadena ligera que comprende secuencias CDR1, CDR2 y CDR3, en el que una o más de estas secuencias CDR comprenden secuencias de aminoácidos especificadas basadas en los anticuerpos preferidos descritos en el presente documento (por ejemplo, anticuerpos ET140-192, ET140-197, ET140-180, ET140-172, ET140-157, ET140-153, ET140-201, ET140-167, ET140-163, ET140-207, ET140-165, ET140-188, ET140-196, ET140-204, ET140-190, ET140-187 y ET140-174), o modificaciones conservadoras de las mismas, y en el que los anticuerpos retienen las propiedades funcionales deseadas de los anticuerpos anti-BCMA de la materia objeto dada a conocer actualmente. La materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un anticuerpo aislado, o parte de unión a antígeno del mismo, que comprende una región variable de cadena pesada que comprende secuencias CDR1, CDR2 y CDR3 y una región variable de cadena ligera que comprende secuencias CDR1, CDR2 y CDR3, en el que:
(a) la secuencia CDR3 de región variable de cadena pesada comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en secuencias de aminoácidos de SEQ ID NOS:91, 97, 103, 109, 115, 121, 127, 133, 139, 145, 151, 157, 163, 169, 175, 181 y 187, y modificaciones conservadoras de las mismas;
(b) la secuencia CDR3 de región variable de cadena ligera comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NOS:94, 100, 106, 112, 118, 124, 130, 136, 142, 148, 154, 160, 166, 172, 178, 184 y 190, y modificaciones conservadoras de las mismas; y el anticuerpo se une a BCMA humano con una Kd de 1 x 10'7 M o menos.
La secuencia CDR2 de región variable de cadena pesada puede comprender una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en secuencias de aminoácidos de SEQ ID NOS: 90, 96, 102, 108, 114, 120, 126,
132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180 y 186, y modificaciones conservadoras de la misma; y la secuencia CDR2 de región variable de cadena ligera comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en secuencias de aminoácidos de SEQ ID NOS:93, 99, 105, 111, 117, 123, 129, 135, 141, 147, 153, 159, 165, 171, 177, 183 y 189, y modificaciones conservadoras de las mismas.
La secuencia CDR1 de región variable de cadena pesada puede comprender una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en secuencias de aminoácidos de SEQ ID NOS:89, 95, 101, 107, 113, 119, 125, 131, 137, 143, 149, 155, 161, 167, 173, 179 y 185, y modificaciones conservadoras de las mismas; y la secuencia CDR1 de región variable de cadena ligera comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en secuencias de aminoácidos de SEQ ID NOS:92, 98, 104, 110, 116, 122, 128, 134, 140, 146, 152, 158, 164, 170, 176, 182 y 188, y modificaciones conservadoras de las mismas.
Tal como se usa en el presente documento, el término “modificaciones de secuencia conservadoras” pretende referirse a modificaciones de aminoácidos que no afectan o alteran significativamente las características de unión del anticuerpo que contiene la secuencia de aminoácidos. Tales modificaciones conservadoras incluyen sustituciones, adiciones y deleciones de aminoácidos. Pueden introducirse modificaciones en un anticuerpo de la invención mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica, tales como mutagénesis dirigida al sitio y mutagénesis mediada por PCR.
Sustituciones de aminoácidos conservadoras son aquellas en las que el residuo de aminoácido se reemplaza con un residuo de aminoácido que tiene una cadena lateral similar. Las familias de residuos de aminoácidos que tienen cadenas laterales similares se han definido en la técnica. Sustituciones de aminoácidos conservadoras a modo de ejemplo se muestran en la tabla 18. Pueden introducirse sustituciones de aminoácidos en un anticuerpo de interés y cribar los productos con respecto a una actividad deseada, por ejemplo, unión a antígeno retenida/mejorada, inmunogenicidad disminuida, o ADCC o CDC mejoradas. Una secuencia dada a conocer en el presente documento, por ejemplo, una secuencia CDR, una secuencia de Vh o una secuencia de Vl, puede tener hasta aproximadamente uno, hasta aproximadamente dos, hasta aproximadamente tres, hasta aproximadamente cuatro, hasta aproximadamente cinco, hasta aproximadamente seis, hasta aproximadamente siete, hasta aproximadamente ocho, hasta aproximadamente nueve o hasta aproximadamente diez residuos de aminoácidos que están modificados y/o sustituidos.
Tabla 18
Los aminoácidos pueden agruparse según las propiedades comunes de la cadena lateral:
• hidrófoba: Norleucina, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
• hidrófila neutra: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
• ácida: Asp, Glu;
• básica: His, Lys, Arg;
• residuos que influyen en la orientación de cadena: Gly, Pro;
• aromática: Trp, Tyr, Phe.
Sustituciones no conservadoras supondrán intercambiar un miembro de una de estas clases por otra clase.
5. Anticuerpos anti-BCMA que compiten de forma cruzada por la unión a BCMA con anticuerpos anti-BCMA de la divulgación
La materia objeto dada a conocer actualmente proporciona anticuerpos que compiten de forma cruzada con cualquiera de los anticuerpos anti-BCMA dados a conocer por la unión a BCMA (por ejemplo, BCMA humano). Por ejemplo, y no a modo de limitación, los anticuerpos que compiten de forma cruzada pueden unirse a la misma región de epítopo, por ejemplo, mismo epítopo, epítopo adyacente, o solaparse como cualquiera de los anticuerpos anti-BCMA de la materia objeto dada a conocer actualmente. El anticuerpo de referencia para estudios de competencia cruzada puede ser uno cualquiera de los anticuerpos anti-BCMA dados a conocer en el presente documento, por ejemplo, anticuerpos ET140-192, ET140-197, ET140-180, ET140-172, ET140-157, ET140-153, ET140-201, ET140-167, ET140-163, ET140-207, ET140-165, ET140-188, ET140-196, ET140-204, ET140-190, ET140-187 y ET140-174.
El anticuerpo de competencia cruzada puede unirse a una región de epítopo que comprende los aminoácidos 14-22 de SEQ ID NO:71. El anticuerpo de competencia cruzada puede unirse a uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete regiones de epítopo seleccionadas del grupo que consiste en los aminoácidos 8-22, 9-23, 10-24, 11-25, 12-26, 13-27, 14-28 y 8-28 de SEQ ID NO:71.
Tales anticuerpos de competencia cruzada pueden identificarse basándose en su capacidad para competir de forma cruzada con uno cualquiera de los anticuerpos anti-BCMA descritos actualmente en ensayos de unión a BCMA convencionales. Por ejemplo, pueden usarse análisis Biacore, ensayos ELISA o citometría de flujo para demostrar la competencia cruzada con los anticuerpos de la materia objeto dada a conocer actualmente. La capacidad de un anticuerpo de prueba para inhibir la unión de, por ejemplo, uno cualquiera de los anticuerpos anti-BMCA dados a conocer actualmente (por ejemplo, anticuerpos ET140-192, ET140-197, ET140-180, ET140-172, ET140-157, ET140-153, ET140-201, ET140-167, ET140-163, ET140-207, ET140-165, ET140-188, ET140-196, ET140-204, ET140-190, ET140-187 y ET140-174) para BCMA humano demuestra que el anticuerpo de prueba puede competir con uno cualquiera de los anticuerpos anti-BCMA dados a conocer actualmente por la unión a BCMA humano y, por lo tanto, se une a la misma región de epítopo en BCMA humano que uno cualquiera de los anticuerpos anti-BCMA dados a conocer actualmente. El anticuerpo de competencia cruzada puede unirse al mismo epítopo en BCMA humano que uno cualquiera de los anticuerpos anti-BCMA dados a conocer actualmente.
6. Caracterización de unión de anticuerpo a antígeno
Pueden someterse a prueba anticuerpos del sujeto dado a conocer actualmente con respecto a la unión a BCMA mediante, por ejemplo, ELISA estándar. Para determinar si los anticuerpos anti-BCMA seleccionados se unen a epítopos únicos, cada anticuerpo puede biotinilarse usando reactivos disponibles comercialmente (Pierce, Rockford, iL). Los estudios de competencia que usan anticuerpos monoclonales no marcados y anticuerpos monoclonales biotinilados pueden realizarse usando placas ELISA recubiertas con BCMA tal como se describió anteriormente. La unión de AcM biotinilado puede detectarse con una sonda de estreptavidina-fosfatasa alcalina.
Para determinar el isotipo de anticuerpos purificados, pueden realizarse ELISA de isotipo usando reactivos específicos para anticuerpos de un isotipo particular. Pueden someterse a prueba además IgG humanas anti-BCMA con respecto a reactividad con el antígeno BCMA mediante transferencia de tipo Western.
En determinadas realizaciones, la Kd se mide mediante un ensayo de unión a antígeno radiomarcado (RIA). En determinadas realizaciones, se realiza un RIA con la versión Fab de un anticuerpo de interés y su antígeno. Por ejemplo, la afinidad de unión en disolución de Fab por el antígeno se mide equilibrando Fab con una concentración mínima de antígeno marcado con (125I) en presencia de una serie de titulación de antígeno no marcado, capturando después el antígeno unido con una placa recubierta con anticuerpo anti-Fab (véase, por ejemplo, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999)).
En determinadas realizaciones, la Kd se mide usando un ensayo de resonancia de plasmón superficial BIACORE®. Por ejemplo, un ensayo usando un BIACORE®-2000 o un BIAc Or E®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)
Mapeado de epítopos
En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente se une a un polipéptido de
BCMA humano que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO:71. En determinadas realizaciones, un anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente se une a una o más partes de la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO:71. Un anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente puede unirse a una región de epítopo que comprende los aminoácidos 14-22 de SEQ ID NO:71. Un anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente puede unirse a uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete regiones de epítopo seleccionadas del grupo que consiste en los aminoácidos 8-22, 9-23, 10-24, 11-25, 12-26, 13-27, 14-28 y 8-28 de SEQ ID NO:71. Un anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente que se une a una región de epítopo que comprende los aminoácidos 14-22 de SEQ ID NO:71 puede comprender una región variable de cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:9 y una región variable de cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:10, opcionalmente con (iii) una secuencia de ligador, por ejemplo, un péptido ligador, entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera. El ligador puede comprender aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:69. Un anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente que se une a una región de epítopo que comprende los aminoácidos 14-22 de SEQ ID NO:71 puede comprender una Vh que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos el 80 %, el 81 %, el 82 %, el 83 %, el 84 %, el 85 %, el 86 %, el 87 %, el 88 %, el 89 %, el 90 %, el 91 %, el 92 %, el 93 %, el 94 %, el 95 %, el 96 %, el 97 %, el 98 % o el 99 % homóloga a la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO:21. Un anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente que se une a una región de epítopo que comprende los aminoácidos 14-22 de SEQ ID NO:71 puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:21. Un anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente que se une a una región de epítopo que comprende los aminoácidos 14-22 de SEQ ID NO:71 puede comprender una Vl que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos el 80 %, el 81 %, el 82 %, el 83 %, el 84 %, el 85 %, el 86 %, el 87 %, el 88 %, el 89 %, el 90 %, el 91 %, el 92 %, el 93 %, el 94 %, el 95 %, el 96 %, el 97 %, el 98 % o el 99 % homóloga a la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO:22. Un anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente que se une a una región de epítopo que comprende los aminoácidos 14-22 de SEQ ID NO:71 puede comprender una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:22. Un anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente que se une a una región de epítopo que comprende los aminoácidos 14-22 de SEQ ID NO:71 puede comprender una Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:21 y una Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:22. Un anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente que se une a una región de epítopo que comprende los aminoácidos 14-22 de SEQ ID NO:71 puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:119 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:120 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:121 o modificaciones conservadoras de la misma. Un anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente que se une a una región de epítopo que comprende los aminoácidos 14-22 de SEQ ID NO:71 puede comprender una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en la SEQ ID n O:122 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:123 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:124 o modificaciones conservadoras de la misma. Un anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente que se une a una región de epítopo que comprende los aminoácidos 14-22 de SEQ ID NO:71 puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:119 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:120 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR3 de VH que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:121 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:122 o modificaciones conservadoras de la misma, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:123 o modificaciones conservadoras de la misma, y una CDR3 de VL que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en la SEQ ID NO:124 o modificaciones conservadoras de la misma. Un anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente que se une a una región de epítopo que comprende los aminoácidos 14-22 de SEQ ID NO:71 puede comprender una CDR1 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:119, una CDR2 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:120, una CDR3 de Vh que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:121, una CDR1 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:122, una CDR2 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:123, y una CDR3 de Vl que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEQ ID NO:124. Un anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente puede ser ET140-3 (o “ET140-153”).
7. Inmunoconjugados
El sujeto dado a conocer actualmente proporciona un anticuerpo anti-BCMA, o un fragmento de los mismos, conjugado con un resto terapéutico, tal como una citotoxina, un fármaco (por ejemplo, un inmunosupresor) o una radiotoxina. Tales conjugados se denominan en el presente documento “inmunoconjugados”. Inmunoconjugados que incluyen una o más citotoxinas se denominan “inmunotoxinas”. Una citotoxina o agente citotóxico incluye cualquier agente que sea perjudicial para (por ejemplo, mata) las células. Ejemplos incluyen taxol (tal como ricina, difteria, gelonina), citocalasina B, gramicidina D, bromuro de etidio, emetina, mitomicina, etopósido, tenopósido, vincristina, vinblastina, colchicina, doxorrubicina, daunorrubicina, dihidroxiantracinadiona, mitoxantrona, mitramicina, actinomicina D, 1deshidrotestosterona, glucocorticoides, procaína, tetracaína, lidocaína, propranolol y puromicina y análogos u homólogos de los mismos. Los agentes terapéuticos también incluyen, por ejemplo, calecheamicina, aureastatina, antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracilo decarbazina), agentes alquilantes (por ejemplo, mecloretamina, tioepa clorambucilo, melfalán, carmustina (BSNU) y lomustina (CCNU), ciclofosfamida, busulfán, dibromomanitol, estreptozotocina, mitomicina C, y cisdiclorodiamina platino (II) (DDP) cisplatino), antraciclinas (por ejemplo, daunorrubicina (anteriormente daunomicina) y doxorrubicina), antibióticos (por ejemplo, dactinomicina (anteriormente actinomicina), bleomicina, mitramicina, y antramicina (AMC)); y agentes antimitóticos (por ejemplo, vincristina y vinblastina).
Otros ejemplos de citotoxinas terapéuticas que pueden conjugarse con un anticuerpo anti-BCMA dado a conocer en el presente documento incluyen duocarmicinas, calicheamicinas, maitansinas y auristatinas, y derivados de los mismos. Un ejemplo de un conjugado de anticuerpo de calicheamicina está disponible comercialmente (Mylotarg™; Wyeth-Ayerst).
Pueden conjugarse citotoxinas con el anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente usando tecnología de ligador disponible en la técnica. Ejemplos de tipos de ligador que se han usado para conjugar una citotoxina con un anticuerpo incluyen, pero no se limitan a, hidrazonas, tioéteres, ésteres, disulfuros y ligadores que contienen péptidos. Puede elegirse un ligador, es decir, por ejemplo, susceptible a la escisión por pH bajo dentro del compartimento lisosómico o susceptible a la escisión por proteasas, tales como proteasas expresadas preferentemente en tejido tumoral tales como catepsinas (por ejemplo, catepsinas B, C, D). Para una discusión adicional de tipos de citotoxinas, ligadores y métodos para conjugar agentes terapéuticos con anticuerpos, véase también el documento de Saito, G. et al. (2003) Adv. Drug Deliv. Rev. 55:199-215; Trail, P.A. et al. (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Allen, T.M. (2002) Nat. Rev. Cancer 2:750-763; Pastan, I. y Kreitman, R. J. (2002) Curr. Opin. Investig. Drugs 3:1089-1091; Senter, P.D. y Springer, C.J. (2001) Adv. Drug Deliv. Rev. 53:247-264.
Los anticuerpos anti-BCMA de la materia objeto dada a conocer actualmente también pueden conjugarse con un isótopo radiactivo para generar radiofármacos citotóxicos, también denominados radioinmunoconjugados. Ejemplos de isótopos radiactivos que pueden conjugarse con anticuerpos para su uso de manera diagnóstica o terapéutica incluyen, pero no se limitan a, 90Y, 131I, 225Ac, 213Bi, 223Ra y 227Th. Métodos para preparar radioinmunoconjugados están establecidos en la técnica. Ejemplos de radioinmunoconjugados están disponibles comercialmente, incluyendo Zevalin™ (IDEC Pharmaceuticals) y Bexxar™ (Corixa Pharmaceuticals), y pueden usarse métodos similares para preparar radioinmunoconjugados usando los anticuerpos de la invención.
Los conjugados de anticuerpos de la materia objeto dada a conocer en el presente documento pueden usarse para modificar una respuesta biológica dada y el resto de fármaco no debe interpretarse como limitado a los agentes terapéuticos químicos clásicos. Por ejemplo, el resto de fármaco puede ser una proteína o polipéptido que posee una actividad biológica deseada. Tales proteínas pueden incluir, por ejemplo, una toxina enzimáticamente activa, o fragmento activo de la misma, tal como abrina, ricina A, exotoxina de pseudomonas, o toxina diftérica; una proteína tal como factor de necrosis tumoral (TNF) o interferón-y; o, modificadores de respuesta biológica tales como, por ejemplo, linfocinas, interleucina-1 (“ IL-1”), interleucina-2 (“ IL-2”), interleucina-6 (“ IL-6”), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (“GM-CSF”), factor estimulante de colonias de granulocitos (“G-CSF”), u otros factores de crecimiento.
Técnicas para conjugar tal resto terapéutico con anticuerpos son bien conocidas, véase, por ejemplo, Arnon et al., “Monoclonal Antibodies for Inmmunotargeting Of Drugs in Cancer Therapy” en el documento Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), págs. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., “Antibodies for Drug Delivery”, en el documento Controlled Drug Delivery (2a ed.), Robinson et al. (eds.), págs. 623-53 (Marcel Dekker, Inc.
1987); Thorpe, “Antibody Carriers of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review”, en el documento Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), págs. 475-506 (1985); “Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy”, en el documento Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), págs. 303-16 (Academic Press 1985), y Thorpe et al., “The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates”, Immunol. Rev., 62:119-58 (1982).
8. Moléculas biespecíficas
La materia objeto dada a conocer actualmente proporciona moléculas biespecíficas que comprenden un anticuerpo anti-BCMA, o un fragmento del mismo, dado a conocer en el presente documento. Un anticuerpo de la materia objeto dada a conocer actualmente, o partes de unión a antígeno del mismo, puede modificarse para obtener derivados o ligarse a otra molécula funcional, por ejemplo, otro péptido o proteína (por ejemplo, otro anticuerpo o ligando para un receptor) para generar una molécula biespecífica que se une a al menos dos sitios de unión o moléculas diana diferentes. De hecho, el anticuerpo de la materia objeto dada a conocer actualmente puede modificarse para obtener derivados o ligarse a más de una molécula funcional diferente para generar moléculas multiespecíficas que se unen a más de dos sitios de unión y/o moléculas diana diferentes; también se pretende que tales moléculas multiespecíficas estén abarcadas por el término “molécula biespecífica” tal como se usa en el presente documento. Para crear una molécula biespecífica, un anticuerpo anti-BCMA descrito actualmente puede estar enlazado funcionalmente (por
ejemplo, por acoplamiento químico, fusión genética, asociación no covalente o de otro modo) a una o más moléculas de unión diferentes, tal como otro anticuerpo, fragmento de anticuerpo, péptido o mimético de unión, de manera que da como resultado una molécula biespecífica.
La materia objeto dada a conocer actualmente proporciona moléculas biespecíficas que comprenden al menos una primera especificidad de unión para BCMA y una segunda especificidad de unión para un segundo epítopo diana. El segundo epítopo diana puede ser un epítopo de BCMA, o un epítopo distinto de BCMA, por ejemplo, un antígeno diferente. En determinadas realizaciones, la molécula biespecífica es multiespecífica, la molécula puede incluir además una tercera especificidad de unión. Cuando una primera parte de un anticuerpo biespecífico se une a un antígeno en una célula tumoral, por ejemplo, y una segunda parte de un anticuerpo biespecífico reconoce un antígeno en la superficie de una célula efectora inmunitaria humana, el anticuerpo es capaz de reclutar la actividad de esa célula efectora uniéndose específicamente al antígeno efector en la célula efectora inmunitaria humana. En determinadas realizaciones, anticuerpos biespecíficos, por lo tanto, son capaces de formar un enlace entre células efectoras, por ejemplo, células T y células tumorales, mejorando de ese modo la función efectora. En determinadas realizaciones, un anticuerpo biespecífico de la presente divulgación comprende al menos una primera unión a BCMA y al menos una segunda unión a una célula inmunitaria. Por ejemplo, y no a modo de limitación, un anticuerpo biespecífico de la presente divulgación comprende al menos una primera unión a BCMA y al menos una segunda unión a un receptor presente en la superficie de una célula inmunitaria, por ejemplo, CD3.
Las moléculas biespecíficas de la materia objeto dada a conocer actualmente pueden prepararse conjugando las especificidades de unión constituyentes usando métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, cada especificidad de unión de la molécula biespecífica puede generarse por separado y luego conjugarse entre sí. Cuando las especificidades de unión son proteínas o péptidos, puede usarse una variedad de agentes de acoplamiento o reticulación para la conjugación covalente. Ejemplos de agentes de reticulación incluyen proteína A, carbodiimida, N-succinimidil-S-acetil-tioacetato (SATA), 55'-ditiobis(ácido 2-nitrobenzoico) (DTNB), o-fenilendimaleimida (oPDM), N-succinimidil-3-(2-piridilditio)propionato (SPDP), y sulfosuccinimidil 4-(N-maleimidometil) ciclohaxano-1-carboxilato (sulfo-SMCC) (véase, por ejemplo, Karpovsky et al. (1984) J. Exp. Med. 160:1686; Liu, Ma et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. u SA 82:8648). Otros métodos incluyen los descritos en Paulus (1985) Behring Ins. Mitt. No. 78, 118-132; Brennan et al. (1985) Science 229:81-83), y Glennie et al. (1987) J. Immunol. 139: 2367-2375). Son agentes conjugantes preferidos SATA y sulfo-SMCC, ambos disponibles de Pierce Chemical Co. (Rockford, IL).
Cuando las especificidades de unión son anticuerpos, pueden conjugarse mediante uniones sulfhidrilo de las regiones de bisagra del extremo C terminal de las dos cadenas pesadas. En determinadas realizaciones, la región de bisagra se modifica para contener un número impar de residuos de sulfhidrilo, preferiblemente uno, antes de la conjugación.
Alternativamente, ambas especificidades de unión pueden codificarse en el mismo vector y expresarse y ensamblarse en la misma célula hospedadora. Este método es particularmente útil cuando la molécula biespecífica es un AcM x AcM, AcM x Fab, Fab x F(ab')2 o ligando x proteína de fusión Fab.
La unión de las moléculas biespecíficas a sus dianas específicas puede confirmarse mediante, por ejemplo, ensayo de inmunoadsorción enzimática (ELISA), radioinmunoensayo (RIA), análisis FACS, bioensayo (por ejemplo, inhibición del crecimiento), o ensayo de transferencia de tipo Western. Cada uno de estos ensayos detecta generalmente la presencia de complejos proteína-anticuerpo de particular interés empleando un reactivo marcado (por ejemplo, un anticuerpo) específico para el complejo de interés. Alternativamente, los complejos pueden detectarse usando cualquiera de una variedad de otros inmunoensayos. Por ejemplo, el anticuerpo puede marcarse radioactivamente y usarse en un radioinmunoensayo (RIA) (véase, por ejemplo, Weintraub, B., Principles of Radioimmunoassays, Seventh Training Course on Radioligand Assay Techniques, The Endocrine Society, marzo, 1986). El isótopo radiactivo puede detectarse por medios tales como el uso de un contador y o un contador de centelleo o por autorradiografía.
9. Selección de un ScFv de alta afinidad contra un polipéptido de BCMA
La siguiente etapa es para la selección de fagos que se unen al antígeno diana de interés con alta afinidad, a partir de fagos en una biblioteca de presentación de fagos humanos que o bien no se unen o bien que se unen con menor afinidad. Esto se logra mediante la unión iterativa del fago al antígeno, que está unido a un soporte sólido, por ejemplo, perlas o células de mamífero seguido de la eliminación del fago no unido y la elución del fago unido específicamente. En primer lugar, pueden biotinilarse antígenos para la inmovilización en, por ejemplo, Dynabeads M-280 conjugadas con estreptavidina. La biblioteca de fagos se incuba con las células, perlas u otro soporte sólido y el fago que no se une se retira mediante lavado. Se seleccionan y se someten a prueba clones que se unen.
Una vez seleccionados, se someten a prueba clones de scFv positivos con respecto a su unión a BCMA (BCMA humano) en superficies de células 3T3 vivas mediante citometría de flujo. Brevemente, los clones de fagos se incuban con células 3T3 que sobreexpresan BCMA. Las células se lavan y luego con un AcM de proteína de recubrimiento anti-M13 de ratón. Las células se lavan nuevamente y se marcan con una Ig anti-ratón FITC de cabra antes de la citometría de flujo.
Los anticuerpos anti-BCMA pueden comprender una o más sustituciones de aminoácidos de región marco diseñadas
para mejorar la estabilidad de proteína, unión de anticuerpos, niveles de expresión o para introducir un sitio para la conjugación de agentes terapéuticos. Estos scFv se usan entonces para producir Ig monoclonales humanas recombinantes según métodos conocidos por los expertos en la técnica.
10. Modificación por ingeniería de AcM de longitud completa usando los fragmentos ScFv seleccionados
La tecnología de presentación de fagos permite la selección rápida y producción de fragmentos scFv y Fab específicos de antígeno, que son útiles en sí mismos, o que pueden desarrollarse adicionalmente para proporcionar anticuerpos completos, proteínas de unión a antígeno o fragmentos de unión a antígeno de las mismas. AcM completos con dominios Fc tienen un número de ventajas sobre los anticuerpos scFv y Fab. En primer lugar, solo los Ac de longitud completa ejercen una función inmunológica tal como CDC y ADCC mediada a través del dominio Fc. En segundo lugar, AcM bivalentes ofrecen una afinidad de unión a antígeno más fuerte que los Ac de Fab monoméricos. En tercer lugar, la vida media plasmática y el aclaramiento renal serán diferentes con el Fab y el AcM bivalente. Las características y ventajas particulares de cada una pueden coincidir con la estrategia efectora planificada. En cuarto lugar, el AcM bivalente puede internalizarse a diferentes velocidades que scFv y Fab, alterando la función inmunitaria o la función transportadora. Emisores alfa, por ejemplo, no necesitan internalizarse para matar los objetivos, pero muchos fármacos y toxinas se beneficiarán de la internalización del complejo inmunitario. Una vez que se obtuvieron clones de scFv específicos para BCMA a partir de bibliotecas de presentación de fagos, se produjo un AcM de IgG de longitud completa usando los fragmentos de scFv.
Para producir IgG monoclonal humana recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO), un AcM de IgG de longitud completa puede diseñarse por ingeniería basándose en un método conocido por los expertos en la técnica (Tomamatsu et al., Production of human monoclonal antibodies against FceRIa by a method combining in vitro immunization with phage display. Biosci Biotechnol Biochem 73(7): 1465-1469 2009). Brevemente, las regiones variables de anticuerpos pueden subclonarse en vectores de expresión de mamíferos con secuencias constantes de cadena ligera Lambda o Kappa coincidentes y subclase Fc de IgG1 (por ejemplo) (Lidija P, et al. An integrated vector system for the eukaryotic expression of antibodies or their fragments after selection from phage display libraries. Gene 1997; 187(1): 9-18; Lisa JH, et al. Crystallographic structure of an intact IgG1 monoclonal antibody. Journal of Molecular Biology 1998; 275 (5): 861-872). Puede usarse análisis de unión cinética (Yasmina NA, et al. Probing the binding mechanism and affinity of tanezumab, a recombinant humanized anti-NGF monoclonal antibody, using a repertoire of biosensors. Protein Science 2008; 17(8): 1326-1335) para confirmar la unión específica de IgG de longitud completa a BCMA, con una Kd en el intervalo nanomolar.
Composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento
Anticuerpos anti-BCMA de la materia objeto dada a conocer actualmente pueden administrarse para tratamientos terapéuticos a un paciente que padece un tumor (por ejemplo, mieloma múltiple) en una cantidad suficiente para prevenir, inhibir o reducir la progresión del tumor. La progresión incluye, por ejemplo, el crecimiento, capacidad de invasión, metástasis y/o recurrencia del tumor. Cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad de la enfermedad y el estado general del propio sistema inmunitario del paciente. Los programas de dosificación también variarán con el estado de enfermedad y el estado del paciente y normalmente oscilará desde una sola dosificación en bolo o infusión continua hasta múltiples administraciones por día (por ejemplo, cada 4-6 horas), o como lo indique el médico tratante y la afección del paciente.
La identificación de afecciones médicas tratables por anticuerpos anti-BCMA de la materia objeto dada a conocer actualmente se encuentra dentro de la capacidad y el conocimiento de un experto en la técnica. Por ejemplo, individuos humanos que están padeciendo o bien de mieloma múltiple o bien que corren el riesgo de desarrollar mieloma múltiple son adecuados para la administración de los anticuerpos anti-BCMA dados a conocer actualmente. Un médico experto en la técnica puede determinar fácilmente, por ejemplo, mediante el uso de pruebas clínicas, examen físico e historial médico/familiar, si un individuo es candidato a tal tratamiento.
La materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un método para tratar un tumor administrando un anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente en combinación con uno o más de otros agentes. Por ejemplo, la materia objeto dada a conocer actualmente proporciona un método para tratar un tumor administrando un anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente con un agente antineoplásico. El anticuerpo anti-BCMA puede estar enlazado química o biosintéticamente a uno o más de los agentes antineoplásicos.
Ejemplos no limitantes de tumores adecuados incluyen mieloma múltiple, linfoma no de Hodgkin, linfoma de Hodgkin, leucemia linfocítica crónica (CLL), glioblastoma y macroglobulinemia de Waldenstrom. El tumor puede ser mieloma múltiple.
Puede usarse cualquier método o vía adecuados para administrar un anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente y, opcionalmente, para administrar de manera conjunta agentes antineoplásicos. Las vías de administración incluyen, por ejemplo, administración oral, intravenosa, intraperitoneal, subcutáneo o intramuscular. Debe enfatizarse, sin embargo, que la materia objeto dada a conocer actualmente no se limita a ningún método o vía de administración particular.
Debe indicarse que el anticuerpo anti-BCMA dado a conocer actualmente puede administrarse como un conjugado, que se une específicamente al receptor y suministra una carga útil tóxica y letal después de la internalización del ligando-toxina.
Se entiende que los anticuerpos anti-BCMA de la materia objeto dada a conocer actualmente pueden administrarse en forma de una composición que comprende adicionalmente un portador farmacéuticamente aceptable. Portadores farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, uno o más de agua, solución salina, solución salina tamponada con fosfato, dextrosa, glicerol, etanol y similares, así como combinaciones de los mismos. Portadores farmacéuticamente aceptables pueden comprender además cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, conservantes o tampones, que mejoran la vida útil o la eficacia de las proteínas de unión. Las composiciones de la inyección pueden formularse, como bien se conoce en la técnica, para proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo después de la administración al mamífero.
La materia objeto dada a conocer actualmente también proporciona el uso de anticuerpos y ácidos nucleicos que los codifican para el tratamiento de un tumor (por ejemplo, mieloma múltiple), para aplicaciones de diagnóstico y pronóstico, así como para su uso como herramientas de investigación para la detección de BCMA en células y tejidos. Composiciones farmacéuticas que comprenden los anticuerpos y ácidos nucleicos dados a conocer se abarcan por la materia objeto dada a conocer actualmente. Vectores que comprenden los ácidos nucleicos de la materia objeto dada a conocer actualmente para el tratamiento basado en anticuerpos mediante inmunoterapia vectorizada también están contemplados por la materia objeto dada a conocer actualmente. Vectores incluyen vectores de expresión que permiten la expresión y secreción de anticuerpos, así como vectores que se dirigen a la expresión en la superficie celular de las proteínas de unión a antígeno, tales como receptores de antígeno quimérico.
Células que comprenden los ácidos nucleicos, por ejemplo, células que se han transfectado con los vectores de la invención, también se abarcan por la materia objeto dada a conocer actualmente.
Kits
La materia objeto dada a conocer actualmente proporciona kits para el tratamiento o la prevención de un tumor (por ejemplo, mieloma múltiple). En determinadas realizaciones, el kit comprende una composición terapéutica que contiene una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-BCMA en forma de dosificación unitaria. En algunas realizaciones, el kit comprende un recipiente estéril que contiene una vacuna terapéutica o profiláctica; tales recipientes pueden ser cajas, ampollas, botellas, viales, tubos, bolsas, sacos, blísteres, u otras formas de recipiente adecuadas conocidas en la técnica. Tales recipientes pueden estar hechos de plástico, vidrio, papel laminado, lámina de metal u otros materiales adecuados para contener medicamentos.
Si se desea, el anticuerpo anti-BCMA se proporciona junto con instrucciones para administrar la célula a un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar un tumor (por ejemplo, mieloma múltiple). Las instrucciones incluirán generalmente información sobre el uso de la composición para el tratamiento o prevención de un tumor (por ejemplo, mieloma múltiple). En otras realizaciones, las instrucciones incluyen al menos uno de los siguientes: descripción del agente terapéutico; pauta de dosificación y administración para el tratamiento o la prevención de una neoplasia (por ejemplo, mieloma múltiple) o síntomas de la misma; precauciones; advertencias; indicaciones; contraindicaciones; información de sobredosificación; reacciones adversas; farmacología animal; estudios clínicos; y/o referencias. Las instrucciones pueden imprimirse directamente en el recipiente (cuando esté presente), o como una etiqueta aplicada al recipiente, o como una hoja, panfleto, tarjeta o carpeta independiente suministrada en o con el recipiente.
Métodos
Análisis de citometría de flujo. Para la tinción de superficie celular, pueden incubarse células con AcM apropiados durante 30 minutos en hielo, lavarse e incubarse con reactivos de anticuerpos secundarios cuando sea necesario. Pueden recopilarse datos de citometría de flujo en un FACS Calibur (Becton Dickinson) y analizarse con el software FlowJo V8.7.1 y 9.4.8.
Selección y caracterización de scFv específico para BCMA. Se usa una biblioteca de presentación de fagos de anticuerpos scFv humanos para la selección de clones de AcM. En resumen, pueden mezclarse antígenos biotinilados primero con la biblioteca de fagos scFv humanos, a continuación, los complejos antígeno-anticuerpo scFv pueden arrastrarse hacia abajo por Dynabeads M-280 conjugadas con estreptavidina a través de una pista magnética. Entonces pueden eluirse clones ligados y usarse para infectar E. coli XL1-Blue. Los clones de fagos de scFv expresados en las bacterias pueden purificarse (Yasmina NA, et al. Probing the binding mechanism and affinity of tanezumab, a recombinant humanized anti-NGF monoclonal antibody, using a repertoire of biosensors. Protein Science 2008; 17(8): 1326-1335; Roberts WK, et al. Vaccination with CD20 peptides induces a biologically active, specific immune response in mice. Blood 2002: 99 (10): 3748-3755). La selección por afinidad puede realizarse durante 3-4 ciclos para enriquecer los clones de fagos scFv que se unen específicamente a BCMA. Los clones positivos pueden determinarse por el método ELISA estándar contra BCMA de cadena sencilla biotinilada. Pueden someterse a prueba adicionalmente clones positivos con respecto a su unión a BCMA en superficies de células vivas mediante citometría
de flujo usando una línea celular BCMA+, 3T3. Las células pueden lavarse y la tinción puede realizarse en las siguientes etapas.
Las células pueden teñirse primero con clones de fagos scFv purificados y seguido de tinción con un AcM anti-M13 de ratón, y finalmente el conjugado de Ig anti-ratón de cabra con FITC. Cada etapa de la tinción puede hacerse entre 30-60 minutos en hielo y las células se lavaron dos veces entre cada etapa de la tinción.
Modificación por ingeniería de AcM de longitud completa usando los fragmentos ScFv seleccionados. La IgG1 humana de longitud completa de los clones de fagos seleccionados puede producirse en líneas celulares de ovario de hámster chino (CHO) y HEK293, tal como se describe (Caron p C, Class K, Laird W, Co MS, Queen C, Scheinberg DA. Engineered humanized dimeric forms of IgG are more effective antibodies. J Exp Med 176:1 191 -1 195. 1992). En resumen, pueden subclonarse regiones variables de anticuerpos para dar vectores de expresión de mamíferos con secuencias de región constante de cadena ligera lambda o kappa humana y región constante de IgG humana coincidentes. El peso molecular de los anticuerpos de IgG de longitud completa purificados puede medirse tanto en condiciones reductoras como no reductoras por electroforesis.
Caracterización de IgG humana de longitud completa para BCMA. Inicialmente, las especificidades de los AcM de IgG completamente humanos para el BMCA pueden determinarse tiñendo células 3T3 transducidas para sobreexpresar BCMA, seguido de conjugado secundario de AcM de anti-IgG humano de cabra con PE o FITC. La intensidad de fluorescencia puede medirse por citometría de flujo. Puede usarse el mismo método para determinar la unión de los AcM a células tumorales y líneas celulares nuevas.
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). Células diana usadas para ADCC pueden ser células 3T3 que sobreexpresan BCMA. El anticuerpo anti-BCMA o su IgG humana de control a diversas concentraciones puede incubarse con células diana y PBMC nuevas a diferentes relaciones efector:diana (E:D) durante 16 horas. El sobrenadante puede recogerse y la citotoxicidad puede medirse mediante un ensayo de liberación de LDH usando el kit no radioactivo Cytotox 96 de Promega siguiendo sus instrucciones. La citotoxicidad también puede medirse mediante un ensayo estándar de liberación de 51 Cr de 4 horas.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos en la técnica una divulgación y descripción completas de cómo preparar y usar los anticuerpos, anticuerpos biespecíficos, composiciones que comprenden los mismos, cribado y métodos terapéuticos de la materia objeto dada a conocer actualmente, y no se pretende que limiten el alcance de lo que los inventores consideran su materia objeto dada a conocer actualmente. Se entiende que pueden ponerse en práctica otras diversas realizaciones, dada la descripción general proporcionada anteriormente.
Ejemplo 1 - Expresión de BCMA en diversos tejidos
La expresión de BCMA humano se evaluó en diversos tejidos malignos y normales mediante la investigación de perfiles de expresión génica en bases de datos tales como la enciclopedia de líneas celulares de cáncer y BioGPS. Tal como se muestra en la figura 1, se expresó altamente BCMA humano en linfoma y mieloma múltiple, pero no en otros tejidos malignos. La expresión normal parecía limitada a células B y células plasmáticas. La posible erradicación de células T-CAR dirigidas a BCMA de estos tipos celulares normales puede no tener efectos adversos significativos basándose en la experiencia del paciente de los inventores con células T-CAR dirigidas a CD19. Cualquier falta de producción fisiológica de anticuerpos puede abordarse con el tratamiento intravenoso con inmunoglobulina.
Ejemplo 2 - Selección de scFv específico para BCMA usando una biblioteca de presentación de fagos completamente humanos.
La presentación de fagos contra BCMA se realizó durante 3 rondas de selección por afinidad para enriquecer los clones de fagos de scFv que se unen específicamente a BCMA. Se llevaron a cabo selecciones por afinidad independientes con 12 bibliotecas de fagos diferentes contra células 3T3 que sobreexpresan BCMA que identifican 186 clones. Los clones de fagos de scFv individuales positivos para el BCMA se determinaron mediante ELISA y los clones que poseían secuencias de codificación de ADN únicas se sometieron a caracterización adicional. Para comprobar si el scFv se unió a BCMA en células vivas, los clones de fagos positivos se sometieron a prueba para la unión a una línea celular positiva para BCMA, 3T3. Después de la secuenciación, se encontraron 57 clones únicos y positivos para BCMA-Fc de 79 clones positivos secuenciados; la tasa de clones únicos fue del 72 %. El análisis FACS de clones de anticuerpos de fago contra líneas celulares BCMA-3T3 y 3T3 parentales dio como resultado la confirmación de 25 clones positivos únicos.
Ejemplo 3 - Cribado de datos para anticuerpos anti-BCMA
Cribado de ELISA: La figura 6 muestra los resultados representativos del cribado de ELISA de proteínas contra el antígeno BCMA usando clones de anticuerpos de fago de scFv específicos (ET140-3, ET140-24, ET140-37, ET140-40 y ET140-54). Se recubrieron placas de ELISA con proteína de fusión BCMA ECD-Fc humana, proteína de fusión
de control-Fc, o PBS solo como control en blanco, respectivamente. Los clones de fagos individuales de grupos de selección por afinidad de presentación de fagos enriquecidos contra la proteína de fusión BCMA ECD-Fc se incubaron en las placas recubiertas. La unión de los clones de fagos se detectó mediante anticuerpos anti-M13 conjugados con HRP y se desarrolló usando sustrato TMB. La absorbancia se leyó a 450 nm.
Cribado de FACS: La figura 7 muestra una figura representativa de un análisis FACS de los clones de anticuerpos de fago específicos de BCMA ET140-3. ET140-24, ET140-37, ET140-40 y ET140-54. Se incubaron clones de fagos con la línea celular 3T3-BCMA, después con anticuerpo de ratón anti-M13. Finalmente, se añadió un segundo anticuerpo de IgG anti-ratón marcado con APC a la reacción después de lavar nuevamente. La unión se midió mediante FACS y se expresó como intensidad de fluorescencia media (MFI). Células incubadas con el segundo anticuerpo solo, el fago auxiliar M13 K07 y las células solamente se usaron como controles negativos.
Ejemplo 4 - Mapeado de epítopos de anticuerpos anti-BCMA
Se ordenaron péptidos BCMA basándose en la secuencia de ECD con biotina de extremo N terminal ligador SGSG 15 aminoácidos con 1 espacio de aminoácidos. La biblioteca de péptidos se muestra en la tabla 19.
Tabla 19
E T 140 - p l SGSGLQMAGQCSQNEYFDS:[SEQID NO: 207] ET140-p21 
: E T 14 Q - p 2 SGSGQMAGQCSQNEYFD5E[SEQID NO: 208] ET140-p22 SG5GPCQLRCSSNTPPLTC [SEQ ID NO: 228] j E T 140 - p 3 SGSGMAGQC5QNEYFDSLL [SEQ ID NO: 209] ET140-p23 SGSGCQLRCSSNTP PLTCQ [SEQ ID N O: 229]
: : ' * 40 - p 4 SGSGAGQCSQNEYFDSLLH [SEQID NO; 210] SG5GQLRC5SNTPPLTCQR [SEQID NO; 230] : E T 140 - p 5 SGSGGQCSQNEYFDSULHA[SEQID NO; 211] SGSGLRCSSNTPPLTCQRY[5EQID NO: 231] : E T 14 Q - p 6 SGSGQCSQNEYFOSLLHAC [SEO ID NO: 212] SGSGRCS5NTPPLTCQRY
E T 140 - p 7 SGSGCSQNEYFDSLLHACI [SEQID NO: 213] SGSGCSSNTPPLtCQR YCN 
E T 140 - p 8 SGSGSQNEYFDSLLHACIP [SEQIDNO: 214] SGSGSSNTPPLTCQRYGNA E T 140 - p 9 SGSGQNEYFDSLLHACIPC [SEQID NO: 215] SGSGSNTPPLTCQRYCNAS
E T 140 - p l 0 SGSGN EYF DSLLHACIPCQ [SEQID NO: 216] SGSGNTPPLTCQRYCNASV
£ T 140 - p l l SGSGEYFDSLLHACIPCQt[SEQIDNO: 217] SGSGTPPLTCQRYCN ASVT
. E T 140 - p 12 SGSGYFDSILHACIPCQLR [SEQID NO: 218] SGSGPPLTCQRYCNASyTN
E T 140 - p 13 SGSGFDStLHACI PCQLRC [SEQID NO: 219] SGSGPLTCQRYCNASVTNS
; E T 140 - p l 4 SGSGDSLLFIACtPCQLRCS [SEQID NO: 220] SGSGLTCQRYCNASVTNSV
: E T 140 - p l 5 SGSGSLLHACIPCQLRtSS [SEQIDNO: 221] SGSGTCQRYCNASVTNSVK
■ E T 140 - p l S SGSGLLHACIPCQLRCSSN [SEQID NO:i 222] SGSGGQRYCNASVTNSVKG
: E T 140 - p l 7 SGSGLHACIPCQLRCSSNT [SEQID NO: 223] SGSGQRYCÑASVTNSVKGT
: E T 140 - p l 8 SGSGHACIPCQLRCSSNTP [SEQ ID NO: 224] SGSGRYCNASVTNSVKGTN
7 E T 140 - p l 9 SGSGACIPCQLRCSSNTPP[SEQIDNO:225] .. SGSGYCNASVTNSVKGTÑ A
E T 140 - p 20 SGSGCIPCQLRCSSNTPPL [SEQID NO: 226] 
Los péptidos se recubrieron sobre placas de estreptavidina a 2 ug/ml en PBST (PBS Tween-20 al 0,05 %). Después de lavar y bloquear con BSA al 3 %. Después de lavar, se añadió 1 ug/ml de mIgG1 ET140-3, ET140-24,ET140-54 o ET901 a los pocillos, respectivamente. “mIgG1” usada en todos los ejemplos representa que la región variable es completamente humana y la parte Fc es IgG1 de ratón. A continuación, se añadió anticuerpo de detección de IgG anti ratón de HRP a cada pocillo. Finalmente, el color se desarrolló usando sustrato TMB. Se registró A450 para el análisis de datos. Los resultados se muestran en las figuras 2-5. Tal como se muestra en las figuras 2 y 5, ET140-3 unido a peptidasa 7-13 (es decir, aminoácidos 8-22, 9-23, 10-24, 11-25, 12-26, 13-27 y 14-28) de SEQ ID NO:71. Tal como se muestra en las figuras 3 y 4, no se encontraron epítopos lineales para ET140-24 o ET140-54.
Sumario: Se sometieron a prueba 3 anticuerpos ET140 (mIgG1) junto con el control de isotipo mIgG1 ET901 para su epítopo de unión hacia BCMA-ECD. Se usó una biblioteca de péptidos que consiste en 39 péptidos (biotina de extremo N terminal ligador SGSG 15 aminoácidos, con desplazamiento de 1 aminoácido) para el mapeado de epítopos ELISA. Esto permite buscar el epítopo de unión lineal de BCMA-ECD. Se usó mIgG1 ET901 como referencia de fondo para cada péptido. Solo puede identificarse ET140-3 para su región de epítopo: una región que comprende los aminoácidos 14-22 de SEQ ID NO:71, por ejemplo, aminoácidos 8-28 de Se Q ID NO:71.
ET140-24 y ET140-54 no mostraron ninguna unión significativa hacia la biblioteca de péptidos. Esto indicó que estos dos anticuerpos pueden reconocer el epítopo conformacional en lugar del epítopo lineal de BCMA.
Ejemplo 5 - Antígeno recombinante de anticuerpos anti-BCMA por resonancia de plasmón superficial
Se midió la cinética de interacción entre mIgG1 ET140-153 (o “mIgG1 ET140-3”), mIgG1 ET140-174 (o “mIgG1 ET140-24”), mIgG1 ET140-204 (o “mIgG1 ET140-54”) y el antígeno recombinante BCMA usando un instrumento BIAcore X100. En resumen, se inmovilizaron 50 pg/ml de estreptavidina modificada en un Sensor Chip CAP haciendo fluir el reactivo de captura de biotina a través de las celdas de flujo a 2 pl/min durante 5 minutos. Se cargaron 10 ug/ml de
proteína BCMA-Fc biotinilada en las celdas de flujo a una velocidad de 30 |il/min durante 3 minutos. Siguiendo el protocolo estándar para la cinética, se realizó una serie de inyecciones de ESK1 entre 0,6 y 15 |ig/ml, consistiendo cada etapa en una inyección de 3 minutos a 30 |il/min y disociación de 3 minutos. Después, la superficie se regeneró durante 2 minutos con una disolución que consistía en el 75 % v/v de guanidina-HCl 8 M y el 25 % v/v de NaOH 1M. Las constantes cinéticas se derivaron mediante el ajuste global (modelo de unión Langmuir 1:1) usando el software de evaluación BIAcore X100 (versión 2.0.1). Los datos de afinidad de unión se muestran en la tabla 20.
Tabla 20
Aunque la anterior materia objeto dada a conocer actualmente se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo con fines de claridad de comprensión, las descripciones y ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la materia objeto dada a conocer actualmente.
Claims (20)
- REIVINDICACIONESi . Un anticuerpo anti-antígeno de maduración de células B (BCMA) o fragmento de unión a antígeno del mismo, que comprende:una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO:53 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO:54.
- 2. El anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo se une a BCMA humano con una afinidad de unión (Kd) de aproximadamente 1 x 10'9 M a aproximadamente 1 x 10'8 M.
- 3. El anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el fragmento de unión a antígeno del anticuerpo es un Fab, Fab', F(ab')2, Fv o Fv de cadena sencilla (scFv).
- 4. El anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el fragmento de unión a antígeno del anticuerpo es un scFv.
- 5. El anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en el que el scFv comprende una secuencia de ligador entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera;opcionalmente en el que la secuencia de ligador entre la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO:69.
- 6. El anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en el que el scFv comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en s Eq ID NO:85.
- 7. Una composición que comprende el anticuerpo anti-BCMA o el fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, y un portador farmacéuticamente aceptable.
- 8. Un inmunoconjugado que comprende el anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 , ligado a un agente terapéutico; opcionalmente en el que dicho agente terapéutico es un fármaco, citotoxina o un isótopo radiactivo.
- 9. Una composición que comprende el inmunoconjugado según la reivindicación 8 y un portador farmacéuticamente aceptable.
- 10. Una molécula biespecífica que comprende el anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, ligado a un segundo resto funcional.
- 11. La molécula biespecífica según la reivindicación 10, en el que el segundo resto funcional tiene una especificidad de unión diferente que dicho anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo; y/oen el que el segundo resto funcional tiene una especificidad de unión para una célula inmunitaria, y/o el segundo resto funcional tiene una especificidad de unión para CD3.
- 12. Una composición que comprende la molécula biespecífica según la reivindicación 10 o la reivindicación 11 y un portador farmacéuticamente aceptable.
- 13. Un ácido nucleico aislado que codifica el anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
- 14. Un vector de expresión que comprende la molécula de ácido nucleico aislada según la reivindicación 13.
- 15. Una célula hospedadora que comprende el vector de expresión según la reivindicación 14.
- 16. Un método para detectar BCMA en una célula o tejido completos in vitro, que comprende:poner en contacto una célula o tejido con el anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicho anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende un marcador detectable; ydeterminar la cantidad del anticuerpo anti-BCMA marcado o fragmento de unión a antígeno del mismo unido a dicha célula o tejido midiendo la cantidad de marcador detectable asociado con dicha célula o tejido, en el que la cantidad de anticuerpo anti-BCMA unido o fragmento de unión a antígeno del mismo indica la cantidad de BCMA en dicha célula o tejido.
- 17. El anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 7, 9 o 12, para su uso en el tratamiento de un tumor en un sujeto.
- 18. El anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo o composición para su uso según la reivindicación 17, en el que el tumor se selecciona del grupo que consiste en mieloma múltiple, linfoma no de Hodgkin, linfoma de Hodgkin, leucemia linfocítica crónica (CLL), glioblastoma y macroglobulinemia de Waldenstrom; opcionalmente en el que el tumor es mieloma múltiple.
- 19. El anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo o composición para su uso según la reivindicación 17 o la reivindicación 18, en el que el sujeto es un ser humano.
- 20. Un kit para tratar un tumor, que comprende el anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6; opcionalmente en el que el kit comprende además instrucciones escritas para usar el anticuerpo anti-BCMA o fragmento de unión a antígeno del mismo para tratar a un sujeto que tiene un tumor.
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