CN105646215A - 用于制备3-三氟甲基查耳酮的方法 - Google Patents

用于制备3-三氟甲基查耳酮的方法 Download PDF

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Abstract

Description

用于制备3-三氟甲基查耳酮的方法
本申请是2009年4月8日提交的发明名称为“用于制备3-三氟甲基查耳酮的方法”的中国专利申请200980112271.3的分案申请。
发明领域
本发明涉及制备3-三氟甲基查耳酮和三氟乙酰基中间体的方法。本发明还涉及可用作前述方法的原料和中间体的新型三氟乙酰基和卤化合物。
发明概述
本发明提供用于制备式1的化合物的方法
其中
Z为任选被取代的苯基；并且
Q为苯基或1-萘基，每个任选地被取代；
所述方法包括从混合物中蒸馏出水，所述混合物包含式2的化合物
式3的化合物
包括至少一种选自式4的碱土金属氢氧化物的化合物的碱：
M(OH)2
4
其中M为Ca、Sr或Ba，
式4a的碱金属碳酸盐
(M1)2CO3
4a
其中M1为Li、Na或K，
1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，和能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂。
本发明还提供用于制备式2的化合物的方法，其中Z为任选取代的苯基，包括
(1)形成包含得自式5的化合物的格氏试剂的反应混合物化合物的格氏试剂的反应混合物
Z–X
5
其中X为Cl、Br或I，
通过将式5的化合物与
(a)镁金属，或
(b)烷基卤化镁
在醚类溶剂的存在下接触；然后
(2)将反应混合物与式6的化合物接触
其中
Y为OR11或NR12R13；
R11为C1-C5烷基；并且
R12和R13独立地为C1-C2烷基；或R12和R13合在一起为-CH2CH2OCH2CH2-。
本发明还提供用于制备式2的化合物的方法，其中Z为苯基，任选地被至多5个独立地选自R2的取代基取代；并且每个R2独立地为F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6氟代烷硫基，包括
(1)形成包含得自式5的化合物的格氏试剂的反应混合物
Z–X
5
其中X为I，
通过将式5的化合物与
(a)镁金属，或
(b)烷基卤化镁
在醚类溶剂的存在下接触；然后
(2)将反应混合物与式6的化合物接触
其中
Y为OR11或NR12R13；
R11为C1-C5烷基；并且
R12和R13独立地为C1-C2烷基；或R12和R13合在一起为-CH2CH2OCH2CH2-。
本发明还涉及上述公开的、用于由式2的化合物和式3的化合物来制备式1的化合物的方法，其中所述方法的更多特征在于通过上述方法由式5和6的化合物来制备式2的化合物。
本发明还涉及用于制备式7的化合物的方法
其中
Z为任选被取代的苯基；并且
Q为苯基或1-萘基，每个任选地被取代；
使用式1的化合物所述方法的特征在于：(a)通过上文公开的方法制备式1的化合物，或(b)使用由上文公开的方法制备的式1的化合物作为式1的化合物。
本发明还涉及新型式2和5的化合物以用作用于前述方法的原料。
发明详述
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”或“含有”，或者其任何其他变型旨在包括非排他性的包括。例如，包含一系列元素的组合物、混合物、工艺、方法、制品或设备不必仅限于那些元素，而可以包括其他未明确列出的元素，或此类组合物、混合物、工艺、方法、制品或设备固有的元素。此外，除非有相反的明确说明，“或”是指包含性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件A或B：A是真实的(或存在的)且B是虚假的(或不存在的)，A是虚假的(或不存在的)且B是真实的(或存在的)，以及A和B都是真实的(或存在的)。
同样，涉及元素或组分实例(即出现的事物)的数目在本发明元素或组分前的不定冠词“一个”或“一种”旨在是非限制性的。因此，应将“一个”或“一种”理解为包括一个或至少一个，并且元素或组分的词语单数形式也包括复数指代，除非有数字明显表示单数。
在上述表述中，单独使用或在复合词诸如“烷硫基”或“卤代烷基”中使用的术语“烷基”包括直链-或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基或不同的丁基、戊基或己基异构体。
“烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基异构体。“烷硫基”包括支链的或直链烷硫基部分，如甲硫基、乙硫基和丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基不同的异构体。“烷基亚磺酰基”包括烷基亚磺酰基的两种对映体。“烷基亚磺酰基”的实例包括CH3S(O)-，CH3CH2S(O)-，CH3CH2CH2S(O)-，(CH3)2CHS(O)-以及丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基和己基亚磺酰基不同的异构体。“烷基磺酰基”的实例包括CH3S(O)2-、CH3CH2S(O)2-、CH3CH2CH2S(O)2-、(CH3)2CHS(O)2-和丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基不同的异构体。“烷基氨基”、“二烷基氨基”等类似于上述实例所定义。
“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“烷基环烷基”表示烷基取代在环烷基部分上，并且包括例如乙基环丙基、异丙基环丁基、3-甲基环戊基和4-甲基环己基。术语“环烷基烷基”表示环烷基取代在烷基部分上。“环烷基烷基”的实例包括环丙基甲基、环戊基乙基和其它环烷基部分键合到直链或支链的烷基。
单独的或在复合词如“卤代烷基”中的或者当在描述如“用卤素取代的烷基”中使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。此外，当用于复合词如“卤代烷基”中时，或者当用于描述如“用卤素取代的烷基”中时，所述烷基可以是用卤原子(其可以是相同的或不同的)部分地取代的或完全地取代的。类似地，“氟代烷基”是指所述烷基可被氟原子部分或完全取代。“卤代烷基”或“用卤素取代的烷基”的实例包括F3C-、ClCH2-、CF3CH2-和CF3CCl2-。术语“卤代环烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烷硫基”、“卤代烷基亚磺酰基”、“卤代烷基磺酰基”等，类似于术语“卤代烷基”所定义。“卤代烷氧基”的实例包括CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-和CF3CH2O-。“卤代烷硫基”的实例包括CCl3S-、CF3S-、CCl3CH2S-和ClCH2CH2CH2S-。“卤代烷基亚磺酰基”的实例包括CF3S(O)-、CCl3S(O)-、CF3CH2S(O)-和CF3CF2S(O)-。“卤代烷基磺酰基”的实例包括CF3S(O)2-、CCl3S(O)2-、CF3CH2S(O)2-和CF3CF2S(O)2-。术语“卤代二烷基氨基”表示其中至少一个所述氨基组分被至少一个卤素取代的二烷基氨基。“卤代二烷基氨基”的实例包括CH2ClCH2N(CH3)-和(CF3CH2)2N-。
“烷基羰基”表示键合到C(＝O)部分上的直链或支链烷基部分。“烷基羰基”的实例包括CH3C(＝O)-、CH3CH2CH2C(＝O)-和(CH3)2CHC(＝O)-。“烷氧羰基”的实例包括CH3OC(＝O)-、CH3CH2OC(＝O)-、CH3CH2CH2OC(＝O)-、(CH3)2CHOC(＝O)-以及丁氧基羰基-或戊氧基羰基不同的异构体。
在本公开和权利要求中，所述基团“SO2和S(O)2”是指磺酰基，“-CN”是指氰基，“-NO2”是指硝基，并且“-OH”是指羟基。
在取代基中碳原子的总数用“Ci-Cj”前缀表示，其中i和j为1至9的数。例如，C1-C4烷基磺酰基表示从甲磺酰至丁磺酰，包括可能的异构体。C2烷氧羰基表示CH3OC(O)-；C3烷氧羰基表示CH3CH2C(O)-；并且C4烷氧羰基包括(CH3)2CHC(O)-和CH3CH2CH2C(O)-。
当化合物被用带有表示所述取代基数目会超过1的脚注的取代基所取代时，所述取代基(当它们超过1时)独立地选自所确定的取代基，如在示例1的U-1中，对于(Rv)r，r为1、2、3、4或5。当基团包含可为氢的取代基时，(如在R3定义中的-NR4R5，其中R4或R5可为在实施方案2中的氢)，于是当该取代基为氢时，公认这等同于所述基团未被取代。当可变基团表明可任选连接到一个位置上时，例如示例1的U-41(Rv)r其中r可为0，则即使可变基团定义中没有进行叙述，氢也可以在所述位置上。当基团中的一个或多个位置被称为“没有取代的”或“未取代的”时，则连接了氢原子，以占据任何自由价。
术语“杂环”或“杂原子环”表示其中至少一个形成环骨架的原子不是一个碳环或多个碳环，所述原子为例如氮、氧或硫。通常，杂环包含不超过4个的氮、不超过2个的氧和不超过2个的硫。术语“环成员”是指形成环主链的原子或其他部分(如，C(＝O)、C(＝S)、S(O)或S(O)2)。除非另外指明，杂环可为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，并且此外，不饱和的杂环可为部分不饱和的或完全不饱和的。因此“杂环”而不表明是否其为饱和或不饱和的详述是与“饱和或不饱和的杂环”的详述同义。当完全不饱和的杂环满足休克尔法则时，则所述环还被称为“杂芳族环”或“芳族杂环”。“芳族”是指每个环原子基本上在同一个平面上，并且具有p-轨道垂直于所述环平面，并且与环相关联的(4n+2)个π电子符合休克尔法则，其中n为正整数。除非另外指明，杂环和杂环体系可经由任何可利用的碳或氮通过替换所述碳或氮上的氢来连接。
在Z和Q的定义中，与苯基或1-萘基有关的术语“任选取代的”是指为未取代的或具有至少一个非氢取代基的基团。由于Z和Q为在本方法中进行反应的分子部分的外围，则非常广泛范围取代基的数量和类型适合于本发明的方法。如本文所用，除非另外指明，将应用下列限定。术语“任选取代的”可与短语“取代或未取代的”或者与术语“(未)取代的”互换使用。除非另外指明，任选取代的基团可在该基团的每个可取代位置具有取代基，并且每个取代是与其它无关的。
除非另外指明，当R3或Q1为5-或6-元含氮杂环时，它可经由任何可得的碳或氮环原子与式1的其余部分连接。如在实施方案1B中所述，R3或Q1可以为(除了别的以外)任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自如在实施方案1B中所定义的取代基。任选地被一个至五个取代基取代的苯基的实例是如示例1中的U-1所示的环，其中Rv如实施方案1B对于R3或Q1所限定，并且r为0至5的整数。
如上所述，R3或Q1可以为(除了别的以外)5-或6-元杂环，其可为饱和或不饱和的，可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自如实施方案2中所定义的取代基。任选地被一个或多个取代基取代的5-或6-元不饱和的芳族杂环的实例包括在示例1中的所示的环U-2至U-61，其中Rv为如在实施方案2中对于R3或Q1所定义的任何取代基，并且r为0至4的整数，被在每个U基团上可用的位置的数量所限定。由于U-29、U-30、U-36、U-37、U-38、U-39、U-40、U-41、U-42和U-43仅有一个可获得的位置，对于这些U基团，r限于整数0或1，并且r为0是指U基团是未取代的并且有一个氢在(Rv)r所示的位置。
示例1
并且
应注意到，当R3或Q1为任选被一个或多个取代基取代的5-或6-元饱和或不饱和的非芳族杂环时，所述取代基选自如实施方案2中对于R3或Q1所定义的取代基，所述杂环的一个或两个碳环成员可任选为羰基部分的氧化形式。
5-或6-元饱和的或非芳族不饱和杂环的实例包括如示例2中所示的环G-1至G-35。应注意到，当在G基团上的连结点如浮置所示，那么G基团通过氢原子置换，通过G基团上任何可用的碳或氮可连接到式1的其余部分。对应于Rv的任选的取代基可通过替换掉氢原子连接到任何可获得的碳或氮上。对于这些G环，r通常为0至4的整数，其受每个G基团上可获得位置数所限。
应注意到，当R3或Q1包含选自G-28至G-35的环时，G2选自O、S或N。应注意到，当G2为N时，氮原子可通过被H或如在实施方案1B中定义的对应于Rv的取代基取代来使其化合价完整。
示例2
并且
应注意到，当Rv为H时，当连接到原子上时，这如同所述原子为未取代的一样。需要取代以填充其化合价的氮原子可被H或Rv取代。应注意到，当(Rv)r与U基团间的连接点显示成浮置时，(Rv)r可连接到U基团任何可用的碳原子或氮原子上。应注意到，当U基团上的连接点表示成浮置时，则所述U基团可通过替换氢原子，经由U基团中的任何可利用碳或氮连接到式1的其余部分上。应注意到，某些U基团仅能被小于4个的Rv基团取代(例如U-2至U-5，U-7至U-48，以及U-52至U-61)。
本领域已知有多种合成方法能够制备芳族和非芳族杂环；对于详细的综述参见八卷集的ComprehensiveHeterocyclicChemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees主编，PergamonPress，Oxford，1984和十二卷集的ComprehensiveHeterocyclicChemistryII，A.R.Katritzky、C.W.Rees和E.F.V.Scriven主编，PergamonPress，Oxford，1996。
在本文的某些情况下，比率表述为相对于数值1的单一的数；例如比率为4是指4:1。
在本发明的上下文中，“滗析器”是指能够从包含两层液相的液体(如共沸物冷凝液)中分别移除上层(即密度较小)液相和/或下层(即密度更大)液相的装置。Dean-Stark捕获器为一种滗析器类型的实例。
本发明实施方案包括：
实施方案1。描述于发明概述中的方法用于制备式1的化合物，所述方法包括从包含式2的化合物、式3的化合物、碱和能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂的混合物中蒸馏出水。
实施方案1A。实施方案1所述的方法，其中所述碱为式4的碱土金属氢氧化物，并且所述混合物还包含极性非质子溶剂。
实施方案1B。实施方案1所述的方法，其中所述碱包括式4a的碱金属碳酸盐。
实施方案1C。实施方案1所述的方法，其中所述碱包括1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯及其混合物。
实施方案1D。在发明概述所述的用于制备式7的化合物的方法使用式1的化合物，所述方法特征在于通过实施方案1的方法制备式1的化合物。
实施方案1E。在发明概述所述的用于制备式7的化合物的方法使用式1的化合物，所述方法特征在于通过实施方案1A的方法制备式1的化合物。
实施方案1F。在发明概述所述的用于制备式7的化合物的方法使用式1的化合物，所述方法特征在于通过实施方案1B的方法制备式1的化合物。
实施方案1G。在发明概述所述的用于制备式7的化合物的方法使用式1的化合物，所述方法特征在于通过实施方案1C的方法制备式1的化合物。
实施方案2。实施方案1至1G中任一个的方法，其中
Q为苯基或1-萘基，每个任选地被至多四个独立地选自R3的取代基取代；
每个R3独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN、-OR11或-NO2；或苯环或5-或6-元饱和或不饱和的杂环，每个环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-CN、-NO2、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝O)OR5和R7；
每个R4独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
每个R5独立地为H；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R6；
每个R6独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9卤代二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-CN或-NO2；或Q1；
每个R7独立地为苯环或吡啶环，每个环任选被一个或多个独立地选自R8的取代基取代；
每个R8独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C4烷氧羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C7二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-C(＝O)OH、-CN或-NO2；
每个Q1独立地为苯环或5-或6-元饱和或不饱和的杂环，每个环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN、-NO2、-C(＝W)N(R9)R10和-C(＝O)OR10；
每个R9独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
每个R10独立地为H；或C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基；
每个R11独立地为H；或C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤代烷基磺酰基；并且
每个W独立地为O或S。
实施方案2A。实施方案2中的方法，其中Q为为任选被至多四个独立地选自R3的取代基取代的苯基。
实施方案2B。实施方案2中的方法，其中Q为任选被至多四个独立地选自R3的取代基取代的1-萘基。
实施方案2C。实施方案2中的方法，其中每个R3独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(W)N(R4)R5、-C(W)OR5或-CN；或苯环或5-或6-元饱和或不饱和的杂环，每个环任选地被取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-C(W)N(R4)R5和-C(O)OR5。
实施方案2D。实施方案2中的方法，其中每个R4独立地为H或C1-C6烷基。
实施方案2E。实施方案2的方法，其中每个R5独立地为H；或C1-C6烷基，任选地被独立地选自R6的取代基取代。
实施方案2F。实施方案2的方法，其中每个R6独立地地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9卤代二烷基氨基羰基或-CN；或Q1。
实施方案2G。实施方案2的方法，其中每个Q1独立地为任选地被至多四个卤素取代的吡啶环。
实施方案2H。实施方案2B中的方法，其中
Q为和
R3为C(O)N(R4)R5或C(O)OR5。
实施方案2I。实施方案2H中的方法，其中
R4为H、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基。
实施方案2J。实施方案2I中的方法，其中R4为H。
实施方案2K。实施方案2H至2J中任一个所述的方法，其中
R3为C(O)N(R4)R5或C(O)OR5a；
R5为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，每个被一个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基和C3-C9卤代二烷基氨基羰基；并且
R5a为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷氧基和任选地被至多5个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素和C1-C3烷基。
实施方案2L。实施方案2H至2K中任一个所述的方法，其中
R5a为C1-C6烷基，任选地被苯基取代。
实施方案2M。实施方案2H至2L中任一个所述的方法，其中
R3为C(O)N(R4)R5。
实施方案2N。实施方案2H至2J中任一个所述的方法，其中
R3为C(O)OR5。
实施方案2O。实施方案2K至2L中任一个所述的方法，其中
R3为C(O)OR5a。
实施方案3。实施方案1至2O中任一个所述的方法，其中
Z为任选地被至多5个立地选自R2的取代基取代的苯基(即
其中n为0、1、2、3、4或5)；并且
每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN或-NO2。
实施方案3A。实施方案3中的方法，其中Z为被至多3个独立地选自R2的取代基取代的苯环，所述取代基连接在所述苯环的3、4或5位上。
实施方案3B。实施方案3或3A中的方法，其中每个R2独立地为F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6氟代烷硫基。
实施方案3C。实施方案3或3A中的方法，其中每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-CN。
实施方案3D。实施方案3C中的方法，其中每个R2独立地为卤素或C1-C6卤代烷基。
实施方案3E。实施方案3D中的方法，其中每个R2独立地为卤素或CF3。
实施方案3F。实施方案3E中的方法，其中每个R2独立地为F、Cl或CF3。
实施方案3G。实施方案3A中的方法，其中Z为
R2a为卤素、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；R2b为H、卤素或氰基；并且R2c为H、卤素或CF3。
实施方案3H。实施方案3G中的方法，其中R2a为CF3或卤素；并且R2c为H、CF3或卤素。
实施方案3I。实施方案3I中的方法，其中R2a为CF3。
实施方案3J。实施方案3G至3I中任一项所述的方法，其中R2b为H。
实施方案3K。实施方案3G至3J中任一项所述的方法，其中R2c为CF3或卤素。
实施方案3L。实施方案3K中的方法，其中R2c为CF3、F、Cl或Br。
实施方案3M。实施方案3L中的方法，其中R2c为F、Cl或Br。
实施方案3N。实施方案3L中的方法，其中R2c为CF3、Cl或Br。
实施方案3O。实施方案3N中的方法，其中R2c为Cl或Br。
实施方案3P。实施方案3O中的方法，其中R2b为H，并且R2c为Cl。
实施方案3Q。实施方案3O中的方法，其中R2b为H，并且R2c为Br。
实施方案4。在发明概述中所述的用于制备式2的化合物的方法，所述方法包括(1)形成包含格氏试剂的反应混合物，所述格氏试剂得自式5的化合物，通过将式5的化合物与(a)镁金属或(b)烷基卤化镁在醚类溶剂的存在下接触；然后(2)将反应混合物与式6的化合物接触。
实施方案4A。实施方案1至2O及3至3Q中的任一个所述的方法，更多的特征在于通过实施方案4中的方法制备式2的化合物。
实施方案4B。实施方案4或4A中的方法，其中X为Cl或I。
实施方案4C。实施方案4或4A中的方法，其中X为Br或I。
实施方案4D。实施方案4或4A中的方法，其中X为Cl或Br。
实施方案4E。实施方案4或4A中的方法，其中X为Cl。
实施方案4F。实施方案4或4A中的方法，其中X为Br。
实施方案4G。实施方案4或4A中的方法，其中X为I。
实施方案4H。实施方案4至4G中任一个所述的方法，其中
Z为任选地被至多5个独立地选自R2的取代基取代的苯基(即
其中n为0、1、2、3、4或5)；并且
每个R2独立地为F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6氟代烷硫基；
前提条件是当X为Cl时，那么每个R2独立地为F、Cl、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6氟代烷硫基。
实施方案4I。实施方案4H中的方法，其中当X为Br时，那么每个R2独立地为F、Cl、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6氟代烷硫基；并且当X为Cl时，那么每个R2独立地为F、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6氟代烷硫基。
实施方案4J。实施方案3、4H和4I中任一个所述的方法，其中Z为被至多3个取代基取代的苯环，所述取代基独立地选自R2，所述取代基连接在所述苯环的3、4或5位上。
实施方案4K。实施方案4H、4I和4J中任一个所述的方法，其中每个R2独立地为F、Cl、Br、C1-C6烷基或C1-C6氟代烷基。
实施方案4L。实施方案4K中的方法，其中每个R2独立地为F、Cl、Br或C1-C6氟代烷基。
实施方案4M。实施方案4L中的方法，其中每个R2独立地为F、Cl、Br或CF3。
实施方案4N。实施方案4H至4M中任一个所述的方法，其中Z为被2个取代基取代的苯环，所述取代基独立地选自R2，所述取代基连接在所述苯环的3和5位上。
实施方案4O。实施方案4N中的方法，其中每个R2独立地为F、Cl、Br或CF3。
实施方案4P。实施方案4O中的方法，其中至少一个R2为CF3。
实施方案4Q。实施方案4P中的方法，其中一个R2为CF3并且另一个R2为Cl或Br。
实施方案4R。实施方案4Q中的方法，其中一个R2为CF3和另一个R2为Cl。
实施方案4S。实施方案3A或3H中的方法，其中Z为
R2a为F、Cl、Br、C1-C2氟代烷基或C1-C2氟代烷氧基；R2b为H、F、Cl或Br；并且R2c为H、F、Cl、Br或CF3。
实施方案4T。实施方案4S中的方法，其中R2a为CF3、F、Cl或Br；并且R2c为H、CF3、F、Cl或Br。
实施方案4U。实施方案4T中的方法，其中R2a为CF3。
实施方案4V。实施方案4S至4U中任一项所述的方法，其中R2b为H。
实施方案4W。实施方案4S至4V中任一项所述的方法，其中R2c为CF3、F、Cl或Br。
实施方案4X。实施方案4W中的方法，其中R2c为F、Cl或Br。
实施方案4Y。实施方案4W中的方法，其中R2c为CF3、Cl或Br。
实施方案4Z。实施方案4Y中的方法，其中R2c为Cl或Br。
实施方案4ZA。实施方案4Z中的方法，其中R2b为H，并且R2c为Cl。
实施方案4ZB。实施方案4Z中的方法，其中R2b为H，并且R2c为Br。
实施方案4ZC。实施方案4S至4ZB中任一个所述的方法，其中X为I。
实施方案5。如发明概述中所述的式2的化合物，其中
Z为
R2a为CF3；R2b为H或为卤素；并且R2c为卤素。
实施方案5A。实施方案5的化合物，其中R2b为H。
实施方案5B。实施方案5或5A的化合物，其中R2c为F、Cl或Br。
实施方案5C。实施方案5B的化合物，其中R2c为Cl或Br。
实施方案5d。实施方案5C的化合物，所述化合物选自：
1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮；并且
1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮。
实施方案5E。如在发明概述中所述的式5的化合物为1-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯。
实施方案6。实施方案1A或1E中的方法，其中M为Ca(即，碱土金属氢氧化物为氢氧化钙)。
实施方案6A。实施方案1A、1E或6中的方法，其中碱土金属氢氧化物与式2的化合物的述摩尔比为至少约0.1。
实施方案6A1。实施方案6A中的方法，其中碱土金属氢氧化物与式2的化合物的摩尔比为至少约0.5。
实施方案6B。实施方案6A1中的方法，其中碱土金属氢氧化物与式2的化合物的摩尔比为至少约0.8。
实施方案6C。实施方案1A、1E或6至6B中任一个所述的方法，其中碱土金属氢氧化物与式2的化合物的摩尔比不超过约1。
实施方案6D。实施方案1B或1F中的方法，其中M1为K(即，碱金属碳酸盐为碳酸钾)。
实施方案6E。实施方案1B、1F或6D中的方法，其中碱金属碳酸盐与式2的化合物的摩尔比为至少约0.01。
实施方案6F。实施方案6E中的方法，其中碱金属碳酸盐与式2的化合物的摩尔比为至少约0.03。
实施方案6G。实施方案1B、1F或6D至6F中任一个所述的方法，其中碱金属碳酸盐与式2的化合物的摩尔比不超过约0.2。
实施方案6H。实施方案1C或1G中的方法，其中1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或它们的混合物与式2的化合物的摩尔比为至少约0.01。
实施方案6I。实施方案6H中的方法，其中1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或它们的与式2的化合物的摩尔比为至少约0.03。
实施方案6J。实施方案1C、1G、6H或6I中任一个所述的方法，其中1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂二环-[5.4.0]十一碳-7-烯或它们的混合物与式2的化合物的摩尔比不超过约0.2。
实施方案7。实施方案1A或1E中的方法，其中所述极性非质子溶剂包括酰胺或亚砜(包括它们的混合物)。
实施方案7A。实施方案7中的方法，其中所述极性非质子溶剂包括一种或多种N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和甲基亚砜。
实施方案7B。实施方案7中的方法，其中所述极性非质子溶剂包括酰胺。
实施方案7C。实施方案7B中的方法，其中所述极性非质子溶剂包括一种或多种N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
实施方案7D。实施方案7C中的方法，其中所述极性非质子溶剂包括N、N-二甲基甲酰胺。
实施方案8。实施方案1A或1E中的方法，其中所述非质子溶剂能够与包含醚的水形成低沸点共沸物。
实施方案8A。实施方案8中的方法，其中所述非质子溶剂能够与包含叔丁基甲基醚的水形成低沸点共沸物。
实施方案8B。实施方案1B、1C、1F、1G或6D至6J中任一个所述的方法，其中所述非质子溶剂能够与包含乙腈的水形成低沸点共沸物。
实施方案8C。实施方案8A中的方法，其中所述极性非质子溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺。
实施方案8D。实施方案8C中的方法，其中所述叔丁基甲基醚和N,N-二甲基甲酰胺为重量比在约0.5至约2范围内。
实施方案9。实施方案1A或1E中的方法，其中所述混合物为至少约65℃的温度。
实施方案9A。实施方案9中的方法，其中所述混合物为至少约70℃的温度。
实施方案9B。实施方案9A中的方法，其中所述混合物为至少约75℃的温度。
实施方案9C。实施方案1B、1C、1F或1G中的方法，其中所述混合物为至少约65℃的温度。
实施方案9D。实施方案9C中的方法，其中所述混合物为至少约80℃的温度。
实施方案9E。实施方案9D中的方法，其中所述混合物为至少约85℃的温度。
实施方案9F。实施方案9至9E中任一个所述的方法，其中所述混合物为不超过约110℃的温度。
实施方案9G。实施方案9F中的方法，其中所述混合物为不超过约100℃的温度。
实施方案9H。实施方案9G中的方法，其中所述混合物为不超过约90℃的温度。
实施方案10。实施方案4或4A中的方法，其中式5的化合物与金属镁接触。
实施方案10A。实施方案10中的方法，其中金属镁与式5的化合物的摩尔比为至少约1。
实施方案10B。实施方案10A中的方法，其中金属镁与式5的化合物的摩尔比为至少约1.02。
实施方案10C。实施方案10B中的方法，其中金属镁与式5的化合物的摩尔比为至少约1.05。
实施方案10D。实施方案10至10C中任一个所述的方法，其中金属镁与式5的化合物的摩尔比不超过约1.2。
实施方案10E。实施方案10D中的方法，其中金属镁与式5的化合物的摩尔比为不超过约1.1。
实施方案10F。实施方案4或4A中的方法，其中式5的化合物与烷基卤化镁接触。
实施方案10G。实施方案10F中的方法，其中烷基卤化镁为C1-C4烷基卤化镁。
实施方案10H。实施方案10F或10G中的方法，其中烷基卤化镁为仲烷基卤化镁。
实施方案10I。实施方案10H中的方法，其中烷基卤化镁为异丙基卤化镁。
实施方案10J。实施方案10I中的方法，其中烷基卤化镁为异丙基氯化镁。
实施方案10K。实施方案10F至10J中任一个所述的方法，其中烷基卤化镁与式5的化合物的摩尔比为至少约1。
实施方案10L。实施方案10K中的方法，其中烷基卤化镁与式5的化合物的摩尔比为至少约1.05。
实施方案10M。实施方案10F至10L中任一个所述的方法，其中烷基卤化镁与式5的化合物的摩尔比不超过约1.2。
实施方案10N。实施方案10M中的方法，其中烷基卤化镁与式5的化合物的摩尔比不超过约1.15。
实施方案10O。实施方案4或4A中的方法，其中式6的化合物为三氟乙酸甲酯或三氟乙酸乙酯。
实施方案11。实施方案4或4A中的方法，其中醚类溶剂包括一种或多种乙醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃和1,2-二甲氧基乙烷。
实施方案11A。实施方案11中的方法，其中醚类溶剂包括乙醚或四氢呋喃。
实施方案11B。实施方案11A中的方法，其中醚类溶剂包括四氢呋喃。
实施方案11C。实施方案4、4A或11至11B中任一个所述的方法，其中式5的化合物在除了醚类溶剂以外的芳族烃类溶剂存在下接触(a)金属镁或(b)烷基卤化镁。
实施方案11D。实施方案11C中的方法，其中芳族烃类溶剂包括一种或多种苯、甲苯和二甲苯。
实施方案11E。实施方案11D中的方法，其中芳族烃类溶剂包括甲苯。
本发明的实施方案，包括上文实施方案1-11E以及任何本文所述的其它实施方案，均可以任何方式组合，并且实施方案中的可变因素描述不仅包含前述用于制备式1、2和7的化合物的方法，而且还包括通过这些方法用于制备式1、2和7的化合物的原料化合物和中间体化合物。
实施方案1-11E的组合可由以下举例说明：
实施方案A。描述于发明概述中的方法用于制备式1的化合物，所述方法包括从包含式2的化合物、式3的化合物、碱和能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂的混合物中蒸馏出水，其中
Z为任选地被至多5个独立地选自R2的取代基取代的苯基；
Q为苯基或1-萘基，每个任选地被至多四个独立地选自R3的取代基取代；
每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN或-NO2；
每个R3独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN、-OR11或-NO2；或苯环或5-或6-元饱和或不饱和的杂环，每个环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-CN、-NO2、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝O)OR5和R7；
每个R4独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
每个R5独立地为H；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R6；
每个R6独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9卤代二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-CN或-NO2；或Q1；
每个R7独立地为苯环或吡啶环，每个环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R8；
每个R8独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C4烷氧羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C7二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-C(＝O)OH、-CN或-NO2；
每个Q1独立地为苯环或5-或6-元饱和或不饱和的杂环，每个环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN、-NO2、-C(＝W)N(R9)R10和-C(＝O)OR10；
每个R9独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
每个R10独立地为H；或C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基；
每个R11独立地为H；或C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤代烷基磺酰基；并且
每个W独立地为O或S。
实施方案A1。实施方案A所述的方法，其中所述碱为式4的碱土金属氢氧化物，并且所述混合物还包含极性非质子溶剂。
实施方案A2。实施方案A或A1中的方法，其中Q为任选被至多四个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自R3。
实施方案A3。实施方案A或A1中的方法，其中Q为任选被至多四个取代基取代的1-萘基，所述取代基独立地选自R3。
实施方案A4。实施方案A、A1或A2中的方法，其中
每个R2独立地为卤素或C1-C6卤代烷基；
每个R3独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(W)N(R4)R5、-C(W)OR5或-CN；或苯环或5-或6-元杂环，每个环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-CN、-C(W)N(R4)R5和-C(O)OR5；
每个R4独立地为H或C1-C6烷基；
每个R5独立地为H；或C1-C6烷基，所述烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R6；
每个R6独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9卤代二烷基氨基羰基或-CN；或Q1；并且
每个Q1独立地为任选地被至多4个卤素取代的吡啶环。
实施方案A5。实施方案A3中的方法，其中
Z为Q为
R2a为卤素、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；
R2b为H、卤素或氰基；
R2c为H、卤素或CF3；
R3为C(O)N(R4)R5或C(O)OR5a；
R4为H、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；并且
R5为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，每个被一个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基和C3-C9卤代二烷基氨基羰基；并且
R5a为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷氧基和任选地被至多5个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素和C1-C3烷基。
实施方案A6。实施方案A5中的方法，其中R3为C(O)N(R4)R5。
实施方案A7。实施方案A5中的方法，其中R3为C(O)OR5a。
实施方案B。描述于发明概述中的方法用于制备式1的化合物，所述方法包括从包含式2的化合物、式3的化合物、碱和能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂的混合物中蒸馏出水，其中
Z为任选地被至多5个独立地选自R2的取代基取代的苯基(即
其中n为0、1、2、3、4或5)；并且
每个R2独立地为F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6氟代烷硫基；
还包括通过以下步骤制备式2的化合物
(1)形成包含得自式5的化合物的格氏试剂的反应混合物
Z–X
5
其中X为Cl、Br或，
通过将式5的化合物与
(a)镁金属，或
(b)烷基卤化镁
在醚类溶剂的存在下接触；然后
(2)将反应混合物与式6的化合物接触
其中
Y为OR11或NR12R13；
R11为C1-C5烷基；并且
R12和R13独立地为C1-C2烷基；或R12和R13合在一起为-CH2CH2OCH2CH2-。
实施方案B1。实施方案B所述的方法，其中所述碱为式4的碱土金属氢氧化物，并且所述混合物还包含极性非质子溶剂。
实施方案B2。实施方案B或B1中的方法，其中Z为
R2a为F、Cl、Br、C1-C2氟代烷基或C1-C2氟代烷氧基；
R2b为H、F、Cl或Br；并且
R2c为H、F、Cl、Br或CF3。
实施方案C。在发明概述中所述的用于制备式2的化合物的方法，所述方法包括(1)形成包含格氏试剂的反应混合物，所述格氏试剂得自式5的化合物，通过将式5的化合物与(a)镁金属或(b)烷基卤化镁在醚类溶剂的存在下接触；然后(2)将反应混合物与式6的化合物接触，其中
X为I；
Z为任选地被至多5个独立地选自R2的取代基取代的苯基(即
其中n为0、1、2、3、4或5)；并且
每个R2独立地为F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6氟代烷硫基。
实施方案C1。实施方案C中的方法，其中Z为
R2a为F、Cl、Br、C1-C2氟代烷基或C1-C2氟代烷氧基；
R2b为H、F、Cl或Br；并且
R2c为H、F、Cl、Br或CF3。
实施方案D。制备式7的化合物的方法
其中
Z为任选被取代的苯基；并且
Q为苯基或1-萘基，每个任选地被取代；
所述方法使用了式1的化合物
特征在于：通过描述于发明概述中用于制备式1的化合物的方法制备式1的所述化合物，所述方法包括从包含式2的化合物、式3的化合物、碱和能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂的混合物中蒸馏出水。
实施方案D1。实施方案D所述的方法，其中所述碱为式4的碱土金属氢氧化物，并且所述混合物还包含极性非质子溶剂。
实施方案D2。实施方案D或D1中的方法，其中
Z为Q为
R2a为卤素、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；
R2b为H、卤素或氰基；
R2c为H、卤素或CF3；
R4为H、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；并且
R5为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，每个被一个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基和C3-C9卤代二烷基氨基羰基。
实施方案E。制备式7的化合物的方法
其中
Z为任选被取代的苯基；并且
Q为苯基或1-萘基，每个任选地被取代；
所述方法使用了式1的化合物
特征在于：使用所述式1的化合物，通过描述于发明概述中用于制备式1的化合物的方法制备式1的化合物，所述方法包括从包含式2的化合物、式3的化合物、碱和能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂的混合物中蒸馏出水。
实施方案E1。实施方案E所述的方法，其中所述碱为式4的碱土金属氢氧化物，并且所述混合物还包含极性非质子溶剂。
实施方案E2。实施方案E或E1中的方法，其中
Z为Q为
R2a为卤素、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；
R2b为H、卤素或氰基；
R2c为H、卤素或CF3；
R4为H、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；并且
R5为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，每个被一个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基和C3-C9卤代二烷基氨基羰基。
在以下方案1-10中，在式1至7和11至15化合物中，Z、Q、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和W的定义与上文发明概述中的定义以及实施方案中的描述相同。式1a是式1的子集。式5a是式5的子集。式7a、7b、7c、7d、7e和7f为式7的子集。式13a是式13的子集。
在方案1中举例说明的本发明的方法，式1的化合物通过从包含式2的化合物、式3的化合物、式4的碱土金属氢氧化物碱、极性非质子溶剂和能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂的混合物中蒸馏出水而制备。
方案1
其中M为Ca、Sr或Ba。
该反应的第一步涉及羟醛缩合以形成式11的化合物。不分离式11的化合物，而是改为在反应条件下转变成式1的化合物。
该反应的化学计量涉及式2的化合物和式3的化合物克分子数相等的量，并且使用克分子数相等的量通常具有最高性价比。然而，反应物中的一个少量摩尔过量对反应无害，并且如果反应物中的一个非常便宜或更容易获得，以略微过量使用它(如1.05摩尔当量)将是所期望的，以确保更昂贵或更不容易获得的反应物完全转化。
已发现式4的碱土金属氢氧化物和能够在接触水时形成所述碱土金属氢氧化物的化合物在提供式1的化合物高收率方面尤其有效。这些碱土金属氢氧化物碱包括氢氧化钙、氢氧化锶或氢氧化钡、其中氢氧化钙由于其低价是优选的。式4的碱土金属氢氧化物可从能够在接触水时形成碱土金属氢氧化物的化合物，如碱土金属氢化物原位形成(本文称作“碱土金属氢氧化物前体”)。碱土金属氢氧化物前体可与存在于反应混合物中的水反应，所述水包括反应形成的水以形成相应的碱土金属氢氧化物。碱土金属氢化物优选作为前体，由于它们反应以形成碱土金属氢氧化物，移除通过反应形成的水而不需要蒸馏。由于其可商购获得并相对低成本，氢化钙尤其优选作为碱土金属氢氧化物前体。由于氢化钙不会形成氢气并更容易按比例增加，并且天生比大规模的金属氢化物更安全地使用，所以氢化钙对直接移除水时有利的，添加氢化钙以形成反应混合物优选用于方案1中的方法，其中水通过共沸蒸馏移除。
添加碱土金属氢氧化物以形成反应混合物，使得碱土金属氢氧化物与式3的化合物的摩尔比通常在约0.1至约1范围内。通常在约0.5至1的比率提供迅速的反应速率和高的产收率。
在本发明的方法中，所述反应混合物包含极性非质子溶剂和能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂。所述极性非质子溶剂可包括极性非质子溶剂化合物的混合物，但通常为单一的极性非质子溶剂化合物。如本领域通常理解的那样，非质子溶剂是指在其分子结构中不具有-OH或-NH部分的液体化合物。同样如本领域通常理解的那样，极性溶剂是指具有介电常数大于15的液体化合物。对于本发明的方法，尤其值得注意的极性非质子溶剂具有足够极性以在室温下(如约20-25℃)与水以所有比例混溶。极性非质子溶剂最优选具有高于低沸点共沸物沸点的沸点以便极性非质子溶剂从反应混合物中移除。这些性能最好通过酰胺和亚砜溶剂提供，它们可以相对低的价格商购获得。酰胺溶剂是指包含羧酰胺分子部分的溶剂化合物。酰胺溶剂常见的实例为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。亚砜溶剂包含亚砜分子部分；常见的实例包括二甲基亚砜(也称作甲基亚砜)和环丁砜。由于其提供优异的结果，具有基本上大于水的沸点，但仍能通过蒸馏易于移除，并可以相对低价格商购获得，N,N-二甲基甲酰胺是最优选的。
在本发明的方法中，包含能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂有利于通过蒸馏移除作为副产物形成的水。所述非质子溶剂通常为单独的溶剂化合物，但也可为溶剂化合物的混合物(如二甲苯异构体)。低沸点共沸物是指共沸物具有小于水的沸点和非质子溶剂沸点的沸点。通过定义，包含水的低沸点共沸物具有小于100℃的正常沸点(即，水的正常沸点)。因此低沸点共沸物的沸点将基本上小于式1、2和3的化合物的沸点，并且这些化合物在蒸馏期间将留在反应混合物中。如已经讨论的，选择优选的极性非质子溶剂和能够形成低沸点共沸物的非质子溶剂以便所述极性非质子溶剂具有高于共沸物的沸点，以便所述极性非质子溶剂在蒸馏期间不被移除。与水形成共沸物的非质子溶剂是本领域为人们所熟知的，并且已公布的概略列出它们的沸点(参见例如，AzeotropicData，第6卷，theAdvancesinChemistrySeries，AmericanChemicalSociety，Washington，D.C.，1952年，尤其是第6-12页)。适宜的与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂的实例包括酯，如乙酸乙酯，芳族烃，如苯和甲苯，以及醚，如叔丁基甲基醚、四氢呋喃和1,4-二氧六环。优选地，由非质子溶剂和水形成的共沸物包含比在室温(如15-35℃)下溶解在非质子溶剂中更高百分比的水，因此有利于大规模地在滗析器捕获器中分离得自冷凝共沸物的水，并且回收利用分离出水的非质子溶剂至蒸馏塔中部。因此，不能与水混溶的非质子溶剂，如乙酸乙酯、苯、甲苯和叔丁基甲基醚比与水可混溶的四氢呋喃和1,4-二氧六环优选。
已发现叔丁基甲基醚尤其可用作本发明方法中的非质子溶剂。叔丁基甲基醚形成的水共沸物在52.6℃下沸腾，并包含4％的水和96％的叔丁基甲基醚，并因此能够将水通过蒸馏迅速地从反应混合物中移出。此外，水仅以约1％的程度溶解在叔丁基甲基醚中。因此在大规模制备中，其中叔丁基甲基醚在所述滗析器捕获器中的量不足以溶解所有由反应形成的水，在捕获器中的冷凝物将分离成包含仅含约1％水的叔丁基甲基醚上层和包含主要为可被移除的水的下层，所述上层可返回至蒸馏塔的中部。此外，通过调节叔丁基甲基醚与具有沸点高于100℃，尤其高于120℃(如N,N-二甲基甲酰胺)的极性非质子溶剂结合的比例，相对低沸点的叔丁基甲基醚和其与水的共沸物提供选择广泛的反应温度。例如，包含比N,N-二甲基甲酰胺(DMF)更多叔丁基甲基醚的反应混合物可在不超过55℃罐温下沸腾，而包含相对于DMF更少的叔丁基甲基醚的反应混合物可在高于100℃罐温下沸腾。通常所述叔丁基甲基醚和N,N-二甲基甲酰胺在约0.5至约2范围内的重量比。
方案1的方法中的反应可在广泛的温度范围内实施。通常所述反应温度为至少约65℃。然而反应在较低的温度下进行，速率较慢，并且非质子溶剂-水共沸物在低于50℃下沸腾，通常包含相对很少的水(如，二氯甲烷形成包含1.5％水的共沸物)，这延缓了水的移除。更典型地，反应温度为至少约70℃，并且最通常在至少约75℃。尽管高温增加反应速率，它们也可导致副反应，降低产物纯度和收率。因此，通常所述反应温度不超过约110℃，更典型不超过约100℃，并且最通常不超过约90℃。
式2和3的化合物、式4的碱土金属氢氧化物(或前体，如碱土金属氢化物)、极性非质子溶剂和能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂可以任何方便的顺序组合以形成反应混合物。
反应进展可通过常规方法如薄层色谱法、HPLC和1HNMR分析等分试样来监控。在反应完成后，通常将混合物冷却至室温并用常规方法，如过滤、萃取、蒸馏和结晶分离产物。例如，碱金属氢氧化物和其它固体可通过过滤被大部分移除。可将水加入到滤液中，接下来是强酸(如盐酸)以中和任何残余的碱并有助于移除极性溶剂，如DMF。分离有机相，进一步用水洗涤以移除极性溶剂，如DMF，通过干燥剂，如硫酸镁或分子筛干燥，然后蒸发溶剂离开通常作为结晶固体的产物，所述产物可用溶剂如己烷重结晶。
对于大规模制备，其中用干燥剂干燥是不实际的，分离的有机相可通过蒸馏移除水和能够与水形成共沸物的非质子溶剂(本文随后称作“反应共沸物溶剂”)干燥并浓缩。然后残余物可被用具有高于反应共沸物溶剂的沸点的非极性溶剂稀释，(如，具有65-70℃正常沸点己烷馏分，当反应共沸物溶剂为叔丁基甲基醚时)并蒸馏继续移除残留的反应共沸物溶剂和任选的一些非极性溶剂。通常冷却包含产品和非极性溶剂的混合物，导致产物的结晶。作为另外一种选择，非极性溶剂可通过进一步蒸馏或蒸发而移除，以留下产物。
将产品转移至可用于随后反应的溶剂而不是分离产品，(如，方案6中的方法)会是更方便的。在通过蒸馏移除水和反应共沸物溶剂之后，所述残余物可用溶剂稀释，所述溶剂可用于随后的反应(本文称作“置换反应溶剂”)。微量残余的反应共沸物溶剂在随后的反应中是可以接受的。作为另外一种选择，如果所述置换反应溶剂具有高于反应共沸物溶剂的沸点(如，当反应共沸物溶剂为叔丁基甲基醚时，四氢呋喃作为置换反应溶剂)，所述残余的反应共沸物溶剂可容易地被蒸馏移除。
方案1中的方法通常提供式1的化合物作为E和Z几何异构体的混合物(用在式1中的波形线表示)，其中一个异构体占优势。纯化方法，如重结晶通常提供主要或只包含单一几何异构体的纯净产品。
在可供选择的用于制备式1的化合物的方法中，式2和3的化合物与诸如氢化钙的碱土金属氢化物在诸如DMF极性非质子溶剂的存在下接触，而不需要包括能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂或从所述混合物中蒸馏出水。在该方法中，所述碱土金属氢化物用作碱源以催化缩合和干燥剂以移除作为副产物形成的水。由于所述碱性金属氢化物主要用作干燥剂，相对于式2和3，需要至少0.5摩尔比的化学计量。通常约1.3的提供快的反应速率和高的产物收率。碱土金属氢化物在对它们惰性的溶剂中一般不具有溶解度，所以小粒度改善传质和这些试剂对反应(如与水)的利用率。然而对于最佳结果(即，高转化和产物收率)，通常碱性金属氢化物与式3的化合物的摩尔比不超过约2是需要的，对于最佳结果，大粒度碱土金属氢化物会需要氢化物与式3的化合物的摩尔比超过2。该方法通常在至少约45℃的温度下进行，更典型在至少约55℃，并且通常不超过约100℃，更典型不超过约不超过约80℃。
在方案1a中举例说明的本发明的方法中，式1的化合物通过从包含式2、式3、式4a的碱金属碳酸盐碱和能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂的混合物中蒸馏出水而制备。
方案1a
其中M1为Li、Na或K。
该反应的第一步涉及羟醛缩合以形成式11的化合物。不分离式11的化合物，而是改为在反应条件下转变成式1的化合物。
反应的化学计量涉及克分子数相等量的如方案1中所述的式2和式3的化合物。
已发现式4a的碱金属碳酸盐在提供式1的化合物高收率上是尤其有效的。这些碱金属碳酸盐碱包括碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾，其中由于其低价，碳酸钾是优选的。
加入所述碱金属碳酸盐以形成反应混合物，使得碱金属碳酸盐与式3的化合物的摩尔比通常在约0.01至约0.2范围内。通常在约0.03至约0.05范围内的比率提供式3的化合物至式1的化合物的完全转化。可将所述碱金属碳酸盐以小部分加入到反应混合物中，以便能控制反应速率，并且在反应容器中水的生成速率可匹配通过蒸馏溶剂/水共沸物移除水的速率。
在方案1a的方法中，以发现乙腈尤其可用作在本发明方法中的非质子溶剂。乙腈形成水共沸物在76.5℃下沸腾，并且包含按重量计约16.3％的水和约83.7％乙腈，并因此能够通过蒸馏从反应混合物中快速转移水。
方案1a的方法中的反应可在广泛的温度范围内实施。通常所述反应温度为至少约65℃。然而反应在较低的温度下进行，速率较慢，并且非质子溶剂-水共沸物在低于50℃下沸腾，通常包含相对很少的水(如，二氯甲烷形成包含1.5％水的共沸物)，这延缓了水的移除。更典型地，反应温度为至少约80℃，并且最通常在至少约85℃。尽管高温增加反应速率，它们也可导致副反应，降低产物纯度和收率。因此，通常所述反应温度不超过约110℃，更典型不超过约100℃，并且最通常不超过约90℃。
在方案1b中举例说明的本发明的方法，式1的化合物通过从包含式2的化合物、式3的化合物、选自1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、以及它们的混合物的碱，和能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂的混合物中蒸馏出水而制备。
方案1b
其中碱为1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或它们的混合物。
该反应的第一步涉及羟醛缩合以形成式11的化合物。不分离式11的化合物，而是改为在反应条件下转变成式1的化合物。
反应的化学计量涉及克分子数相等量的如方案1中所述的式2和式3的化合物。
已发现1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或它们的混合物在提供式1的化合物高收率上是尤其有效的。在25℃下，1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯和1,8-二氮杂二环-[5.4.0]十一碳-7-烯均为液体。在大规模中(即，商业上)，液体可更精确地加入到反应混合物中并比固体具有更少的材料损失。
加入1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或它们的混合物以形成反应混合物，使得1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或它们的混合物与式3的化合物的摩尔比通常在约0.01至约0.2范围内。通常在约0.03至约0.05范围内的比率提供快的反应速率和高的产物收率。可将1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或它们的混合物以小部分加入到反应混合物中以便控制反应速率，并且在反应容器中水的生成速率可匹配通过蒸馏溶剂/水共沸物移除水的速率。
在方案1b的方法中，已发现乙腈尤其可用作在本发明方法中的非质子溶剂。乙腈形成水共沸物在76.5℃下沸腾，并且包含按重量计16.3％的水和83.7％的乙腈，并因此能够通过蒸馏从反应混合物中快速转移水。
方案1b的方法中的反应可在广泛的温度范围内实施。通常所述反应温度为至少约65℃。然而反应在较低的温度下进行，速率较慢，并且非质子溶剂-水共沸物在低于50℃下沸腾，通常包含相对很少的水(如，二氯甲烷形成包含1.5％水的共沸物)，这延缓了水的移除。更典型地，反应温度为至少约80℃，并且最通常在至少约85℃。尽管高温增加反应速率，它们也可导致副反应，降低产物纯度和收率。因此，通常所述反应温度不超过约110℃，更典型不超过约100℃，并且最通常不超过约90℃。
关于方案1、1a、1b中的方法，以及上述用于制备式1的化合物可供选择的方法，在它们在式1和2中最广泛的定义的Z任选地被苯基取代，并且Q在式1和3中为苯基或1-萘基，每个任选地被取代。Q和Z为不直接涉及提供式1的化合物羟醛缩合和脱水的附加物。用于本发明方法的反应条件相对温和，并因此接纳在苯基和1-萘基上广泛的任选的取代基。仅对于氢氧化物碱最具活性的官能团易于被影响。因此，在实施方案(如，1至1G，2至2O，A至A7)中所述的在Q和Z苯基和1-萘基部分上和在本公开中其它地方的具体的取代基应仅被认为是例证性的，因为本发明方法的实用性范畴更全面。
在方案2中举例说明的本发明的方法中，式2的化合物从相应的式5的化合物通过形成格氏试剂中间体(如式12所述)，然后将格氏试剂与式6的化合物反应制备。
方案2
在该方法的一个实施方案中，式5的化合物与金属镁在醚类溶剂的存在下接触以形成格氏试剂。在本公开和权利要求上下文中，醚类溶剂包括一种或多种由选自氢、碳和氧原子组成并具有至少一个醚键(即C-O-C)，但无其它官能团的有机化合物。醚常见的实例包括乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环和1,2-二甲氧基乙烷，但其它醚，如丁基二甘醇二甲醚(1,1'-[氧双(2,1-乙烷二基氧)]二丁烷)也可用来制备和使用格氏试剂。通常在该实施方案中，醚类溶剂包括乙醚或四氢呋喃。更典型地，醚类溶剂包括四氢呋喃。当使用金属镁制备格氏试剂时，如果没有其它阴离子物质加入到反应混合物中，在方案2中的X1和X一样。对于从金属镁制备格氏试剂，所述金属通常为车屑、剃刮或粉末形式以提供高表面积用于反应。通常所述金属镁与式5的化合物在至少约0℃，更典型在至少约20℃，并且最典型在至少约25℃的温度下接触。通常所述温度不超过约65℃，更典型不超过约40℃，并且最典型不超过约35℃。由于化学计量需要相对于式5的化合物至少克分子数相等量的金属镁用于完成转化，金属镁与式5的化合物的摩尔比通常至少约1，更典型至少约1.02，并且最典型至少约1.05，尽管可使用更大的金属镁过量，它们不提供好处并增加固体残余物。通常金属与式5的化合物的摩尔比不超过约1.2，并且更典型不超过约1.1。
作为另外一种选择，在该方法的另一个实施方案中，格氏试剂通过将式5的化合物与烷基卤化镁接触而制备。对于该形成格氏试剂一般方法的实例，参见J.L.Leazer和R.Cvetovich，Org.Syn.2005年，第82卷，第115-119页。烷基卤化镁通常为仲烷基卤化镁，其比伯烷基卤化镁更具活性。通常烷基卤化镁为C1-C4烷基卤化镁。值得注意的是，烷基卤化镁为异丙基卤化镁，尤其是异丙基氯化镁。在本发明方法的该实施方案中，在方案2中的X1表示阴离子混合物，由在式5的化合物中的X和烷基卤化镁的卤化物提供。例如，如果X为I，并且烷基卤化镁为异丙基氯化镁，那么X1表示Cl和I的混合物(作为阴离子呈现)。在该实施方案中，式5的化合物与烷基卤化镁在醚类溶剂的存在下与烷基卤化镁接触。通常式5的化合物与烷基卤化镁在至少-30℃，更典型至少-20℃，并且最典型至少约-10℃的温度下接触。通常所述温度不超过约40℃，更典型不超过约20℃，并且最典型不超过约10℃。通常在该实施方案中，醚类溶剂包括乙醚、四氢呋喃或它们的混合物，并且更典型醚类溶剂包括四氢呋喃。由于化学计量需要相对于式5的化合物至少克分子数相等量的烷基卤化镁用于完成转化，烷基卤化镁与式5的化合物的摩尔比通常至少约1，并且更典型至少约1.05。尽管可使用烷基卤化镁更大的过量，它们可随后与式6的化合物反应，从而需要更多的式6的化合物且产生更多的副产物。通常烷基卤化镁与式5的化合物的摩尔比不超过约1.2，并且更典型不超过约1.15。然而，可期望更大量的烷基卤化镁以消耗在反应溶剂中的水杂质。
如本领域熟知的，格氏试剂与包含羟基的溶剂，包括水非常迅速地反应，并因此用于制备并使用格氏试剂的溶剂应包含尽可能少的杂质水，即，为无水的。同样，由于格氏试剂与氧反应，反应混合物优选隔氧，如用氮气或氩气覆盖。
对于该方法的两种实施方案，并且尤其是使用烷基卤化镁形成格氏试剂的实施方案，所述方法可在除了醚类溶剂以外的芳族烃类溶剂的存在下进行。在该方法中的术语“芳族烃类溶剂”表示包含一种或多种芳族烃化合物溶剂。芳族烃化合物仅包含碳和氢原子且对于芳香性，包含至少一个苯环，其可被诸如烷基的烃部分取代。芳族烃类溶剂通常包括一个或多个苯、甲苯和二甲苯(其通常以异构体的混合物存在)。因为芳族烃类溶剂比通常的诸如乙醚和四氢呋喃的醚类溶剂更高的沸点，在反应混合物中包括芳族烃类溶剂形成格氏试剂改善在大规模生产中的安全限度。形成格氏试剂一般为放热的，并且倘若失去冷却并随后损失较低沸点的醚类溶剂，较高沸点的芳族烃类溶剂的存在将减少反应。对于本发明方法，由于其低价格，相对低毒性，低凝固点和适度高的沸点，甲苯尤其优选作为芳族烃类溶剂。
根据该方法，然后将包含由式5的化合物形成的格氏试剂的反应混合物与式6的化合物接触以提供式2的化合物。式6的化合物通常与包含格氏试剂的反应混合物在至少约-80℃，更典型至少约-25℃，并且最典型至少约-5℃的温度下接触。所述温度通常不超过约0℃。通常在溶液中将式6的化合物加入到包含格氏试剂的反应混合物中，并且使用相对于由式5的化合物形成的格氏试剂过量的式6的化合物。作为另外一种选择，可将包含由式5的化合物形成的格氏试剂的反应混合物加入到过量的式6的化合物中。当格氏试剂由金属镁制备时，式6的化合物相对于式5的化合物的摩尔比通常为至少约1.05，并且更典型至少约1.1，并且通常不超过约1.3，并且更典型不超过约1.2。当格氏试剂由烷基卤化镁制备时，因为过量的烷基卤化镁还可与式6的化合物反应，所用的烷基卤化镁的量比相对于式6的化合物的式5的化合物的量更适当。在该实施方案中，式6的化合物与所用的烷基卤化镁的比率通常为至少约1.05，并且更典型至少约1.1，并且通常不超过约1.3，并且更典型不超过约1.2。
反应混合物通常通过加入含水的无机酸，如盐酸而终止，并将产品提取至适度极性、不能与水混溶的有机溶剂，如乙醚、二氯甲烷或甲苯中。通常，式2的化合物以与其水合的衍生物及其烷基半缩酮衍生物的混合物获得(得自由式6的化合物形成的链烷醇副产物，当Y为OR11时)。式2的化合物的这些衍生物的一个或两个通过用强酸，如有机磺酸，如对甲苯磺酸在非质子有机溶剂的存在下处理(即，接触)，并通过蒸馏移除水和/或形成的链烷醇，可方便地转化成式2的化合物。优选的非质子有机溶剂为与水不能混溶的。通常非质子有机溶剂包括一种或多种选自烃，如庚烷或甲苯和卤化烃，如1,2-二氯乙烷溶剂。在蒸馏期间，在瓶中的反应混合物通常被加热至至少约45℃，更典型至少约80℃，通常不超过约120℃，更典型不超过约110℃，并且最典型不超过约100℃。溶剂，如庚烷、甲苯和1,2-二氯乙烷以及它们与水的共沸物和具有正常沸点的链烷醇适合这些反应温度。溶剂，如与水形成低沸点共沸物的甲苯以及链烷醇是优选的。在移除水和链烷醇之后，可继续蒸馏以移除所述溶剂，并在减压下继续以分离式2的化合物产品。
当X为I(即，碘)时，方案2的方法是尤其可用的，因为这有利于制备式2的化合物，其中Z为任选地被至多5个取代基取代的苯环，所述取代基选自F、烷基、氟代烷基、烷氧基、氟代烷氧基、烷硫基和氟代烷硫基，而且Cl和Br，如果X为Cl或Br，其更可能与金属镁或烷基卤化镁反应。尽管格氏试剂更通常由氯-或溴苯基化合物制备，发现碘苯基化合物(即，X为I)在形成格氏试剂方面表现良好，并且此外，当X为I时，苯环可被用卤素在其它位置取代，尤其是3-和5-位(相对于X)，这尤其可用于形成杀虫的4,5-二氢异唑化合物。
值得注意的是，方案2的方法其中X为I，并且Z为在相对于X的3-和5-位上取代的苯基，其中取代基独立地选自F、Cl、Br和CF3，尤其是其中一个取代基为CF3，而其它取代基为CF3、Cl或Br，更具体地讲，其中一个取代基为CF3，而其它取代基为Cl或Br，并且最尤其是其中一个取代基为CF3而其它取代基为Cl。
式5和6化合物可通过本领域已知的各种各样的方法制备。许多这些化合物是已知的，并且很多是可商购获得的。上述方案2的方法的实施方案涉及式5的化合物，其中X为I(如，1-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯)。这些化合物可通过方案3中举例说明的方法制备。在该方法中，式13的化合物被重氮化以形成重氮盐中间体，然后将其还原以形成式5a的化合物(即，式5，其中X为I)。
方案3
其中Ra为取代基，如R2，如在实施方案3H中限定。
在该方法中，式13的化合物与亚硝酸钠在在无机酸，如盐酸或硫酸的存在下接触。通常，为了最佳结果，相对于用于反应的式5a的化合物的摩尔数，需要两个或更多摩尔当量的无机酸。所述反应通常在适宜的溶剂，如含水的盐酸或乙酸中进行。通常使用在约-5至约5℃的温度，用于制备重氮盐。然后将式13的化合物的重氮盐与还原剂，如次磷酸或乙醇接触以提供式5a的化合物。还原反应通常在约5至约20℃的温度下，在如用于重氮盐形成相同的溶剂中进行。式5a的产品可通过标准技术，如结晶、萃取和蒸馏分离。通过该一般方法重氮化并还原苯胺是熟知的，并已被综述；参见例如，N.Kornblum，Org.Reactions1944年，第2卷，第262-340页。
2-氯-6-碘-4-(三氟甲基)苯胺、4-氯-2-碘-6-(三氟甲基)苯胺和2-氯-4-碘-6-(三氟甲基)苯胺为尤其值得注意用该方法作为式13的化合物用于制备作为式5a的化合物的1-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯。
式13的化合物可由式14的化合物通过如方案4所示的碘化制备。
方案4
其中Ra为取代基，如R2，如在实施方案3H中限定。
在该方法中，将式14的化合物与碘化试剂，如一氯化碘在适宜的溶剂，如水或乙酸中接触。任选地，盐酸可被包括在反应混合物中以增加式14的化合物和一氯化碘在反应介质中的溶解度。通常，仅需要约一摩尔当量的一氯化碘以完成式14的化合物至式13的化合物的转化。可使用更大摩尔过量的一氯化碘以缩短反应时间，但具有增加的工艺成本。反应可在约0至约100℃温度范围内进行，通常在约50℃的温度。式13的产物可通过常规的方法，如过滤、萃取和蒸馏分离。
如在方案5中所示，包含至少一个氯或溴部分的式13a化合物还可通过将相应的式13的化合物与适宜的氯化或溴化试剂，如氯、盐酸/过氧化氢或氢溴酸/过氧化氢接触而制备。
方案5
其中Ra为取代基，如R2，如在实施方案3H中限定；至少一个Rb为Cl(得自氯化)或Br(得自溴化)且Rb的其它实例为式13的Ra取代基；并且p＝n+氯原子或溴原子数，分别得自氯化或溴化。
反应在诸如水或乙酸的溶剂中进行。所述温度范围可在0至100℃，其中温度范围介于25和50℃之间是优选的。
在本发明的另一方面，由方案1的方法制得的式1的化合物可用于制备式7的化合物。
有多种可能的途径，可用于由式1的化合物制备式7的化合物。在如方案6所示的一个方法中，式1的化合物与羟胺和碱接触以形成式7的5-(三氟甲基)-4,5-二氢异唑化合物。
方案6
羟胺可由无机酸盐诸如硫酸羟胺或盐酸羟胺，通过在适宜的溶剂中用碱处理生成，或可以50％的水溶液形式商购获得。在此方法中，在与式1烯酮接触之前，通常使羟胺或其无机酸盐与碱接触。当使用羟胺的无机酸盐时，与量超过所需量的碱接触，以将羟胺无机酸盐转化成羟胺。碱在方案6的反应中没有消耗，并且适用作所需环化的催化剂。需要在与式1烯酮接触之前用碱将羟胺去质子化以获得较好的收率，这是因为在没有碱的情况下，羟胺与烯酮的反应会获得不同于式1的化合物的产物。因此，虽然通常使用相对于羟胺约一个摩尔当量的碱(除了用于将羟胺无机酸盐转化成羟胺的任何碱以外)，但是小于一个摩尔当量的碱也可获得优异的结果。可使用相对于羟胺一个摩尔当量以上(例如最多约5个摩尔当量)的碱，前提条件是过量的碱不与式7烯酮或式1异唑反应。
可使用相对于式1烯酮过量一至三个摩尔当量的羟胺。为确保以适于大规模生产的方式使式1烯酮至式7异唑高性价比、完全并且迅速的转化，发现相对于式1烯酮约一至约二个摩尔当量的羟胺通常是最适宜的。
适宜的碱可包括但不限于碱金属醇盐诸如甲醇钠，碱金属碳酸盐诸如碳酸钠或碳酸钾，碱金属氢氧化物诸如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱。优选的有机碱是具有至少一对可供质子化的自由电子的胺碱，诸如吡啶、三乙基胺或N,N-二异丙基乙胺。可使用弱碱诸如吡啶，但是可有效将羟胺去质子化的强碱诸如碱金属醇盐或碱金属氢氧化物通常可提供更好的结果。由于水是用于将羟胺去质子化以及由其盐生成羟胺的尤其可用的溶剂，因此与水相容的碱是尤其值得注意的。可溶于水并且与水相容的强碱实例是碱金属氢氧化物。优选氢氧化钠，因为它廉价，并且非常适于将羟胺去质子化，从而生成羟胺钠盐水溶液。碱金属醇盐常以低级链烷醇溶液形式使用，所述链烷醇通常与所述醇盐对应。
在适宜溶剂的存在下实施方案6中的方法。为获得最佳结果，溶剂对于碱和羟胺应是惰性的，并且应能够溶解式1烯酮。适宜的有机溶剂包括醇、醚、腈或芳烃。水可混溶的溶剂诸如醇(例如甲醇、异丙醇)、醚(例如四氢呋喃)或腈(例如乙腈)非常适于和碱金属氢氧化物碱一起使用。非亲核性溶剂(例如醚和腈)通常提供最佳的结果。尤其是在使用单一溶剂时，最优选的溶剂是四氢呋喃和乙腈。
作为另外一种选择，更期望使用两种溶剂的混合物来实施反应，所述混合物可通过使式1烯酮在一种溶剂诸如四氢呋喃或乙腈中的溶液与羟胺和碱诸如氢氧化钠在第二溶剂(用作溶剂混合物中的共溶剂)中的溶液接触来形成。水尤其可用作共溶剂，因为羟胺无机酸盐和碱金属氢氧化物碱诸如氢氧化钠尤其是可溶于水中。尤其期望羟胺可由其无机酸盐快速生成，随后在水的促进下使羟胺去质子化，并且去质子化物质可在水中溶解并且稳定。在大规模生产中，优选溶液而不是混悬液，这是因为它们在加工设备中更易于处理和转移。当水是共溶剂时，另一种溶剂通常为水可混溶的溶剂，诸如四氢呋喃或乙腈。
其它高度极性的羟基溶剂诸如低级链烷醇(例如甲醇、乙醇)同样尤其可用作共溶剂，因为与水一样，它们易于溶解羟胺无机酸盐和碱金属氢氧化物。当另一种溶剂不是水可混溶的时，例如叔丁基甲基醚，则作为共溶剂，低级醇可比水获得更好的结果。当低级醇用作共溶剂时，尤其是与另一种不与水混溶的溶剂一同使用时，所加入的碱通常为碱金属醇盐而不是碱金属氢氧化物。
只要碱存在以使羟胺去除质子化，所述羟胺、碱和式1烯酮可以方案6的方法以多种方法接触。例如，由羟胺和碱(通常在诸如水的溶剂中)形成的混合物可被加入到式1烯酮中(通常在诸如四氢呋喃或乙腈溶剂中)。作为另外一种选择，可同时将羟胺和碱单独加入到式1烯酮中。在另一个实施方案中，可将式1烯酮(通常在溶剂诸如四氢呋喃或乙腈中)加入到由羟胺和碱形成的混合物(通常在溶剂诸如水中)中。在这些实例实施方案中，可使用其它溶剂的组合；例如，甲醇与叔丁基甲基醚而不是水与四氢呋喃或乙腈。
可在约0℃至150℃的反应温度下，或最便利地在20℃至40℃的反应温度下，实施方案6中的方法。可由本领域技术人员已知的一般方法，包括萃取和结晶，来分离式7产物。
式7a、7b和7c化合物为式7的化合物的子集，是尤其值得注意作为杀昆虫剂。
其中R2、R3、R4、R5和Rv如在发明概述、展示1和实施方案所限定，并且n为0至5的整数。
因此，对于制备方案7中所示的方案6方法的实施方案的尤其值得注意的式7a、7b和7c的化合物，其中式1的化合物通过方案1方法制备。
方案7
其中
Q为或者
式7的化合物通常可从其它式7的化合物通过取代基修饰制备。例如，式7a的化合物可通过式7d的化合物与如方案8所示的式15适当取代的胺化合物的氨基羰基化制备。
方案8
通常在钯催化剂的存在下，在CO气氛中，用式7d的芳基溴化物实施此反应。用于该方法中的钯催化剂通常包括0价(即，Pd(0))或2(即，Pd(II))的形式氧化态钯。有多种此类含钯化合物和配合物可用作该方法的催化剂。在方案8方法中可用作催化剂的含钯化合物和配合物的实例包括PdCl2(PPh3)2(双(三苯基膦)二氯化钯(II))、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯(0))、Pd(C5H7O3)2(乙酰丙酮钯(II))、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)双钯(0))、和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。方案8的方法一般在液相中实施，因此如果钯催化剂在液相中优选具有良好溶解度，则是最有效的。可用的溶剂包括例如醚，如1,2-二甲氧基乙烷，酰胺，如N,N-二甲基乙酰胺和未卤化的芳族烃，如甲苯。
方案8的方法可在宽泛的温度范围内实施，在约25℃至约150℃的范围内。值得注意的是约60℃至约110℃的温度，这通常提供快反应速率和高产物收率。芳基溴化物与胺的氨基羰基化反应的一般方法和步骤在文献中是熟知的；参见，例如，H.Horino等人的Synthesis1989年，715卷；和J.J.Li，G.W.Gribble编辑的“PalladiuminHeterocyclicChemistry：AGuidefortheSyntheticChemist”(2000年)。
式7d的化合物可通过方案6的方法从式1的化合物制备，式1的化合物通过根据本发明方案1的方法制备。
式7a的化合物也可通过偶合式7e羧酸化合物与如方案9中所示的式15适当取代的氨基化合物而制备。
方案9
一般在脱水偶联剂诸如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-丙烷磷酸环酐或羰基二咪唑的存在下，在碱诸如三乙胺、吡啶、4-(二甲基氨基吡啶或N,N-二异丙基乙胺的存在下，在无水的非质子溶剂诸如二氯甲烷或四氢呋喃中，在通常介于约20℃和约70℃的温度下来实施该反应。
式7e化合物可通过方案6的方法从式1的化合物制备，式1的化合物通过根据本发明方案1的方法制备。作为另外一种选择，式7e的化合物可通过水解如方案10所示的式7f的酯化合物制备。
方案10
其中R5a为例如甲基或乙基。
在该方法中，式7f酯通过本领域熟知的一般方法转化成相应的式7e的羧酸。例如，用含水氢氧化锂的四氢呋喃溶液处理式7f的甲酯或乙酯，然后酸化，获得对应的式7e的羧酸。
式7f化合物可通过方案6的方法从式1的化合物制备，式1的化合物通过根据本发明方案1的方法制备。
无需进一步详尽说明，据信本领域的技术人员使用以上所述内容可将本发明利用至最大限度。因此，以下实施例应理解为仅是例证性的，而不以任何方式限制本发明的公开内容。以下实施例中的步骤示出了整个合成转化中每个步骤的过程，并且用于每个步骤的原料不必由其过程描述于其他实施例或步骤中的具体制备步骤制得。百分比均按重量计，除非是色谱溶剂混合物或除非另外指明。色谱溶剂混合物的份数和百分比均按体积计，除非另外指明。以距四甲基硅烷的低场ppm数为单位记录1HNMR波谱；“s”表示单峰，“d”表示双重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“dd”表示两个双重峰，“dt”表示两个三重峰，并且“br”表示宽峰。
实施例1
制备4-[5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-1-萘甲酸甲 酯
步骤A：制备4-[3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-1-氧代-2-丁烯-1-基]-1-萘甲酸 甲酯
将4-乙酰基-1-萘甲酸甲酯(5.36g，23.4mmol)、1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(5.68g，23.4mmol)、氢氧化钙(0.172g，2.3mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(16mL)和叔丁基甲基醚(32mL)置于配备温度计的反应容器中。使所述反应容器与十塔板Oldershaw精馏塔连接，将其产出物冷凝并且加入到初始填充叔丁基甲基醚的滗析器中。在所述设备中保持氮气氛。连接滗析器的上半部，以使冷凝物回至Oldershaw精馏塔的第五塔板。此设置确保湿的(包含所溶解的水)叔丁基甲基醚不会从滗析器回至反应容器中。滗析器底部的排泄阀能够将叔丁基甲基醚和水从滗析器中移出。加热反应混合物，以蒸馏叔丁基甲基醚/水共沸物。由于滗析器捕获器包含一定量的足以溶解所有反应所生成水的叔丁基甲基醚，因此捕获器中的冷凝物不会分成主要包含水和主要包含叔丁基甲基醚的层。由于反应混合物初始时主要包含叔丁基甲基醚，因此所述混合物在几乎没有超出叔丁基甲基醚正常沸点的温度(例如约65-70℃)下沸腾。反应似乎在此温度下进行较为缓慢，因此将冷凝物逐渐从滗析器捕获器中排出，以移出叔丁基甲基醚。随着反应混合物中叔丁基甲基醚浓度的降低，沸腾混合物的温度上升。通过排放滗析器移出叔丁基甲基醚直至沸腾的反应混合物温度达到约75至80℃。为保持此温度范围，按需要加入叔丁基甲基醚以补偿设备中的溶剂损失。从起始加热反应混合物至停止蒸馏的总时间，不包括过夜停止反应的时间)为约15h。在此时间段期间，加入更多部分的氢氧化钙(1.34g，18.1mmol)以增加反应速率。
为了分离产品，将混合物冷却至室温并过滤。用叔丁基甲基醚(10mL)洗涤收集的固体。加入水(100mL)，并且用盐酸酸化含水层。有机相用水(100mL)洗涤、干燥并蒸发以提供为黄色固体的产品(10.1g，95％收率)，在91-91.5℃熔融(从己烷重结晶后)。下列光谱为产品从己烷从结晶的。
IR(石蜡糊法)1723、1670、1560、1280、1257、1230、1186、1171、1132、1098、1022、804cm-1。
1HNMR(CDCl3)8.78-8.76(m，1H)、8.32-8.30(m，1H)8.02(d，J＝7.6Hz，1H)7.65-7.62(m，3H)、7.34(s，1H)、7.07-7.06(m，1H)、6.94(d，J＝1.7Hz，2H)、4.03(s，3H)。
步骤B：制备4-[5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-1-萘 甲酸甲酯
将氢氧化钠水溶液(50％，3.50g，43.7mmol)加入到硫酸羟胺(1.8g，11.0mmol))的水(22mL)溶液中。当所述混合物已被冷却至室温时，将部分混合物(～50％)在室温下经过4分钟时间滴加至4-[3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-1-氧代-2-丁烯-1-基]-1-萘甲酸甲酯的四氢呋喃(55mL)(即，步骤A的产品)(5.00g，11.0mmol)中。30分钟后，加入更多部分(～10％)的含水混合物。进一步搅拌所述混合物15分钟。所述混合物在盐酸(1N，50mL)和叔丁基甲基醚(50mL)之间分配。蒸发有机相，并且将获得的固体在热甲醇中搅拌。冷却混合物，并过滤以提供为白色固体的产品(4.50g，87％)，在137.3-138℃熔融(从甲醇重结晶后)。下列光谱为产品从甲醇从结晶的。
IR(石蜡糊法)1716、1569、1518、1433、1332、1309、1288、1251、1192、1167、1139、1114、1102、1027、1006、910、867、855cm-1。
1HNMR(CDCl3)8.89-8.87(m，1H)、8.80-8.78(m，1H)、8.10(d，J＝7.6Hz，1H)、7.69-7.66(m，2H)、7.56-7.53(m，3H)、7.46(t，J＝2Hz，1H)4.27(1/2ABq，J＝17Hz，1H)、4.03(s，3H)、3.91(1/2ABq，J＝17Hz，1H)。
实施例2
制备4-[5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-1- 萘甲酸甲酯
步骤A：制备4-[3-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4,4,4-三氟-1-氧代-2-丁烯-1-基]- 1-萘甲酸甲酯
配备设备煮沸4-乙酰基-1-萘甲酸甲酯(5.36g，23.5mmol)、1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮(7.28g，23.5mmol)、氢氧化钙(1.40g，18.9mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(16mL)和叔丁基甲基醚(32mL)混合物，所述设备包含十塔板Oldershaw精馏塔和描述于实例1，步骤A的滗析器用于移除所述叔丁基甲基醚/水共沸物。由于滗析器捕获器包含一定量的足以溶解所有反应所生成水的叔丁基甲基醚，因此捕获器中的冷凝物不会分成主要包含水和主要包含叔丁基甲基醚的层。通过逐渐排放滗析器捕获器移出叔丁基甲基醚，直至罐温为85℃。为保持此温度，按需要加入叔丁基甲基醚，以补偿设备中的溶剂损失。从起始加热反应混合物至停止蒸馏的总时间，不包括过夜停止反应的时间为约10h。在该时间段期间，不向反应混合物中加入附加的氢氧化钙。
为了分离产品，将混合物冷却至室温并过滤。所述固体用叔丁基甲基醚洗涤，并且滤液用水(30mL)洗涤，并用叔丁基醚稀释。蒸发所述混合物以提供为黄色固体的产品(12.1g，99％)在91.5-92℃熔融(从己烷中结晶之后)。下列光谱为产品从己烷从结晶的。
IR(石蜡糊法)1720、1685、1515、1441、1405、1345、1280、1261、1187、1171、1147、1129、1097、1024、899、856cm-1。
1HNMR(CDCl3)8.74-8.72(m，1H)、8.23-8.21(m，1H)7.99(d，J＝7.3Hz，1H)、7.67(d，J＝7.6Hz，1H)、7.64-7.57(m，3H)、7.51(s，2H)、7.47(d，J＝1.4Hz，1H)、4.04(s，3H)。
步骤B：制备4-[5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异 唑 基]-1-萘甲酸甲酯
将氢氧化钠(50％，1.53g，38.2mmol)加入到硫酸羟胺(1.57g，9.57mmol)的水(18mL)中。将部分所述溶液(～51％，～9.8mmol的羟胺)滴加至4-[3-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4,4,4-三氟-1-氧代-2-丁烯-1-基]-1-萘甲酸甲酯的四氢呋喃(即，步骤A的产品)(5.00g，9.61mmol)(45mL)。～45分钟后，将所述混合物倾入盐酸(1N，100mL)中并用醚萃取(3×80mL)。
用水(80mL)洗涤合并的有机提取物，干燥并蒸发。将材料在热甲醇中搅拌，然后冷却至室温，过滤下收集，并真空干燥以提供为白色固体的产品(4.14g，80％收率)在130-131℃熔融(从甲醇重结晶后)。下列光谱为产品从甲醇从结晶的。
IR(石蜡糊法)1722、1515、1437、1330、1284、1208、1193、1174、1128、1106、1025、1009、916、903、859、842cm-1。
1HNMR(CDCl3)8.89-8.87(m，1H)、8.82-8.79(m，1H)、8.14-8.09(m，3H)、8.0(s，1H)、7.70-7.67(m，2H)、7.56(d，J＝7.6Hz，1H)、4.39(1/2ABq，J＝17.3Hz，1H)、4.03(s，3H)、3.96(1/2ABq，J＝17.6Hz，1H)。
实施例3
可供选择的制备4-[3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-1-氧代-2-丁烯-1-基]-1-萘 甲酸甲酯
将1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(1.42g，5.84mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.5mL)中的溶液加入到氢化钙中(0.280g，6.66mmol)。将4-乙酰基-1-萘甲酸甲酯(1.34g，5.88mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.5mL)中的溶液加入到所述混合物中。将所述混合物加热至45-50℃8小时。所述混合物被冷却至室温过夜。在60℃下更多的4小时后，将所述混合物冷却至室温并滴加至盐酸中((1N，100mL)。所述混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并干燥合并的提取物，并蒸发以提供产品，(2.7g，102％收率)，其几乎不包含N,N-二甲基甲酰胺。如下记录主要异构体的1HNMR波谱。
1HNMR(CDCl3)8.78-8.75(m，1H)、8.33-8.30(m，1H)、8.02(d，J＝7.7Hz，1H)、7.66-7.61(m，3H)、7.34(s，1H)、7.07-7.04(m，1H)、6.94(d，J＝2Hz，2H)4.03(s，3H)。
实施例4
制备2-氯-6-碘代-4-(三氟甲基)苯胺
将一氯化碘(17.2g，108mmol)在盐酸(36％，21.4g)和水(35mL)中的溶液滴加至2-氯-4-(三氟甲基)苯胺(20.0g，102mmol)在盐酸(36％，20.7g)和水(140mL)的溶液中。将混合物加热至50℃总共8小时。在室温下，将氢氧化钠(50％，33.5g，419mmol)加入到所述混合物中。所述混合物用二氯甲烷(2×250mL)萃取，干燥所述提取物，并蒸发以提供为油的产物(31.83g，97％收率)。
1HNMR(CDCl3)7.78(s，1H)、7.5(s，1H)、4.87(brs，2H)。
实施例5
制备1-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯
将2-氯-6-碘-4-(三氟甲基)苯胺(即，实例4的产品)(31.8g，98.9mmol)加入到盐酸(36％，190mL)中，并且加热所述混合物至55-60℃20分钟。将混合物冷却至0℃。将亚硝酸钠(13.6g，197mmol)在水中的溶液(36mL)用30分钟添加。当添加完成时，将混合物在0-5℃搅拌70分钟。在5-10℃用40分钟滴加次磷酸(50％，36.5mL，351mmol)。当添加完成时，混合物短暂地自发发热至35℃且然后冷却至10-20℃。在10-20℃下搅拌2小时后，将混合物储存在冷藏机中过夜。然后将混合物加热至室温并搅拌1小时。用水(400ml)稀释混合物并用醚(2×250mL)萃取。将合并的萃取物干燥并且蒸发。蒸馏提供为油的产物(19.93g，66％收率)在2.0kPa下，沸点98-112℃。
1HNMR(CDCl3)7.89(s，1H)、7.84(s，1H)、7.58(s，1H)。
实施例6
制备1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮
在-5℃，将异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2M，36.0mL，71.8mmol)滴加至1-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯(即，实例5的产品)(20.0g，65.3mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。在0-5℃下，将混合物搅拌1小时。将三氟乙酸甲酯(10.0g，78.1mmol)滴加至所述混合物中，同时保持温度在0-5℃。当加入完成时，将混合物搅拌90分钟。
在0-5℃，将盐酸(1N，100m)滴加至所述混合物中。当加入完成时，将混合物用醚萃取(2×100mL)。
将合并的萃取物干燥并且蒸发。将油溶解在甲苯(55mL)中，并且将对甲苯磺酸一水合物(0.100g，0.525mmol)加入到所述混合物中。所述混合物沸腾30分钟，并且通过在大气压蒸馏移除水/甲苯，甲醇/甲苯共沸物。在减压下继续蒸馏以提供为油的产物(12.4g，69％收率)，在6.7kPa下沸点93-103℃。
1HNMR(CDCl3)8.21-8.19(m，2H)，7.95(s，1H)。
实施例7
制备4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N- [2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺
步骤A：制备4-乙酰基-1-萘甲酰氯
将亚硫酰氯(35.00g，0.29mol)加入到4-乙酰基-1-萘甲酸(51.70g，0.24mol)的甲苯(350mL)溶液中。将所述混合物加热至90℃8.5小时。在冷却至25℃后，在减压下移除溶剂以提供为灰白色固体标题产物(55.1g，98.7％收率)。
IR(石蜡糊法)1758、1681、1515、1352、1282、1245、1218、1190、1117、1053、923、762cm-1。
1HNMR(CDCl3)：8.72-8.69(m，1H)、8.50(d，J＝7.6Hz，1H)、8.44-8.41(m，1H)、7.82(d，J＝7.9Hz，1H)、7.76-7.65(m，2H)、2.77(s，3H)。
步骤B：制备4-乙酰基-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺
在25至30℃下，将2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(21.90g，0.14mol)的1,2-二氯乙烷(80mL)溶液用15分钟滴加至实例7步骤A产物(32.50g，0.14mol)的1,2-二氯乙烷(160mL)的溶液中。将所得混合物在25℃下再搅拌10分钟。然后在25℃下，将三乙胺(14.20g，0.14mol)的1,2-二氯乙烷(80mL)溶液用44分钟滴加，并且在25℃将混合物进一步搅拌20分钟。减压移除溶剂，并且将残留物溶解于热乙腈(50mL)中。然后将所述混合物冷却至25℃，并滴加水(40mL)。将所述混合物进一步冷却至0℃并过滤。用水(100mL)洗涤分离出的固体，并且在真空炉(在50℃下大约16-33kPa)中干燥过夜，以提供为灰白色固体(37g，75％收率)的标题产物，在169-169℃熔融。
IR(石蜡糊法)3303、3233、3072、1698、1683、1636、1572、1548、1447、1279、1241、1186、1159cm-1。
1HNMR(CD3S(＝O)CD3)：8.95(t,J＝5.8Hz，1H)、8.72(t，J＝6.5Hz，1H)、8.55(dd，J＝6.5,2Hz，1H)、8.37-8.33(m，1H)、8.13(d，J＝7.3Hz，1H)、7.70-7.60(m，3H)、4.07-3.95(m，4H)、2.75(s，3H)。
步骤C：制备4-[3-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,4,4-三氟-1-氧代-2-丁烯-1- 基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺
将实例7，步骤B的产物混合物(10.00g，28.38mmol)、1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮(9.00g，32.5mmol)、氢氧化钙(1.05g，14.2mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和叔丁基甲基醚(32mL)置于配备温度计的反应容器中。使所述反应容器与十塔板Oldershaw精馏塔连接，将其产出物冷凝并且加入到初始填充叔丁基甲基醚的滗析器中。在所述设备中保持氮气氛。连接滗析器的上半部，以使冷凝物回至Oldershaw精馏塔的第五塔板。此设置确保湿的(包含所溶解的水)叔丁基甲基醚不会从滗析器回至反应容器中。滗析器底部的排泄阀能够将叔丁基甲基醚和水从滗析器中移出。加热反应混合物，以蒸馏叔丁基甲基醚/水共沸物。由于滗析器捕获器包含一定量的足以溶解所有反应所生成水的叔丁基甲基醚，因此捕获器中的冷凝物不会分成主要包含水和主要包含叔丁基甲基醚的层。由于反应混合物初始时主要包含叔丁基甲基醚，因此所述混合物在几乎没有超出叔丁基甲基醚正常沸点的温度(例如约65-70℃)下沸腾。反应在此温度下进行较为缓慢，因此将冷凝物逐渐从滗析器捕获器中排出，以移出叔丁基甲基醚。随着反应混合物中叔丁基甲基醚浓度的降低，沸腾反应混合物的温度上升。通过排放滗析器移出叔丁基甲基醚，直至沸腾的反应混合物温度达到约85℃。为保持此温度，按需要加入叔丁基甲基醚，以补偿设备中的溶剂损失。从起始加热反应混合物至停止蒸馏的总时间(不包括过夜停止反应的时间)为约6h。
为分离出产物，将所述混合物冷却至室温，然后加入叔丁基甲基醚(50mL)和1N盐酸(100mL)的混合物。分出有机相，并且滴加庚烷(60mL)。将混合物过滤以提供为灰白色固体异构体混合物的标题产物(14g，81％收率)在174.5-177℃熔融。
IR(石蜡糊法)3294、1697、1674、1641、1541、1441、1364、1313、1275、1246、1163、1104cm-1。
1HNMR(CD3S(＝O)CD3)：(主要异构体)8.91(t，J＝6.2Hz，1H)、8.73(t，J＝6.4Hz，1H)、8.44-8.30(m，2H)、8.18(d，J＝7.7Hz，1H)、7.97-7.61(m，7H)、4.06-3.95(m，4H)。
步骤D：制备4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑 基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺
在25℃下，将氢氧化钠水溶液(50％，3.04g，38.0mmol)滴加至搅拌的硫酸羟胺(1.48g，9.02mmol)的水溶液中(28mL)。在此添加完成后，将实例7，步骤C的产物(10.00g，16.33mmol)的四氢呋喃(60mL)用40分钟滴加。在此添加完成后，将所述混合物进一步搅拌30分钟。在减压下移除溶剂，并加入1N盐酸(100mL)。用醚萃取(2×100mL)萃取所述混合物，并且使合并的萃取物干燥并且蒸发。将残留物溶解于乙腈(30mL)中，冷却至0℃，并且过滤获得为白色固体的标题产物(7.84g，77％收率)，在107-108.5℃下熔融(从乙腈中重结晶后)。
IR(石蜡糊法)3312、1681、1642、1536、1328、1304、1271、1237、1173、1116cm-1。
1HNMR(CD3S(＝O)CD3)：8.98(t，J＝5.8Hz,1H)、8.82(d，J＝7.4Hz，1H)、8.74(t，J＝6.5Hz，1H)、8.40(d，J＝9.7Hz，1H)、8.09(d，J＝15.3Hz，2H)、7.93(d，J＝7.6Hz，2H)、7.75-7.04(m，3H)、4.63(s，2H)、4.07-3.96(4H，m)。
实施例7A
可供选择的制备4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异 噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺
步骤A：制备4-[3-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,4,4-三氟-1-氧代-2-丁烯-1- 基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺
将4-乙酰基-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺(100.00g，267.23mmol)、1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮(86.92g，288.6mmol)和乙腈(500mL)的混合物置于配备温度计的反应容器中。所述反应容器被连接到十塔板Oldershaw精馏塔上。在所述设备中保持氮气氛。将所述混合物加热至沸腾，在这时，塔顶的温度为82℃。将碳酸钾分批加入至反应混合物中以控制反应速率。开始，加入0.40g的碳酸钾，接下来随后用个别的0.1g在30、60、120和180分钟时加入，并且0.40g在初始加入碳酸钾的240和300分钟后加入。在加入到所述反应混合物之前，碳酸钾在少量的乙腈中调成浆(大约使用3mL的乙腈以将0.40g量的碳酸钾调成浆，并且用大约2mL的乙腈将0.1g量的碳酸钾调成浆)。当其生成时，持续从塔顶将乙腈/水共沸物(bp76.5℃)移除。在最后的碳酸钾加入之后，所述混合物进一步沸腾60分钟。在从起始添加碳酸钾所有的6小时时间后，通过蒸馏移除更多的乙腈直至总计265mL的乙腈和乙腈/水共沸物已被移除。将所述混合物冷却至25℃，并将水(48mL)加入到所述混合物中。用30分钟将所述混合物冷却至0℃，在该温度下保持60分钟，然后过滤。用乙腈：水(96mL，26:5乙腈：水)洗涤分离的固体。
所述产物在真空炉中(在55℃下大约16-33kPa)干燥过夜以提供为灰白色固体的产物(150.51g，为异构体的混合物，92.2％收率)。
主要异构体的1HNMR波谱与在实例7，步骤C中制备的材料的波谱一致。
步骤B：制备4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑 基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺
在25℃下，用75分钟将氢氧化钠(15.10g50％的水溶液，0.19mmol)的水溶液(总体积67.5mL)和硫酸羟胺(7.75g，47.3mmol)的水溶液(总体积67.5mL)同时加入到实例7A，步骤A的产物(51.90g，81.78mmol)的四氢呋喃(300mL)。当加入完成后，将混合物再搅拌180分钟。通过加入盐酸(浓，大约11g)将所述混合物酸化至大约pH3。移除含水层，并将残留的有机溶液加热至沸腾。加入乙腈，并移除乙腈/四氢呋喃馏出液直至馏出液温度达到82℃，表示所有的四氢呋喃已被移除。将所述混合物冷却至25℃，并在减压下将乙腈移除。将残留物溶解于乙腈(200mL)，冷却至0℃，并且过滤所得的混合物，以获得为白色固体的标题产物(43.45g，84％收率)。
产物的1HNMR波谱与在实例7，步骤D中制备的材料的波谱一致。
实施例7B
可供选择的制备4-[3-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,4,4-三氟-1-氧代-2-丁烯- 1-基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺
将4-乙酰基-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺(50.00g，135.1mmol)、1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮(43.93g，145.8mmol)和乙腈(250mL)的混合物置于配备温度计的反应容器中。所述反应容器被连接到十塔板Oldershaw精馏塔上。在所述设备中保持氮气氛。将所述混合物加热至沸腾，在这时，塔顶的温度为82℃。将1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)分批加入至反应混合物以控制反应速率。开始，加入0.20g的DBU，接下来随后用个别的0.052g在30、90、150和210分钟时加入，并且0.20g在初始加入DBU的270和330分钟后加入。在加入到反应混合物之前，每个单独的DBU部分用乙腈(2mL)稀释。当其生成时，持续从塔顶将乙腈/水共沸物(bp76.5℃移除。在最后的DBU加入之后，所述混合物进一步沸腾60分钟。在从起始添加DBU所有的6小时时间后，通过蒸馏移除更多的乙腈直至总计138mL的乙腈和乙腈/水共沸物已被移除。将所述混合物冷却至25℃，并将水(24mL)加入到所述混合物中。用30分钟将所述混合物冷却至0℃，在该温度下保持60分钟，然后过滤。用乙腈：水(48mL，26:5乙腈：水)洗涤分离的固体。
所述产物在真空炉中(在55℃下大约16-33kPa)干燥过夜以提供为灰白色固体的产物(76.0g，为异构体的混合物，92.0％收率)。
主要异构体的1HNMR波谱与在实例7，步骤C中制备的材料的波谱一致。
实施例8
制备4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异 唑基]- 1-萘甲酸甲酯
步骤A：制备4-[3-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,4,4-三氟-1-氧代-2-丁烯-1- 基]-1-萘甲酸甲酯
将4-乙酰基-1-萘甲酸甲酯(7.83g，34.3mmol)、1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮(10.43g，37.71mmol)、氢氧化钙(1.25g，16.9mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(27mL)和叔丁基甲基醚(44mL)的混合物加热回流。如实例7，步骤C中所述，移除叔丁基甲基醚/水共沸物。由于滗析器捕获器包含足量的叔丁基甲基醚以溶解所有由反应形成的水，在捕获器中的冷凝物不分离成包含主要为水和主要为叔丁基甲基醚的层。通过逐渐排放滗析器捕获器移出叔丁基甲基醚，直至反应温度为85℃。为保持此温度，按需要加入叔丁基甲基醚，以补偿设备中的溶剂损失。从起始加热反应混合物至停止蒸馏的总时间为约4.5h。
将所述混合物冷却至25℃，并且倒入到0.5N盐酸(100mL)和叔丁基甲基醚(50mL)的混合物中。用浓盐酸酸化所述混合物，并且蒸发，并且从己烷(40mL)中结晶残留物以提供为黄色固体的标题产物(13.24g，79％收率)在90-90.5℃下熔融，(从己烷中重结晶后)。
IR(石蜡糊法)3071、1721、1710、1671、1516、1439、1316、1280、1252、1178、1129、1103、1026、888、861cm-1。
1HNMR(CDCl3)8.77-8.73(m，1H)、8.28-8.25(m，1H)、8.0(d，J＝7.6Hz，1H)、7.67-7.60(m，3H)、7.40(d，J＝1.4Hz，1H)、7.32(s，1H)、7.23(s，1H)、7.20(s，1H)、4.02(s，3H)。
步骤B：制备4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异 唑 基]-1-萘甲酸甲酯
在25℃下，将氢氧化钠水溶液(50％，2.08g，25.5mmol)滴加至搅拌的硫酸羟胺(1.07g，6.52mmol)的水溶液中(20mL)。在此添加完成后，将实例8，步骤A的产物(5g，10.27mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液用40分钟滴加。在此添加完成后，将所述混合物进一步搅拌30分钟。分离有机相并加入盐酸(100mL)。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取混合物。减压蒸发有机溶剂。将残留物再次溶解于乙酸(16mL)中，然后加热至100℃。滴加水(2mL)，并且将所述混合物冷却至50℃。将少量前面制得的4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基]-1-萘甲酸甲酯作为晶种加入到所述混合物中，然后冷却至25℃。加入水(2mL)，并且将所述混合物冷却至0℃。将混合物过滤，并且用乙酸：水(8mL：2mL)洗涤所述固体。在真空炉中干燥所述固体，以提供为白色固体的标题产物(3.91g，76％收率)，在111.5-112℃下熔融(从乙腈中重结晶后)。
IR(石蜡糊法)1716、1328、1306、1287、1253、1242、1197、1173、1137、1114、1028、771cm-1。
1HNMR(CDCl3)：8.90-8.87(m，1H)、8.82-8.79(m，1H)、8.10(d，J＝7.7Hz)、7.87(s，1H)、7.81(s，1H)、7.72-7.67(m，3H)、7.55(d，J＝7.6Hz，1H)、4.34(1/2ABq，J＝17.3Hz，1H)、4.03(s，3H)、3.93(1/2ABq，J＝17.3Hz，1H)。
下表1-8辨识本发明方法举例说明的反应物、中间体和产物的具体组合。这些表明确地公开了化合物以及特定的转化。在这些表中：Et表示乙基、Me表示甲基、CN表示氰基、Ph表示苯基、Py表示吡啶基、c-Pr表示环丙基、i-Pr表示异丙基、n-Pr表示正丙基、s-Bu表示仲丁基、t-Bu表示叔丁基、SMe表示甲硫基、S(O)2表示磺酰基且Thz表示噻唑。一系列基团可类似进行简化；例如，“S(O)2Me”表示甲磺酰。
表1-6涉及方案1的方法，将式2和3化合物转化成对应的式1的化合物。据信，该转化通过式11过渡化合物发生。
在表1-6所具体的实例转化中，M为Ca，并且水作为共沸物从反应混合物蒸馏，所述反应混合物包含N,N-二甲基甲酰胺作为极性非质子溶剂和叔丁基甲基醚作为能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂。
表1
Z为
表2
Z为
表3
Z为
表4
Z为
表5
Z为并且Q为
表6
Z为并且Q为
表7-9涉及方案1a的方法，将式2和3的化合物转化成相应的式1的化合物。据信，该转化通过式11的过渡化合物发生。
在表7-9所具体的实例转化中，M1为K(即，所述碱为碳酸钾)且水作为共沸物从反应混合物中蒸馏出，所述反应混合物包含乙腈作为能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂。
表7
Z为并且Q为
表8
Z为并且Q为
表9
Z为并且Q为
表10-12涉及方案1b的方法，将式2和3的化合物转化成相应的式1的化合物。据信，该转化通过式11的过渡化合物发生。
在表10-12所具体的实例转化中，所述碱为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，并且水作为共沸物从反应混合物蒸馏，所述反应混合物包含乙腈作为能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂。
表10
Z为
表11
Z为
表12
Z为并且Q为
表13-14涉及方案2的方法，将式5的化合物转化成格氏试剂，所述格氏试剂与式6的化合物接触以制备式2的化合物。X1可与X相同或不同，如在方案2的方法所述的解释。
在这些表所具体的实例转化中，所述溶剂包括四氢呋喃。
表13
Z为并且[Mg]为金属镁(如，车屑)。
表14
Z为并且[Mg]为异丙基氯化镁。
在表15中定义的下列式3的化合物为用于制备相应的式1的化合物的尤其值得注意作为中间体的化合物，如通过本文所述的工艺和本领域已知的方法方案1、1a和1b所示。
表15

Claims (22)

1.用于制备式1的化合物的方法
其中
Z为任选被取代的苯基；并且
Q为苯基或1-萘基，每个任选地被取代；
包括从混合物中蒸馏出水，所述混合物包含式2的化合物
式3的化合物
包括至少一种化合物的碱，所述化合物选自式4的碱土金属氢氧化物：
M(OH)2
4
其中M为Ca、Sr或Ba，
式4a的碱金属碳酸盐
(M1)2CO3
4a
其中M1为Li、Na或K，
1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，
和能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂。
2.权利要求1的方法，其中所述碱包括式4的碱土金属氢氧化物，并且所述混合物还包含极性非质子溶剂。
3.权利要求2的方法，其中M为Ca。
4.权利要求2的方法，其中所述极性非质子溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺。
5.权利要求2的方法，其中所述能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂包括叔丁基甲基醚。
6.权利要求1的方法，其中所述碱包括式4a的碱金属碳酸盐。
7.权利要求6的方法，其中M1为K。
8.权利要求1的方法，其中所述碱包括1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或它们的混合物。
9.权利要求6、7或8中任一项的方法，其中所述能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂包括乙腈。
10.权利要求1的方法，其中
Z为任选地被至多5个独立地选自R2的取代基取代的苯基；
Q为苯基或1-萘基，每个任选地被至多四个独立地选自R3的取代基取代；
每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN或-NO2；
每个R3独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C3-C6卤代炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝W)OR5、-CN、-OR11或-NO2；或苯环或5-或6-元饱和或不饱和的杂环，每个环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、-CN、-NO2、-N(R4)R5、-C(＝W)N(R4)R5、-C(＝O)OR5和R7；
每个R4独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
每个R5独立地为H；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自R6的取代基取代；
每个R6独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9卤代二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-CN或-NO2；或Q1；
每个R7独立地为苯环或吡啶环，每个环任选被一个或多个独立地选自R8的取代基取代；
每个R8独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C4烷氧羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C7二烷基氨基羰基、-OH、-NH2、-C(＝O)OH、-CN或-NO2；
每个Q1独立地为苯环或5-或6-元饱和或不饱和的杂环，每个环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN、-NO2、-C(＝W)N(R9)R10和-C(＝O)OR10；
每个R9独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；
每个R10独立地为H；或C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基；
每个R11独立地为H；或C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6卤代烷基磺酰基；并且
每个W独立地为O或S。
11.权利要求10的方法，其中
Z为Q为
R2a为卤素、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；
R2b为H、卤素或氰基；
R2c为H、卤素或CF3；
R3为C(O)N(R4)R5或C(O)OR5a；
R4为H、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；并且
R5为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，每个被一个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基和C3-C9卤代二烷基氨基羰基；并且
R5a为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷氧基和任选地被至多5个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素和C1-C3烷基。
12.权利要求1的方法，其中
Z为任选地被至多5个独立地选自R2的取代基取代的苯基；并且
每个R2独立地为F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6氟代烷硫基；
还包括通过以下步骤制备式2的化合物
(1)形成包含得自式5的化合物的格氏试剂的反应混合物
Z–X
5
其中X为Cl、Br或I，
通过将式5的化合物与
(a)镁金属，或
(b)烷基卤化镁
在醚类溶剂的存在下接触；然后
(2)将反应混合物与式6的化合物接触
其中
Y为OR11或NR12R13；
R11为C1-C5烷基；并且
R12和R13独立地为C1-C2烷基；或R12和R13合在一起为-CH2CH2OCH2CH2-。
13.权利要求12的方法，其中Z为
R2a为F、Cl、Br、C1-C2氟代烷基或C1-C2氟代烷氧基；
R2b为H、F、Cl或Br；并且
R2c为H、F、Cl、Br或CF3。
14.用于制备式2的化合物的方法
其中
Z为任选地被至多5个独立地选自R2的取代基取代的苯基；并且
每个R2独立地为F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6氟代烷硫基；
包括
(1)形成包含得自式5的化合物的格氏试剂的反应混合物
Z–X
5
其中X为I，
通过将式5的化合物与
(a)镁金属，或
(b)烷基卤化镁
在醚类溶剂的存在下接触；然后
(2)将反应混合物与式6的化合物接触
其中
Y为OR11或NR12R13；
R11为C1-C5烷基；并且
R12和R13独立地为C1-C2烷基；或R12和R13合在一起为-CH2CH2OCH2CH2-。
15.权利要求14的方法，其中Z为
R2a为F、Cl、Br、C1-C2氟代烷基或C1-C2氟代烷氧基；
R2b为H、F、Cl或Br；并且
R2c为H、F、Cl、Br或CF3。
16.用于制备式7的化合物的方法
其中
Z为任选被取代的苯基；并且
Q为苯基或1-萘基，每个任选地被取代；
所述方法使用了式1的化合物
其特征在于：
由权利要求1的方法制备式1的所述化合物。
17.权利要求16的方法，其中
Z为Q为
R2a为卤素、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；
R2b为H、卤素或氰基；
R2c为H、卤素或CF3；
R4为H、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；并且
R5为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，每个被一个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基和C3-C9卤代二烷基氨基羰基。
18.用于制备式7的化合物的方法
其中
Z为任选被取代的苯基；并且
Q为苯基或1-萘基，每个任选地被取代；
所述方法使用了式1的化合物
其特征在于：
使用由权利要求1的方法制备的式1的化合物作为式1的所述化合物。
19.权利要求18的方法，其中
Z为Q为
R2a为卤素、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；
R2b为H、卤素或氰基；
R2c为H、卤素或CF3；
R4为H、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧羰基；并且
R5为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，每个被一个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基和C3-C9卤代二烷基氨基羰基。
20.式2的化合物
其中
Z为
R2a为CF3；R2b为H或为卤素；并且R2c为卤素。
21.权利要求20的化合物，所述化合物选自
1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮；和
1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮。
22.1-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯化合物。
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