ES2553553T3 - Anticuerpos humanos que se unen a CXCR4 y usos de los mismos - Google Patents

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ES2553553T3 ES07867192.2T ES07867192T ES2553553T3 ES 2553553 T3 ES2553553 T3 ES 2553553T3 ES 07867192 T ES07867192 T ES 07867192T ES 2553553 T3 ES2553553 T3 ES 2553553T3
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Abstract

Un anticuerpo monoclonal humano, o una porción de unión a antígeno del mismo, que se une específicamente a CXCR4 humano nativo expresado sobre una superficie celular y comprende: una CDR1 de la región variable de la cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEC ID Nº: 1; una CDR2 de la región variable de la cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEC ID Nº: 5; una CDR3 de la región variable de la cadena pesada que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEC ID Nº: 9; una CDR1 de la región variable de la cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEC ID Nº: 13; una CDR2 de la región variable de la cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEC ID Nº: 17; y una CDR3 de la región variable de la cadena ligera que comprende aminoácidos que tienen la secuencia expuesta en SEC ID Nº: 21.

Description

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(a)
una CDR1 de la región variable de la cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID Nº: 1-4;
(b)
una CDR2 de la región variable de la cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID Nº: 5-8;
(c)
una CDR3 de la región variable de la cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID Nº: 9-12;
(d)
una CDR1 de la región variable de la cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID Nº: 13-16;
(e)
una CDR2 de la región variable de la cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID Nº: 17-20; y
(f)
una CDR3 de la región variable de la cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID Nº: 21-24; en el que el anticuerpo se une específicamente a CXCR4, preferentemente a CXCR4 humano.
En una realización preferida, el anticuerpo comprende:
(a)
una CDR1 de la región variable de la cadena pesada que comprende SEC ID Nº: 1;
(b)
una CDR2 de la región variable de la cadena pesada que comprende SEC ID Nº: 5;
(c)
una CDR3 de la región variable de la cadena pesada que comprende SEC ID Nº: 9;
(d)
una CDR1 de la región variable de la cadena ligera que comprende SEC ID Nº: 13;
(e)
una CDR2 de la región variable de la cadena ligera que comprende SEC ID Nº: 17; y
(f)
una CDR3 de la región variable de la cadena ligera que comprende SEC ID Nº: 21.
En otra realización preferida, el anticuerpo comprende:
(a)
una CDR1 de la región variable de la cadena pesada que comprende SEC ID Nº: 2;
(b)
una CDR2 de la región variable de la cadena pesada que comprende SEC ID Nº: 6;
(c)
una CDR3 de la región variable de la cadena pesada que comprende SEC ID Nº: 10;
(d)
una CDR1 de la región variable de la cadena ligera que comprende SEC ID Nº: 14;
(e)
una CDR2 de la región variable de la cadena ligera que comprende SEC ID Nº: 18; y
(f)
una CDR3 de la región variable de la cadena ligera que comprende SEC ID Nº: 22.
En otra realización preferida, el anticuerpo comprende:
(a)
una CDR1 de la región variable de la cadena pesada que comprende SEC ID Nº: 3;
(b)
una CDR2 de la región variable de la cadena pesada que comprende SEC ID Nº: 7;
(c)
una CDR3 de la región variable de la cadena pesada que comprende SEC ID Nº: 11;
(d)
una CDR2 de la región variable de la cadena ligera que comprende SEC ID Nº: 15;
(e)
una CDR2 de la región variable de la cadena ligera que comprende SEC ID Nº: 19; y
(f)
una CDR3 de la región variable de la cadena ligera que comprende SEC ID Nº: 23.
En otra realización preferida, el anticuerpo comprende:
(a)
una CDR1 de la región variable de la cadena pesada que comprende SEC ID Nº: 4;
(b)
una CDR2 de la región variable de la cadena pesada que comprende SEC ID Nº: 8;
(c)
una CDR3 de la región variable de la cadena pesada que comprende SEC ID Nº: 12;
(d)
una CDR1 de la región variable de la cadena ligera que comprende SEC ID Nº: 16;
(e) una CDR2 de la región variable de la cadena ligera que comprende SEC ID Nº: 20; y
(f)
una CDR3 de la región variable de la cadena ligera que comprende SEC ID Nº: 24.
Se conoce bien en la materia que el dominio CDR3, independientemente del (de los) dominio(s) CDR1 y/o CDR2, puede determinar por sí solo la especificidad de unión de un anticuerpo por un antígeno relacionado, y que pueden generarse predeciblemente múltiples anticuerpos que tienen la misma especificidad de unión basándose en una secuencia CDR3 común. Véase, por ejemplo, Klimka et al, British J. of Cancer 83(2):252-260 (2000) (que describe la producción de un anticuerpo anti-CD30 humanizado usando únicamente CDR3 del dominio variable de la cadena pesada del anticuerpo murino anti-CD30 Ki-4); Beiboer et aI., J Mol. Biol. 296:833-849 (2000) (que describe anticuerpos recombinantes de glicoproteína-2 epitelial (EGP-2) usando únicamente la secuencia CDR3 de la cadena pesada del anticuerpo parental murino MOC-31 anti-EGP-2); Rader et al., Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 95:89108915 (1998) (que describe un panel de anticuerpos anti-integrina aυβ3 humanizados usando una CDR3 del dominio variable de la cadena pesada y ligera de un anticuerpo murino anti-integrina aυβ3 LM609, en el que cada anticuerpo integrante comprende una secuencia distinta fuera del dominio CDR3 y capaz de unirse al mismo epítope que el anticuerpo murino parental con afinidades tan altas como el anticuerpo parental murino o mayores); Barbas et al., J. Am. Chem. Soc. 116:2161-2162 (1994) (que divulga que el dominio CDR3 proporciona la contribución más significativa a la unión de antígeno); Barbas et al., Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 92:2529-2533 (1995) (que describe el injerto de secuencias CDR3 de la cadena pesada de tres Fab (SI-1, SI-40 y SI-32) contra el ADN placentario humano en la cadena pesada de un Fab anti-toxoide tetánico sustituyendo de este modo la CDR3 de la cadena
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interacciones anticuerpo-antígeno, es posible expresar anticuerpos recombinantes que imitan las propiedades de anticuerpos específicos que existen de forma natural construyendo vectores de expresión que incluyen secuencias CDR del anticuerpo específico que existe de forma natural injertado en secuencias de la región estructural de un anticuerpo diferente con propiedades diferentes (véanse, por ejemplo, Riechmann, L. et al. (1998) Nature 332:323327; Jones, P. et al. (1986) Nature 321:522-525; Queen, C. et al (1989) Proc. Natl. Acad Sci. U.S.A. 86:1002910033; patente de EE.UU. Nº 5.225.539 de Winter, y patentes de EE.UU. Nº 5.530.101; 5.585.089; 5.693.762 y
6.180.370 de Queen et al.)
Por consiguiente, otra realización de la presente divulgación se refiere a un anticuerpo monoclonal aislado, o porción de unión a antígeno del mismo, que comprende una región variable de la cadena pesada que comprende secuencias CDR1, CDR2 y CDR3 que comprenden una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID Nº: 1-4, SEC ID Nº: 5-8 y SEC ID Nº: 9-12, respectivamente, y una región variable de la cadena ligera que comprende secuencias CDR1, CDR2 y CDR3 que comprenden una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID Nº: 13-16, SEC ID Nº: 17-20 y SEC ID Nº: 21-24, respectivamente. Así, tales anticuerpos contienen las secuencias CDR de VH y VL de anticuerpos monoclonales F7, F9, D1 o E2, pero pueden contener secuencias de la región estructural diferentes de estos anticuerpos.
Tales secuencias de la región estructural pueden obtenerse a partir de bases de datos de ADN públicas o referencias publicadas que incluyen secuencias de genes de anticuerpos de la línea germinal. Por ejemplo, pueden encontrarse secuencias de ADN de la línea germinal para genes de las regiones variables de la cadena pesada y ligera humanas en la base de datos de secuencias de la línea germinal humana “VBase” (disponible de Internet en wmv.mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase), además de en Kabat, E, A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, quinta edición, U.S. Department of Health and Human Services, Publicación NIH Nº 91-3242; Tomlinson, I. M., et al (1992) “The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops” J. Mol Biol. 227:776-798; y Cox, J. P. L. et al. (1994) “A Directory of Human Germ-line VH Segments Reveals a Strong Bias in their Usage” Eur. J. Immunol. 24:827-836.
Como otro ejemplo, las secuencias de ADN de la línea germinal para genes de la región variable de la cadena pesada y ligera humanas pueden encontrarse en la base de datos Genbank. Por ejemplo, las siguientes secuencias de la cadena pesada de la línea germinal encontradas en el ratón HCo7 HuMAb están disponibles en los números de acceso a Genbank que se indican a continuación: 1-69 (NG_0010109, NT_024637 y BC070333), 3-33 (NG_0010109 y NT_024637) y 3-7 (NG_0010109 y NT_024637). Como otro ejemplo, las siguientes secuencias de la cadena pesada de la línea germinal encontradas en el ratón HCo12 HuMAb están disponibles en los números de acceso a Genbank que se indican a continuación: 1-69 (NG_0010109, NT_024637 y BC070333), 5-51 (NG_0010109 y NT_024637), 4-34 (NG_0010109 y NT_024637), 3-30.3 (CAJ556644) y 3-23 (AJ406678). Otra fuente adicional de secuencias de la cadena pesada y ligera de la línea germinal humana es la base de datos de genes de inmunoglobulina humana disponibles de IMGT (http://imgt.cines.fr).
Se comparan secuencias de proteínas del anticuerpo con una base de datos de secuencias de proteínas recopiladas usando uno de los métodos de búsqueda de similitud de secuencias llamado Gapped BLAST (Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Research 25:3389-3402), que es muy conocido para aquellos expertos en la materia. BLAST es un algoritmo heurístico en el que una alineación estadísticamente significativa entre la secuencia del anticuerpo y la secuencia de la base de datos es probable que contenga pares de segmentos de alto puntuación (HSP) de palabras alineadas. Los pares de segmentos cuyas puntuaciones no pueden mejorarse por extensión o recorte se conocen como un hit (acierto). Resumidamente, las secuencias de nucleótidos de origen VBASE (http://vbase.mrccpe.cam.ac.uk/vbasel/list2.php) se traducen y se retiene la región entre y que incluye las regiones estructurales de FR1 a FR3. Las secuencias de la base de datos tienen una longitud promedio de 98 residuos. Se descartan las secuencias duplicadas que son coincidencias exactas en toda la longitud de la proteína. Una búsqueda BLAST para proteínas usando el programa blastp con parámetros estándar por defecto, excepto el filtro de baja complejidad, que está desconectado, y la matriz de sustitución de BLOSUM62, filtra los 5 aciertos principales que dan coincidencias de secuencia. Las secuencias de nucleótidos se traducen en los seis marcos y el marco sin codones de parada en el segmento coincidente de la secuencia de la base de datos se considera el posible acierto. Esto se confirma a su vez usando el programa tblastx de BLAST, que traduce la secuencia del anticuerpo en los 6 marcos y compara aquellas traducciones con las secuencias de nucleótidos VBASE traducidas dinámicamente en los seis marcos. Pueden consultarse similarmente a VBASE otras bases de datos de secuencias de la línea germinal humana, tales como la disponible de IMGT (http://imgt.cines.fr), como se describió anteriormente.
Las identidades son coincidencias exactas de aminoácidos entre la secuencia del anticuerpo y la base de datos de proteínas en toda la longitud de la secuencia. Los positivos (identidades + coincidencia de sustitución) no son idénticos, sino sustituciones de aminoácidos guiadas por la matriz de sustitución BLOSUM62. Si la secuencia del anticuerpo coincide con dos de las secuencias de la base de datos con la misma identidad, se decidiría que el acierto con más positivos es el acierto de la secuencia coincidente.
Secuencias de la región estructural preferidas para uso en los anticuerpos de la presente divulgación son aquellas que son estructuralmente similares a las secuencias de la región estructural usadas por anticuerpos seleccionados de la presente divulgación, por ejemplo, similares a las secuencias de la región estructural VH 3-48 (SEC ID Nº: 49)
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