BRPI0417433B1 - Processo para preparação de compostos - Google Patents

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“PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS” A presente invenção está relacionada a processo para preparar 2-arilpropenais 2,3-cis-substituídos pela condensação de 2-arilcetaldeído I com um composto aldeído II não enolizável, na presença de uma base.

Os 2-arilpropenais 2,3-cis-substituídos, e em especial os difenilpropenais substituídos na posição-3 com um outro grupo arila, servem para preparação de hidroximetiloxiranos, os quais são, por sua vez, requeridos na síntese de ingredientes fungicidas ativos.

Para a preparação desses propenais substituídos, diversos processos são conhecidos, nos quais o uso de sistemas de catalisador específicos são geralmente necessários. É de conhecimento que os 2,3-substituídos propenais podem ser preparados por meio de uma condensação cruzada de aldol. Tais reações são conduzidas geralmente em um solvente orgânico ou, opcionalmente, quando reagentes apropriados são utilizados, sem solvente. No entanto, dependendo da estrutura e da reatividade dos aldeídos usados, não somente os produtos desejados possuindo a confíguração-cis são obtidos, mas com freqüência também consideráveis frações de sub-produtos (ver, por exemplo, Houben-Weyl, “Methoden der organischem Chemie”, volume VII/1, Georg- Thieme-Verlag, Stuttgart, 1954, 76 e seg.; Alder et al., Ann. Chem. 586, 1954, 110).

Uma dificuldade adicional consiste em produções totais baixas com freqüência. Estas são presumidas como sendo conseqüência da alta sensibilidade dos produtos da reação em relação a ácidos e bases. Por exemplo, a DE 3825586 descreve a preparação de 2,3-bis(fenil)propenais substituídos, tal como E-2-(4-fluorofenil)-3-(2-trifluorometilfenil)-propenal, por meio de condensação cruzada de aldol, com uma produção de somente 65 %. As dificuldades delineadas se aplicam também, de uma maneira similar, à DE 3722886, a qual descreve a reação de fenilacetaldeídos substituídos no núcleo com um outro composto aldeído. A questão da estereosseletividade não vem à tona naquele caso. A reação é levada a efeito em um solvente orgânico.

No caso de 2-fenilalcanais, a natureza dos sub-produtos resultantes foi investigada em maiores detalhes. Uma tendência no sentido de auto-condensação para formação de oligômeros dímeros e/ou trímeros, e trímeros misturados, foi detectada. De modo específico, Treibs et al., Chem.

Ber. 85, 1952, 1116, identificaram derivados trifenilpirano e seus subsequentes produtos; e Eriksen et al., J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 5466, identificaram aldoxanos e seus subseqüentes produtos, como trímeros específicos. A formação de sub-produtos, conforme descrito, leva a uma minimização das produções dos 2-arilpropenais 2,3-cis-substituídos desejados. De modo geral, a presença de sub-produtos indesejáveis leva a consideráveis dificuldades no processamento a produtos mais valiosos. Existe portanto uma necessidade para um processo economicamente viável para a preparação de 2-arilpropenais 2,3-cis-substituídos. É um objeto da presente invenção proporcionar um processo para preparação de 2-arilpropenais 2,3-cis-substituídos o qual evite as desvantagens da tecnologia precedente. O processo deverá produzir, em particular, os 2-arilpropenais 2,3-cis-substituídos desejados, com altas produções, e simultaneamente, uma elevada estereosseletividade. Além disso, ele deverá evitar substancialmente a formação de sub-produtos e também permitir uma implementação tecnicamente simples. Nós descobrimos que esse objeto é obtido pela reação de um 2-arilacetaldeído I com um composto aldeído II não enolizável, na presença de uma base, em uma mistura de solventes que compreenda pelo menos um solvente orgânico miscível com água, e água, em uma relação em volume previamente definida. A presente invenção portanto está relacionada a um processo para preparação de 2-arilpropenais 2,3-cis-substituídos pela condensação de um 2-arilacetaldeído I com um composto aldeído II não enolizável, na presença de uma base, e que compreende levar a efeito a reação em uma mistura de solventes que inclui pelo menos um solvente orgânico miscível com água, e água, em uma relação em volume Vsoivente:Vágua de 10:1 a 0,5:1, e em particular de 5:1 a 0,5:1, O termo “2-arilpropenais 2,3-cis-substituídos” se refere aqui e aqui abaixo a uma configuração-cis dos 2-arilpropenais, de acordo com a invenção, em relação ao grupo arila na posição-2 e a outro substituinte outro que não hidrogênio na posição-3. O termo “configuração-cis” usado aqui e aqui abaixo deve ser considerado também de forma sinônima. Em relação à posição do grupo aldeído e substituinte na posição-3, existem os isômeros-E. O grupo arila dos 2-arilacetaldeídos I, usados de acordo com a invenção, inclui tipicamente um radical hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, tal como fenila, naftila, ou antrila, sendo em particular fenila.

Em adição, o grupo arila dos 2-arilacetaldeídos I, usados de acordo com a invenção, pode possuir um ou mais, como por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5, substituintes R’ os quais são, cada um, independentemente, selecionados de Ci-Cio alquila que opcionalmente possuem um ou mais substituintes outros que não alquila e os quais podem ser selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, Cj-Cio alcóxi e C3-C10 cicloalquila;

Ci-Cm alcóxi que opcionalmente possuem um ou mais substituintes outros que não alquila e os quais podem ser selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, CpCio alcóxi e C3-C10 cicloalquila; C3-Q0 cicloalquila que opcionalmente possuem um ou mais substituintes outros que não alquila e os quais podem ser selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo e C1-C10 alcóxi; fenóxi que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados de Ci-C4 alquila, Ci-C4 alcóxi, flúor, cloro, bromo e iodo; halogênio que é selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo;

Cj-Cio acilamino; e um grupo nitro.

Aqui e abaixo, alquila é um radical hidrocarboneto alifático linear ou ramificado possuindo em geral de 1 a 10, em particular de 1 a 6, e em especial de 1 a 4, átomos de carbono, como por exemplo, metila, etila, n- propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, ou 1,1- dimetiletila, n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2- dimetilpropila, 1-etilpropila, n-hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3- dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1-etil-l- metilpropila, l-etil-3-metilpropila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, 1- metil-hexila, 1-etil-hexila, 2-etil-hexila, 1-metil-heptila, 1-metiloctila, 1- metilnonila. Os radicais alquila mencionados podem possuir um ou mais, como por exemplo, 1, 2, 3 ou 4, substituintes outros que não alquil e que podem ser selecionados de halogênio, e.g., flúor, cloro, bromo e iodo, CrQo alcóxi como em Ci-C10-alcóxi-Ci-Cio-alquila, e.g., 2-metóxietila, ou C3-Ci0 cicloalquila como em C3-Cio-cicloalquil-CrCto-alquila, e.g., ciclo- hexilmetila.

Aqui e aqui abaixo, halogênio é um átomo de halogênio que é selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo.

Aqui e aqui abaixo, alcóxi é um radical alquila conforme acima definido, ligado via um átomo de oxigênio, possuindo em geral de 1 a 10, em particular de 1 a 6 e em especial de 1 a 4, átomos de carbono, como por exemplo, metóxi, etóxi, propoxi, 1-metiletóxi, butoxi, 1-metilpropoxi, 2- metilpropoxí ou 1,1-dimetíletóxi. Os radicais alcóxi mencionados podem possuir, opcionalmente, um ou mais, como por exemplo, 1, 2, 3 ou 4, substituintes outros que não alquila e que podem ser selecionados de halogênio, e.g., flúor, cloro, bromo ou iodo, Ci-Cio alcóxi como em Ci-Cio- alcóxi-C]-Cio-alcóxi, e.g., 2-metóxietóxi, ou C3-C10 cicloalquila como em C3- Cio-cicloalquil-Ci-Cio-alcóxi, e.g., ciclo-hexilmetóxi.

Aqui e aqui abaixo, cicloalquila é um radical cicloalifático possuindo em geral de 3 a 10, em particular de 3 a 6 e em especial de 3 a 4, átomos de carbono, como por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila, ciclononila ou ciclodecila. Os radicais cicloalquila mencionados podem possuir opcionalmente um ou mais, como por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 substituintes outros que não alquila e que podem ser selecionados de halogênio, e.g., flúor, cloro, bromo ou iodo, ou C1-C10 alcóxi, e.g., Ci-C6 alcóxi ou C1-C4 alcóxi. Os exemplos de cicloalquila substituído são, em particular, 4-metilciclo-hexila, 3,3,5,5-tetrametilciclo-hexila, e similares.

Aqui e aqui abaixo, Ci-Qo acilamino é um radical alcanoila que é ligado via um grupo amino NR’” onde R”’ é hidrogênio ou CrC6 alquila e possui um radical hidrocarboneto alifático linear ou ramificado possuindo em geral de 1 a 10, em particular de 1 a 6, e em especial de 1 a 4, átomos de carbono, como por exemplo, metanoilamino, etanoilamino, n- propanoilamino, isopropanoilamino, n-butanoilamino, isobutanoilamino e ter- butanoilamino.

Em uma forma de realização preferida, os 2-arilacetaldeídos I são 2-fenilacetaldeídos cujo grupo fenila, opcionalmente, possui um ou mais, como por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada um selecionado, independentemente, de R’, como acima definido.

Esses compostos podem ser descritos pela fórmula Ia a seguir (Ia) onde R’, quando n > 1, podem ser iguais ou diferentes e serem como acima definido; n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, em particular 0, 1 ou 2, e em especial 1. R’ é em particular selecionado de halogênio.

Em uma forma de realização particularmente preferida, R’ na fórmula Ia é halogênio e n é 1. R’ é então, em particular, disposto na posição- 4.

Em uma outra forma de realização particularmente preferida, o 2-arilacetaldeído I utilizado é fenilacetaldeído. O fenilacetaldeído utilizado possui, opcionalmente, um ou mais substituintes selecionados de flúor, cloro, bromo e iodo, no anel fenila. Uma preferência muito particular é dada ao uso de 4-fluorofenilacetaldeído.

Os compostos aldeído II não enolizáveis usados de acordo com a invenção possuem o aspecto de que o átomo de carbono na posição-apara o grupo aldeído não conduz átomo de hidrogênio. Especialmente apropriados são os compostos aldeído aromáticos. O grupo arila dos compostos aldeído II aromáticos usados de acordo com a invenção podem possuir um ou mais, como por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5, substituintes selecionados independentemente de R” o qual é como definido acima para R\ Em adição, os aldeídos II não enolizáveis apropriados são compostos cujos gmpos aldeído se acham ligados a um radical selecionado de CrCio alquila o qual opcionalmente possui um ou mais substituintes outros que não alquila e os quais podem ser selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, CrCio alcóxi e C3-C10 cicloalquila; C3-C10 cicloalquila que opcionalmente possui um ou mais substituintes outros que não alquila e os quais podem ser selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo e Cj-Cio alcóxi; heterociclila não-aromático o qual é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 radicais R’ como acima definido; e heteroarila o qual é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 radicais R’ como acima definido.

Aqui e aqui abaixo, heterociclila não-aromático é um radical heterocíclico não-aromático que possui em geral de 3 a 10, em particular de 3 a 6, e em especial de 5 a 6 átomos no anel, dos quais tipicamente 1, 2 ou 3 são heteroátomos que são selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio. Os exemplos dos mesmos são: tetrahidrofuran-2-ila, tetrahidrofuran-3-iía, tetrahidrotiofen-2-ila, tetrahidrotiofen-3-ila, pirrolidin-l-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, pirrolidin-5-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4- ila, morfolin-2-ila, morfolin-3-ila, morfolin-4-ila, hexahidropiridazin-l-ila, hexahidropiridazin-3-ila, hexahidropiridazin-4-ila, piperazin-l-ila, piperazin- 2- ila, piperazin-3-ila, hexahidroazepin-l-ila, hexahidroazepin-2-ila, hexahidroazepin-3 -ila, hexahidroazepin-4-ila, hexahidro-1,4-diazepin-1 -ila, hexahidro-l,4-diazepin-2-ila, dihidrofuran-2-ila, l,2-oxazolin-3-ila, 1,2- oxazolin-5-ila, 1,3-oxazolin-2-ila.

Aqui e aqui abaixo, heterociclila aromático é um radical heterocíclico aromático mono- ou bi-cíclico, possuindo em geral de 5 a 10, em particular de 3 a 9, e em especial de 5 a 6 átomos no anel, dos quais tipicamente 1, 2 ou 3 são heteroátomos que são selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio. Os exemplos dos mesmos dão: furila, tal como 2-furila e 3- furila, tienila tais como 2-tienila e 3-tienila, pirrolila tais como 2-pirrolila e 3-pirrolila, pirazolila tais como 3-pirazolila, 4-pirazolila e 5-pirazolila, oxazolila tais como 2-oxazolila, 4-oxazolila e 5-oxazolila, tiazolila tais como 2-tiazolila, 4-tiazolila e 5-tiazolila, imidazolila tais como 2-imidazolila e 4- imidazolila, oxadiazolila tais como l,2,4-oxadiazol-3-ila, l,2,4-oxadiazol-5- ila e l,3,4-oxadiazol-2-ila, tiadiazolila tais como l,2,4-tiadiazol-3-ila, 1,2,4- tiadiazol-5-íía e l,3,4-tiadiazol-2-ila, triazolila tais como 1,2,4-triazol-l-ila, l,2,4-triazol-3-ila e l,2,4-triazol-4-ila, piridinila tais como 2-piridinila, 3- piridinila e 4-piridinila, piridazinil tais como 3-piridazinila e 4-piridazinila, pirimidinila tais como 2-pirimidinila, 4-pirimidinila e 5-pirimidinila, em adição 2-pirazinila, l,3,5-triazin-2-ila e l,2,4-triazin-3-ila, em particular piridila, furanila e tienila. O composto aldeído II não-enolizável usado é de preferência um composto benzaldeído que possui opcionalmente no anel fenila um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5, substituintes selecionados independentemente de R” o qual é como definido acima para R’.

Esses compostos podem ser descritos pela fórmula Ila a seguir (Ha) onde R”, quando n >1, podem ser iguais ou diferentes e são como acima definido; n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, em particular 0, 1 ou 2, e em especial 1. R” é em particular selecionado de halogênio.

Em uma forma de realização particularmente preferida, R’ ’ na fórmula Ila acima é halogênio, e n é 1. Em particular, o composto aldeído II não-enolizável usado é benzaldeído o qual possui na posição-2 um substituinte selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo. O 2-clorobenzaldeído é usado em especial.

Em uma forma de realização muito particularmente preferida, o 2-arilacetaldeído I usado é o 4-fluorofenilacetaldeído, e o composto aldeído II usado é o 2-clorobenzaldeído. A reação, pelo processo de acordo com a invenção, é levada a efeito, de forma vantajosa, em uma mistura de pelo menos um solvente orgânico miscível com água, e água, e no qual os reagentes, i.e., o 2- arilacetaldeído I e o composto aldeído II não-enolizável, são solúveis. Em alguns casos, quando o composto aldeído II não-enolizável é somente muito pouco solúvel, se tanto, poderá ser suficiente que ele venha a formar uma suspensão ou uma emulsão, com a mistura de solventes. A mistura de solventes compreende pelo menos um solvente orgânico miscível com água, e água, na relação em volume acima especificada. A quantidade da fração água é ajustada de maneira apropriada, de tal modo que os produtos da reação formados venham a possuir uma solubilidade muito baixa na mistura de solventes (i.e., são substancialmente insolúveis ali), ao passo que os reagentes possuam uma solubilidade na mistura de solventes que seja suficiente para levar a efeito a reação. A fração água apropriada pode ser determinada por aqueles com especialização nesta tecnologia por meio de experiências de rotina para determinação de solubilidade. O solvente orgânico e a quantidade de água para uso na mistura de solventes, de acordo com a invenção, são, de forma vantajosa, selecionados de tal modo que o isômero-cis desejado, formado como produto da reação, se separa por cristalização da mistura de solventes na forma de um sólido, nas condições da reação. A quantidade total dos solventes é, em geral, na faixa de 20 a 10000 ml/mol, sendo de preferência na faixa de 50 a 2000 ml/mol, ainda mais preferido na faixa de 100 a 1000 ml/mol e do modo mais preferido na faixa de 300 a 700 ml/mol, com base em cada caso no composto aldeído II não- enolizável, Um solvente orgânico miscível com água diz respeito a um solvente que forma uma mistura homogênea com água, na temperatura r ambiente e na pressão atmosférica, nas quantidades a serem usadas. E dada preferência a solventes orgânicos que possuem uma miscibilidade ilimitada com a água.

Os solventes orgânicos miscíveis com água apropriados, para uso na mistura de solventes de acordo com a invenção, compreendem em geral álcoois, e.g., C]-C4 alcanóis, diois, e.g., etileno glicol, e polióis; éteres tais como Ci-C2 dialquil éteres, e.g., dimetil éter e dietil éter; éter álcoois, e.g., (C1-C4 alquil) glicóis e dietileno glicol; nitrilas tais como C]-C4 alquilnitrilas, e.g., metanonitrila, acetonitrila e propionitrila; e/ou Ci-C2 alquil ésteres de ácido fórmico, ácido acético ou ácido propiônico, e.g., metil e etil formiato, acetato e propionato; e ainda dimetil sulfóxido e/ou dimetilformamida; e as misturas dos acima mencionados solventes. O solvente orgânico é selecionado de preferência de Ci-C4 alcanóis tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, ter- butanol; e/ou (Ci-C4 alquil) glicóis, sendo de preferência mono(Ci-C4 alquil) glicóis tais como metóxietanol, etóxietanol, 2-metóxipropanol e 2- etóxipropanol.

Em uma forma de realização particularmente preferida da invenção, o solvente orgânico é selecionado de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, ter-butanol e/ou metóxietanol.

As bases apropriadas para uso na presente invenção incluem os hidróxidos de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, tais como os hidróxidos de sódio, potássio, lítio, bário e cálcio; alcóxidos de metais alcalinos e metais alcalino terrosos, tais como metóxido, etóxido, propóxido, n-butóxido, isobutóxido, ter-butóxido e ciclo-hexóxido de sódio e de potássio; fenóxidos de metais alcalinos e metais alcalino terrosos tais como fenóxidos de sódio e de potássio; carboxilatos de metais alcalinos e metais alcalino terrosos tais como carbonatos de sódio, potássio, lítio e de cálcio; e ainda sais básicos, como por exemplo, de ácido fosfórico ou ácido bórico; também as aminas primárias e secundárias tais como piperidina, pirrolidina e r diisopropilamina. E dada preferência ao uso de hidróxidos de metais alcalinos, tais como NaOH ou KOH, sendo mais preferido 0 NaOH. A base é usada geralmente em uma quantidade de 0,5 a 30 % em moles, sendo de preferência de 0,5 a 20 % em moles, mais preferido de 1 a 15 % em moles, e do modo mais preferido de 2 a 12 % em moles, com base no composto aldeído II não-enolizável.

Foi descoberto como sendo vantajoso conduzir a reação na presença de um co-catalisador ácido. Os co-catalisadores ácidos particularmente apropriados são os compostos NH-ácidos e OH-ácidos possuindo um pKa máximo em dimetil sulfóxido de 25. O pKa é determinado por métodos de conhecimento daqueles com especialização nesta tecnologia, conforme descrito, por exemplo, em F.G. Bordwell, “Accounts of Chem.

Research” 21 (1988), 456.

Especialmente apropriados são os compostos NH-ácidos possuindo um pKa em dimetil sulfóxido na faixa de 10 a 25. Os exemplos dos mesmos são as sulfonamidas tais como benzenosulfonamida, metanosulfonamida ou toluenosulfonamida; imidas tais como ftalimida e sucinimida; triazóis tais como 1,2,4-triazol; uracila e hidantoina. Os co- catalisadores NH-ácidos preferidos são benzenosulfonamida, metanosulfonamida e triazóis, em particular o 1,2,4-triazol.

Os compostos OH-ácidos apropriados como co-catalisadores ácidos incluem ácidos orgânicos tais como ácido fosfórico, seus sais ácidos tais como dihidrogenfosfatos, e ácido bórico; ácidos carboxílicos, como por exemplo, ácidos CrC4 carboxílicos, dicarboxílicos e hidroxicarboxílicos alifáticos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido sucínico e ácido lático, e ácidos carboxílicos e dicarboxílicos aromáticos tais como ácido benzóico, ácido o-ftálico, ácido m-ftálico e ácido p-ftálico; fenóis tais como p-cresol e p-clorofenol; e oximas tais como etanal oxima e propanona oxima.

Os co-catalisadores OH-ácidos preferidos são ácido benzóico, ácido fórmico e ácido bórico.

Os co-catalisadores ácidos usados são especialmente benzenosulfonamida, metanosulfonamída, 1.,2,4-triazol, ácido benzóico, ácido fórmico ou ácido bórico. O co-catalisador ácido é usado em geral em uma quantidade de 0,5 a 500 % em moles, sendo de preferência de 1 a 100 % em moles, mais preferido de 5 a 80 % em moles e do modo mais preferido de 10 a 50 % em moles, baseado na base. O uso de co-catalisadores ácidos no processo de acordo com a invenção faz com que a formação de sub-produtos tais como derivados de trifenilpiran seja substancial ou totalmente evitada.

Para reagir o 2-arilacetaldeído I com o composto aldeído II não-enolizável, é vantajoso adicionar o 2-arilacetaldeído I, opcionalmente como uma solução ou uma suspensão, a uma solução ou uma suspensão do composto aldeído II não-enolizável.

As soluções / suspensões dos aldeídos I e II podem, cada uma, conter uma parte ou a quantidade total do solvente orgânico e/ou, cada uma, uma parte ou a quantidade total da água usada na reação. Tipicamente, suficiente solvente orgânico ou água deverão ser usados para que os compostos I e II possam ser dissolvidos ou colocados em suspensão, de uma forma tal que permita um manuseio fácil das soluções / suspensões, sendo em particular para uma boa dosagem e uma boa mistura. Essas quantidades podem ser determinadas por aqueles especializados nesta tecnologia com experiências de rotina para determinação de solubilidade. Por outro lado, é de mínima importância para a implementação do processo de acordo com a invenção em qual relação os solventes e a água são divididos entre as soluções / suspensões dos aldeídos I e II. No entanto, a solução / suspensão do aldeído II contém de preferência o solvente e a água na relação acima especificada.

Em uma forma de realização preferida, uma parte do composto aldeído II não-enolizável, tipicamente pelo menos 50 %, em particular pelo menos 80 % e de modo mais preferido a quantidade total, é carregada inicialmente. A preferência é dada a carregar inicialmente a fração desejada do composto aldeído II como uma parte, como por exemplo, pelo menos 50 %, em particular pelo menos 80 %, e em especial a quantidade total, da mistura solvente / água. Isto pode resultar em uma solução ou uma suspensão do composto aldeído II não-enolizável. Pode ser vantajoso também alimentar uma parte do solvente orgânico, ou da mistura solvente / água, para a reação com o composto aldeído I.

Para evitar altas concentrações localizadas de 2-arilacetaldeído I, foi descoberto como sendo vantajoso levar a efeito uma dosagem linear do 2-arilacetaldeído I, ou sua solução, quando ele é adicionado à solução, ou à suspensão, do composto aldeído II não-enolizável. A dosagem linear se refere a uma adição contínua ao longo de um período prolongado de geralmente pelo menos 0,5 hora e em particular de pelo menos 1 hora. Em particular, o 2- arilacetaldeído I, ou sua solução, é adicionado a uma razão constante ou decrescente ao longo de um período na faixa de 0,1 a 25 horas, sendo de preferência de 0,5 a 10 horas, e mais preferido de 1 hora a 6 horas, continuamente, a uma solução ou uma suspensão de II.

Em uma forma de realização preferida da invenção, a adição é levada a efeito inicialmente com uma razão de adição constante e, na proximidade do término do tempo de adição, como por exemplo, após de 60 a 80 % em volume de I ter sido adicionado, com uma razão de adição reduzida de, por exemplo, 0,8 vezes, 0,5 vezes ou 0,1 vezes a razão de adição original.

Uma outra forma de realização preferida, a solução ou a suspensão do composto aldeído II não-enolizável compreende a base e também, opcionalmente, o co-catalisador ácido.

A reação do 2-arilacetaldeído I com o composto aldeído II não-enolizável é levada a efeito em geral em uma faixa de temperatura entre 0 e 100° C, sendo de preferência entre 5 e 50° C, mais preferido entre 10 e 40° C, e do modo mais preferido entre 20 e 30° C.

Além disso, a formação de sub-produtos pode ser minimizada com o uso do composto aldeído II não-enolizável em excesso, comparado com o 2-arilacetaldeídò I. A relação molar do 2-arilacetaldeído I para o composto aldeído II não-enolizável se acha em geral na faixa de 1:1 a 1:10, sendo de preferência de 1:1,05 a 1:5, mais preferido de 1:1,1 a 1:3, e do modo mais preferido de 1:1,12a 1:1,30. E possível isolar o produto da reação desejado, possuindo a configuração-m, pelos processos usuais que são conhecidos daqueles especializados nesta tecnologia, como por exemplo, precipitação, extração ou destilação.

Em uma forma de realização preferida, o produto da reação possuindo a configuração-cis, é isolado por precipitação, de tal modo que o isômero-c/.v (produto da reação) formado, é separado da mistura de solventes por cristalização, nas condições da reação, na forma de um sólido.

Quando o composto aldeído II não-enolizável foi usado em excesso em relação ao 2-arilacetaldeído I, o excesso do composto aldeído II não-enolizável poderá ser total ou parcialmente recuperado da mistura da reação. Apropriados para essa finalidade são os processos usuais, conhecidos daqueles com especialização nesta tecnologia, tais como precipitação, extração ou destilação.

Em uma forma de realização preferida, o composto aldeído II não-enolizável usado em excesso é recuperado de tal modo que, após o produto da reação desejado ter sido removido, uma separação da mistura da reação em uma fase orgânica e uma fase aquosa é levada a efeito, por exemplo, por destilação por vapor da mistura da reação e uma subseqüente destilação fracionada. Dependendo das propriedades do composto aldeído II não-enolizável, como por exemplo, o comportamento de dissolução e de ebulição, ele é obtido como uma fração isolada ou como uma mistura com a fase orgânica ou com a fase aquosa. Quando uma mistura é obtida, a remoção poderá ser efetuada de uma maneira habitual, conhecida daqueles com uma especialização nesta tecnologia, como por exemplo, também por precipitação, extração ou destilação. O processo de acordo com a invenção proporciona arilpropenais 2,3-cis-substituídos em elevadas produções e muito boas purezas, ambas as características baseadas na confíguração-cis desejada e em relação à formação de sub-produtos indesejáveis.

Exemplos Exemplo 1 187,5 g de 2-clorobenzaldeído (CBA, 1,334 mol) são dissolvidos em uma mistura de 300 g de metanol e 160 g de água. 22 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 16 % em peso são adicionados à mistura que é aquecida a 25° C. Em seguida, 148 g de 4- fluorofenilacetaldeído (este 4-fluorofenilacetaldeído (FPA) contém uma fração de 99,2 % em peso de para-fluorofenilacetaldeído (p-FPA) que corresponde a 1,063 mol) são adicionados gota a gota, com vigorosa agitação por 2 horas. A mistura é agitada a 20° C por mais 1 hora. O cis-2-(4- fluorofenil)-3-(2-clorofenil)-propenal (DPP) precipitado é separado por fíltração com sucção, na temperatura ambiente, e lavado com 2 x 100 ml de uma mistura de 300 g de MeOH e 160 g de água.

Após a secagem, 266 g do DPP, possuindo uma fração cis- DPP de 98,9 %, são obtidos. O conteúdo do substituído trifenilpiran (TPP) é de 0,34 %. O ponto de fusão do produto seco é de 92,1° C; a produção do DPP é de 95,0 %.

Exemplo 2 170 g de CBA (1,209 mol) são dissolvidos em uma mistura de 300 g de metanol e 90 g de água. A essa mistura são adicionados 28 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 16 % em peso (0,13 mol) e 5 g de benzenosulfonamida (0,03 mol) sendo ela aquecida a 25° C. Em seguida, 148 g de FPA (99,2 % em peso de p-FPA, 1,063 mol) são adicionados gota a gota, com vigorosa agitação por 2 horas. A mistura é agitada a 20° C por mais 1 hora e um pH de 8-10 é em seguida estabelecido usando cerca de 13 ml de HC1 a 31,5 %. O DPP precipitado é separado por filtração com sucção, na temperatura ambiente, e lavado com 2 x 100 ml de uma mistura de 300 g de MeOH e 160 g de água.

Após a secagem, 265 g do DPP, possuindo uma fração cis- DPP de 99,3 %, são obtidos. O TPP não pôde ser detectado. O ponto de fusão do produto seco é de 92,3° C; a produção do DPP é de 94,8 %.

Exemplo 3 187,5 g de CBA (1,334 mol) são dissolvidos em uma mistura de 300 g de metanol e 130 g de água. A essa mistura são adicionados 28 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 16 % em peso (0,13 mol) e 4 g de benzenosulfonamida (0,03 mol) sendo ela aquecida a 25° C. Em seguida, 148 g de FPA (99,2 % em peso de p-FPA, 1,063 mol) são adicionados gota a gota, com vigorosa agitação por 2 horas. A mistura é agitada a 20° C por mais 1 hora. O DPP precipitado é separado por filtração com sucção, na temperatura ambiente, e lavado com 2 x 100 ml de uma mistura de 300 g de MeOH e 160 g de água.

Após a secagem, 268 g do DPP, possuindo uma fração cis- DPP de 99,4 %, são obtidos. O TPP não pôde ser detectado. O ponto de fusão do produto seco é de 92,5° C; a produção do DPP é de 95,9 %.

Exemplos 4 a 8 O procedimento é aquele do Exemplo 2, exceto que o benzenosulfamida é substituído pelos seguintes compostos H-ácidos: 4 = 1,2,4-triazol, 5 = metanosulfonamida, 6 = ácido benzóico, 7 = HCOOH, 8 = H3BO3, cada um 30 mmol, e 35 ml de uma solução de NaOH a 16 % em peso, são usados. Os resultados a seguir foram obtidos: Tabela 1 em nenhum caso o substituído trifenilpiran pôde ser detectado (HPLC).

Exemplo 9 Em um vaso agitado de 1,25 m3, 15 1 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (conteúdo: 16 % em peso) são adicionados, a 15° C, a uma solução de 154 kg de 2-clorobenzaldeído em 420 1 de uma mistura de MeOH e água (possuindo um conteúdo de água de 23,5 % em peso), seguido, a 20-25° C, por 136 kg de 4-fluorofenilacetaldeído (FPA, fração-para 99,1 %, tração de sub-produtos <0,1 %) no decurso de 5 horas. Isto resulta na precipitação de DPP. A precipitação pode ser completada por um tempo de reação continuado de 1 hora a 20° C.

Após a separação em uma centrífuga de sobrenadante e lavagem com cerca de 400 1 de uma mistura 3:1 de MeOH/água, 260 kg são obtidos possuindo um conteúdo de umidade residual de 6,6 %. O produto seco possui um conteúdo de cis-DPP de 98,5 %. A produção do cis-DPP é de 95,1 %, com base no p-FPA. Outros produtos presentes são: trans-DPP: 0,8 %; TPP: 0,4 %; CBA: 0,2 %.

Uma mistura de MeOH, água e CBA é obtida da mistura da reação por destilação com vapor, sendo separada em seguida, com o uso de uma coluna, em metanol e uma mistura de água e 2-clorobenzaldeído. O clorobenzaldeído se separa como a fase inferior e pode ser reutilizado.

Exemplos 10-13 O procedimento é aquele do Exemplo 1, exceto pelo uso de 300 g dos solventes orgânicos especificados abaixo e com a adição das quantidades de água abaixo. Os seguintes resultados foram obtidos: Tabela 2 Exemplo 14: Exemplo comparativo (da DE 3722886) 4,0 g de NaOH são dissolvidos em 250 ml de MeOH e misturados com resfriamento a 155 g de CBA. Em seguida, 138 g de FPA são adicionados, a 20-30° C, dentro de 4-5 horas. A mistura é agitada a 20° C por mais 5 horas e processada como se segue: a) separação por filtração do produto precipitado, com sucção, e lavagem com MeOH / água (2:1) e secagem.

Produção total de DPP: 67,6 %; conteúdo de cis-DPP: 93,0 % (GC). O ponto de fusão é de 88,4° C. b) um pH de 7 é estabelecido com o uso de H2S04 a 10 %, os produtos orgânicos são tomados em 600 ml de metil ter-butil éter, lavados duas vezes com 200 ml de água e secos sobre Na2S04, sendo usada a seguir uma HPLC para determinar a quantidade e a composição da mistura resultante.

Composição: DPP: 90,6 %; czVDPP: 77,4 %; trans-DPP: 13,2 %; sub-produtos: 9,2 %; produção de DPP (calculada, não isolado): 235 g (90,1 %).

Claims (12)

1. Processo para preparação de compostos sendo 2- arilpropenais 2,3-cis-substituídos pela condensação de um 2-arilacetaldeído I com um composto aldeído não-enolizável II, na presença de uma base, caracterizado pelo fato de que compreende conduzir a reação em uma mistura de solventes que inclui pelo menos um solvente orgânico miscível com água, e água, em uma relação em volume VSoivente:Vágua de 10:1 a 0,5:1, em que o 2- arilacetaldeído I e o composto aldeído não-enolizável II são usados em uma razão molar I:II na faixa de 1:1,05 a 1:5.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é selecionado de CrC4 alcanóis ou/e mono(CrC4 alquil) glicóis.

3. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a base usada é de hidróxidos de metais alcalinos e/ou metais alcalino terrosos.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a base é usada em uma quantidade de 0,5 a 10 % em moles, com base no composto aldeído não-enolizável II.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a reação é conduzida na presença de um co-catalisador ácido.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o co-catalisador ácido é usado em uma quantidade de 5 a 80 % em moles com base na base.

7. Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que o co-catalisador é selecionado de compostos NH-ácidos possuindo um valor de pKa em dimetil sulfóxido na faixa de 10 a 25, ácido bórico, ácido fosfórico, ácidos carboxílicos, fenóis e oximas.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o 2-arilacetaldeído I é adicionado à solução ou à suspensão do composto aldeído não-enolizável II.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o 2-arilacetaldeído I e o composto aldeído não-enolizável II são usados em uma relação molar I:II na faixa de 1:1,1 a 1:3 e, opcionalmente, o excesso de composto aldeído não-enolizável II é total ou parcialmente recuperado.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o 2-arilacetaldeído I usado é fenilacetaldeído o qual possui, opcionalmente, um ou mais substituintes selecionados de flúor, cloro, bromo e iodo, no anel fenila.

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto aldeído não- enolizável II é benzaldeído o qual possui, opcionalmente, um ou mais substituintes no anel fenila que são selecionados de Cj-Cio alquila o qual possui opcionalmente um ou mais substituintes, outros que não alquila, que podem ser selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, Cj-Cio alcóxi ou C3-C10 cicloalquila; Cj-Cio alcóxi 0 qual possui opcionalmente um ou mais substituintes, outros que não alquila, que podem ser selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, Ci-Cjo alcóxi ou C3-C10 cicloalquila; C3-C10 cicloalquila 0 qual possui opcionalmente um ou mais substituintes, outros que não alquila, que podem ser selecionados de flúor, cloro, bromo, iodo, C1-C10 alcóxi; fenóxi 0 qual é opcionalmente substituído por 1,2,3,4 ou 5 grupos selecionados de CÍ-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, flúor, cloro, bromo e iodo; halogênio o qual é selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo; Cj-Cio acilamino; e um grupo nitro.

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o 2-arilacetaldeído I usado é 4- fluorofenilacetaldeído e o composto aldeído não-enolizável II usado é 2-clorobenzaldeído.