JPS59108779A - ピリミジノン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 詳シくハ、ヒスタミンｌＩ２−Ｊ吉抗剤として有用なあ
る種のピリミジノン誘導体の製法に関する。この製法に
よって製造される重要な化合物は、オキシメチジン（ｏ
ｘｍｅＬｉｄｉｎｅ）として知らレル２　　［２−（５
−メチル−４−イミタゾリルメチルチオ）エチルアミノ
］−５−（３．４一メチレ／ジオキンベンジル）ピリミ
ジン−４−オノまたはその酸付加塩である。他の重要な
化合物は２−４２−（５一ジメチルアミノメチルフラン
−２−イルメチルチオ）エチルアミノ］５−（２−ヒド
ロキシピリジン−４−イルメチル）ピリミジ／−４−オ
ノまたはその酸伺加塩である。

英国特許明細書第１５９５２９１号および第１５８２５
２７号やヨーロッパ特許出願公開第３６７７号および第
４７９３号には、ビリミジノノの２位の脱離基をアミン
によって置換することからナルヒスタミンＩー騒ー拮抗
剤製造の一般的な方法が記載されている。例えば、オキ
シメチジンは、英国特許明細書第１５９５２９１号にお
いて、っきの式（Ｉ）の化合物とＱがメチルチオである
式（１１）の化合物との反応によって製造されることが
例示され、ヨーロッパ特許出願公開第４７９３号では、
式（りの化合物と９がニトロアミノ（Ｎｏ２Ｎｔｌ−）
である式（ＩＩ）の化合物との反応からなる方法が示さ
れている。

Ｃ１．）　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩ）前記し
たフラン誘導体は、っきの式（ＩＩＩ）の化合物を式（
ＩＶ）の化合物と反応させ、ついて、メトキシ基をヒド
ロキン基に変換することによって製造されることが、ヨ
ーロッパ特許出願公開第３６７７号に例示されている。

式（１）の化合物とＱがメチルチオである式（■）の化
合物との反応は、副生成物として望ましくないメチルメ
ルカプトが生成するという環境上不利な点がある。ｑが
ニトロアミノである式（１”）の化合物または式（ＩＶ
）の化合物の製造には、その乾燥固体が爆燃の後、爆発
すると報告されているニトログアニジンの使用が包含さ
れる。すなわち、ニトロアミノ基を含む該化合物を製造
することは、式（リの化合物と９がニトロアミノである
式（ＩＩ）の化合物との反応や式（１）と式（舅の化合
物の反応の不利な態様を有している。

本発明によれば、式： （ 〔式中、ｋｌは後記と同じ〕 で示される化合物またはその酸付加塩を、式：Ｃｌ−ｌ
ｏ 〔式中、１ｅは後記と同じ、鹸は炭素数１〜６のアルキ
ルを意味する〕 で示される化合物と反応させ、ついて、要すれば、（ｉ
）保護ヒドロキシ基を脱保護し、 （ｉｉ）後記１υがフラン−２−イルである化合物をに
１か５−ジメチルアミノメチルフラン−２−イルである
化合物に変換するか、または （ｉｉ）医薬上旧容される塩を形成することからなる式
； 〔式中、１（１は５−メチルイミタゾールー４−イル、
フラン−２−イルまたは５−ジメチルアミノメチルフラ
ン−２−イル　Ｒ２は３．４−、メチレンジオキシフェ
ニルまたは所望により保護された２−ヒドロキシピリジ
ン−４−イルを意味する〕で示される化合物またはその
酸伺加塩の製法を提供するものである。

適当なに１は５−メチルイミダゾール−４−イルである
。また、適当なに１は、フラノ−２−イルまたは５−ジ
メチルアミンメチルフラノ−２−イルである。

適当なＲ２は、３，４−メチレンジオキンフェニルであ
る。また、適当なＲ２は所望により保護された２−ヒド
ロキシピリジン−４−イルである。適当な保護ヒドロキ
シ基には炭素数１〜６のアルコキン、ベンジルオキシお
よび置換ベンジルオキシが包含される。このような基は
公知の方法、例えは、酸加水分解および水素添加分解に
よってヒドロキシ基に変えることができる。

特に好ましいに２は、２−メトキシピリジ／−４−イル
である。

本発明の好ましい態様において、ｌ（１は５−メチルイ
ミダゾール−４−イルてあり、ｌｅは３，４−メチレノ
ジオキシフェニルである。

一ヒドロキシピリジンー４−イルである。好ましくは、
ｋ２は、２−メトキシピリジン−４−イルである。

反応は、反応体が実質的に不活性であって、反応するの
に十分に可溶な溶媒、例えは、炭素数１〜６のアルカノ
ール、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンのよ
うなエーテル溶媒、ジメチルポルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチルまたは
このような溶媒の混合物中で、所望により、水の存在下
で都合よく行なわれる。

好ましくは、反応は、炭素１〜６のアルカノール、例え
は、メタノール、エタノール、１−プロパツール、２−
プロパツールまたは１−ブタノール中で行なわれ、この
うち、メタノールが特に好ましい。

式（ＶＵ）の化合物において、好ましくは、ｋｌは、メ
チルまたはエチル、好ましくはエチルである。

好ましくは、実質的に等モル量の式（■りの化合物と式
（Ｖａ）の化合物を反応させる。式（■りの化合物は、
系中で、酸付加塩、例えは、硫酸塩から都合よく生成さ
れる。

反応は、好ましくは、塩基条件下で行なわれる。

式（■りの化合物の酸付加塩を用いる場合、式（Ｖｌ）
の化合物の遊離塩基を発生させるのに約１モル当量の塩
基が必要である。好ましくは、式（Ｖｌ）の化合物の遊
離塩基と式（ＶＵ）の化合物との反応は塩基の存在下で
行なわれ、該塩基は、１当量以下、１当量または１当量
以上であってよく、例えは、０．２５〜５当量用いられ
る。本発明者らは、２′当量が都合よく、式（ＶＩ）の
化合物の酸イ」加塩を用いる場合、一般に、約３当量の
塩基を全工程で使用することが都合よいことを見出した
。

好ましくは、本発明の製法で用いる塩基は、アルカリ金
属水酸化物、゛炭酸塩または炭素数１〜６のアルコキシ
ドである。好ましくは、該塩基は、ナトリウムまたはカ
リウムの炭素数１〜６のアルコキシド、例えは、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ
−プロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウ
ムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｎ−プロ
ポキシドまたはカリウムイソプロポキシドである。

このうち、ナトリウムメトキシドが好ましい。

反応は、室温〜還流温度で行なうことができ、好ましく
は、還流温度、例えは、メタノール中で４〜２４時間行
なうのが都合よい。

明らかなごとく、所望の生成物に加え、式（■ねおよび
（ＶＵ　）の化合物の反応により異性体の、１位および
３位置換−２−アミノピリミジノンが生成しうる。驚く
べきことに、本発明の製法によれは、所望の生成物が良
好な収率で得られ、望ましくない異性体副生成物の生成
はほんのわずかであることを見出した。所望の生成物は
、通常の方法で精製することができる。

本発明の製法は、前記の先行技術の製法の不利な点をさ
けるものである。

とくに自利な１つの精製法は、粗製反応混合物を蒸発さ
せて油状およＯ２／または固体残渣を？Ｑることからな
る。ついで、水をこの残渣と混合すると、得られた水層
の１−ｉ（は約１２となり、該水層をデカンテーション
する。デカンテーションした水層は、標準的な技術、例
えは、クロマトクラフィーにより分るように、該残渣と
ほぼ同様な所望の生成物および副生成物を含有する。こ
のように前記の操作では、精製されない。しかし、水層
を、１ｉ−ｉ８以下、例えば、μ］５〜８、より好まし
くは、約Ｉ）Ｉ］６〜８に下けた場合、混合およびデカ
ンテーション（または有機溶媒での抽出）後の水層は、
所望の生成物をはと・んど含まず、実質的に不純物の全
てを含み、驚くべきことに、残渣には、不純物が存在し
ない。水層の声が約１２である場合は、精製されないが
、該μｍ１が約５〜８である場合には、非電に効果的な
精製が達成されるという事実は、意外であり、重要な利
点である。従って、これは、本発明の製法の１つの好ま
しい特徴である。

好ましくは、水層のＩｉ（は、水性酸、例えは、塩酸ま
たは酢酸を用いて下げる。

人間の化合物は、通常の方法、例えば、有機溶媒、例え
ば、イソプロパツールまたはエタノール中で所望の酸を
当量用いて、医薬上許容される酸イτ］加塩に変換する
ことができる。

Ｒ１がフラン−２−イルである人間の化合物の、Ｒ１が
５−ジメチルアミンメチルフラン−２−イルである人間
の化合物への変換は、ヨーロッパ特許出願公開第３６７
７号に開示した方法によって行なうことができる。ｘ＜
２１＜保護２−ヒドロキシピリジン−４−イルである式
（ト）の化合物の、Ｒ”カ２−ヒドロキシピリジン−４
−イルである人間の化合物への変換は、適宜選択できる
通常の方法、例えば、ヨーロッパ特許出願公開第３６７
７号の方法によって行なうことができる。ｍｌがフラン
２−イルである場合、保護ヒドロキシ基のヒドロキシ基
へのある種の変換法、例えば、濃鉱酸での処理は、非置
換フラン−２−イル基が低１ｉ］値で分解しやすいので
不適当であることを理解すべきである。

式（ＶＩ）の化合物およびその酸付加塩は、通常の方法
、例えば、つぎに示す式（ｖｕｉ）の化合物（式中、ｋ
ｌは前記と同じンを、つぎに示す式（ＩＸ）の化合物（
式中、Ｘは脱離基、例えば、炭素数１〜６のアルキルチ
オ、好ましくは、メチルチオを意味する）と反応させる
ことにより製造できる。

ｔ１ １ − ｋＣＦＩ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ＮＩ−１２−Ｃ−Ｘ（
ＶＩＩＩ）　　　　　　　　　　　（ＩＸ）また、式（
Ｖｌ）の化合物は、式（ＶＬＩりの化合物をシアナミド
（例えば、５０％水性シアナミド）と、都合よくは、還
流温度で、また、都合よくは、わずかに塩基性のμｍ■
で、反応させることによって製造することができる。

式（Ｖｌりの化合物は、ヨーロッパ特許出願公開第３６
７７号および第４７９３号の方法によって製造すること
ができる。

つぎに、参考例および実施例を挙けて、本発明をさらに
詳しく説明する。

参考例１ ２−Ｃ（２−フリルメチル）チオ〕エチルアミンヘミ硫
酸４１６００ｇおよびｎ−プロバノール２．８１の混合
物を５０℃に加熱し、この混合物に５０％水性シアナミ
ド４００ｒｎ１．を加える。１ｉｌを１ＯＮ水酸化ナト
ｌ）ラム溶液で７．９に調整する。反応混合物を還流温
度に加熱する。さらに、水性シアナミド４００ｍｔつつ
を、ＩＯＮ水酸化ナトリウムと６Ｎ硫酸でＦｉ−１８，
３±０．２に維持しながら、１時間目、２時間目および
５時間目に加える。還流温度で７５時間ののち、反応混
合物をインプロパツール３，８ｅで希釈し、ついで熱い
間に濾過する。

Ｐ液をインプロパツール６１（４０〜４３°ｃ）で再び
希釈し、１６時間、撹拌下に放冷する。５〜８℃に冷却
して２−［（２−フリルメチル）チオ〕エチルグアニジ
ンヘミ硫酸塩１５２８ｇを得る。

収率７９％。

参考例２ Ｎ−Ｃ２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ
）エチル〕グアニジン硫酸塩 ２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチ
ルアミン３００ｇとＳ−メチルーチオウロニウム硫酸塩
２２５．７ｇを水２４００ｒｒｌ！、中で３５時間還流
する。溶液を冷却し、減圧下で蒸発させて５００−にし
、２Ｎ硫酸でμｍＩ２の酸性にする。

エタノールを加えて溶液から固体を析出させ、この固体
を濾過し、乾燥し、ついで、水性メタノールから再結晶
して表記生成物４１９ｇを得る。融点１７４〜１７６°
ｃ。

実施例１ ナトリウムメトキシドのメタノール性ｆ＄７ｆｆ１６．
７５ｍ１（メタノール５０−中のナトリウム２．２９９
ｇから調製）を、メタノール１０ｍ１．中２−ポルミル
−３−（３１４−メチレンジオキシ）フェニルプロピオ
ン酸エチル１．１２！Ｉｎに撹拌しながら加える。得ら
れた撹拌黄色溶液に、Ｎ−（２−（５−メチル−４−イ
ミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジン硫酸塩１．
４００４を少しづつ３０分間を要して加える。得られた
混合物を一夜還流し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させ
て淡黄色ガラス状物を得る。水２０ｍ１を加えると、油
が？８ｉ＆がら生じる。２Ｎ塩酸を…８ｏになるまで滴
下すると、白色の沈澱物が生じる。混合物を一夜放置し
、さらに小量の塩酸で処理し、濾過して油状の固体を得
る。この固体を水４ｍ１．を含む１−プロパツール２０
ｍ１と混合し、エタノール性塩化水素１０ｍ１．を加え
る。この混合物を沸点まで加温し、活性炭およびケイ藻
土に通して泥過し、Ｐ液を集め、沸騰により容積を減少
させ、ついで、２０℃に冷却する。トリチュレートして
固体を得、これを１−プロパツール２ｄとジエチルエー
テルで洗浄して２−Ｃ２−（５−メチル−４−イミダゾ
リルメチルチオ）エチルアミノ］−５−（３，４−メチ
レンジオキシベンジル）−４−ピリミジノンニ塩酸塩１
゜２０！ｌｉ’（５７％）を得る。水性１−プロパツー
ル／エタノール性塩化水素から再結晶して所望の生成物
を得る。融点２２８〜２２８５℃。

実施例２ メタノール１２００ｒｎ！、中のナトリウムメトキシド
１４６．８！７の溶液に、メタノール１２００．、Ｊ中
の２−ホルミル−３−（３，４−メチレンジオキシ）フ
ェニルプロピオン酸エチル２２５ｇを加える。

Ｎ−Ｃ２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ
）エチル〕グアニジン硫酸塩２９６ｇを加え、得られた
混合物を２０時間還流する。反応混合物を冷却し、濾過
し、固体をさらにメタノール８００ｄと撹拌し、よく洗
浄する。Ｐ液を減圧下で蒸発させて油を得る。この油に
水２０００．．Ｊを加え、濃塩酸でμ］７．５に調整す
る。−夜放置後、水層をデカンテーションし、油を１−
プロパツール２０００．ｙと濃塩酸２２０ｄ中に還流し
なから溶解する。約１１！の溶媒を留去し、残った混合
物を１５℃に冷却すると油状の結晶が生成する。１−プ
ロパツール６００ｄをこの混合物に温めながら加えて結
晶を溶解し、再ひ冷却して結晶を生成させ、これを戸数
し、１−プロパツール３００ｎｚで洗浄して２−（２−
（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルア
ミノ〕−５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−
４−ビリミジノンニ塩酸塩１５１．４ｇ、（３６％）を
得る。水性１−プロパツールから再結晶して所望の生成
物を得る。融点２３３〜２３４．５℃。蒸発させた母液
を水性メタノールから結晶化して、さらに生成物２７７
ｇを得る。

実施例３ メタノール３３０ｄ中の２−ホルミル−３−（３，４−
メチレノジオキシ）フェニルプロピオ／酸エチル３３．
７５ｇおよびＮ−（２−（５−エチル−４−イミダゾリ
ルメチルチオ）エチル〕グアニジン硫酸塩４４．２！の
撹拌混合物に、固体のナトリウムメトキシド２２．９４
ｇを加える。混合物を２２時間還流し、冷却し、減圧下
で蒸発して油を得る。この油を水２５０ｍ１．に取り、
この溶液に濃塩酸を加えて田７５に調整する。放置する
と油か分離し、ついで、水層をデカンテーションし、原
油を温水で洗浄する。油を温めながら１−プロパツール
３０　ｏ　ｍｔに溶解し、熱い間に活性炭に通しで１濾
過する。得られた溶液に濃塩酸２４ｍ１を加え、溶媒の
一部２０　ｏ　ｍｔを留去し、濃縮溶液を冷却すると固
体が結晶化し、これを濾過し、１−プロパン−ルで洗浄
して２−１２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチル
チオ）エチルアミノ〕−５＝（３，４−−メチレンジオ
キシベンジル）−４−ビリミジノノニ塩酸塩２０ｇ（５
５％）を得る。

実施例４ メタノール８００Ｉ７＋７！中のナトリウメトキシド９
７ｇの撹拌溶液に、メタノール８００　ｍｌ中の２−ホ
ルミル−３−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプ
ロピオン酸エチル１４８ｇを加える。得られた溶液にＮ
−（２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）
エチル〕クアニジ／硫酸塩１９３．７ｇを加える。混合
物を２０時間還流し、減圧下で蒸発して半結晶性褐色の
油を得る。この油を水１６００ｍ１と混合し、濃塩酸て
ｉｉ−］　７．５に調整する。水層をデカンテーション
し、油を１−プロパツール１３００ｒｎ１．および濃塩
酸１１８ｍ１の混合物に溶解する。この溶液を還流し、
活性炭に通して沖過し、冷却し、溶液を減圧下で蒸発さ
せて黄色油状の結晶を得、それをメタノール２００．７
でスラリー化し、集めて２−　Ｃ２−、（５−メチル−
４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミノ］−５−（
３，４−メチレンジオキシベンジル）−４−ビリミジノ
ンニ塩酸塩１２７．６ｇを祷る。

実施例５ メタノール５００ｍ１中の２−ホルミル−３−（３，４
−メチレンジオキシ）フェニルプロピオン酸エチル２３
６．４ｇの溶液をメタノール１１３０ｍｌ中のナトリウ
ムメトキシド１３８ｇに加える。この溶ｌ夜にメタノー
ル２３０〇−中のＮ−１２−（５−メチル−４−イミダ
ゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジン硫酸塩２７７．
３ｇを加え、混合物を２０時間還流する。混合物を減圧
下で蒸発して褐色半結晶性の油を得る。この油を水２０
００ｍ１と撹拌し、約４０℃に温め、濃塩酸で１）１１
７．５に調整する。混合物を冷却し、水層をデカンテー
ションし、残った油を１−プロパツール１２００川／／
濃塩酸１６８ｍ／に溶解する。溶媒を減圧下で蒸発させ
、１−プロパツールから結晶化させて２−〔２−（５−
メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミノ’
］−５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−４−
ピリミジノンニ塩酸塩２２３．８ｇ（５６％）を得る。

融点２２７〜２３０℃。

実施例６ ２−（Ｃフラン−２−イルメチル）チオ〕エチルアミノ
）−５−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル
〕ピリミジ／−４−オノ（ｉ）２−ホルミル−３−（２
−メトキンビリジノー４−イル）フロピオン酸エチル 乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍ１中の３−（２−メト
キシピリジン−４−イル）プロピオ／酸エチル２．６ｇ
およびギ酸エチル１４８ｇを、乾燥ジメチルホルムアミ
ド１０ｒｎＩ中の水素化ナトリウムの懸濁液（０，８ｇ
、５０％油懸濁）に氷浴ｉ’Ｍ　ｆｌて加える。混合物
を撹拌してゆっくり温め、室温にし、１６時間放置する
。溶液を水１００　ｍｔで希釈し、ジクロロメタン２０
ｍ１で３回洗浄し、酢酸でｐｉ−１５，５にし、ジクロ
ロメタン２０ｍ１で４回抽出する。合した有機抽出物を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、沖過し、減圧下で蒸発し
て油状の２−ホルミル−３−（２−メ［キシピリジン−
４−イル）プロピオン酸エチルを得る。

（ｉ）２−［（フラン−２ニイルメチル）チオ〕エチル
アミノ’：］−５−（（２−メトキシビリジン−４−イ
ル）メチル〕ピリミジンー４−オノｒ〕ｉｉ記（ｉ）で
へ周整した２−ホルミル−トキシピリジン−４−イル）
プロピオン酸エチルを、窒素′雰囲気下、５０°Ｃてプ
ロパン−１−オール２５ｍｌ中の２−〔（フラノ−２−
イルメチル）チオ〕エチルグアニジンヘミ硫酸塩３２３
ｇと撹拌する。ナトリウムメトキシド（２当量）を加え
。

撹拌を５０℃で６０分間続け、ついて、９０℃で２０時
間加熱する。混合物を冷却し、水２ｍｌを加え、ついて
、酢酸（数滴）を加えてｌ）　Ｈ　５．　５〜６０にす
る。混合物を減圧下で蒸発し、水２０，，ｄにｍ　解し
、生成物を約ｐｉ−１５．５にてジクロロメタン２０ｍ
ｌで４回抽出する。合した有機抽出物をｐＨ５、５で水
にて洗浄し、硫酸マグネシウム」二で乾燥し、沖過し、
減圧下で蒸発して徐々に固化する赤色ガム状の物質を得
る。これをプロパン−２−オール／水から結晶化して２
−口〔（フラン−２−イルメチル）チオ〕エチルアミノ
〕−５−Ｃ（２−メトキンピリジン−４−イル）メチル
〕ピリミジンー４ーオノ１０ｇを得る。融点１１７〜１
１７５℃。

２１３１００　、　　　　　　　　　　　　　７１３８
−４　Ｃ２３９１００　　　　　　　　　　　　　６９
７０−４　Ｃ３０７１００　）　　　　　　　　　　　
　６６４０−４Ｃ（Ｃ　０７　Ｄ　４０５／１４ ２３３７００　　　　　　　　　　　　　７１３３−４
　Ｃ２３９１００　　　　　　　　　　　　　６９７０
−４　Ｃ３１７１００　）　　　　　　　　　　　　８
２１４−４Ｃ優先権主張　＠１９８２年１１月２５日＠
イギリス（ＧＢ）［有］８２３３６７６ ０発　明　者　グラハム・ジョン・デュラントイギリス
国イングランド・ハー トフォードシャー・ウニリン・ プライアリイ・ウッド・レイン １５工イ番 ＠発明者　　チモシイ・チャールズ・ワルスグローブ イギリス国イングランド・ハー トフォードシャー・ネブヮース °ポンドクロット・ロード８０番 ０発　明　者　ジョージ・レイモンド・ホヮイ１へ イギリス国イングランド・ハー トフォードシャー・ハーベンデ ン・ファイア−フィールド・ク ローズ１３番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式： 〔式中、Ｉζ１は後記と同じ〕 て示される化合物またはその酸伺加塩を、式：し式中、
   ＋１２は後記と同じ、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキルを
   意味する］ て示される化合物と反応させ、ついで、要ずれは、（ｉ
   ）保護ヒドロキシ基を脱保護し、 （１１）後記Ｒ１がフラノ−２−イルである化合物を後
   記＋１１か５−ジメチルアミノメチルフラン−２−イル
   である化合物に変換するか、または （Ｍｌ）医薬上許容される塩を形成させることを特徴と
   する式： 〔式中、Ｒ１は５−メチルイミタゾールー４−イル、フ
   ラン−２−イルまたは５−ジメチルアミンメチルフラン
   −２−イルおよびＲ２は３，４−メチン／ジオキシフェ
   ニルまたは所望により保護された２−ヒドロキシピリジ
   ン−４−イルを意味する〕で示される化合物またはその
   酸伺加塩の製法。 ＋２１　＋＜３かエチルである前記第（１）項の製法。 （３）メタノール中で行なわれる前記第（１）または（
   ２）項の製法。 （４）還流下で行なわれる前記第（３）項の製法。 （５）反応がすトリウムメトキシドの存在下で行なイっ
   れる前記第（１）〜（４）項のいずれが１つの製法。 （６）式（ｖｉ）の化合物が硫酸塩の形である前記第（
   １）〜（５）項のいずれか１っの製法。 （７）　Ｒ１がフラン−２−イルまたは５−ジメチルア
   ミノメチルフラン−２−イルであって、■ｅか所望によ
   り保護された２−ヒドロキシピリジン−４−イルである
   前記第（１）〜（６）項のいずれか１つの製法１３（８
   ）　ｉｔｌか５−メチルイミダゾール−４−イルであっ
   て、ｌ１２が３，４−メチレンジオキシフェニルテする
   ｎｉｊ記第（１）〜（６）項のいずれか１つの製法。 （９）　ｌＬ２カ、炭素数１〜６のアルコキシ、ベンジ
   ルオキシまたは置換ベンジルオキシによって２位か置換
   されたピリジン−４−イルである前記第（１）〜（７）
   項のいずれか１つの製法。 （１０１Ｒ”がフラン−２−イルであって、ｋ２が２−
   メトキンピリジン−４−イルである前記第（９）頃の製
   法。 （１１）粗反応生成物をμｍ■約５〜８にて水と混合し
   、ついで水層を除去して精製を行なう前記第（１）項〜
   第（１０）項いずれかの製法。 （１２）　２−　Ｃ［フラン−２−イルメチル）チオ〕
   エチルアミン〕−５−［Ｉ（２−メトキシピリジン−４
   −イル）メチル］ピリミジノー４−オン。