ES2604008T3 - 1-Cloro-3-yodo-5-(trifluorometil)benceno - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que es 1-cloro-3-yodo-5-(trifluorometil)benceno.

Description

DESCRIPCION
1-Cloro-3-yodo-5-(trifluorometil)benceno Campo de la invencion
Esta invencion corresponde al compuesto 1-cloro-3-yodo-5-(trifluorometil)benceno, que es util como un material de 5 partida para la sintesis de compuestos insecticidamente activos.
Compendio de la invencion
La presente invencion proporciona el compuesto 1-cloro-3-yodo-5-(trifluorometil)benceno, que es util como el compuesto de Formula 5 en los siguientes metodos. Un metodo para preparar un compuesto de Formula 1
imagen1
10 en la cual
Z es 3-cloro-5-(trifluorometil)fenilo; y
Q es fenilo o 1-naftalenilo, cada uno opcionalmente sustituido;
que comprende destilar agua a partir de una mezcla que comprende un compuesto de Formula 2
imagen2
15 un compuesto de Formula 3
imagen3
una base que comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en hidroxidos de metal alcalino terreo de Formula 4
M(OH)2 4
20 en donde M es Ca, Sr o Ba,
carbonatos de metal alcalino de Formula 4a
(M1)2CO3 4a
en donde M1 es Li, Na o K,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
25 y un disolvente aprotico, capaz de formar un azeotropo de bajo punto de ebullicion con agua.
Un metodo para preparar un compuestno de Formula 2 en el que Z es 3-cloro-5-(trifluorometil)fenilo, y que comprende:
(1) formar una mezcla de reaccion que comprende un reactivo de Grignard derivado de un compuesto de Formula 5
5
10
15
imagen4
poniendo en contacto el compuesto de Formula 5 con
a) magnesio metalico, o
b) un haluro de alquil-magnesio
en presencia de un disolvente etereo; y, a continuacion,
(2) poner en contacto la mezcla de reaccion con un compuesto de Formula 6
imagen5
en la cual
Y es OR11 o NR12R13;
R11 es alquilo-C1-C5; y
HO HO HO HO
R y R son, independientemente, alquilo-C1-C2; o R y R se consideran conjuntamente como -CH2CH2OCH2CH2-.
Un metodo para preparar un compuesto de Formula 2 en el que Z es 3-cloro-5-(trifluorometil)fenil, que comprende: (1) formar una mezcla de reaccion que comprende un reactivo de Grignard derivado de un compuesto de Formula 5
imagen6
poniendo en contacto el compuesto de Formula 5 con (a) magnesio metalico, o (b) un haluro de alquil-magnesio
en presencia de un disolvente etereo; y, a continuacion, (2) poner en contacto la mezcla de reaccion con un compuesto de Formula 6
imagen7
en la cual
Y es OR11 o NR12R13;
R11 es alquilo-C1-C5; y
HO HO HO HO
R y R son, independientemente, alquilo-C1-C2; o R y R se consideran conjuntamente como -CH2CH2OCH2CH2-.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
En el metodo anteriormente descrito para preparar un compuesto de Formula 1 a partir de un compuesto de Formula 2 y un compuesto de Formula 3, el compuesto de Formula 2 se puede preparar a partir de los compuestos de Formulas 5 y 6 por el metodo descrito anteriormente.
Un compuesto de Formula 7
imagen8
en la cual Z es 3-cloro-5-(trifluorometil)fenilo; y Q es fenilo o 1-naftalenilo, cada uno opcionalmente sustituido;
se puede preparar empleando un compuesto de Formula 1. El metodo se caracteriza por (a) preparar el compuesto de Formula 1 por el metodo descrito anteriormente, o (b) usar como dicho compuesto de Formula 1 un compuesto de Formula 1 preparado por el metodo descrito anteriormente.
El compuesto de la presente invention es 1-cloro-3-yodo-5-(trifluorometil)benceno, util como material de partida para los metodos anteriormente descritos. Los documentos de patentes EP 0 074 069 y EP 0 216 541 describen diferentes compuestos de clorotrifluorometilbenceno.
Description detallada de la invencion
Como se usan en este documento, las expresiones “comprende”, “que comprende”, “incluye”, “que incluye”, “tiene”, “contiene” o “que contiene”, o cualquier variation de las mismas, pretenden abarcar una inclusion no exclusiva. Por ejemplo, una composition, una mezcla, proceso, metodo, articulo o aparato que comprende una relation de elementos, no necesariamente esta limitado solo a aquellos elementos, sino que puede incluir otros elementos no enumerados expresamente o inherentes a dicha composicion, mezcla, proceso, metodo, articulo o aparato. Adicionalmente, a menos que se indique expresamente lo contrario, la conjuncion “o” se refiere a una “conjuncion o” inclusiva y no a una “conjuncion o” exclusiva. Por ejemplo, la condition A o B se satisface por una cualquiera de las siguientes premisas: A es verdadero (o esta presente) y B es falso (o no esta presente), A es falso (o no esta presente) y B es verdadero (o esta presente), y tanto A como B son verdaderos (o estan presentes).
Asimismo, se preve que los articulos indefinidos “un” y “una” situados antes de un elemento o componente de la invencion no establezcan restricciones en cuanto al numero de casos (es decir, apariciones) del elemento o componente. Por lo tanto, se debe entender que los terminos “un” y “una” incluyen uno o al menos uno, y la palabra en singular del elemento o componente incluye tambien el plural, con la exception de que el numero indique que este es evidentemente singular.
En la redaction anterior, el termino “alquilo”, usado tanto solo como en palabras compuestas tales como “alquiltio” o “haloalquilo”, incluye un alquilo de cadena lineal o ramificada tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, o los diferentes isomeros butilo, pentilo o hexilo.
“Alcoxi” incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi y los diferentes isomeros butoxi, pentoxi y hexiloxi. “Alquiltio” incluye restos de cadena ramificada o lineal tales como metiltio, etiltio y los diferentes isomeros propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio. “Alquilsulfinilo” incluye los dos enantiomeros de un grupo alquilsulfinilo. Ejemplos de “alquilsulfinilo” incluyen CH3S(O)-, CH3CH2S(O)-, CH3CH2CH2S(O)-, (CH3)2CHS(O)- y los diferentes isomeros butilsulfinilo, pentilsulfinilo y hexilsulfinilo. Ejemplos de “alquilsulfonilo” incluyen CH3S(O)2-, CH3CH2S(O)2-, CH3CH2CH2S(O)2-, (CH3)2CHS(O)2- y los diferentes isomeros butilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo. “Alquilamino” y “dialquilamino” y similares, se definen de manera analoga a los ejemplos anteriores.
“Cicloalquilo” incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El termino “alquil-cicloalquilo” indica la sustitucion con alquilo de un resto cicloalquilo e incluye, por ejemplo, etil-ciclopropilo, i-propil-ciclobutilo, 3- metil-ciclopentilo, y 4-metil-ciclohexilo. El termino “cicloalquil-alquilo” indica la sustitucion con cicloalquilo de un resto alquilo. Ejemplos de “cicloalquil-alquilo” incluyen ciclopropil-metilo, ciclopentil-etilo y otros restos cicloalquilo unidos a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada.
El termino “halogeno”, tanto solo como en palabras compuestas tales como “haloalquilo”, o cuando se utiliza en descripciones tales como “alquilo sustituido con halogeno”, incluye fluor, cloro, bromo o yodo. Ademas, cuando se emplea en palabras compuestas tales como “haloalquilo”, o cuando se utiliza en descripciones tales como “alquilo sustituido con halogeno”, dicho alquilo puede estar parcial o completamente sustituido con atomos de halogeno, que pueden ser iguales o diferentes. De manera similar, “fluoroalquilo” significa que dicho alquilo puede estar parcial o completamente sustituido con atomos de fluor. Ejemplos de “haloalquilo” o de “alquilo sustituido con halogeno” incluyen F3C-, ClCH2-, CF3CH2- y CF3CG2-. Los terminos “halocicloalquilo”, “haloalcoxi”, “haloalquiltio”,
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“haloalquilsulfinilo” y “haloalquilsulfonilo” y similares se definen de manera analoga al termino “haloalquilo”. Ejemplos de “haloalcoxi” incluyen CF3O-, CChC^O-, HCF2CH2CH2O- y CF3CH2O-. Ejemplos de “haloalquiltio” incluyen CCl3S-, CF3S-, CChCH2S- y ClCH2CH2CH2S-. Ejemplos de “haloalquilsulfinilo” incluyen CF3S(O)-, CCl3S(O)-, CF3CH2S(O)- y CF3CF2S(O)-. Ejemplos de “haloalquilsulfonilo” incluyen CF3S(O)2-, CCl3S(O)2-, CF3CH2S(o)2- y CF3CF2S(O)2-. El termino “halodialquilamino” indica un dialquilamino en el que al menos uno de los componentes amino esta sustituido con al menos un halogeno. Ejemplos de “halodialquilamino” incluyen CH2ClCH2N(CH3)- y (CF3CH2)2N-.
“Alquilcarbonilo” indica un resto alquilo de cadena lineal o ramificada unido a un resto C(=O). Ejemplos de “alquilcarbonilo” incluyen CH3C(=O)-, CH3CH2CH2C(=O)- y (CH3)2CHC(=O)-. Ejemplos de “alcoxicarbonilo” incluyen CH3OC(=O)-, CH3CH2OC(=O)-, CH3CH2CH2OC(=O)-, (CH3)2CHOC(=O)- y los diferentes isomeros butoxi- o pentoxicarbonilo.
En las presentes descripcion y reivindicaciones, los radicales “SO2” y “S(O)2” significan sulfonilo, “-CN” significa ciano, “-NO2” significa nitro y “-OH” significa hidroxi.
El numero total de atomos de carbono en un grupo sustituyente esta indicado por el sufijo “Ci-Cj”, en donde i y j son numeros de 1 a 9. Por ejemplo, alquil-Ci-C4-sulfonilo se refiere a metilsulfonilo hasta butilsulfonilo, incluidos los posibles isomeros. Alcoxi-C2-carbonilo significa CH3OC(O)-; alcoxi-C3-carbonilo indica CH3CH2C(O)-; y alcoxi-C4- carbonilo incluye (CH3)2CHC(O)- y CH3CH2CH2C(O)-.
Cuando un compuesto esta sustituido con un sustituyente que porta un submdice, se indica que el numero de dichos sustituyentes puede ser mayor que 1, en donde dichos sustituyentes (cuando son mas que 1) se seleccionan independientemente del grupo de sustituyentes definidos, por ejemplo, para (Rv)r en U-1 de la Muestra 1, r es 1,2, 3, 4 o 5. Cuando un grupo contiene un sustituyente que puede ser hidrogeno (por ejemplo, -NR4R5 en la definicion de R3, en donde R4 o R5 pueden ser hidrogeno en la Realizacion 2), entonces, cuando este sustituyente se toma como hidrogeno, se reconoce que esto es equivalente a dicho grupo no sustituido. Cuando se muestra un grupo variable unido opcionalmente a una posicion, por ejemplo, (Rv)r en U-41 de la Muestra 1, en el que r puede ser 0, entonces el hidrogeno puede ocupar esa posicion aunque no aparezca indicado en la definicion del grupo variable. Cuando se indique que una o mas posiciones en un grupo estan “no sustituidas”, existen atomos de hidrogeno unidos para capturar cualquier valencia libre.
Las expresiones “anillo heterodclico” o “heterociclo” designan un anillo o anillo en el que al menos un atomo de los que forman la estructura basica del anillo no es carbono, por ejemplo, nitrogeno, oxfgeno o azufre. Tfpicamente, un anillo heterodclico no contiene mas de 4 nitrogenos, no mas de 2 oxfgenos y no mas de 2 azufres. La expresion “miembro de anillo” hace referencia a un atomo u otro resto (por ejemplo, C(=O), C(=S), S(O) o S(O)2), que forman la estructura basica de un anillo. A menos que se indique lo contrario, un anillo heterodclico puede ser un anillo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado y, ademas, un anillo heterodclico insaturado puede estar parcialmente insaturado o totalmente insaturado. Por consiguiente, la indicacion de “anillo heterodclico” sin precisar si esta saturado o insaturado es sinonimo de la indicacion “anillo heterodclico saturado o insaturado”. Cuando un anillo heterodclico totalmente insaturado satisface la regla de Huckel, dicho anillo se denomina tambien, entonces, “anillo heteroaromatico” o “anillo heterodclico aromatico”. “Aromatico” senala que cada uno de los atomos del anillo se encuentra esencialmente en el mismo plano y tiene un orbital p perpendicular con respecto al plano del anillo, y que (4n + 2) n electrones, en donde n es un numero entero positivo, estan asociados con el anillo para satisfacer la regla de Huckel. A menos que se indique lo contrario, los anillos heterodclicos y sistemas de anillo pueden estar unidos a traves de cualquier carbono o nitrogeno disponible por sustitucion de un hidrogeno en dicho carbono o nitrogeno.
La expresion “opcionalmente sustituido”, en relacion con fenilo o 1 -naftalenilo en las definiciones de Z y Q, se refiere a grupos que estan no sustituidos o tienen al menos un sustituyente que no es hidrogeno. Dado que Z y Q se encuentran en situacion periferica con respecto a las porciones de las moleculas sometidas a reaccion en los metodos presentes, un muy amplio intervalo tanto de numero como de tipo de sustituyentes es compatible con los metodos presentes. Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, seran aplicables las siguientes definiciones. La expresion “opcionalmente sustituido” se usa de forma intercambiable con la expresion “sustituido o no sustituido” o con la expresion “(no) sustituido”. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posicion susceptible de estar sustituida del grupo, y cada sustitucion es independiente de la otra.
Cuando R3 o Q1 es un anillo heterodclico de 5 o 6 miembros que contiene nitrogeno, puede estar unido al resto de la Formula 1 a traves de cualquier atomo de anillo de carbono o nitrogeno disponible, a menos que se describa lo contrario. Tal como se senala en la Realizacion 1B, R3 o Q1 pueden ser (entre otros) fenilo opcionalmente sustituido con uno o multiples sustituyentes seleccionados de un grupo de sustituyentes segun se define en la Realizacion 1B. Un ejemplo de fenilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes es el anillo que se ilustra como U-1 en la Muestra 1, en el que Rv es como se define en la Realizacion 1B para R3 o Q1, y r es un numero entero de 0 a 5.
Como se ha indicado anteriormente, R3 o Q1 pueden ser (entre otros) un anillo heterodclico de 5 o 6 miembros, que puede estar saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o multiples sustituyentes seleccionados de un
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grupo de sustituyentes segun se define en la Realizacion 2. Ejemplos de anillo heterodclico aromatico de 5 o 6 miembros, insaturado y opcionalmente sustituido con uno o multiples sustituyentes incluyen los anillos U-2 hasta U- 61 que se ilustran en la Muestra 1, en donde Rv es cualquier sustituyente segun se define en la Realizacion 2 para R3 o Q1 y r es un numero entero de 0 a 4, limitado por el numero de posiciones disponibles en cada grupo U. Puesto que U-29, U-30, U-36, U-37, U-38, U-39, U-40, U-41, U-42 y U-43 tienen solamente una posicion disponible, para estos grupos U r esta limitado a los numeros enteros 0 o 1, y cuando r es 0 significa que el grupo U esta no sustituido y en la posicion indicada por (RV)r hay presente un hidrogeno.
Muestra 1
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Observese que cuando R o Q es un anillo heterodclico no aromatico de 5 o 6 miembros, saturado o insaturado y opcionalmente sustituido con uno o multiples sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes segun se define en la Realizacion 2 para R3 o Q1, uno o dos miembros del anillo de carbono del heterociclo pueden estar, opcionalmente, en la forma oxidada de un resto carbonilo.
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Ejemplos de anillo heterodclico no aromatico de 5 o 6 miembros, saturado o insaturado, incluyen los anillos G-1 hasta G-35 tal como se ilustra en la Muestra 2. Observese que cuando el punto de union en el grupo G se muestra como flotante, el grupo G puede estar unido al resto de la Formula 1 a traves de cualquier carbono o nitrogeno disponibles del grupo G, mediante sustitucion de un atomo de hidrogeno. Los sustituyentes opcionales 15 correspondientes a Rv pueden estar unidos a cualquier carbono o nitrogeno disponibles por medio de la sustitucion de un atomo de hidrogeno. Para estos anillos G, r es tfpicamente un numero entero de 0 a 4, limitado por el numero de posiciones disponibles en cada grupo G.
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Observese que cuando R3 o Q1 comprenden un anillo seleccionado de G-28 hasta G-35, G2 se selecciona de O, S o N. Observese que cuando G2 es N, el atomo de nitrogeno puede completar su Valencia por la sustitucion con H o los sustituyentes correspondientes a Rv, segun se define en la Realizacion 1B.
Muestra 2
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(RV)r
jfhf
^2
(RV)rxP
v V/
iH,
(RV)rxP
t'l
V
(R )r (R )r
A) At y.O
f'
’ y
G-31
G-32
G-33
G-34
G-35
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Observese que cuando Rv es H cuando esta unido a un atomo, es lo mismo que si dicho atomo estuviera no sustituido. Los atomos de nitrogeno que requieren sustitucion para completar su Valencia estan sustituidos con H o Rv. Observese que cuando el punto de union entre (Rv)r y el grupo U se ilustra como flotante, (Rv)r puede unirse a cualquier atomo de carbono o atomo de nitrogeno disponible del grupo U. Observese que cuando el punto de union en el grupo U se ilustra como flotante, el grupo U puede estar unido al resto de la Formula 1 a traves de cualquier carbono o nitrogeno disponible del grupo U por sustitucion de un atomo de hidrogeno. Observese que algunos grupos U solo pueden ser sustituidos con menos de 4 grupos Rv (por ejemplo, U-2-hasta U-5, U-7 hasta U-48, y U- 52 hasta U-61).
En la tecnica se conoce una amplia variedad de metodos de smtesis que permiten la preparacion de anillos heterodclicos aromaticos y no aromaticos; para consultas mas pormenorizadas veanse los ocho volumenes de Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky y C.W. Rees, editores en jefe, Pergamon Press, Oxford, 1984, y los doce volumenes de Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky, C.W. Rees y E.F.V. Scriven, editores en jefe, Pergamon Press, Oxford, 1996.
En algunos casos, en este documento las proporciones se indican como numeros simples, que estan en relacion con el numero 1; por ejemplo, una proporcion de 4 significa 4 : 1.
En el contexto de la presente invencion, “decantador” hace referencia a un dispositivo capaz de retirar por separado una fase lfquida superior (es decir, menos densa) y/o una fase lfquida inferior (es decir, mas densa) de un lfquido (por ejemplo, condensado azeotropico) que comprende dos fases lfquidas. Un ejemplo de un tipo de decantador es el aparato (o trampa) de Dean-Stark.
Las realizaciones de los metodos anteriores en las que se pueden usar los compuestos de la invencion incluyen:
Realizacion 1. El metodo descrito en el Compendio de la Invencion para preparar el compuesto de Formula 1, que comprende destilar agua de la mezcla, que comprende el compuesto de Formula 2, el compuesto de Formula 3, la base y el disolvente aprotico capaz de formar un azeotropo de bajo punto de ebullicion con agua.
Realizacion 1A. El metodo de la Realizacion 1, en el que la base es un hidroxido de metal alcalino terreo de Formula 4, y la mezcla comprende, ademas, un disolvente polar aprotico.
Realizacion 1B. El metodo de la Realizacion 1, en el que la base comprende un hidroxido de metal alcalino de Formula 4a.
Realizacion 1C. El metodo de la Realizacion 1, en el que la base comprende 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o una mezcla de los mismos.
Realizacion 2. El metodo segun una cualquiera de las Realizaciones 1 a 1C, en el que
Q es fenilo o 1-naftalenilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R3;
cada R3 es, independientemente, halogeno, alquilo-C-i-Ca, haloalquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6, haloalquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, haloalquinilo-C3-C6, cicloalquilo-C3-C6, halocicloalquilo-C3-C6, alcoxi-C-i-Ca, haloalcoxi-C-i-Ca, alquil- C-i-Ca-tio, alquil-C2-C7-carbonilo, haloalquil-C2-C7-carbonilo, haloalquil-C-i-Ca-tio, alquil-C1-C6-sulfinilo, haloalquil-C-i- Ca-sulfinilo, alquil-C-i-Ca-sulfonilo, haloalquil-C-i-Ca-sulfonilo, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=W)OR5, -CN, -OR11 o - NO2; o un anillo de fenilo o un anillo heterodclico de 5 o 6 miembros, saturado o insaturado, en donde cada anillo esta opcionalmente sustituido con uno o multiples sustituyentes seleccionados, independientemente, de halogeno, alquilo-C-i-Ca, haloalquilo-C-i-Ca, cicloalquilo-C3-C6, halocicloalquilo-C3-C6, alcoxi-C-i-Ca, haloalcoxi-C-i-Ca, alquil-Cr Ca-tio, haloalquil-C-i-Ca-tio, alquil-C-i-Ca-sulfinilo, haloalquil-C-i-Ca-sulfinilo, alquil-C-i-Ca-sulfonilo, haloalquil-C-i-Ca- sulfonilo, -CN, -NO2, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=O)OR5 y R7;
cada R4 es, independientemente, H, alquilo-C-i-Ca, alquenilo-C2-Ca, alquinilo-C2-Ca, cicloalquilo-C3-Ca, alquil-C4-C7- cicloalquilo, cicloalquil-C4-C7-alquilo, alquil-C2-C7-carbonilo o alcoxi-C2-C7-carbonilo;
cada R5 es, independientemente, H; o alquilo-C-i-Ca, alquenilo-C2-Ca, alquinilo-C2-Ca, cicloalquilo-C3-Ca, alquil-C4-C7- cicloalquilo o cicloalquil-C4-C7-alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o multiples sustituyentes seleccionados independientemente de Ra;
cada Ra es, independientemente, halogeno, alquilo-C-i-Ca, alcoxi-C-i-Ca, alquil-C1-Ca-tio, alquil-C-i-Ca-sulfinilo, alquil- C1-Ca-sulfonilo, alquil-C1-Ca-amino, dialquil-C2-Cs-amino, cicloalquil-C3-Ca-amino, alquil-C2-C7-carbonilo, alcoxi-C2- C7-carbonilo, alquil-C2-C7-aminocarbonilo, dialquil-C3-Cg-aminocarbonilo, haloalquil-C2-C7-carbonilo, haloalcoxi-C2- C7-carbonilo, haloalquil-C2-C7-aminocarbonilo, halodialquil-C3-Cg-aminocarbonilo, -OH, -NH2, -CN o -NO2; o Q1;
cada R7 es, independientemente, un anillo de fenilo o un anillo de piridinilo, en donde cada anillo esta opcionalmente sustituido con uno o multiples sustituyentes seleccionados independientemente de R8;
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cada R8 es, independientemente, halogeno, alquilo-Ci-C6, haloalquilo-Ci-C6, alcoxi-Ci-C6, haloalcoxi-Ci-C6, alquil- Ci-C6-tio, haloalquil-C1-C6-tio, alquil-C1-C6-sulfinilo, haloalquil-C1-C6-sulfinilo, alquil-C1-C6-sulfonilo, haloalquil-Ci-C6- sulfonilo, alquil-Ci-C6-amino, dialquil-C2-C6-amino, alquil-C2-C4-carbonilo, alcoxi-C2-C4-carbonilo, alquil-C2-C/- aminocarbonilo, dialquil-C3-C7-aminocarbonilo, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -CN o -NO2;
cada Q1 es, independientemente, un anillo de fenilo o un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros, saturado o insaturado, en el que cada anillo esta opcionalmente sustituido con uno o multiples sustituyentes, seleccionados independientemente de halogeno, alquilo-Ci-C6, haloalquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C6, halocicloalquilo-C3-C6, alcoxi- C1-C6, haloalcoxi-Ci-C6, alquil-Ci-C6-tio, haloalquil-Ci-C6-tio, alquil-Ci-C6-sulfinilo, haloalquil-Ci-C6-sulfinilo, alquil-Ci- C6-sulfonilo, haloalquil-Ci-C6-sulfonilo, alquil-Ci-C6-amino, dialquil-C2-C6-amino, -CN, -NO2, -C(=W)N(R9)R10 y - C(=O)OR10;
cada R9 es, independientemente, H, alquilo-Ci-C6, haloalquilo-Ci-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo- C3-C6, alquil-C4-C/-cicloalquilo, cicloalquil-C4-C/-alquilo, alquil-C2-C/-carbonilo o alcoxi-C2-C/-carbonilo;
cada R10 es, independientemente, H; o alquilo-Ci-C6, haloalquilo-Ci-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo- C3-C6, alquil-C4-C/-cicloalquilo, cicloalquil-C4-C/-alquilo;
cada R11 es, independientemente, H; o alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C6, alquil-C4-C/-cicloalquilo, cicloalquil-C4-C/-alquilo, alquil-C2-C/-carbonilo, alcoxi-C2-C/-carbonilo, alquil-Ci-Ce-sulfonilo, haloalquil-Ci-C6-
sulfonilo; y
cada W es, independientemente, O o S.
Realization 2A. El metodo de la Realization 2, en el que Q es fenilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R3.
Realizacion 2B. El metodo de la Realizacion 2, en el que Q es 1-naftalenilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R3.
Realizacion 2C. El metodo de la Realizacion 2, en el que cada R3 es, independientemente, halogeno, alquilo-Ci-C6, haloalquilo-Ci-C6, -C(W)N(R4)R5, -C(W)OR5 o -CN; o un anillo de fenilo o un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros, saturado o insaturado, en el que cada anillo esta opcionalmente sustituido con sustituyentes, seleccionados independientemente de halogeno, alquilo-Ci-C6, haloalquilo-Ci-C6, -CN, -C(W)N(R4)R5 y -C(=O)OR5
Realizacion 2D. El metodo de la Realizacion 2, en el que cada R4 es, independientemente, H o alquilo-Ci-C6.
Realizacion 2E. El metodo de la Realizacion 2, en el que cada R5 es, independientemente, H; o alquilo-Ci-C6 opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente de R6.
Realizacion 2F. El metodo de la Realizacion 2, en el que cada R6 es, independientemente, halogeno, alquilo-Ci-C6, alcoxi-Ci-C6, alquil-Ci-C6-tio, alcoxi-C2-C/-carbonilo, alquil-C2-C/-aminocarbonilo, dialquil-C3-C9-aminocarbonilo, haloalquil-C2-C7-aminocarbonilo, halo-dialquil-C3-C9-aminocarbonilo o -CN; o Q1.
Realizacion 2G. El metodo de la Realizacion 2, en el que cada Q1 es, independientemente, un anillo de piridinilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro halogenos.
Realizacion 2H. El metodo de la Realizacion 2B, en el que
Q es
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y
R3 es C(O)N(R4)R5 o C(O)OR5
Realizacion 2I. El metodo de la Realizacion 2H, en el que R4 es H, alquil-C2-C7-carbonilo o alcoxi-C2-C7-carbonilo. Realizacion 2J. El metodo de la Realizacion 2I, en el que R4 es H.
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Realizacion 2K. El metodo de una cualquiera de las Realizaciones 2H a 2J, en el que R3 es C(O)N(R4)R5 o C(O)OR5a,
R5 es alquilo-C1-C6 o haloalquilo-C1-C6, cada uno sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de hidroxi, alcoxi-C1-C6, alquil-C1-C6-tio, alquil-C1-C6-sulfinilo, alquil-C1-C6-sulfonilo, alquil-C2-C7-aminocarbonilo, dialquil-C3-Cg-aminocarbonilo, haloalquil-C2-C7-aminocarbonilo y halodialquil-C3-Cg-aminocarbonilo; y
R5a es alquilo-C1-C6, alquenilo-C2-C6 o alquinilo-C2-C6, cada uno opcionalmente sustituido con uno o multiples sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, alcoxi-C1-C2 y fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de halogeno y alquilo-C1-C3.
Realizacion 2L. El metodo de una cualquiera de las Realizaciones 2H a 2K, en el que
R5a es alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido con fenilo.
Realizacion 2M. El metodo de una cualquiera de las Realizaciones 2H a 2L, en el que R3 es C(O)N(R4)R5.
Realizacion 2N. El metodo de una cualquiera de las Realizaciones 2H a 2J, en el que R3 es C(O)OR5.
Realizacion 2O. El metodo de una cualquiera de las Realizaciones 2K a 2L, en el que R3 es C(O)OR5a.
Realizacion 4. El metodo descrito en el Compendio de la Invencion para preparar un compuesto de Formula 2, que comprende (1) formar una mezcla de reaccion que comprende un reactivo de Grignard derivado de un compuesto de Formula 5, poniendo en contacto el compuesto de Formula 5 con (a) magnesio metalico, o (b) un haluro de alquil- magnesio, en presencia de un disolvente etereo; y, a continuacion, (2) poniendo en contacto la mezcla de reaccion con un compuesto de Formula 6.
Realizacion 4A. El metodo de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 2O caracterizado ademas por que el compuesto de Formula 2 se prepara por el metodo de la Realizacion 4.
Realizacion 6. El metodo de las realizaciones 1A o 1E, en el que M es Ca (es decir, el hidroxido de metal alcalino- terreo es hidroxido de calcio).
Realizacion 6A. El metodo de las Realizaciones 1A, 1E o 6, en el que la proporcion molar del hidroxido de metal alcalino-terreo al compuesto de Formula 2 es de al menos aproximadamente 0,1.
Realizacion 6A1. El metodo de la Realizacion 6A, en el que la proporcion molar del hidroxido de metal alcalino-terreo al compuesto de Formula 2 es de al menos aproximadamente 0,5.
Realizacion 6B. El metodo de la Realizacion 6A1, en el que la proporcion molar del hidroxido de metal alcalino-terreo al compuesto de Formula 2 es de al menos aproximadamente 0,8.
Realizacion 6C. El metodo de una cualquiera de las Realizaciones 1A, 1E o 6 hasta 6B, en el que la proporcion molar del hidroxido de metal alcalino-terreo al compuesto de Formula 2 no es mayor que aproximadamente 1.
Realizacion 6D. El metodo de las Realizaciones 1B o 1F, en el que M1 es K (es decir, el carbonato de metal alcalino es carbonato de potasio).
Realizacion 6E. El metodo de las Realizaciones 1B, 1F o 6D, en el que la proporcion molar del carbonato de metal alcalino al compuesto de Formula 2 es de al menos aproximadamente 0,01.
Realizacion 6F. El metodo de la Realizacion 6E, en el que la proporcion molar del carbonato de metal alcalino al compuesto de Formula 2 es de al menos aproximadamente 0,03.
Realizacion 6G. El metodo de una cualquiera de las Realizaciones 1B, 1F o 6D hasta 6F, en el que la proporcion molar del carbonato de metal alcalino al compuesto de Formula 2 no es mayor que aproximadamente 0,2.
Realizacion 6H. El metodo de las Realizaciones 1C o 1G, en el que la proporcion molar del 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o de una mezcla de ambos, al compuesto de Formula 2 es de al menos aproximadamente 0,01.
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Realizacion 6I. El metodo de la Realizacion 6H, en el que la proporcion molar del 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o de una mezcla de ambos, al compuesto de Formula 2 es de al menos aproximadamente 0,03.
Realizacion 6J. El metodo de una cualquiera de las Realizaciones 1C o 1G, 6H o 6I, en el que la proporcion molar del 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o de una mezcla de ambos, al compuesto de Formula 2 no es mayor que aproximadamente 0,2.
Realizacion 7. El metodo de las Realizaciones 1A o 1E, en el que el disolvente polar aprotico comprende una amida o sulfoxido (incluidas sus mezclas).
Realizacion 7A. El metodo de la Realizacion 7, en el que el disolvente polar aprotico comprende uno o mas de los siguientes: N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona y sulfoxido de metilo.
Realizacion 7B. El metodo de la Realizacion 7, en el que el disolvente polar aprotico comprende una amida.
Realizacion 7C. El metodo de la Realizacion 7B, en el que el disolvente polar aprotico comprende uno o mas de las
siguientes: N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona.
Realizacion 7D. El metodo de la Realizacion 7C, en el que el disolvente polar aprotico comprende N,N-
dimetilformamida.
Realizacion 8. El metodo de las Realizaciones 1A o 1E, en el que el disolvente polar aprotico capaz de formar un azeotropo de bajo punto de ebullicion con agua comprende un eter.
Realizacion 8A. El metodo de la Realizacion 8, en el que el disolvente polar aprotico capaz de formar un azeotropo de bajo punto de ebullicion con agua comprende eter metilico de ferc.-butilo.
Realizacion 8B. El metodo de una cualquiera de las Realizaciones 1B, 1C, 1F, 1G o 6D hasta 6J, en el que el disolvente polar aprotico capaz de formar un azeotropo de bajo punto de ebullicion con agua comprende acetonitrilo.
Realizacion 8C. El metodo de la Realizacion 8A, en el que el disolvente polar aprotico comprende N,N-
dimetilformamida.
Realizacion 8D. El metodo de la Realizacion 8C, en el que el eter metilico de ferc.-butilo y W,W-dimetilformamida estan en una proporcion en peso en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.
Realizacion 9. El metodo de las Realizaciones 1A o 1E, en el que la mezcla esta a una temperatura de al menos aproximadamente 65°C.
Realizacion 9A. El metodo de la Realizacion 9, en el que la mezcla esta a una temperatura de al menos aproximadamente 70°C.
Realizacion 9B. El metodo de la Realizacion 9A, en el que la mezcla esta a una temperatura de al menos aproximadamente 75°C.
Realizacion 9C. El metodo de las Realizaciones 1B, 1C, 1F o 1G, en el que la mezcla esta a una temperatura de al menos aproximadamente 65°C.
Realizacion 9D. El metodo de la Realizacion 9C, en el que la mezcla esta a una temperatura de al menos aproximadamente 80°C.
Realizacion 9E. El metodo de la Realizacion 9D, en el que la mezcla esta a una temperatura de al menos aproximadamente 85°C.
Realizacion 9F. El metodo de una cualquiera de las Realizaciones 9 a 9E, en el que la mezcla esta a una temperatura no mayor que aproximadamente 110°C.
Realizacion 9G. El metodo de la Realizacion 9F, en el que la mezcla esta a una temperatura no mayor que aproximadamente 100°C.
Realizacion 9H. El metodo de la Realizacion 9G, en el que la mezcla esta a una temperatura no mayor que aproximadamente 90°C.
Realizacion 10. El metodo de las Realizaciones 4 o 4A, en el que el compuesto de Formula 5 se pone en contacto con magnesio metalico.
Realizacion 10A. El metodo de la Realizacion 10, en el que la proporcion molar de magnesio metalico al compuesto de Formula 5 es de al menos aproximadamente 1.
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Realizacion 10B. El metodo de la Realizacion 10A, en el que la proporcion molar de magnesio metalico al compuesto de Formula 5 es de al menos aproximadamente 1,02.
Realizacion 10C. El metodo de la Realizacion 10B, en el que la proporcion molar de magnesio metalico al compuesto de Formula 5 es de al menos aproximadamente 1,05.
Realizacion 10D. El metodo de una cualquiera de las Realizaciones 10 a 10C, en el que la proporcion molar de magnesio metalico al compuesto de Formula 5 no es mayor que aproximadamente 1,2.
Realizacion 10E. El metodo de la Realizacion 10D, en el que la proporcion molar de magnesio metalico al compuesto de Formula 5 no es mayor que aproximadamente 1,1.
Realizacion 10F. El metodo de la Realizacion 4 o 4A, en el que el compuesto de Formula 5 se pone en contacto con haluro de alquil-magnesio.
Realizacion 10G. El metodo de la Realizacion 10F, en el que el haluro de alquil-magnesio es un haluro de alquil-C1- C4-magnesio.
Realizacion 10H. El metodo de las Realizaciones 10F o 10G, en el que el haluro de alquil-magnesio es un haluro secundario de alquil-magnesio.
Realizacion 10I. El metodo de la Realizacion 10H, en el que el haluro de alquil-magnesio es un haluro de isopropil- magnesio.
Realizacion 10J. El metodo de la Realizacion 10I, en el que el haluro de alquil-magnesio es cloruro de isopropil- magnesio.
Realizacion 10K. El metodo de una cualquiera de las Realizaciones 10F a 10J, en el que la proporcion molar de haluro de alquil-magnesio al compuesto de Formula 5 es de al menos aproximadamente 1.
Realizacion 10L. El metodo de la Realizacion 10K, en el que la proporcion molar de haluro de alquil-magnesio al compuesto de Formula 5 es de al menos aproximadamente 1,05.
Realizacion 10M. El metodo de una cualquiera de las Realizaciones 10F a 10L, en el que la proporcion molar de haluro de alquil-magnesio al compuesto de Formula 5 no es mayor que aproximadamente 1,2.
Realizacion 10N. El metodo de la Realizacion 10M, en el que la proporcion molar de haluro de alquil-magnesio al compuesto de Formula 5 no es mayor que aproximadamente 1,15.
Realizacion 10O. El metodo de las Realizaciones 4 o 4A, en el que el compuesto de Formula 6 es trifluoroacetato de metilo o trifluoroacetato de etilo.
Realizacion 11. El metodo de las Realizaciones 4 o 4A, en el que el disolvente etereo comprende uno o mas de los siguientes: eter etflico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y 1,2-dimetoxietano.
Realizacion 11A. El metodo de la Realizacion 11, en el que el disolvente etereo comprende eter etflico o tetrahidrofurano.
Realizacion 11B. El metodo de la Realizacion 11A, en el que el disolvente etereo comprende tetrahidrofurano.
Realizacion 11C. El metodo de una cualquiera de las Realizaciones 4, 4A u 11 hasta 11B, en el que el compuesto de Formula 5 se pone en contacto con (a) magnesio metalico, o (b) un haluro de alquil-magnesio, en presencia de un disolvente hidrocarbonado aromatico, ademas del disolvente etereo.
Realizacion 11D. El metodo de la Realizacion 11C, en el que el disolvente hidrocarbonado aromatico comprende uno o mas de los siguientes: benceno, tolueno y xileno.
Realizacion 11E. El metodo de la Realizacion 11D, en el que el disolvente hidrocarbonado aromatico comprende tolueno.
Las realizaciones 1-11E anteriores, asf como cualquiera otra realizacion descrita en este documento, se pueden combinar de cualquier forma, y las descripciones de las variables en las realizaciones pertenecen no solamente a los metodos descritos anteriormente para preparar compuestos de las Formulas 1, 2 y 7, sino tambien los compuestos de partida y compuestos intermedios utiles para preparar los compuestos de las Formulas 1, 2 y 7 a traves de estos metodos.
En los siguientes Esquemas 1-10, las definiciones de Z, Q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y W en los compuestos de las Formulas 1 a 7 y 11 hasta 15 son como se han definido anteriormente en el Compendio de la Invencion y en las descripciones de Realizaciones, a menos que se indique lo contrario. La Formula 1a es un
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subconjunto de la Formula 1. Las Formulas 7a, 7b, 7c, 7d, 7e y 7f son subconjuntos de la Formula 7. La Formula 13a es un subconjunto de la Formula 13.
En el metodo ilustrado en el Esquema 1, se prepara un compuesto de Formula 1 destilando agua a partir de una mezcla que comprende un compuesto de Formula 2, un compuesto de Formula 3, un hidroxido de metal alcalino- terreo de Formula 4, un disolvente polar aprotico y un disolvente aprotico capaz de formar un azeotropo de bajo punto de ebullicion con agua.
Esquema 1
imagen15
M(OH>2 f3c
Retirada agua Z azeotropica
O
Q
1
en donde M es Ca, Sr o Ba.
La primera etapa de esta reaccion implica una condensacion aldolica para formar un compuesto de Formula 11. El compuesto de Formula 11 no se afsla, sino que se convierte, bajo las condiciones de reaccion, en el compuesto de Formula 1.
La estequiometna de esta reaccion implica cantidades equimolares de los compuestos de Formula 2 y Formula 3, y el uso de cantidades equimolares tfpicamente es lo mas rentable. Sin embargo, pequenos excesos molares de uno de los reactivos no resultan perjudiciales para la reaccion y, si uno de los reactivos es mucho mas economico o mas facilmente asequible en su preparacion, puede ser conveniente utilizarlo en un ligero exceso (por ejemplo, 1,05 equivalentes molares) para garantizar la conversion completa del reactivo mas caro o menos asequible en su preparacion.
Los hidroxidos de metal alcalino-terreo de Formula 4 y los compuestos capaces de formar dichos hidroxidos de metal alcalino-terreo en contacto con agua han demostrado ser particularmente eficaces para proporcionar elevados rendimientos de compuestos de Formula 1. Estas bases de hidroxido de metal alcalino-terreo incluyen hidroxidos de calcio, estroncio o bario, siendo preferible el hidroxido de calcio debido a su bajo coste. Los hidroxidos de metal alcalino-terreo de Formula 4 se pueden formar in situ a partir de compuestos capaces de formar hidroxidos de metal alcalino-terreo en contacto con agua (identificados en este documento como “precursores de hidroxido de metal alcalino-terreo”) tales como hidruros de metal alcalino-terreo. Los precursores de hidroxido de metal alcalino-terreo pueden reaccionar con agua presente en la mezcla de reaccion, incluida el agua formada por la reaccion, para generar los correspondientes hidroxidos de metal alcalino-terreo. Se prefieren los hidruros de metal alcalino-terreo como precursores, puesto que su reaccion para formar hidroxidos de metal alcalino-terreo elimina el agua formada por la reaccion sin destilacion. Se prefiere especialmente el hidruro de calcio como precursor del hidroxido de metal alcalino-terreo debido a su disponibilidad en el comercio y coste relativamente bajo. Aunque el hidruro de calcio es ventajoso para eliminar directamente el agua, en el metodo del Esquema 1, en el que el agua se retira por destilacion azeotropica, es preferible agregar hidroxido de calcio para formar la mezcla de reaccion porque el hidroxido de calcio no forma gas hidrogeno y es mas sencillo de aumentar y, a gran escala, su empleo es inherentemente mas seguro que el de un hidruro metalico.
El hidroxido de metal alcalino-terreo se agrega para formar la mezcla de reaccion de tal manera que la proporcion molar de hidroxido de metal alcalino-terreo con respecto al compuesto de Formula 3 se halla tipicamente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1. Tfpicamente, una proporcion dentro del intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1 ofrece una rapida velocidad de reaccion y elevados rendimientos de producto.
La mezcla de reaccion comprende tanto un disolvente polar aprotico como un disolvente aprotico capaz de formar un azeotropo de bajo punto de ebullicion con agua. El disolvente polar aprotico puede comprender una mezcla de compuestos disolventes polares aproticos, pero tfpicamente se trata de un unico compuesto disolvente polar aprotico. Tal como se entiende generalmente en la tecnica, disolvente aprotico se refiere a un compuesto lfquido que carece de restos -OH o -NH en su estructura molecular. Igualmente, tal como se entiende generalmente en la tecnica, disolvente polar significa un compuesto lfquido que tiene una constante dielectrica mayor de 15. Para el presente metodo, los disolventes polares aproticos de especial interes son suficientemente polares para ser miscibles en agua en todas las proporciones a temperatura ambiente (por ejemplo, aproximadamente 20 a 25°C). De forma muy especialmente preferida, el disolvente polar aprotico posee un punto de ebullicion mas alto que el punto de ebullicion del azeotropo de bajo punto de ebullicion, de manera que el disolvente polar aprotico no es eliminado de la mezcla de reaccion. Los disolventes de amida y sulfoxido, disponibles en el comercio a un coste relativamente bajo, ofrecen estas propiedades de manera mas adecuada. Por disolventes de amida se entienden compuestos
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disolventes que contienen un resto molecular de carboxamida. Ejemplos comunes de disolventes de amida son N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona. Los disolventes de sulfoxido comprenden un resto molecular sulfoxido; ejemplos frecuentes incluyen dimetilsulfoxido (conocido tambien como metilsulfoxido) y sulfolano. Se prefiere de forma especial la N,N-dimetilformamida, dado que ofrece excelentes resultados, tiene un punto de ebullicion sustancialmente mayor que el agua pero sigue siendo facilmente eliminable por destilacion y esta disponible en el comercio a un coste relativamente bajo.
La inclusion de un disolvente aprotico capaz de formar un azeotropo de bajo punto de ebullicion con agua facilita la eliminacion por destilacion del agua que se ha formado como producto secundario. Normalmente, el disolvente aprotico es un unico compuesto disolvente, pero tambien puede ser una mezcla de compuestos disolventes (por ejemplo, isomeros de xileno). Por azeotropo de bajo punto de ebullicion se entiende un azeotropo que tiene un punto de ebullicion menor que el punto de ebullicion del agua y que el punto de ebullicion del disolvente aprotico. Por definicion, los azeotropos de bajo punto de ebullicion que contienen agua poseen puntos de ebullicion normales menores que 100°C (es decir, el punto de ebullicion normal del agua). De esta forma, el punto de ebullicion del azeotropo de bajo punto de ebullicion sera sustancialmente menor que los puntos de ebullicion de los compuestos de las Formulas 1, 2 y 3 y estos compuestos permaneceran en la mezcla de reaccion durante la destilacion. Como ya se ha mencionado, el disolvente polar aprotico y el disolvente aprotico capaz de formar un azeotropo de bajo punto de ebullicion se seleccionan preferiblemente de tal manera que el disolvente polar aprotico tenga un punto de ebullicion mayor que el del azeotropo, de modo que durante la destilacion no se elimine el disolvente polar aprotico. Los disolventes aproticos que forman azeotropos con agua son bien conocidos en la tecnica, habiendose publicado recopilaciones que describen sus puntos de ebullicion (vease, por ejemplo, Azeotropic Data, Numero 6 de la Serie Advances in Chemistry, American Chemical Society, Washington, D.C., 1952, en particular las paginas 6 a 12). Ejemplos de disolventes aproticos adecuados, que forman azeotropos de bajo punto de ebullicion con agua, incluyen esteres tales como acetato de etilo, hidrocarburos aromaticos tales como benceno y tolueno, y eteres tales como eter metilico de terc.-butilo, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. Preferiblemente, el azeotropo formado por el disolvente aprotico y agua contiene un porcentaje mayor de agua que es soluble en el disolvente aprotico a temperatura ambiente (por ejemplo, 15 a 35°C), facilitando de este modo la separacion a gran escala de agua desde el azeotropo condensado en un decantador, y reciclando el disolvente aprotico del que se ha retirado al agua hacia el centro de la columna de destilacion. Por lo tanto, se prefieren los disolventes aproticos inmiscibles en agua tales como acetato de etilo, benceno, tolueno y eter metilico de terc.-butilo frente a tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, que son miscibles en agua.
El eter metilico de terc.-butilo ha demostrado ser particularmente util como disolvente aprotico en el presente metodo. El eter metflico de terc.-butilo forma un azeotropo en agua que hierve a 52,6°C y que contiene 4% de agua y 96% de eter metflico de terc.-butilo y, por consiguiente, es capaz de transferir rapidamente agua por destilacion desde la mezcla de reaccion. Ademas, el agua es soluble en eter metflico de terc.-butilo en solo aproximadamente 1%. Por lo tanto, en preparaciones a gran escala, en las que la cantidad de eter metflico de terc.-butilo en el decantador no es suficiente para disolver toda el agua formada por la reaccion, el condensado en el decantador se separara en una capa superior, que comprende eter metflico de terc.-butilo que contiene solo aproximadamente 1% de agua, que se puede devolver al centro de la columna de destilacion, y una capa inferior que comprende predominantemente agua, que se puede eliminar. Adicionalmente, los puntos de ebullicion relativamente bajos del eter metflico de terc.-butilo y su azeotropo con agua permiten seleccionar un extenso intervalo de temperaturas de reaccion mediante el ajuste de la proporcion de eter metflico de terc.-butilo, en combinacion con un disolvente polar aprotico que tenga un punto de ebullicion mayor que 100°C, en especial, mayor que 120°C (por ejemplo, N,N- dimetilformamida). Por ejemplo, las mezclas de reaccion que comprenden mucha mayor cantidad de eter metilico de terc.-butilo que de N,N-dimetilformamida (DMF) pueden hervir a temperaturas del recipiente no mucho mayores que 55°C, en tanto que las mezclas de reaccion que comprenden poco eter metflico de terc.-butilo con respecto a DMF pueden hervir a temperaturas de recipiente mayores que 100°C. Tfpicamente, el eter metflico de terc.-butilo y N,N- dimetilformamida se encuentran en una proporcion de peso en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2.
La reaccion del metodo del Esquema 1 se puede llevar a cabo dentro de un amplio intervalo de temperaturas. Tfpicamente, la temperatura de reaccion es de al menos aproximadamente 65°C. Aunque la reaccion se produce a temperaturas menores, las velocidades son mas bajas y los azeotropos de disolvente aprotico-agua que hierven por debajo de 50°C comprenden tfpicamente relativamente poca agua (por ejemplo, el diclorometano forma azeotropos que contienen 1,5% de agua), lo que ralentiza la eliminacion de agua. Mas tfpicamente, la temperatura de reaccion es de al menos aproximadamente 70°C y, de manera especialmente tfpica, de al menos aproximadamente 75°C. Aun cuando las temperaturas elevadas aumentan la velocidad de reaccion, tambien pueden causar reacciones secundarias que reducen la pureza y el rendimiento del producto. Por lo tanto, tfpicamente la temperatura de reaccion no es mayor que aproximadamente 110°C, mas tfpicamente, no mayor que aproximadamente 100°C y, de manera especialmente tipica, no mayor que aproximadamente 90°C.
Los compuestos de las Formulas 2 y 3, el hidroxido de metal alcalino-terreo de Formula 4 (o un precursor tal como un hidruro de metal alcalino-terreo), el disolvente polar aprotico y el disolvente aprotico capaz de formar un azeotropo de bajo punto de ebullicion se pueden combinar en cualquier orden conveniente para formar la mezcla de reaccion.
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El progreso de la reaccion se puede controlar por metodos convencionales tales como cromatograffa de capa fina, HPLC y analisis de partes alfcuotas por RMN H1. Una vez finalizada la reaccion, la mezcla se enfna tipicamente a temperatura ambiente y el producto se afsla por metodos convencionales tales como filtracion, extraccion, destilacion y cristalizacion. Por ejemplo, los hidroxidos de metal alcalino y otros solidos pueden eliminarse, en su mayor parte, por filtracion. Se puede agregar agua al filtrado, seguida de un acido fuerte (tal como acido clortudrico) para neutralizar cualquier base remanente y ayudar a retirar disolventes polares tales como DMF. Tras la separacion de la fase organica, con el lavado adicional con agua para eliminar disolventes polares como el DMF, el secado sobre desecantes tales como sulfato de magnesio o tamices moleculares y, a continuacion, la evaporacion del disolvente, se obtiene el producto, a menudo en forma de solido cristalino, que se puede recristalizar en disolventes tales como hexanos.
En preparaciones a gran escala, en las que el secado con desecantes no resulta practico, la fase organica separada se puede secar y concentrar retirando por destilacion tanto el agua como el disolvente aprotico capaz de formar un azeotropo con agua (al que en lo sucesivo se hara referencia en este documento como “Disolvente Azeotropo de Reaccion”). Entonces, el residuo se puede diluir con un disolvente no polar que tenga un punto de ebullicion mayor que el del Disolvente Azeotropo de Reaccion (por ejemplo, fraccion de hexanos que tiene un punto de ebullicion normal de 65 a 70°C cuando el Disolvente Azeotropo de Reaccion es eter metilico de ferc.-butilo) y continuar la destilacion para eliminar el Disolvente Azeotropo de Reaccion residual y, opcionalmente, parte del disolvente no polar. A menudo, el enfriamiento de la mezcla que comprende el producto y el disolvente no polar provoca la cristalizacion del producto. De manera alternativa, el disolvente no polar se puede retirar por destilacion o evaporacion adicional para obtener el producto.
En lugar de aislar el producto, puede ser mas conveniente transferir el producto a un disolvente util para una reaccion subsiguiente (por ejemplo, el metodo del Esquema 6). Despues de eliminar por destilacion tanto el agua como el Disolvente Azeotropo de Reaccion, el residuo se puede diluir con un disolvente util en la reaccion subsiguiente (al que se hara referencia en lo sucesivo en este documento como “Disolvente de Reaccion de Sustitucion”). En la reaccion subsiguiente pueden resultar aceptables cantidades mrnimas de Disolvente Azeotropo de Reaccion residual. De forma alternativa, si el Disolvente de Reaccion de Sustitucion tiene un punto de ebullicion mas alto que el Disolvente Azeotropo de Reaccion (por ejemplo, tetrahidrofurano como Disolvente de Reaccion de Sustitucion cuando el Disolvente Azeotropo de Reaccion es eter metflico de ferc.-butilo), el Disolvente Azeotropo de Reaccion residual se puede retirar facilmente por destilacion.
El metodo del Esquema 1 ofrece tfpicamente el compuesto de Formula 1 como una mezcla de los isomeros geometricos E y Z (indicados por la lmea ondulante en la Formula 1), en donde puede predominar un isomero. Los metodos de purificacion tales como recristalizacion proporcionan con frecuencia productos purificados que contienen principal o exclusivamente un unico isomero geometrico.
En un metodo alternativo para preparar compuestos de Formula 1, se hacen contactar los compuestos de las Formulas 2 y 3 con un hidruro de metal alcalino-terreo tal como hidruro de calcio, en presencia de un disolvente polar aprotico tal como DMF, sin necesidad de incluir un disolvente aprotico capaz de formar un azeotropo de bajo punto de ebullicion con agua, o destilar agua de la mezcla. En este metodo, el hidruro de metal alcalino-terreo actua tanto como una fuente de base para catalizar la condensacion y como agente de secado para eliminar el agua que se ha formado como producto secundario. Dado que el hidruro de metal alcalino-terreo sirve como agente de secado primario, la estequiometna requiere una proporcion molar de al menos 0,5 con respecto a los compuestos de las Formulas 2 y 3. Tfpicamente, una proporcion molar de aproximadamente 1,3 ofrece una rapida velocidad de reaccion y elevados rendimientos de producto. Los hidruros de metal alcalino-terreo muestran en general una escasa solubilidad en disolventes que son inertes para ellos, de manera que un pequeno tamano de partfcula mejora la transferencia de masa y la disponibilidad para reaccionar de estos reactivos (por ejemplo, con agua). Aunque tfpicamente se necesita una proporcion molar de hidruro de metal alcalino-terreo con respecto al compuesto de Formula 3 no mayor de 2 para obtener resultados optimos (es decir, conversion y rendimientos de producto elevados), el tamano grande de partroula de los hidruros de metal alcalino-terreo puede exigir una proporcion molar de hidruro con respecto al compuesto de Formula 3 mayor que 2 para obtener resultados optimos. Este metodo se lleva a cabo tfpicamente a una temperatura de al menos aproximadamente 45°C, mas tfpicamente de al menos aproximadamente 55°C y, tfpicamente, no mayor de aproximadamente 100°C, mas tfpicamente no mayor de aproximadamente 80°C.
En el metodo que se ilustra en el Esquema 1a, se prepara un compuesto de Formula 1 por destilacion del agua de una mezcla que comprende un compuesto de Formula 2, un compuesto de Formula 3, una base de carbonato de metal alcalino de Formula 4a y un disolvente aprotico capaz de formar un azeotropo de bajo punto de ebullicion con agua.
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Esquema 1a
F3C 0
X> +.. ..A
h3c q 3
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(M^CC^
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Retirada agua azeotropica
"A
en donde M1 es Li, Na o K.
El primer paso de esta reaccion implica una condensacion aldolica para formar un compuesto de Formula 11. El compuesto de Formula 11 no se afsla, sino que, en su lugar, se convierte en el compuesto de Formula 1 bajo las condiciones de reaccion.
La estequiometna de esta reaccion comprende cantidades equimolares de los compuestos de Formula 2 y Formula 3 tal como se describe para el Esquema 1.
Los carbonatos de metal alcalino de Formula 4a han demostrado ser particularmente eficaces para proporcionar rendimientos elevados de compuestos de Formula 1. Estas bases de carbonato de metal alcalino incluyen carbonato de litio, sodio o potasio, siendo preferible el carbonato de potasio por su bajo coste.
El carbonato de metal alcalino se agrega para formar la mezcla de reaccion, de manera que la proporcion molar de carbonato de metal alcalino con respecto al compuesto de Formula 3 se encuentra tipicamente en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2. Tfpicamente, una proporcion en el intervalo de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,05 da lugar a una conversion completa de los compuestos de Formula 3 en compuestos de Formula 1. El carbonato de metal alcalino se puede agregar a la mezcla de reaccion en pequenas porciones, de modo que sea posible controlar la velocidad de reaccion y se pueda igualar la velocidad de generacion de agua en el recipiente de reaccion con la velocidad de eliminacion de agua por destilacion del disolvente/azeotropo de agua.
En el metodo del Esquema 1a, se ha encontrado que acetonitrilo es especialmente util como disolvente aprotico en el presente metodo. Acetonitrilo forma un azeotropo con agua que hierve a 76,5°C y que contiene aproximadamente 16,3% de agua y aproximadamente 83,7% de acetonitrilo en peso, por lo que es capaz de transferir rapidamente agua por destilacion desde la mezcla de reaccion.
La reaccion del metodo del Esquema 1a se puede llevar a cabo dentro de un extenso intervalo de temperaturas. Tipicamente, la temperatura de reaccion es de al menos aproximadamente 65°C. Si bien la reaccion se produce a temperaturas mas bajas, las velocidades son menores y los azeotropos de disolvente aprotico-agua con puntos de ebullicion por debajo de 50°C comprenden tipicamente cantidades relativamente pequenas de agua (por ejemplo, el diclorometano forma un azeotropo que contiene 1,5% de agua), lo que ralentiza la eliminacion de agua. Mas tipicamente, la temperatura de reaccion es de al menos aproximadamente 80°C y, de forma especialmente tipica, de al menos aproximadamente 85°C. Aunque las temperaturas altas aumentan la velocidad de reaccion, pueden causar tambien reacciones secundarias que reducen la pureza y el rendimiento del producto. Por lo tanto, tipicamente la temperatura de reaccion no es mayor que aproximadamente 110°C, mas tipicamente, no es mayor que aproximadamente 100°C y, de manera especialmente tipica, no es mayor que aproximadamente 90°C.
En el metodo que se ilustra en el Esquema 1b, se prepara un compuesto de Formula 1 destilando agua desde una mezcla que comprende un compuesto de Formula 2, un compuesto de Formula 3, una base seleccionada de 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y mezclas de los mismos, y un disolvente aprotico capaz de formar un azeotropo de bajo punto de ebullicion con agua.
Esquema 1b
imagen17
base
Retirada agua azeotropica
imagen18
en donde la base es 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y sus mezclas.
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El primer paso de esta reaccion implica una condensation aldolica para formar un compuesto de Formula 11. El compuesto de Formula 11 no se aisla, sino que, en su lugar, se convierte en el compuesto de Formula 1 bajo las condiciones de reaccion.
La estequiometria de esta reaccion comprende cantidades equimolares de los compuestos de Formula 2 y Formula 3 tal como se describe para el Esquema 1.
Se ha encontrado que 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o sus mezclas son particularmente eficaces para ofrecer elevados rendimientos de compuestos de Formula 1. Tanto 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno son liquidos a 25°C. A gran escala (es decir, comercial), los liquidos se pueden agregar a una mr de manera mas precisa y con menor perdida de material que en el caso de solidos.
Se agregan 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o una mezcla de los mismos para formar la mezcla de reaccion de manera que la proportion molar de 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o una mezcla de los mismos con respecto al compuesto de Formula 3 esta comprendida tipicamente en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2. Tipicamente, una proporcion en el intervalo de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,05 ofrece una rapida velocidad de reaccion y elevados rendimientos del producto. El 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno o una mezcla de los mismos se puede agregar a la mezcla de reaccion en pequenas porciones, de modo que sea posible controlar la velocidad de reaccion y se pueda igualar la velocidad de generation de agua en el recipiente de reaccion con la velocidad de elimination de agua por destilacion del disolvente/azeotropo de agua.
En el metodo del Esquema 1b, se ha encontrado que acetonitrilo es especialmente util como disolvente aprotico en el presente metodo. Acetonitrilo forma un azeotropo con agua que hierve a 76,5°C y que contiene aproximadamente 16,3% de agua y aproximadamente 83,7% de acetonitrilo en peso, por lo que es capaz de transferir rapidamente agua por destilacion desde la mezcla de reaccion.
La reaccion del metodo del Esquema 1b se puede llevar a cabo dentro de un extenso intervalo de temperaturas. Tipicamente, la temperatura de reaccion es de al menos aproximadamente 65°C. Si bien la reaccion tambien tiene lugar a temperaturas mas bajas, las velocidades son menores y los azeotropos de disolvente aprotico-agua con puntos de ebullition por debajo de 50°C comprenden tipicamente cantidades relativamente pequenas de agua (por ejemplo, el diclorometano forma un azeotropo que contiene 1,5% de agua), lo que ralentiza la eliminacion de agua. Mas tipicamente, la temperatura de reaccion es de al menos aproximadamente 80°C y, de forma especialmente tipica, de al menos aproximadamente 85°C. Aunque las temperaturas altas aumentan la velocidad de reaccion, pueden causar tambien reacciones secundarias que reducen la pureza y el rendimiento del producto. Por lo tanto, tipicamente la temperatura de reaccion no es mayor que aproximadamente 110°C, mas tipicamente, no es mayor que aproximadamente 100°C y, de manera especialmente tipica, no es mayor que aproximadamente 90°C.
En relation con los metodos de los Esquemas 1, 1a y 1b y el metodo alternativo descrito anteriormente para preparar compuestos de Formula 1, en sus definiciones mas amplias, en las Formulas 1 y 2, Z es fenilo opcionalmente sustituido y, en las Formulas 1 y 3, Q es fenilo o 1-naftalenilo, cada uno opcionalmente sustituido. Q y Z son apendices que no intervienen directamente en la condensacion aldolica y la deshidratacion que proporcionan los compuestos de Formula 1. Las condiciones de reaccion para los presentes metodos son relativamente suaves y se acomodan de esta forma a una extensa gama de sustituyentes opcionales de fenilo y 1-naftalenilo. Solamente las funcionalidades mas reactivas son susceptibles de resultar afectadas. Por consiguiente, los sustituyentes particulares de los restos fenilo y 1-naftalenilo de Q y Z que se describen en las Realizaciones (por ejemplo, 1 hasta 1G, 2 hasta 2O, A hasta A7) y en otras partes de la presente memoria descriptiva se deben considerar como meramente ilustrativos, dado que el alcance de utilidad de los presentes metodos es mas general.
En el metodo que se ilustra en el Esquema 2, se prepara un compuesto de Formula 2 a partir del compuesto de Formula 5, formando un intermedio de reactivo de Grignard (designado como Formula 12) y haciendo reaccionar, a continuation, el reactivo de Grignard con un compuesto de Formula 6.
[Mg]
Z-X -------------
Esquema 2
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En una realizacion de este metodo, se pone en contacto el compuesto de Formula 5 con magnesio metalico, en presencia de un disolvente etereo, para formar un reactivo de Grignard. En el contexto de las presentes descripcion y reivindicaciones, un disolvente etereo contiene uno o multiples compuestos organicos que consisten en atomos seleccionados de hidrogeno, carbono y ox^geno y que tienen al menos un enlace eter (es decir, C-O-C), pero no otras funcionalidades. Ejemplos comunes de eteres incluyen eter dietflico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2- dimetoxietano, pero tambien se utilizan otros eteres tales como diglima butilica (1,1'-[oxi-bis(2,1-etano-di-iloxi)]bis butano) para preparar o usar reactivos de Grignard. De manera tfpica en esta realizacion, el disolvente etereo comprende eter dietflico o tetrahidrofurano. Cuando el reactivo de Grignard se prepara usando magnesio metalico, X1 en el Esquema 2 es I (es decir, es igual que X) si no se agregan a la mezcla de reaccion otras especies anionicas. Para preparar reactivos de Grignard a partir de magnesio metalico, el metal se encuentra tfpicamente en forma de limaduras, virutas o polvo para proporcionar una gran area de superficie de reaccion. Tfpicamente, se hace contactar el magnesio metalico con el compuesto de Formula 5 a una temperatura de al menos aproximadamente 0°C, mas tfpicamente de al menos aproximadamente 20°C y, de manera especialmente tfpica, de al menos aproximadamente 25°C. Tfpicamente, la temperatura no es mayor que aproximadamente 65°C, mas tfpicamente, no es mayor que aproximadamente 40°C y, de forma especialmente tfpica, no es mayor que aproximadamente 35°C. Dado que la estequiometna requiere al menos cantidades equimolares de magnesio metalico con respecto al compuesto de Formula 5 para la conversion completa, la proporcion molar de magnesio metalico con respecto al compuesto de Formula 5 es tfpicamente de aproximadamente 1, mas tfpicamente de al menos aproximadamente
1.02 y, de manera especialmente tfpica, de al menos aproximadamente 1,05. Aunque se pueden utilizar excesos mayores de magnesio metalico, esto no aporta ventajas e incrementa los residuos solidos. Tfpicamente, la proporcion molar de magnesio metalico con respecto al compuesto de Formula 5 no es mayor que aproximadamente
1.2 y, mas tfpicamente, no es mayor que aproximadamente 1,1.
De forma alternativa, en otra realizacion de este metodo, el reactivo de Grignard se prepara haciendo contactar el compuesto de Formula 5 con un haluro de alquil-magnesio. Como ejemplo de este metodo general para formar reactivos de Grignard, vease J.L. Leazer y R. Cvetovich, Org. Syn. 2005, 82, 115-119. El haluro de alquil-magnesio es tipicamente un haluro de alquil-magnesio secundario, que es mas reactivo que un haluro de alquil-magnesio primario. Tfpicamente, el haluro de alquil-magnesio es un haluro de alquil-C1-C4-magnesio. Se debe destacar cuando el haluro de alquil-magnesio es un haluro de isopropil-magnesio, en particular cloruro de isopropil-magnesio. En esta realizacion del presente metodo, X1 en el Esquema 2 representa una mezcla de aniones suministrados tanto por X en el compuesto de Formula 5 como el haluro del haluro de alquil-magnesio. Por ejemplo, si X es I y el haluro de alquil-magnesio es haluro de isopropil-magnesio, entonces X1 representa una mezcla de Cl e I (presentes como aniones). En esta realizacion, el compuesto de Formula 5 se hace contactar con el haluro de alquil-magnesio en presencia de un disolvente etereo. Tfpicamente, el compuesto de Formula 5 se hace contactar con el haluro de alquil-magnesio a una temperatura de al menos -30°C, mas tfpicamente de al menos -20°C y, de forma especialmente tfpica, de al menos aproximadamente -10°C. Tfpicamente, la temperatura no es mayor que aproximadamente 40°C, mas tfpicamente, no es mayor que aproximadamente 20°C y, de forma especialmente tfpica, no es mayor que aproximadamente 10°C. Tfpicamente en esta realizacion, el disolvente etereo comprende eter dietflico, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos y, mas tfpicamente, el disolvente etereo comprende tetrahidrofurano. Dado que la estequiometna requiere al menos cantidades equimolares del haluro de alquil- magnesio con respecto al compuesto de Formula 5 para la conversion completa, la proporcion molar de haluro de alquil-magnesio con respecto al compuesto de Formula 5 es tfpicamente de aproximadamente 1 y mas tfpicamente de al menos aproximadamente 1,05. Aunque se pueden utilizar excesos mayores de haluro de alquil-magnesio, estos pueden reaccionar subsiguientemente con el compuesto de Formula 6, de manera que se requiere mas compuesto de Formula 6 y se produce una mayor cantidad de productos secundarios. Tfpicamente, la proporcion molar de haluro de alquil-magnesio con respecto al compuesto de Formula 5 no es mayor que aproximadamente 1,2 y, mas tfpicamente, no es mayor que aproximadamente 1,15. Sin embargo, pueden ser deseables cantidades mayores de haluro de alquil-magnesio para compensar las impurezas acuosas en el disolvente de reaccion.
Como es bien conocido en la tecnica, los reactivos de Grignard reaccionan muy rapidamente con disolventes que contienen grupos hidroxi, incluida el agua, y por tanto los disolventes para preparar y usar reactivos de Grignard deberan contener la menor cantidad posible de agua como impureza, es decir, deberan ser anhidros. Asimismo, dado que los reactivos de Grignard reaccionan con oxfgeno, las mezclas de reaccion estan preferiblemente protegidas contra el oxfgeno, por ejemplo, al estar recubiertas con nitrogeno o gas argon.
Para las dos realizaciones de este metodo y, en particular, para la realizacion en la que se forma el reactivo de Grignard usando un haluro de alquil-magnesio, el metodo se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente hidrocarbonado aromatico, ademas del disolvente etereo. La expresion “disolvente hidrocarbonado aromatico” en este metodo hace referencia a un disolvente que comprende uno o multiples compuestos de hidrocarburo aromatico. Los compuestos de hidrocarburo aromatico contienen solamente atomos de carbono e hidrogeno y para la aromaticidad comprenden al menos un anillo bencenico, el cual puede estar sustituido con restos de hidrocarburos tales como grupos alquilo. Los disolventes hidrocarbonados aromaticos comprenden habitualmente uno o mas de los siguientes: benceno, tolueno y xileno (que tfpicamente esta presente como una mezcla de isomeros). Debido a que los disolventes hidrocarbonados aromaticos tienen un punto de ebullicion superior al de los disolventes etereos tales como eter dietflico y tetrahidrofurano, la inclusion de disolventes hidrocarbonados aromaticos en la mezcla de reaccion que forma los reactivos de Grignard mejora el margen de seguridad en la produccion a gran escala. La
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formacion de reactivos de Grignard generalmente es exotermica y, en el caso de perdida de refrigeracion y subsiguiente perdida del disolvente etereo de bajo punto de ebullicion, la presencia del disolvente hidrocarbonado aromatico de un punto de ebuNicion mas alto restringira la reaccion. Para el presente metodo, se prefiere en especial el tolueno como el disolvente hidrocarbonado aromatico debido a su bajo coste, toxicidad relativamente baja, bajo punto de congelacion y punto de ebullicion moderadamente alto.
De acuerdo con este metodo, la mezcla de reaccion que contiene el reactivo de Grignard formado por el compuesto de Formula 5 se hace contactar, entonces, con un compuesto de Formula 6 para dar un compuesto de Formula 2. El compuesto de Formula 6 se hace contactar tipicamente con la mezcla de reaccion que contiene el reactivo de Grignard a una temperatura de al menos aproximadamente -80°C, mas tfpicamente de al menos aproximadamente - 25°C y, de manera especialmente tfpica, de al menos aproximadamente -5°C. Tfpicamente, la temperatura no es mayor que aproximadamente 0°C. Tfpicamente, el compuesto de Formula 6 se agrega a la mezcla de reaccion que contiene el reactivo de Grignard en forma de solucion, y se utiliza un exceso de compuesto de Formula 6 en relacion con el reactivo de Grignard formado a partir del compuesto de Formula 5. De manera alternativa, la mezcla de reaccion que contiene el reactivo de Grignard formado a partir del compuesto de Formula 5 puede agregarse a un exceso del compuesto de Formula 6. Cuando el reactivo de Grignard se prepara a partir de magnesio metalico, la proporcion molar del compuesto de Formula 6 con respecto al compuesto de Formula 5 es tfpicamente de al menos aproximadamente 1,05 y, mas tfpicamente, de al menos aproximadamente 1,1 y, tfpicamente, no es mayor que aproximadamente 1,3 y, mas tfpicamente, no mayor que aproximadamente 1,2. Cuando el reactivo de Grignard se prepara a partir de un haluro de alquil-magnesio, la cantidad de haluro de alquil-magnesio usada es mas importante que la cantidad del compuesto de Formula 5 con respecto al compuesto de Formula 6, porque un exceso de haluro de alquil-magnesio puede reaccionar tambien con el compuesto de Formula 6. En esta realizacion, la proporcion usada de compuesto de Formula 6 con respecto al haluro de alquil-magnesio es tfpicamente de al menos aproximadamente 1,05 y, mas tfpicamente, de al menos aproximadamente 1,1 y, tfpicamente, no es mayor que aproximadamente 1,3 y, mas tfpicamente, no mayor que aproximadamente 1,2.
El procesamiento de la mezcla de reaccion se lleva a cabo tfpicamente con la adicion de un acido mineral acuoso tal como acido clortudrico, y la extraccion del producto en un disolvente organico moderadamente polar e inmiscible en agua tal como eter dietflico, diclorometano o tolueno. Habitualmente, el compuesto de Formula 2 se obtiene en una mezcla con su derivado hidrato y su derivado de hemiacetal alquNico (a partir del producto secundario de alcanol formado del compuesto de Formula 6 cuando Y es OR11). Cualquiera o ambos derivados del compuesto de Formula 2 se puede convertir convenientemente en el compuesto de Formula 2 por tratamiento (es decir, contacto) con un acido fuerte tal como un acido sulfonico organico, por ejemplo, acido p-toluenosulfonico, en presencia de un disolvente polar aprotico, y eliminacion del agua y/o alcanol formados por destilacion. Preferiblemente, el disolvente polar aprotico es inmiscible en agua. Tfpicamente, el disolvente polar aprotico comprende uno o multiples disolventes seleccionados de hidrocarburos tales como heptano o tolueno e hidrocarburos halogenados tales como 1,2-dicloroetano. Durante la destilacion, la mezcla de reaccion en el recipiente se calienta tfpicamente al menos a aproximadamente 45°C, mas tfpicamente al menos a aproximadamente 80°C, tfpicamente a no mas de aproximadamente 120°C, mas tfpicamente a no mas de 110°C y, de forma especialmente tfpica, a no mas de aproximadamente 100°C. Los disolventes tales como heptano, tolueno y 1,2-dicloroetano y sus azeotropos con agua y alcanoles tienen puntos de ebullicion normales que se adaptan a estas temperaturas de reaccion. Se prefieren los disolventes como el tolueno, que forman azeotropos de bajo punto de ebullicion con agua y alcanoles. Tras la retirada del agua y de los alcanoles, se puede continuar la destilacion para eliminar el disolvente y, posteriormente, a presion reducida, para aislar el producto de compuesto de Formula 2.
Aunque los reactivos de Grignard se preparan mas frecuentemente a partir de compuestos de cloro- o bromo-fenilo, se ha demostrado que los compuestos de yodo-fenilo funcionan bien en la formacion de reactivos de Grignard y, ademas, el anillo de fenilo se puede sustituir con halogenos en otras posiciones, en especial en las posiciones 3 y 5 (con respecto a I), lo que es particularmente util para formar compuestos insecticidas de 4,5-dihidroisoxazol.
Los compuestos de Formulas 5 y 6 se pueden preparar por medio de una extensa variedad de metodos conocidos en la tecnica. Muchos de estos compuestos son conocidos y un numero sustancial de ellos esta disponible en el comercio. La realizacion del Esquema 2 destacada anteriormente implica compuestos de Formula 5 (1-cloro-3-yodo- 5-(trifluorometil)benceno). Este compuesto se puede preparar por el metodo ilustrado en el Esquema 3. En este metodo, un compuesto de Formula 13 se somete a diazotacion para formar un intermedio de sal de diazonio que, a continuacion, se reduce para formar el compuesto de Formula 5.
Esquema 3
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en donde los sustituyentes -Cl y -CF3 de Formula 13 estan en las posiciones 3, 5 en el anillo de benceno en relacion a I.
5 En este metodo, se hace contactar un compuesto de Formula 13 con nitrito sodico en presencia de un acido mineral tal como acido clorhndrico o acido sulfurico. Generalmente, para obtener los mejores resultados, se requieren dos o mas equivalentes molares del acido mineral en relacion con el numero de moles del compuesto de Formula 5 usado en la reaccion. Tfpicamente, la reaccion se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como acido clorhndrico acuoso o acido acetico. Habitualmente, para la preparacion de la sal de diazonio se emplea una temperatura en el 10 intervalo de aproximadamente -5°C a aproximadamente 5°C. A continuacion, la sal de diazonio de un compuesto de Formula 13 se hace contactar con un agente reductor tal como acido hipofosforoso o etanol para dar el compuesto de Formula 5. Por lo general, la reaccion de reduccion se lleva a cabo en el mismo disolvente que se uso para la formacion de la sal de diazonio, a una temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 20°C. El producto de Formula 5 se puede aislar por tecnicas habituales tales como cristalizacion, extraccion y destilacion. La 15 diazotacion y reduccion de anilinas mediante este metodo general es bien conocida y ha sido evaluada; vease, por ejemplo, N. Kornblum, Org. Reactions, 1944, 2, 262-340.
Cabe destacar de manera especial la 2-cloro-6-yodo-4-(trifluorometil)bencenamina, 4-cloro-2-yodo-6- (trifluorometil)bencenamina y 2-cloro-4-yodo-6-(trifluorometil)bencenamina como compuestos de Formula 13 para preparar 1-cloro-3-yodo-5-(trifluorometil)benceno como el compuesto de Formula 5 por este metodo.
20 Los compuestos de Formula 13 se pueden preparar a partir de compuestos de Formula 14 mediante yodacion, como se muestra en el Esquema 4.
Esquema 4
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en donde los sustituyentes -Cl y -CF3 de Formula 14 son meta cada uno respecto del otro, y los sustituyentes de 25 Formula 13 son como se ha definido anteriormente.
En este metodo, se hace contactar un compuesto de Formula 14 con un agente de yodacion tal como monocloruro de yodo en un disolvente adecuado tal como agua o acido acetico. Opcionalmente, se puede incluir acido clorhndrico en la mezcla de reaccion para incrementar la solubilidad del compuesto de Formula 14 y el monocloruro de yodo en el medio de reaccion. Habitualmente, se requiere solo aproximadamente 1 equivalente molar de monocloruro de 30 yodo para convertir por completo el compuesto de Formula 14 en el compuesto de Formula 13. Se pueden usar excesos molares mayores de monocloruro de yodo para acortar el tiempo de reaccion, pero con un aumento de coste del proceso. La reaccion se puede llevar a cabo en un intervalo de temperaturas de aproximadamente 0 a aproximadamente 100°C, tipicamente a una temperatura de aproximadamente 50°C. El producto de Formula 13 se puede aislar por medios convencionales tales como filtracion, extraccion y destilacion.
35 Los compuestos de Formula 1 preparados por el metodo del Esquema 1, son utiles para preparar compuestos de Formula 7.
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Para la preparation de compuestos de Formula 7 a partir de compuestos de Formula 1 se pueden utilizar diversas vias. En un metodo, tal como se muestra en el Esquema 6, se hace contactar un compuesto de Formula 1 con hidroxilamina y una base para formar un compuesto 5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol de Formula 7.
Esquema 6
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La hidroxilamina se puede generar a partir de una sal de acido mineral tal como sulfato de hidroxilamina o cloruro de hidroxilamina, por tratamiento con una base en un disolvente apropiado, o se puede adquirir en el comercio como solution acuosa al 50%. En este metodo, antes del contacto con una enona de Formula 1, la hidroxilamina o una sal de acido mineral de la misma se hace contactar tipicamente con una base. Cuando se usa una sal de acido mineral de hidroxilamina, la base se hace contactar en una cantidad en exceso con respecto a la cantidad necesaria para convertir la sal de acido mineral de hidroxilamina en hidroxilamina. La base no se consume en la reaction del Esquema 6 y parece actuar como catalizador para la ciclacion deseada. La desprotonacion de la hidroxilamina con una base, antes del contacto con una enona de Formula 1, es necesaria para obtener buenos rendimientos, porque en ausencia de una base, la reaction de hidroxilamina con enonas puede proporcionar productos diferentes de los compuestos de Formula 1. Por lo tanto, aunque a menudo se utiliza solo aproximadamente un equivalente molar de base (ademas de cualquier base utilizada para convertir la sal de acido mineral de hidroxilamina en hidroxilamina) con respecto a la hidroxilamina, el uso de menos de 1 equivalente molar de base puede ofrecer resultados excelentes. Se puede emplear mas de un equivalente molar (por ejemplo, hasta aproximadamente 5 equivalentes molares) de base con respecto a la hidroxilamina, con la condition de que el exceso de base no reaccione con la enona de Formula 1 o el isoxazol de Formula 7.
Es posible utilizar un exceso molar de uno a tres equivalentes de hidroxilamina con respecto a la enona de Formula 1. Se ha demostrado que para garantizar la conversion rentable, completa y rapida de la enona de Formula 1 en el isoxazol de Formula 7, de una forma apropiada para la production a gran escala, resulta tipicamente muy adecuado el uso de aproximadamente uno a aproximadamente dos equivalentes molares de hidroxilamina con respecto a la enona de Formula 1.
Las bases adecuadas incluyen, sin limitaciones, alcoxidos de metal alcalino tales como metoxido sodico, carbonatos de metal alcalino tales como carbonato sodico o carbonato de potasio, hidroxidos de metal alcalino tales como hidroxido sodico e hidroxido de potasio, y bases organicas. Bases organicas preferidas son las bases de amina que tienen al menos un par de electrones libres para protonacion tales como piridina, trietilamina o N,N- diisopropiletilamina. Se pueden usar bases mas debiles tales como piridina, pero las bases mas fuertes capaces de desprotonar eficazmente la hidroxilamina, tales como un alcoxido de metal alcalino o un hidroxido de metal alcalino proporcionan tipicamente mejores resultados. Dado que el agua es un disolvente especialmente util para la desprotonacion de la hidroxilamina, asi como para formar hidroxilamina a partir de sus sales, son especialmente destacables las bases compatibles con agua. Ejemplos de bases fuertes que son solubles y compatibles con agua son los hidroxidos de metal alcalino. Se prefiere el hidroxido sodico, porque es economico y funciona bien para desprotonar la hidroxilamina, formando de este modo la sal sodica de hidroxilamina en solution acuosa. Con frecuencia, se utilizan alcoxidos de metal alcalino en solution en un alcanol inferior, en donde a menudo el alcanol corresponde al alcoxido.
El metodo del Esquema 6 se lleva a cabo en presencia de un disolvente adecuado. Para obtener los mejores resultados, el disolvente debe ser inerte para la base e hidroxilamina, y debe ser capaz de disolver la enona de Formula 1. Disolventes organicos apropiados incluyen alcoholes, eteres, nitrilos o hidrocarburos aromaticos. Los disolventes miscibles en agua tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, isopropanol), eteres (por ejemplo, tetrahidrofurano) o nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo) funcionan bien con bases de hidroxido de metal alcalino. Los disolventes que no son nucleofilos (por ejemplo, eteres y nitrilos) ofrecen a menudo los mejores resultados. Especialmente cuando se usa un unico disolvente, los disolventes mas preferidos son tetrahidrofurano y acetonitrilo.
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De forma alternativa, puede ser mas deseable llevar a cabo la reaccion usando una mezcla de dos disolventes que se forma poniendo en contacto una solucion de la enona de Formula 1 en un disolvente tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo, con una solucion de hidroxilamina y una base tal como hidroxido sodico en un segundo disolvente, que actua como co-disolvente en la mezcla disolvente. El agua es particularmente util como co-disolvente, porque las sales de acido mineral de hidroxilamina y las bases de hidroxido de metal alcalino tales como hidroxido sodico son especialmente solubles en agua. La rapida generation de hidroxilamina a partir de su sal de acido mineral y subsiguiente desprotonacion de la hidroxilamina facilitada por el agua, y la solubilidad y estabilidad del elemento desprotonado en agua son especialmente deseables. En la production a gran escala, son preferibles las soluciones a las suspensiones, porque su manipulation y transferencia en el equipo de procesamiento son mas sencillas. Cuando el co-disolvente es agua, el otro disolvente es, tfpicamente, un disolvente miscible en agua tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo.
Asimismo, otros disolventes hidroxflicos altamente polares tales como alcanoles inferiores (por ejemplo, metanol, etanol) son tambien utiles en particular como co-disolventes porque, al igual que el agua, disuelven facilmente las sales de acido mineral de la hidroxilamina y los hidroxidos de metal alcalino. Los alcanoles inferiores pueden proporcionar mejores resultados que el agua como co-disolvente cuando el otro disolvente no es miscible en agua, por ejemplo, eter metflico de ferc.-butilo. Cuando se usa un alcanol inferior como co-disolvente, en especial con otro disolvente que no es miscible en agua, la base agregada es a menudo un alcoxido de metal alcalino en lugar de un hidroxido de metal alcalino.
Mientras haya presente una base para desprotonar la hidroxilamina, la hidroxilamina, la base y la enona de Formula 1 se pueden poner en contacto en una variedad de formas en el metodo del Esquema 6. Por ejemplo, a la enona de Formula 1 (tfpicamente, en un disolvente tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo) se puede agregar una mezcla formada por hidroxilamina y una base (tfpicamente, en un disolvente tal como agua). De manera alternativa, la hidroxilamina y la base se pueden agregar simultaneamente por separado a la enona de Formula 1. En otra realization, la enona de Formula 1 (tfpicamente, en un disolvente tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo) se puede agregar a una mezcla formada por la hidroxilamina y la base (tfpicamente, en un disolvente tal como agua). En estos ejemplos de realizacion, se pueden utilizar otras combinaciones de disolventes; por ejemplo, metanol con eter metflico de ferc.-butilo en lugar de agua con tetrahidrofurano o acetonitrilo.
El metodo del Esquema 6 se puede llevar a cabo a una temperatura de reaccion entre aproximadamente 0 y 150°C o, de modo especialmente conveniente, entre 20 y 40°C. El producto de Formula 7 se aisla por metodos habituales conocidos por el experto en la tecnica, incluidas la extraction y cristalizacion.
Los compuestos de las Formulas 7a, 7b y 7c son subconjuntos de los compuestos de Formula 7 especialmente destacables como insecticidas.
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en las que R3, R4, R5 y Rv son como se han definido en la Muestra 1 y las Realizaciones.
Por lo tanto, para la preparation de compuestos de las Formulas 7a, 7b y 7c son de especial interes las realizaciones del metodo del Esquema 6 que se muestran en el Esquema 7, en donde el compuesto de Formula 1 se prepara por el metodo del Esquema 1.
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Esquema 7
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en donde Q es
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Con frecuencia, los compuestos de Formula 7 se pueden preparar a partir de otros compuestos de Formula 7 por modificacion de los sustituyentes. Por ejemplo, los compuestos de Formula 7a se pueden preparar por aminocarbonilacion de compuestos de Formula 7d con compuestos de Formula 15 de amina sustituida apropiados 10 tal como se muestra en el Esquema 8.
Esquema 8
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Esta reaccion se lleva a cabo tfpicamente con un bromuro de arilo de Formula 7d, en presencia de un catalizador de paladio bajo atmosfera de CO. Los catalizadores de paladio usados en este metodo comprenden tfpicamente 15 paladio en un estado formal de oxidacion de 0 (es decir, Pd(0)) o 2 (es decir, Pd(II)). Una extensa variedad de compuestos y complejos que contienen paladio de este tipo son de utilidad para este metodo. Ejemplos de compuestos y complejos que contienen paladio, que son utiles como catalizadores en el metodo del Esquema 8, incluyen PdCh(PPh3)2 (dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(M)), Pd(PPhb)4 (tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(O)), Pd(C5H7O2)2 (acetil-acetonato de paladio(II)), Pd2(dba)3 (tris(dibenzilidenacetona)dipaladio(O)), y [1,1'
20 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio(N)). El metodo del Esquema 8 se lleva a cabo por lo general en una fase lfquida y, por consiguiente, para alcanzar su maxima eficacia, el catalizador de paladio tiene, preferiblemente, una buena solubilidad en la fase lfquida. Disolventes utiles incluyen, por ejemplo, eteres tales como 1,2-dimetoxietano, amidas tales como W,A/-dimetilacetamida, e hidrocarburos aromaticos no halogenados tales como tolueno.
El metodo del Esquema 8 se puede llevar a cabo dentro de un extenso intervalo de temperaturas, de entre 25 aproximadamente 25 a aproximadamente 150°C. Son especialmente destacables las temperaturas entre aproximadamente 60 y aproximadamente 110°C que ofrecen, tfpicamente, rapidas velocidades de reaccion y
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elevados rendimientos de producto. Los metodos y procedimientos generales para la aminocarbonilacion con un bromuro de arilo y una amina son bien conocidos en la bibliografia; veanse, por ejemplo, H. Horino et al., Synthesis, 1989, 715; y J.J. Li, G.W. Gribble, compiladores, Palladium in Heterocyclic Chemistry: A Guide for the Synthetic Chemist, 2000.
Los compuestos de Formula 7d se pueden preparar por el metodo del Esquema 6 a partir de compuestos de Formula 1, que se preparan por el metodo del Esquema 1 segun la presente invencion.
Asimismo, los compuestos de Formula 7a se pueden preparar acoplando un compuesto de acido carboxflico de Formula 7e con un compuesto amino adecuadamente sustituido de Formula 15, tal como se muestra en el Esquema 9.
Esquema 9
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Por lo general, esta reaccion se lleva a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, antndrido dclico de acido 1-propanofosfonico o carbonil diimidazol, en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, 4-(dimetilamino)piridina o N,N- diisopropiletilamina en un disolvente aprotico anhidro tal como diclorometano o tetrahidrofurano, a una temperatura tfpicamente de entre aproximadamente 20 y aproximadamente 70°C.
Los compuestos de Formula 7e se pueden preparar por el metodo del Esquema 6 a partir de compuestos de Formula 1, que se preparan por el metodo del Esquema 1 segun la presente invencion. Alternativamente, los compuestos de Formula 7e se pueden preparar hidrolizando compuestos eter de Formula 7f, tal como se muestra en el Esquema 10.
Esquema 10
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en donde R es, por ejemplo, metilo o etilo.
En este metodo, se convierte un ester de Formula 7f en un correspondiente acido carboxflico de Formula 7e por procedimientos generales bien conocidos en la tecnica. Por ejemplo, el tratamiento de un ester metflico o etflico de Formula 7f con hidroxido acuoso de litio en tetrahidrofurano, seguido de acidificacion, da el correspondiente acido carboxflico de Formula 7e.
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Los compuestos de Formula 7f se pueden preparar por el metodo del Esquema 6 a partir de compuestos de Formula 1, que se preparan por el metodo del Esquema 1 segun la presente invencion.
Sin ninguna elaboracion adicional, se considera que el experto en la tecnica puede utilizar la presente invencion en su maximo grado aplicando la descripcion precedente. Por lo tanto, los siguientes Ejemplos se deben considerar como meramente ilustrativos que no limitan la descripcion de ninguna manera. Las Etapas en los siguientes Ejemplos ilustran un procedimiento para cada etapa en una transformacion sintetica global, y el material de partida para cada etapa no necesariamente tiene que haber sido preparado por un ciclo particular de preparacion cuyo procedimiento este descrito en otros Ejemplos o Etapas. Los porcentajes se expresan en peso, excepto en el caso de disolventes cromatograficos o cuando se indique lo contrario. Las partes y porcentajes en las mezclas de disolventes cromatograficos se expresan en volumen a menos que se indique lo contrario. Los espectros de RMN H1 se expresan en ppm campo abajo de tetrametilsilano; “s” significa singlete, “d” significa doblete, “t” significa triplete, “q” significa cuartete, “m” significa multiplete, “dd” significa doblete de dobletes, “dt” significa doblete de tripletes y “br” significa ancho.
Ejemplo 4 (Referencia)
Preparacion de 2-cloro-6-yodo-4-(trifluorometil)bencenamina
A 2-cloro-4-(trifluorometil)bencenamina (20,0 g, 102 mmol) en acido clorhndrico (al 36%, 20,7 g) y agua (140 mL) se agrego, gota a gota, monocloruro de yodo (17,2 g, 108 mmol) en acido clortndrico (al 36%, 21,4 g) y agua (35 mL). La mezcla se calento a 50°C durante un total de 8 h. A temperatura ambiente, se agrego a la mezcla hidroxido sodico (al 50%, 33,5 g, 419 mmol). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 250 mL) y los extractos se secaron y evaporaron para dar el producto en forma de aceite (31,83 g, rendimiento de 97%).
RMN H1 (CDCla) 7,78 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 4,87 (s ancho, 2H).
Ejemplo 5
Preparacion de 1-cloro-3-yodo-5-(trifluorometil)benceno
A acido clorhndrico (al 36%, 190 mL) se agrego 2-cloro-6-yodo-4-(trifluorometil)bencenamina (es decir, el producto del Ejemplo 4) (31,8 g, 98,9 mmol) y la mezcla se calento a 55-60°C durante 20 min. La mezcla se enfrio a 0°C. Durante un plazo de 30 min se agrego nitrito sodico (13,6 g, 197 mmol) en agua (36 mL). Una vez finalizada la adicion, la mezcla se agito durante 70 minutos a 0-5°C. Se agrego, gota a gota, acido hidrofosforoso (al 50%, 36, mL, 351 mmol) durante 40 minutos a 5-10°C. Una vez finalizada la adicion, la mezcla se calento de forma espontanea brevemente a 35°C y, a continuacion, se enfrio a 10-20°C. Despues de agitar a 10-20°C durante 2 h, la mezcla se conservo en el refrigerador durante la noche. Seguidamente, la mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 1 h. La mezcla se diluyo con agua (400 mL) y se extrajo con eter (2 x 250 mL). Los extractos combinados se secaron y evaporaron. La destilacion dio el producto en forma de aceite (19,93 g, rendimiento de 66%), p.f. 98-112°C a 2,0 kPa.
RMN H1 (CDCla) 7,89 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).
Ejemplo 6 (Referencia)
Preparacion de 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-2,2,2-trifluoroetanona
A una solucion de 1-cloro-3-yodo-5-(trifluorometil)benceno (es decir, el producto del Ejemplo 5) (20,0 g, 65,3 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) a -5°C, se agrego, gota a gota, una solucion en tetrahidrofurano de cloruro de isopropil- magnesio (2 M, 36,0 mL, 71,8 mmol). La mezcla se agito durante 1 h a 0-5°C. Se agrego, gota a gota, trifluoroacetato de metilo (10,0 g, 78,1 mmol) a la mezcla, manteniendo la temperatura a 0-5°C. Una vez completa la adicion, la mezcla se agito durante 90 min.
A la mezcla se agrego, gota a gota, acido clorhndrico (1 N, 100 mL) a 0-5°C. Cuando la adicion estuvo completa, la mezcla se extrajo con eter (2 x 100 mL).
Los extractos combinados se secaron y evaporaron. El aceite se disolvio en tolueno (55 mL) y se agrego a la mezcla monohidrato de acido p-toluenosulfonico (0,100 g, 0,525 mmol). La mezcla se llevo a ebullicion durante 30 min y se retiraron los azeotropos de agua/tolueno metanol/tolueno por destilacion a presion atmosferica. Se continuo la destilacion a presion reducida para dar el producto como un aceite (12,4 g, rendimiento de 69%), p.f. 93-103°C a 6,7 kPa.
RMN H1 (CDCta) 8,21-8,19 (m, 2H), 7,95 (s, 1H).
Ejemplo 7 (Referencia)
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Etapa A: Preparacion de cloruro de 4-acetil-1-naftaleno-carbonilo
A una solucion de acido 4-acetil-1-naftaleno-carbox^lico (51,70 g, 0,24 mmol) en tolueno se agrego cloruro de tionilo (35,00 g, 0,29 mmol). La mezcla se calento a 90°C durante 8,5 h. Despues de enfriar a 25°C, se retiro el disolvente bajo presion reducida para dar el producto del tftulo en forma de un solido blancuzco (55,1 g, rendimiento de 98,7%).
IR (nujol) 1758, 1681, 1515, 1352, 1282, 1245, 1218, 1190, 1117, 1053, 923, 762 cm-1.
RMN H1 (CDCla): 8,72-8,69 (m, 1H), 8,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,44-8,41 (m, 1H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76-7,65 (m, 2H), 2,77 (s, 3H).
Etapa B: Preparacion de 4-acetil-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carboxamida
Una solucion de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (21,90 g, 0,14 mol) en 1,2-dicloroetano (80 mL) se agrego, gota a gota, durante 15 min a una solucion del producto del Ejemplo 7, Etapa A (32,50 g, 0,14 mol) en 1,2- dicloroetano (160 mL) a una temperatura de 25 a 30°C. La mezcla resultante se agito adicionalmente durante 10 min a 25°C. A continuacion, se agrego, gota a gota, una solucion de trietilamina (14,20 g, 0,14 mol) en 1,2-dicloroetano (80 mL) durante 44 min a 25°C y la mezcla se siguio agitando durante 20 min a 25°C. El disolvente se retiro bajo presion reducida y el residuo se disolvio en acetonitrilo caliente (50 mL). A continuacion, la mezcla se enfrio a 25°C y se agrego agua (40 mL), gota a gota. La mezcla se enfrio entonces a 0°C y se filtro. El solido aislado se lavo con agua (100 mL) y se seco durante la noche en un horno de vado (aproximadamente 16-33 kPa a 50°C) para dar el producto del tftulo en forma de un solido blancuzco (37 g, rendimiento de 75%), con fusion a 169-169°C.
IR (nujol) 3303, 3233, 3072, 1698, 1683, 1636, 1572, 1548, 1447, 1279, 1241, 1186, 1159 cm'1.
RMN H1 (CD3S(=O)CD3): 8,95 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,72 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 6,5, 2 Hz, 1H), 8,37-8,33 (m, 1H), 8,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,70-7,60 (m, 3H), 4,07-3,95 (m, 4H), 2,75 (s, 3H).
Etapa C: Preparacion de 4-[3-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,4,4-trifluoro-1-oxo-2-buten-1-il]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil-1-naftaleno-carboxamida
En un matraz de reaccion equipado con termometro se deposito una mezcla del producto del Ejemplo 7, Etapa B (10,00 g, 28,38 mmol), 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-2,2,2-trifluoroetanona (9,00 g, 32,5 mmol), hidroxido de calcio (1,05 g, 14,2 mmol), W,A/-dimetilformamida (20 mL) y eter meftlico de ferc.-butilo (32 mL). El matraz de reaccion estuvo conectado con una columna de Oldershaw de diez placas, cuya produccion se condenso y se suministro a un decantador inicialmente relleno con eter metflico de ferc.-butilo. En el aparato se mantuvo una atmosfera de nitrogeno. La parte superior del decantador estaba conectada para retornar condensado a la quinta placa de la columna de Oldershaw. Esta disposicion garantizo que el eter meftlico de ferc.-butilo humedo (que contema agua disuelta) no retornara desde el decantador al matraz de reaccion. Una valvula de drenaje en la base del decantador permitio retirar del decantador eter meftlico de ferc.-butilo, ademas de agua. La mezcla de reaccion se calento para destilar el azeotropo de eter meftlico de ferc.-butilo/agua. Dado que el aparato decantador contuvo una cantidad de eter meftlico de ferc.-butilo suficiente para disolver la totalidad del agua formada por la reaccion, el condensado en el decantador no se separo en capas que conteman predominantemente agua y predominantemente eter meftlico de ferc.-butilo. Debido a que la mezcla de reaccion inicialmente contuvo principalmente eter meftlico de ferc.-butilo, la mezcla hirvio a una temperatura que no supero en exceso el punto de ebullicion normal del eter meftlico de ferc.- butilo (por ejemplo, aproximadamente 65 a 70°C). La reaccion se desarrollo de forma relativamente lenta a esta temperatura, por lo que se dreno gradualmente condensado del decantador para retirar eter metflico de ferc.-butilo. A medida que la concentracion de eter meftlico de ferc.-butilo disminuyo en la mezcla de reaccion, aumento la temperatura de la mezcla en ebullicion. Se retiro eter meftlico de ferc.-butilo del decantador por drenaje hasta que la temperatura de la mezcla de reaccion en ebullicion alcanzo aproximadamente 85°C. Para mantener esta temperatura, se agrego eter meftlico de ferc.-butilo en las cantidades necesarias para compensar la perdida de disolvente del aparato. El tiempo total transcurrido desde el comienzo del calentamiento de la mezcla de reaccion hasta la interrupcion de la destilacion, sin tener en consideracion el periodo de parada durante la noche, fue de aproximadamente 6 horas.
Para aislar el producto, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se agrego entonces a una mezcla de eter meftlico de ferc.-butilo (50 mL) y acido clortftdrico 1 N (100 mL). Se separo la fase organica y se agrego, gota a gota, heptano (60 mL). La mezcla se filtro para dar el producto del tftulo en forma de una mezcla solida de isomeros, de color blancuzco (14 g, rendimiento de 81%), con fusion a 174,5-177°C.
IR (nujol) 3294, 1697, 1674, 1641, 1541, 1441, 1364, 1313, 1275, 1246, 1163, 1104 cm-1.
RMN H1 (CD3S(=O)CD3): (isomero principal) 8,91 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,73 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,44-8,30 (m, 2H), 8,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,97-7,61 (m, 7H), 4,06-3,95 (m, 4H).
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A una solucion en agitacion de sulfato de hidroxilamina (1,48 g, 9,02 mmol) en agua (28 mL) a 25°C se agrego, gota a gota, hidroxido sodico acuoso (al 50%, 3,04 g, 38,0 mmol). Tras finalizar esta adicion, se agrego, gota a gota, el producto del Ejemplo 7, Etapa C (10,00 g, 16,33 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) durante 40 min. Despues de finalizar la adicion, la mezcla se agito durante 30 min mas. El disolvente se retiro bajo presion reducida y se agrego acido clortndrico 1 N (100 mL). La mezcla se extrajo con eter (2 x 100 mL) y los extractos combinados se secaron y evaporaron. El residuo se disolvio en acetonitrilo (30 mL), se enfrio a 0°C y se filtro para dar el producto del tftulo como un solido de color blanco (7,84 g, rendimiento de 77%), con fusion a 107-108,5°C (tras la recristalizacion en acetonitrilo).
IR (nujol) 3312, 1681, 1642, 1536, 1328, 1304, 1271, 1237, 1173, 1116 cm-1.
RMN H1 (CD3S(=O)CD3): 8,98 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,74 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,75-7,04 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 4,07-3,96 (4H, m).
Ejemplo 7A (Referencia)
Preparacion alternativa de 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2- [(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carboxamida
Etapa A: Preparacion de 4-[3-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,4,4-trifluoro-1-oxo-2-buten-1-il]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carboxamida
En un matraz de reaccion equipado con termometro se deposito una mezcla de 4-acetil-N-[2-oxo-2-[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carboxamida (100,00 g, 267,33 mmol), 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-2,2,2- trifluoroetanona (86,92 g, 288,6 mmol) y acetonitrilo (500 mL). El matraz de reaccion estuvo conectado a una columna de Oldershaw de diez placas. En el aparato de mantuvo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a ebullicion, momento en que la temperatura en la parte superior de la columna fue de 82°C. Se agrego carbonato de potasio en porciones a la mezcla de reaccion para controlar la velocidad de la reaccion. Inicialmente, se agregaron 0,40 g de carbonato de potasio, seguidos secuencialmente por adiciones de 0,1 g, 30, 60, 120 y 180 minutos, y adiciones de 0,40 g, 240 y 300 minutos despues de la adicion inicial de carbonato de potasio. Antes de agregarlo a la mezcla de reaccion, el carbonato de potasio se suspendio en una pequena cantidad de acetonitrilo (se usaron aproximadamente 3 mL de acetonitrilo para suspender las porciones de 0,40 g de carbonato de potasio, y aproximadamente 2 mL de acetonitrilo para suspender las porciones de 0,1 g de carbonato de potasio). El azeotropo de acetonitrilo/agua (p.f. 76,5°C) se retiro de manera continua de la parte superior de la columna a medida que se formaba. Despues de la adicion final de carbonato de potasio, la mezcla se llevo a ebullicion durante otros 60 min. Despues de un tiempo total de 6 h desde la adicion inicial de carbonato de potasio, se retiro mas acetonitrilo por destilacion hasta que se hubo eliminado un total de 265 mL de acetonitrilo y azeotropo de acetonitrilo/agua. La mezcla se enfrio a 25°C y se agrego agua (48 mL) a la mezcla. La mezcla se enfrio a 0°C durante 30 min, se mantuvo a esta temperatura durante 60 min y, a continuacion, se filtro. El solido aislado se lavo con acetonitrilo:agua (96 mL, 26:5 acetonitrilo:agua).
El producto se seco en un horno de vado (aproximadamente, 16-33 kPa a 55°C) durante la noche para dar el producto en forma de un solido blancuzco (150,51 g como una mezcla de isomeros, rendimiento de 92,2%).
El espectro de RMN H1 del isomero principal fue identico al espectro del material preparado en el Ejemplo 7, Etapa C.
Etapa B: Preparacion de 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2- [(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carboxamida
Al producto del Ejemplo 7A, Etapa A (51,90 g, 81,78 mmol) en tetrahidrofurano (300 mL) a 25°C, se agregaron simultaneamente durante 75 min una solucion de hidroxido sodico (15,10 g de una solucion acuosa al 50%, 0,19 mmol) en agua (volumen total 67,5 mL) y una solucion de sulfato de hidroxilamina (7,75 g, 47,3 mmol) en agua (volumen total 67,5 mL). Despues de finalizar la adicion, la mezcla se agito durante otros 180 min. La mezcla se acidifico a un pH de aproximadamente 3 por la adicion de acido clortndrico (concentrado, aproximadamente 11 g). Se retiro la capa acuosa y la solucion organica remanente se calento a ebullicion. Se agrego acetonitrilo y se retiro el destilado de acetonitrilo/tetrahidrofurano hasta que la temperatura del destilado alcanzo 82°C, indicando que se habfa eliminado todo el tetrahidrofurano. La mezcla se dejo enfriar a 25°C y se retiro el acetonitrilo bajo presion reducida. El residuo se disolvio en acetonitrilo (200 mL), se enfrio a 0°C y la mezcla resultante se filtro para dar el producto del tftulo en forma de un solido blanco (43,45 g, rendimiento de 84%).
El espectro de RMN H1 del producto fue identico al espectro del material preparado en el Ejemplo 7, Etapa D. Ejemplo 7B (Referencia)
En un matraz de reaccion equipado con termometro se deposito una mezcla de 4-acetil-N-[2-oxo-2-[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil]-1-naftaleno-carboxamida (50,00 g, 135,1 mmol), 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-2,2,2- trifluoroetanona (43,93 g, 145,8 mmol) y acetonitrilo (250 mL). El matraz de reaccion estuvo conectado a una columna de Oldershaw de diez placas. En el aparato de mantuvo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento 5 a ebullicion, momento en el que la temperatura en la parte superior de la columna fue de 82°C. A la mezcla de reaccion se agrego 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) en porciones para controlar la velocidad de la reaccion. Inicialmente, se agregaron 0,20 g de DBU, seguidos secuencialmente por adiciones individuales de 0,052 g, 30, 90, 150 y 210 min, y adiciones de 0,20 g, 270 y 330 min despues de la adicion inicial de DBU. Cada porcion individual de DBU se diluyo con acetonitrilo (2 mL) antes de su adicion a la mezcla de reaccion. El azeotropo de 10 acetonitrilo/agua (p.f. 76,5°C) se retiro de forma continua de la parte superior de la columna a medida que se formaba. Despues de la adicion final de DBU, la mezcla se llevo a ebullicion durante otros 60 min. Despues de un tiempo total de 6 h desde la adicion inicial de DBU, se retiro mas acetonitrilo por destilacion hasta que se hubo eliminado un total de 138 mL de acetonitrilo y azeotropo de acetonitrilo/agua. La mezcla se enfrio a 25°C y se agrego agua (24 mL) a la mezcla. La mezcla se enfrio a 0°C durante 30 min, se mantuvo a esta temperatura durante 60 min 15 y, a continuacion, se filtro. El solido aislado se lavo con acetonitrilo:agua (48 mL, 26:5 acetonitrilo:agua).
El producto se seco en un horno de vado (aproximadamente 16-33 kPa a 55°C) durante la noche para dar el producto en forma de un solido blancuzco (76,0 g como una mezcla de isomeros, rendimiento de 92,0%).
El espectro de RMN H1 del isomero principal fue identico al espectro del material preparado en el Ejemplo 7, Etapa C.
20 Ejemplo 8 (Referencia)
Preparacion de 4-[5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil-1-naftaleno-carboxilato de metilo
Etapa A: Preparacion de 4-[3-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,4,4-trifluoro-1-oxo-2-buten-1-il]-1-naftaleno-carboxilato de metilo
25 Una mezcla de 4-acetil-1-naftaleno-carboxilato de metilo (7,83 g, 34,3 mmol), 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-2,2,2- trifluoroetanona (10,43 g, 37,71 mmol), hidroxido de calcio (1,25 g, 16,9 mmol), W,A/-dimetilformamida (27 mL) y eter metflico de terc.-butilo (44 mL) se calento a reflujo. El azeotropo de eter metflico de terc.-butilo/agua se retiro de la forma descrita en el Ejemplo 7, Etapa C. Dado que el decantador contuvo una cantidad de eter metflico de terc.- butilo suficiente para disolver toda el agua formada por la reaccion, el condensado en el decantador no se separo en 30 capas que conteman predominantemente agua y predominantemente eter metilico de terc.-butilo. El eter metilico de terc.-butilo se retiro mediante el drenaje gradual del decantador hasta que la temperatura del recipiente fue de 85°C. Para mantener esta temperatura, se agrego eter metilico de terc.-butilo en las cantidades necesarias para compensar la perdida de disolvente del aparato. El tiempo total transcurrido desde el comienzo del calentamiento de la mezcla de reaccion hasta la interrupcion de la destilacion fue de aproximadamente 4,5 horas.
35 La mezcla se enfrio a 25°C y se vertio sobre una mezcla de acido clorhndrico 0,5 N (100 mL) y eter metilico de terc.- butilo (50 mL). La mezcla se acidifico con acido clorhndrico concentrado y se evaporo, y el residuo se cristalizo en hexanos (40 mL) para dar el producto del tftulo como un solido de color amarillo (13,24 g, rendimiento de 79%), con fusion a 90-90,5°C (despues de la recristalizacion en hexanos).
IR (nujol) 3071, 1721, 1710, 1671, 1516, 1439, 1316, 1280, 1252, 1178, 1129, 1103, 1026, 888, 861 cm'1.
40 RMN H1 (CDCla): 8,77-8,73 (m, 1H), 8,28-8,25 (m, 1H), 8,0 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67-7,60 (m, 3H), 7,40 (d, J = 1,4 Hz,
1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,02 (s, 3H).
Etapa B: Preparacion de 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-1-naftaleno- carboxilato de metilo
A una solucion en agitacion de sulfato de hidroxilamina (1,07 g, 6,52 mmol) en agua (20 mL) a 25°C, se agrego, gota 45 a gota, hidroxido sodico acuoso (al 50%, 2,08 g, 25,5 mmol). Despues de completar la adicion, se agrego, gota a gota, el producto del Ejemplo 8, Etapa A (5 g, 10,27 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) durante 40 min. Despues de terminar la adicion, la mezcla se continuo agitando durante 30 min. Se separo la fase organica y se agrego a acido clorhndrico (100 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). El disolvente organico se evaporo bajo presion reducida. El residuo se disolvio nuevamente en acido acetico (16 mL) y, a continuacion, se calento a 100°C. 50 Se agrego agua (2 mL) gota a gota y la mezcla se enfrio a 50°C. La mezcla se sembro con una pequena cantidad de 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-1-naftaleno-carboxilato de metilo preparado previamente y, entonces, se enfrio a 25°C. Se agrego agua (2 mL) y la mezcla se enfrio a 0°C. La mezcla se filtro y el solido se lavo con acido acetico:agua (8 mL:2 mL). El solido se seco en un horno de vacfo para dar el producto del tftulo en forma de un solido blanco (3,91 g, rendimiento de 76%), con fusion a 111,5-112°C (despues de 55 la recristalizacion en acetonitrilo).
IR (nujol) 1716, 1328, 1306, 1287, 1253, 1242, 1197, 1173, 1137, 1114, 1028, 771 cm-1.
RMN H1 (CDCI3): 8,90-8,87 (m, 1H), 8,82-8,79 (m, 1H), 8,10 (d, J = 7,7 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 3H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,34 (1/2 ABq, J = 17,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,93 (1/2 ABq, J = 17,3 Hz, 1H).
Las siguientes Tablas 1 a 8 identifican combinaciones espedficas de reactivos, intermedios y productos que ilustran los metodos que utilizan los compuestos de la presente invencion. Estas tablas describen espedficamente 5 compuestos asi como transformaciones particulares. En estas tablas: Et significa etilo, Me significa metilo, CN significa ciano, Ph significa fenilo, Py significa piridinilo, c-Pr significa ciclopropilo, i-Pr significa isopropilo, n-Pr significa propilo normal, s-Bu significa butilo secundario, t-Bu significa butilo terciario, SMe significa metiltio, S(O)2 significa sulfonilo y Thz significa tiazol. Las concatenaciones de grupos se abrevian de manera similar; por ejemplo, “S(O)2Me” significa metil-sulfonilo.
10 Las Tablas 1 a 6 se refieren al metodo del Esquema 1, en donde compuestos de las Formulas 2 y 3 se convierten en los correspondientes compuestos de Formula 1. Se cree que esta transformacion se produce por intermediacion de compuestos de Formula 11.
imagen30
En los ejemplos de transformacion representados en las Tablas 1 a 6, M es Ca y el agua se destila como un 15 azeotropo a partir de una mezcla de reaccion que comprende N,N-dimetilformamida como el disolvente aprotico polar y el eter metflico de ferc.-butilo como el disolvente aprotico capaz de formar un azeotropo de bajo punto de ebullicion con agua.
Tabla 1
Z es
imagen31
; y Q es
imagen32
R2a
R2b R2c R5
CF3
H Cl CH2CH3
CF3
H Cl CH2-/-Pr
CF3
H Cl CH2CH2G
CF3
H Cl CH2CH2OH
CF3
H Cl CH(Me)CH2OH
CF3
H Cl CH2CH(Me)OH
CF3
H Cl CH2C(Me)2OH
CF3
H Cl CH2CH2CH2OH
CF3
H Cl CH2C(Me)2CH2OH
CF3
H Cl CH2CH2CH(Me)OH
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)Et
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)-/-Pr
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)CH2-/-Pr
CF3
H Cl CH(Me)C(=O)N(H)CH2-/-Pr
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)CH2CH2Cl
R2a
R2b R2c R5
CF3
H Cl CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2Cl
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)CH2CH2F
CF3
H Cl CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2F
CF3
H Cl CH2CF3
CF3
H Cl CH2-(2-Py)
CF3
H Cl CH2-(4-Thz)
CF3
H Cl CH2-c-Pr
CF3
H Cl CH2CH2SMe
CF3
H Cl CH(Me)CH2SMe
CF3
H Cl CH2CH2CH2SMe
CF3
H Cl CH2CH2S(=O)Me
CF3
H Cl CH(Me)CH2S(=O)Me
CF3
H Cl CH2CH2CH2S(=O)Me
CF3
H Cl CH2CH2S(O)2Me
CF3
H Cl CH(Me)CH2S(O)2Me
CF3
H Cl CH2CH2CH2S(O)2Me
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)CH2CF3
CF3
H Cl CH(Me)C(=O)N(H)CH2CF3
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)CH2CH2SMe
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)CH2CH2S(O)2Me
Tabla 2
Z es
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
; y Q es
imagen37
R2a
R2b R2c R5
CF3
H Cl CH3
CF3
H Cl CH2CH3
CF3
H Cl CH2-/-Pr
CF3
H Cl n-Pr
CF3
H Cl /-Pr
CF3
H Cl s-Bu
CF3
H Cl f-Bu
CF3
H Cl (CH2)5CH3
CF3
H Cl CH2Ph
Z es
imagen38
y Q es
imagen39
R2a
R2b R2c R3
CF3
H Cl Cl
CF3
H Cl Br
CF3
H Cl I
CF3
H Cl OH
CF3
H Cl OMe
CF3
H Cl OS(O)2CF3
CF3
H Cl Nitro
CF3
H Cl NH2
CF3
H Cl Cyano
CF3
H Cl Me
CF3
H Cl CH2Cl
CF3
H Cl CH2Br
CF3
H Cl CH2OH
CF3
H Cl CH2OC(O)Me
CF3
H Cl CO2H
CF3
H Cl n-Pr
Tabla 4
Z es
imagen40
y Q es
imagen41
R2a
R2b R2c R1 R3
CF3
H Cl CF3 H
CF3
H Cl CF3 Me
CF3
H Cl CF3 CN
Z es
imagen42
imagen43
R2a
R2b R2c R1 R3
CF3
H Cl CF3 H
CF3
H Cl CF3 Me
CF3
H Cl CF3 CN
Tabla 6
Z es
imagen44
imagen45
R2a
R2b R2c Rv R3
CF3
H Cl Br H
CF3
H Cl Br Me
CF3
H Cl Br CN
5 Las Tablas 7 a 9 se refieren al metodo del Esquema 1a, en el que se convierten compuestos de las Formulas 2 y 3 en los correspondientes compuestos de Formula 1. Se cree que esta transformacion tiene lugar por intermediacion de compuestos de Formula 11.
imagen46
(M'hCOj 4a
p3cv
Retirada agua azeotropica
z
En los ejemplos de transformacion representados en las Tablas 7 a 9, M1 es K (es decir, la base es carbonato de 10 potasio) y el agua se destila como un azeotropo a partir de una mezcla de reaccion que comprende acetonitrilo como el disolvente aprotico capaz de formar un azeotropo de bajo punto de ebullicion con agua.
Z es
imagen47
y Q es
imagen48
R2a
R2b R2c R5
CF3
H Cl CH2CH3
CF3
H Cl CH2-/-Pr
CF3
H Cl CH2CH2Cl
CF3
H Cl CH2CH2OH
CF3
H Cl CH(Me)CH2O
CF3
H Cl CH2CH(Me)OH
CF3
H Cl CH2C(Me)2OH
CF3
H Cl CH2CH2CH2OH
CF3
H Cl CH2C(Me)2CH2OH
CF3
H Cl CH2CH2CH(Me)OH
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)Et
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)-/-Pr
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)CH2-/-Pr
CF3
H Cl CH(Me)C(=O)N(H)CH2-/-Pr
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)CH2CH2Cl
CF3
H Cl CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2Cl
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)CH2CH2F
CF3
H Cl CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2F
CF3
H Cl CH2CF3
CF3
H Cl CH2-(2-Py)
CF3
H Cl CH2-(4-Thz)
CF3
H Cl CH2-c-Pr
CF3
H Cl CH2CH2SMe
CF3
H Cl CH(Me)CH2SMe
CF3
H Cl CH2CH2CH2SMe
CF3
H Cl CH2CH2S(=O)Me
CF3
H Cl CH(Me)CH2S(=O)Me
CF3
H Cl CH2CH2CH2S(=O)Me
CF3
H Cl CH2CH2S(O)2Me
CF3
H Cl CH(Me)CH2S(O)2Me
CF3
H Cl CH2CH2CH2S(O)2Me
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)CH2CF3
CF3
H Cl CH(Me)C(=O)N(H)CH2CF3
R2a
R2b R2c R5
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)CH2CH2SMe
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)CH2CH2S(O)2Me
Tabla 8
R2
imagen49
imagen50
R5
CF3
CF3
CF3
CF3
CF3
CF3
CF3
CF3
CF3
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Tabla 9
Z es
imagen51
CH3
CH2CH3
CH2-/-Pr
n-Pr
/-Pr
s-Bu
f-Bu
(CH2)5CH3
CH2Ph
; y Q es
imagen52
R2a
R2b R2c R3
CF3
H Cl Cl
CF3
H Cl Br
CF3
H Cl I
CF3
H Cl OH
CF3
H Cl OMe
CF3
H Cl OS(O)2CF3
CF3
H Cl Nitro
CF3
H Cl NH2
CF3
H Cl Cyano
CF3
H Cl Me
R2a
R2b r2c R3
cf3
H Cl ch2ci
cf3
H Cl CH2Br
cf3
H Cl CH2OH
cf3
H Cl CH2OC(0)Me
cf3
H Cl co2h
cf3
H Cl n-Pr
Las Tablas 10 a 12 se refieren al metodo del Esquema 1b para convertir los compuestos de las Formulas 2 y 3 en los correspondientes compuestos de Formula 1. Se cree que esta transformacion se produce por intermediation de compuestos de Formula 11.
imagen53
imagen54
F%Aq
Retirada agua z azeotropica 1
5 En los ejemplos de transformacion que se representan en las Tablas 10 a 12, la base es 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y el agua se destila en forma de azeotropo a partir de una mezcla de reaction que comprende acetonitrilo como el disolvente aprotico capaz de formar un azeotropo de bajo punto de ebullition con agua.
10
Tabla 10
imagen55
R2a
R2b R2c R5
CF3
H Cl CH2CH3
CF3
H Cl CH2-/-Pr
CF3
H Cl CH2CH2Cl
CF3
H Cl CH2CH2OH
CF3
H Cl CH(Me)CH2OH
CF3
H Cl CH2CH(Me)OH
CF3
H Cl CH2C(Me)2OH
CF3
H Cl CH2CH2CH2OH
CF3
H Cl CH2C(Me)2CH2O
CF3
H Cl CH2CH2CH(Me)OH
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)Et
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)-/-Pr
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)CH2-/-Pr
R2a
R2b R2c R5
CF3
H Cl CH(Me)C(=O)N(H)CH2-/-Pr
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)CH2CH2Cl
CF3
H Cl CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2Cl
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)CH2CH2F
CF3
H Cl CH(Me)C(=O)N(H)CH2CH2F
CF3
H Cl CH2CF3
CF3
H Cl CH2-(2-Py)
CF3
H Cl CH2-(4-Thz)
CF3
H Cl CH2-c-Pr
CF3
H Cl CH2CH2SMe
CF3
H Cl CH(Me)CH2SMe
CF3
H Cl CH2CH2CH2SMe
CF3
H Cl CH2CH2S(=O)Me
CF3
H Cl CH(Me)CH2S(=O)Me
CF3
H Cl CH2CH2CH2S(=O)Me
CF3
H Cl CH2CH2S(O)2Me
CF3
H Cl CH(Me)CH2S(O)2Me
CF3
H Cl CH2CH2CH2S(O)2Me
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)CH2CF3
CF3
H Cl CH(Me)C(=O)N(H)CH2CF3
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)CH2CH2SMe
CF3
H Cl CH2C(=O)N(H)CH2CH2S(O)2Me
Tabla 11
Z es
imagen56
y Q es
imagen57
R2a
R2b R2c R5
CF3
H Cl CH3
CF3
H Cl CH2CH3
CF3
H Cl CH2-/-Pr
CF3
H Cl n-Pr
CF3
H Cl /-Pr
CF3
H Cl s-Bu
CF3
H Cl t-Bu
CF3
H Cl (CH2)5CH3
CF3
H Cl CH2Ph
Z es
imagen58
; y Q es
imagen59
R2a
R2b R2c R3
CF3
H Cl Cl
CF3
H Cl Br
CF3
H Cl I
CF3
H Cl OH
CF3
H Cl OMe
CF3
H Cl OS(O)2CF3
CF3
H Cl Nitro
CF3
H Cl NH2
CF3
H Cl Cyano
CF3
H Cl Me
CF3
H Cl CH2Cl
CF3
H Cl CH2Br
CF3
H Cl CH2OH
CF3
H Cl CH2OC(O)Me
CF3
H Cl CO2H
CF3
H Cl n-Pr
Las Tablas 13 a 14 se refieren al metodo del Esquema 2 para la conversion del compuesto de Formula 5 en reactivos de Grignard, que se ponen en contacto con compuestos de Formula 6 para preparar compuestos de 5 Formula 2. X1 puede ser igual o diferente de I, tal como se explica en la descripcion del metodo del Esquema 2.
imagen60
En los ejemplos de transformation representados en estas tablas, el disolvente comprende tetrahidrofurano.
5
imagen61
R2a
R2b R2c X Y
CF3
H Cl I OMe
CF3
H Cl I OEt
CF3
H Cl I O-/'-Pr
CF3
H Cl I O(CH2)4CH3
CF3
H Cl I N(CH3)2
CF3
H Cl I N(CH3)(CH2CH3)
CF3
H Cl I N(CH2CH2OCH2CH2)
Tabla 14
Z es
imagen62
; y [Mg] es cloruro de isopropil-magnesio
R2a
R2b R2c X Y
CF3
H Cl I OMe
CF3
H Cl I OEt
CF3
H Cl I O-/'-Pr
CF3
H Cl I O(CH2)4CH3
CF3
H Cl I N(CH3)2
CF3
H Cl I N(CH3)(CH2CH3)
CF3
H Cl I N(CH2CH2OCH2CH2)

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que es 1-cloro-3-yodo-5-(trifluorometil)benceno.
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