ES2783829T3 - Compuesto heterocíclico condensado que posee un grupo cicloalquilpiridilo o una sal de este, insecticida agrícola y hortícola que comprende el compuesto, y el método para utilizar el insecticida - Google Patents

Compuesto heterocíclico condensado que posee un grupo cicloalquilpiridilo o una sal de este, insecticida agrícola y hortícola que comprende el compuesto, y el método para utilizar el insecticida Download PDF

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Ikki Yonemura
Akiyuki Suwa
Soichiro Matsuo
Takanori Aoki
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Abstract

Un compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1): {donde R1 representa (a1) un grupo alquilo (C1-C6); (a2) un grupo cicloalquilo (C3-C6); (a3) un grupo alquenilo (C2-C6); o bien (a4) un grupo alquinilo (C2-C6), R2 representa (b1) un grupo cicloalquilo (C3-C6); (b2) un grupo cicloalquilo (C3-C6) alquilo (C1-C6); (b3) un grupo haloalquilo (C3-C6) cicloalquilo (C1-C6); o (b5) Un grupo cicloalquilo (C3-C6) que tenga, en el anillo, 1 ó 2 de los mismos o diferentes grupos sustitutos seleccionados de entre (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo ciano, (c) Un grupo cianoalquilo (C1-C6), (d) un grupo formilo; (e) un grupo hidroxialquilo (C1-C6), (f) un grupo haloalquilo (C1-C6), (g) un grupo alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), (h) un grupo haloalcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6) (i) un grupo cicloalquilo (C3-C6) alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), (j) un grupo tioalquilo(C1-C6) alquilo (C1-C6), (k) un grupo alquilsulfinilo (C1-C6) alquilo (C1-C6), (l) un grupo alquilsulfonilo (C1-C6) alquilo (C1-C6), (m) un grupo alquilcarbonilo (C1-C6), (n) un grupo carboxilo, (o) un grupo alcoxicarbonilo (C1-C6), (p) un grupo haloalcoxicarbonilo (C1-C6), (q) un grupo cicloalquilo (C3-C6) alcoxicarbonilo (C1-C6), (r) un grupo alquilcarboniloxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), (s) un grupo cicloalquilcarboniloxi (C3-C6) alquilo (C1-C6), (t) un grupo alcoxicarboniloxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), (u) un grupo N R5(R6) (donde R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6), un grupo cicloalquilo (C3-C6), un grupo cicloalquilo (C3-C6) alquilo (C1-C6), un grupo haloalquilo (C1-C6), un grupo alquilcarbonilo (C1-C6), un grupo alcoxicarbonilo (C1-C6), o un grupo dialquilaminocarbonilo (C1-C6) (en el que los grupos alquílicos de la fracción de dialquilamino (C1-C6) pueden ser iguales o diferentes)), (v) un grupo N-(C1-C6) alquilo R5(R6)(donde R5 y R6 son los definidos anteriormente), (w) un grupo N-carbonilo R5(R6) (donde R5 y R6 son los definidos anteriormente), (x) un grupo N-carboniloxi R5(R6) alquilo (C1-C6) (donde R5 y R6 son los definidos anteriormente), y (y) un grupo C(R5)=NOR6 (donde R5 y R6 son los definidos anteriormente), R3 representa (c1) un átomo de halógeno; (c2) un grupo ciano; (c3) un grupo nitro; (c4) un grupo alquilo (C1-C6); (c5) un grupo alcoxi (C1-C6); (c6) un grupo alqueniloxi (C2-C6); (c7) un grupo alquiniloxi (C2-C6); (c8) un grupo haloalquilo (C1-C6); (c9) un grupo haloalcoxi (C1-C6); (c10) un grupo haloalqueniloxi (C2-C6); (c11) un grupo haloalquiniloxi (C2-C6); (c12) un grupo tioalquilo (C1-C6); (c13) un grupo alquilsulfinilo (C1-C6); (c14) un grupo alquilsulfonilo (C1-C6); (c15) un grupo halotioalquilo (C1-C6); (c16) un grupo haloalquilsulfinilo (C1-C6); (c17) un grupo haloalquilsulfonilo (C1-C6), A representa CH o un átomo de nitrógeno, tanto A²como A³ representan CH, A1 representa O, S o N-R4 (donde R4 representa (d1) un grupo alquilo (C1-C6); (d2) un grupo cicloalquilo (C3-C6); (d3) un grupo alquenilo (C2-C6); o (d4) un grupo alquinilo (C2-C6); m representa 0, 1 o 2, y n representa 1 o 2}, o una sal de este.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto heterocíclico condensado que posee un grupo cidoalquilpiridilo o una sal de este, insecticida agrícola y hortícola que comprende el compuesto, y el método para utilizar el insecticida
Campo técnico
La presente invención se refiere a un insecticida agrícola y hortícola que comprende un compuesto heterocíclico condensado que posee un grupo cicloalquilpiridilo o una sal de este como ingrediente activo; y al método para usar el insecticida.
Estado de la técnica
Se han examinado diversos compuestos para determinar su potencial como insecticida agrícola y hortícola y, entre ellos, se ha informado de la utilidad de ciertos tipos de compuestos heterocíclicos condensados como insecticida (por ejemplo, véanse las publicaciones sobre patentes 1 a 7). Ninguna de estas referencias revela ningún compuesto que tenga un anillo heterocíclico condensado unido a un grupo cicloalquilpiridilo.
Listado de referencias
Publicaciones sobre patentes
Publicación sobre patentes 1: JP-A 2009-280574
Publicación sobre patentes 2: JP-A 2010-275301
Publicación sobre patentes 3: JP-A 2011-79774
Publicación sobre patentes 4: JP-A 2012-131780
Publicación sobre patentes 5: WO 2012/086848
Publicación sobre patentes 6: WO 2014/142292
Publicación sobre patentes 7: WO 2015/715
WO 2016/026848 A1 divulga derivados heterocíclicos con sustituyentes azufrados que poseen actividad plaguicida. WO 2013/018928 A1 se refiere a un compuesto heterocíclico fusionado y su uso para el control de plagas.
WO 2014/119679 A1 revela un método de control de plagas.
WO 2014/142292 A1 revela un compuesto heterocíclico fusionado o una sal de este, el insecticida agrícola y hortícola que contiene el compuesto heterocíclico fusionado, y el método para utilizar el insecticida agrícola y hortícola.
WO 2013/191188 A1 se refiere a un compuesto heterocíclico fusionado.
WO 2016/020286 A1 divulga derivados heterocíclicos con sustituyentes azufrados que poseen actividad plaguicida. WO 2016/023954 A2 divulga derivados heterocíclicos con sustituyentes azufrados que poseen actividad plaguicida. WO 2015/072463 A1 se refiere a un compuesto de amida o una sal de este, un insecticida/bactericida agrícola/hortícola que contiene dicho compuesto, y al método para utilizarlo.
Resumen de la invención
Problema técnico
En la producción de cultivos en los campos de la agricultura, la horticultura y similares, el daño causado por las plagas de insectos, etc., sigue siendo inmenso, y han surgido plagas de insectos resistentes a los insecticidas existentes. En tales circunstancias, se desea el desarrollo de nuevos insecticidas agrícolas y hortícolas.
Solución del problema
Los actuales inventores realizaron una amplia investigación para resolver los problemas descritos anteriormente. Como resultado, los inventores actuales encontraron que un compuesto heterocíclico condensado que posee un grupo cicloalquilpiridilo, etc. representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo tiene un excelente efecto de control sobre las plagas agrícolas y hortícolas de insectos, y llegaron a la conclusión de la presente invención.
Es decir, la presente invención se relaciona con la materia definida por las reivindicaciones independientes 1, 6, 7 y 8, especificada además por las respectivas reivindicaciones dependientes. En particular, la presente invención se refiere a lo siguiente.1
[1] Un compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1):
Figure imgf000003_0001
{donde R1 representa
(a1) un grupo alquilo (Ci-Ca);
(a2) un grupo cicloalquilo (C3-C6);
(аз) un grupo alquenilo (C2-C6); o bien
(a4) un grupo alquinilo (C2-C6),
R2 representa
(b1) un grupo cicloalquilo (C3-C6);
(b2) un grupo cicloalquilo (C3-Ca) alquilo (C1-Ca);
(b3) un grupo haloalquilo (C3-C6) cicloalquilo (C1-C6); o
(b5) Un grupo cicloalquilo (C3-C6) que tenga, en el anillo, 1 ó 2 de los mismos o diferentes grupos sustitutos seleccionados de entre
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) Un grupo cianoalquilo (C1-C6),
(d) un grupo formilo;
(e) un grupo hidroxialquilo (C1-C6),
(f) un grupo haloalquilo (C1-C6),
(g) un grupo alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6),
(h) un grupo haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)
(i) un grupo cicloalquilo (C3-C6) alcoxi (C1-C6) alquilo(C1-C6),
(j) un grupo tioalquilo(C1-C6) alquilo (C1-C6),
(k) un grupo alquilsulfinilo (C1-C6) alquilo (C1-C6),
(l) un grupo alquilsulfonilo (C1-C6) alquilo (C1-C6),
(m) un grupo alquilcarbonilo (C1-C6),
(n) un grupo carboxilo,
(o) un grupo alcoxicarbonilo (C1-Ca),
(p) un grupo haloalcoxicarbonilo (C1-C6),
(q) un grupo cicloalquilo (C3-C6) alcoxicarbonilo (C1-C6),
(r) un grupo alquilcarboniloxi (C1-C6) alquilo (C1-C6),
(s) un grupo cicloalquilcarboniloxi (C3-C6) alquilo (C1-C6),
(t) un grupo alcoxicarboniloxi (C1-C6) alquilo (C1-C6),
(u) un grupo N R5(R6) (donde R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6), un grupo cicloalquilo (C3-C6), un grupo cicloalquilo (C3-C6) alquilo (C1-C6), un grupo haloalquilo (C1-C6), un grupo alquilcarbonilo (C1-C6), un grupo alcoxicarbonilo (C1-C6), o un grupo dialquilaminocarbonilo (C1-C6) (en el que los grupos alquílicos de la fracción de dialquilamino (C1-C6) pueden ser iguales o diferentes)),
(v) un grupo N-alquilo R5(R6)(C1-C6) (donde R5 y R6 son los definidos anteriormente),
(w) un grupo N-carbonilo R5(R6) (donde R5 y R6 son los definidos anteriormente),
(x) un grupo N-carboniloxi R5(R6) alquilo (C1-C6) (donde R5 y R6 son los definidos anteriormente), y
(у) un grupo C(R5)=NOR6 (donde R5 y R6 son los definidos anteriormente),
R3 representa
(c1) un átomo de halógeno;
(c2) un grupo ciano;
(c3) un grupo nitro;
(c4) un grupo alquilo (C1-C6);
(c5) un grupo haloalquilo (C1-C6);
(c6) un grupo alqueniloxi (C2-C6);
(c7) un grupo alquiniloxi (C2-C6);
(c8) un grupo haloalquilo (C1-C6);
(c9) un grupo haloalcoxi (C1-C6);
(c10) un grupo haloalqueniloxi (C2-C6);
(c11) un grupo haloalquiniloxi (C2-C6);
(c12) un grupo tioalquilo (C1-C6);
(c13) un grupo alquilsulfinilo (C1-C6);
(c14) un grupo alquilsulfonilo (C1-C6);
(c15) un grupo halotioalquilo (C1-C6);
(c16) un grupo haloalquilsulfinilo (C1-C6);
(c17) un grupo haloalquilsulfonilo (C1-C6),
A representa CH o un átomo de nitrógeno,
tanto A2 como A3 representan CH,
A1 representa O, S o N-R4 (donde R4 representa
(d1) un grupo alquilo (Ci-Ca);
(d2) un grupo cicloalquilo (C3-Ca);
(d3) un grupo alquenilo (C2-Ca); o bien
(d4) un grupo alquinilo (C2-Ca);
m representa 0, 1 o 2, y
n representa 1 o 2}, o
una sal del mismo.
[2] El compuesto heterocíclico condensado según lo anterior [1],
donde R1 es (a1) un grupo alquilo (C1-Ca),
R2 es
(b1) un grupo cicloalquilo (C3-Ca);
o
(b5) Un grupo cicloalquilo (C3-Ca) que tenga, en el anillo, 1 ó 2 de los mismos o diferentes grupos sustitutos seleccionados de entre
(b) un grupo ciano,
(c) Un grupo cianoalquilo (C1-Ca),
(d) un grupo formilo,
(e) un grupo hidroxialquilo (C1-Ca),
(f) un grupo haloalquilo (C1-Ca),
(g) un grupo alcoxi (C1-Ca) alquilo (C1-Ca),
(h) un grupo haloalquilo (C1-Ca), alcoxi (C1-Ca)
(i) un grupo cicloalquilo (C3-Ca) alcoxi (C1-Ca) alquilo(C1-Ca),
(j) un grupo tioalquilo(C1-Ca) alquilo (C1-Ca),
(k) un grupo alquilsulfinilo (C1-Ca) alquilo (C1-Ca),
(l) un grupo alquilsulfonilo (C1-Ca) alquilo (C1-Ca),
(m) un grupo alquilcarbonilo (C1-Ca),
(n) un grupo carboxilo,
(o) un grupo alcoxicarbonilo (C1-Ca),
(p) un grupo haloalcoxicarbonilo (C1-Ca),
(q) un grupo cicloalquilo (C3-Ca) alcoxicarbonilo (C1-Ca),
(r) un grupo alquilcarboniloxi (C1-Ca) alquilo (C1-Ca),
(s) un grupo cicloalquilcarboniloxi (C3-Ca) alquilo (C1-Ca),
(t) un grupo alcoxicarboniloxi (C1-Ca) alquilo (C1-Ca),
(u) un grupo N R5(Ra) (donde R5 y Ra pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-Ca), un grupo cicloalquilo (C3-Ca), un grupo cicloalquilo (C3-Ca) alquilo (C1-Ca), un grupo haloalquilo (C1-Ca), un grupo alquilcarbonilo (C1-Ca), un grupo alcoxicarbonilo (C1-Ca), o un grupo dialquilaminocarbonilo (C1-Ca) (en el que los grupos alquílicos de la fracción de dialquilamino (C1-Ca) pueden ser iguales o diferentes)),
(v) un grupo R5(Ra)N alquilo (C1-Ca) (donde R5 y Ra son los definidos anteriormente),
(w) un grupo N-carbonilo R5(Ra) (donde R5 y Ra son los definidos anteriormente),
(x) un grupo N-carboniloxi R5(Ra) alquilo (C1-Ca) (donde R5 y Ra son los definidos anteriormente), y
(y) un grupo C(R5)=NORa (donde R5 y Ra son los definidos anteriormente),
R3 es
(c8) un grupo haloalquilo (C1-Ca);
(c9) un grupo haloalcoxi (C1-Ca);
(c12) un grupo tioalquilo (C1-Ca); o bien
(c15) un grupo halotioalquilo (C1-Ca),
A es CH o un átomo de nitrógeno,
A1 representa O, S o N-R4 (donde R4 representa (d1) un grupo alquílico (C1-Ca)),
m es 0, 1 o 2, y
n es 1, o
una sal del mismo.
[3] No reivindicado es un compuesto heterocíclico condensado según lo anterior [1],
donde R1 es (a1) un grupo alquilo (C1-Ca),
R2 es
(b1) un grupo cicloalquilo (C3-Ca); o
(b5) Un grupo cicloalquilo (C3-Ca) que tenga, en el anillo, 1 ó 2 de los mismos o diferentes grupos sustitutos seleccionados de entre
(b) un grupo ciano,
(n) un grupo carboxilo,
(o) un grupo alcoxicarbonilo (C1-Ca),
(t) un grupo alcoxicarboniloxi (C1-Ca) alquilo (C1-Ca), y
(w) un grupo N-carbonilo R5(R6) (donde R5 y R6 son los definidos anteriormente),
R3 es (c8) un grupo haloalquilo (C1-C6),
A, A2 y A3 son un átomo de nitrógeno,
A1 es N-R4 (donde R4 representa (d1) un grupo alquilo (C1-C6), con la excepción del caso en que tanto A2 como A3 son un átomo de nitrógeno),
m es 0 o 2, y
n es 1, o
una sal del mismo.
[41 Un compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula:
Figure imgf000005_0001
{donde R1 representa (a1) un grupo alquilo (C1-C6); (a2) un grupo cicloalquilo (C3-C6); (a3) un grupo alquenilo (C2-C6); o (a4) un grupo alquinilo (C2-C6),
R2 representa (b1) un grupo cicloalquilo (C3-C6); (b2) un grupo cicloalquilo (C3-C6) alquilo (C1-C6); o (b3) un grupo halocicloalquilo (C3-C6) alquilo (C1-C6),
R3 representa (c1) un átomo de halógeno; (c2) un grupo ciano; (c3) un grupo nitro; (c4) un grupo alquilo (C1-C6); (c5) un grupo alcoxi (C1-C6); (c6) un grupo alqueniloxi (C2-C6); (c7) un grupo alquiniloxi (C2-C6); (c8) un grupo haloalquilo (C1-C6);
(c9) un grupo haloalcoxi (C1-C6); (c10) un grupo haloalqueniloxi (C2-C6); (c11) un grupo haloalquiniloxi (C2-C6); (c12) un grupo tioalquilo (C1-C6); (c13) un grupo (C1-C6) alquilsulfinilo; (c14) un grupo alquilsulfonilo (C1-C6); (c15) un grupo halotioalquilo (C1-C6); (c16) un grupo haloalquilsulfinilo (C1-C6); o (c17) un grupo haloalquilsulfonilo (C1-C6), A representa CH o un átomo de nitrógeno,
tanto A2 como A3 representan CH,
A1 representa O, S o N-R4 (donde R4representa (d1) un grupo alquilo (C1-C6); (d2) un grupo cicloalquilo (C3-C6); (d3) un grupo alquenilo (C2-C6); o (d4) un grupo alquinilo (C2-C6),
m representa 0, 1 o 2, y
n representa 1 o 2} o una sal del mismo.
[5] El compuesto heterocíclico condensado según lo anterior [4],
donde R1 representa (a1) un grupo alquilo (C1-C6),
R2 representa (b1) un grupo cicloalquilo (C3-C6);
R3 representa (c8) un grupo haloalquilo (C1-C6); (c9) un grupo haloalcoxi (C1-C6); (c12) un grupo tioalquilo (C1-C6); o (c15) un grupo halotioalquilo (C1-C6),
A1 representa N-R4 (donde R4 representa (d1) un grupo alquílico (C1-C6),
m representa 0 o 2, y
n representa 1 o una sal del mismo.
[6] El compuesto heterocíclico condensado según lo anterior [4],
donde R1 representa (a1) un grupo alquilo (C1-C6),
R2 representa (b1) un grupo cicloalquilo (C3-C6);
R3 representa (c8) un grupo haloalquilo (C1-C6),
A1 representa O, S o N-R4 (donde R4 representa (d1) un grupo alquílico (C1-C6)),
m representa 0 o 2, y
n representa 1 o una sal del mismo.
[7] Un insecticida agrícola y hortícola que comprende el compuesto heterocíclico condensado o una sal del mismo según cualquiera de los anteriores [1] a [6] como ingrediente activo.
[8] Un método para utilizar un insecticida agrícola y hortícola, que comprende el tratamiento de las plantas o el suelo con una cantidad eficaz del compuesto heterocíclico condensado o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de los anteriores [1] a [6].
[9] Un agente de control de ectoparásitos que comprende una cantidad eficaz del compuesto heterocíclico condensado o una sal del mismo según cualquiera de los anteriores [1] a [6] como ingrediente activo.
Efectos ventajosos de la invención
El compuesto heterocíclico condensado que posee un grupo cicloalquilpiridilo de la presente invención o una sal del mismo no sólo es muy eficaz como insecticida agrícola y hortícola, sino que también es efectivo contra las plagas que viven en el exterior o en el interior de mascotas como perros y gatos y animales domésticos como ganado bovino y ovino.
Descripción de los modos de realización
En la definición de la fórmula general (1) que representa el compuesto heterocíclico condensado de la presente invención o una sal del mismo, «halo» se refiere a un «átomo de halógeno» y representa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El «grupo alquilo (C1-C6)» se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, un grupo metílico, un grupo etílico, un grupo n-propílico, un grupo isopropílico, un grupo nbutílico, un grupo isobutílico, un grupo sec-butílico, un grupo terc-butílico, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo terc-pentilo, un grupo neopentilo, un grupo 2,3-dimetilpropilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo 1-metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo, un grupo 2-hexilo, un grupo 3-hexilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 1,1,2-trimetilpropilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo o similar.
El «grupo cicloalquilo (C3-C6)» se refiere a un grupo alquilo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo o similar. El «grupo alcoxi (C1-C6)» se refiere a un grupo alcoxi de cadena recta o de cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo terc-pentiloxi, un grupo neopentiloxi, un grupo 2,3-dimetilpropiloxi, un grupo 1-etilpropiloxi, un grupo 1-metilbutiloxi, un grupo n-hexiloxi, un grupo isohexiloxi, un grupo 1,1,2-trimetilpropiloxi o similar. El «grupo alqueniloxi (C2-C6)» se refiere a un grupo alqueniloxi de cadena recta o de cadena ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo propeniloxi, un grupo buteniloxi, un grupo penteniloxi, un grupo hexeniloxi o similar. El «grupo alquiniloxi (C2-C6)» se refiere a un grupo alquiniloxi de cadena recta o de cadena ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo propiniloxi, un grupo butiniloxi, un grupo pentiniloxi, un grupo hexiniloxi o similar.
El «grupo tioalquilo (C1-C6)» se refiere a un grupo tioalquilo de cadena recta o de cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, un grupo tiometilo, un grupo tioetilo, un grupo n-tiopropilo, un grupo tioisopropilo, un grupo n-tiobutilo, un grupo sec-tiobutilo, un grupo terc-tiobutilo, un grupo n-tiopentilo, un grupo tioisopentilo, un grupo terctiopentilo, un grupo tioneopentilo, un grupo 2,3-dimetiltiopropilo, un grupo 1-etiltiopropilo, un grupo 1-metiltiobutilo, un grupo n-tiohexilo, un grupo tioisohexilo, un grupo 1,1,2-trimetiltiopropilo o similar. El «grupo alquilsulfinilo (C1-C6)» se refiere a un grupo alquilsulfinilo de cadena recta o de cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, un grupo metilsulfinilo, un grupo etilsulfinilo, un grupo n-propilsulfinilo, un grupo isopropilsulfinilo, un grupo nbutilsulfinilo, un grupo sec-butilsulfinilo, un grupo terc-butilsulfinilo, un grupo n-pentilsulfinilo, un grupo isopentilsulfinilo, un grupo terc-pentilsulfinilo, un grupo neopentilsulfinilo, un grupo 2,3-dimetilpropilsulfinilo, un grupo 1-etilpropilsulfinilo, un grupo 1-metilbutilsulfinilo, un grupo n-hexilsulfinilo, un grupo isohexilsulfinilo, un grupo 1,1,2-trimetilpropilsulfinilo o similar. El «grupo alquilsulfonilo (C1-C6)» se refiere a un grupo alquilsulfonilo de cadena recta o de cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo, un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo n-propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo n-butilsulfonilo, un grupo sec-butilsulfonilo, un grupo terc-butilsulfonilo, un grupo n-pentilsulfonilo, un grupo isopentilsulfonilo, un grupo terc-pentilsulfonilo, un grupo neopentilsulfonilo, un grupo 2,3-dimetilpropilsulfonilo, un grupo 1-etilpropilsulfonilo, un grupo 1-metilbutilsulfonilo, un grupo n-hexilsulfonilo, un grupo isohexilsulfonilo, un grupo 1,1,2-trimetilpropilsulfonilo o similar.
El mencionado anteriormente «grupo alquilo (C1-C6)»,
«(grupo alquenilo (C2-C6)»,
«(grupo alquinilo (C2-C6)»,
«(grupo cicloalquilo (C3-C6)»,
«(grupo cicloalquiloxi (C3-C6)»,
«(grupo alcoxi (C1-C6)»,
«(grupo alqueniloxi (C2-C6)»,
«(grupo alquiniloxi (C2-C6)»,
«(grupo tioalquilo (C1-C6)»,
«(grupo alquilsulfinilo (C1-C6)»,
«(grupo alquilsulfonilo (C1-C6)»,
«(grupo tioalquenilo (C2-C6)»,
«(grupo tioalquinilo (C2-C6)»,
«(grupo alquenilsulfinilo (C2-C6)»,
«(grupo alquinilsulfinilo (C2-C6)»,
«(grupo alquenilsulfonilo (C2-C6)»,
«(grupo alquinilsulfonilo (C2-C6)»,
«(grupo cicloalquilo (C3-C6)»,
«(grupo alcoxi (C1-C6)»,
«(grupo alqueniloxi (C2-C6)»,
«(grupo alquiniloxi (C2-C6)»,
«(grupo tiocicloalquilo (C3-C6)»,
«(grupo cicloalquilsulfinilo (C3-C6)» o
«(grupo cicloalquilsulfonilo (C3-C6)»
puede ser sustituido por uno o más átomos de halógeno en una o varias posiciones sustituibles, y en el caso de que el grupo mencionado sea sustituido por dos o más átomos de halógeno, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes.
Los grupos mencionados anteriormente, sustituidos por uno o más átomos de halógeno, se expresan cada uno como
un «grupo haloalquilo (C1-C6)»,
un «grupo haloalquenilo (C2-C6)»,
un «grupo haloalquinilo (C2-C6 )»,
un «grupo halocicloalquilo (C3-C6)»,
un «grupo halocicloalquiloxi (C3-C6)»,
un «grupo haloalcoxi (C1-C6)»,
un «grupo haloalqueniloxi (C2-C6)»,
un «grupo haloalquiniloxi (C2-C6)»,
un «grupo halotioalquilo (C1-C6)»,
un «grupo haloalquilsulfinilo (C1-C6)»,
un «grupo haloalquilsulfonilo (C1-C6)»,
un «grupo halotioalquenilo (C2-C6)»,
un «grupo halotioalquinilo (C2-C6)»,
un «grupo haloalquenilsulfinilo (C2-C6)»,
un «grupo haloalquinilsulfinilo (C2-C6)»,
un «grupo haloalquelsulfonilo (C2-C6)»,
un «grupo haloalquinilsulfonilo (C2-C6)»,
un «grupo halocicloalquilo (C3-C6)»,
un «grupo haloalcoxi (C1-C6)»,
un «grupo haloalqueniloxi (C2-C6)»,
un «grupo haloalquiniloxi (C2-C6)»,
un «grupo halotiocicloalquilo (C3-C6)»,
un «grupo halocicloalquilsulfinilo (C3-C6)» y
un «grupo halocicloalquilsulfonilo (C3-C6)».
Cada una de las expresiones «(C1-C6)», «(C2-C6)», «(C3-C6)», etc. hace referencia al intervalo del número de átomos de carbono en los grupos sustituyentes. La misma definición es válida para los grupos acoplados a los grupos sustituyentes antes mencionados y, por ejemplo, el «grupo alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6)» significa que un grupo alcoxi de cadena recta o de cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono está unido a un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada de 1 a 6 átomos de carbono.
Los ejemplos de la sal del compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1) de la presente invención incluyen sales de ácido inorgánico, como clorhidratos, sulfatos, nitratos y fosfatos; sales de ácido orgánico, como acetatos, fumaratos, maleatos, oxalatos, metanosulfonatos, bencenosulfonatos y ptoluenosulfonatos; y sales con una base inorgánica u orgánica como un ion de sodio, un ion de potasio, un ion de calcio y un ion de trimetilamonio.
El compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1) de la presente invención y una sal del mismo puede tener uno o más centros quirales en la fórmula estructural, y puede existir como dos o más clases de isómeros ópticos o diastereoisómeros. Todos los isómeros ópticos y las mezclas de los isómeros en cualquier proporción están también incluidos en la presente invención. Además, el compuesto representado por la fórmula general (1) de la presente invención y una sal del mismo puede existir como dos clases de isómeros geométricos debido a un doble enlace carbono-carbono en la fórmula estructural. Todos los isómeros geométricos y las mezclas de los isómeros en cualquier proporción están también incluidos en la presente invención.
En un modo de realización de la presente invención, se prefiere un compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1) en la que
R1 es (a1) un grupo alquilo (C1-C6),
R2 es (b1) un grupo cicloalquilo (C3-C6) o (b5) un grupo cicloalquilo (C3-C6) que tenga, en el anillo, 1 o 2 de los mismos o diferentes grupos sustitutos seleccionados de entre (b) un grupo ciano, (n) un grupo carboxilo, (o) un grupo alcoxicarbonilo (C1-C6) , (t) un grupo alcoxicarboniloxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), y (w) un grupo N-carbonilo R5(R6) (donde R5 y R6 son los definidos anteriormente),
R3 es (c8) un grupo haloalquilo (C1-C6),
A, A2 y A3 son un átomo de nitrógeno,
A1 es N-R4 (donde R4 representa (d1) un grupo alquilo (C1-C6), con la excepción del caso en que tanto A2 como A3 son un átomo de nitrógeno),
m es 0 o 2, y
n es 1, o
una sal del mismo.
El compuesto heterocíclico condensado de la presente invención o una sal del mismo puede ser producido según, por ejemplo, el método de producción descrito a continuación, pero la presente invención no está limitada a ello.
Método de producción 1
Figure imgf000008_0001
{En las fórmulas, R1, R2, R3, m, n, A, A1, A2 y A3 son como se definió anteriormente, X representa un átomo de halógeno y R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquílico (C1-C3 ), o similar.}
Método de producción en el paso [a]
El compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1-2) puede producirse permitiendo que el ácido carboxílico representado por la fórmula general (2) reaccione con el compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (3) en presencia de un agente condensador, una base y un disolvente inerte, y luego permitiendo que el compuesto intermedio resultante, con o sin aislamiento del mismo, reaccione en condiciones ácidas.
Entre los ejemplos del agente condensador utilizado en esta reacción figuran el fosforocianidato de dietilo (DEPC), el carbonildiimidazol (CDI), la 1,3-ciclohexilcarbodiimida (DCC), los ésteres clorocarbónicos y el yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio. La cantidad de agente condensador utilizado se selecciona adecuadamente del intervalo de una cantidad molar de 1 a 1,5 veces superior a la del compuesto representado por la fórmula general (2).
Entre los ejemplos de la base utilizada figuran bases inorgánicas como el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, el carbonato de sodio, el carbonato de potasio, el hidrogenocarbonato de sodio y el hidrogenocarbonato de potasio; acetatos como el acetato de sodio y el acetato de potasio; alcalinos metálicos como el t-butóxido de potasio, el metóxido de sodio y el etóxido de sodio; aminas terciarias como la trietilamina, la diisopropiletilamina y el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno; y compuestos aromáticos que contienen nitrógeno como la piridina y la dimetilaminopiridina. La cantidad de base utilizada se encuentra normalmente en el intervalo de una cantidad molar de 1 a 10 veces superior a la del compuesto representado por la fórmula general (2).
El disolvente inerte utilizado en esta reacción puede ser cualquier disolvente a menos que inhiba notablemente el progreso de la reacción, y los ejemplos incluyen hidrocarburos aromáticos como el benceno, el tolueno y el xileno; hidrocarburos halogenados como el cloruro de metileno, el cloroformo y el tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos halogenados como el clorobenceno y el diclorobenceno; éteres de cadena lineal o cíclicos como el éter dietílico, el éter metílico terc-butílico, el dioxano y el tetrahidrofurano; ésteres como el acetato de etilo; amidas como la dimetilformamida y la dimetilacetamida; cetonas como la acetona y la metiletilcetona; y disolventes polares como el sulfóxido de dimetilo y la 1,3-dimetil-2-imidazolidinona. Estos disolventes inertes se pueden usar solos o en una combinación de dos o más tipos.
Como esta reacción es una reacción equimolar de los reactivos, se utilizan básicamente en cantidades equimolares, pero es posible que alguno de los reactivos se utilice en una cantidad en exceso. La temperatura de reacción está en el intervalo de desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente inerte utilizado. El tiempo de reacción varía con la escala de la reacción y la temperatura de reacción, pero básicamente se encuentra en el intervalo de unos pocos minutos a 48 horas.
Una vez completada la reacción, el compuesto de interés puede producirse permitiendo que el compuesto intermedio, con o sin aislamiento del mismo del sistema de reacción, reaccione en presencia de un ácido y un disolvente inerte.
Entre los ejemplos del ácido utilizado en esta reacción se encuentran los ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico y el ácido nítrico; ácidos orgánicos como el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido trifluoroacético y el ácido benzoico; ácidos sulfónicos como el ácido metanosulfónico y el ácido trifluorometanosulfónico; ácido fosfórico, etc. La cantidad de ácido utilizada se selecciona adecuadamente del intervalo de una cantidad molar de 0,01 a 10 veces superior a la del compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (2-2).
El disolvente inerte utilizado en esta reacción puede ser cualquier disolvente a menos que inhiba notablemente el progreso de la reacción, y los ejemplos incluyen hidrocarburos aromáticos como el benceno, el tolueno y el xileno; hidrocarburos halogenados como el cloruro de metileno, el cloroformo y el tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos halogenados como el clorobenceno y el diclorobenceno; éteres de cadena lineal o cíclicos como el éter dietílico, el éter metílico terc-butílico, el dioxano y el tetrahidrofurano; ésteres como el acetato de etilo; amidas como la dimetilformamida y la dimetilacetamida; cetonas como la acetona y la metiletilcetona; y disolventes polares como el sulfóxido de dimetilo y la 1,3-dimetil-2-imidazolidinona. Estos disolventes inertes se pueden usar solos o en una combinación de dos o más tipos.
Una vez completada la reacción, el compuesto de interés se aísla de la mezcla posterior a la reacción mediante un método habitual. Según sea necesario, el compuesto de interés se puede purificar mediante recristalización, cromatografía en columna, etc.
Método de producción en el paso [b]
El compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1-1) puede producirse permitiendo que el compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1-2) reaccione con un oxidante en un disolvente inerte.
Entre los ejemplos del oxidante utilizado en esta reacción figuran peróxidos como una solución de peróxido de hidrógeno, ácido perbenzoico y ácido m-cloroperoxibenzoico. La cantidad de oxidante utilizado se selecciona adecuadamente del intervalo de una cantidad molar de 0,8 a 5 veces superior a la del compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1-2).
El disolvente inerte que se puede utilizar en esta reacción puede ser cualquier disolvente a menos que inhiba notablemente la reacción, y los ejemplos incluyen éteres de cadena lineal o cíclicos como el éter dietílico, el tetrahidrofurano y el dioxano; hidrocarburos aromáticos como el benceno, el tolueno y el xileno; hidrocarburos halogenados como el cloruro de metileno, el cloroformo y el tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos halogenados como el clorobenceno y el diclorobenceno; nitrilos como el acetonitrilo; ésteres como el acetato de etilo; ácidos orgánicos como el ácido fórmico y el ácido acético; y disolventes polares como la N,N-dimetilformamida, la N,N-dimetilacetamida, la 1,3-dimetil-2-imidazolidinona y el agua. Estos disolventes inertes se pueden usar solos o en una combinación de dos o más tipos.
La temperatura de reacción en esta reacción se selecciona adecuadamente en el intervalo de desde unos -10oC hasta la temperatura de reflujo del disolvente inerte utilizado. El tiempo de reacción varía con la escala de la reacción, la temperatura de la reacción y similares y no es el mismo en todos los casos, sino que se selecciona básicamente como apropiado en el intervalo de unos pocos minutos a 48 horas. Una vez completada la reacción, el compuesto de interés se aísla de la mezcla posterior a la reacción mediante un método habitual. Según sea necesario, el compuesto de interés se puede purificar mediante recristalización, cromatografía en columna, etc.
Método de producción en el paso [c]
El compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1) puede producirse mediante una reacción de acoplamiento cruzado del compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1-1) con el compuesto de ácido bórico representado por la fórmula general (4) o un compuesto equivalente (por ejemplo, una sal sódica de triolborato ciclopropilcíclico) en presencia de un catalizador metálico, una base y un disolvente inerte según el método descrito en Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japón, Vol.69 N.° 72011; Chem. Rev. 2011, 4475; o en WO 2013/018928.
Entre los ejemplos del catalizador que puede utilizarse en esta reacción figuran los compuestos de paladio disponibles en el mercado, como el paladio metálico y las sales de paladio cerovalentes y divalentes (incluidos los complejos) de los mismos, y esos compuestos de paladio se pueden apoyar sobre carbón activado. Son ejemplos preferibles de los compuestos de paladio el paladio(0)-carbono, el acetato de paladio(II), el cloruro de paladio(II), el cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II) y el tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0).
Esta reacción también se puede llevar a cabo con la adición de un ligando. Entre los ejemplos de ligandos se encuentran los ligandos de fosfina como la trifenilfosfina (PPh3), metildifenilfosfina (Ph2PCH3), trifurilfosfina (P(2-furil)3), tri(o-tolil)fosfina (P(o-tol)3), tri(ciclohexil)fosfina (PCy3), diclohexilfenilfosfina (PhPCy2), tri(t-butil)fosfina (PtBu3), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), difenilfosfinoferroceno (DPPF), 1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno (DtBPF), N,N-dimetil-1-[2-(difenilfosfino)ferrocenil]etilamina, éter metílico de 1-[2-(difenilfosfino)ferrocenil]etilo, y Xantfós; y ligandos de fosfina como el imidazol-2-ilideno carbeno (véase Angewandte Chemie International Edición en inglés, vol. 36, 2163 (1997)).
Entre los ejemplos de las bases que pueden utilizarse en esta reacción figuran bases inorgánicas como el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, el carbonato de sodio, el carbonato de potasio, el carbonato de cesio, el hidrogenocarbonato de sodio y el hidrogenocarbonato de potasio; hidruros metálicos alcalinos como el hidruro de sodio y el hidruro de potasio; y alcóxidos como el metóxido de sodio, el etóxido de sodio y el terc-butilato de potasio. La cantidad de base utilizada se encuentra normalmente en el intervalo de una cantidad molar de aproximadamente 1 a 5 veces superior a la del compuesto representado por la fórmula general (4).
El disolvente inerte que se puede utilizar en esta reacción puede ser cualquier disolvente a menos que inhiba notablemente la reacción, y los ejemplos incluyen alcoholes como el metanol, el etanol, el propanol, el butanol y el 2-propanol; éteres de cadena lineal o cíclicos como el éter dietílico, el tetrahidrofurano y el dioxano; hidrocarburos aromáticos como el benceno, el tolueno y el xileno; hidrocarburos halogenados como el cloruro de metileno, el cloroformo y el tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos halogenados como el clorobenceno y el diclorobenceno; nitrilos como el acetonitrilo; ésteres como el acetato de etilo; y disolventes polares como la N,N-dimetilformamida, la N,N-dimetilacetamida, el dimetil sulfóxido y la 1,3-dimetil-2-imidazolidinona. Estos disolventes inertes se pueden usar solos o en una combinación de dos o más tipos.
La temperatura de reacción en esta reacción suele estar en el intervalo de desde unos 0oC hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado. El tiempo de reacción varía con la escala de la reacción, la temperatura de la reacción y similares, pero se selecciona básicamente como apropiado en el intervalo de unos pocos minutos a 48 horas. El compuesto representado por la fórmula general (4) o un compuesto equivalente se suele utilizar en una cantidad molar de 1 a 5 veces superior a la del compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1-1). Esta reacción puede llevarse a cabo bajo la atmósfera de un gas inerte como el gas nitrógeno y el gas argón. Una vez completada la reacción, el compuesto de interés se aísla de la mezcla posterior a la reacción mediante un método habitual. Según sea necesario, el compuesto de interés se puede purificar mediante recristalización, cromatografía en columna, etc.
Método de producción 2
Figure imgf000010_0001
{En las fórmulas, R1, R2, R3, m, n, A, A1, A2 y A3 son como se definió anteriormente.}
El compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1) puede producirse permitiendo que el ácido carboxílico representado por la fórmula general (2-1) reaccione con el compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (3) según el método descrito en el Paso [a] y/o el Paso [b].
Método de producción 3
1)Reacción de acoplamiento
2)Hidrólisis-descarbonatación MeOiC
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
( 1-1
1) Cicloprop
Figure imgf000011_0003
2) Oxidación isis
Figure imgf000011_0004
2) Amidación
Figure imgf000011_0006
Figure imgf000011_0005
(1-14)
{En las fórmulas, R1, R2, R3, m, n, A, A1, A2 y A3 son como se definió anteriormente.}
El compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1-11) puede producirse permitiendo una reacción de acoplamiento del compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1-1) con un éster de ácido malónico para proceder en presencia de un catalizador metálico y una base en un disolvente inerte según el método descrito en Organic Letters, Vol. 9(17), 3469-3472, 2007, o en Angewandte Chemie International Edition, Vol. 54(47), 13975-13979, 2015, y sometiendo el producto a hidrólisis en condiciones ácidas seguido de descarbonatación.
El compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1-12) puede producirse a partir del compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1-11) según el método descrito en WO 2014/113485, o en Journal of Medicinal Chemistry, 57(7), 2963-2988; 2014.
El compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1-13) puede producirse hidrolizando el compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1-12) mediante un método habitual, permitiendo que el producto reaccione con un agente clorador como el cloruro de tionilo y el dicloruro de oxalilo para formar un cloruro carboxílico, y permitiendo que el cloruro carboxílico reaccione con amoníaco.
El compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1-14) puede producirse permitiendo que el compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1-13) reaccione con un agente de cloración como el oxicloruro de fósforo mediante un método habitual.
Método de producción 4
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{En las fórmulas, R1, R2, R3, m, n, A, A1, A2 y A3 son los definidos anteriormente, y X representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno.}
El compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1-15) puede producirse a partir del compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1-1) según el método descrito en Modern Arylation Methods, 221-269, Wiley-VCH.
El compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1-16) puede producirse a partir del compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1-15) según el método descrito en WO 2011/115065.
Los compuestos heterocíclicos condensados representados por las fórmulas generales (1-12) y (1-16) tienen un grupo metoxicarbonilo, y este grupo funcional puede ser convertido en un ácido carboxílico y a continuación someterse a la reordenación de Curtius para dar un compuesto amino. Como alternativa, el grupo metoxicarbonilo puede ser reducido con hidruro de aluminio, etc. para dar un compuesto alcohólico.
Método de producción del compuesto intermedio (2)
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(En las fórmulas, R1 es como se define más arriba, Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo, R representa un grupo alquilo (C1-C3), y X representa un átomo de halógeno.)
El compuesto intermedio representado por la fórmula general (2) utilizado para producir el compuesto de la presente invención puede ser producido mediante el método siguiente.
El ácido dicloropiridincarboxílico (2-g) disponible en el mercado puede someterse a la introducción de un grupo éster mediante la reacción de Heck o el método descrito en JP-A 2005-272338 para sintetizar el ácido piridincarboxílico (2-f).
Para sintetizar el éster del ácido piridincarboxílico (2-e), el ácido piridincarboxílico (2-f) que tiene el grupo éster introducido puede ser clorado primero con un agente de cloración en un disolvente inerte que se convertirá en un cloruro piridincarboxílico.
Entre los ejemplos del disolvente utilizado en esta reacción figuran éteres como el THF, el éter dimetílico de etilenglicol, el éter metílico terc-butílico y el 1,4-dioxano; hidrocarburos aromáticos como el tolueno y el xileno; hidrocarburos halogenados como el diclorometano y el cloroformo; y sus mezclas. Entre los ejemplos del agente de cloración utilizado en esta reacción figuran el cloruro de tionilo y el dicloruro de oxalilo. El agente de cloración puede utilizarse normalmente en una cantidad molar de 1 a 10 veces superior a una cantidad molar del ácido piridincarboxílico (2-f) que tiene el grupo éster introducido. La temperatura de reacción suele estar en el intervalo de 0 a 100oC. El tiempo de la reacción suele estar en el intervalo de 0,1 a 24 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente y el exceso del agente de cloración se evaporan para dar el cloruro piridincarboxílico.
El cloruro piridincarboxílico puede entonces reaccionar con alcohol terc-butílico en presencia de una base y un disolvente inerte para darle al compuesto de éster terc-butílico de piridina representada por la fórmula general (2-e). Entre los ejemplos del disolvente utilizado en esta reacción figuran éteres como el THF, el éter dimetílico de etilenglicol, el éter metílico terc-butílico y el 1,4-dioxano; hidrocarburos aromáticos como el tolueno y el xileno; hidrocarburos halogenados como el diclorometano y el cloroformo; y sus mezclas. Entre los ejemplos de la base utilizada en la reacción figuran bases inorgánicas como el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, el carbonato de sodio, el carbonato de potasio, el hidrogenocarbonato de sodio y el hidrogenocarbonato de potasio; acetatos como el acetato de sodio y el acetato de potasio; alcalinos metálicos como el t-butóxido de potasio, el metóxido de sodio y el etóxido de sodio; aminas terciarias como la trietilamina, la diisopropiletilamina y el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno; y compuestos aromáticos que contienen nitrógeno como la piridina y la dimetilaminopiridina. La cantidad debase utilizada puede estar normalmente en el intervalo de una cantidad molar de 1 a 10 veces superior a la del compuesto representado por el cloruro piridincarboxílico.
El éster del ácido piridincarboxílico (2-d) se puede producir permitiendo que el compuesto de éster terc-butílico de piridina representado por la fórmula general (2-e) reaccione con el compuesto representado por la fórmula general (5) en presencia de un disolvente inerte.
Entre los ejemplos de la base utilizada en esta reacción figuran bases inorgánicas como el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, el carbonato de sodio, el carbonato de potasio, el hidrogenocarbonato de sodio y el hidrogenocarbonato de potasio; acetatos como el acetato de sodio y el acetato de potasio; alcalinos metálicos como el t-butóxido de potasio, el metóxido de sodio y el etóxido de sodio; aminas terciarias como la trietilamina, la diisopropiletilamina y el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno; y compuestos aromáticos que contienen nitrógeno como la piridina y la dimetilaminopiridina. La cantidad de base utilizada se encuentra normalmente en el intervalo de una cantidad molar de 1 a 10 veces superior la del compuesto de éster terc-butílico representado por la fórmula general (2-e). En los casos en que se utilice una sal alcalina del compuesto representado por la fórmula general (5), no es necesario utilizar la base.
El disolvente inerte utilizado en esta reacción puede ser cualquier disolvente a menos que inhiba notablemente el progreso de la reacción, y los ejemplos incluyen hidrocarburos aromáticos como el benceno, el tolueno y el xileno; hidrocarburos halogenados como el cloruro de metileno, el cloroformo y el tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos halogenados como el clorobenceno y el diclorobenceno; éteres de cadena lineal o cíclicos como el éter dietílico, el éter metílico terc-butílico, el dioxano y el tetrahidrofurano; ésteres como el acetato de etilo; amidas como la dimetilformamida y la dimetilacetamida; cetonas como la acetona y la metiletilcetona; y disolventes polares como el sulfóxido de dimetilo y la 1,3-dimetil-2-imidazolidinona. Estos disolventes inertes se pueden usar solos o en una combinación de dos o más tipos.
Como esta reacción es una reacción equimolar de los reactivos, el compuesto representado por la fórmula general (5) y el compuesto de éster terc-butílico de piridina representado por la fórmula general (2-e) se utilizan básicamente en cantidades equimolares, pero es posible que cualquiera de los reactivos se utilice en una cantidad en exceso. La temperatura de reacción está en el intervalo de desde -10oC hasta el punto de ebullición del disolvente inerte utilizado. El tiempo de reacción varía con la escala de la reacción y la temperatura de reacción, pero básicamente se encuentra en el intervalo de unos pocos minutos a 48 horas. Una vez completada la reacción, el compuesto de interés se aísla de la mezcla posterior a la reacción mediante un método habitual. Según sea necesario, el compuesto de interés se puede purificar mediante recristalización, cromatografía en columna, etc.
El éster del ácido piridincarboxílico (2-c) se puede producir permitiendo que la reacción del compuesto de éster tercbutílico de piridina representado por la fórmula general (2-d) tenga lugar en presencia de un ácido y/o un disolvente inerte.
Entre los ejemplos del ácido utilizado en esta reacción se encuentran los ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico y el ácido nítrico; ácidos orgánicos como el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido trifluoroacético y el ácido benzoico; ácidos sulfónicos como el ácido metanosulfónico y el ácido trifluorometaonsulfónico, etc. La cantidad de ácido utilizada se selecciona adecuadamente del intervalo de una cantidad molar de 0,01 a 10 veces superior a la del compuesto de éster terc-butílico condensado representado por la fórmula general (2-d). En algunos casos, el ácido puede utilizarse como disolvente.
El disolvente inerte utilizado en esta reacción puede ser cualquier disolvente a menos que inhiba notablemente el progreso de la reacción, y los ejemplos incluyen hidrocarburos aromáticos como el benceno, el tolueno y el xileno; hidrocarburos halogenados como el cloruro de metileno, el cloroformo y el tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos halogenados como el clorobenceno y el diclorobenceno; éteres de cadena lineal o cíclicos como el éter dietílico, el éter metílico terc-butílico, el dioxano y el tetrahidrofurano; ésteres como el acetato de etilo; amidas como la dimetilformamida y la dimetilacetamida; cetonas como la acetona y la metiletilcetona; y disolventes polares como el sulfóxido de dimetilo y la 1,3-dimetil-2-imidazolidinona. Estos disolventes inertes se pueden usar solos o en una combinación de dos o más tipos. En los casos en que el ácido se utiliza como disolvente, no es necesario utilizar el disolvente inerte.
La temperatura de reacción está en el intervalo de desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente inerte utilizado. El tiempo de reacción varía con la escala de la reacción y la temperatura de reacción, pero básicamente se encuentra en el intervalo de unos pocos minutos a 48 horas.
Una vez completada la reacción, el compuesto de interés se aísla de la mezcla posterior a la reacción mediante un método habitual. Según sea necesario, el compuesto de interés se puede purificar mediante recristalización, cromatografía en columna, etc.
El ácido piridincarboxílico(2-b) se puede producir permitiendo que el ácido piridincarboxílico representada por la fórmula general (2-c) reaccione con DPPA (difenilfosforil azida) en presencia de alcohol terc-butílico según el método descrito en J. A. Chem. Soc. 1972, 94, 6203-6205.
El ácido aminopiridincarboxílico (2-a) se puede producir permitiendo que la reacción del compuesto de ácido piridincarboxílico representado por la fórmula general (2-b) tenga lugar en presencia de un ácido y un disolvente inerte.
Entre los ejemplos del ácido utilizado en esta reacción se encuentran los ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico y el ácido nítrico; ácidos orgánicos como el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido trifluoroacético y el ácido benzoico; ácidos sulfónicos como el ácido metanosulfónico y el ácido trifluorometaonsulfónico, etc. La cantidad de ácido utilizada se selecciona adecuadamente del intervalo de una cantidad molar de 0,01 a 10 veces superior a la del compuesto de éster terc-butílico condensado representado por la fórmula general (2-d). En algunos casos, el ácido puede utilizarse como disolvente.
El disolvente inerte utilizado en esta reacción puede ser cualquier disolvente a menos que inhiba notablemente el progreso de la reacción, y los ejemplos incluyen hidrocarburos aromáticos como el benceno, el tolueno y el xileno; hidrocarburos halogenados como el cloruro de metileno, el cloroformo y el tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos halogenados como el clorobenceno y el diclorobenceno; éteres de cadena lineal o cíclicos como el éter dietílico, el éter metílico terc-butílico, el dioxano y el tetrahidrofurano; ésteres como el acetato de etilo; amidas como la dimetilformamida y la dimetilacetamida; cetonas como la acetona y la metiletilcetona; y disolventes polares como el sulfóxido de dimetilo y la 1,3-dimetil-2-imidazolidinona. Estos disolventes inertes se pueden usar solos o en una combinación de dos o más tipos.
La temperatura de reacción está en el intervalo de desde -10oC hasta el punto de ebullición del disolvente inerte utilizado. El tiempo de reacción varía con la escala de la reacción y la temperatura de reacción, pero básicamente se encuentra en el intervalo de unos pocos minutos a 48 horas.
Una vez completada la reacción, el compuesto de interés se aísla de la mezcla posterior a la reacción mediante un método habitual. Según sea necesario, el compuesto de interés se puede purificar mediante recristalización, cromatografía en columna, etc.
El ácido halopiridincarboxílico (2) se puede producir a partir del compuesto de ácido aminopiridincarboxílico representado por la fórmula general (2-a) mediante la llamada reacción de Sandmeyer o según el método descrito en Chem. Rev. 1988, 88, 765.
Método de producción del compuesto intermedio (2-1)
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El compuesto de éster del ácido halopiridincarboxílico (2-1) puede producirse convirtiendo el compuesto de ácido piridincarboxílico representado por la fórmula general (2) en un compuesto de éster mediante un método habitual, permitiendo que se produzca una reacción de acoplamiento según el método descrito en el paso [c] anterior, y sometiendo el producto a hidrólisis mediante un método habitual.
Método de producción del compuesto intermedio (3)
El compuesto intermedio representado por la fórmula general (3) para la producción es un compuesto conocido y puede ser producido mediante el método descrito en WO 2012/086848 o en WO 2014/142135.
A continuación, se muestran ejemplos específicos del compuesto de la presente invención. En las tablas siguientes, Me significa un grupo metilo, Et significa un grupo etilo, i-Pr significa un grupo isopropilo, c-Pr significa un grupo ciclopropilo, t-Bu significa un grupo terc-butilo, c-Bu significa un grupo ciclobutílico y c-Pent significa un grupo ciclopentílico. Ac significa un grupo acetilo. La propiedad física se refiere al punto de fusión (oC) o NMR. Los datos se enumeran por separado en la tabla que figura a continuación.
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Tabla 1
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Tabla 1 continuación
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Tabla 1 continuación
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Tabla 2
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Tabla 2 continuación
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Tabla 2 continuación
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Tabla 3 continuación
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Tabla 3 continuación
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Tabla 4
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Tabla 4 continuación
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Tabla 4 continuación
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Tabla 5
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Tabla 5 continuación
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Tabla 5 continuación
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Tabla 6
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Tabla 6 continuación
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Tabla 6 continuación
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Tabla 7
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Tabla 7 continuación
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Tabla 8
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Tabla 8 continuación
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Tabla 9
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Tabla 9 continuación
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Ċ
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El insecticida agrícola y hortícola que comprende el compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1) de la presente invención o una sal del mismo como ingrediente activo es adecuado para controlar una serie de plagas de insectos que pueden dañar el arroz con cáscara, los árboles frutales, las verduras, otros cultivos y las plantas de floración ornamental. Las plagas de insectos que se deben controlar son, por ejemplo, las plagas agrícolas y forestales, las plagas hortícolas, las plagas de los cereales almacenados, las plagas sanitarias, los nematodos, etc.
Entre los ejemplos específicos de las plagas, nematodos, etc. se incluyen los siguientes:
las especies del orden Lepidoptera (lepidópteros)como Parasa consocia, Anomis mesogona, Papilio xuthus, Matsumuraeses azukivora, Ostrinia scapulalis, Spodoptera exempta, Hyphantria cunea, Ostrinia furnacalis, Pseudaletia separata, Tinea translucens, Bactra furfurana, Parnara guttata, Marasmia exigua, Parnara guttata, Sesamia inferens, Brachmia triannulella, Monema flavescens, Trichoplusia ni, Pleuroptya ruralis, Cystidia couaggaria, Lampides boeticus, Cephonodes hylas, Helicoverpa armigera, Phalerodonta manleyi, Eumeta japonica, Pieris brassicae, Malacosoma neustria testacea, Stathmopoda masinissa, Cuphodes diospyrosella, Archips xylosteanus, Agrotis segetum, Tetramoera schistaceana, Papilio machaon hippocrates, Endoclyta sinensis, Lyonetia prunifoliella, Phyllonorycter ringoneella, Cydia kurokoi, Eucoenogenes aestuosa, Lobesia botrana, Latoia sinica, Euzophera batangensis, Phalonidia mesotypa, Spilosoma imparilis, Glyphodes pyloalis, Olethreutes mori, Tineola bisselliella, Endoclyta excrescens, Nemapogon granellus, Synanthedon hector, Cydia pomonella, Plutella xylostella, Cnaphalocrocis medinalis, Sesamia calamistis, Scirpophaga incertulas, Pediasia teterrellus, Phthorimaea operculella, Stauropus fagi persimilis, Etiella zinckenella, Spodoptera exigua, Palpifer sexnotata, Spodoptera mauritia, Scirpophaga innotata, Xestia c-nigrum, Spodoptera depravata, Ephestia kuehniella, Angerona prunaria, Clostera anastomosis,
Pseudoplusia includens, Matsumuraeses falcana, Helicoverpa assulta, Autographa nigrisigna, Agrotis ipsilon, Euproctis pseudoconspersa, Adoxophyes orana, Caloptilia theivora, Homona magnanima, Ephestia elutella, Eumeta minuscula, Clostera anachoreta, Heliothis maritima, Sparganothis pilleriana, Busseola fusca, Euproctis subflava, Biston robustum, Heliothis zea, Aedia leucomelas, Narosoideus flavidorsalis, Viminia rumicis, Bucculatrix pyrivorella, Grapholita molesta, Spulerina astaurota, Ectomyelois pyrivorella, Chilo suppressalis, Acrolepiopsis sapporensis, Plodia interpunctella, Hellula undalis, Sitotroga cerealella, Spodoptera litura, a species of the family Tortricidae (Eucosma aporema), Acleris comariana, Scopelodes contractus, Orgyia thyellina, Spodoptera frugiperda, Ostrinia zaguliaevi, Naranga aenescens, Andraca bipunctata, Paranthrene regalis, Acosmeryx castanea, Phyllocnistis toparcha, Endopiza viteana, Eupoecillia ambiguella, Anticarsia gemmatalis, Cnephasia cinereipalpana,
Lymantria dispar, Dendrolimus spectabilis, Leguminivora glycinivorella, Maruca testulalis, Matsumuraeses phaseoli, Caloptilia soyella, Phyllocnistis citrella, Omiodes indicata, Archips fuscocupreanus, Acanthoplusia agnata, Bambalina sp., Carposina niponensis, Conogethes punctiferalis, Synanthedon sp., Lyonetia clerkella, Papilio helenus, Colias erate poliographus, Phalera flavescens, las especies de la familia Pieridae (piéridos) como Pieris rapae crucivora y Pieris rapae, Euproctis similis, Acrolepiopsis suzukiella, Ostrinia nubilalis, Mamestra brassicae, Ascotis selenaria, Phtheochroides clandestina, Hoshinoa adumbratana, Odonestis pruni japonensis, Triaena intermedia, Adoxophyes orana fasciata, Grapholita inopinata, Spilonota ocellana, Spilonota lechriaspis, Illiberis pruni, Argyresthia conjugella, Caloptilia zachrysa, Archips breviplicanus, Anomis flava, Pectinophora gossypiella, Notarcha derogata, Diaphania indica, Heliothis virescens y Earias cupreoviridis;
las especies del orden Hemiptera (hemípteros) como Nezara antennata, Stenotus rubrovittatus, Graphosoma rubrolineatum, Trigonotylus coelestialium, Aeschynteles maculatus, Creontiades pallidifer, Dysdercus cingulatus, Chrysomphalus ficus, Aonidiella aurantii, Graptopsaltria nigrofuscata, Blissus leucopterus, Icerya purchasi, Piezodorus hybneri, Lagynotomus elongatus, Thaia subrufa, Scotinophara lurida, Sitobion ibarae, Stariodes iwasakii, Aspidiotus destructor, Taylorilygus pallidulus, Myzus mumecola, Pseudaulacaspis prunicola, Acyrthosiphon pisum, Anacanthocoris striicornis, Ectometopterus micantulus, Eysarcoris lewisi, Molipteryx fuliginosa, Cicadella viridis, Rhopalosophum rufiabdominalis, Saissetia oleae, Trialeurodes vaporariorum, Aguriahana quercus, Lygus spp., Euceraphis punctipennis, Andaspis kashicola, Coccus pseudomagnoliarum, Cavelerius saccharivorus, Galeatus spinifrons, Macrosiphoniella sanborni, Aonidiella citrina, Halyomorpha mista, Stephanitis fasciicarina, Trioza camphorae, Leptocorisa chinensis, Trioza quercicola, Uhlerites latius, Erythroneura comes, Paromius exiguus, Duplaspidiotus claviger, Nephotettix nigropictus, Halticiellus insularis, Perkinsiella saccharicida, Psylla malivorella, Anomomeura mori, Pseudococcus longispinis, Pseudaulacaspis pentagona, Pulvinaria kuwacola, Apolygus lucorum, Togo hemipterus, Toxoptera aurantii, Saccharicoccus sacchari, Geoica lucifuga, Numata muiri, Comstockaspis perniciosa, Unaspis citri, Aulacorthum solani, Eysarcoris ventralis, Bemisia argentifolii, Cicadella spectra, Aspidiotus hederae, Liorhyssus hyalinus, Calophya nigridorsalis, Sogatella furcifera, Megoura crassicauda, Brevicoryne brassicae, Aphis glycines, Leptocorisa oratorius, Nephotettix virescens, Uroeucon formosanum, Cyrtopeltis tennuis, Bemisia tabaci, Lecanium persicae, Paliatoria theae, Pseudaonidia paeoniae, Empoasca onukii, Plautia stali, Dysaphis tulipae, Macrosiphum euphorbiae, Stephanitis pyrioides, Ceroplastes ceriferus, Parlatoria camelliae, Apolygus spinolai, Nephotettix cincticeps, Glaucias subpunctatus, Orthotylus flavosparsus, Rhopalosiphum maidis, Peregrinus maidis, Eysarcoris parvus, Cimex lectularius, Psylla abieti, Nilaparvata lugens, Psylla tobirae,
Eurydema rugosum, Schizaphis piricola, Psylla pyricola, Parlatoreopsis pyri, Stephanitis nashi, Dysmicoccus wistariae, Lepholeucaspis japonica, Sappaphis piri, Lipaphis erysimi, Neotoxoptera formosana, Rhopalosophum nymphaeae, Edwardsiana rosae, Pinnaspis aspidistrae, Psylla alni, Speusotettix subfusculus, Alnetoidia alneti, Sogatella panicicola, Adelphocoris lineolatus, Dysdercus poecilus, Parlatoria ziziphi, Uhlerites debile, Laodelphax striatella, Eurydema pulchrum, Cletus trigonus, Clovia punctata, Empoasca spp., Coccus hesperidum, Pachybrachius luridus, Planococcus kraunhiae, Stenotus binotatus, Arboridia apicalis, Macrosteles fascifrons, Dolycoris baccarum, Adelphocoris triannulatus, Viteus vitifolii, Acanthocoris sordidus, Leptocorisa acuta, Macropes obnubilus, Cletus punctiger, Riptortus clavatus, Paratrioza cockerelli,
Aphrophora costalis, Lygus disponsi, Lygus saundersi, Crisicoccus pini, Empoasca abietis, Crisicoccus matsumotoi, Aphis craccivora, Megacopta punctatissimum, Eysarcoris guttiger, Lepidosaphes beckii, Diaphorina citri, Toxoptera citricidus, Planococcus citri, Dialeurodes citri, Aleurocanthus spiniferus, Pseudococcus citriculus, Zyginella citri, Pulvinaria citricola, Coccus discrepans, Pseudaonidia duplex, Pulvinaria aurantii, Lecanium corni, Nezara viridula, Stenodema calcaratum, Rhopalosiphum padi, Sitobion akebiae, Schizaphis graminum, Sorhoanus tritici, Brachycaudus helichrysi, Carpocoris purpureipennis, Myzus persicae, Hyalopterus pruni, Aphis farinose yanagicola, Metasalis populi, Unaspis yanonensis, Mesohomotoma camphorae, Aphis spiraecola, Aphis pomi, Lepidosaphes ulmi, Psylla mali, Heterocordylus flavipes, Myzus malisuctus, Aphidonuguis mali, Orientus ishidai, Ovatus malicolens, Eriosoma lanigerum, Ceroplastes rubens y Aphis gossypii;
las especies del orden Coleóptera (coleópteros) como Xystrocera globosa, Paederus fuscipes, Eucetonia roelofsi, Callosobruchus chinensis, Cylas formicarius, Hypera postica, Echinocnemus squameus, Oulema oryzae, Donacia provosti, Lissorhoptrus oryzophilus, Colasposoma dauricum, Euscepes postfasciatus, Epilachna varivestis, Acanthoscelides obtectus, Diabrotica virgifera virgifera, Involvulus cupreus, Aulacophora femoralis, Bruchus pisorum, Epilachna vigintioctomaculata, Carpophilus dimidiatus, Cassida nebulosa, Luperomorpha tunebrosa, Phyllotreta striolata, Psacothea hilaris, Aeolesthes chrysothrix, Curculio sikkimensis, Carpophilus hemipterus, Oxycetonia jucunda, Diabrotica spp., Mimela splendens, Sitophilus zeamais, Tribolium castaneum, Sitophilus oryzae, Palorus subdepressus, Melolontha japonica, Anoplophora malasiaca, Neatus picipes, Leptinotarsa decemlineata, Diabrotica undecimpunctata howardi, Sphenophorus venatus, Crioceris quatuordecimpunctata, Conotrachelus nenuphar, Ceuthorhynchidius albosuturalis, Phaedon brassicae, Lasioderma serricorne, Sitona japonicus, Adoretus tenuimaculatus, Tenebrio molitor, Basilepta balyi, Hypera nigrirostris, Chaetocnema concinna, Anomala cuprea, Heptophylla picea, Epilachna vigintioctopunctata, Diabrotica longicornis, Eucetonia pilifera, Agriotes spp., Attagenus unicolor japonicus, Pagria signata, Anomala rufocuprea, Palorus ratzeburgii, Alphitobius laevigatus, Anthrenus verbasci, Lyctus brunneus, Tribolium confusum, Medythia nigrobilineata, Xylotrechus pyrrhoderus, Epitrix cucumeris, Tomicus piniperda, Monochamus alternatus, Popillia japonica, Epicauta gorhami, Sitophilus zeamais, Rhynchites heros, Listroderes costirostris, Callosobruchus maculatus, Phyllobius armatus, Anthonomus pomorum, Linaeidea aenea y Anthonomus grandis;
las especies del orden Díptera (dípteros) como Culex pipiens pallens, Pegomya hyoscyami, Liriomyza huidobrensis, Musca domestica, Chlorops oryzae, Hydrellia sasakii, Agromyza oryzae, Hydrellia griseola, Hydrellia griseola, Ophiomyia phaseoli, Dacus cucurbitae, Drosophila suzukii, Rhacochlaena japonica, Muscina stabulans, las especies de la familia Phoridae (fóridos) como Megaselia spiracularis, Clogmia albipunctata, Tipula aino, Phormia regina, Culex tritaeniorhynchus, Anopheles sinensis, Hylemya brassicae, Asphondylia sp., Delia platura, Delia antiqua, Rhagoletis cerasi, Culex pipiens molestus Forskal, Ceratitis capitata, Bradysia agrestis, Pegomya cunicularia, Liriomyza sativae, Liriomyza bryoniae, Chromatomyia horticola, Liriomyza chinensis, Culex quinquefasciatus, Aedes aegypti, Aedes albopictus, Liriomyza trifolii, Liriomyza sativae, Dacus dorsalis, Dacus tsuneonis, Sitodiplosis mosellana, Meromuza nigriventris, Anastrepha ludens y Rhagoletis pomonella;
las especies del orden Hymenoptera (himenópteros)como Pristomyrmex pungens, las especies de la familia Bethylidae (betílidos), Monomorium pharaonis, Pheidole noda, Athalia rosae, Dryocosmus kuriphilus, Formica fusca japonica, las especies de la subfamilia Vespinae (véspinos), Athalia infumata infumata, Arge pagana, Athalia japonica, Acromyrmex spp., Solenopsis spp., Arge mali y Ochetellus glabep
las especies del orden Orthoptera (ortópteros) como Homorocoryphus lineosus, Gryllotalpa sp., Oxya hyla intricata, Oxya yezoensis, Locusta migratoria, Oxya japonica, Homorocoryphus jezoensis y Teleogryllus emma;
las especies del orden Thysanoptera (tisanópteros) como Selenothrips rubrocinctus, Stenchaetothrips biformis, Haplothrips aculeatus, Ponticulothrips diospyrosi, Thrips flavus, Anaphothrips obscurus, Liothrips floridensis, Thrips simplex, Thrips nigropilosus, Heliothrips haemorrhoidalis, Pseudodendrothrips mori, Microcephalothrips abdominalis, Leeuwenia pasanii, Litotetothrips pasaniae, Scirtothrips citri, Haplothrips chinensis, Mycterothrips glycines, Thrips setosus, Scirtothrips dorsalis, Dendrothrips minowai, Haplothrips niger, Thrips tabaci, Thrips alliorum, Thrips hawaiiensis, Haplothrips kurdjumovi, Chirothrips manicatus, Frankliniella intonsa, Thrips coloratus, Franklinella occidentalis, Thrips palmi, Frankliniella lilivora y Liothrips vaneeckei;
las especies del orden Acari (ácaros) como Leptotrombidium akamushi, Tetranychus ludeni, Dermacentor variabilis, Tetranychus truncatus, Ornithonyssus bacoti, Demodex canis, Tetranychus viennensis, Tetranychus kanzawai, las especies de la familia Ixodidae (ixódidos) como Rhipicephalus sanguineus, Cheyletus malaccensis, Tyrophagus putrescentiae, Dermatophagoides farinae, Latrodectus hasseltii, Dermacentor taiwanicus, Acaphylla theavagrans, Polyphagotarsonemus latus, Aculops lycopersici, Ornithonyssus sylvairum, Tetranychus urticae, Eriophyes chibaensis, Sarcoptes scabiei, Haemaphysalis longicornis, Ixodes scapularis, Tyrophagus similis, Cheyletus eruditus, Panonychus citri, Cheyletus moorei, Brevipalpus phoenicis, Octodectes cynotis, Dermatophagoides ptrenyssnus, Haemaphysalis flava, Ixodes ovatus, Phyllocoptruta citri, Aculus schlechtendali, Panonychus ulmi, Amblyomma americanum, Dermanyssus gallinae, Rhyzoglyphus robini y Sancassania sp.;
las especies del orden Isoptera (isópteros) como Reticulitermes miyatakei, Incisitermes minor, Coptotermes formosanus, Hodotermopsis japonica, Reticulitermes sp., Reticulitermes flaviceps amamianus, Glyptotermes kushimensis, Coptotermes guangzhoensis, Neotermes koshunensis, Glyptotermes kodamai, Glyptotermes satsumensis, Cryptotermes domesticus, Odontotermes formosanus, Glyptotermes nakajimai, Pericapritermes nitobei y Reticulitermes speratus;
las especies del orden Blattodea (blatodeos) como Periplaneta fuliginosa, Blattella germanica, Blatta orientalis, Periplaneta brunnea, Blattella lituricollis, Periplaneta japonica y Periplaneta americana;
las especies del orden Siphonaptera (sifonápteros) como Pulex irritans, Ctenocephalides felis y Ceratophyllus gallinae;
las especies del filo Nematoda (nematodos)como Nothotylenchus acris, Aphelenchoides besseyi, Pratylenchus penetrans, Meloidogyne hapla, Meloidogyne incognita, Globodera rostochiensis, Meloidogyne javanica, Heterodera glycines, Pratylenchus coffeae, Pratylenchus neglectus y Tylenchus semipenetrans; y
las especies del filo Mollusca (moluscos) como Pomacea canaliculata, Achatina fulica, Meghimatium bilineatum, Lehmannina valentiana, Limax flavus y Acusta despecta sieboldiana.
Además, el insecticida agrícola y hortícola de la presente invención también tiene un fuerte efecto insecticida sobre Tuta absoluta.
Además, los ácaros y garrapatas parásitos de los animales también se incluyen entre las plagas de insectos que deben controlarse, y los ejemplos incluyen las especies de la familia Ixodidae (ixódidos) como Boophilus microplus, Rhipicephalus sanguineus, Haemaphysalis longicornis, Haemaphysalis flava, Haemaphysalis campanulata, Haemaphysalis concinna, Haemaphysalis japonica, Haemaphysalis kitaokai, Haemaphysalis ias, Ixodes ovatus, Ixodes nipponensis, Ixodes persulcatus, Amblyomma testudinarium, Haemaphysalis megaspinosa, Dermacentor reticulatus y Dermacentor taiwanesis; Dermanyssus gallinae; las especies del género Ornithonyssus como Ornithonyssus sylviarum y Ornithonyssus bursa; las especies de la familia Trombiculidae (trombicúlidos) como Eutrombicula wichmanni, Leptotrombidium akamushi, Leptotrombidium pallidum, Leptotrombidium fuji, Leptotrombidium tosa, Neotrombicula autumnalis, Eutrombicula alfreddugesi y Helenicula miyagawai; las especies de la familia Cheyletidae (queilétidos) como Cheyletiella yasguri, Cheyletiella parasitivorax y Cheyletiella blakei; las especies de la superfamilia Sarcoptoidea (sarcoptoideos)como Psoroptes cuniculi, Chorioptes bovis, Otodectes cynotis, Sarcoptes scabiei y Notoedres cati; y las especies de la familia Demodicidae (demodécidos)como Demodex canis.
Otras plagas de insectos que deben controlarse son las pulgas, incluidos los insectos ectoparásitos sin alas pertenecientes al orden Siphonaptera (sifonápteros); más concretamente, las especies pertenecientes a las familias Pulicidae (pulícidos) y Ceratophyllidae (ceratofílidos). Ejemplos de las especies pertenecientes a la familia Pulicidae (pulícidos) son Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis, Pulex irritans, Echidnophaga gallinacea, Xenopsylla cheopis, Leptopsylla segnis, Nosopsyllus fasciatus y Monopsyllus anisus.
Otras plagas de insectos que deben controlarse son los ectoparásitos, por ejemplo, las especies del suborden Anoplura (anopluros) como Haematopinus eurysternus, Haematopinus asini, Dalmalinia ovis, Linognathus vituli, Haematopinus suis, Phthirus pubis y Pediculus capitis; las especies del suborden Mallophaga (malófagos) como Trichodectes canis; y plagas de insectos hematófagos dípteros como Tabanus trigonus, Culicoides schultzei y Simulium ornatum. Además, entre los ejemplos de endoparásitos figuran nematodos como los gusanos pulmonares, los tricruros, los gusanos nodulares, los gusanos parásitos endogástricos, los ascáridos y las filarias; cestodos como Spirometra erinacei, Diphyllobothrium latum, Dipylidium caninum, Multiceps multiceps, Echinococcus granulosus y Echinococcus multilocularis; trematodos como Schistosoma japonicum y Fasciola hepatica; y protozoos como las coccidias, Plasmodium, Sarcocystis intestinal, Toxoplasma y Cryptosporidium.
El insecticida agrícola y hortícola que comprende el compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1) de la presente invención o una sal del mismo como ingrediente activo tiene un efecto de control notable sobre las plagas de insectos arriba descritas que dañan los cultivos de tierras bajas, los cultivos de campo, los árboles frutales, las hortalizas, otros cultivos, las plantas de floración ornamentales, etc., y ejerce el efecto deseado cuando se aplica a las instalaciones de viveros de plántulas, arrozales, campos, árboles frutales, hortalizas, otros cultivos, plantas de flores ornamentales, etc. y sus semillas, agua de arroz, follaje, medios de cultivo como el suelo, o similares alrededor del momento previsto de infestación por la plaga de insectos, es decir, antes de la infestación o en el momento de la confirmación de la infestación. Son particularmente preferibles los modos de realización que utilizan las así llamadas penetración y translocación del insecticida agrícola y hortícola en cultivos, plantas de floración ornamental, etc. En dichos modos de realización, el compuesto de la presente invención se aplica a tierra de vivero, tierra dentro de hoyos de transplante, pies de planta, agua de irrigación, agua de cultivo en hidroponía, o similar, y es absorbido así a través de las raíces de las plantas vía suelo o de otra manera.
Las plantas útiles a las que se puede aplicar el insecticida agrícola y hortícola de la presente invención son, entre otras, las siguientes: cereales (por ejemplo, arroz, cebada, trigo, centeno, avena, maíz, etc.), legumbres (por ejemplo, soja, judías azuk(pardo-rojizas), habas, guisantes verdes, alubias rojas, cacahuetes, etc.), árboles frutales y frutas (por ejemplo, manzanas, cítricos, peras, uvas, melocotones, ciruelas, cerezas, nueces, castañas, almendras, plátanos, etc.), hortalizas de hoja y de fruto (por ejemplo, coles, tomates, espinacas, brécol, lechuga, cebollas, cebolletas (cebollino y cebollino inglés), pimientos verdes, berenjenas, fresas, cultivos de pimientos, quingombó, cebolleta china, etc.), hortalizas de raíz (por ejemplo, zanahorias, patatas, batatas, taros, rábanos japoneses, nabos, raíces de loto, raíces de bardana, ajo, cebollas chinas, etc.), cultivos para la elaboración (por ejemplo, algodón, cáñamo, remolacha, lúpulo, caña de azúcar, remolacha azucarera, aceitunas, caucho, café, tabaco, té, etc.), calabazas (por ejemplo, calabazas japonesas, pepinos, sandías, melones dulces orientales, melones, etc.), pastos (por ejemplo, pasto ovillo, sorgo, fleo, trébol, alfalfa, etc.), céspedes (por ejemplo, zoysia, agrostis, etc.), cultivos de especias y aromáticos y cultivos ornamentales (por ejemplo, lavanda, romero, tomillo, perejil, pimienta, jengibre, etc.), plantas ornamentales con flores (por ejemplo, crisantemos, rosas, claveles, orquídeas, tulipanes, lirios, etc.), árboles de jardín (por ejemplo, ginkgo, cerezos, laurel moteado japonés, etc.) y árboles forestales (por ejemplo, Abies sachalinensis, Picea jezoensis, pino, cedro amarillo, cedro japonés, falso ciprés japonés hinoki, eucalipto, etc.).
Las «plantas» mencionadas anteriormente incluyen también las plantas dotadas de tolerancia a los herbicidas mediante una técnica clásica de cultivo o una técnica de recombinación de genes. Entre los ejemplos de esa tolerancia a los herbicidas cabe citar la tolerancia a los inhibidores de la HPPD, como el isoxaflutol; los inhibidores de la ALS, como el imacetapir y el tifensulfurón-metil; los inhibidores de la EPSP sintetasa, como el glifosato; los inhibidores de la glutamina sintetasa, como el glufosinato; los inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa, como el setoxidim; u otros herbicidas, como el bromoxinil, la dicamba y el 2,4-D.
Entre los ejemplos de plantas que presentan tolerancia a los herbicidas mediante una técnica de cultivo clásica figuran variedades de colza, trigo, girasol y arroz tolerantes a herbicidas inhibidores de la ALS de la familia de la imidazolinona, como el imazetapir, y esas plantas se venden con el nombre comercial de Clearfield (marca registrada). También se incluye una variedad de soja con tolerancia a herbicidas inhibidores de la ALS de la familia de la sulfonilurea, como el tifensulfurón-metilo, mediante una técnica de cultivo clásica, y que se vende con el nombre comercial de soja STS. También se incluyen las plantas dotadas de tolerancia a los inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa, como los herbicidas a base de triona oxima y los herbicidas a base de ácido ariloxifenoxipropionico mediante una técnica de cultivo clásica, por ejemplo, el maíz SR y similares. En Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 7175-7179 (1990) se describen plantas con tolerancia a los inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa y cosas semejantes. Además, en Weed Science, 53, 728-746 (2005) se informa de mutantes de la acetil-CoA carboxilasa resistentes a los inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa y similares, y al introducir el gen de dicho mutante de la acetil-CoA carboxilasa en las plantas mediante una técnica de recombinación de genes, o al introducir una mutación que confiere resistencia en la acetil-CoA carboxilasa de las plantas, se pueden diseñar plantas tolerantes a los inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa. Alternativamente, introduciendo un ácido nucleico que cause una mutación de sustitución de bases en las células de las plantas (un ejemplo típico de esta técnica es la técnica de quimeraplastia (Gura T. 1999. Repairing the Genome’s Spelling Mistakes. Science 285: 316-318.)) para permitir una mutación de sustitución específica en los aminoácidos codificados por un gen de acetil-CoA carboxilasa, un gen de ALS o similar de las plantas, se pueden diseñar plantas tolerantes a los inhibidores de acetil-CoA carboxilasa, inhibidores de ALS o similares. El insecticida agrícola y hortícola de la presente invención también puede aplicarse a estas plantas.
Además, entre las toxinas presentadas como ejemplo expresadas en las plantas modificadas genéticamente se encuentran las proteínas insecticidas derivadas de Bacillus cereus o de Bacillus popilliae; endotoxinas delta derivadas de Bacillus thuringiensis, como Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry1Fa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bb1 y Cry9C, y otras proteínas insecticidas, como VIP1, VIP2, VIP3 y VIP3A; proteínas insecticidas derivadas de nematodos; toxinas producidas por animales, como las toxinas de escorpión, toxinas de araña, toxinas de abeja y neurotoxinas específicas de insectos; toxinas de hongos filamentosos; lectinas de plantas; aglutinina; inhibidores de proteasas, como los inhibidores de la tripsina, los inhibidores de la proteasa de la serina, los inhibidores de la patatina, la cistatina y la papaína; proteínas inactivadoras de los ribosomas (PIR), como la ricina, el PIR del maíz, la abrina, la luffina, la saporina y la briodina; enzimas metabolizadoras de esteroides, como la 3-hidroxi-esteroide oxidasa, la ecdisteroide-UDP-glucosiltransferasa y la oxidasa de colesterol; inhibidores de ecdisona; reductasa de HMG-CoA; inhibidores de los canales iónicos, como los inhibidores de los canales de sodio y de calcio; la hormona esterasa juvenil; receptores hormonales diuréticos; sintetasa de estilbeno; bibencil sintetasa; la quitinasa; y la glucanasa.
También se incluyen toxinas híbridas, toxinas parcialmente deficientes y toxinas modificadas derivadas de las siguientes: proteínas 5-endotoxinas como Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry1Fa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bb1, Cry9C, Cry34Ab y Cry35Ab, y otras proteínas insecticidas como VIP1, VIP2, VIP3 y VIP3A. La toxina híbrida puede producirse combinando dominios derivados de estas proteínas de manera diferente a la combinación original en la naturaleza mediante el uso de una técnica de recombinación. Como la toxina parcialmente deficiente, se conoce una toxina CrylAb en la que se elimina una parte de la secuencia de aminoácidos. En la toxina modificada, se sustituyen uno o más aminoácidos de una toxina presente en la naturaleza.
Se describen ejemplos de las anteriores toxinas y de plantas modificadas genéticamente capaces de sintetizar estas toxinas en EP-A-0374753, WO 93/07278, WO 95/34656, EP-A-0427529, EP-A-451 878, WO 03/052073, etc.
Debido a las toxinas que contienen esas plantas modificadas genéticamente, las plantas muestran resistencia a las plagas; en particular, a las plagas de insectos coleópteros, plagas de insectos hemípteros, plagas de insectos dípteros, plagas de insectos lepidópteros y nematodos. Las tecnologías descritas anteriormente y el insecticida agrícola y hortícola de la presente invención pueden utilizarse en combinación o utilizarse sistemáticamente.
Para controlar diversas plagas de insectos, el insecticida agrícola y hortícola de la presente invención, con o sin una dilución o suspensión apropiada en agua, etc., se aplica a plantas potencialmente infestadas por plagas de insectos y nematodos en una cantidad eficaz para el control de las plagas de insectos o los nematodos. Por ejemplo, para controlar plagas de insectos y nematodos que pueden dañar las plantas de cultivo como los árboles frutales, los cereales y las hortalizas, se puede realizar una aplicación foliar y un tratamiento de las semillas como la inmersión, el recubrimiento con polvo y el recubrimiento con peróxido de calcio. Además, también puede realizarse un tratamiento del suelo o similar para permitir que las plantas absorban los compuestos agroquímicos a través de sus raíces. Entre los ejemplos de ese tratamiento figuran la incorporación al suelo entero, el tratamiento de hileras de plantación, la incorporación al suelo del lecho, el tratamiento de las plántulas de semillero, el tratamiento de los hoyos de plantación, el tratamiento de los pies de plantas, el tratamiento de bandejas de germinación para el arroz con cáscara y la aplicación sumergida. Además, también se puede aplicar a los medios de cultivo en hidroponía, tratamiento de fumigación, inyección en el tronco y similares.
Además, el insecticida agrícola y hortícola de la presente invención, con o sin una dilución o suspensión apropiada en agua, etc., se puede aplicar a sitios potencialmente infestados por plagas de insectos en una cantidad eficaz para el control de las plagas de insectos. Por ejemplo, puede aplicarse directamente a las plagas que afectan a los cereales almacenados, a las plagas de las casas, a las plagas sanitarias, a las plagas forestales, etc., y también puede utilizarse para el revestimiento de materiales de construcción residencial, para el tratamiento por fumigación o como formulación de cebos.
Entre los métodos que son ejemplos del tratamiento de las semillas figuran la inmersión de las semillas en un líquido diluido o no diluido de una formulación líquida o sólida para la permeación de productos agroquímicos en las semillas; la mezcla y el recubrimiento por pulverización de las semillas con una formulación líquida o sólida para la adherencia de la formulación a las superficies de las semillas; el recubrimiento de las semillas con una mezcla de una formulación líquida o sólida y un portador adhesivo como resinas y polímeros; y la aplicación de una formulación líquida o sólida en las proximidades de las semillas al mismo tiempo que la siembra.
El término «semilla» en el tratamiento de semillas mencionado anteriormente se refiere a un cuerpo vegetal que se encuentra en las primeras etapas de cultivo y que se utiliza para la propagación de las plantas. Los ejemplos incluyen, además de una así llamada semilla, un cuerpo vegetal para la propagación vegetativa, como un bulbo, un tubérculo, una patata de siembra, un bulbo, un propágulo, un tallo discoide y un tallo utilizado como esqueje.
En el método de la presente invención para el uso de un insecticida agrícola y hortícola, el término «suelo» o «medio de cultivo» se refiere a un medio de apoyo para los cultivos, en particular un medio de apoyo que permite a las plantas de cultivo extender las raíces en él, y los materiales no están particularmente limitados mientras las plantas puedan crecer. Entre los ejemplos del medio de apoyo se encuentran los llamados suelos, las esteras para plantar y el agua, y entre los ejemplos específicos de los materiales se encuentran la arena, la piedra pómez, la vermiculita, la diatomita, el agar, las sustancias gelatinosas, las sustancias de alto peso molecular, la lana de roca, la lana de vidrio, la viruta de madera y la corteza.
Entre los métodos que son ejemplos de aplicación al follaje de los cultivos o a plagas de los cereales almacenados, las plagas domésticas, plagas sanitarias, plagas forestales, etc., figuran la aplicación de una formulación líquida, como un concentrado emulsionable y un fluido, o una formulación sólida, como un polvo mojable y un gránulo dispersable en el agua, tras la dilución apropiada en agua; la aplicación en polvo; y la fumigación.
Los métodos que son ejemplo de aplicación en el suelo incluyen la aplicación de una formulación líquida diluida en agua o sin diluir al pie de las plantas, lechos de vivero para plantones o similares; la aplicación de un gránulo al pie de las plantas, lechos de vivero para plantones o similares; la aplicación de un polvo, un polvo mojable, un gránulo dispersable en agua, un gránulo o similar al suelo y posterior incorporación de la formulación a todo el suelo antes de sembrar o transplantar; y aplicación de un polvo, un polvo mojable, un gránulo dispersable en agua, un gránulo o similar a hoyos de plantación, hileras de plantación o similares antes de sembrar o plantar.
A las bandejas de germinación para el arroz con cáscara, por ejemplo, se les puede aplicar un polvo, un gránulo dispersable en agua, un gránulo o similar, aunque la formulación adecuada puede variar según el momento de la aplicación, es decir, según la etapa de cultivo, como el momento de la siembra, el periodo de verdeo y el momento de plantación. Una formulación como un polvo, un gránulo dispersable en agua, un gránulo o similar puede mezclarse con el suelo. Por ejemplo, esa formulación se incorpora a la tierra del lecho, a la tierra de cobertura o a todo el suelo. De forma simple, la tierra y dicha formulación se pueden estratificar alternativamente.
En la aplicación a los arrozales, una formulación sólida, como un «jumbo», un paquete, un gránulo y un gránulo dispersable en agua, o una formulación líquida, como un concentrado fluido y emulsionable, se aplica generalmente a los arrozales inundados. En un periodo de siembra de arroz, se puede aplicar una formulación adecuada, tal cual o después de mezclarla con un fertilizante o similar, sobre la tierra o inyectarla en ella. Además, se puede aplicar una solución de un concentrado emulsionable, un fluido o similar a la fuente de suministro de agua para los arrozales, tal como una entrada de agua y un dispositivo de irrigación. En este caso, el tratamiento se puede realizar con el suministro de agua y así se consigue ahorrar mano de obra.
En el caso de los cultivos de campo, sus semillas, medios de cultivo en las cercanías de las plantas o similares pueden tratarse en el periodo que va de la siembra al cultivo de plántulas. En el caso de las plantas cuyas semillas se siembran directamente en el campo, además del tratamiento directo de las semillas, es preferible el tratamiento de los pies de las plantas durante el cultivo. Concretamente, el tratamiento puede realizarse, por ejemplo, aplicando un gránulo sobre la tierra o empapando la tierra con una formulación en forma de líquido diluido en agua o sin diluir. Otro tratamiento preferible es la incorporación de un gránulo en los medios de cultivo antes de la siembra.
En el caso de las plantas de cultivo que se van a trasplantar, los ejemplos preferibles del tratamiento en el periodo de siembra al cultivo de plántulas incluyen, además del tratamiento directo de la semilla, el tratamiento de empapado de los lechos de vivero para plántulas con una formulación en forma líquida; y la aplicación de gránulos a los lechos de vivero para plántulas. También se incluye el tratamiento de hoyos de plantación con un gránulo; y la incorporación de un gránulo en los medios de cultivo en las cercanías de los puntos de plantación en el momento de la plantación fija.
El insecticida agrícola y hortícola de la presente invención se utiliza habitualmente como formulación conveniente para la aplicación, que se prepara según el método habitual de preparación de formulaciones agroquímicas.
Es decir, el compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula general (1) de la presente invención o una sal del mismo y un portador inactivo apropiado, y si fuese necesario un adyuvante, se mezclan en una proporción apropiada, y a través del paso de disolución, separación, suspensión, mezcla, impregnación, adsorción y/o adhesión, se formulan en una forma apropiada para su aplicación, como una suspensión concentrada, un concentrado emulsionable, un concentrado soluble, un polvo mojable, un gránulo dispersable en agua, un gránulo, un polvo, una pastilla y un paquete.
La composición (insecticida agrícola y hortícola o agente de control de parásitos animales) de la presente invención puede contener opcionalmente un aditivo utilizado habitualmente para formulaciones agroquímicas o agentes de control de parásitos animales además del ingrediente activo. Entre los ejemplos de este aditivo se incluyen portadores como los portadores sólidos o líquidos, surfactantes, dispersantes, humectantes, aglutinantes, agentes adhesivos, espesantes, colorantes, esparcidores, agentes de pegado y expansión, anticongelantes, antiaglomerantes, desintegrantes y estabilizadores. Si es necesario, también se pueden utilizar conservantes, fragmentos de plantas, etc. como aditivo. Estos aditivos se pueden usar solos o en una combinación de dos o más tipos.
Entre los ejemplos de portadores sólidos figuran minerales naturales como cuarzo, arcilla, caolinita, pirofilita, sericita, talco, bentonita, arcilla ácida, atapulgita, zeolita y diatomita; sales inorgánicas como carbonato de calcio, sulfato de amonio, sulfato de sodio y cloruro de potasio; portadores sólidos orgánicos como ácido silícico sintético, silicatos sintéticos, almidón, celulosa y polvos vegetales (por ejemplo, serrín, cáscara de coco, mazorca de maíz, tallo de tabaco, etc.); portadores plásticos como polietileno, polipropileno y cloruro de polivinilideno; urea; materiales inorgánicos huecos; materiales plásticos huecos; y sílice ahumada (carbono blanco). Estos portadores sólidos se pueden usar solos o en una combinación de dos o más tipos.
Entre los portadores líquidos figuran alcoholes, incluidos los alcoholes monohídricos, como el metanol, el etanol, el propanol, el isopropanol y el butanol, y los alcoholes polihídricos, como el etilenglicol, el dietilenglicol, el propilenglicol, el hexilenglicol, el polietilenglicol, el polipropilenglicol y la glicerina; compuestos de poliacoholes, como el éter de propilenglicol; cetonas, como la acetona, la metiletilcetona, la metilisobutilcetona, la diisobutilcetona y la ciclohexanona; éteres, como el éter etílico, el dioxano, el éter monoetílico de etilenglicol, el éter dipropílico y el tetrahidrofurano; hidrocarburos alifáticos, como la parafina normal, el nafteno, la isoparafina, el queroseno y el aceite mineral; hidrocarburos aromáticos, como el benceno, el tolueno, el xileno, la nafta con disolventes y el alquilnaftaleno; hidrocarburos halogenados, como el diclorometano, el cloroformo y el tetracloruro de carbono; ésteres, como el acetato de etilo, el ftalato de diisopropilo, el ftalato de dibutilo, el ftalato de dioctilo y el adipato de dimetilo; lactonas, como la Y-butirolactona; amidas, como la dimetilformamida, la dietilformamida, la dimetilacetamida y la N-alquilpirrolidinona; nitrilos, como el acetonitrilo; compuestos del azufre, como el dimetilsulfóxido; aceites vegetales, como el aceite de soja, el aceite de colza, el aceite de semilla de algodón y el aceite de ricino; y agua. Estos portadores líquidos se pueden usar solos o en una combinación de dos o más tipos.
Entre los surfactantes que son ejemplos utilizados como dispersantes o agentes de humectación/expansión figuran los surfactantes no iónicos, como el éster de ácidos grasos de sorbitán, el éster de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenado, el éster de ácidos grasos de sacarosa, el éster de ácidos grasos de polioxietileno, el éster ácido de resina de polioxietileno, el diéster de ácido graso de polioxietileno, el éter alquílico de polioxietileno, el éter de polioxietileno de alquilfenilo, el éter de dialquilfenilo de polioxietileno, los condensados de formaldehído de polioxietileno de alquilfenilo, copolímeros en bloque de polioxietileno y polioxipropileno, polímeros en bloque de poliestireno y polioxietileno, éter copolímero en bloque de alquil polioxietileno y polipropileno, alquilamina de polioxietileno, amida de ácido graso de polioxietileno, bis(éter de fenilo) de ácidos grasos de polioxietileno, éter bencílico de polialquileno, éter de polioxialquileno estirilfenilo, diol de acetileno, diol de acetileno con adición de polioxietileno, silicona de tipo éter de polioxietileno, silicona de tipo éster, fluorosurfactantes, aceite de ricino polioxietilenado y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno; tensioactivos aniónicos, como los sulfatos de alquilo, los sulfatos de polioxietileno y éter de alquilo, los sulfatos de polioxietileno y éter de alquilfenilo, los sulfatos de polioxietileno y éter de estirilfenilo, los sulfonatos de alquilbenceno, los sulfonatos de alquilarilo, los lignosulfonatos, los sulfosuccinatos de alquilo, los sulfonatos de naftaleno, los sulfonatos de alquilnaftaleno, las sales de condensados de formaldehído y ácido naftalenosulfónico, las sales de condensados de formaldehído y ácido alquilnaftalenosulfónico, las sales de ácidos grasos, las sales de ácidos policarboxílicos, poliacrilatos, sarcosinatos de ácidos grasos N-metilos, resinatos, fosfatos de éteres de alquilpolioxietileno y fosfatos de éteres de alquifenilpolioxietileno; tensioactivos catiónicos, incluidas las sales de aminas alquílicas, como el clorhidrato de laurilamina, el clorhidrato de estearilamina, el clorhidrato de oleilamina, el acetato de estearilamina, el acetato de estearilaminopropilamina, el cloruro de alquiltrimetilamonio y el cloruro de alquildimetilbenzalconio; y los surfactantes anfótéros, como los de tipo aminoácido o los de tipo betaína. Estos surfactantes se pueden usar solos o en una combinación de dos o más tipos.
Entre los ejemplos de los aglutinantes o los agentes adhesivos figuran la carboximetilcelulosa o sus sales, la dextrina, el almidón soluble, la goma xantana, la goma guar, la sacarosa, la polivinilpirrolidona, la goma arábiga, el alcohol polivinílico y el acetato de polivinilo, el poliacrilato de sodio, polietilenglicoles con un peso molecular promedio de 6.000 a 20.000, óxidos de polietileno con un peso molecular promedio de 100.000 a 5.000.000, fosfolípidos (por ejemplo, cefalina, lecitina, etc.), el polvo de celulosa, la dextrina, el almidón modificado, compuestos quelantes del ácido poliaminocarboxílico, la pirrolidona de polivinilo reticulada, copolímeros de ácido maleico y estireno, copolímeros de ácido (met)acrílico, polímeros semiesterificados de alcohol polihídrico y anhídrido dicarboxílico, sulfonatos de poliestireno solubles en agua, la parafina, el terpeno, las resinas de poliamida, los poliacrilatos, el polioxietileno, ceras, el éter alquílico polivinílico, condensados de alquilfenol-formaldehído y emulsiones de resinas sintéticas.
Entre los espesantes figuran polímeros solubles en agua, como la goma xantana, la goma guar, la goma diutana, la carboximetilcelulosa, la polivinilpirrolidona, los polímeros de carboxivinilo, los polímeros acrílicos, los compuestos de almidón y los polisacáridos; y polvos finos inorgánicos, como la bentonita de alto grado y la sílice ahumada (carbono blanco).
Entre los ejemplos de colorantes figuran los pigmentos inorgánicos, como el óxido de hierro, el óxido de titanio y el azul de Prusia; y los colorantes orgánicos, como los tintes de alizarina, los azocolorantes y los tintes de ftalocianina metálica.
Entre los agentes anticongelantes figuran los alcoholes polihídricos, como el etilenglicol, el dietilenglicol, el propilenglicol y la glicerina.
Entre los ejemplos de los adyuvantes que sirven para evitar el apelmazamiento o facilitar la desintegración figuran los polisacáridos (almidón, ácido algínico, manosa, galactosa, etc.), la polivinilpirrolidona, sílice ahumada (carbono blanco), goma de éster, resina de petróleo, tripolifosfato de sodio, hexametafosfato de sodio, estearatos metálicos, polvo de celulosa, dextrina, copolímeros de metacrilato, polivinilpirrolidona, compuestos quelantes del ácido poliaminocarboxílico, copolímeros sulfonados de anhídrido estireno-isobutileno-maleico y copolímeros de injerto de almidón-poliacrilonitrilo.
Entre los agentes estabilizadores figuran desecantes como la zeolita, la cal viva y el óxido de magnesio; antioxidantes como los compuestos fenólicos, los compuestos aminados, los compuestos azufrados y los compuestos del ácido fosfórico; y absorbentes de radiación ultravioleta como los compuestos de ácido salicílico y los compuestos de benzofenona.
Algunos ejemplos de los conservantes son el sorbato de potasio y la 1,2-benzotiazolina-3-ona.
Además, si es necesario, también pueden utilizarse otros adyuvantes, entre los que se incluyen agentes de difusión funcional, potenciadores de la actividad, tales como inhibidores metabólicos (butóxido de piperonilo, etc.), anticongelantes (propilenglicol, etc.), antioxidantes (BHT, etc.) y absorbentes de radiación ultravioleta.
El contenido del compuesto de ingrediente activo en el insecticida agrícola y hortícola de la presente invención se puede ajustar cuando sea necesario, y por ejemplo, se selecciona apropiadamente en el intervalo de 0,01 a 90 partes por peso en cada 100 partes por peso del insecticida agrícola y hortícola. Por ejemplo, en el caso de que el insecticida agrícola y hortícola sea un polvo, un gránulo, un concentrado emulsionable o un polvo mojable, es conveniente que el contenido del compuesto de ingrediente activo sea de 0,01 a 50 partes en peso (de 0,01 a 50 % en peso en relación con el peso total del insecticida agrícola y hortícola).
La cantidad para la aplicación del insecticida agrícola y hortícola de la presente invención puede variar con varios factores, por ejemplo, el propósito, la plaga de insectos objetivo, las condiciones de crecimiento de los cultivos, la tendencia de infestación de las plagas de insectos, el tiempo atmosférico, las condiciones ambientales, la forma de dosificación, el método de aplicación, el lugar de aplicación, el tiempo de aplicación, etc., pero por ejemplo, la cantidad para la aplicación del compuesto de ingrediente activo por cada 10 áreas se selecciona apropiadamente del intervalo de 0,001 g a 10 kg, y preferentemente de 0,01 g a 1 kg dependiendo del propósito.
Además, para la expansión de la gama de plagas de insectos objetivo a controlar y el tiempo de aplicación apropiado para el control de las plagas de insectos, o para la reducción de la dosis, el insecticida agrícola y hortícola de la presente invención puede utilizarse después de mezclarse con otros insecticidas agrícolas u hortícolas, acaricidas, nematicidas, microbicidas, biopesticidas y/o similares. Además, el insecticida agrícola y hortícola puede utilizarse después de mezclarlo con herbicidas, reguladores del crecimiento vegetal, fertilizantes y/o similares, según su aplicación.
Entre los ejemplos de esos insecticidas, acaricidas y nematicidas adicionales utilizados en agricultura y horticultura para los fines mencionados figuran el 3,5-xilil metilcarbamato (XMC), toxinas proteínicas cristalinas producidas por cepas de Bacillus thuringiensis como Bacillus thuringiensis aizawai, Bacillus thuringiensis israelensis, Bacillus thuringiensis japonensis, Bacillus thuringiensis kurstaki y Bacillus thuringiensis tenebrionis, BPMC, Compuestos insecticidas derivados de toxinas de Bt, clorfensona (CPCBS), éter diclorodiisopropílico (DCIP), 1,3-dicloropropeno (D-D), DDT, NAC, O-4-dimetilsulfamoilfenilo O,O-dietil fosforotioato (DSP), O-etil O-4-nitrofenil fenilfosforotioato (EPN), tripropilisocianurato (TPIC), acrinatrina, azadiractina, azinfós-metil, acequinocilo, acetamiprida, acetoprol, acefato, abamectina, avermectina-B, amidoflumet, amitraz, alanicarbo, aldicarbo, aldoxicarb, aldrina, a-endosulfán, a-cipermetrina, albendazol, aletrina, isazofós, isamidofós, isoamidofós, isoxatión, isofenfós, isoprocarbo (MIPC), ivermectina, imiciafós, imidacloprid, imiprotrina, indoxacarbo, esfenvalerato, etiofencarbo, etión, etiprol, etoxazol, etofenprox, etoprofós, etrimfós, emamectina, benzoato de emamectina, endosulfán, empentrina, oxamil, oxidemetónmetil, oxideprofós (ESP), oxibendazol, oxfendazol, oleato de potasio, oleato de sodio, cadusafós, cartap, carbaril, carbosulfán, carbofurano, y-cihalotrina, xililcarb, quinalfós, quinopreno, quinometionato, cloetocarb, clotianidina, clofentezina, cromafenocida, clorantraniliprol, cloretoxifós, clordimeform, clordano, clorpirifós, clorpirifós-metil, clorfenapir, clorfensón, clorfenvinfós, clorfluazurón, clorobencilato, clorobenzoato, kelthane (dicofol), salitión, cianofós (CYAP), diafentiurón, diamidafós, ciantraniliprol, O-cipermetrina, dienoclor, cienopireno, dioxabenzofós, diofenolano, a-cipermetrina, diclofentión(ECP), cicloprotrina, diclorvos(DDVP), disulfotón, dinotefurán, cihalotrina, ciflutrina, ciflutrina, diflubenzurón, ciflumetofeno, diflovidacina, cihexatina, cipermetrina, dimetilvinfos, dimetoato, dimeflutrina, silafluofeno, ciromazina, espinetoram, spinosad, espirodiclofeno, espirotetramato, espiromesifeno, sulfluramida, sulprofós, sulfoxaflor, Z-cipermetrina, diazinón, T-fluvalinato, dazomet, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, tiociclam, tiosultap, tiosultap sódico, tionazina, tiometón, deet, dieldrina, tetraclorvinfós, tetradifón, tetrametilflutrina, tetrametrina, tebupirimfós, tebufenocida, tebufenpirad, teflutrina, teflubenzurón, demeton-S-metilo, temefós, deltametrina, terbufós, tralopirilo, tralometrina, transflutrina, triazamato, triazurón, triclamida, triclorfón (DEP), triflumurón, tolfenpirad, naled (BRP), nitiacina, nitenpiram, novalurón, noviflumurón, hidropreno, vaniliprol, vamidotión, paratión, metilparatión, halfenprox, halofenocida, bistriflurón, bisultap, hidrametilnón, almidón hidroxipropilado, binapacril, bifenazato, bifentrina, pimetrocina, piraclofós, pirafluprol, piridafentión, piridabeno, piridalil, pirifluquinazón, piriprol, piriproxifeno, pirimicarb, pirimidifeno, metilpirimifós, piretrinas, fipronil, fenazaquina, fenamifós, fenisobromolato, fenitrotión(MEP), fenoxicarbo, fenotiocarbo, fenotrina, fenobucarbo, fensulfotión, fentión (MPP), fentoato(PAP), fenvalerato, fenpiroximato, fenpropatrina, fenbendazol, fostiazato, formetanato, butatiofós, buprofecina, furatiocarbo, pralletrina, fluacripirima, fluazinam, fluazurón, fluensulfona, flucocicloxurón, flucitrinato, fluvalinato, flupirazofós, flufenerim, flufenoxurón, flufencina, flufenprox, fluproxifeno, flubrocitrinato, flubendiamida, flumetrina, flurimfeno, protiofós, protrifenbute, flonicamida, propafós, propargita (BPPS), profenofós, proflutrina, propoxur (PHC), bromopropilato, p-ciflutrina, hexaflumurón, hexitiazox, heptenofós, permetrina, benclotiaz, bendiocarbo, bensultap, benzoximato, benfuracarbo, foxim, fosalón, fostiazato, fostión, fosfamidón, fosfocarb, fosmet (PMP), polinactinas, formetanato, forato, aceite de máquina, malatión, milbemicina, milbemicina-A, milbemectina, mecarbam, mesulfenfos, metomilo, metaldehído, metaflumizona, metamidofos, metam-amonio, metam-sodio, metiocarb, metidatión (DMTP), metilisotiocianato, metilneodecanamida, metilparatión, metoxadiazona, metoxicloro, metoxifenocida, metoflutrina, metopreno, metolcarbo, meperflutrina, mevinfós, monocrotofós, monosultap, A-cihalotrina, rianodina, lufenurón, resmetrina, lepimectina, rotenona, clorhidrato de levamisol, óxido de fenbutaestán, tartarato de morantel, bromuro de metilo, hidróxido de triciclohexiltina (cihexatina), cianamida cálcica, polisulfuro de calcio, azufre y sulfato de nicotina.
Entre los ejemplos de microbicidas agrícolas y hortícolas utilizados con los mismos fines figuran la aureofungina, el azaconazol, el azitiram, el acipetacs, el acibenzolar, el acibenzolar-S-metilo, la azoxistrobina, la anilacina, el amisulbromo, el ampropilfós, la ametoctradina, el alcohol alílico, el aldimorf, el amobam, el isotianilo, la isovalediona, el isopirazam, isoprotiolano, ipconazol, iprodiona, iprovalicarbo, iprobenfós, imazalilo, iminoctadina, iminoctadinaalbesilato, iminoctadina-triacetato, imibenconazol, uniconazol, uniconazol-P, eclomezol, edifenfós, etaconazol, etaboxam, etirimol, etem, etoxiquina, etridiazol, enestroburina, epoxiconazol, oxadixilo, oxicarboxina, cobre-8-quinolinolato, oxitetraciclina, oxinato de cobre, oxpoconazol, fumarato de oxpoconazol, ácido oxolínico, octilinona, ofurace, orisastrobina, metam-sodio, kasugamicina, carbamorf, carpropamida, carbendacima, carboxina, carvone, quinazamida, quinacetol, quinoxifeno, quinometionato, captafol, captán, kiralaxilo, quinconazol, quintoceno, guazatina, cufraneb, cuprobam, glicodina, griseofulvina, climbazol, cresol, cresoxim-metilo, clozolinato, clotrimazol, clobentiazona, cloraniformetano, cloranilo, clorquinox, cloropicrina, clorfenazol, clorodinitronaftaleno, clorotalonilo, cloroneb, zarilamida, salicilanilida, ciazofamida, pirocarbonato de dietilo, dietofencarbo, ciclofuramida, diclocimet, diclozolina, diclobutrazol, diclofluanida, cicloheximida, diclomecina, diclorán, diclorofeno, diclona, disulfiram, ditalimfós, ditianón, diniconazol, diniconazol-M, zineb, dinocap, dinoctón, dinosulfón, dinoterbón, dinobutón,dinopentón, dipiritiona, difenilamina, difenoconazol, ciflufenamida, diflumetorim, ciproconazol, ciprodinilo, ciprofuram, cipendazol, simeconazol, dimetirimol, dimetamorf, cimoxanilo, dimoxistrobina, bromuro de metilo, ziram, siltiofam, estreptomicina, espiroxamina, sultropeno, sedaxano, zoxamida, dazomet, tiadiacina, tiadinilo, tiadifluor, tiabendazol, tioximida, tioclorfim, tiofanato, tiofanato-metilo, ticofeno, tioquinox, quinometionato, tifluzamida, tiram, decafentina, tecnaceno, tecloftalam, tecoram, tetraconazol, debacarbo, ácido dehidroacético, tebuconazol, tebufloquína, dodicina, dodina, dodecil bencensulfonato de bis-etileno diamina cobre(II) (DBEDC), dodemorf, drazoxolona, triadimenol, triadimefón, triazbutilo, triazóxido, triamifós, triarimol, triclamida, triciclazol, triticonazol, tridemorf, óxido de tributiltina, triflumizol, trifloxistrobina, triforina, tolilfluanida, tolclofós-metilo, natamicina, nabam, nitrotal-isopropilo, nitrostireno, nuarimol, sulfonato de cobre y nonilfenol, halacrinato, validamicina, valifenalato, proteína harpin, bixafeno, picoxistrobina, picobenzamida, bitionol, bitertanol, hidroxiisoxazol, hidroxiisoxazol-potasio, binapacrilo, bifenilo, piperalina, himexazol, piraciclo, piracarbolida, piraclostrobina, pirazofos, pirametostrobina, piriofenona, piridinitrilo, pirifenox, piribencarbo, pirimetanil, piroxicloro, piroxifur, piroquilón, vinclozolina, famoxadona, fenapanilo, fenamidona, fenaminosulf, fenarimol, fenitropano, fenoxanilo, ferimzona, ferbam, fentín, fenpiclonil, fenpirazamina, fenbuconazol, fenfuram, fenpropidin, fenpropimorf, fenhexamida, ftalida, butiobato, butilamina, bupirimato, fuberidazol, blasticidina-S, furametipir, furalaxilo, fluacripirima, fluazinam, fluoxastrobina, fluotrimazol, fluopicolida, fluopiram, fluoroimida, furcarbanilo, fluxapiroxad, fluquinconazol, furconazol, furconazol-cis, fludioxonilo, flusilazol, flusulfamida, flutianilo, flutolanilo, flutriafol, furfural, furmeciclox, flumetover, flumorf, proquinacid, procloraz, procimidona, protiocarbo, protioconazol, propamocarbo, propiconazol, propineb, furofanato, probenazol, bromuconazol, hexaclorobutadieno, hexaconazol, hexiltiofós, bethoxacina, benalaxilo, benalaxilo-M, benodanilo, benomilo, pefurazoato, benquinox, penconazol, benzamorf, pencicurón, ácido benzohidroxámico, bentalurón, bentiazol, bentiavalicarbo-isopropilo, pentiopirad, penflufeno,
boscalid, fosdifeno, fosetilo, fosetilo-Al, polioxinas, polioxorim, policarbamato, folpet, formaldehído, aceite de máquina, maneb, mancoceb, mandipropamida, miclozolina, miclobutanilo, mildiomicina, milneb, mecarbincid, metasulfocarbo, metazoxolón, metam, metam-sodio, metalaxilo, metalaxilo-M, metiram, isotiocianato de metilo, meptildinocap, metconazol, metsulfovax, metfuroxam, metominostrobín, metrafenona, mepanipirim, mefenoxam, meptildinocap, mepronilo, mebenilo,
yodometano, rabenzazol, cloruro de benzalconio, microbicidas inorgánicos como el cloruro de cobre básico, sulfato de cobre básico y plata, hipoclorito de sodio, hidróxido cúprico, azufre humectable, polisulfuro de calcio, carbonato ácido de potasio, carbonato ácido de sodio, azufre, sulfato de cobre anhidro, dimetilditiocarbamato de níquel, compuestos de cobre como el cobre-8-quinolinolato (óxido de cobre), sulfato de zinc y sulfato de cobre pentahidratado.
Además, entre los ejemplos de herbicidas se incluyen la 1-naftilacetamida, 2,4-PA, 2,3,6-TBA, 2,4,5-T, 2,4,5-TB, 2,4-D, 2,4-DB, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 3,4-DA, 3,4-DB, 3,4-DP, 4-CPA, 4-CPB, 4-CPP, MCP, MCPA, MCPA-tioetilo, MCPB, ioxinil, aclonifen, azafenidina, acifluorfen, aziprotrina, azimsulfuron, asulam, acetoclor, atrazina, atratón, anisuron, anilofos, aviglicina, ácido abscísico, amicarbazona, amidosulfuron, amitrol, aminociclopiracloro, aminopiralida, amibuzina, amiprofós-metilo, ametridiona, ametrina, alacloro, alidocloro, aloxidim, alorac, isouron, isocarbamida, isoxaclorotole, isoxapirifop, isoxaflutol, isoxabeno, isocil, isonorurón, isoproturón, isopropalina, isopolinato, isometiazina, inabenfide, ipazina, ipfencarbazona, iprimidam, imazaquín, imazápico, imazapir, imazametapir, imazametabenz, imazametabenz-metilo, imazamox, imazetapir, imazosulfurón, indaziflam, indanofán, ácido indolebutírico, uniconazol-P, eglinacina, esprocarbo, etambolsulfurón, etambolsulfurón-metilo, etalfluralina, etiolato, etilclozate-etilo, etimidimurón, etinofeno, etefón, etoxisulfurón, etoxifeno, etnipromido, etofumesato, etobenzanida, epronaz, erbón, endotal, oxadiazón, oxadiargilo, oxaziclomefona, oxasulfurón, oxaprazón, oxifluorfeno, orizalina, ortosulfamurón, orbencarbo, cafenstrole, cambendicloro, carbasulam, carfentrazona, carfentrazona-etilo, carbutilato, carbetamida, carboxazol, quizalofop, quizalofop-P, quizalofop-etilo, xilacloro, quinoclamina, quinonamida, quinclorac, quinmerac, cumilurón, cliodinato, glifosato, glufosinato, glufosinato-P, credacina, cletodim, cloxifonac, clodinafop, clodinafop-propargilo, clorotolurón, clopiralid, cloproxidim, cloprop, clorobromurón, clofop, clomazona, clometoxinilo, clometoxifeno, clomeprop, clorazifop, cloracina, cloransulam, cloranocrilo, clorambeno, cloransulam-metilo, cloridazón, clorimurón, clorimurón-etilo, clorsulfurón, clortal, clortiamida, clortolurón, clornitrofeno, clorfenac, clorfenprop, clorbufam, clorflurazol, clorflurenol, clorprocarbo, clorprofam, clormecuat, cloreturón, cloroxinilo, cloroxurón, cloropón, saflufenacilo, cianazina, cianatrio, dialato, diurón, dietamquat, dicamba, ciclurón, cicloato, cicloxidim, diclosulam, ciclosulfamurón, diclorprop, diclorprop-P, diclobenilo, diclofop, diclofop-metilo, diclormato, diclorurea, dicuat, cisanilida, disul, sidurón, ditiopir, dinitramina, cinidón-etilo, dinosam, cinosulfurón, dinoseb, dinoterb, dinofenato, dinoprop, cihalofop-butilo, difenamida, difenoxurón, difenopenteno, difenzoquat, cifrina, cipracina, ciprazol, diflufenicán, diflufenzopir, dipropetrina, cipromida, ciperquat, giberelina, simacina, dimexano, dimetaclor, dimidazón, dimetrina, dimetenamida, simetrina, simetón, dimepiperato, dimefurón, cinmetilina, swep, sulglicapina, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfosulfurón, sulfometurón, sulfometurón-metilo, secbumetón, sefoxidim, sebutilacina, terbacilo, daimurón, dazomet, dalapón, tiazaflurón, tiazopir, tiencarbazona, tiencarbazonametilo, tiocarbazilo, tioclorim, tiobencarbo, tidiacimina, tidiazurón, tifensulfurón, tifensulfurón-metilo, desmedifam, desmetrina, tetraflurón, tenilclor, tebutam, tebutiurón, terbumetón, tepraloxidim, tefuriltriona, tembotriona, delacloro, terbacilo, terbucarbo, terbuclor, terbutilacina, terbutrina, topramezona, tralkoxidim, triaziflam, triasulfurón, trialato, trietacina, tricamba, triclopir, tridifano, tritac, tritosulfurón, triflusulfurón, triflusulfurón-metilo, trifluralina, trifloxisulfurón, tripropindán, tribenurón-metilo, tribenurón, trifop, trifopsima, trimeturón, naptalam, naproanilida, napropamida, nicosulfurón, nitralina, nitrofeno, nitrofluorfeno, nipiraclofeno, neburón, norflurazón, norurón, barbán, paclobutrazol, paraquat, paraflurón, haloxidina, haloxifop, haloxifop-P, haloxifop-metilo, halosafeno, halosulfurón, halosulfurónmetilo, picloram, picolinafeno, ciclopirona, bispiribac, bispiribac-sódico, pidanón, pinoxadén, bifenox, piperofós, himexazol, piraclonilo, pirasulfotol, pirazoxifeno, pirazosulfurón, pirazosulfurón-etilo, pirazolato, bilanafós, piraflufenoetilo, piriclor, piridafol, piritiobac, piritiobac-sodio, piridato, piriftalid, piributicarbo, piribenzoxim, pirimisulfán, primisulfurón, piriminobac-metilo, piroxasulfona, piroxsulam, fenasulam, fenisofam, fenurón, fenoxasulfona, fenoxaprop, fenoxaprop-P, fenoxaprop-etilo, fenotiol, fenoprop, fenobenzurón, fentioprop, fenteracol, fentrazamida, fenmedifam, fenmedifam-etilo, butacloro, butafenacilo, butamifós, butiurón, butidazol, butilato, buturón, butenacloro, butroxidim, butralina, flazasulfurón, furiloxifeno, pirnacloro, primisulfurón-metilo, fluacifop, fluacifop-P, fluacifop-butilo, fluazolato, fluroxipir, fluotiurón, fluometurón, fluoroglucofeno, flurocloridona, fluorodifeno, fluoronitrofeno, fluoromidina, flucarbazona, flucarbazona sódica, flucloralina, flucetosulfurón, flutiacet, flutiacet-metilo, flupirsulfurón, flufenacet, flufenicán, flufenpir, flupropacilo, flupropanato, flupoxam, flumioxacina, flumiclorac, flumiclorac-pentilo, flumipropín, flumezín, fluometurón, flumetsulam, fluridona, flurtamona, fluroxipir, pretilaclor, proxán, proglinacina, prociacina, prodiamina, prosulfalina, prosulfurón, prosulfocarbo, propaquizafop, propaclor, propacina, propanilo, propizamida, propisoclor, prohidrojasmón, propirisulfurón, profam, profluazol, profluralín, prohexadiona cálcica, propoxicarbazona, propoxicarbazona sódica, profoxidim, bromacilo, brompirazón, prometrina, prometón, bromoxinilo, bromofenoxim, bromobutida, bromobonilo, florasulam,
hexacloroacetona, hexacinona, petoxamida, benazolina, penoxsulam, pebulato, beflubutamida, vernolato, perfluidona, bencarbazona, benzadox, benzipram, bencilaminopurina, benztiazurón, benzfendizona, bensulida, bensulfurón-metilo, benzoilprop, benzobiciclón, benzofenap, benzofluor, bentazona, pentanoclor, bentiocarbo, pendimetalina, pentoxazona, benfluralina, benfuresato, fosamina, fomesafeno, foramsulfurón, forclorfenurón, hidracida maleica, mecoprop, mecoprop-P, medinoterb, mesosulfurón, mesosulfurón-metilo, mesotriona, mesopracina, metoprotrina, metazaclor, metazol, metazosulfurón, metabenztiazurón, metamitrón, metamifop, metam, metalpropalina, metiurón, metiozolina, metiobencarbo, metildimurón, metoxurón, metosulam, metsulfurón, metsulfurón-metilo, metflurazón, metobromurón, metobenzurón, metometón, metolacloro, metribucina, mepiquatcloruro, mefenacet, mefluiduro, monalide, monisourón, monurón, ácido monocloroacético, monolinurón, molinato, morfamquat, yodosulfurón, yodosulfurón-metil-sodio, yodobonilo, yodometano, lactofeno, linurón, rimsulfurón, lenacil, rodetanil, peróxido de calcio y bromuro de metilo.
Entre los ejemplos de plaguicidas biológicos figuran formulaciones a base de virus como los virus de la poliedrosis nuclear (VNP), los virus de la granulosis (VG), los virus de la poliedrosis citoplasmática (VPC) y los virus entomopox (VEP); plaguicidas microbianos utilizados como insecticida o nematicida, como Monacrosporium phymatophagum, Steinernema carpocapsae, Steinernema kushidai y Pasteuria penetrans; pesticidas microbianos utilizados como microbicidas, como por ejemplo Trichoderma lignorum, Agrobacterium radiobactor, Erwinia carotovora avirulento y Bacillus subtilis; y los plaguicidas biológicos utilizados como herbicidas, tales como Xanthomonas campestris. Puede esperarse que un uso combinado del insecticida agrícola y hortícola de la presente invención con el biopesticida anterior como mezcla proporcione el mismo efecto que lo anterior.
Otros ejemplos de biopesticidas son los depredadores naturales como Encarsia formosa, Aphidius colemani, Aphidoletes aphidimyza, Diglyphus isaea, Dacnusa sibirica, Phytoseiulus persimilis, Amblyseius cucumeris y Orius sauteri; pesticidas microbianos como Beauveria brongniartii; y feromonas como el (Z)-10-tetradecenil acetato, (E,Z)-4,10-tetradecadienil acetato, (Z)-8-dodecanil acetato, (Z)-11-tetradecenil acetato, (Z)-13-icosen-10-ona y 14-metil-1-octadeceno.
De aquí en adelante, se describirán con más detalle los ejemplos de producción de compuestos representativos de la presente invención y sus compuestos intermedios, pero la presente invención no está limitada sólo a estos ejemplos.
Ejemplos
Ejemplos de referencia
Ejemplo de la producción del compuesto intermedio (2)
Método de producción del ácido 5-cloro-6-etoxicarbonilnicotínico
Figure imgf000127_0001
Se añadieron DPPB (1,4-bis(difenilfosfino)butano) (2,2 g, 10 mol %), trietilamina (14 g, 2,5 eq.) y PdCb(PPh3)2 (911 mg, 2,5 mol %) a una solución de ácido 5,6-dicloronicotínico (10 g, 52 mmol) en etanol (60 ml) en un autoclave.
El sistema de reacción fue reemplazado por monóxido de carbono (presión de CO: 4,0 MPa) y la mezcla se agitó a 135oC durante 4 horas. Se añadió agua y ácido clorhídrico 3 N a la mezcla de reacción para acidificar la capa acuosa, y se realizó varias veces la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El sólido resultante se lavó con una solución de hexano y acetato de etilo en una proporción de 2:1 (v/v) para obtener el producto deseado, el ácido 5-cloro-6-etoxicarbonilnicotínico (10,9 g, 76 %).
Propiedad física: 1H-NMR (CDCls): 9.02 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 4.42 (dd, 2H), 1.33 (t, 3H)
Método de producción del éster terc-butílico del ácido 5-cloro-6-etoxicarbonilnicotínico
Figure imgf000128_0001
El ácido 5-cloro-6-etoxicarbonilnicotínico (10,9 g, 47,6 mmol) producido en el paso anterior se disolvió en tolueno (30 ml). Se añadió a la solución DMF (N,N-dimetilformamida) (4 ml). Después de añadir el cloruro de tionilo (11 g, 2 eq.), la mezcla se calentó bajo agitación a 90oC durante 3 horas. La mezcla de la reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y a continuación se concentró. En un recipiente separado se preparó una solución mixta de tbutanol (35 ml, 10 eq.), THF (tetrahidrofurano) (100 ml), diisopropiletilamina (50 ml, 7 eq.) y DMAP (N,N-dimetil-4-aminopiridina) (6 g, 1 eq.). A continuación, el residuo concentrado anterior se añadió lentamente a la solución glacial. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Después de dejar enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente, se añadió agua y acetato de etilo a la mezcla y se realizó varias veces la extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 5:1 (v/v)) para obtener el producto deseado, éster t-butílico del ácido 5-cloro-6-etoxicarbonilnicotínico (8,43 g, 62 %).
Propiedad física: 1H-NMR (CDCla): 9.05 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 4.50 (dd, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.44 (t, 3H)
Método de producción del éster terc-butílico del ácido 5-etiltio-6-etoxicarbonilnicotínico
Figure imgf000128_0002
Se disolvió el éster t-butílico del ácido 5-cloro-6-etoxicarbonilnicotínico (8,43 g, 21,65 mmol) en DMF (100 ml). Se añadió etanotiolato de sodio (2.27 g, 1 eq.) lentamente a la solución glacial. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió agua a la mezcla, y a continuación se añadió ácido clorhídrico 0,5 N. Se realizó varias veces la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 5:1 (v/v)) para obtener el producto deseado, éster t-butílico del ácido 5-cloro-6-etoxicarbonilnicotínico (6,17 g, 92%).
Propiedad física: 1H-NMR (CDCls): 8.91 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 4.49 (dd, 2H), 2.99 (dd, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.45 (t, 3H), 1.40 (t, 3H)
Método de producción del éster etílico del ácido 3-etiltio-5-terc-butoxicarbonilaminopicolínico
Figure imgf000128_0003
Se disolvió el éster t-butílico del ácido 5-etiltio-6-etoxicarbonilnicotínico (6,17 g, 19,9 mmol) en ácido trifluoroacético (30 ml). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se añadió tolueno y acetato de etilo. La mezcla se concentró de nuevo. Al residuo se le añadió t-butanol (100 ml), trietilamina (6,5 g, 3 eq.) y difenilfosforil azida (DPPA) (11,74 g, 2 eq.). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se reflujo durante 4 horas. Se concentró la mezcla de la reacción y el residuo se sometió a cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 2:1 (v/v)) para obtener el producto deseado, éster etílico del ácido 3-etiltio-5-t-butoxicarbonilaminopicolínico (3,63 g, 56 %).
Propiedad física: 1H-NMR (CDCb): 8.25 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.46 (dd, 2H), 2.97 (dd, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.44 (t, 3H), 1.41 (t, 3H)
Método de producción del éster etílico del ácido 5-amino-3-etiltiopicolínico
Figure imgf000129_0001
Se disolvió el éster etílico del ácido 3-etiltio-5-t-butoxicarbonilaminopicolínico (670 mg, 2,06 mmol) en ácido trifluoroacético (30 ml), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua, acetato de etilo y carbonato de potasio. Tras realizar la extracción con acetato de etilo varias veces, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 1:3 (v/v)) para obtener el producto deseado, éster etílico del ácido 5-cloro-3-etiltiopicolínico (358 mg, 77%).
Propiedad física: 1H-NMR (CDCb): 7.89 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.43 (dd, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.88 (dd, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.42 (t, 3H), 1.40 (t, 3H)
Método de producción del éster etílico del ácido 3-etiltio-5-yodopicolínico
Figure imgf000129_0002
Se disolvió el éster etílico del ácido 5-amino-3-etiltiopicolínico (1 g, 4,44 mmol) en acetonitrilo (10 ml). A la solución se le añadió ácido trifluoroacético (500 mg, 1 eq.) y ácido p-toluenosulfónico (2,6 g, 3 eq.). La mezcla fue enfriada en un baño de agua a unos 5oC. En un recipiente separado se preparó una solución acuosa (10 ml) de yoduro de potasio (2,25 g, 3 eq.) y nitrito de sodio (612 mg, 2 eq.). A la solución se le añadió lentamente la mezcla de reacción anterior y se agitó la mezcla durante 30 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se añadió una solución acuosa de tiosulfato de sodio a la mezcla de reacción y se realizó varias veces la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna para obtener el producto deseado, éster etílico del ácido 3-etiltio-5-yodopicolínico (761 mg, 51 %).
Propiedad física: 1H-NMR (CDCb): 8.61 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.45 (dd, 2H), 2.91 (dd, 2H), 1.43 (t, 3H), 1.39 (t, 3H)
Método de producción del ácido 3-etiltio-5-yodopicolínico
Figure imgf000129_0003
Se disolvió el éster etílico del ácido 3-etiltio-5-yodo-2-piridincarboxílico (761 mg, 2,26 mmol) en etanol (5 ml). A la solución se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 3 M (1,2 ml, 1,5 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se le añadió agua y ácido clorhídrico 3 N. Se realizó varias veces la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y concentró para obtener el producto deseado, el ácido 3-etiltio-5-yodopicolínico en un rendimiento cuantitativo.
Propiedad física: 1H-NMR (CDCb): 13.30 (brs, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 3.00 (dd, 2H), 1.24 (t, 3H)
Método de producción del ácido 3-etiltio-5-ciclopropilpicolínico
Figure imgf000129_0004
En un disolvente mixto de tolueno (40 ml) y agua (10 ml) se disolvieron el éster etílico del ácido 3-etiltio-5-yodopicolínico (2 g, 5,9 mmol), el ácido ciclopropilbórico (1,0 g, 2 eq.), el fosfato potásico (tribásico) (6,3 g, 5 eq.) y el complejo de acetona PdC2(dppf) (1,0 g, 0,2 eq.). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse, se detuvo la reacción con HCl 1 N. Se realizó la extracción con acetato de etilo, el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener éster etílico del ácido 3-etiltio-5-ciclopropilpicolínico (1,32 g, 89 %).
1H-NMR: 8.19 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.46 (q, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.46-1.37 (m, 6H), 1.13-1.10 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H)
El éster metílico, el éster isopropílico, el éster n-butílico, la amida y la amida de metilo correspondientes se sintetizaron de la misma manera que en el caso anterior.
Éster de metilo
1H-NMR: 8.18 (d, 1H), 7.263 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (2H, q), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.39 (t, 3H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H)
Éster isopropílico
1H-NMR: 8.20 (d, 2H), 2.27 (d, 2H), 5.33(m, 1H), 2.97-2.89(m, 2H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.45-1.37 (m, 9H), 1.14-1.10 (m, 2H), 0.92-0.82 (m, 2H)
Éster n-butílico
1H-NMR: 8.19 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 5H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0.98 (t, 3H), 0.83-0.78 (m, 2H)
Amida
1H-NMR: 8.00 (d, 1H), 7.77 (brs, 1H), 5.41 (brs, 1H), 2.90 (q, 2H), 1.944 (m, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.13-1.11 (m, 2H), 0.81-0.80 (m, 2H)
Amida de metilo
1H-NMR: 7.97 (d, 2H), 7.92 (brs, 1H), 7.23 (s, 2H), 3.00 (d, 3H), 2.88 (q, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.39 (t, 3H), 1.12­ 1.08 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H)
Se disolvió el éster etílico del ácido 3-etiltio-5-ciclopropilpicolínico (1,12 g, 4,5 mmol) en etanol (10 ml). A la solución se le añadió una solución acuosa NaOH al 15 % (2,4 g, 2 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el etanol se evaporó. Se añadió agua al residuo para disolverlo completamente. A la solución se le añadió HCl 1 N gota a gota para ajustar el pH de 3 a 4. El sólido resultante se recogió por filtración y se disolvió en acetato de etilo. La solución se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener ácido 3-etiltio-5-ciclopicolínico (0,91 g, 91 %).
1H-NMR: 8.01 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 2.95 (q, 2H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.42 (t, 3H), 1.21-1.16 (m, 2H), 0.87-0.84 (m, 2H)
Ejemplo de la producción del compuesto intermedio (3)
Figure imgf000130_0001
A una mezcla de N-metil-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina (3,48 g) y DMF (20 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (4,27 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener N-metil-(3-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina (4,8 g).
1H-NMR (CDCla) 8: 3.08 (3H, d), 5.40 (1H, brs), 7.78 (1H, d), 8.34 (1H, s).
Figure imgf000130_0002
En un reactor resistente a la presión se colocaron N-metil-(3-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina (0,51 g), acetilacetonato de cobre (II) (0,11 g), acetilacetona (0,20 g), carbonato de cesio (1,30 g), NMP (N-metilpirrolidona) (2 ml) y amoníaco acuoso al 28 %(1 ml). La mezcla se agitó a 120oC durante 7 horas y a continuación a 130oC durante 3 horas. Después de dejar enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción y se realizó varias veces la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener N2-metil-5-trifluorometilpiridin-2,3-il)-diamina (0,28 g).
Ejemplo de referencia 1
Producción de 2-(3-etiltio-5-yodopiridin-2-il)-3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Figure imgf000131_0001
Se disolvieron el ácido piridinecarboxílico (856 mg, 2,8 mmol) y la 3-amino-2-metilamino-5-trifluorometilpiridina (690 mg) en THF (5 ml). A la mezcla se añadió sucesivamente trietilamina (1 ml), 4-dimetilaminopiridina (683 mg) y yoduro de 1-metil-2-cloropiridinio (1,1 g). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Después de dejar enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla y se realizó varias veces la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se disolvió en NMP (5 ml), y se añadió a la solución ácido ptoluenosulfónico (1,5 g), seguido de agitación a 150oC durante 1 hora. Se dejó enfriar el recipiente de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a cromatografía en columna para obtener la imidazopiridina deseada (411 mg, 32 %, mp: de 89 a 90oC).
Al igual que en el caso anterior, se sintetizó 2-(3-etiltio-5-yodopiridin-2-il)-3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (mp: de 110 a 112oC).
Ejemplo de referencia 2
Producción de 2-(3-etilsulfonil-5-yodopiridin-2-il)-3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Figure imgf000131_0002
La imidazopiridina (361 mg, 0,776 mmol) producida en el paso anterior se disolvió en acetato de etilo (5 ml). A la solución se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (455 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron unas pocas gotas de FAMSO (sulfuro de metilo (metilsulfinil) metilo) y trietilamina (1 ml). Después de la concentración, el residuo se sometió a cromatografía en columna para obtener la sulfona deseada (378 mg, 98 %, mp: de 174 a 175oC).
Al igual que en el caso anterior, se sintetizó 2-(3-etilsulfonil-5-yodopiridin-2-il)-3-metil-6-tetrafluoroetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (mp: de 138 a 140oC).
Ejemplo 1
Producción de 2-(3-etilsulfonil-5-ciclopropilpiridin-2-il)-3-metil-6-pentafluoroetil-3H-imidazo[4,5-c]piridina (Compuesto N°. 1-15)
Figure imgf000131_0003
En DMF (2 ml) se disolvieron la sulfona (110 mg, 0,22 mmol) producida en la reacción anterior y la sal sódica ciclopropilcíclica-triolborato (127 mg). Se añadió agua (400 |il) a la solución. A la mezcla se le añadió [(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (18 mg) bajo argón, y la mezcla se calentó bajo agitación a 100oC durante 1 hora. La mezcla de la reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y a continuación se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna para obtener el ciclopropano deseado (75 mg, 82 %).
Ejemplo de referencia 3
Producción de amida del ácido N-(5-trifluorometil-2-aminometilfenil)-3-etiltio-5-ciclopropil-picolínico
Figure imgf000132_0001
Se disolvió ácido 3-etiltio-5-ciclopropilpicolínico (230 mg) en piridina (2 ml). Se añadió a la solución 1-hidroxibenzotriazol (13 mg, 0,1 eq.) y EDC (clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) (400 mg, 2,0 eq.). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió 2-metilamino-6-trifluorometilanilina (200 mg, 1,0 eq.) y se siguió agitando la mezcla durante 2,5 horas. Se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó en vacío para obtener la amida del ácido N-(5-trifluorometN-2-aminometilfenil)-3-etiltio-5-ciclopropil-picolínico (470 mg, rendimiento cuantitativo).
Ejemplo de producción 1
Método de producción de 2-(3-etiltio-5-ciclopropilpiridin-2-il)-1-metil-5-trifluorometil-1H-benzotiazol (Compuesto N°. 7­ 13)
Figure imgf000132_0002
Se disolvió la amida del ácido N-(5-trifluorometil-2 aminometilfenil)-3-etiltio-5-ciclopropil-picolínico (470 mg) en tolueno (1,5 ml). Se añadió a la solución ácido acético (1,5 ml). La mezcla se agitó a 100oC durante 1,5 horas. Después de que se confirmara la desaparición del material de partida mediante TLC, se añadió agua a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo. El extracto se deshidrató con la adición de sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó con la adición de gel de sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2-(3-etiltio-5-ciclopropilpiridin-2-il)-1-metil-5-trifluorometil-1H-benzimidazol (395 mg, 81 %).
Ejemplo de producción 2
Producción de 2-(3-etilsulfinil-5-ciclopropilpiridin-2-il)-1-metil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol (compuesto N° 7-14) y de 2-(3-etilsulfonil-5-ciclopropilpiridin-2-il)-1-metil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol (compuesto N° 7-15)
Figure imgf000132_0003
Se disolvió 2-(3-etiltio-5-ciclopropilpiridin-2-il)-1-metil-5-trifluorometil-1H-benzimidazol (190 mg) en acetato de etilo (2 ml). A la solución se le añadió m-CPBA (ácido m-cloroperbenzoico) (185 mg, 1,5 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se confirmara la desaparición del material de partida mediante TLC, se añadió una solución acuosa de tiosulfato de sodio a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo. El extracto se deshidrató con la adición de sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó con la adición de gel de sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2-(3-etilsulfinil-5-ciclopropiridin-2-il)-1-metil-5-trifluorometil-1 H-bencimidazol (55 mg, 30 %) y 2-(3-etilsulfonil-5-ciclopropiridin-2-il)-1-metil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol (84 mg, 45 %).
Ejemplo de referencia 4
Producción de 5-trifluorometilpiridin-3-nitro-2-ol
Figure imgf000132_0004
Se disolvió 5-trifluorometilpiridin-2-ol (500 mg) en ácido sulfúrico (6 ml). Se añadió ácido nítrico glacial a la solución. Después de elevar la temperatura hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas, y a continuación se calentó bajo agitación a 70oC durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó una extracción con acetato de etilo. El extracto se deshidrató con la adición de sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó para obtener 5-trifluorometilpiridin-3-nitro-2-ol (426 mg, pureza: alrededor del 50 %).
Ejemplo de referencia 5
Producción de 3-amino-5-trifluorometilpiridin-2-ol
Figure imgf000133_0001
Se disolvió 5-trifluorometilpiridin-3-nitro-2-ol (420 mg) en etanol (4 ml). Se añadió a la solución una solución de cloruro de amonio (110 mg, 1,0 eq.) en agua (1 ml). Se añadió polvo de hierro (560 mg, 5,0 eq.) a la solución bajo agitación a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó bajo calentamiento y reflujo durante 1,5 horas. Una vez confirmada la desaparición del material de partida, los metales y otras impurezas se eliminaron por filtración a través de celita. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 3-amino-5-trifluorometilpiridin-2-ol (102 mg, 19 %).
Ejemplo de referencia 6
Método de producción de amida del ácido N-(5-trifluorometil-2-hidroxipiridin-3-il)-3-etiltio-5-ciclopropil-picolínico
Figure imgf000133_0002
Se disolvió ácido 3-etiltio-5-ciclopropilpicolínico (140 mg) en piridina (2 ml). Se añadió a la solución 1-hidroxibenzotriazol (8 mg, 0,1 eq.) y EDC (215 mg, 2,0 eq.). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió a la mezcla 3-amino-5-trifluorometilpiridin-2-ol (100 mg, 1,0 eq.) y se siguió agitando durante 2,5 horas. Después de que se confirmara la desaparición de los materiales de partida, se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó en vacío para obtener la amida del ácido N-(5-trifluorometil-2-hidroxipiridin-3-il)-3-etiltio-5-ciclopropilpicolínico (132 mg, 62 %).
Ej
Figure imgf000133_0003
Se disolvió ácido N-(5-trifluorometil-2-hidroxipiridin-3-il)-3-etiltio-5-ciclopropil-picolínico (130 mg) en tolueno (1 ml). A la solución se añadió trifenilfosfina (270 mg, 3,0 eq.) y bis(2-metoxietil) azodicarboxilato (240 mg, 3,0 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó calefactada a 50oC durante 3 horas. Después de que se confirmara la desaparición del material de partida mediante TLC, se añadió agua a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo. El extracto se deshidrató con la adición de sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó con la adición de gel de sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto deseado (64 mg, 52 %).
Ejemplo 3
Método de producción de 2-(3-etilsulfonil-5-ciclopropilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-oxazolo[5,4-b]piridina (Compuesto N°. 3-15)
Figure imgf000133_0004
Se disolvió 2-(3-etiltio-5-ciclopropilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-oxazolo[5,4-b]piridina (130 mg, 1,0 eq.) en acetato de etilo (1 ml). A la solución se le añadió m-CPBA (106 mg, 2,5 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Después de que se confirmara la desaparición del material de partida mediante TLC, se añadió una solución acuosa de tiosulfato de sodio a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo. El extracto se deshidrató con la adición de sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó con la adición de gel de sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2-(3-etNsulfonN-5-ciclopropNpiridin-2-N)-5-trifluorometil-oxazolo[5,4-b]piridina (60 mg, 94 %).
Los compuestos N°. 8-12, 8-15, 8-18 y 2-15 se produjeron a partir de compuestos conocidos, 2-amino-4-(trifluorometiltio)fenol, 2-amino-4-(trifluorometil)fenol, 2-amino-4-(pentafluoroetil)fenol y N3-metil-6-(trifluorometil)piridin-3,4-diamina, respectivamente, de la misma manera que en el ejemplo anterior.
Ejemplo de referencia 7
Producción de 5-trifluorometil-2-mercapto-3-nitropiridina
Figure imgf000134_0001
Se disolvió 2-cloro-5-trifluorometil-3-nitropiridina (500 mg) en DMF (4 ml). A la solución se le añadió hidrogenosulfuro de sodio (150 mg, 1,2 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se confirmara la desaparición del material de partida mediante TLC, se añadió agua a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo. El extracto se deshidrató con la adición de sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó con la adición de gel de sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 5-trifluorometil-2-mercapto-3-nitropiridina (193 mg, 39 %).
Ejemplo de referencia 8
Producción de 3-amino-5-trifluorometil-2-mercaptopiridina
Figure imgf000134_0002
Se disolvió 5-trifluorometil-2-mercapto-3-nitropiridina (190 mg) en etanol (2 ml). Se añadió a la solución una solución de cloruro de amonio (45 mg, 1 eq.) en agua (0,5 ml). Se añadió polvo de hierro (240 mg, 5,0 eq.) a la solución bajo agitación a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 5,5 horas. Una vez confirmada la desaparición del material de partida por TLC, los metales se eliminaron por filtración a través de celita. El disolvente se evaporó con la adición de gel de sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 3-amino-5-trifluorometil-2-mercaptopiridina (70 mg, 46 %).
Ejemplo de referencia 9
Método de producción de amida del ácido N-(5-trifluorometil-2-hidroxipiridin-3-il)-3-etiltio-5-ciclopropil-picolínico
Figure imgf000134_0003
Se disolvió ácido 3-etiltio-5-ciclopropilpicolínico (96 mg) en piridina (1,5 ml). Se añadió a la solución 1-hidroxibenzotriazol (5 mg, 0,1 eq.) y e Dc (165 mg, 2,4 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla se le añadió una solución de 3-amino-5-trifluorometil-2-mercaptopiridina (70 mg, 1,0 eq.) en piridina (2 ml) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se confirmara la desaparición del material de partida mediante TLC, se añadió agua a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo. El extracto se deshidrató con la adición de sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó para obtener la amida del ácido N-(5-trifluorometil-2-mercaptopiridin-3-il)-3-etiltio-5-ciclopropilpicolínico en crudo (160 mg).
Ejemplo 4
Método de producción de 2-(3-etiltio-5-ciclopropilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-tiazolo[5,4-b]piridina (Compuesto N°. 5­ 13)
Figure imgf000135_0001
La amida del ácido N-(5-trifluorometil-2-mercaptopiridin-3-il)-3-etiltio-5-ciclopropippicolínico en crudo (160 mg) se disolvió en NMP (1 ml). Se añadió a la solución ácido p-toluensulfónico (115 mg)). La mezcla se agitó a 150oC durante 2 horas. Después de que se confirmara la desaparición del material de partida mediante TLC, se añadió agua a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo. El extracto se deshidrató con la adición de sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó con la adición de gel de sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2-(3-etiltio-5-ciclopropilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-tiazolo[5,4-b]piridina (64 mg, 47 %).
Ejemplo 5
Producción de 2-(3-etiltio-5-ciclopropilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-tiazolo[5,4-b]piridina (Compuesto N°. 5-15)
Figure imgf000135_0002
Se disolvió 2-(3-etiltio-5-ciclopropilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-tiazolo[5,4-b]piridina (55 mg) en acetato de etilo (1 ml). A la solución se le añadió m-CPBA (82 mg, 2,2 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de que se confirmara la desaparición del material de partida, se añadió una solución acuosa de tiosulfato de sodio a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo. El extracto se deshidrató con la adición de sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó con la adición de gel de sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2-(3-etilsulfonil-5-ciclopropilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-tiazolo[5,4-b]piridina (15 mg, 28 %).
Ejemplo de referencia 10
Método de producción de 6,6-disulfandiilbis (3-trifluorometilanilina)
Figure imgf000135_0003
Se disolvió 4-trifluorometil-2-nitroclorobenceno (2,0 g) en DMF (15 ml). A la solución se le añadió hidrogenosulfuro de sodio (1,0 g, 2,0 eq.) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 5 horas. Después de que se confirmara la desaparición del material de partida mediante TLC, se añadió agua a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo para obtener un producto crudo (1,65 g, pureza: < 50 %). El producto crudo se disolvió en etanol (15 ml), y se añadió a la mezcla una solución de cloruro de amonio (200 mg) en agua (5 ml). Se añadió polvo de hierro (2,1 g, cantidad en exceso) a la solución bajo agitación a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó bajo calentamiento y reflujo durante 2 horas. Los metales fueron eliminados por filtración a través de celita. El disolvente se evaporó con la adición de gel de sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 6,6-disulfandiil-bis(3-trifluorometilanilina) (274 mg, 16 %).
Ejemplo de referencia 11
Método de producción del cloruro del ácido 3-etiltio-5-ciclopropilpicolínico
Se disolvió ácido 3-etiltio-5-ciclopropilpicolínico (220 mg) en THF (1 ml). A la solución se le añadió una cantidad catalítica de DMF. Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (150 mg, 1,2 eq.) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se evaporó para obtener cloruro de ácido 3-etiltio-5-ciclopropicolínico.
Ejemplo de referencia 12
Método de producción de la amida del ácido N-(2-((2-amino-4-trifluorometilfenil)disulfanil)-5-trifluorofenil)-5-ciclopropil-3-etiltiopicolínico
Figure imgf000136_0001
Se disolvió 6,6-disulfandiilbis(3-trifluorometil anilina) (150 mg) en THF (1 ml). A la solución se le añadió trietilamina (158 mg, 4,0 eq.). A la mezcla se le añadió gradualmente cloruro de ácido 3-etiltio-5-ciclopropicolínico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla y se realizó una extracción con acetato de etilo. El extracto se deshidrató con la adición de sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó con la adición de gel de sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener la amida del ácido N-(2-((2-amino-4-trifluorometilfenil)disulfanil)-5-trifluorofenil)-5-ciclopropil-3-etiltiopicolínico (134 mg, 58%).
Ejemplo 6
Producción de 2-(3-etiltio-5-ciclopropilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-benzotiazol (Compuesto N°. 9-10)
Figure imgf000136_0002
La amida de ácido picolínico producida en el paso anterior (130 mg) se disolvió en NMP (2 ml), y luego se añadió Rongalit (51 mg, 1,5 eq.) a la solución bajo argón. A la mezcla se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (63 mg, 1,5 eq.), y la mezcla se agitó a 150oC durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla y se realizó una extracción con acetato de etilo. El extracto se deshidrató con la adición de sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó con la adición de gel de sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2-(3-etiltio-5-ciclopropilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-benzotiazol (66 mg, 79 %).
Ejemplo 7
Producción de 2-(3-etilsulfonil-5-ciclopropilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-benzotiazol (Compuesto N°. 9-12)
Figure imgf000136_0003
Se disolvió 2-(3-etiltio-5-ciclopropilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-benzotiazol (50 mg) en acetato de etilo (1 ml). A la mezcla se le añadió m-CPBA (76 mg, 2,2 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de que se confirmara la desaparición del material de partida mediante TLC, se añadió una solución acuosa de tiosulfato de sodio a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo. El extracto se deshidrató con la adición de sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó con la adición de gel de sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2-(3-etilsulfonil-5-ciclopropilpiridin-2-il)-5-trifluorometilbenzotiazol (15 mg, 28 %).
Ejemplo de referencia 13
Método de producción de 1-(4-metoxibencil)-3-metil 2-(5-etiltio-6-(3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-2-
Figure imgf000137_0001
En THF (48 ml) se disolvieron 2-(3-etiltio-5-yodopiridin-2-il)-3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (1,1 g, 2,4 mmol), yoduro de cobre(I) (0,09 g, 0,2 eq.), ácido picolínico (0,12 g, 0,4 eq.), p-metoxibencilmalonato de metilo (0,68 g, 1,2 eq.) y carbonato de cesio (3,1 g, 4 eq.). La solución se agitó a 60oC durante 1 hora. Después de que la reacción se hubo completado, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna para obtener 1-(4-metoxibencil)-3-metil 2-(5-etiltio-6-(3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-3-il)malonato (1,4 g).
Ejemplo de referencia 14
Método de producción de acetato de 2-(5-etiltio-6-(3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-3-il)metilo
Figure imgf000137_0002
El éster de ácido malónico (1,4 g, 2,4 mmol) producido en el paso anterior se disolvió en ácido trifluoroacético (10 ml), y la solución se agitó a 50oC durante 2 horas. Tras la concentración, el residuo se sometió a cromatografía en columna para obtener acetato de 2-(5-etiltio-6-(3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-3-il) metilo (818 mg, 82 %).
Ejemplo de referencia 15
Ciclopropanocarboxilato de 1-(5-etiltio-6-(3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin)-3-il) metilo
Figure imgf000137_0003
El éster de ácido acético (818 mg, 2,0 mmol) producido en el paso anterior se disolvió en DMF (2 ml), y a continuación se añadió 1,2-dibromoetano (1,5 g, 4 eq.) a la solución. Después de enfriarse hasta 0oC, se añadió a la mezcla NaH al 60 % (160 mg, 2 eq.). La mezcla se agitó a 0oC durante 1 hora, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución acuosa de 1 N de HCl. Después de la extracción con acetato de etilo, el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna para obtener ciclopropanocarboxilato de 1-(5-etiltio-6-(3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin)-3-il) metilo (700 mg, 80 %).
Ejemplo 8
Ciclopropanocarboxilato de 1-(5-etilsulfonil-6-(3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin)-3-il) metilo (Compuesto N°. 11-2)
Figure imgf000138_0001
El éster de ácido dicloropiridincarboxílico (510 mg, 1,1 mmol) producido en el paso anterior se disolvió en acetato de etilo (10 ml), y a continuación se añadió m-CPBA al 65 % (670 mg, 2 eq.) a la solución. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió FAMSO y trietilamina a la mezcla. La solución se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en columna para obtener ciclopropanocarboxilato de 1 -(5-etilsulfonil-6-(3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin) -3-il) metilo (530 mg, 97 %).
Ejemplo 9
Método de producción de ácido 1-(5-etilsulfonil-6-(3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin)-3-il) ciclopropanocarboxílico (Compuesto N°. 11-1)
Figure imgf000138_0002
El éster del ácido ciclopropanocarboxílico (530 mg, 1,1 mmol) producido en el paso anterior se disolvió en metanol (10 ml), y a continuación se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 15 % (0,3 g, 1,1 eq.) a la solución. La mezcla se agitó a 40oC durante 2 horas, y se añadió agua a la mezcla. Después de la evaporación del metanol, el pH se ajustó a 4 con HCl 1 N. Tras la extracción con acetato de etilo, se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente para dar ácido 1-(5-etilsulfonil-6-(3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin)-3-il)ciclopropanocarboxílico (510 mg, 99 %).
Ejemplo 10
Método de producción de amida del ácido 1-(5-etilsulfonil-6-(3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin)-3-il) ciclopropanocarboxílico (Compuesto N° 11-6)
Figure imgf000138_0003
El ácido ciclopropanocarboxílico (530 mg, 1,1 mmol) producido en el paso anterior se disolvió en THF (10 ml), y a continuación se añadió cloruro de oxalilo (160 mg, 1,1 eq.) a la solución. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y la solución se concentró para dar un cloruro ácido (500 mg, 90 %). El cloruro ácido (360 mg, 0,76 mmol) se añadió gradualmente al 28 % de amoníaco acuoso (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se realizó la extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna para obtener la amida del ácido 1-(5-etilsulfonil-6-(3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin)-3-il) ciclopropanocarboxílico (300 mg, 87 %).
Ejemplo 11
Método de producción de 1-(5-etilsulfonil-6-(3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin)-3-il) ciclopropanocarbonitrilo (Compuesto N°. 11-13)
Figure imgf000138_0004
La amida de ácido ciclopropanocarboxílico (300 mg, 0,66 mmol) producida en el paso anterior se disolvió en DMF (2 ml), y a continuación se añadió oxicloruro de fósforo (41 mg, 0,4 eq.) a la solución. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla.
Después de la extracción con acetato de etilo, el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna para obtener 1 -(5-etilsulfonil-6-(3-metM-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin)-3-M)ciclopropanocarbonitrilo (150 mg, 52 %).
Los compuestos N.°. 18-173 y 2-13 se produjeron a partir de compuestos conocidos, 2-amino-4-(trifluorometiltio)fenol y N3-metil-6-(trifluorometil)piridin-3,4-diamina, respectivamente, de la misma manera que en el ejemplo anterior.
Ejemplo de referencia 16
Método de producción de acrilato de 3-(5-etiltio-6-(3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-3-
Figure imgf000139_0001
A la 2-(3-etiltio-5-yodopiridin-2-il)-3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (1.700 mg) se le añadió acrilato de metilo (630 mg), acetato de paladio(II) (82 mg), tri(o-tolil)fosfina (220 mg), N,N-diisopropiletilamina (940 mg) y dimetilformamida (36 ml). Después de reemplazar el aire por argón, la mezcla se agitó a 90oC durante 3 horas. Después de dejar enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna para obtener acrilato de 3-(5-etiltio-6-(3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin)-3-il) metilo (1100 mg).
Propiedad física: punto de fusión de 159 a 161oC
Ejemplo de referencia 17
Producción de ciclopropanocarboxilato de 2-(5-etiltio-6-(3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin)-3-il)metilo
Figure imgf000139_0002
Se añadió hidruro sódico (6 mg) a una solución mixta de yoduro de trimetilsulfoxonio (26 mg) y DMSO (dimetilsulfóxido) (0,6 ml), y a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución mixta se le añadió una solución mixta del éster (50 mg) producido en el paso anterior y el THF (0,6 ml) a 0oC. La mezcla se agitó a durante 20 minutos, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas más. Se añadió agua glacial a la mezcla y se realizó una extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener ciclopropanocarboxilato de 2-(5-etiltio-6-(3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin)-3-il) metilo (16 mg).
Propiedad física: punto de fusión de 118 a 120oC
Ejemplo 12
Producción de ciclopropanocarboxilato de 2-(5-etilsulfonil-6-(3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-
Figure imgf000139_0003
Se añadió m-CPBA (23 mg) a una solución mixta del éster metílico del ácido ciclopropanocarboxílico (16 mg) producido en el paso anterior y acetato de etilo (0,4 ml) a 0oC, y a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de tiohidrogenosulfato de sodio, y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado y a continuación con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna para obtener ciclopropanocarboxilato de 2-(5-etilsulfonil-6-(3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin)-3-il) metilo (8,0 mg).
De aquí en adelante, se muestran ejemplos de formulación, pero la presente invención no está limitada a ellos. En los ejemplos de formulación, por «partes» se entiende las partes por peso.
Ejemplo de formulación 1
Compuesto de la presente invención 10 partes
Xileno 70 partes
N-metil pirrolidona 10 partes
Mezcla de éter de polioxietileno y nonilfenilo y sulfonato de alquilbenceno de 10 partes
calcio
Los ingredientes anteriores se mezclan uniformemente para su disolución y así obtener un concentrado emulsionable.
Ejemplo de formulación 2
Compuesto de la presente invención 3 partes
Polvo de arcilla 82 partes
Polvo de diatomita 15 partes
Los ingredientes anteriores se mezclan uniformemente y a continuación se pulverizan para obtener un polvo.
Ejemplo de formulación 3
Compuesto de la presente invención 5 partes
Mezcla de polvo de bentonita y polvo de arcilla 90 partes
Lignosulfonato de calcio 5 partes
Los ingredientes anteriores se mezclan uniformemente. Después de añadir un volumen apropiado de agua, la mezcla se amasa, se granula y se seca para obtener un gránulo.
Ejemplo de formulación 4
Compuesto de la presente invención 20 partes
Caolín y ácido silícico sintético de alta dispersión 75 partes
Mezcla de éter de polioxietileno y nonilfenilo y sulfonato de alquilbenceno de
calcio 5 partes
Los ingredientes anteriores se mezclan uniformemente y a continuación se pulverizan para obtener un polvo mojable.
De aquí en adelante, se muestran ejemplos de pruebas en relación con la presente invención, pero la presente invención no está limitada a ellos.
Ejemplo de pruebas 1
Prueba del efecto de control sobre Myzus persicae
Se plantaron plantas de col china en macetas de plástico (diámetro: 8 cm, altura: 8 cm), se propagaron pulgones del melocotón verde (Myzus persicae) en las plantas, y se contó el número de pulgones verdes sobrevivientes en cada maceta. Los compuestos heterocíclicos condensados representados por la fórmula general (1) de la presente invención o sus sales se dispersaron por separado en agua y se diluyeron a 500 ppm, y las dispersiones agroquímicas se aplicaron al follaje de las plantas de col china en macetas. Después de que las plantas se secaran al aire, las macetas se mantuvieron en un invernadero. A los seis días de la aplicación foliar, se contó el número de pulgones del melocotón verde que sobrevivieron en la planta de col china de cada maceta, se calculó la tasa de control según la fórmula que se muestra a continuación y se evaluó el efecto de control según el criterio que se muestra a continuación.
T asa de control = 100 - {(T x Ca)/(T a x C)} x 100
Ta: el número de supervivientes antes de la aplicación foliar en una parcela de tratamiento
Ta: el número de supervivientes después de la aplicación foliar en una parcela de tratamiento
Ca: el número de supervivientes antes de la aplicación foliar en una parcela sin tratamiento
C: el número de supervivientes después de la aplicación foliar en una parcela sin tratamiento
Criterio
A: La tasa de control es del 100 %.
B: La tasa de control es del 90 al 99 %.
C: La tasa de control es del 80 al 89 %.
D: La tasa de control es del 50 al 79 %.
Como resultado, los compuestos 1-15, 1-16, 1-18, 2-15, 3-13, 3-15, 5-13, 5-15, 7-13, 7-14, 7-15, 8-10, 8-12, 8-15, 8­ 16, 8-18, 9-10, 9-12, 11-1, 11-2, 11-3, 11-6, 11-10, 11-13, 11-14, 11-16, 11-27, 11-50, 11-53, 11-60, 11-68, 11-73, 11-80, 11-81, 11-82, 11-86, 11-93, 11-94, 11-96, 11-131, 11-140, 11-141, 11-148, 12-1, 12-2, 12-6, 12-13, 18-1, 18-2, 18-6, 18-13, 18-161, 18-162, 18-166, 18-173, 18-174, 18-176, 18-187, 18-210, 18-211, 18-213, 18-220, 18-221, 18 228, 18-233, 18-234, 20-2, 20-21, 20-22, 20-24, 20-26, 20-39, 20-41, 20-42, 20-44, 20-45, 20-46 y 20-53 de la presente invención mostraron el nivel de actividad evaluado como A.
Ejemplo de pruebas 2
Prueba del efecto insecticida sobre Laodelphax striatella
Los compuestos heterocíclicos condensados representados por la fórmula general (1) de la presente invención o sus sales se dispersaron por separado en agua y se diluyeron a 500 ppm, y plantas de semillero de arroz (variedad: Nihonbare) se sumergieron en las dispersiones agroquímicas durante 30 segundos. Después de secarse al aire, cada plántula fue puesta en un tubo de ensayo de vidrio por separado e inoculada con diez larvas del tercer estadio de Laodelphax striatella, y entonces se cerraron los tubos de ensayo de vidrio con tapones de algodón. A los ocho días de la inoculación se contó el número de larvas supervivientes y larvas muertas, se calculó la tasa de mortalidad corregida según la fórmula que se muestra a continuación y se evaluó el efecto insecticida según el criterio del Ejemplo de pruebas 1.
Tasa de mortalidad corregida (%)
= 100 x (tasa de supervivencia en una parcela sin tratamiento - tasa de supervivencia en una parcela con tratamiento)/ tasa de supervivencia en una parcela sin tratamiento
Como resultado, los compuestos 1-15, 1-16, 1-18, 2-15, 3-13, 3-15, 5-13, 5-15, 7-13, 7-14, 7-15, 8-10, 8-12, 8-15, 8­ 16, 8-18, 9-10, 9-12, 11-1, 11-2, 11-3, 11-6, 11-10, 11-13, 11-14, 11-16, 11-27, 11-50, 11-53, 11-60, 11-68, 11-73, 11-80, 11-81, 11-82, 11-86, 11-93, 11-94, 11-96, 11-131, 11-140, 11-141, 11-148, 12-1, 12-2, 12-6, 12-13, 18-1, 18-2, 18-6, 18-13, 18-161, 18-162, 18-166, 18-173, 18-174, 18-176, 18-187, 18-210, 18-211, 18-213, 18-220, 18-221, 18­ 228, 18-233, 18-234, 20-2, 20-21, 20-22, 20-24, 20-26, 20-39, 20-41, 20-42, 20-44,20-45, 20-46 y 20-53 de la presente invención mostraron el nivel de actividad evaluado como A.
Ejemplo de pruebas 3
Prueba del efecto insecticida sobre Plutella xylostella
Ejemplares adultos de Plutella xylostella fueron liberados en los semilleros de col china y se les permitió poner huevos en ellos. A los dos días de la liberación de los adultos, las plántulas de col china con huevos puestos se sumergieron durante unos 30 segundos en dispersiones agroquímicas diluidas a 500 ppm, cada una de las cuales contenía un compuesto heterocíclico condensado diferente representado por la fórmula general (1) de la presente invención como ingrediente activo. Las plántulas se secaron al aire y luego se mantuvieron en una cámara termostática a 25oC. A los 6 días del tratamiento de inmersión se contó el número de larvas incubadas por parcela, se calculó la tasa de mortalidad corregida según la fórmula que se muestra a continuación y se evaluó el efecto insecticida según el criterio del Ejemplo de pruebas 1. Esta prueba se realizó por triplicado usando 10 adultos de Plutella xylostella por parcela.
Tasa de mortalidad corregida (%)
= 100 x (Número de larvas eclosionadas en una parcela sin tratamiento - Número de larvas eclosionadas en una parcela con tratamiento)/ Número de larvas eclosionadas en una parcela sin tratamiento
Como resultado, los compuestos 1-15, 1-16, 1-18, 2-15, 3-13, 3-15, 5-13, 5-15, 7-13, 7-14, 7-15, 8-10, 8-12, 8-15, 8­ 16, 8-18, 9-10, 9-12, 11-1, 11-2, 11-3, 11-6, 11-10, 11-13, 11-14, 11-16, 11-27, 11-50, 11-53, 11-60, 11-68, 11-73, 11-80, 11-81, 11-86, 11-93, 11-94, 11-96, 11-131, 11-140, 11-141, 11-148, 12-1, 12-2, 12-6, 12-13, 18-1, 18-2, 18-6, 18-13, 18-161, 18-162, 18-166, 18-173, 18-174, 18-176, 18-187, 18-210, 18-211, 18-213, 18-220, 18-221, 18-228, 18-233, 18-234, 20-2, 20-21, 20-22, 20-24, 20-26, 20-39, 20-41, 20-42, 20-44,20-45, 20-46 y 20-53 de la presente invención mostraron el nivel de actividad evaluado como A.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención tiene un excelente efecto de control en una amplia gama de plagas de insectos agrícolas y hortícolas y, por lo tanto, es útil.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto heterocíclico condensado representado por la fórmula aeneral (1):
Figure imgf000142_0001
{donde R1 representa
(a1) un grupo alquilo (C1-C6);
(a2) un grupo cicloalquilo (C3-C6);
(аз) un grupo alquenilo (C2-C6); o bien
(a4) un grupo alquinilo (C2-C6),
R2 representa
(b1) un grupo cicloalquilo (C3-C6);
(b2) un grupo cicloalquilo (C3-C6) alquilo (C1-C6);
(b3) un grupo haloalquilo (C3-C6) cicloalquilo (C1-C6); o
(b5) Un grupo cicloalquilo (C3-C6) que tenga, en el anillo, 1 ó 2 de los mismos o diferentes grupos sustitutos seleccionados de entre
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) Un grupo cianoalquilo (C1-C6),
(d) un grupo formilo;
(e) un grupo hidroxialquilo (C1-C6),
(f) un grupo haloalquilo (C1-C6),
(g) un grupo alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6),
(h) un grupo haloalcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6)
(i) un grupo cicloalquilo (C3-C6) alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6),
(j) un grupo tioalquilo(C1-C6) alquilo (C1-C6),
(k) un grupo alquilsulfinilo (C1-C6) alquilo (C1-C6),
(l) un grupo alquilsulfonilo (C1-C6) alquilo (C1-C6),
(m) un grupo alquilcarbonilo (C1-C6),
(n) un grupo carboxilo,
(o) un grupo alcoxicarbonilo (C1-C6),
(p) un grupo haloalcoxicarbonilo (C1-C6),
(q) un grupo cicloalquilo (C3-C6) alcoxicarbonilo (C1-C6),
(r) un grupo alquilcarboniloxi (C1-C6) alquilo (C1-C6),
(s) un grupo cicloalquilcarboniloxi (C3-C6) alquilo (C1-C6),
(t) un grupo alcoxicarboniloxi (C1-C6) alquilo (C1-C6),
(u) un grupo N R5(R6) (donde R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6), un grupo cicloalquilo (C3-C6), un grupo cicloalquilo (C3-C6) alquilo (C1-C6), un grupo haloalquilo (C1-C6), un grupo alquilcarbonilo (C1-C6), un grupo alcoxicarbonilo (C1-C6), o un grupo dialquilaminocarbonilo (C1-C6) (en el que los grupos alquílicos de la fracción de dialquilamino (C1-C6) pueden ser iguales o diferentes)),
(v) un grupo N-(C1-C6) alquilo R5(R6)(donde R5 y R6 son los definidos anteriormente),
(w) un grupo N-carbonilo R5(R6) (donde R5 y R6 son los definidos anteriormente),
(x) un grupo N-carboniloxi R5(R6) alquilo (C1-C6) (donde R5 y R6 son los definidos anteriormente), y
(у) un grupo C(R5)=NOR6 (donde R5 y R6 son los definidos anteriormente),
R3 representa
(c1) un átomo de halógeno;
(c2) un grupo ciano;
(c3) un grupo nitro;
(c4) un grupo alquilo (C1-C6);
(c5) un grupo alcoxi (C1-C6);
(c6) un grupo alqueniloxi (C2-C6);
(c7) un grupo alquiniloxi (C2-C6);
(c8) un grupo haloalquilo (C1-C6);
(c9) un grupo haloalcoxi (C1-C6);
(c10) un grupo haloalqueniloxi (C2-C6);
(c11) un grupo haloalquiniloxi (C2-C6);
(c12) un grupo tioalquilo (C1-C6);
(c13) un grupo alquilsulfinilo (C1-C6);
(c14) un grupo alquilsulfonilo (C1-C6);
(c15) un grupo halotioalquilo (Ci-Ca);
(c16) un grupo haloalquilsulfinilo (Ci-Ca);
(c17) un grupo haloalquilsulfonilo (Ci-Ca),
A representa CH o un átomo de nitrógeno,
tanto A2como A3 representan CH,
A1 representa O, S o N-R4 (donde R4 representa
(di) un grupo alquilo (Ci-Ca);
(d2) un grupo cicloalquilo (C3-Ca);
(d3) un grupo alquenilo (C2-Ca); o
(d4) un grupo alquinilo (C2-Ca);
m representa 0, i o 2, y
n representa i o 2}, o
una sal de este.
2. El compuesto heterocíclico condensado según la reivindicación i,
donde R1 es (a i) un grupo alquilo (Ci-Ca),
R2 es
(bi) un grupo cicloalquilo (C3-Ca); o
(b5) un grupo cicloalquilo (C3-Ca) que tenga, en el anillo, i o 2 de los mismos o diferentes grupos sustitutos seleccionados de entre
(b) un grupo ciano,
(c) Un grupo cianoalquilo (Ci-Ca),
(d) un grupo formilo,
(e) un grupo hidroxialquilo (Ci-Ca),
(f) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(g) un grupo alcoxi (Ci-Ca) alquilo (Ci-Ca),
(h) un grupo haloalquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca)
(i) un grupo cicloalquilo (C3-Ca) alcoxi (Ci-Ca) alquilo(Ci-Ca),
(j) un grupo tioalquilo(Ci-Ca) alquilo (Ci-Ca),
(k) un grupo alquilsulfinilo (Ci-Ca) alquilo (Ci-Ca),
(l) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca) alquilo (Ci-Ca),
(m) un grupo alquilcarbonilo (Ci-Ca),
(n) un grupo carboxilo,
(o) un grupo alcoxicarbonilo (Ci-Ca),
(p) un grupo haloalcoxicarbonilo (Ci-Ca),
(q) un grupo cicloalquilo (C3-Ca) alcoxicarbonilo (Ci-Ca),
(r) un grupo alquilcarboniloxi (Ci-Ca) alquilo (Ci-Ca),
(s) un grupo cicloalquilcarboniloxi (C3-Ca) alquilo (Ci-Ca),
(t) un grupo alcoxicarboniloxi (Ci-Ca) alquilo (Ci-Ca),
(u) un grupo N R5(Ra) (donde R5 y Ra pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-Ca), un grupo cicloalquilo (C3-Ca), un grupo cicloalquilo (C3-Ca) alquilo (Ci-Ca), un grupo haloalquilo (Ci-Ca), un grupo alquilcarbonilo (Ci-Ca), un grupo alcoxicarbonilo (Ci-Ca), o un grupo dialquilaminocarbonilo (Ci-Ca) (en el que los grupos alquílicos de la fracción de dialquilamino (Ci-Ca) pueden ser iguales o diferentes)),
(v) un grupo N-alquilo R5(Ra)(Ci-Ca) (donde R5 y Ra son los definidos anteriormente),
(w) un grupo N-carbonilo R5(Ra) (donde R5 y Ra son los definidos anteriormente),
(x) un grupo N-carboniloxi R5(Ra) alquilo (Ci-Ca) (donde R5 y Ra son los definidos anteriormente), y
(y) un grupo C(R5)=NORa (donde R5 y Ra son los definidos anteriormente),
R3 es
(c8) un grupo haloalquilo (Ci-Ca);
(c9) un grupo haloalcoxi (Ci-Ca);
(ci2) un grupo tioalquilo (Ci-Ca); o bien
(ci5) un grupo halotioalquilo (Ci-Ca),
A es CH o un átomo de nitrógeno,
a 1 representa O, S o N-R4 (donde R4 representa (di) un grupo alquílico (Ci-Ca)),
m es 0, i o 2, y
n es i, o
una sal de este.
Figure imgf000143_0001
i 43
{donde R1 representa
(a1) un grupo alquilo (Ci-Ca);
(a2) un grupo cicloalquilo (C3-C6);
(a3) un grupo alquenilo (C2-C6); o bien
(a4) un grupo alquinilo (C2-C6),
R2 representa
(b1) un grupo cicloalquilo (C3-C6);
(b2) un grupo cicloalquilo (C3-Ca) alquilo (C1-Ca);
(b3) un grupo haloalquilo (C3-C6) cicloalquilo (C1-C6); o
R3 representa
(c1) un átomo de halógeno;
(c2) un grupo ciano;
(c3) un grupo nitro;
(c4) un grupo alquilo (C1-C6);
(c5) un grupo alcoxi (C1-C6);
(c6) un grupo alqueniloxi (C2-C6);
(c7) un grupo alquiniloxi (C2-C6);
(c8) un grupo haloalquilo (C1-C6);
(c9) un grupo haloalcoxi (C1-C6);
(c10) un grupo haloalqueniloxi (C2-C6);
(c11) un grupo haloalquiniloxi (C2-C6);
(c12) un grupo tioalquilo (C1-C6);
(c13) un grupo alquilsulfinilo (C1-C6);
(c14) un grupo alquilsulfonilo (C1-C6);
(c15) un grupo halotioalquilo (C1-C6);
(c16) un grupo haloalquilsulfinilo (C1-C6);
(c17) un grupo haloalquilsulfonilo (C1-C6),
A representa CH o un átomo de nitrógeno,
tanto A2 como A3 representan CH,
A1 representa O, S o N-R4
(donde R4 representa
(d1) un grupo alquilo (C1-C6);
(d2) un grupo cicloalquilo (C3-Ca);
(d3) un grupo alquenilo (C2-Ca); o bien
(d4) un grupo alquinilo (C2-Ca),
m representa 0, 1 o 2, y
n representa 1 o 2} o una sal de este.
4. El compuesto heterocíclico condensado según la reivindicación 3,
donde R1 representa (a1) un grupo alquilo (C1-C6),
R2 representa
(b1) un grupo cicloalquilo (C3-C6),
R3 representa
(c8) un grupo haloalquilo (C1-C6);
(c9) un grupo haloalcoxi (C1-Ca);
(c12) un grupo tioalquilo (C1-C6); o bien
(c15) un grupo halotioalquilo (C1-C6),
A1 representa N-R4
(donde R4 representa (d1) un grupo alquilo (C1-C6),
m representa 0 o 2, y
n representa 1 o una sal de este.
5. El compuesto heterocíclico condensado según la reivindicación 3,
donde R1 representa (a1) un grupo alquilo (C1-C6),
R2 representa (b1) un grupo cicloalquilo (C3-C6);
R3 representa (c8) un grupo haloalquilo (C1-C6),
A1 representa O, S o N-R4
(donde R4 representa (d1) un grupo alquilo (C1-C6),
m representa 0 o 2, y
n representa 1 o una sal del mismo
6. Un insecticida agrícola y hortícola que comprende el compuesto heterocíclico condensado o una sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como ingrediente activo.
7. Un método para utilizar un insecticida agrícola y hortícola, que comprende el tratamiento de las plantas o el suelo con una cantidad eficaz del compuesto heterocíclico condensado o una sal de este, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
8. Un agente de control de ectoparásitos que comprende una cantidad eficaz del compuesto heterocíclico condensado o una sal de este según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como ingrediente activo.
ES16743600T 2015-01-29 2016-01-29 Compuesto heterocíclico condensado que posee un grupo cicloalquilpiridilo o una sal de este, insecticida agrícola y hortícola que comprende el compuesto, y el método para utilizar el insecticida Active ES2783829T3 (es)

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