ES2610830T3 - Método para preparar 2-trifluorometil-cetonas - Google Patents

Método para preparar 2-trifluorometil-cetonas Download PDF

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Abstract

Un método para preparar un compuesto de Fórmula 2**Fórmula** en el que Z es**Fórmula** y R2a es F, Cl, Br o CF3; R2b es H, F, Cl o Br; y R2c es F, Cl, Br o CF3; que comprende (1) formar una mezcla de reacción que comprende un reactivo de Grignard derivado de un compuesto de Fórmula 5 Z-X en donde X es I, poniendo en contacto el compuesto de Fórmula 5 con a) magnesio metálico, o b) un haluro de alquil-magnesio en presencia de un disolvente etérico; y, a continuación, (2) poner en contacto la mezcla de reacción con un compuesto de Fórmula 6**Fórmula** en donde Y es OR11 o NR12R13; R11 es alquilo-C1-C5; y R12 y R13 son, independientemente, alquilo-C1-C2; o R12 y R13, considerados conjuntamente, son -CH2CH2OCH2CH2-.

Description

5
10
15
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DESCRIPCION
Metodo para preparar 2-trifluorometil-cetonas Campo de la invencion
Esta invencion corresponde a un metodo para preparar trifluorometil-cetonas. La presente invencion se refiere tambien a trifluorometil-cetonas novedosas.
Parrilla et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry, Vol. 2, 1 Abril 1994, p243-252, describen la slntesis de una variedad de trifluorometilcetonas alifaticas y aromaticas de cadena larga.
Creary, X., Journal of Organic Chemistry, Vol.52, p5026-5030, describe la preparation de para-trifluorometil-fenil trifluorometilcetona a partir de la reaction de Grignard de bromuro de para-trifluorometil-fenilo, que se transforma en el correspondiente reactivo de Grignard y deja reaccionar con el trifluoroacetato de etilo.
Compendio de la invencion
La presente invencion proporciona un metodo para preparar un compuesto de Formula 2
imagen1
en la cual Z es
imagen2
y
R2a
es F, Cl, Br o CF3;
R2b
es H, F, Cl o Br; y
R2c
es F, Cl, Br o CF3;
que
comprende
(1) formar una mezcla de reaccion que comprende un reactivo de Grignard derivado de un compuesto de Formula 5
Z-X
poniendo en contacto el compuesto de Formula 5 con
a) magnesio metalico, o
b) un haluro de alquil-magnesio
en presencia de un disolvente eterico; y, a continuation,
(2) poniendo en contacto la mezcla de reaccion con un compuesto de Formula 6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen3
en la cual
Y es OR11 o NR12R13;
R11 es alquilo-Ci-Cs; y
12 13 12 13
R y R son, independientemente, alquilo-C1-C2; o R y R se consideran conjuntamente como - CH2CH2OCH2CH2-.
La presente invencion tambien se refiere a nuevos compuestos de Formula 2 como se define en la reivindicacion 6. Descripcion detallada de la invencion
Como se usan en este documento, las expresiones “comprende”, “que comprende”, “incluye”, “que incluye”, “tiene”, “contiene” o “que contiene”, o cualquier variacion de las mismas, pretenden abarcar una inclusion no exclusiva. Por ejemplo, una composicion, una mezcla, proceso, metodo, artfculo o aparato que comprende una relacion de elementos, no necesariamente esta limitado solo a aquellos elementos, sino que puede incluir otros elementos no enumerados expresamente o inherentes a dicha composicion, mezcla, proceso, metodo, artfculo o aparato. Adicionalmente, a menos que se indique expresamente lo contrario, la conjuncion “o” se refiere a una “conjuncion o” inclusiva y no a una “conjuncion o” exclusiva. Por ejemplo, la condicion A o B se satisface por una cualquiera de las siguientes premisas: A es verdadero (o esta presente) y B es falso (o no esta presente), A es falso (o no esta presente) y B es verdadero (o esta presente), y tanto A como B son verdaderos (o estan presentes).
Asimismo, se preve que los artfculos indefinidos “un” y “una” situados antes de un elemento o componente de la invencion no establezcan restricciones en cuanto al numero de casos (es decir, apariciones) del elemento o componente. Por lo tanto, se debe entender que los terminos “un” y “una” incluyen uno o al menos uno, y la palabra en singular del elemento o componente incluye tambien el plural, con la excepcion de que el numero indique que este es evidentemente singular.
En la redaccion anterior, el termino “alquilo”, usado tanto solo como en palabras compuestas tales como “alquiltio” o “haloalquilo”, incluye un alquilo de cadena lineal o ramificada tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, o los diferentes isomeros butilo, pentilo o hexilo.
El termino “halogeno”, tanto solo como en palabras compuestas tales como “haloalquilo”, o cuando se utiliza en descripciones tales como “alquilo sustituido con halogeno”, incluye fluor, cloro, bromo o yodo. Ademas, cuando se emplea en palabras compuestas tales como “haloalquilo”, o cuando se utiliza en descripciones tales como “alquilo sustituido con halogeno”, dicho alquilo puede estar parcial o completamente sustituido con atomos de halogeno, que pueden ser iguales o diferentes. De manera similar, “fluoroalquilo” significa que dicho alquilo puede estar parcial o completamente sustituido con atomos de fluor. Ejemplos de “haloalquilo” o de “alquilo sustituido con halogeno” incluyen F3C-, ClCH2-, CF3CH2- y CF3CCh-. Los terminos “halocicloalquilo”, “haloalcoxi”, “haloalquiltio”, “haloalquilsulfinilo”, “haloalquilsulfonilo” y similares se definen de manera analoga al termino “haloalquilo”. Ejemplos de “haloalcoxi” incluyen CF3O-, CChCH2O- HCF2CH2CH2O- y CF3CH2O-. Ejemplos de “haloalquiltio” incluyen CCl3S-, CF3S-, CCl3CH2S- y ClCH2CH2CH2S-.
El numero total de atomos de carbono en un grupo sustituyente esta indicado por el sufijo “Ci-Cj”, en donde i y j son numeros de 1 a 9.
Cuando un compuesto esta sustituido con un sustituyente que porta un subrndice, se indica que el numero de dichos sustituyentes puede ser mayor que 1, en donde dichos sustituyentes (cuando son mas que 1) se seleccionan independientemente del grupo de sustituyentes definidos. Cuando un grupo contiene un sustituyente que puede ser hidrogeno, entonces, cuando este sustituyente se toma como hidrogeno, se reconoce que esto es equivalente a dicho grupo no sustituido. Cuando se muestra un grupo variable unido opcionalmente a una posicion, entonces el hidrogeno puede ocupar esa posicion aunque no aparezca indicado en la definicion del grupo variable. Cuando se indique que una o mas posiciones en un grupo estan “no sustituidas”, existen atomos de hidrogeno unidos para capturar cualquier valencia libre.
En algunos casos, en este documento las proporciones se indican como numeros simples, que estan en relacion con el numero 1; por ejemplo, una proporcion de 4 significa 4 : 1.
En el contexto de la presente invencion, “decantador” hace referencia a un dispositivo capaz de retirar por separado una fase lfquida superior (es decir, menos densa) y/o una fase lfquida inferior (es decir, mas densa) de un lfquido
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(por ejemplo, condensado azeotropico) que comprende dos fases Uquidas. Un ejemplo de un tipo de decantador es el aparato (o trampa) de Dean-Stark.
Realizacion 2. En el metodo de la invencion, Z es
-,2a
-,2b
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Realizaciones preferidas de la presente invencion incluyen:
2a
Realizacion 2B. El metodo de la Realizacion 2, en el que R es CF3
Realizacion 2C. El metodo de las Realizaciones 2 o 2B, en el que R2b es H
2c
Realizacion 2E. El metodo de la Realizacion 2, en el que R es F, Cl o Br.
Realizacion 2F. El metodo de la Realizacion 2, en el que R2c es CF3, Cl o Br.
Realizacion 2G. El metodo de la Realizacion 2F, en el que R es Cl o Br.
Realizacion 2H. El metodo de la Realizacion 2G, en el que R2b es H y R2c es Cl.
Realizacion 2I. El metodo de la Realizacion 2G, en el que R2b es H y R2c es Br.
Realizacion 3. Un compuesto de Formula 2 como se describe en el Compendio de la Invencion, en el que Z es
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R2a es CF3; R2b es H o halogeno; y R2c es halogeno.
Realizacion 3A. Un compuesto de la Realizacion 3, en el que R2b es H.
Realizacion 3B. Un compuesto de la Realizacion 3 o 3A, en el que R es F, Cl o Br.
Realizacion 3C. Un compuesto de la Realizacion 3B, en el que R es Cl o Br.
Realizacion 3D. Un compuesto de la Realizacion 3C, seleccionado del grupo que consiste en:
1-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-2,2,2-trifluoroetanona; y 1-[3-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-2,2,2-trifluoroetanona.
Realizacion 4. El metodo de la invencion en el que el compuesto de Formula 5 como se describe en el Compendio de la Invencion es 1-cloro-3-yodo-5-(trifluorometil)benceno.
Realizacion 5. El metodo de la invencion, en el que el compuesto de Formula 5 se pone en contacto con magnesio metalico.
Realizacion 5A. El metodo de la Realizacion 5, en el que la proporcion molar de magnesio metalico al compuesto de Formula 5 es de al menos aproximadamente 1.
Realizacion 5B. El metodo de la Realizacion 5A, en el que la proporcion molar de magnesio metalico al compuesto de Formula 5 es de al menos aproximadamente 1,02.
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Realizacion 5C. El metodo de la Realizacion 5B, en el que la proporcion molar de magnesio metalico al compuesto de Formula 5 es de al menos aproximadamente 1,05.
Realizacion 5D. El metodo de una cualquiera de las Realizaciones 5 a 5C, en el que la proporcion molar de magnesio metalico al compuesto de Formula 5 no es mayor que aproximadamente 1,2.
Realizacion 5E. El metodo de la Realizacion 5D, en el que la proporcion molar de magnesio metalico al compuesto de Formula 5 no es mayor que aproximadamente 1,1.
Realizacion 5F. El metodo de la invencion, en el que el compuesto de Formula 5 se pone en contacto con haluro de alquil-magnesio.
Realizacion 5G. El metodo de la Realizacion 5F, en el que el haluro de alquil-magnesio es un haluro de alquil-C1-C4- magnesio.
Realizacion 5H. El metodo de las Realizaciones 5F o 5G, en el que el haluro de alquil-magnesio es un haluro secundario de alquil-magnesio.
Realizacion 5I. El metodo de la Realizacion 5H, en el que el haluro de alquil-magnesio es un haluro de isopropil- magnesio.
Realizacion 5J. El metodo de la Realizacion 5I, en el que el haluro de alquil-magnesio es cloruro de isopropil- magnesio.
Realizacion 5K. El metodo de una cualquiera de las Realizaciones 5F a 5J, en el que la proporcion molar de haluro de alquil-magnesio al compuesto de Formula 5 es de al menos aproximadamente 1.
Realizacion 5L. El metodo de la Realizacion 5K, en el que la proporcion molar de haluro de alquil-magnesio al compuesto de Formula 5 es de al menos aproximadamente 1,05.
Realizacion 5M. El metodo de una cualquiera de las Realizaciones 5F a 5L, en el que la proporcion molar de haluro de alquil-magnesio al compuesto de Formula 5 no es mayor que aproximadamente 1,2.
Realizacion 5N. El metodo de la invencion, en el que la proporcion molar de haluro de alquil-magnesio al compuesto de Formula 5 no es mayor que aproximadamente 1,15.
Realizacion 5O. El metodo de la invencion, en el que el compuesto de Formula 6 es trifluoroacetato de metilo o trifluoroacetato de etilo.
Realizacion 6. El metodo de la invencion, en el que el disolvente eterico comprende uno o mas de los siguientes: eter etflico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y 1,2-dimetoxietano.
Realizacion 6A. El metodo de la Realizacion 6, en el que el disolvente eterico comprende eter etflico o tetrahidrofurano.
Realizacion 6B. El metodo de la Realizacion 6A, en el que el disolvente eterico comprende tetrahidrofurano.
Realizacion 6C. El metodo de la invencion o de una cualquiera de las Realizaciones 6 a 6B, en el que el compuesto de Formula 5 se pone en contacto con (a) magnesio metalico, o (b) un haluro de alquil-magnesio, en presencia de un disolvente hidrocarbonado aromatico, ademas del disolvente eterico.
Realizacion 6D. El metodo de la Realizacion 6C, en el que el disolvente hidrocarbonado aromatico comprende uno o mas de los siguientes: benceno, tolueno y xileno.
Realizacion 6E. El metodo de la Realizacion 6D, en el que el disolvente hidrocarbonado aromatico comprende tolueno.
Las realizaciones de esta invencion, incluidas las Realizaciones 2 a 6F, asf como cualquiera otra realizacion descrita en este documento, se pueden combinar de cualquier forma, y las descripciones de las variables en las realizaciones pertenecen no solamente a los metodos descritos anteriormente para preparar compuestos de la Formula 2, sino tambien los compuestos de partida y compuestos intermedios utiles para preparar los compuestos de la Formula 2 a traves de estos metodos.
En los siguientes Esquemas 2-5, las definiciones de Z y Q en los compuestos de las Formulas 1 a 14 son como se han definido anteriormente en el Compendio de la Invencion y en las descripciones de Realizaciones, a menos que se indique lo contrario. La Formula 13a es un subconjunto de la Formula 13.
En el metodo de la presente invenicon ilustrado en el Esquema 2, se prepara un compuesto de Formula 2 a partir de un correspondiente compuesto de Formula 5, formando un intermedio de reactivo de Grignard (designado como Formula 12) y haciendo reaccionar, a continuacion, el reactivo de Grignard con un compuesto de Formula 6.
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Esquema 2
[Mg] r
Z-X ----------------► Z—Mg-X1
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En una realization de este metodo, se pone en contacto un compuesto de Formula 5 con magnesio metalico, en presencia de un disolvente eterico, para formar un reactivo de Grignard. En el contexto de las presentes description y reivindicaciones, un disolvente eterico contiene uno o multiples compuestos organicos que consisten en atomos seleccionados de hidrogeno, carbono y oxigeno y que tienen al menos un enlace eter (es decir, C-O-C), pero no otras funcionalidades. Ejemplos comunes de eteres incluyen eter dietilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2- dimetoxietano, pero tambien se utilizan otros eteres tales como diglima butilica (1,1’-[oxi-bis(2,1 -etano-di-iloxi)]bis butano) para preparar o usar reactivos de Grignard. De manera tipica en esta realizacion, el disolvente eterico comprende eter dietilico o tetrahidrofurano. Cuando el reactivo de Grignard se prepara usando magnesio metalico, X1 en el Esquema 2 es igual que X si no se agregan a la mezcla de reaction otras especies anionicas. Para preparar reactivos de Grignard a partir de magnesio metalico, el metal se encuentra tipicamente en forma de limaduras, virutas o polvo para proporcionar una gran area de superficie de reaccion. Tipicamente, se hace contactar el magnesio metalico con el compuesto de Formula 5 a una temperatura de al menos aproximadamente 0°C, mas tipicamente de al menos aproximadamente 20°C y, de manera especialmente tipica, de al menos aproximadamente 25°C. Tipicamente, la temperatura no es mayor que aproximadamente 65°C, mas tipicamente, no es mayor que aproximadamente 40°C y, de forma especialmente tipica, no es mayor que aproximadamente 35°C. Dado que la estequiometria requiere al menos cantidades equimolares de magnesio metalico con respecto al compuesto de Formula 5 para la conversion completa, la proportion molar de magnesio metalico con respecto al compuesto de Formula 5 es tipicamente de aproximadamente 1, mas tipicamente de al menos aproximadamente 1,02 y, de manera especialmente tipica, de al menos aproximadamente 1,05. Aunque se pueden utilizar excesos mayores de magnesio metalico, esto no aporta ventajas e incrementa los residuos solidos. Tipicamente, la proporcion molar de magnesio metalico con respecto al compuesto de Formula 5 no es mayor que aproximadamente 1,2 y, mas tipicamente, no es mayor que aproximadamente 1,1.
De forma alternativa, en otra realizacion de este metodo, el reactivo de Grignard se prepara haciendo contactar el compuesto de Formula 5 con un haluro de alquil-magnesio. Como ejemplo de este metodo general para formar reactivos de Grignard, vease J.L. Leazer y R. Cvetovich, Org. Syn. 2005, 82, 115-119. El haluro de alquil-magnesio es tipicamente un haluro de alquil-magnesio secundario, que es mas reactivo que un haluro de alquil-magnesio primario. Tipicamente, el haluro de alquil-magnesio es un haluro de alquil-C1-C4-magnesio. Se debe destacar cuando el haluro de alquil-magnesio es un haluro de isopropil-magnesio, en particular cloruro de isopropil-magnesio. En esta realizacion del presente metodo, X1 en el Esquema 2 representa una mezcla de aniones suministrados tanto por X en el compuesto de Formula 5 como el haluro del haluro de alquil-magnesio. Por ejemplo, si X es I y el haluro de alquil-magnesio es haluro de isopropil-magnesio, entonces X1 representa una mezcla de Cl e I (presentes como aniones). En esta realizacion, el compuesto de Formula 5 se hace contactar con el haluro de alquil-magnesio en presencia de un disolvente eterico. Tipicamente, el compuesto de Formula 5 se hace contactar con el haluro de alquil-magnesio a una temperatura de al menos -30°C, mas tipicamente de al menos -20°C y, de forma especialmente tipica, de al menos aproximadamente -10°C. Tipicamente, la temperatura no es mayor que aproximadamente 40°C, mas tipicamente, no es mayor que aproximadamente 20°C y, de forma especialmente tipica, no es mayor que aproximadamente 10°C. Tipicamente en esta realizacion, el disolvente eterico comprende eter dietilico, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos y, mas tipicamente, el disolvente eterico comprende tetrahidrofurano. Dado que la estequiometria requiere al menos cantidades equimolares del haluro de alquil- magnesio con respecto al compuesto de Formula 5 para la conversion completa, la proporcion molar de haluro de alquil-magnesio con respecto al compuesto de Formula 5 es tipicamente de aproximadamente 1 y mas tipicamente de al menos aproximadamente 1,05. Aunque se pueden utilizar excesos mayores de haluro de alquil-magnesio, estos pueden reaccionar subsiguientemente con el compuesto de Formula 6, de manera que se requiere mas compuesto de Formula 6 y se produce una mayor cantidad de productos secundarios. Tipicamente, la proporcion molar de haluro de alquil-magnesio con respecto al compuesto de Formula 5 no es mayor que aproximadamente 1,2 y, mas tipicamente, no es mayor que aproximadamente 1,15. Sin embargo, pueden ser deseables cantidades mayores de haluro de alquil-magnesio para compensar las impurezas acuosas en el disolvente de reaccion.
Como es bien conocido en la tecnica, los reactivos de Grignard reaccionan muy rapidamente con disolventes que contienen grupos hidroxi, incluida el agua, y por tanto los disolventes para preparar y usar reactivos de Grignard deberan contener la menor cantidad posible de agua como impureza, es decir, deberan ser anhidros. Asimismo, dado que los reactivos de Grignard reaccionan con oxigeno, las mezclas de reaccion estan preferiblemente protegidas contra el oxigeno, por ejemplo, al estar recubiertas con nitrogeno o gas argon.
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Para las dos realizaciones de este metodo y, en particular, para la realizacion en la que se forma el reactivo de Grignard usando un haluro de alquil-magnesio, el metodo se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente hidrocarbonado aromatico, ademas del disolvente eterico. La expresion “disolvente hidrocarbonado aromatico” en este metodo hace referencia a un disolvente que comprende uno o multiples compuestos de hidrocarburo aromatico. Los compuestos de hidrocarburo aromatico contienen solamente atomos de carbono e hidrogeno y para la aromaticidad comprenden al menos un anillo bencenico, el cual puede estar sustituido con restos de hidrocarburos tales como grupos alquilo. Los disolventes hidrocarbonados aromaticos comprenden habitualmente uno o mas de los siguientes: benceno, tolueno y xileno (que tfpicamente esta presente como una mezcla de isomeros). Debido a que los disolventes hidrocarbonados aromaticos tienen un punto de ebullicion superior al de los disolventes etericos tales como eter dietflico y tetrahidrofurano, la inclusion de disolventes hidrocarbonados aromaticos en la mezcla de reaccion que forma los reactivos de Grignard mejora el margen de seguridad en la produccion a gran escala. La formacion de reactivos de Grignard generalmente es exotermica y, en el caso de perdida de refrigeracion y subsiguiente perdida del disolvente eterico de bajo punto de ebullicion, la presencia del disolvente hidrocarbonado aromatico de un punto de ebullicion mas alto restringira la reaccion. Para el presente metodo, se prefiere en especial el tolueno como el disolvente hidrocarbonado aromatico debido a su bajo coste, toxicidad relativamente baja, bajo punto de congelacion y punto de ebullicion moderadamente alto.
De acuerdo con este metodo, la mezcla de reaccion que contiene el reactivo de Grignard formado por el compuesto de Formula 5 se hace contactar, entonces, con un compuesto de Formula 6 para dar un compuesto de Formula 2. El compuesto de Formula 6 se hace contactar tfpicamente con la mezcla de reaccion que contiene el reactivo de Grignard a una temperatura de al menos aproximadamente -80°C, mas tfpicamente de al menos aproximadamente - 25°C y, de manera especialmente tfpica, de al menos aproximadamente -5°C. Tfpicamente, la temperatura no es mayor que aproximadamente 0°C. Tfpicamente, el compuesto de Formula 6 se agrega a la mezcla de reaccion que contiene el reactivo de Grignard en forma de solucion, y se utiliza un exceso de compuesto de Formula 6 en relacion con el reactivo de Grignard formado a partir del compuesto de Formula 5. De manera alternativa, la mezcla de reaccion que contiene el reactivo de Grignard formado a partir del compuesto de Formula 5 puede agregarse a un exceso del compuesto de Formula 6. Cuando el reactivo de Grignard se prepara a partir de magnesio metalico, la proporcion molar del compuesto de Formula 6 con respecto al compuesto de Formula 5 es tfpicamente de al menos aproximadamente 1,05 y, mas tfpicamente, de al menos aproximadamente 1,1 y, tfpicamente, no es mayor que aproximadamente 1,3 y, mas tfpicamente, no mayor que aproximadamente 1,2. Cuando el reactivo de Grignard se prepara a partir de un haluro de alquil-magnesio, la cantidad de haluro de alquil-magnesio usada es mas importante que la cantidad del compuesto de Formula 5 con respecto al compuesto de Formula 6, porque un exceso de haluro de alquil-magnesio puede reaccionar tambien con el compuesto de Formula 6. En esta realizacion, la proporcion usada de compuesto de Formula 6 con respecto al haluro de alquil-magnesio es tfpicamente de al menos aproximadamente 1,05 y, mas tfpicamente, de al menos aproximadamente 1,1 y, tfpicamente, no es mayor que aproximadamente 1,3 y, mas tfpicamente, no mayor que aproximadamente 1,2.
El procesamiento de la mezcla de reaccion se lleva a cabo tfpicamente con la adicion de un acido mineral acuoso tal como acido clortudrico, y la extraccion del producto en un disolvente organico moderadamente polar e inmiscible en agua tal como eter dietflico, diclorometano o tolueno. Habitualmente, el compuesto de Formula 2 se obtiene en una mezcla con su derivado hidrato y su derivado de hemiacetal alqrnlico (a partir del producto secundario de alcanol formado del compuesto de Formula 6 cuando Y es OR11). Cualquiera o ambos derivados del compuesto de Formula 2 se puede convertir convenientemente en el compuesto de Formula 2 por tratamiento (es decir, contacto) con un acido fuerte tal como un acido sulfonico organico, por ejemplo, acido p-toluenosulfonico, en presencia de un disolvente polar aprotico, y eliminacion del agua y/o alcanol formados por destilacion. Preferiblemente, el disolvente polar aprotico es inmiscible en agua. Tfpicamente, el disolvente polar aprotico comprende uno o multiples disolventes seleccionados de hidrocarburos tales como heptano o tolueno e hidrocarburos halogenados tales como 1,2-dicloroetano. Durante la destilacion, la mezcla de reaccion en el recipiente se calienta tfpicamente al menos a aproximadamente 45°C, mas tfpicamente al menos a aproximadamente 80°C, tfpicamente a no mas de
aproximadamente 120°C, mas tfpicamente a no mas de 110°C y, de forma especialmente tfpica, a no mas de
aproximadamente 100°C. Los disolventes tales como heptano, tolueno y 1,2-dicloroetano y sus azeotropos con agua y alcanoles tienen puntos de ebullicion normales que se adaptan a estas temperaturas de reaccion. Se prefieren los disolventes como el tolueno, que forman azeotropos de bajo punto de ebullicion con agua y alcanoles. Tras la retirada del agua y de los alcanoles, se puede continuar la destilacion para eliminar el disolvente y, posteriormente, a presion reducida, para aislar el producto de compuesto de Formula 2.
El metodo del Esquema 2 es particularmente util puesto que X es I (es decir, yodo), porque esto facilita la preparacion de compuestos de Formula 2 en los que Z es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con hasta 3
sustituyentes seleccionados no solo de F y CF3, sino tambien Cl y Br, los cuales tendnan mas probabilidades de
reaccionar con el magnesio metalico o los haluros de alquil-magnesio si X fuera Cl o Br. Aunque los reactivos de Grignard se preparan mas frecuentemente a partir de compuestos de cloro- o bromo-fenilo, se ha demostrado que los compuestos de yodo-fenilo (es decir, X es I) funcionan bien en la formacion de reactivos de Grignard y, ademas, debido a que X es I, el anillo de fenilo se puede sustituir con halogenos en otras posiciones, en especial en las posiciones 3 y 5 (con respecto a X), lo que es particularmente util para formar compuestos insecticidas de 4,5- dihidroisoxazol.
Se debe destacar el metodo del Esquema 2 en el que Z esta sustituido en las posiciones 3 y 5 con respecto a X, en el que un sustituyente es CF3 y el otro sustituyente es CF3, Cl o Br, mas particularmente en donde un sustituyente es CF3 y el otro sustituyente es Cl o Br y, de manera muy particular, cuando un sustituyente es CF3 y el otro sustituyente es Cl.
5 Los compuestos de Formulas 5 y 6 se pueden preparar por medio de una extensa variedad de metodos conocidos en la tecnica. Muchos de estos compuestos son conocidos y un numero sustancial de ellos esta disponible en el comercio. La realizacion del Esquema 2 destacada anteriormente implica compuestos de Formula 5, tales como 1- cloro-3-yodo-5-(trifluorometil)benceno. Los compuestos de Formula 5 se pueden preparar por el metodo ilustrado en el Esquema 3. En este metodo, un compuesto de Formula 13 se somete a diazotacion para formar un intermedio de 10 sal de diazonio que, a continuacion, se reduce para formar el compuesto de Formula 5.
Esquema 3
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o Oa or-.
en donde (R )n son sustituyentes R ,R yR como se define en la reivindicacion 1.
En este metodo, se hace contactar un compuesto de Formula 13 con nitrito sodico en presencia de un acido mineral 15 tal como acido clorhidrico 0 acido sulfurico. Generalmente, para obtener los mejores resultados, se requieren dos 0 mas equivalentes molares del acido mineral en relacion con el numero de moles del compuesto de Formula 5 usado en la reaccion. Tipicamente, la reaccion se Neva a cabo en un disolvente adecuado tal como acido clorhidrico acuoso 0 acido acetico. Habitualmente, para la preparacion de la sal de diazonio se emplea una temperatura en el intervalo de aproximadamente -5°C a aproximadamente 5°C. A continuacion, la sal de diazonio del compuesto de 20 Formula 13 se hace contactar con un agente reductor tal como acido hipofosforoso 0 etanol para dar un compuesto de Formula 5. Por lo general, la reaccion de reduccion se Neva a cabo en el mismo disolvente que se uso para la formacion de la sal de diazonio, a una temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 20°C. El producto de Formula 5 se puede aislar por tecnicas habituales tales como cristalizacion, extraccion y destilacion. La diazotacion y reduccion de anilinas mediante este metodo general es bien conocida y ha sido evaluada; vease, por 25 ejemplo, N. Kornblum, Org. Reactions, 1944, 2, 262-340.
Cabe destacar de manera especial la 2-cloro-6-yodo-4-(trifluorometil)bencenamina, 4-cloro-2-yodo-6- (trifluorometil)bencenamina y 2-cloro-4-yodo-6-(trifluorometil)bencenamina como compuestos de Formula 13 para preparar 1-cloro-3-yodo-5-(trifluorometil)benceno como el compuesto de Formula 5 por este metodo.
Los compuestos de Formula 13 se pueden preparar a partir de compuestos de Formula 14 mediante yodacion, como 30 se muestra en el Esquema 4.
Esquema 4
Yodacion
-----------------► (R\
13
AA Oaa OF)
en donde (R )n son sustituyentes R , R y R como se define en la reivindicacion 1.
En este metodo, se hace contactar un compuesto de Formula 14 con un agente de yodacion tal como monocloruro 35 de yodo en un disolvente adecuado tal como agua o acido acetico. Opcionalmente, se puede incluir acido clortudrico en la mezcla de reaccion para incrementar la solubilidad del compuesto de Formula 14 y el monocloruro de yodo en el medio de reaccion. Habitualmente, se requiere solo aproximadamente 1 equivalente molar de monocloruro de yodo para convertir por completo el compuesto de Formula 14 en el compuesto de Formula 13. Se pueden usar excesos molares mayores de monocloruro de yodo para acortar el tiempo de reaccion, pero con un aumento de 40 coste del proceso. La reaccion se puede llevar a cabo en un intervalo de temperaturas de aproximadamente 0 a
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aproximadamente 100°C, tipicamente a una temperature de aproximadamente 50°C. El producto de Formula 13 se puede aislar por medios convencionales tales como filtracion, extraccion y destilacion.
Tal como se ilustra en el Esquema 5, tambien se pueden preparar compuestos de Formula 13a que contienen al menos un resto de cloro o bromo, haciendo contactar los correspondientes compuestos de Formula 13 con un agente adecuado de cloracion o bromacion tales como cloro, acido clorhidrico/peroxido de hidrogeno o acido bromtndrico/peroxido de hidrogeno.
Esquema 5
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Oa or-. h
en donde (R )n son sustituyentes R , R y R como se define en la reivindicacion 1; al menos un R es Cl (de la cloracion) o Br (de la bromacion) y los otros casos de Rb son sustituyentes Ra de Formula 13; y p = n + numero de atomos de cloro o bromo de la cloracion o bromacion, respectivamente.
La reaccion se lleva a cabo en un disolvente tal como agua o acido acetico. El intervalo de temperaturas puede ser desde 0 hasta 100°C, siendo preferible un intervalo de temperaturas entre 25 y 50°C.
Sin ninguna elaboracion adicional, se considera que el experto en la tecnica puede utilizar la presente invencion en su maximo grado aplicando la descripcion precedente. Por lo tanto, los siguientes Ejemplos se deben considerar como meramente ilustrativos que no limitan la descripcion de ninguna manera. Las Etapas en los siguientes Ejemplos ilustran un procedimiento para cada etapa en una transformacion sintetica global, y el material de partida para cada etapa no necesariamente tiene que haber sido preparado por un ciclo particular de preparacion cuyo procedimiento este descrito en otros Ejemplos o Etapas. Los porcentajes se expresan en peso, excepto en el caso de disolventes cromatograficos o cuando se indique lo contrario. Las partes y porcentajes en las mezclas de disolventes cromatograficos se expresan en volumen a menos que se indique lo contrario. Los espectros de RMN H1 se expresan en ppm campo abajo de tetrametilsilano; “s” significa singlete, “d” significa doblete, “t” significa triplete, “q” significa cuartete, “m” significa multiplete, “dd” significa doblete de dobletes, “dt” significa doblete de tripletes y “br” significa ancho.
Ejemplo 1 (Referencia)
Preparacion de 4-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-1-naftaleno-carboxilato de metilo
Etapa A: Preparacion de 4-[3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluoro-1-oxo-2-buten-1-il]-1-naftaleno-carboxilato de metilo
En un matraz de reaccion equipado con termometro se deposito una mezcla de 4-acetil-1-naftaleno-carboxilato de metilo (5,36 g, 23,4 mmol), 1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (5,68 g, 23,4 mmol), hidroxido de calcio (0,172 g, 2,3 mmol), W,A/-dimetilformamida (16 mL) y eter metilico de ferc.-butilo (32 mL). El matraz de reaccion estuvo conectado a una columna de Oldershaw de diez placas, cuya produccion se condenso y se suministro a un decantador inicialmente relleno con eter metflico de ferc.-butilo. Dentro del aparato se mantuvo una atmosfera de nitrogeno. La parte superior del decantador estuvo conectada para devolver el condensado a la quinta placa de la columna de Oldershaw. Por medio de esta disposicion se garantizo que el eter metflico de ferc.-butilo humedo (que contema agua disuelta) no retornara desde el decantador al matraz de reaccion. Una valvula de drenaje en la base del decantador permitio retirar eter metflico de ferc.-butilo, ademas de agua del decantador. La mezcla de reaccion se calento para destilar el azeotropo de eter metflico de ferc.-butilo/agua. Dado que el aparato decantador contuvo una cantidad de eter metflico de ferc.-butilo suficiente para disolver la totalidad del agua formada por la reaccion, el condensado en el decantador no se separo en capas que conteman predominantemente agua y predominantemente eter metflico de ferc.-butilo. Debido a que la mezcla de reaccion inicialmente contuvo principalmente eter metflico de ferc.-butilo, la mezcla hirvio a una temperatura que no supero en exceso el punto de ebullicion normal del eter metflico de ferc.-butilo (por ejemplo, aproximadamente 65 a 70°C). La reaccion parecio desarrollarse de forma relativamente lenta a esta temperatura, por lo que se dreno gradualmente condensado del decantador para retirar eter metflico de ferc.-butilo. A medida que la concentracion de eter metflico de ferc.-butilo disminuyo en la mezcla de reaccion, aumento la temperatura de la mezcla en ebullicion. Se retiro eter metflico de ferc.-butilo del decantador por drenaje hasta que la temperatura de la mezcla de reaccion en ebullicion alcanzo aproximadamente 75 a 80°C. Para mantener este intervalo de temperatura, se agrego eter metflico de ferc.-butilo en cantidades necesarias para compensar la perdida de disolvente del aparato. El tiempo total transcurrido desde el comienzo del calentamiento de la mezcla de reaccion hasta la interrupcion de la destilacion, sin tener en consideracion el periodo de parada durante
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la noche, fue de aproximadamente 15 horas. Durante este periodo de tiempo se agrego una porcion adicional de hidroxido de calcio (1,34 g, 18,1 mmol) para incrementar la velocidad de reaccion.
Para aislar el producto, se enfrio la mezcla a temperatura ambiente y se filtro. El solido recogido se lavo con eter metilico de ferc.-butilo (10 mL). Se agrego agua (100 mL) y la capa acuosa se acidifico con acido clorhndrico. La fase organica se lavo con agua (100 mL), se seco y evaporo para dar el producto en forma de un solido amarillo (10,1 g, rendimiento de 95%) con fusion a 91-91,5°C (tras la recristalizacion en hexanos). Los espectros siguientes correspondieron al producto recristalizado en hexanos.
IR (nujol) 1723, 1670, 1560, 1280, 1257, 1230, 1186, 1171, 1132, 1098, 1022, 804 cm-1.
RMN H1 (CDCla) 8,78-8,76 (m, 1H), 8,32-8,30 (m, 1H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65-7,62 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,077,06 (m, 1H), 6,94 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H).
Etapa B: Preparacion de 4-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-1-naftaleno-carboxilato de metilo
A una solucion de sulfato de hidroxilamina (1,8 g, 11,0 mmol) en agua (22 mL) se agrego hidroxido sodico (al 50%, 3,50 g, 43,7 mmol). Cuando la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se agrego, gota a gota, una porcion de la mezcla (aproximadamente 50%) durante 4 min al 4-[3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluoro-1-oxo-2-buten-1-il]-1-naftaleno- carboxilato de metilo (es decir, el producto de la Etapa A) (5,00 g, 11,0 mmol) en tetrahidrofurano (55 mL) a temperatura ambiente. Despues de 30 min, se agrego una porcion adicional (aproximadamente 10%) de la mezcla acuosa. La mezcla se agito durante otros 15 min. La mezcla se distribuyo entre acido clorhndrico (1 N, 50 mL) y eter metilico de ferc.-butilo (50 mL). La fase organica se evaporo y el solido obtenido se agito en metanol caliente. La mezcla se enfrio y se filtro para dar el producto como un solido blanco (4,50 g, 87%), con fusion a 137,3-138°C (despues de la recristalizacion en metanol). Los espectros siguientes correspondieron al producto recristalizado en metanol.
IR (nujol) 1716, 1569, 1518, 1433, 1332, 1309, 1288, 1251, 1192, 1167, 1139, 1114, 1102, 1027, 1006, 910, 867, 855 cm-1.
RMN H1 (CDCla) 8,89-8,87 (m, 1H), 8,80-8,78 (m, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,56-7,53 (m, 3H), 7,46 (t, J = 2 Hz, 1H), 4,27 (1/2 ABq, J = 17 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (1/2 ABq, J = 17 Hz, 1H).
Ejemplo 2 (Referencia)
Preparacion de 4-[5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-1-naftaleno-carboxilato de metilo
Etapa A: Preparacion de 4-[3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4,4,4-trifluoro-1-oxo-2-buten-1-il]-1-naftaleno-carboxilato de metilo
Una mezcla de 4-acetil-1-naftaleno-carboxilato de metilo (5,36 g, 23,5 mmol), 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2,2,2- trifluoroetanona (7,28 g, 23,5 mol), hidroxido de calcio (1,40 g, 18,9 mmol), A,A-dimetilformamida (16 mL) y eter metilico de ferc.-butilo (32 mL) se llevo a ebullicion, con la provision del aparato que comprende una columna de Oldershaw de diez placas y decantador, descrito en el Ejemplo 1, Etapa A, para retirar el azeotropo de eter metflico de ferc.-butilo/agua. Dado que el decantador contuvo una cantidad de eter metflico de ferc.-butilo suficiente para disolver toda el agua formada por la reaccion, el condensado en el decantador no se separo en capas que conteman predominantemente agua y predominantemente eter metflico de ferc.-butilo. El eter metflico de ferc.-butilo se retiro mediante el drenaje gradual del decantador hasta que la temperatura del recipiente fue de 85°C. Para mantener esta temperatura, se agrego eter metflico de ferc.-butilo en las cantidades necesarias para compensar la perdida de disolvente del aparato. El tiempo total transcurrido desde el comienzo del calentamiento de la mezcla de reaccion hasta la interrupcion de la destilacion, sin tener en consideracion el periodo de parada durante la noche, fue de aproximadamente 10 horas. Durante este periodo de tiempo no se agrego hidroxido de calcio adicional a la mezcla de reaccion.
Para aislar el producto, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El solido se lavo con eter metflico de ferc.-butilo y el filtrado se lavo con agua (30 mL) y se diluyo con eter metflico de ferc.-butilo. La mezcla se evaporo para dar el producto como un solido de color amarillo (12,1 g, 99%), con fusion a 91,5-92°C (despues de la recristalizacion en hexanos). Los espectros siguientes correspondieron al producto recristalizado en metanol.
IR (nujol) 1720, 1685, 1515, 1441, 1405, 1345, 1280, 1261, 1187, 1171, 1147, 1129, 1097, 1024, 899, 856 cm'1.
RMN H1 (CDCls) 8,74-8,72 (m, 1H), 8,23-8,21 (m, 1H), 7,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64-7,57 (m, 3H), 7,51 (s, 2H), 7,47 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
Etapa B: Preparacion de 4-[5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-1-naftaleno- carboxilato de metilo
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A sulfato de hidroxilamina (1,57 g, 9,57 mmol) en agua (18 mL) se agrego hidroxido sodico (al 50%, 1,53 g, 38,2 mmol). Se agrego, gota a gota, una porcion de la solucion (aproximadamente 51%, aproximadamente 9,8 mmol de hidroxilamina) a 4-[3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4,4,4-trifluoro-1-oxo-2-buten-1-il]-1-naftaleno-carboxilato de metilo (es decir, el producto de la Etapa A) (5,00 g, 9,61 mmol) en tetrahidrofurano (45 mL). Despues de aproximadamente 45 min, la mezcla se vertio sobre acido clorhndrico (1 N, 100 mL) y se extrajo con eter (3 x 80 mL).
Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (80 mL), se secaron y se evaporaron. El material se agito en metanol caliente, a continuacion se enfrio a temperatura ambiente, se recogio mediante filtracion y se seco al vado para dar el producto en forma de un solido blanco (4,14 g, rendimiento de 80%), con fusion a 130-131°C (despues de la recristalizacion en metanol). Los espectros siguientes correspondieron al producto recristalizado en metanol.
IR (nujol) 1722, 1515, 1437, 1330, 1284, 1208, 1193, 1174, 1128, 1106, 1025, 1009, 916, 903, 859, 842 cm-1.
RMN H1 (CDCla) 8,89-8,87 (m, 1H), 8,82-8,79 (m, 1H), 8,14-8,09 (m, 3H), 8,0 (s, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,39 (1/2ABq, J = 17,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (1/2ABq, J = 17,6 Hz, 1H).
Ejemplo 3 (Referencia)
Preparacion alternativa de 4-[3-(3,5-diclorofenil]-4,4,4-trifluoro-1-oxo-2-buten-1-il]-1-naftaleno-carboxilato de metilo
Una solucion de 1-(3,5-diclorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (1,42 g, 5,84 mmol) en W,W-dimetilformamida (5,5 mL) se agrego a hidruro de calcio (0,280 g, 6,66 mmol). Se agrego a la mezcla una solucion de 4-acetil-1-naftaleno- carboxilato de metilo (1,34 g, 5,88 mmol) en W,W-dimetilformamida (5,5 mL). La mezcla se calento a 45-50°C durante 8 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente durante la noche. Despues de otras 4 h a 60°C, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se agrego, gota a gota, a acido clorhidrico (1 N, 100 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) y los extractos combinados se secaron y evaporaron para dar el producto (2,7 g, rendimiento de 102%) que contuvo una pequena cantidad de W,W-dimetilformamida. El espectro de RMN H1 del isomero principal se registro de la forma siguiente.
RMN H1 (CDCla) 8,78-8,75 (m, 1H), 8,33-8,30 (m, 1H), 8,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,077,04 (m, 1H), 6,94 (d, J = 2 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H).
Ejemplo 4 (Referencia)
Preparacion de 2-cloro-6-yodo-4-(trifluorometil)bencenamina
A 2-cloro-4-(trifluorometil)bencenamina (20,0 g, 102 mmol) en acido clorhfdrico (al 36%, 20,7 g) y agua (140 mL) se agrego, gota a gota, monocloruro de yodo (17,2 g, 108 mmol) en acido clorhfdrico (al 36%, 21,4 g) y agua (35 mL). La mezcla se calento a 50°C durante un total de 8 h. A temperatura ambiente, se agrego a la mezcla hidroxido sodico (al 50%, 33,5 g, 419 mmol). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 250 mL) y los extractos se secaron y evaporaron para dar el producto en forma de aceite (31,83 g, rendimiento de 97%).
RMN H1 (CDCls) 7,78 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 4,87 (s ancho, 2H).
Ejemplo 5 (Referencia)
Preparacion de 1-cloro-3-yodo-5-(trifluorometil)benceno
A acido clorhfdrico (al 36%, 190 mL) se agrego 2-cloro-6-yodo-4-(trifluorometil)bencenamina (es decir, el producto del Ejemplo 4) (31,8 g, 98,9 mmol) y la mezcla se calento a 55-60°C durante 20 min. La mezcla se enfrio a 0°C. Durante un plazo de 30 min se agrego nitrito sodico (13,6 g, 197 mmol) en agua (36 mL). Una vez finalizada la adicion, la mezcla se agito a 0-5°C durante 70 minutos. Se anadio acido hipofosforoso (50%, 36,5 mL, 351 mmol) gota a gota a 5-10°C durante 40 minutos. Una vez finalizada la adicion, l amezcla se calento de forma espontanea brevemente a 35°C y, a continuacion, se enfrio a 10-20°C. Despues de agitar a 10-20°C durante 2 h, la mezcla se conservo en el refrigerador durante la noche. Seguidamente, la mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 1 h. La mezcla se diluyo con agua (400 mL) y se extrajo con eter (2 x 250 mL). Los extractos combinados se secaron y evaporaron. La destilacion dio el producto en forma de aceite (19,93 g, rendimiento de 66%), p.f. 98-112°C a 2,0 kPa.
RMN H1 (CDCls) 7,89 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).
Ejemplo 6 (Referencia)
Preparacion de 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-2,2,2-trifluoroetanona
A una solucion de 1-cloro-3-yodo-5-(trifluorometil)benceno (es decir, el producto del Ejemplo 5) (20,0 g, 65,3 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) a -5°C, se agrego, gota a gota, una solucion en tetrahidrofurano de cloruro de isopropil- magnesio (2 M, 36,0 mL, 71,8 mmol). La mezcla se agito durante 1 h a 0-5°C. Se agrego, gota a gota,
trifluoroacetato de metilo (10,0 g, 78,1 mmol) a la mezcla, manteniendo la temperatura a 0-5°C. Una vez completa la adicion, la mezcla se agito durante 90 min.
A la mezcla se agrego, gota a gota, acido clortndrico (1 N, 100 mL) a 0-5°C. Cuando la adicion estuvo completa, la mezcla se extrajo con eter (2 x 100 mL).
5 Los extractos combinados se secaron y evaporaron. El aceite se disolvio en tolueno (55 mL) y se agrego a la mezcla monohidrato de acido p-toluenosulfonico (0,100 g, 0,525 mmol). La mezcla se llevo a ebullicion durante 30 min y se retiraron los azeotropos de agua/tolueno metanol/tolueno por destilacion a presion atmosferica. Se continuo la destilacion a presion reducida para dar el producto como un aceite (12,4 g, rendimiento de 69%), p.f. 93-103°C a 6,7 kPa.
10 RMN H1 (CDCla) 8,21-8,19 (m, 2H), 7,95 (s, 1H).
Ejemplo 7 (Referencia)
Preparacion de 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carboxamida
Etapa A: Preparacion de cloruro de 4-acetil-1-naftaleno-carbonilo
15 A una solucion de acido 4-acetil-1-naftaleno-carboxflico (51,70 g, 0,24 mmol) en tolueno se agrego cloruro de tionilo (35,00 g, 0,29 mmol). La mezcla se calento a 90°C durante 8,5 h. Despues de enfriar a 25°C, se retiro el disolvente bajo presion reducida para dar el producto del tftulo en forma de un solido blancuzco (55,1 g, rendimiento de 98,7%).
IR (nujol) 1758, 1681, 1515, 1352, 1282, 1245, 1218, 1190, 1117, 1053, 923, 762 cm'1.
RMN H1 (CDCla): 8,72-8,69 (m, 1H), 8,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,44-8,41 (m, 1H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76-7,65 20 (m, 2H), 2,77 (s, 3H).
Etapa B: Preparacion de 4-acetil-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carboxamida
Una solucion de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (21,90 g, 0,14 mol) en 1,2-dicloroetano (80 mL) se agrego, gota a gota, durante 15 min a una solucion del producto del Ejemplo 7, Etapa A (32,50 g, 0,14 mol) en 1,2- dicloroetano (160 mL) a una temperatura de 25 a 30°C. La mezcla resultante se agito adicionalmente durante 10 min 25 a 25°C. A continuacion, se agrego, gota a gota, una solucion de trietilamina (14,20 g, 0,14 mol) en 1,2-dicloroetano (80 mL) durante 44 min a 25°C y la mezcla se siguio agitando durante 20 min a 25°C. El disolvente se retiro bajo presion reducida y el residuo se disolvio en acetonitrilo caliente (50 mL). A continuacion, la mezcla se enfrio a 25°C y se agrego agua (40 mL), gota a gota. La mezcla se enfrio entonces a 0°C y se filtro. El solido aislado se lavo con agua (100 mL) y se seco durante la noche en un horno de vado (aproximadamente 16-33 kPa a 50°C) para dar el 30 producto del tftulo en forma de un solido blancuzco (37 g, rendimiento de 75%), con fusion a 169-169°C.
IR (nujol) 3303, 3233, 3072, 1698, 1683, 1636, 1572, 1548, 1447, 1279, 1241, 1186, 1159 cm-1.
RMN H1 (CDsS(=O)CD3): 8,95 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,72 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 6,5, 2 Hz, 1H), 8,37-8,33 (m, 1H), 8,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,70-7,60 (m, 3H), 4,07-3,95 (m, 4H), 2,75 (s, 3H).
Etapa C: Preparacion de 4-[3-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,4,4-trifluoro-1-oxo-2-buten-1-il]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2- 35 trifluoroetil)amino]etil-1-naftaleno-carboxamida
En un matraz de reaccion equipado con termometro se deposito una mezcla del producto del Ejemplo 7, Etapa B (10,00 g, 28,38 mmol), 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-2,2,2-trifluoroetanona (9,00 g, 32,5 mmol), hidroxido de calcio (1,05 g, 14,2 mmol), W,A/-dimetilformamida (20 mL) y eter metilico de ferc.-butilo (32 mL). El matraz de reaccion estuvo conectado con una columna de Oldershaw de diez placas, cuya produccion se condenso y se suministro a un 40 decantador inicialmente relleno con eter metflico de ferc.-butilo. En el aparato se mantuvo una atmosfera de nitrogeno. La parte superior del decantador estaba conectada para retornar condensado a la quinta placa de la columna de Oldershaw. Esta disposicion garantizo que el eter metflico de ferc.-butilo humedo (que contema agua disuelta) no retornara desde el decantador al matraz de reaccion. Una valvula de drenaje en la base del decantador permitio retirar del decantador eter metflico de ferc.-butilo, ademas de agua. La mezcla de reaccion se calento para 45 destilar el azeotropo de eter metflico de ferc.-butilo/agua. Dado que el aparato decantador contuvo una cantidad de eter metflico de ferc.-butilo suficiente para disolver la totalidad del agua formada por la reaccion, el condensado en el decantador no se separo en capas que conteman predominantemente agua y predominantemente eter metflico de ferc.-butilo. Debido a que la mezcla de reaccion inicialmente contuvo principalmente eter metflico de ferc.-butilo, la mezcla hirvio a una temperatura que no supero en exceso el punto de ebullicion normal del eter metflico de ferc.- 50 butilo (por ejemplo, aproximadamente 65 a 70°C). La reaccion se desarrollo de forma relativamente lenta a esta temperatura, por lo que se dreno gradualmente condensado del decantador para retirar eter metflico de ferc.-butilo. A medida que la concentracion de eter metflico de ferc.-butilo disminuyo en la mezcla de reaccion, aumento la temperatura de la mezcla en ebullicion. Se retiro eter metflico de ferc.-butilo del decantador por drenaje hasta que la temperatura de la mezcla de reaccion en ebullicion alcanzo aproximadamente 85°C. Para mantener esta
temperatura, se agrego eter metilico de ferc.-butilo en las cantidades necesarias para compensar la perdida de disolvente del aparato. El tiempo total transcurrido desde el comienzo del calentamiento de la mezcla de reaccion hasta la interrupcion de la destilacion, sin tener en consideracion el periodo de parada durante la noche, fue de aproximadamente 6 horas.
5 Para aislar el producto, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se agrego entonces a una mezcla de eter metilico de ferc.-butilo (50 mL) y acido clortftdrico 1 N (100 mL). Se separo la fase organica y se agrego, gota a gota, heptano (60 mL). La mezcla se filtro para dar el producto del tftulo en forma de una mezcla solida de isomeros, de color blancuzco (14 g, rendimiento de 81%), con fusion a 174,5-177°C.
IR (nujol) 3294, 1697, 1674, 1641, 1541, 1441, 1364, 1313, 1275, 1246, 1163, 1104 cm-1.
10 RMN H1 (CD3S(=O)CD3): (isomero principal) 8,91 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,73 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,44-8,30 (m, 2H), 8,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,97-7,61 (m, 7H), 4,06-3,95 (m, 4H).
Etapa D: Preparacion de 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2- [(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carboxamida
A una solucion en agitacion de sulfato de hidroxilamina (1,48 g, 9,02 mmol) en agua (28 mL) a 25°C se agrego, gota 15 a gota, hidroxido sodico acuoso (al 50%, 3,04 g, 38,0 mmol). Tras finalizar esta adicion, se agrego, gota a gota, el producto del Ejemplo 7, Etapa C (10,00 g, 16,33 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) durante 40 min. Despues de finalizar la adicion, la mezcla se agito durante 30 min mas. El disolvente se retiro bajo presion reducida y se agrego acido clortftdrico 1 N (100 mL). La mezcla se extrajo con eter (2 x 100 mL) y los extractos combinados se secaron y evaporaron. El residuo se disolvio en acetonitrilo (30 mL), se enfrio a 0°C y se filtro para dar el producto del tftulo 20 como un solido de color blanco (7,84 g, rendimiento de 77%), con fusion a 107-108,5°C (tras la recristalizacion en acetonitrilo).
IR (nujol) 3312, 1681, 1642, 1536, 1328, 1304, 1271, 1237, 1173, 1116 cm'1.
RMN H1 (CD3S(=O)CD3): 8,98 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,74 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,75-7,04 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 4,07-3,96 (4H, m).
25 Ejemplo 7A (Referencia)
Preparacion alternativa de 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2- [(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carboxamida
Etapa A: Preparacion de 4-[3-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,4,4-trifluoro-1-oxo-2-buten-1-il]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carboxamida
30 En un matraz de reaccion equipado con termometro se deposito una mezcla de 4-acetil-N-[2-oxo-2-[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carboxamida (100,00 g, 267,33 mmol), 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-2,2,2- trifluoroetanona (86,92 g, 288,6 mmol) y acetonitrilo (500 mL). El matraz de reaccion estuvo conectado a una columna de Oldershaw de diez placas. En el aparato de mantuvo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a ebullicion, momento en que la temperatura en la parte superior de la columna fue de 82°C. Se agrego carbonato 35 de potasio en porciones a la mezcla de reaccion para controlar la velocidad de la reaccion. Inicialmente, se agregaron 0,40 g de carbonato de potasio, seguidos secuencialmente por adiciones de 0,1 g, 30, 60, 120 y 180 minutos, y adiciones de 0,40 g, 240 y 300 minutos despues de la adicion inicial de carbonato de potasio. Antes de agregarlo a la mezcla de reaccion, el carbonato de potasio se suspendio en una pequena cantidad de acetonitrilo (se usaron aproximadamente 3 mL de acetonitrilo para suspender las porciones de 0,40 g de carbonato de potasio, y 40 aproximadamente 2 mL de acetonitrilo para suspender las porciones de 0,1 g de carbonato de potasio). El azeotropo de acetonitrilo/agua (p.f. 76,5°C) se retiro de manera continua de la parte superior de la columna a medida que se formaba. Despues de la adicion final de carbonato de potasio, la mezcla se llevo a ebullicion durante otros 60 min. Despues de un tiempo total de 6 h desde la adicion inicial de carbonato de potasio, se retiro mas acetonitrilo por destilacion hasta que se hubo eliminado un total de 265 mL de acetonitrilo y azeotropo de acetonitrilo/agua. La 45 mezcla se enfrio a 25°C y se agrego agua (48 mL) a la mezcla. La mezcla se enfrio a 0°C durante 30 min, se mantuvo a esta temperatura durante 60 min y, a continuacion, se filtro. El solido aislado se lavo con acetonitrilo:agua (96 mL, 26:5 acetonitrilo:agua).
El producto se seco en un horno de vacfo (aproximadamente, 16-33 kPa a 55°C) durante la noche para dar el producto en forma de un solido blancuzco (150,51 g como una mezcla de isomeros, rendimiento de 92,2%).
50 El espectro de RMN H1 del isomero principal fue identico al espectro del material preparado en el Ejemplo 7, Etapa C.
Etapa B: Preparacion de 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2- [(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carboxamida
Al producto del Ejemplo 7A, Etapa A (51,90 g, 81,78 mmol) en tetrahidrofurano (300 mL) a 25°C, se agregaron simultaneamente durante 75 min una solucion de hidroxido sodico (15,10 g de una solucion acuosa al 50%, 0,19 mmol) en agua (volumen total 67,5 mL) y una solucion de sulfato de hidroxilamina (7,75 g, 47,3 mmol) en agua (volumen total 67,5 mL). Despues de finalizar la adicion, la mezcla se agito durante otros 180 min. La mezcla se 5 acidifico a un pH de aproximadamente 3 por la adicion de acido clorhndrico (concentrado, aproximadamente 11 g). Se retiro la capa acuosa y la solucion organica remanente se calento a ebullicion. Se agrego acetonitrilo y se retiro el destilado de acetonitrilo/tetrahidrofurano hasta que la temperatura del destilado alcanzo 82°C, indicando que se habfa eliminado todo el tetrahidrofurano. La mezcla se dejo enfriar a 25°C y se retiro el acetonitrilo bajo presion reducida. El residuo se disolvio en acetonitrilo (200 mL), se enfrio a 0°C y la mezcla resultante se filtro para dar el 10 producto del tftulo en forma de un solido blanco (43,45 g, rendimiento de 84%).
El espectro de RMN H1 del producto fue identico al espectro del material preparado en el Ejemplo 7, Etapa D.
Ejemplo 7B (Referencia)
Preparacion alternativa de 4-[3-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,4,4-trifluoro-1-oxo-2-buten-1-il]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carboxamida
15 En un matraz de reaccion equipado con termometro se deposito una mezcla de 4-acetil-N-[2-oxo-2-[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carboxamida (50,00 g, 135,1 mmol), 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-2,2,2- trifluoroetanona (43,93 g, 145,8 mmol) y acetonitrilo (250 mL). El matraz de reaccion estuvo conectado a una columna de Oldershaw de diez placas. En el aparato de mantuvo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a ebullicion, momento en el que la temperatura en la parte superior de la columna fue de 82°C. A la mezcla de 20 reaccion se agrego 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) en porciones para controlar la velocidad de la reaccion. Inicialmente, se agregaron 0,20 g de DBU, seguidos secuencialmente por adiciones individuales de 0,052 g, 30, 90, 150 y 210 min, y adiciones de 0,20 g, 270 y 330 min despues de la adicion inicial de DBU. Cada porcion individual de DBU se diluyo con acetonitrilo (2 mL) antes de su adicion a la mezcla de reaccion. El azeotropo de acetonitrilo/agua (p.f. 76,5°C) se retiro de forma continua de la parte superior de la columna a medida que se 25 formaba. Despues de la adicion final de DBU, la mezcla se llevo a ebullicion durante otros 60 min. Despues de un tiempo total de 6 h desde la adicion inicial de DBU, se retiro mas acetonitrilo por destilacion hasta que se hubo eliminado un total de 138 mL de acetonitrilo y azeotropo de acetonitrilo/agua. La mezcla se enfrio a 25°C y se agrego agua (24 mL) a la mezcla. La mezcla se enfrio a 0°C durante 30 min, se mantuvo a esta temperatura durante 60 min y, a continuacion, se filtro. El solido aislado se lavo con acetonitrilo:agua (48 mL, 26:5 acetonitrilo:agua).
30 El producto se seco en un horno de vacfo (aproximadamente 16-33 kPa a 55°C) durante la noche para dar el producto en forma de un solido blancuzco (76,0 g como una mezcla de isomeros, rendimiento de 92,0%).
El espectro de RMN H1 del isomero principal fue identico al espectro del material preparado en el Ejemplo 7, Etapa C.
Ejemplo 8 (Referencia)
35 Preparacion de 4-[5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil-1-naftaleno-carboxilato de metilo
Etapa A: Preparacion de 4-[3-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,4,4-trifluoro-1-oxo-2-buten-1-il]-1-naftaleno-carboxilato de metilo
Una mezcla de 4-acetil-1-naftaleno-carboxilato de metilo (7,83 g, 34,3 mmol), 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-2,2,2- 40 trifluoroetanona (10,43 g, 37,71 mmol), hidroxido de calcio (1,25 g, 16,9 mmol), W,A/-dimetilformamida (27 mL) y eter metflico de terc.-butilo (44 mL) se calento a reflujo. El azeotropo de eter metflico de terc.-butilo/agua se retiro de la forma descrita en el Ejemplo 7, Etapa C. Dado que el decantador contuvo una cantidad de eter metflico de terc.- butilo suficiente para disolver toda el agua formada por la reaccion, el condensado en el decantador no se separo en capas que conteman predominantemente agua y predominantemente eter metilico de terc.-butilo. El eter metilico de 45 terc.-butilo se retiro mediante el drenaje gradual del decantador hasta que la temperatura del recipiente fue de 85°C.
Para mantener esta temperatura, se agrego eter metilico de terc.-butilo en las cantidades necesarias para compensar la perdida de disolvente del aparato. El tiempo total transcurrido desde el comienzo del calentamiento de la mezcla de reaccion hasta la interrupcion de la destilacion fue de aproximadamente 4,5 horas.
La mezcla se enfrio a 25°C y se vertio sobre una mezcla de acido clorhndrico 0,5 N (100 mL) y eter metilico de terc.- 50 butilo (50 mL). La mezcla se acidifico con acido clorhndrico concentrado y se evaporo, y el residuo se cristalizo en hexanos (40 mL) para dar el producto del tftulo como un solido de color amarillo (13,24 g, rendimiento de 79%), con fusion a 90-90,5°C (despues de la recristalizacion en hexanos).
IR (nujol) 3071, 1721, 1710, 1671, 1516, 1439, 1316, 1280, 1252, 1178, 1129, 1103, 1026, 888, 861 cm'1.
RMN H1 (CDCla): 8,77-8,73 (m, 1H), 8,28-8,25 (m, 1H), 8,0 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67-7,60 (m, 3H), 7,40 (d, J = 1,4 Hz, 55 1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,02 (s, 3H).
Etapa B: Preparation de 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-1-naftaleno- carboxilato de metilo
A una solution en agitation de sulfato de hidroxilamina (1,07 g, 6,52 mmol) en agua (20 mL) a 25°C, se agrego, gota a gota, hidroxido sodico acuoso (al 50%, 2,08 g, 25,5 mmol). Despues de completar la adicion, se agrego, gota a 5 gota, el producto del Ejemplo 8, Etapa A (5 g, 10,27 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) durante 40 min. Despues de terminar la adicion, la mezcla se continuo agitando durante 30 min. Se separo la fase organica y se agrego a acido clorhidrico (100 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). El disolvente organico se evaporo bajo presion reducida. El residuo se disolvio nuevamente en acido acetico (16 mL) y, a continuation, se calento a 100°C. Se agrego agua (2 mL) gota a gota y la mezcla se enfrio a 50°C. La mezcla se sembro con una pequena cantidad de 10 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-1-naftaleno-carboxilato de metilo preparado previamente y, entonces, se enfrio a 25°C. Se agrego agua (2 mL) y la mezcla se enfrio a 0°C. La mezcla se filtro y el solido se lavo con acido acetico: agua (8 mL:2 mL). El solido se seco en un horno de vacio para dar el producto del titulo en forma de un solido blanco (3,91 g, rendimiento de 76%), con fusion a 111,5-112°C (despues de la recristalizacion en acetonitrilo).
15 IR (nujol) 1716, 1328, 1306, 1287, 1253, 1242, 1197, 1173, 1137, 1114, 1028, 771 cm-1.
RMN H1 (CDCl3): 8,90-8,87 (m, 1H), 8,82-8,79 (m, 1H), 8,10 (d, J = 7,7 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 3H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,34 (1/2ABq, J = 17,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,93 (1/2ABq, J = 17,3 Hz, 1H).
Las siguientes Tablas 1 a 2 identifican combinaciones especificas de reactivos, intermedios y productos que ilustran los metodos de la presente invention. Estas tablas describen especificamente compuestos asi como 20 transformaciones particulares. En estas tablas: Et significa etilo, Me significa metilo, e i-Pr significa isopropilo.
Las Tablas 1 a 2 se refieren al metodo del Esquema 2 para la conversion de compuestos de Formula 5 en reactivos de Grignard, que se ponen en contacto con compuestos de Formula 6 para preparar compuestos de Formula 2. X1 puede ser igual o diferente de X, tal como se explica en la description del metodo del Esquema 2.
O
imagen12
5 12 7
..... . . . .. . ■ 2
25 En los ejemplos de transformation que se representan en estas tablas, el disolvente comprende tetrahidrofurano.
Tabla 1
R
Z es
Ra
R2b R2c X Y
Cl
H Cl I OMe
Cl
H Cl I OEt
Cl
H Cl I O-/-Pr
Cl
H Cl I O(CH2)4CH3
Cl
H Cl I N(CH3)2
Cl
H Cl I N(CH3)(CH2CH3)
Cl
H Cl I N(CH2CH2OCH2CH2>
y [Mg] es magnesio metalico (por ejemplo, virutas).
R2a
R2b R2c X Y
CF3
H Cl I OMe
CF3
H Cl I OEt
CF3
H Cl I O-/-Pr
CF3
H Cl I O(CH2)4CH3
CF3
H Cl I N(CH3)2
CF3
H Cl I N(CH3)(CH2CH3)
CF3
H Cl I N(CH2CH2OCH2CH2>
imagen13
r2!
R2b r2G X Y R2a R2b r2G X Y
CF3
H Br I OMe CF3 H CF3 I OMe
CF3
H Br I OEt CF3 H CF3 I OEt
CF3
H Br I O-/-Pr CF3 H CF3 I O-/-Pr
CF3
H Br I O(CH2)4CH3 CF3 H CF3 I O(CH2)4CH3
CF3
H Br I N(CH3)2 CF3 H CF3 I N(CH3)2
CF3
H Br I N(CH3)(CH2CH3) CF3 H CF3 I N(CH3)(CH2CH3)
CF3
H Br I N(CH2CH2OCH2CH2> CF3 H CF3 I N(CH2CH2OCH2CH2>
Cl Cl Cl I OMe
Cl Cl Cl I OEt
Cl Cl Cl I O-/-Pr
Cl Cl Cl I O(CH2)4CH3
Cl Cl Cl I N(CH3)2
Cl Cl Cl I N(CH3)(CH2CH3)
Cl Cl Cl I N(CH2CH2OCH2CH2^
CF3
H F I OMe Cl F Cl I OMe
CF3
H F I OEt Cl F Cl I OEt
CF3
H F I O-/-Pr Cl F Cl I O-/-Pr
CF3
H F I O(CH2)4CH3 Cl F Cl I O(CH2)4CH3
CF3
H F I N(CH3)2 Cl F Cl I N(CH3)2
CF3
H F I N(CH3)(CH2CH3) Cl F Cl I N(CH3)(CH2CH3)
CF3
H F I N(CH2CH2OCH2CH2^ Cl F Cl I N(CH2CH2OCH2CH2^
Tabla 2
Z es
imagen14
y [Mg] es cloruro de isopropil-magnesio
R2a
R2b r2G X Y R2a R2b r2G X Y
Cl
H Cl I OMe CF3 H Cl I OMe
Cl
H Cl I OEt CF3 H Cl I OEt
Cl
H Cl I O-/-Pr CF3 H Cl I O-/-Pr
Cl
H Cl I O(CH2)4CH3 CF3 H Cl I O(CH2)4CH3
Cl
H Cl I N(CH3)2 CF3 H Cl I N(CH3)2
Cl
H Cl I N(CH3)(CH2CH3) CF3 H Cl I N(CH3)(CH2CH3)
Cl
H Cl I N(CH2CH2OCH2CH2^ CF3 H Cl I N(CH2CH2OCH2CH2^
R2a
R2b r2C X Y R2a R2b r2C X Y
CF3
H Br I OMe CF3 H CF3 I OMe
CF3
H Br I OEt CF3 H CF3 I OEt
CF3
H Br I O--Pr CF3 H CF3 I O--Pr
CF3
H Br I O(CH2)4CH3 CF3 H CF3 I O(CH2)4CH3
CF3
H Br I N(CH3)2 CF3 H CF3 I N(CH3)2
CF3
H Br I N(CH3)(CH2CH3) CF3 H CF3 I N(CH3)(CH2CH3)
CF3
H Br I N--CH2CH2OCH2CH2)- CF3 H CF3 I N--CH2CH2OCH2CH2)-
Cl Cl Cl I OMe
CF3
H F I OMe Cl Cl Cl I OEt
CF3
H F I OEt Cl Cl Cl I O--Pr
CF3
H F I O--Pr Cl Cl Cl I O(CH2)4CH3
CF3
H F I O(CH2)4CH3 Cl Cl Cl I N(CH3)2
CF3
H F I N(CH3)2 Cl Cl Cl I N(CH3)(CH2CH3)
CF3
H F I N(CH3)(CH2CH3) Cl Cl Cl I N--CH2CH2OCH2CH2)-
CF3
H F I N--CH2CH2OCH2CH2)- Cl F Cl I OMe
Cl F Cl I OEt
Cl F Cl I O--Pr
Cl F Cl I O(CH2)4CH3
Cl F Cl I N(CH3)2
Cl F Cl I N(CH3)(CH2CH3)
Cl F Cl I N-CH2CH2OCH2CH2)-

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para preparar un compuesto de Formula 2
    imagen1
    2
    en el que Z es
    imagen2
    y
    R2a es F, Cl, Br o CF3;
    R2b es H, F, Cl o Br; y R2c es F, Cl, Br o CF3; que comprende
    (1) formar una mezcla de reaccion que comprende un reactivo de Grignard derivado de un compuesto de Formula 5
    Z-X 5
    en donde X es I,
    poniendo en contacto el compuesto de Formula 5 con
    a) magnesio metalico, o
    b) un haluro de alquil-magnesio en presencia de un disolvente eterico; y, a continuacion, (2) poner en contacto la mezcla de reaccion con un compuesto de Formula 6
    imagen3
    en donde
    Y es OR11 o NR12R13;
    R11 es alquilo-C1-C5; y
    12 13 12 13
    R y R son, independientemente, alquilo-C1-C2; o R y R , considerados conjuntamente, son -CH2CH2OCH2CH2-. 2. El metodo de la Reivindicacion 1, en el que Z es
    imagen4
    R2a es F,
    Cl, Br o CF3;
    R2b es H;
    y
    R2c es F,
    Cl, Br o CF3;
  2. 3. El metodo
    de la Reivindicacion 1, en el que
    uno de R
    2a y R2c es CF3 y el otro es Cl, Br o CF3; y R2b es H
  3. 4. El metodo de la Reivindicacion 1, en el que
    uno de R2a y R2c es CF3 y el otro es Cl o Br; y R2b es H.
  4. 5. El metodo de la Reivindicacion 1, en el que
    10 uno de R2a y R2c es CF3 y el otro es Cl; y R2b es H.
  5. 6. Un compuesto de Formula 2
    imagen5
    en el que Z es
    15
    R2a es CF3; R2b es H o halogeno; y R2c es halogeno
  6. 7. Un compuesto de la Reivindicacion 6 seleccionado del grupo que consiste en 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-2,2,2-trifluoroetanona; y 1-[3-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-2,2,2-trifluoroetanona.
    imagen6
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