CN109152781A - 作为myd88突变疾病中的治疗靶标的hck - Google Patents
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Abstract
本文中提供了使用选择性HCK抑制剂治疗与骨髓分化初级应答(MYD88)蛋白相关联的病况或疾病的方法。
Description
相关申请
本申请依据35U.S.C.§119(e)要求2016年4月29日提交的名称为“作为MYD88突变疾病中的治疗靶标的HCK(HCK AS A THERAPEUTIC TARGET IN MYD88MUTATED DISEASES)”的美国临时专利申请第62/329,406号的权益,该申请的全部内容以引用的方式并入。
背景技术
下一代测序揭示在若干B细胞恶性肿瘤中活化骨髓分化初级应答88(MYD88)突变,B细胞恶性肿瘤包括华氏巨球蛋白血症(IgM分泌淋巴浆细胞性淋巴瘤)、非IgM分泌淋巴浆细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤;包含睾丸淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的免疫赦免淋巴瘤。特别引人注意的是华氏巨球蛋白血症(WM)中MYD88突变的表达,其中95-97%的患者表达MYD88L265P,并且更少见地表达非L265P MYD88突变。WM被认为对应于如世界卫生组织分类系统所定义的淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)。高达30%的患有活化B细胞(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型(ABCDLBCL)的患者也表达了活化MYD88突变,包括MYD88L265P。在MYD88中的突变促进MyDD小体自组,并且可以不存在信号传导通过IL1受体相关联的激酶(IRAK4/IRAK1)或布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的Toll(TLR)或IL1(IL1R)受体的情况下活化触发NF-kB信号传导。
依鲁替尼是在WM中具有高活性的BTK抑制剂,从而在91%的既往治疗患者中产生反应。在WM患者中,对于具有MYD88突变的患者,对依鲁替尼的主要反应和总体反应都较高。依鲁替尼还表明了在患有ABC DLBCL的既往治疗患者中的活性,特别地是在具有MYD88突变的患者中。依鲁替尼还在包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)的其它B细胞恶性肿瘤中有活性。对由BTK介导的紧张性B细胞受体(BCR)活性的抑制已暗示为在非WMB细胞疾病中依鲁替尼活性内在的机制。
发明内容
已经发现,令人惊讶地是,造血细胞激酶(HCK)转录和活化由突变MYD88触发,并且是促存活信号传导的重要决定因素。还发现了,抑制HCK的激酶活性在突变MYD88细胞中引发细胞凋亡。因此,在一些方面中,本发明提供了一种治疗受试者的方法,包括:向患有MYD88突变疾病(例如,华氏巨球蛋白血症(IgM分泌淋巴浆细胞性淋巴瘤)、非IgM分泌淋巴浆细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤;包含睾丸淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的免疫赦免淋巴瘤)的受试者施用药物组合物,所述药物组合物包括化合物,所述化合物在一定浓度下阻断ATP与造血细胞激酶(HCK)的结合,所述浓度比其在同等条件下阻断ATP与布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的结合时的浓度低至少10倍,其中所述化合物具有式(I)或(II)内的结构:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中:
Ar1为不存在的、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基;
W4的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、–C(=NRa)N(Ra)2、–C(=O)Ra、–C(=O)ORa、–C(=O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(=O)Ra、–NRaC(=O)ORa、–NRaC(=O)N(Ra)2、–OC(=O)Ra、–OC(=O)ORa、或–OC(=O)N(Ra)2;
Ra的每个实例独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接氮原子时的氮保护基、连接氧原子时的氧保护基、或连接硫原子时的硫保护基,或者将Ra的两个实例接合以形成取代或未取代的杂环、或取代或未取代的杂芳基环;
在化合价允许时,k为0、1、2、3、或4;
L为不存在的、–O–、–S–、–NRb–、–C(Rc)2–、–NRbC(=O)–、–C(=O)NRb–、–OC(=O)–、–C(=O)O–、或取代或未取代的C1-6烃链,任选地其中所述烃链的一或多个链原子独立地被–O–、–S–、–NRb–、=N–、–N=、或–C(=O)–替代;
Rb的每个实例独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基;
Ar2是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;
W5的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、–C(=NRa)N(Ra)2、–C(=O)Ra、–C(=O)ORa、–C(=O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(=O)Ra、–NRaC(=O)ORa、–NRaC(=O)N(Ra)2、–OC(=O)Ra、–OC(=O)ORa、或–OC(=O)N(Ra)2;
在化合价允许时,n为0、1、2、3、4、或5;
在化合价允许时,键a是单键、或双键;
X5为不存在的、–O–、–S–、–NRb–、=N–、–N=、–C(Rc)2–、–NRbC(=O)–、–C(=O)NRb–、–OC(=O)–、–C(=O)O–、或取代或未取代的C1-6烃链,任选地其中所述烃链的一或多个链原子独立地被–O–、–S–、–NRb–、=N–、–N=、或–C(=O)–替代;
在化合价允许时,键b是单键、或双键;
X4是C、CRc、或N;
在化合价允许时,键c是单键、或双键;
X1是CRc、N、–C(=O)–、–S(=O)2–、或–P(=O)(Ra)–;
Rc的每个实例独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;
Rd的每个实例独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氧保护基;
X2是–C(Re)2–、或–N(Rf)–;
Re的每个实例独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、–C(=NRa)N(Ra)2、–C(=O)Ra、–C(=O)ORa、–C(=O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(=O)Ra、–NRaC(=O)ORa、–NRaC(=O)N(Ra)2、–OC(=O)Ra、–OC(=O)ORa、或–OC(=O)N(Ra)2;
Rf为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、–C(=NRa)N(Ra)2、–C(=O)Ra、–C(=O)ORa、–C(=O)N(Ra)2、或氮保护基;
W1的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd,或者将同一碳原子处的W1的两个实例接合以形成=O;
在化合价允许时,m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11;
p为1或2;
q为1或2;
X3是CRh、或N;
Rh为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;
W2为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;
W3的每个实例独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基;
X6为不存在的、C、CRc、或N;
在化合价允许时,键d为不存在的、单键、或双键;
W6为不存在的,或者将W6和W7接合以形成取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基;
W7为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;
W8的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;并且
r是0、1或2。
在一些实施例中,所述化合物在一定浓度下阻断ATP与HCK的结合,所述浓度比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少30倍,例如,至少100倍。
在一些实施例中,在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中测试对ATP与HCK和BTK的结合的所述阻断。在一些实施例中,所述化合物在0.1μm的浓度下(例如,在至少0.1μm的浓度下)阻断ATP与HCK的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的不存在来确定。在一些实施例中,所述化合物在1μm的浓度下(例如,在至少0.1μm的浓度下)不会阻断ATP与HCK的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的存在来确定。
在一些实施例中,所述化合物还在一定浓度下阻断ATP与LYN原癌基因(LYN)的结合,所述浓度比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少10倍。在一些实施例中,在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中测试对ATP与LYN和BTK的结合的所述阻断。在一些实施例中,所述化合物在0.1μm的浓度下(例如,在至少0.1μm的浓度下)阻断ATP与LYN的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的不存在来确定。在一些实施例中,所述化合物在1μm的浓度下(例如,在至少0.1μm的浓度下)不会阻断ATP与HCK的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的存在来确定。
在一些实施例中,所述化合物在一定浓度下阻断ATP与LYN的结合,所述浓度比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少30倍,例如,至少100倍。
在一些实施例中,所述化合物还在一定浓度下阻断ATP与原癌基因酪氨酸蛋白激酶SRC(SRC)的结合,所述浓度比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少10倍。在一些实施例中,在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中测试对与SRC和BTK的ATP结合的所述阻断。在一些实施例中,所述化合物在0.1μm的浓度下(例如,在至少0.1μm的浓度下)阻断ATP与SRC的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的不存在来确定。在一些实施例中,所述化合物在1μm的浓度下(例如,在至少0.1μm的浓度下)不会阻断ATP与HCK的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的存在来确定。在一些实施例中,所述化合物在一定浓度下阻断与SRC的ATP结合的ATP结合,所述浓度比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少30倍,例如,至少100倍。
在一些实施例中,所述MYD88突变疾病选自华氏巨球蛋白血症(IgM分泌淋巴浆细胞性淋巴瘤)、非IgM分泌淋巴浆细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、和免疫赦免淋巴瘤(例如,睾丸淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、和慢性淋巴细胞白血病)。在一些实施例中,所述MYD88突变疾病是华氏巨球蛋白血症。在一些实施例中,所述MYD88突变疾病是弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型。在一些实施例中,所述受试者在编码骨髓分化初级应答88(MYD88)的基因中具有突变。在一些实施例中,所述编码MYD88的基因中的所述突变造成所述MYD88基因中从T到C的单核苷酸变化。在一些实施例中,所述编码MYD88的基因中的所述突变造成MYD88蛋白中位置265处从亮氨酸到脯氨酸的氨基酸变化。在一些实施例中,所述编码MYD88的基因中的所述突变造成选自V217F、W218R、I220T、S222R、M232T、S243N和T294P的氨基酸变化。在一些实施例中,所述编码MYD88的基因中的所述突变造成S222R的氨基酸变化。在一些实施例中,所述受试者先前已经进行测试并且已知在所述编码MYD88的基因中具有突变。
在一些实施例中,所述化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施例中,所述化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施例中,所述化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施例中,所述化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施例中,所述化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施例中,Ar1和Ar2中的每一个是取代或未取代的苯基。在一些实施例中,L是–O–。在一些实施例中,X1是CRc。在一些实施例中,X1是N。
在一些实施例中,所述化合物具有式:或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施例中,所述方法还包括向所述受试者施用抗癌剂。在一些实施例中,所述抗癌剂是化疗剂。
在一些实施例中,所述方法还包括施用例如在一定浓度下阻断ATP与LYN的结合的试剂,所述浓度比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少10倍。
在一些实施例中,所述方法还包括施用例如在一定浓度下阻断ATP与SRC的结合的试剂,所述浓度比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少10倍。
在一些实施例中,所述方法还包括向所述受试者施用以下一或多种:蛋白酶体抑制剂(例如,硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、或奥泼佐米)、单克隆抗体(例如,利妥昔单抗、达拉珠单抗、奥法木单抗、或奥比珠单抗)、烷化剂药物(例如,苯达莫司汀、环磷酰胺)、核苷类似物(例如,氟达拉滨、或克拉屈滨)、MTOR抑制剂(例如,依维莫司)、BTK抑制剂(例如,依鲁替尼、阿卡替尼、或BGB-3111)、BCR抑制剂(例如,SYK抑制剂)、和/或免疫调节剂(例如,沙利度胺、或来那度胺)。
在一些方面中,本发明提供了一种治疗受试者的方法,包括:对从有此需要的受试者获得的生物样品执行测定以确定所述受试者是否在编码MYD88的基因中具有突变;如果所述受试者在所述编码MYD88的基因中具有突变,那么向所述受试者施用药物组合物,所述药物组合物包括化合物,所述化合物在一定浓度下阻断ATP与造血细胞激酶(HCK)的结合,所述浓度比其在同等条件下阻断ATP与布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的结合时的浓度低至少10倍,其中所述化合物具有式(I)或(II)内的结构,或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施例中,所述生物样品是骨髓、淋巴结、脾或血液的样品。
在一些实施例中,所述编码MYD88的基因中的所述突变是在染色体3p22.2中位置38182641处的突变。在一些实施例中,位置38182641处的所述突变造成骨髓分化初级应答88(MYD88)基因中从T到C的单核苷酸变化。在一些实施例中,位置38182641处的所述突变造成所述骨髓分化初级应答88(MYD88)蛋白中位置265处从亮氨酸到脯氨酸的氨基酸变化。在一些实施例中,所述编码MYD88的基因中的所述突变造成选自V217F、W218R、I220T、S222R、M232T、S243N和T294P的氨基酸变化。在一些实施例中,所述编码MYD88的基因中的所述突变造成S222R的氨基酸变化。
在一些实施例中,用于确定所述受试者是否在所述编码MYD88的基因中具有突变的所述测定包括等位基因特异性聚合酶链反应测定。在一些实施例中,用于确定所述受试者是否在染色体3p22.2中的位置38182641处具有突变的所述测定包括使用等位基因特异性引物执行的等位基因特异性聚合酶链反应,其中所述等位基因特异性引物在其3'端处或附近杂交到染色体3p22.2中的位置38182641处的所述突变。
在一些实施例中,Sanger、全外显子组或全基因组测序已被用于鉴定MYD88中的体细胞突变。
在一些实施例中,所述化合物在一定浓度下阻断ATP与HCK的结合,所述浓度比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少30倍,例如,至少100倍。
在一些实施例中,在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中测试对ATP与HCK和BTK的结合的所述阻断。在一些实施例中,所述化合物在0.1μm的浓度下(例如,在至少0.1μm的浓度下)阻断ATP与HCK的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的不存在来确定。在一些实施例中,所述化合物在1μm的浓度下(例如,在至少0.1μm的浓度下)不会阻断ATP与HCK的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的存在来确定。
在一些实施例中,所述化合物还在一定浓度下阻断ATP与LYN的结合,所述浓度比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少10倍。在一些实施例中,在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中测试对ATP与LYN和BTK的结合的所述阻断。在一些实施例中,所述化合物在0.1μm的浓度下(例如,在至少0.1μm的浓度下)阻断ATP与LYN的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的不存在来确定。在一些实施例中,所述化合物在1μm的浓度下(例如,在至少0.1μm的浓度下)不会阻断ATP与BTK的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的存在来确定。
在一些实施例中,所述化合物在一定浓度下阻断ATP与LYN的结合,所述浓度比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少30倍,例如,至少100倍。
在一些实施例中,所述化合物还在一定浓度下阻断ATP与SRC的结合的ATP结合,所述浓度比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少10倍。在一些实施例中,在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中测试对与SRC和BTK的ATP结合的所述阻断。在一些实施例中,所述化合物在0.1μm的浓度下(例如,在至少0.1μm的浓度下)阻断ATP与SRC的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的不存在来确定。在一些实施例中,所述化合物在1μm的浓度下(例如,在至少0.1μm的浓度下)不会阻断ATP与BTK的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的存在来确定。
在一些实施例中,所述化合物在一定浓度下阻断ATP与SRC的结合,所述浓度比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少30倍,例如,至少100倍。
在一些实施例中,所述化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施例中,所述化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施例中,所述化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施例中,所述化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施例中,所述化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施例中,Ar1和Ar2中的每一个是取代或未取代的苯基。在一些实施例中,L是–O–。在一些实施例中,X1是CRc。在一些实施例中,X1是N。
在一些实施例中,所述化合物具有式:或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施例中,所述方法还包括向所述受试者施用抗癌剂。在一些实施例中,所述抗癌剂是化疗剂。
在一些实施例中,所述方法还包括施用例如在一定浓度下阻断ATP与LYN的结合的试剂,所述浓度比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少10倍。
在一些实施例中,所述方法还包括施用例如在一定浓度下阻断ATP与SRC的结合的试剂,所述浓度比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少10倍。
在一些实施例中,所述方法还包括向所述受试者施用以下一或多种:蛋白酶体抑制剂(例如,硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、或奥泼佐米)、单克隆抗体(例如,利妥昔单抗、达拉珠单抗、奥法木单抗、或奥比珠单抗)、烷化剂药物(例如,苯达莫司汀、环磷酰胺)、核苷类似物(例如,氟达拉滨、或克拉屈滨)、MTOR抑制剂(例如,依维莫司)、BTK抑制剂(例如,依鲁替尼、阿卡替尼、或BGB-3111)、BCR抑制剂(例如,SYK抑制剂)、和/或免疫调节剂(例如,沙利度胺、或来那度胺)。
在一些情况下,用BTK抑制剂(如,依鲁替尼)治疗的患者对此BTK抑制剂治疗有抗性。对用BTK抑制剂治疗有抗性的受试者是对治疗没有反应或反应最小的受试者。在一些实施例中,通过肿瘤细胞减少或肿瘤细胞杀死来测量对治疗的反应。在一些实施例中,通过疾病、病况或恶性肿瘤(例如,WM或CLL)的症状变化来测量对治疗的反应。已经发现,如本文所述的阻断ATP与HCK的结合的化合物即使是在源自对BTK抑制剂治疗有抗性的患者的细胞中也能够导致肿瘤细胞杀死。
因此,本文中提供了一种治疗受试者的方法,包括向所述受试者施用本文所述的药物组合物中的任一种,其中所述受试者对用BTK抑制剂治疗有抗性。在一些实施例中,对BTK抑制剂治疗有抗性的受试者被诊断未具有MYD88突变疾病(例如,WM、非IgM分泌淋巴浆细胞性淋巴瘤、ABC DLBCL、原发性CNS淋巴瘤、或如睾丸淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的免疫赦免淋巴瘤)。在一些实施例中,对用BTK抑制剂治疗有抗性的受试者被诊断为具有MYD88突变疾病,但是在MYD88中可以或可以不具有突变。在一些实施例中,受试者有抗性的BTK抑制剂是依鲁替尼、CC-292、ONO-4059、或ACP-196(也被称为阿卡替尼)。在一些实施例中,对用BTK抑制剂治疗有抗性的受试者具有BTK突变,例如突变BTKC481S。
附图说明
图1A到1C示出了HCK转录由突变MYD88驱使。图1A示出了通过定量RT-PCR的MYD88突变WM(BCWM.1、MWCL-1)和ABC DLBCL(TMD-8、HBL-1、OCI-Ly3、SU-DHL2)细胞、以及MYD88野生型(OCI-Ly7和OCI-Ly19GCB DLBCL、Ramos Burkitt、MM1.S和RPMI-8226骨髓瘤细胞)中的HCK转录水平。图1B示出了在来自表达WM患者的MYD88 L265P的原发性淋巴浆细胞(CD19+)、以及源自健康供体的非记忆(CD19+CD27+)和记忆(CD19+CD27+)B细胞中使用基因表达测定测量的HCK转录。对于WM LPC与健康供体非记忆或记忆B细胞的比较,p<0.01。图1C示出了在表达突变或野生型MYD88的细胞系中用载体对照、Flag标记的MYD88 L265P或MYD88野生型蛋白质进行慢病毒转导之后的HCK转录的倍数变化。在图1C的底部处,示出了所有转导的细胞系的Flag标记的MYD88 L265P或野生型蛋白水平以证明MYD88 L265P和野生型载体的相对翻译效率,以及作为蛋白负荷对照的GAPDH蛋白水平。
图2A到2F示出了IL6而非IL6R转录是由突变MYD88诱导的。图2A和2B分别地示出了在MYD88突变和MYD88野生型(WT)细胞系中使用基因表达测定的IL6和IL6R转录的表达。图2C和2D分别地示出了在来自表达WM患者的MYD88 L265P的原发性淋巴浆细胞(CD19+)、以及源自健康供体的非记忆(CD19+CD27+)和记忆(CD19+CD27+)B细胞中通过基因表达测定确定的IL6和IL6R转录水平。对于WM LPC中的IL6和IL6R转录水平与健康供体非记忆或记忆B细胞的比较,p<0.01。图2E和2F分别地示出了在表达突变或野生型MYD88的细胞系中MYD88 L265P或野生型蛋白的过表达之后的IL6和IL6R转录。示出了图1C中的所有转导细胞系的总Flag标记的MYD88 L265P或野生型蛋白、以及通过免疫印迹测定的GAPDH蛋白水平。
图3A-3D示出了HCK在MYD88突变细胞中过度活性,并且其活化由IL6触发。图3A示出了在MYD88突变WM(BCWM.1、MWCL-1)和ABC DLBCL(TMD-8、OCI-Ly3)细胞中磷酸化HCK(pHCKTyr411)的PhosFlow分析结果;MYD88野生型GCB DLBCL(OCI-Ly7、OCI-Ly19)、RamosBurkitt和RPMI-8226骨髓瘤细胞。图3B示出了来自表达WM患者的3个代表性MYD88 L265P的原发性淋巴浆细胞(CD20+)、以及来自健康供体的非记忆(CD20+CD27-)和记忆(CD20+CD27+)B细胞中的pHCKTyr411的PhosFlow分析的结果。为pHCKTyr411表达设门的细胞的百分比示出在图3A和图3B中。直方图描绘了源自20个WM患者的LPC、以及来自5个健康供体的非记忆和记忆B细胞中的pHCKTyr411表达的结果。对于WM LPC中的p-HCK表达与健康供体非记忆或记忆B细胞的比较,p<0.01。图3C示出了在MYD88突变(BCWM.1、MWCL-1、TMD-8、HBL-1、OCI-Ly3)和MYD88野生型(OCI-Ly7、OCI-Ly19、Ramos、RPMI 8226)细胞系、以及原代WM淋巴浆细胞中存在或不存在IL6(1ng/mL)达5分钟的pHCKTyr411表达。在用IL6(1ng/mL)培养3个MYD88突变细胞系达2分钟、5分钟和15分钟之后,通过PhosFlow分析确定峰值pHCKTyr411活化。对比未处理的对照来说,(*)p<0.05;(**)p<0.01;(***)p<0.001。图3D示出了在存在或不存在1ng/mL IL6的情况下用乱序对照载体或IL6ST敲低载体(shRNA2)转导的BCWM.1细胞中的pHCKTyr411的PhosFlow分析。
图4A和4B示出了HCK是MYD88突变细胞中存活的决定因素。图4A示出了通过蛋白印迹分析确定的HCK蛋白水平。图4B示出了在用可诱导的HCK敲低(shRNA1、shRNA2)或乱序对照载体转导之后的MYD88突变BCWM.1和MWCL-1WM细胞、以及TMD-8和HBL-1ABC DLBCL细胞中的11天评估周期内通过细胞活力测定确定的存活率。描绘了各时间点的两个独立实验的平均值。
图5A到5C示出了HCK触发MYD88突变WM细胞中的促存活信号传导。图5A示出了在乱序对照载体或HCK转导的MYD88突变BCWM.1和MWCL-1细胞中的pHCKTyr411、pBTK、pAKT和pERK的PhosFlow分析。图5B示出了使用抗体来通过免疫印迹检测磷酸特异性和总蛋白表达的BCWM.1和MWCL-1细胞中HCK过表达对PI3K/AKT(PIK3R2、AKT)、MAPK(PLCγ1,、ERK1/2)、BTK(BTK、PLCγ2)和IRAK4信号传导的影响。图5C示出了在使用抗体来通过免疫印迹检测磷酸特异性和总蛋白表达的BCWM.1和MWCL-1细胞中HCK敲低对PI3K/AKT(PIK3R2、AKT)、MAPK(PLCγ1、ERK1/2)、BTK(BTK、PLCγ2)和IRAK4信号传导的影响。在所有实验中确定GAPDH蛋白水平用于对照目的。
图6A到6C示出了依鲁替尼ATP与HCK的结合口袋结合并阻断ATP结合。图6A示出了与HCK-A419259的共晶体结构对齐的依鲁替尼的对接模型。示出了依鲁替尼的氨基嘧啶部分和HCK的铰链区域之间的氢键。对接研究表明,依鲁替尼ATP与HCK的结合口袋结合,其中计算出的亲和能量(ΔG)为-10.5kcal/mol。图6B示出了使用链霉抗生物素蛋白珠(SVB)以及生物素化依鲁替尼(IB-BTN)和CC-292(CC-BTN)以检测MYD88突变BCWM.1、MWCL-1和TMD-8细胞中的BTK和HCK结合的下拉实验的结果。图6C示出了利用用于在来自BCWM.1WM细胞的裂解物中存在依鲁替尼、CC-292或A419259的情况下拉活性激酶的ATP-生物素(ATP-BTN)探针的激酶活性位点抑制测定的结果。
图7A到7D示出了HCK活性被A419259阻断并影响MYD88突变WM细胞的存活率。图7A示出了PhosFlow分析,其示出了用0.5μM的A419259、依鲁替尼或CC-292处理来自4名WM患者的MYD88突变WM(BCWM.1、MWCL-1)和ABC DLBCL(TMD-8、OCI-Ly3、HBL-1)细胞以及MYD88突变原发性淋巴浆细胞达30分钟之后的pHCKTyr411的变化。图7B示出了通过发光细胞活力测定确定的用依鲁替尼、A419259或CC-292处理达72小时之后的突变(BCWM.1、MWCL-1、TMD-8、HBL-1、OCI-LY3)和野生型(OCI-LY7、OCI-LY19、Ramos、RPMI 8226)MYD88细胞的剂量依赖性存活率。图7C示出了在用0.5μM的A419259、依鲁替尼或CC-292处理来自3名WM患者的突变和野生型MYD88细胞系、以及原发性淋巴浆细胞达18小时之后使用碘化丙啶(PI)和膜联蛋白V(FITC-A)染色的细胞凋亡变化。DMSO指示仅载体对照处理的细胞。细胞系结果来自一式三份进行的实验。主要LPC数据来自6名WM患者的结果。对比DMSO对照来说,(*)p≤0.05并且(**)p≤0.01。图7D示出了用一或多个对照载体转导的MYD88突变BCWM.1细胞的剂量依赖性肿瘤细胞存活率,一或多个对照载体表达:野生型BTK的载体(BTK WT);表达用于依鲁替尼结合的突变位点的BTK(BTKC481S);野生型HCK(HCK WT);或表达看门突变(HCKT333M;基于c-SRC编号的HCKT338M)16并用依鲁替尼、A419259或CC-292处理的HCK。在图7D的底部处也示出了用对照、野生型或突变BTK或HCK载体转导之后的蛋白水平。
图8A和8B示出了A419259降低因BTKC481S突变导致的对BTK抑制剂有抗性的细胞的细胞活力。图8A示出了BCWM.1WM细胞的细胞活力,BCWM.1WM细胞用载体转染以表达野生型BTK(BTK-wt)、BTKC481S或对照载体,并且用HCK抑制剂A419259或BTK抑制剂、依鲁替尼、CC-292、ONO-4059或ACP-196来处理。图8B示出了TMD-8ABC DLBCL细胞的细胞活力,细胞用载体转染以表达野生型BTK(BTK-wt)、BTKC481S或对照载体,并且用HCK抑制剂A419259或BTK抑制剂、依鲁替尼、CC-292、ONO-4059或ACP-196来处理。
图9示出了A419259杀死与对依鲁替尼治疗有抗性的WM患者分离的肿瘤细胞。该图示出了用A419259、依鲁替尼或DMSO(作为载体对照)处理之后CD19+骨髓细胞中的细胞凋亡(以百分比表示)的分析。
图10示出了A419259杀死与对依鲁替尼治疗有抗性的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者分离的肿瘤细胞。该图示出了用A419259、依鲁替尼或DMSO(作为载体对照)处理之后CD5+CD19+PBMC细胞中的细胞凋亡(以百分比表示)的分析。
具体实施方式
在一方面,本发明涉及了令人惊讶的发现,即,HCK转录和活化由突变MYD88触发,并且是促存活信号传导的重要决定因素。本发明是至少部分地基于以下发现:抑制HCK的激酶活性在突变MYD88细胞中触发细胞凋亡。
根据一个方面,本发明提供了一种治疗受试者的方法,包括:向患有MYD88突变疾病(例如,华氏巨球蛋白血症(IgM分泌淋巴浆细胞性淋巴瘤)、非IgM分泌淋巴浆细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤;包含睾丸淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的免疫赦免淋巴瘤)的受试者施用药物组合物,所述药物组合物包括化合物,所述化合物在一定浓度下阻断ATP与造血细胞激酶(HCK)的结合,所述浓度比其在同等条件下阻断ATP与布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的结合时的浓度低至少10倍,其中所述化合物具有如本文所述的式(I)或(II)内的结构。
HCK是蛋白酪氨酸激酶src家族的成员,并且在WM细胞中异常上调。在骨髓瘤细胞中,HCK被白细胞介素6(IL6)通过IL6共受体IL6ST(GP130)活化。
布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)是src相关BTK/Tec细胞质酪氨酸激酶家族的成员,是B细胞受体信号传导所需的,在B细胞成熟中起关键作用,并且在许多B细胞恶性肿瘤中表现出增加的活化。
LYN原癌基因(LYN)是蛋白酪氨酸激酶src家族的成员,在调节B细胞分化、增殖、存活和凋亡中起重要作用,对免疫自身耐受有重要作用,并作用于几种免疫受体下游,包含B细胞受体(BCR)。不希望受理论束缚地,BCR信号传导被认为参与了MYD88突变疾病中的促生长和存活信号传导,以及还参与了非MYD88突变疾病。例如,BCR信号传导被认为在华氏巨球蛋白血症、弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型和慢性淋巴细胞白血病中有活性。
原癌基因酪氨酸蛋白激酶SRC(SRC)是蛋白酪氨酸激酶,在调节多种生物过程中起核心作用,如实体肿瘤中的细胞增殖、迁移、粘附和存活,并且在华氏巨球蛋白血症中被过表达。
在一些实施例中,所提供的方法包括抑制LYN和/或SRC。在一些实施例中,本发明的化合物在一定浓度下阻断ATP与HCK的结合,该浓度比其在同等条件下阻断ATP与布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的结合时的浓度低至少10倍,并在一定浓度下进一步阻断ATP与LYN的结合,该浓度比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合的浓度低至少10倍。在一些实施例中,本发明的化合物在一定浓度下阻断ATP与HCK的结合,该浓度比其在同等条件下阻断ATP与布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的结合时的浓度低至少10倍,并在一定浓度下进一步阻断ATP与SRC的结合,该浓度比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合的浓度低至少10倍。
在一些实施例中,该方法还包括施用抑制LYN和/或SRC的药剂。例如,在一些实施例中,如本文所述的式(I)或(II)内的结构的化合物结合(例如,同时地或相继地)阻断ATP与LYN的结合的试剂和/或阻断ATP与SRC的结合的试剂施用于受试者。
术语“阻断”或“阻断的”是指化合物相对于阴性对照(例如,载体)来阻止细胞中的生物相互作用(例如,结合)的能力。例如,化合物可以阻断与激酶的ATP结合口袋的ATP结合。此阻断可通过将化合物直接地结合到ATP结合口袋本身或间接地阻断来进行。在一些实施例中,该术语是指与激酶(例如,HCK和/或LYN和/或SRC)的ATP结合水平降至统计学上显著低于初始水平的水平,初始水平例如可以是ATP结合的基线水平。在一些实施例中,该术语是指与激酶(例如,HCK)和/或LYN和/或SRC的ATP结合水平降至小于75%、小于50%、小于40%、小于30%、小于25%、小于20%、小于10%、小于9%、小于8%、小于7%、小于6%、小于5%、小于4%、小于3%、小于2%、小于1%、小于0.5%、小于0.1%、小于0.01%、小于0.001%、或小于0.0001%的初始水平的水平,初始水平例如可以是ATP结合的基线水平。在一些实施例中,阻断ATP结合引起酶活性水平(例如,HCK和/或LYN和/或SRC活性)降至小于75%、小于50%、小于50%、小于40%、小于30%、小于25%、小于20%、小于10%、小于9%、小于8%、小于7%、小于6%、小于5%、小于4%、小于3%、小于2%、小于1%、小于0.5%、小于0.1%、小于0.01%、小于0.001%、或小于0.0001%的初始水平的水平,初始水平例如可以是酶活性的基线水平。
当化合物或药物组合物被称为“选择性”、“特异性”或“竞争性”结合第一蛋白时,该化合物以比结合不同于第一蛋白的第二蛋白(例如,BTK)更高的结合亲和力(例如,不小于约2倍、不小于约5倍、不小于约10倍、不小于约30倍、不小于约100倍、不小于约1,000倍、或不小于约10,000倍)结合第一蛋白,例如,HCK或LYN或SRC。在一些实施例中,化合物在比阻断与不同于第一蛋白的第二蛋白(例如,BTK)的ATP结合更低的浓度下(例如,不小于约2倍、不小于约5倍、不小于约10、不小于约30倍、不小于约100倍、不小于约1,000倍、或不小于约10,000倍)阻断与第一蛋白(例如,HCK或LYN或SRC)的ATP结合。
可以通过本领域已知的方法鉴定和/或表征选择性阻断与本文提供的激酶(例如,HCK)的ATP结合的化合物。方法包括基于纯化酶和细胞的生物化学和结合测定,如HCK看门基因突变补救测定、体外激酶测定(例如,使用HCK看门基因突变激酶)、使用KiNativ技术的竞争性结合测定、或生物素标记的抑制剂(例如,HCK抑制剂)。用于确定化合物对HCK的选择性抑制的合适的测定包含但不限于Life Technology Z-Lyte活性测定(例如,包含HCK看门基因突变和GK+6突变);DiscoverX KinomeScan结合测定;MRC放射性测定;ACD Ba/F3活力测定(例如,包含HCK看门基因突变和GK+6突变);酵母杂交增殖测定;蛋白热稳定性测定;以及具有HCK看门基因突变或GK+6突变的癌细胞增殖-补救测定。此类测定还可用于确定化合物对LYN和/或SRC的选择性抑制。
在一些实施例中,化合物对HCK和/或LYN和/或SRC的选择性抑制可通过天然蛋白激酶活性谱分析测定(如KiNativ谱分析)来确定。如实例中所述,在一些实施例中,可以确定抑制剂的保护激酶免于之后用反应性ATP-生物素探针来进行标记的能力。活细胞可以用式I的化合物处理,然后用ATP-生物素裂解处理,并对BTK和HCK和/或LYN和/或SRC进行蛋白印迹。可以确定测试的化合物是否在一或多种特定浓度下阻断与HCK和/或LYN和/或SRC的ATP结合,以及测试的化合物是否在一或多种浓度下阻断ATP与BTK的结合。在此测定中,可以通过在实例1中描述的条件下执行时在蛋白印迹上缺乏可检测带来确定阻断与ATP的结合。在一些实施例中,化合物在一定浓度下阻断ATP与HCK和/或LYN和/或SRC,该浓度比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的浓度低至少10倍、至少30倍、至少50倍、至少100倍、至少150-折叠、至少200倍、至少250倍、至少300倍、至少350倍、至少400倍、至少450倍、至少500倍、至少750倍、或至少1000倍。在一些实施例中,化合物在一定浓度下阻断与HCK和/或LYN和/或SRC的ATP结合,该浓度比其在同等条件下阻断ATP与布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的结合时的浓度低至少10倍。在一些实施例中,化合物在1μm的浓度下阻断ATP与和/或LYN和/或SRC的结合,该浓度通过例如在实例1中描述的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的不存在来确定。在一些实施例中,化合物在1μm的浓度下不会阻断ATP与BTK的结合,该浓度通过在实例1中描述的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的存在来确定。在一些实施例中,化合物在0.1μm的浓度下阻断与和/或LYN和/或SRC的ATP结合,该浓度通过例如在实例1中描述的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的不存在来确定。在一些实施例中,化合物在0.1μm的浓度下不会阻断ATP与BTK的结合,该浓度通过在实例1中描述的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的存在来确定。
术语“MYD88突变”是指与导致引起NF-κB活化的MYD88活化的野生型序列相比的MYD88的核酸或蛋白序列的任何变化或差异。突变包括但不限于无义突变、错义突变、移码突变、重排突变、插入突变和缺失突变。在一些实施例中,突变是染色体3p22.2中的位置38182641处的体细胞突变,其造成骨髓分化初级应答(MYD88)基因中T→C的单核苷酸变化,以及在氨基酸位置265处从亮氨酸到脯氨酸的预测的非同义变化(L265P)。在一些实施例中,突变是MYD88中的另一种活化突变,例如V217F、W218R、I220T、S222R、M232T、S243N、T294P。信号传导研究表明,表达在氨基酸位置222处丝氨酸至精氨酸突变的SU-DHL-2淋巴瘤细胞也具有上调的HCK(Yang等人,《血液学(Blood)》2016)。在一些实施例中,Sanger测序、全外显子组测序或全基因组测序可以用于鉴定MYD88中的体细胞突变。
本领域的技术人员将理解,除了实例中讨论的和包含实例中讨论的方法之外,许多合适的方法可以用于检测MYD88基因中的突变。可使用的检测方法包含但不限于直接测序、DNA芯片技术、质谱、聚合酶链反应(PCR)、等位基因特异性聚合酶链反应、实时聚合酶链反应、逆转录酶PCR、电泳迁移率、核酸酸杂交、荧光原位杂交和变性高效液相色谱。在一些实施例中,MYD88基因中的突变可通过等位基因特异性聚合酶链反应(AS-PCR)来检测,例如,如WO2013/006443中所述。术语“MYD88突变疾病”或“与突变MYD88相关联的疾病”是指与导致引起NF-κB活化的MYD88活化的野生型序列相比的MYD88的核酸或蛋白序列的任何变化或差异相关的受试者所患的任何疾病。在一些实施例中,突变MYD88与华氏巨球蛋白血症(IgM分泌淋巴浆细胞性淋巴瘤)、非IgM分泌淋巴浆细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、免疫赦免淋巴瘤(包含睾丸淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病)相关联。在一些实施例中,突变MYD88与传染病的易感性相关联。在一些实施例中,突变MYD88与自身免疫疾病的易感性相关联。术语“病况”、“疾病”和“病症”可互换地使用。
LPL的一或多种症状或临床特征包括贫血、高粘度、神经病、凝血病、脾肿大、肝肿大、腺病和IgM血清副蛋白。另外,受试者还可能出现其它B细胞肿瘤的以下临床特征或症状中的一或多种:无症状的局部或全身性外周淋巴结病、浆细胞差异、骨髓受累、自身免疫性血小板减少症、外周血绒毛状淋巴细胞、终末器官损害(高钙血症、肾功能不全、骨病变)、反复感染、肌酸升高、高尿酸血症和低胆汁血症。疑患华氏巨球蛋白血症(IgM分泌淋巴浆细胞性淋巴瘤)、非IgM分泌淋巴浆细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤ABC亚型、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、包含睾丸淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病在内的免疫特权淋巴瘤中的一或多种的受试者可以评估例如在染色体3p22.2中位置38182641处的编码MYD88的基因中的突变、以及MYD88中的其它活化突变(包含但不限于V217F、W218R、I220T、S222R、M232T、S243N和T294P)的存在。
从受试者获得以确定受试者是否例如在染色体3p22.2中的位置38182641处编码MYD88的基因中具有突变、以及在MYD88中具有其它活化突变(包含但不限于V217F、W218R、I220T、S222R、M232T、S243N和T294P)的生物样品的非限制性实例包含骨髓、淋巴结、脾或血液。获得受试者的生物样品就意味着拥有受试者的生物样品。从受试者获得生物样品就意味着从受试者取走生物样品。因此,获得受试者的生物样品并确定样品中突变的存在的人不一定从受试者获得生物样品。在一些实施例中,生物样品可以由医疗从业者(例如,医生、护士或临床实验室从业者)从受试者取走,并然后提供给确定突变存在的人。生物样品可以由受试者或由医疗从业者(例如,医生、护士或临床实验室从业者)提供给确定突变的人。在一些实施例中,确定突变的人通过从受试者取走样品从受试者获得生物样品。
在一些实施例中,治疗还包括与本文所述的化合物结合地向受试者施用试剂,例如,抗癌剂。在一些实施例中,治疗还包括向受试者施用苯达莫司汀、氟达拉滨、硼替佐米或艾代拉利司中的一或多种。在一些实施例中,治疗还包含向受试者施用以下一或多种:蛋白酶体抑制剂(例如,硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、或奥泼佐米)、单克隆抗体(例如,利妥昔单抗、达拉珠单抗、奥法木单抗、或奥比珠单抗)、烷化剂药物(例如,苯达莫司汀、环磷酰胺)、核苷类似物(例如,氟达拉滨、或克拉屈滨)、MTOR抑制剂(例如,依维莫司)、BTK抑制剂(例如,依鲁替尼、阿卡替尼、或BGB-3111)、BCR抑制剂(例如,SYK抑制剂)、和/或免疫调节剂(例如,沙利度胺、或来那度胺)。在一些实施例中,抗癌剂是单克隆抗体,例如,利妥昔单抗。在一些实施例中,抗癌剂是化学治疗药物,如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、或长春新碱或沙利度胺。也可以组合地使用皮质类固醇,如泼尼松。血浆取出术可用于通过从血液取走副蛋白来治疗高粘滞综合征。自体骨髓移植可以与本文所述的化合物结合地使用。在一些实施例中,治疗还包括向受试者施用抑制LYN和/或SRC的试剂。
当施用于受试者时,治疗剂有效量将取决于所治疗的特定疾病;疾病的严重程度、个体患者参数,包含年龄、身体状况、身高和体重、同期治疗、治疗频率和给药方式。这些因素是本领域的普通技术人员熟知的,并且可以仅通过常规实验来解决。在一些实施例中,使用最大剂量,即,根据合理医学判断的最高安全剂量。
在治疗MYD88突变疾病如华氏巨球蛋白血症(IgM分泌淋巴浆细胞淋巴瘤)、非IgM分泌淋巴浆细胞淋巴瘤、ABC亚型弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、免疫赦免淋巴瘤(包含睾丸淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病)的过程中,选择性HCK抑制剂的有效量是减缓疾病发展、阻止疾病发展或逆转疾病发展的量。有效量包含但不限于减缓、减少、抑制、改善或逆转与MYD88突变疾病相关联的一或多种症状所必需的量。在一些实施例中,此类术语是指IgM血清副蛋白、贫血、高粘度、神经病、凝血病、脾肿大、肝肿大和腺病的水平的降低。
在一天或几天内的一或多次定量施用中,有效量的化合物典型地在约0.001mg/kg至约1000mg/kg之间变化,这取决于施用方式和前述因素。
可改变治疗剂的实际剂量水平以获得有效实现特定患者、组合物和施用方式的所期望的治疗反应的量。选定的剂量水平取决于特定的化合物的活性、施用途径、所治疗的组织和所治疗的患者的既往病史。然而,在低于实现所期望的治疗努力所需的水平下开始化合物的给药并逐渐地增加剂量直至达到所期望的效果在本领域的技术范围内。
通过任何合适的途径将药物制剂和化合物施用于受试者。例如,组合物可以口服施用,包含舌下、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部和透皮(如通过粉末、软膏或滴剂)、口腔或鼻腔施用。本发明的药物制剂可包含或稀释成药学上可接受的载体。如本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指一或多种相容的填充剂、稀释剂或适于施用于人或其它哺乳动物如狗、猫或马的其它此类物质。术语“载体”表示天然或合成的有机或无机成分,活性成分与其结合以促进应用。载体能够掺和本发明的制剂,并且以不存在将显著损害所期望的药物功效或稳定性的相互作用的方式彼此掺和。适用于口服、皮下、静脉内、肌肉内等制剂的载体可以在《雷明顿的药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,麦克出版公司(Mack Publishing Company),宾夕法尼亚州伊顿市(Easton,Pa)中找到。
化学定义
以下更详细地描述特定的官能基和化学术语的定义。化学元素根据《元素周期表(Periodic Table of the Elements)》,CAS版,《物理化学手册(Handbook of Chemistryand Physics)》,第75版,在内封面,并且特定官能基一般如其中所定义。另外,有机化学的一般原理、以及特定的功能部分和反应性描述于以下文献中:《有机化学(OrganicChemistry)》,Thomas Sorrell,《大学科学书籍(University Science Books)》,Sausalito,1999;Smith and March,《三月先进有机化学(March's Advanced OrganicChemistry)》,第5版,John Wiley&Sons有限公司(John Wiley&Sons,Inc.),纽约,2001;Larock,《复杂有机转换(Comprehensive Organic Transformations)》,VCH出版社有限公司(VCH Publishers,Inc.),纽约,1989;以及Carruthers,《一些现代有机合成方法(SomeModern Methods of Organic Synthesis)》,第3版,剑桥大学出版社(CambridgeUniversity Press),剑桥,1987。
本文所述的化合物可以包括一或多个不对称中心,因此可以以各种立体异构的形式存在,例如,对映异构体和/或非对映异构体。例如,本文所述的化合物可以是单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式,或可以是立体异构体混合物的形式,包含外消旋混合物和富集一或多种立体异构体的混合物。可以通过本领域的技术人员所已知的方法从混合物中分离异构体,包含手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶;或优选的异构体可以通过不对称的合成制备。参见,例如,Jacques等人,《对映体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates and Resolutions)》(Wiley Interscience,纽约,1981);Wilen等人,《四面体(Tetrahedron)》33:2725(1977);Eliel,E.L.,《碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)》(McGraw-Hill,纽约,1962);以及Wilen,S.H,《拆分剂和光分辨率表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)》,第268页(E.L.Eliel编,圣母大学出版社(Univ.of Notre Dame Press),诺特丹姆,IN 1972)。本发明另外地涵盖作为基本上不含其它异构体的单独异构体和替代地作为各种异构体的混合物的化合物。
除非另有说明,否则本文所述的结构也意味着包含仅在一或多个同位素富集的原子存在方面不同的化合物。例如,除了用氘或氚代替氢、用18F代替19F,或用13C或14C代替12C之外,具有本结构的化合物都在本发明的范围内。这些化合物可用作为例如生物测定中的分析工具或探针。
在列出一系列值时,意图涵盖范围内的每个值和子范围。例如,“C1-6烷基”意图涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、和C5-6烷基。
术语“脂族”是指烷基、烯基、炔基和碳环基。同样,术语“杂脂族”是指杂烷基、杂烯基、杂炔基和杂环基。
术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基的自由基(“C1-10烷基”)。在一些实施例中,烷基具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施例中,烷基具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施例中,烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施例中,烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施例中,烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施例中,烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施例中,烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施例中,烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施例中,烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施例中,烷基具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基的实例包含甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)(例如,正丙基、异丙基)、丁基(C4)(例如,正丁基、叔丁基、仲丁基、(异丁基)、戊基(C5)(例如,正戊基、3-戊基、戊烷基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(C6)(例如,正己基)。烷基的另外实例包含正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有说明,否则烷基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的烷基”)或取代的(“取代的烷基”),具有一或多个取代基(例如,卤素,如F)。在某些实施例中,烷基是未取代的C1-10烷基(如未取代的C1-6烷基(例如,-CH3(Me))、未取代的乙基(Et)、未取代的丙基(Pr,例如,未取代的正丙基(n-Pr)、未取代的异丙基(i-Pr))、未取代的丁基(Bu,例如,未取代的正丁基(n-Bu)、未取代的叔丁基(叔-Bu或t-Bu)、未取代的仲丁基(sec-Bu)、未取代的异丁基(i-Bu))。在某些实施例中,烷基是取代的C1-10烷基(如取代的C1-6烷基,例如,-CF3,Bn)。
术语“卤代烷基”是取代的烷基,其中一或多个氢原子独立地被卤素取代,卤素例如,氟、溴、氯或碘。在一些实施例中,卤代烷基部分具有1至8个碳原子(“C1-8卤代烷基”)。在一些实施例中,卤代烷基部分具有1至6个碳原子(“C1-6卤代烷基”)。在一些实施例中,卤代烷基部分具有1至4个碳原子(“C1-4卤代烷基”)。在一些实施例中,卤代烷基部分具有1至3个碳原子(“C1-3卤代烷基”)。在一些实施例中,卤代烷基部分具有1至2个碳原子(“C1-2卤代烷基”)。卤代烷基的实例包含–CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl等。
术语“杂烷基”是指烷基,其还包括选自以下的至少一个杂原子(例如,1、2、3或4个杂原子):母链内的(即,插在相邻的碳原子之间)和/或放置在母链的一或多个末端位置处的氧、氮或硫。在某些实施例中,杂烷基是指在母链内具有1至10个碳原子和1或多个杂原子的饱和基(“杂C1-10烷基”)。在一些实施例中,杂烷基是在母链内具有1至9个碳原子和1或多个杂原子的饱和基(“杂C1-9烷基”)。在一些实施例中,杂烷基是在母链内具有1至8个碳原子和1或多个杂原子的饱和基(“杂C1-8烷基”)。在一些实施例中,杂烷基是在母链内具有1至7个碳原子和1或多个杂原子的饱和基(“杂C1-7烷基”)。在一些实施例中,杂烷基是在母链内具有1至6个碳原子和1或多个杂原子的饱和基(“杂C1-6烷基”)。在一些实施例中,杂烷基是在母链内具有1至5个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基(“杂C1-5烷基”)。在一些实施例中,杂烷基是在母链内具有1至4个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基(“杂C1-4烷基”)。在一些实施例中,杂烷基是在母链内具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基(“杂C1-3烷基”)。在一些实施例中,杂烷基是在母链内具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基(“杂C1-2烷基”)。在一些实施例中,杂烷基是在母链内具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基(“杂C1烷基”)。在一些实施例中,杂烷基是在母链内具有2至6个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基(“杂C2-6烷基”)。除非另有说明,否则杂烷基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的杂烷基”)或具有一或多个取代基的取代的(“取代的杂烷基”)。在某些实施例中,杂烷基是未取代的杂C1-10烷基。在某些实施例中,杂烷基是取代的杂C1-10烷基。
术语“烯基”是指具有2至10个碳原子和一或多个碳-碳双键(例如,1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基的基。在一些实施例中,烯基具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施例中,烯基具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施例中,烯基具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施例中,烯基具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施例中,烯基具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施例中,烯基具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施例中,烯基具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施例中,烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。一或多个碳-碳双键可以是内部的(如在2-丁烯基中)或末端的(如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包含乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包含前述C2-4烯基、以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的另外实例包含庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另有说明,否则烯基的每个实例独立地被未取代的(“未取代的烯基”)或具有一或多个取代基的取代的(“取代的烯基”)。在某些实施例中,烯基是未取代的C2-10烯基。在某些实施例中,烯基是取代的C2-10烯基。在烯基中,未指定立体化学的C=C双键(例如,–CH=CHCH3、)可以呈(E)-或(Z)-的构型。
术语“杂烯基”是指烯基,其还包括选自以下的至少一个杂原子(例如,1、2、3或4个杂原子):母链内的(即,插在相邻的碳原子之间)和/或放置在母链的一或多个末端位置处的氧、氮或硫。在某些实施例中,杂烯基是指在母链内具有2至10个碳原子、至少一个双键和1或多个杂原子的基(“杂C2-10烯基”)。在一些实施例中,杂烯基在母链内具有2至9个碳原子、至少一个双键和1或多个杂原子(“杂C2-9烯基”)。在一些实施例中,杂烯基在母链内具有2至8个碳原子、至少一个双键和1或多个杂原子(“杂C2-8烯基”)。在一些实施例中,杂烯基在母链内具有2至7个碳原子、至少一个双键和1或多个杂原子(“杂C2-7烯基”)。在一些实施例中,杂烯基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个双键和1或多个杂原子(“杂C2-6烯基”)。在一些实施例中,杂烯基在母链内具有2至5个碳原子、至少一个双键和1个或2个杂原子(“杂C2-5烯基”)。在一些实施例中,杂烯基在母链内具有2至4个碳原子、至少一个双键和1个或2个杂原子(“杂C2-4烯基”)。在一些实施例中,杂烯基在母链内具有2至3个碳原子、至少一个双键和1个杂原子(“杂C2-3烯基”)。在一些实施例中,杂烯基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个双键和1个或2个杂原子(“杂C2-6烯基”)。除非另有说明,否则杂烯基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的杂烯基”)或具有一或多个取代基的取代的(“取代的杂烯基”)。在某些实施例中,杂烯基是未取代的杂C2-10烯基。在某些实施例中,杂烯基是取代的杂C2-10烯基。
术语“炔基”是指具有2至10个碳原子和一或多个碳-碳三键(例如,1、2、3或4个三键)的直链或支链烃基的基(“C2-10炔基”)。在一些实施例中,炔基具有2至9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施例中,炔基具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施例中,炔基具有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施例中,炔基具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施例中,炔基具有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施例中,炔基具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施例中,炔基具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施例中,炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。一或多个碳-碳三键可以是内部的(如在2-丁炔基中)或末端的(如在1-丁炔基中)。C2-4炔基的实例包含但不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基的实例包含前述C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其它实例包含庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另有说明,否则炔基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的炔基”)或具有一或多个取代基的取代的(“取代的炔基”)。在某些实施例中,炔基是未取代的C2-10炔基。在某些实施例中,炔基是取代的C2-10炔基。
术语“杂炔基”是指炔基,其还包括选自以下的至少一个杂原子(例如,1、2、3或4个杂原子):母链内的(即,插在相邻的碳原子之间)和/或放置在母链的一或多个末端位置处的氧、氮或硫。在某些实施例中,杂炔基是指在母链内具有2至10个碳原子、至少一个三键和1或多个杂原子的基团(“杂C2-10炔基”)。在一些实施例中,杂炔基在母链内具有2至9个碳原子、至少一个三键和1或多个杂原子(“杂C2-9炔基”)。在一些实施例中,杂炔基在母链内具有2至8个碳原子、至少一个三键和1或多个杂原子(“杂C2-8炔基”)。在一些实施例中,杂炔基在母链内具有2至7个碳原子、至少一个三键和1或多个杂原子(“杂C2-7炔基”)。在一些实施例中,杂炔基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个三键和1或多个杂原子(“杂C2-6炔基”)。在一些实施例中,杂炔基在母链内具有2至5个碳原子、至少一个三键和1个或2个杂原子(“杂C2-5炔基”)。在一些实施例中,杂炔基在母链内具有2至4个碳原子、至少一个三键和1个或2个杂原子(“杂C2-4炔基”)。在一些实施例中,杂炔基在母链内具有2至3个碳原子、至少一个三键和1个杂原子(“杂C2-3炔基”)。在一些实施例中,杂炔基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个三键和1个或2个杂原子(“杂C2-6炔基”)。除非另有说明,否则杂炔基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的杂炔基”)或经一或多个取代基取代(“取代的杂炔基”)。在某些实施例中,杂炔基是未取代的杂C2-10炔基。在某些实施例中,杂炔基是取代的杂C2-10炔基。
术语“碳环基”或“碳环”是指在非芳族环系统中具有3至14个环碳原子(“C3-14碳环基”)和0个杂原子的非芳族环状烃基的基团。在一些实施例中,碳环基具有3至10个环碳原子(“C3-10碳环基”)。在一些实施例中,碳环基具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施例中,碳环基具有3至7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施例中,碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施例中,碳环基具有4至6个环碳原子(“C4-6碳环基”)。在一些实施例中,碳环基具有5至6个环碳原子(“C5-6碳环基”)。在一些实施例中,碳环基具有5至10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示范性C3-6碳环基包含但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示范性C3-8碳环基包含但不限于前述C3-6碳环基、以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚基(C7)、双环[2.2.2]辛基(C8)等。示范性C3-10碳环基包含但不限于前述C3-8碳环基、以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如前述实施例所示,在某些实施例中,碳环基是单环(“单环碳环基”)或多环(例如,含有稠合、桥接或螺环系统,如双环系统(“双环碳环基”)或三环系统)(“三环碳环基”)),并且可以是饱和的或可以含有一或多个碳-碳双键或三键。“碳环基”还包括环系统,其中如上定义的碳环基环与一或多个芳基或杂芳基稠合,其中连接点在碳环基环上,并且在此类情况下,碳的数量一直表示碳环系统中的碳的数量。除非另有说明,否则碳环基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的碳环基”)或经一或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在某些实施例中,碳环基是未取代的C3-14碳环基。在某些实施例中,碳环基是取代的C3-14碳环基。
在一些实施例中,“碳环基”是具有3至14个环碳原子的单环饱和的碳环基(“C3-14环烷基”)。在一些实施例中,环烷基具有3至10个环碳原子(“C3-10环烷基”)。在一些实施例中,环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施例中,环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施例中,环烷基具有4至6个环碳原子(“C4-6环烷基”)。在一些实施例中,环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施例中,环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的实例包含环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-6环烷基的实例包含前述C5-6环烷基、以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的实例包含前述C3-6环烷基、以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另有说明,否则环烷基的每个实例独立地未未取代的(“未取代的环烷基”)或具有一或多个取代基的取代的(“取代的环烷基”)。在某些实施例中,环烷基是未取代的C3-14环烷基。在某些实施例中,环烷基是取代的C3-14环烷基。
术语“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至14元非芳族环系统的基,其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3至14元杂环基”)。在含有一或多个氮原子的杂环基中,在化合价允许时,连接点可以是碳原子或氮原子。杂环基可以是单环(“单环杂环基”)或多环(例如,稠合、桥接或螺环系统,如双环系统(“双环杂环基”)或三环系统(“三环杂环基”)),并且可以是饱和的或可以含有一或多个碳-碳双键或三键。杂环基多环系统可以在一个或两个环中包含一或多个杂原子。“杂环基”还包含环系统,其中如上定义的杂环基环与一或多个碳环基稠合,其中连接点在碳环基或杂环基环、或环系统上,其中如上定义的杂环基环与一或多个芳基或杂芳基稠合,其中连接点在杂环基环上,并且在此类情况下,环成员的数量一直表示杂环基环系统中的环成员的数量。除非另有说明,否则杂环基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的杂环基”)或具有一或多个取代基的取代的(“取代的杂环基”)。在某些实施例中,杂环基是未取代的3至14元杂环基。在某些实施例中,杂环基是取代的3至14元杂环基。
在一些实施例中,杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5至10元非芳族环系统,其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至10元杂环基”))。在一些实施例中,杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5至8元非芳族环系统,其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至8元杂环基”))。在一些实施例中,杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5至6元非芳族环系统,其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至6元杂环基”))。在一些实施例中,5至6元杂环基具有选自氮、氧和硫的1至3个环杂原子。在一些实施例中,5至6元杂环基具有选自氮、氧和硫的1至2个环杂原子。在一些实施例中,5至6元杂环基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。
含有1个杂原子的示范性3元杂环基包含但不限于氮杂乙烯基、环氧乙烷基和硫杂丙环基。含有1个杂原子的示范性4元杂环基包含但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁基。含有1个杂原子的示范性5元杂环基包含但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示范性5元杂环基包含但不限于二氧戊环基、氧硫杂环戊烷基和二硫杂环戊基。含有3个杂原子的示范性5元杂环基包含但不限于三唑啉基、恶二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示范性6元杂环基包含但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环丁烷基。含有2个杂原子的示范性6元杂环基包含但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基和二恶烷基。含有2个杂原子的示范性6元杂环基包含但不限于三嗪基。含有1个杂原子的示范性7元杂环基包含但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和噻吩基。含有1个杂原子的示范性8元杂环基包含但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环己基和硫代环辛基。示范性二环杂环基包含但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢二苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1,8-萘啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯基、二氢吲哚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、1H-苯并[e][1,4]二氮杂基、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等。
术语“芳基”是指具有在芳环系统中提供的6至14个环碳原子和0个杂原子的单环或多环(例如,双环或三环)4n+2芳环系统(例如,具有在环阵列中共用的6、10或14个π电子)的自由基(“C6-14芳基”)。在一些实施例中,芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”;例如,苯基)。在一些实施例中,芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”;例如,萘基,如1-萘基和2-萘基)。在一些实施例中,芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”;例如,蒽基)。“芳基”还包括环系统,其中如上定义的芳基环与一或多个碳环基或杂环基稠合,其中自由基或连接点在芳基环上,并且在此类情况下,碳原子的数量一直表示芳环系统中的碳原子的数量。除非另有说明,否则芳基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的芳基”)或具有一或多个取代基的取代的(“取代的芳基”)。在某些实施例中,芳基是未取代的C6-14芳基。在某些实施例中,芳基是取代的C6-14芳基。
“芳烷基”是“烷基”的子集,并且是指被芳基取代的烷基,其中连接点在烷基部分上。
术语“杂芳基”是指具有在芳环系统中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5至14元单环或多环(例如,双环、三环)4n+2芳环系统的自由基(例如,具有在环阵列中共用的6、10或14个π电子),其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至14元杂芳基”)。在含有一或多个氮原子的杂芳基中,在化合价允许时,连接点可以是碳或氮原子。杂芳基多环系统可以在一个或两个环中包含一或多个杂原子。“杂芳基”包括环系统,其中如上定义的杂芳基环与一或多个碳环基或杂环基稠合,其中连接点在杂芳基环上,并且在此类情况下,环成员的数量一直表示杂芳环系统中的环成员的数量。“杂芳基”还包括环系统,其中如上定义的杂芳基环与一或多个芳基稠合,其中连接点在芳基或杂芳基环上,并且在此类情况下,环成员的数量表示稠合多环(芳基/杂芳基)环系统中的环成员的数量。多环杂芳基中一个环不含有杂原子(例如,吲哚基、喹啉基、咔唑基等),连接点可以在任一环上,即,带有杂原子的环(例如,2-吲哚基)或不含有杂原子的环(例如,5-吲哚基)。
在一些实施例中,杂芳基是具有在芳环系统中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5至10元芳环系统,其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至10元杂芳基”)。在一些实施例中,杂芳基是具有在芳环系统中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5至8元芳环系统,其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至8元杂芳基”)。在一些实施例中,杂芳基是具有在芳环系统中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5至6元芳环系统,其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至6元杂芳基”)。在一些实施例中,5至6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1至3个环杂原子。在一些实施例中,5至6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1至2个环杂原子。在一些实施例中,5至6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。除非另有说明,否则杂芳基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的杂芳基”)或具有一或多个取代基的取代的(“取代的杂芳基”)。在某些实施例中,杂芳基是未取代的5至14元杂芳基。在某些实施例中,杂芳基是取代的5至14元杂芳基。
含有1个杂原子的示范性5元杂芳基包含但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有2个杂原子的示范性5元杂芳基包含但不限于咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基和异噻唑基。含有3个杂原子的示范性5元杂芳基包含但不限于三唑基、恶二唑基和噻二唑基。含有4个杂原子的示范性5元杂芳基包含但不限于四唑基。含有1个杂原子的示范性6元杂芳基包含但不限于吡啶基。含有2个杂原子的示范性6元杂芳基包含但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有3或4个杂原子的示范性6元杂芳基分别包含但不限于三嗪基和四嗪基。含有1个杂原子的示范性7元杂芳基包含但不限于氮杂环庚烯基、氧杂环庚烯基和噻吩基。示范性5,6-双环杂芳基包含但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并恶二唑、苯并噻唑基、苯并异噻唑、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示范性6,6-双环杂芳基包含但不限于萘啶基、哌啶基、喹啉基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。示范性三环杂芳基包含但不限于菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩恶嗪基和吩嗪基。
“杂芳烷基”是“烷基”的子集,并且是指被杂芳基取代的烷基,其中连接点在烷基部分上。
术语“不饱和键”是指双键或三键。
术语“不饱和的”或“部分地不饱和的”是指包含至少一个双键或三键的部分。
术语“饱和的”是指不含双键或三键的部分,即,该部分仅含有单键。
为基加后缀“-ene”表示该基是二价部分,例如,亚烷基是烷基的二价部分,亚烯基是烯基的二价部分,亚炔基是炔基的二价部分,亚杂烷基是杂烷基的二价部分,杂亚烯基是杂烯基的二价部分,杂亚炔基是杂炔基的二价部分,亚碳环基是碳环基的二价部分,亚杂环基是杂环基的二价部分,亚芳基是芳基的二价部分,并且亚杂芳基是杂芳基的二价部分。
除非另外明确指定,否则基被任选地取代。术语“任选地取代的”是指取代或未取代的。在某些实施例中,烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基是任选地取代的。“任选地取代的”是指可以是取代或未取代的基(例如,“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”杂烷基、“取代的”或“未取代的”杂烯基、“取代的”或“未取代的”杂炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基、或“取代的”或未取代的“杂芳基”。通常,术语“取代的”是指基上存在的至少一个氢被允许的取代基取代,例如,在取代时产生稳定的化合物的取代基,例如,如通过重排、环化、消除或其它反应不自发地经历转化的化合物。除非另有说明,否则“取代的”基在该基的一或多个可取代的位置处具有取代基,并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时,取代基在每个位置处相同或不同。术语“取代的”包括用有机化合物的所有允许的取代基取代,并且包含使得形成稳定的化合物的本文所述的取代基中的任一种。本发明构想了任何和所有此类组合,以便得到稳定的化合物。出于本发明的目的,杂原子如氮可以具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价且使得形成稳定的部分的如本文所述的任何合适的取代基。本发明无意以任何方式受本文所述的示范性取代基限制。
示范性碳原子取代基包括但不限于:卤素-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rbb)2)2、-OP(=O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(=O)(Raa)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全卤代、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3至14元杂环基、C6-14芳基、和5至14元杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基取代;其中X-是抗衡离子;
或碳原子上的两个孪位氢被基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、或=NORcc取代;
Raa的每个实例独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3至14元杂环基、C6-14芳基和5至14元杂芳基,或者两个Raa基接合以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基取代;
Rbb的每个实例独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3至14元杂环基、C6-14芳基、5至14元杂芳基,或者两个Rbb基接合以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基取代;其中X-是抗衡离子;
Rcc的每个实例独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3至14元杂环基、C6-14芳基和5至14元杂芳基,或者两个Rcc基接合以形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基取代;
Rdd的每个实例独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)(ORee)2、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3至10元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基取代,或者两个孪位Rdd取代基可以接合以形成=O或=S;其中X-是抗衡离子;
Ree的每个实例独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3至10元杂环基和3至10元杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基取代;
Rff的每个实例独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3至10元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基,或者两个Rff基接合以形成3至10元杂环基或5至10元杂芳基环,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基取代;并且
Rgg的每个实例独立地为卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(=O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(=O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-OC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(=O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(=O)N(C1-6烷基)2、-NHC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6烷基)、-OC(=NH)(C1-6烷基)、-OC(=NH)OC1-6烷基、-C(=NH)N(C1-6烷基)2、-C(=NH)NH(C1-6烷基)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(=S)N(C1-6烷基)2、C(=S)NH(C1-6烷基)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6烷基)、-C(=S)SC1-6烷基、-SC(=S)SC1-6烷基、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-P(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3至10元杂环基、5至10元杂芳基;或者两个孪位Rgg取代基可以接合以形成=O或=S;其中X-是抗衡离子。
术语“卤代”或“卤素”是指氟代(氟,-F)、氯代(氯,-Cl)、溴代(溴,-Br)或碘代(碘,-I)。
术语“羟基”或“羟基”是指基-OH。术语“取代的羟基”或“取代的羟基”延伸开来是指其中与母体分子直接地连接的氧原子被除氢以外的基取代的羟基,并且包含选自以下的基:-ORaa、-ON(Rbb)2、-OC(=O)SRaa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-OC(=O)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-OS(=O)Raa、-OSO2Raa、-OSi(Raa)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2和-OP(=O)(N(Rbb))2,其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。
术语“氨基”是指基-NH2。术语“取代的氨基”延伸开来是指单取代的氨基、二取代的氨基或三取代的氨基。在某些实施例中,“取代的氨基”是单取代的氨基或二取代的氨基。
术语“磺酰基”是指选自以下的基–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa和–SO2ORaa,其中Raa和Rbb如本文所定义。
术语“亚磺酰基”是指基–S(=O)Raa,其中aa如本文所定义。
术语“酰基”是指具有通式-C(=O)RX1、-C(=O)ORX1、-C(=O)-O-C(=O)RX1、-C(=O)SRX1、-C(=O)N(RX1)2、-C(=S)RX1、-C(=S)N(RX1)2、以及-C(=S)S(RX1)、-C(=NRX1)RX1、-C(=NRX1)ORX1、-C(=NRX1)SRX1和-C(=NRX1)N(RX1)2的基,其中RX1是氢;卤素;取代或未取代的羟基;取代或未取代的硫醇;取代或未取代的氨基;取代或未取代的酰基;环状或非环状、取代或未取代的、支链或非支链的脂族;环状或非环状、取代或未取代的、支链或非支链的杂脂族;环状或非环状、取代或未取代的、支链或非支链的烷基;环状或非环状、取代或未取代的、支链或非支链的烯基;取代或未取代的炔基;取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、脂族氧基、杂脂族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂族硫氧基、杂脂族硫氧基、烷硫基氧基、杂烷硫基氧基、芳硫基氧基、杂芳硫基氧基、单或二脂族氨基、单或二杂脂族氨基、单或二烷基氨基、单或二杂烷基氨基、单或二芳基氨基、或单或二杂芳基氨基;或者两个RX1基一起形成5至6元杂环。示范性酰基包括醛(-CHO)、羧酸(-CO2H)、酮、酰卤、酯、酰胺、亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲。酰基取代基包含但不限于本文所述的取代基种的任一种,其使得形成稳定的部分(例如,脂族、烷基、烯基、炔基、杂脂族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫醇、卤素、脂肪氨基、杂脂肪基氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳烷基、脂肪氧基、杂脂肪氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂族硫氧基、杂脂族硫氧基、烷硫基氧基、杂烷硫基氧基、芳硫基氧基、杂芳硫基氧基、酰氧基等,它们各自可以或可以不进一步被取代)。
术语“羰基”是指其中与母体分子直接地连接的碳是sp2杂化的基,并且被氧、氮或硫原子取代,例如,选自以下的基:酮(–C(=O)Raa)、羧酸(–CO2H)、醛(–CHO)、酯(–CO2Raa、–C(=O)SRaa、–C(=S)SRaa)、酰胺(–C(=O)N(Rbb)2、–C(=O)NRbbSO2Raa、-C(=S)N(Rbb)2)和亚胺(–C(=NRbb)Raa、–C(=NRbb)ORaa)、–C(=NRbb)N(Rbb)2),其中Raa和Rbb如本文所定义。
术语“甲硅烷基”是指基–Si(Raa)3,其中Raa如本文所定义。
术语“氧代”是指基=O,并且术语“硫代氧基”是指基=S。
当化合价允许时,氮原子可以是取代的或未取代的,并且包含伯、仲、叔和季氮原子。示范性氮原子取代基包含但不限于氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3至14元杂环基、C6-14芳基和5至14元杂芳基,或连接到N原子的两个Rcc基接合以形成3至14元或5至14元杂芳基环,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基取代,并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如以上所定义。
在某些实施例中,氮原子上存在的取代基是氮保护基(在本文中也被称为“氨基保护基”)。氮保护基包含但不限于-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、C1-10烷基(例如,芳烷基、杂芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3至14元杂环基、C6-14芳基和5至14元杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基取代,并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文所定义。氮保护基是本领域熟知的,包括在《有机合成中的保护基(Protecting Groupsin Organic Synthesis)》,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详述的那些,该文献以引用的方式并入本文。
例如,氮保护基如酰胺基(例如-C(=O)Raa)包含但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N'-二硫代苄氧基酰氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰)苯甲酰胺。
氮保护基如氨基甲酸酯基例如,-C(=O)ORaa)包含但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)氟烯基甲基氨基甲酸酯、2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢硫代黄原)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)氨基甲酸乙酯(Bpoc)、1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2'-和4'-吡啶基)氨基甲酸乙酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺基)氨基甲酸乙酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC或Boc)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲基硫代乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)氨基甲酸乙酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲硫基苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲基硫代苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-膦酰乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基膦酰异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间-氯-对酰氧基苄基氨基甲酸酯、对(二羟基甲酰基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异恶唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-溴甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻氨基甲酸硝基苄基酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、叔戊基氨基甲酸酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、邻(N,N-二甲基甲酰胺基)氨基甲酸苄酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟酰氨基甲酸酯、p-(p'-甲氧基苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)氨基甲酸乙酯、氨基甲酸苯酯、对(苯偶氮)氨基甲酸苄酯、2,4,6-三叔丁基苯基碳水化合物、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯和2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。
氮保护基如磺酰胺基(例如,-S(=O)2Raa)包含但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4'、8'-二甲氧基萘甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰磺酰胺。
其它氮保护基包含但不限于吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N'-对甲苯磺酰氨基酰基衍生物、N'-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯丙氨酰衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-恶唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二噻吩酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基环戊烷加合物(STABASE)、5-取代1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并呋喃胺、N-三苯甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基氟芴胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁甲氨基(Fcm)、N-2-吡啶基氨基N'-氧化物、N-1,1-二甲基硫代亚甲基胺、N-亚苄基胺、Np-甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲基]亚甲基胺、N-(N',N'-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N'-异亚丙基二胺、Np-硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯代亚磺酰胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝基胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯磺酰胺、邻硝基苯磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯磺酰胺、五氯苯磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。在某些实施例中,氮保护基是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基、或Ts。
在某些实施例中,氧原子上存在的取代基是氧保护基(在本文中也被称为“羟基保护基”)。氧保护基包含但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2和-P(=O)(N(Rbb)2)2,其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。氧保护基是本领域熟知的,包括在《有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)》,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详述的那些,该文献以引用的方式并入本文。
示范性氧保护基包含但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4)-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二恶烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟代乙酯、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p,p'-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚、三苯甲基、α-萘基二苯甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴代苯甲酰甲基苯氧基)二苯基甲基、4,4',4"-三(4,5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4,4',4"-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4,4',4"-三(苄氧基)甲基、3-(咪唑)-1-基)双(4',4"-二甲氧基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊烷-2-基、苯并异噻唑基S,S-二恶烷基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙(IPDMS)、二乙基异丙(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三苄、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷、二苯基甲基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸盐、苯甲酰基、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸盐、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基、对氯苯氧、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基)戊酸酯(左旋二酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚烷、巴豆酸酯、4-巴豆酸甲酯、苯甲酸盐、对苯基、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)、碳酸甲酯、9-芴酯基(Fmoc)、碳酸乙酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯羰基(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基膦酰基)乙基碳酸酯(Peoc)、碳酸异丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸叔丁酯(BOC或Boc)、对硝基苯基碳酸酯、苄基碳酸酯、对甲氧基苄基碳酸酯、3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、邻硝基苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘苯甲酸、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯代二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单苹果酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基)苯甲酸酯、α萘、硝酸盐、烷基N,N,N",N'-四甲基磷酰二胺、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸盐、二甲基硫膦、烷基2,4-二硝基苯基亚磺酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐)、苄基磺酸盐和甲苯磺酸盐(Ts)。在某些实施例中,氧保护基为甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、叔-丁基、Bn、烯丙基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基。
在某些实施例中,硫原子上存在的取代基是硫保护基(在本文中也被称为“硫醇保护基”)。硫保护基包含但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2和-P(=O)(N(Rbb)2)2,其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。硫保护基是本领域熟知的,包括在《有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)》,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详述的那些,该文献以引用的方式并入本文。在某些实施例中,硫保护基是乙酰氨基甲基、t-Bu、3-硝基-2-吡啶硫基、2-吡啶-硫基或三苯基甲基。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电荷的基相关联的带负电荷的基,以便保持电子中性。阴离子抗衡离子可以是单价的(即,包含一个形式上负电荷)。阴离子抗衡离子也可以是多价的(即,包括一个以上的形式上负电荷),如二价或三价的。示范性抗衡离子包括卤离子(例如,F–、Cl–,Br–、I–)、NO3 –、ClO4 –、OH–、H2PO4 –、HCO3 -、HSO4 –、磺酸根离子(例如,甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如,乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根、葡萄糖酸根)等)、BF4 -、PF4 –、PF6 –,AsF6 –、SbF6 –、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]–、B(C6F5)4 -、BPh4 –、Al(OC(CF3)3)4 –和碳硼烷阴离子(例如,CB11H12 –或(HCB11Me5Br6)–)。可以是多价的示范性抗衡离子包含CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3-、B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、羧酸根阴离子(例如,酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和碳硼烷。
“烃链”是指取代或未取代的二价烷基、烯基或炔基。烃链包括(1)正好在烃链的两个自由基之间的一或多个碳原子链;(2)任选地在碳原子链上的一或多个氢原子;以及(3)任选地在碳原子链上的一或多个取代基(“非链取代基”,它不是氢)。碳原子链由连续地连接的碳原子(“链原子”)组成,并且不包含氢原子或杂原子。然而,烃链的非链取代基可以包含任何原子,包含氢原子、碳原子和杂原子。例如,烃链–CAH(CBH2CCH3)–包含一个链原子CA、CA上的一个氢原子和非链取代基–(CBH2CCH3)。术语“Cx烃链”(其中x是正整数)是指在烃链的两个自由基之间包含x个链原子的烃链。如果x的可能值不止一个,那么x的最小可能值用于定义烃链。例如,–CH(C2H5是C1烃链,并且是C3烃链。当使用一系列值时,该范围的含义如本文所述。例如,C3-10烃链是指其中正好在烃链的两个自由基之间的最短碳原子链的链原子数为3、4、5、6、7、8、9或10的烃链。烃链可以是饱和的(例如,–(CH2)4–)。烃链也可以是不饱和的,并且在烃链中的任何地方包含一或多个C=C和/或C≡C键。例如,–CH=CH–(CH2)2–、–CH2–C≡C–CH2–和–C≡C–CH=CH–是未取代且不饱和的烃链的实例。在某些实施例中,烃链是未取代的(例如,–C≡C–或–(CH2)4–)。在某些实施例中,烃链是取代的(例如,–CH(C2H5)和–CF2-)。烃链上的任两个取代基可以接合以形成任选地取代的碳环基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基环。例如, 是烃链的所有实例。相反,在某些实施例中,不在本文所述的烃链的范围内。当Cx烃链的链原子被杂原子取代时,所得的基被称为Cx烃链,其中链原子被杂原子取代,如与Cx-1烃链相反。例如,是C3烃链,其中一个链原子被氧原子取代。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触,而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并具有合理的效益/风险比的那些。药学上可接受的盐在是本领域中熟知的。例如,Berge等人在《医药科学杂志(J.PharmaceuticalSciences)》,1977,66。第1至19页中详细地描述了药学上可接受的盐,该文献以引用方式并入本文。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基的盐,或通过使用本领域已知的其它方法如离子交换形成的氨基的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1–4烷基)4 -盐。代表性碱金属或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。另外药学上可接受的盐包括在适当时使用抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
术语“溶剂化物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物或其盐的形式。此物理缔合可以包含氢键。常规的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可以例如以结晶形式制备,并且可以是溶剂化的。合适的溶剂化物包含药学上可接受的溶剂化物,并且还包含化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物两者。在某些情况下,溶剂化物将能够分离,例如,当一或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
术语“水合物”是指与水结合的化合物。通常,化合物的水合物中含有的水分子的数量与水合物中的化合物分子的数量成一定比例。因此,化合物的水合物可以例如由通式R·x H2O表示,其中R是化合物,并且x是大于0的数。给定的化合物可以形成一种以上类型的水合物,包含例如,一水合物(x是1)、低水合物(x是大于0且小于1的数,例如,半水合物(R·0.5 H2O))和多水合物(x是大于1的数,例如二水合物(R·2 H2O)和六水合物(R·6H2O))。
术语“互变异构体”或“互变异构体”是指两个或两个以上可相互转化化合物,它们是通过至少一次形式上氢原子迁移和至少一个化合价变化(例如,单键到双键、三键到单键,反之亦然)产生的。互变异构体的确切比例取决于若干因素,包含温度、溶解度和pH。互变异构化(即,提供互变异构对的反应)可以由酸或碱催化。示范性互变异构化包括酮-烯醇、酰胺-酰亚胺、内酰胺-内酰胺、烯胺-亚胺和烯胺-(不同的烯胺)互变异构化。
还将理解,具有相同的分子式但原子键合的性质或序列或原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。
彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”,而作为彼此不叠置的镜像的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时,例如,其与四个不同的基结合,一对对映体是可能的。对映体可表征为其不对称中心的绝对构型,并通过Cahn和Prelog的R-和S-测序规则来描述,或通过分子旋转偏振光平面并被指定为右旋或左旋(即,分别为(+)或(-)-异构体)的方式来描述。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。
术语“多晶型物”是指化合物(或其盐、水合物或溶剂化物)的结晶形式。所有多晶型物具有相同的元素组成。不同的晶形通常具有不同的X射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可能导致一种晶体形式占主导。可以通过在不同条件下结晶来制备化合物的各种多晶型物。
术语“前药”是指具有可裂解基并通过溶剂分解或在生理条件下变成本文所述的化合物的化合物,它在体内具有药学活性。这些实例包含但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。本文所述的化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式中都有活性,但是在酸敏感形式中通常提供哺乳动物生物体中溶解度、组织相容性或延迟释放的优点(参见Bundgard,H.,《前药设计(Design of Prodrugs)》,第7至9页、21至24页,爱思唯尔(Elsevier),阿姆斯特丹(Amsterdam),1985)。前药包括本领域的技术人员熟知的酸衍生物,如通过母体酸与合适的醇反应制备的酯,或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺,或酸酸酐,或混合酸酐。衍生自本文所述的化合物的酸性侧基的简单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是特定的前药。在一些情况下,期望制备双酯型前药,如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本文所述的化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯可能是优选的。
可用于方法的化合物
在某些实施例中,可用于本文所述的方法的化合物具有式(I):
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中:Ar1为不存在的、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基;
W4的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、–C(=NRa)N(Ra)2、–C(=O)Ra、–C(=O)ORa、–C(=O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(=O)Ra、–NRaC(=O)ORa、–NRaC(=O)N(Ra)2、–OC(=O)Ra、–OC(=O)ORa、或–OC(=O)N(Ra)2;
Ra的每个实例独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接到氮原子时的氮保护基、连接到氧原子时的氧保护基、或与连接到硫原子时的硫保护基,或者将Ra的两个实例接合以形成取代或未取代的杂环、或取代或未取代的杂芳基环;
在化合价允许时,k为0、1、2、3、或4;
L为不存在的、–O–、–S–、–NRb–、–C(Rc)2–、–NRbC(=O)–、–C(=O)NRb–、–OC(=O)–、–C(=O)O–、或取代或未取代的C1-6烃链,任选地其中所述烃链的一或多个链原子独立地被–O–、–S–、–NRb–、=N–、–N=、或–C(=O)–替代;
Rb的每个实例独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基;
Ar2是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;
W5的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、–C(=NRa)N(Ra)2、–C(=O)Ra、–C(=O)ORa、–C(=O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(=O)Ra、–NRaC(=O)ORa、–NRaC(=O)N(Ra)2、–OC(=O)Ra、–OC(=O)ORa、或–OC(=O)N(Ra)2;
在化合价允许时,n为0、1、2、3、4、或5;
在化合价允许时,键a是单键、或双键;
X5为不存在的、–O–、–S–、–NRb–、=N–、–N=、–C(Rc)2–、–NRbC(=O)–、–C(=O)NRb–、–OC(=O)–、–C(=O)O–、或取代或未取代的C1-6烃链,任选地其中所述烃链的一或多个链原子独立地被–O–、–S–、–NRb–、=N–、–N=、或–C(=O)–替代;
在化合价允许时,键b是单键、或双键;
X4是C、CRc、或N;
在化合价允许时,键c是单键、或双键;
X1是CRc、N、–C(=O)–、–S(=O)2–、或–P(=O)(Ra)–;
Rc的每个实例独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;
Rd的每个实例独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氧保护基;
X2是–C(Re)2–、或–N(Rf)–;
Re的每个实例独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、–C(=NRa)N(Ra)2、–C(=O)Ra、–C(=O)ORa、–C(=O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(=O)Ra、–NRaC(=O)ORa、–NRaC(=O)N(Ra)2、–OC(=O)Ra、–OC(=O)ORa、或–OC(=O)N(Ra)2;
Rf为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、–C(=NRa)N(Ra)2、–C(=O)Ra、–C(=O)ORa、–C(=O)N(Ra)2、或氮保护基;
W1的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd,或者将同一碳原子处的W1的两个实例接合以形成=O;
在化合价允许时,m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11;
p为1或2;
q为1或2;
X3是CRh、或N;
Rh为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;
W2为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;
W3的每个实例独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基。
在某些实施例中,可用于本文所述的方法的化合物具有式(II):
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中:
Ar1为不存在的、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基;
W4的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、–C(=NRa)N(Ra)2、–C(=O)Ra、–C(=O)ORa、–C(=O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(=O)Ra、–NRaC(=O)ORa、–NRaC(=O)N(Ra)2、–OC(=O)Ra、–OC(=O)ORa、或–OC(=O)N(Ra)2;
Ra的每个实例独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接氮原子时的氮保护基、连接氧原子时的氧保护基、或连接硫原子时的硫保护基,或者将Ra的两个实例接合以形成取代或未取代的杂环、或取代或未取代的杂芳基环;
在化合价允许时,k为0、1、2、3、或4;
L为不存在的、–O–、–S–、–NRb–、–C(Rc)2–、–NRbC(=O)–、–C(=O)NRb–、–OC(=O)–、–C(=O)O–、或取代或未取代的C1-6烃链,任选地其中所述烃链的一或多个链原子独立地被–O–、–S–、–NRb–、=N–、–N=、或–C(=O)–替代;
Rb的每个实例独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基;
Ar2是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;
W5的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、–C(=NRa)N(Ra)2、–C(=O)Ra、–C(=O)ORa、–C(=O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(=O)Ra、–NRaC(=O)ORa、–NRaC(=O)N(Ra)2、–OC(=O)Ra、–OC(=O)ORa、或–OC(=O)N(Ra)2;
在化合价允许时,n为0、1、2、3、4、或5;
在化合价允许时,键a是单键、或双键;
X5为不存在的、–O–、–S–、–NRb–、=N–、–N=、–C(Rc)2–、–NRbC(=O)–、–C(=O)NRb–、–OC(=O)–、–C(=O)O–、或取代或未取代的C1-6烃链,任选地其中所述烃链的一或多个链原子独立地被–O–、–S–、–NRb–、=N–、–N=、或–C(=O)–替代;
Rc的每个实例独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;
Rd的每个实例独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氧保护基;
X2是–C(Re)2–、或–N(Rf)–;
Re的每个实例独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、–C(=NRa)N(Ra)2、–C(=O)Ra、–C(=O)ORa、–C(=O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(=O)Ra、–NRaC(=O)ORa、–NRaC(=O)N(Ra)2、–OC(=O)Ra、–OC(=O)ORa、或–OC(=O)N(Ra)2;
Rf为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、–C(=NRa)N(Ra)2、–C(=O)Ra、–C(=O)ORa、–C(=O)N(Ra)2、或氮保护基;
W1的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd,或者将同一碳原子处的W1的两个实例接合以形成=O;
在化合价允许时,m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11;
p为1或2;
q为1或2;
X3是CRh、或N;
Rh为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;
W2为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;
W3的每个实例独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基;
X6为不存在的、C、CRc、或N;
在化合价允许时,键d为不存在的、单键、或双键;
W6为不存在的,或者将W6和W7接合以形成取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基;
W7为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;
W8的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;以及
r是0、1或2。
在某些实施例中,Ar1为不存在的。在某些实施例中,Ar1为取代或未取代的碳环基(例如,取代或未取代的3至7元单环碳环基)。在某些实施例中,Ar1为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或取代或未取代的环己基。在某些实施例中,Ar1为取代或未取代的杂环基(例如,取代或未取代的3至7元单环杂环基,其中杂环基环系统中的一个、两个、或三个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施例中,Ar1为取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、或取代或未取代的哌嗪基。在某些实施例中,Ar1为取代或未取代的芳基(例如,取代或未取代的6至14元芳基)。在某些实施例中,Ar1为未取代的苯基。在某些实施例中,Ar1为取代的苯基。在某些实施例中,Ar1为取代或未取代的杂芳基。在某些实施例中,Ar1为取代或未取代的5至6元单环杂芳基,其中杂芳基环系统中的一个、两个、三个、或四个原子独立地为氮、氧或硫。在某些实施例中,Ar1为取代或未取代的9至10元双环杂芳基,其中杂芳基环系统中的一个、两个、三个、或四个原子独立地为氮、氧或硫。
当在本文所述的化合物中存在W4的两个或两个以上的实例时,W4的任何两个实例可以彼此相同或不同。在某些实施例中,W4的至少一个实例为卤素(例如,F、Cl、Br、或I)。在某些实施例中,W4的至少一个实例为取代或未取代的烷基。在某些实施例中,W4的至少一个实例为取代或未取代的C1-6烷基。在某些实施例中,W4的至少一个实例为Me。在某些实施例中,W4的至少一个实例为取代的甲基、Et、取代的乙基、Pr、取代的丙基、Bu、或取代的丁基。在某些实施例中,W4的至少一个实例为取代或未取代的烯基(例如,取代或未取代的C2-6烯基)。在某些实施例中,W4的至少一个实例为取代或未取代的炔基(例如,取代或未取代的C2-6炔基)。在某些实施例中,W4的至少一个实例为取代或未取代的碳环基(例如,取代或未取代的3至7元单环碳环基)。在某些实施例中,W4的至少一个实例为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或取代或未取代的环己基。在某些实施例中,W4的至少一个实例为取代或未取代的杂环基(例如,取代或未取代的3至7元单环杂环基,其中杂环基环系统中的一个、两个、或三个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施例中,W4的至少一个实例为取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、或取代或未取代的哌嗪基。在某些实施例中,W4的至少一个实例为取代或未取代的芳基(例如,取代或未取代的6至10元芳基)。在某些实施例中,W4的至少一个实例为未取代的苯基。在某些实施例中,W4的至少一个实例为取代的苯基。在某些实施例中,W4的至少一个实例为取代或未取代的杂芳基。在某些实施例中,W4的至少一个实例为取代或未取代的5至6元单环杂芳基,其中杂芳基环系统中的一个、两个、三个、或四个原子独立地为氮、氧或硫。在某些实施例中,W4的至少一个实例为取代或未取代的9至10元双环杂芳基,其中杂芳基环系统中的一个、两个、三个、或四个原子独立地为氮、氧或硫。在某些实施例中,W4的至少一个实例为–ORa(例如,-OH、-O(取代或未取代的烷基)、或-O(取代或未取代的苯基))。在某些实施例中,W4的至少一个实例为–SRa(例如,-SH、-S(取代或未取代的烷基)或-S(取代或未取代的苯基))。在某些实施例中,W4的至少一个实例为–N(Ra)2(例如,–NH2、-NH(取代或未取代的烷基)、或-N(取代或未取代的烷基)-(取代或未取代的烷基))。在某些实施例中,W4的至少一个实例为-CN或-SCN。在某些实施例中,W4的至少一个实例为–NO2。在某些实施例中,W4的至少一个实例为–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、或–C(=NRa)N(Ra)2。在某些实施例中,W4的至少一个实例为–C(=O)Ra(例如,–C(=O)(取代或未取代的烷基)、或–C(=O)(取代或未取代的苯基))。在某些实施例中,W4的至少一个实例为–C(=O)ORa(例如,–C(=O)OH、–C(=O)O(取代或未取代的烷基)、或–C(=O)O(取代或未取代的苯基))。在某些实施例中,W4的至少一个实例为–C(=O)N(Ra)2(例如,–C(=O)NH2、–C(=O)NH(取代或未取代的烷基)、–C(=O)NH(取代或未取代的苯基)、–C(=O)N(取代或未取代的烷基)-(取代或未取代的烷基)、或–C(=O)N(取代或未取代的苯基)-(取代或未取代的烷基))。在某些实施例中,W4的至少一个实例为–NRaC(=O)Ra(例如,–NHC(=O)(取代或未取代的烷基)、或–NHC(=O)(取代或未取代的苯基))。在某些实施例中,W4的至少一个实例为–NRaC(=O)ORa。在某些实施例中,W4的至少一个实例为–NRaC(=O)N(Ra)2(例如,–NHC(=O)NH2、–NHC(=O)NH(取代或未取代的烷基))。在某些实施例中,W4的至少一个实例为–OC(=O)Ra(例如,OC(=O)(取代或未取代的烷基)、或–OC(=O)(取代或未取代的苯基))、–OC(=O)ORa(例如、–OC(=O)O(取代或未取代的烷基)、或–OC(=O)O(取代或未取代的苯基))、或–OC(=O)N(Ra)2(例如、–OC(=O)NH2、–OC(=O)NH(取代或未取代的烷基)、–OC(=O)NH(取代或未取代的苯基)、–OC(=O)N(取代或未取代的烷基)–(取代或未取代的烷基)、或–OC(=O)N(取代或未取代的苯基)–(取代或未取代的烷基))。
当在本文所述的化合物中存在Ra的两个或两个以上的实例时,Ra的任何两个实例可以彼此相同或不同。在某些实施例中,Ra的至少一个实例为H。在某些实施例中,Ra的每个实例为H。在某些实施例中,Ra的至少一个实例为取代或未取代的烷基(例如,取代或未取代的C1-6烷基(例如,Me))。在某些实施例中,Ra的至少一个实例为取代或未取代的酰基、取代或未取代的烯基(例如,取代或未取代的C2-6烯基)、或取代或未取代的炔基(例如,取代或未取代的C2-6炔基)。在某些实施例中,Ra的至少一个实例为取代或未取代的碳环基(例如、取代或未取代的3至7元单环碳环基)、取代或未取代的杂环基(例如,取代或未取代的3至7元单环杂环基,其中杂环基环系统中的一个、两个、或三个原子独立地为氮、氧或硫)、取代或未取代的芳基(例如,取代或未取代的苯基)、或取代或未取代的杂芳基(例如,取代或未取代的5至6元单环杂芳基,其中杂芳基环系统中的一个、两个、三个、或四个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施例中,Ra的至少一个实例为连接到氮原子时是氮保护基(例如,Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基、或Ts),连接到氧原子时是氧保护基(例如,甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、叔-丁基、Bn、烯丙基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基),或连接到硫原子时是硫保护基(例如,乙酰氨基甲基、t-Bu、3-硝基-2-吡啶硫基、2-吡啶-硫基或三苯基甲基)3-硝基-2-吡啶硫基、2-吡啶-硫基或三苯基甲基)。在某些实施例中,Ra的两个实例接合以形成取代或未取代的杂环基、或取代或未取代的杂芳环。
在某些实施例中,k为0。在某些实施例中,在化合价允许时,k为1、2、3、或4。
在某些实施例中,当L为–(不对称的二价部分)–时,“–(不对称的二价部分)–”左侧的键直接地连接到Ar1,并且“–(不对称的二价部分)–”右侧的键直接地连接到Ar2。在某些实施例中,L为不存在的。在某些实施例中,L为–O–。在某些实施例中,L为–S–。在某些实施例中,L为–NRb–(例如,–NH–、–N(取代或未取代的C1-6烷基)–、或–N(氮保护基)–)。在某些实施例中,L为–C(Rc)2–(例如,–CH2–)。在某些实施例中,L为–NRbC(=O)–(例如,–NHC(=O)–、–N(取代或未取代的C1-6烷基)C(=O)–、或–N(氮保护基)C(=O)–)、或–C(=O)NRb–(例如,–C(=O)NH–、–C(=O)N(取代或未取代的C1-6烷基)–、或–C(=O)N(氮保护基)–)。在某些实施例中,L为–OC(=O)–、或–C(=O)O–。在某些实施例中,L为取代或为取代的C1-6烃链,任选地其中所述烃链的一或多个链原子独立地被–O–、–S–、–NRb–、=N–、–N=、或–C(=O)–替代。
当在本文所述的化合物中存在Rb的两个或两个以上的实例时,Rb的任何两个实例可以彼此相同或不同。在某些实施例中,Rb的至少一个实例为H。在某些实施例中,Rb的每个实例为H。在某些实施例中,Rb的至少一个实例为取代或未取代的C1-6烷基(例如,Me)。在某些实施例中,Rb的至少一个实例为氮保护基(例如,Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基、或Ts)。
在某些实施例中,Ar2为取代或未取代的芳基(例如,取代或未取代的6至14元芳基)。在某些实施例中,Ar2为未取代的苯基。在某些实施例中,Ar2为取代的苯基。在某些实施例中,Ar2为取代或未取代的杂芳基。在某些实施例中,Ar2为取代或未取代的5至6元单环杂芳基,其中杂芳基环系统中的一个、两个、三个、或四个原子独立地为氮、氧或硫。在某些实施例中,Ar2为取代或未取代的9至10元双环杂芳基,其中杂芳基环系统中的一个、两个、三个、或四个原子独立地为氮、氧或硫。
当在本文所述的化合物中存在W5的两个或两个以上的实例时,W5的任何两个实例可以彼此相同或不同。在某些实施例中,W5的至少一个实例为卤素(例如,F、Cl、Br、或I)。在某些实施例中,W5的至少一个实例为取代或未取代的烷基。在某些实施例中,W5的至少一个实例为取代或未取代的C1-6烷基。在某些实施例中,W5的至少一个实例为Me。在某些实施例中,W5的至少一个实例为取代的甲基、Et、取代的乙基、Pr、取代的丙基、Bu、或取代的丁基。在某些实施例中,W5的至少一个实例为取代或未取代的烯基(例如,取代或未取代的C2-6烯基)。在某些实施例中,W5的至少一个实例为取代或未取代的炔基(例如,取代或未取代的C2-6炔基)。在某些实施例中,W5的至少一个实例为取代或未取代的碳环基(例如,取代或未取代的3至7元单环碳环基)。在某些实施例中,W5的至少一个实例为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或取代或未取代的环己基。在某些实施例中,W5的至少一个实例为取代或未取代的杂环基(例如,取代或未取代的3至7元单环杂环基,其中杂环基环系统中的一个、两个、或三个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施例中,W5的至少一个实例为取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、或取代或未取代的哌嗪基。在某些实施例中,W5的至少一个实例为取代或未取代的芳基(例如,取代或未取代的6至10元芳基)。在某些实施例中,W5的至少一个实例为未取代的苯基。在某些实施例中,W5的至少一个实例为取代的苯基。在某些实施例中,W5的至少一个实例为取代或未取代的杂芳基。在某些实施例中,W5的至少一个实例为取代或未取代的5至6元单环杂芳基,其中杂芳基环系统中的一个、两个、三个、或四个原子独立地为氮、氧或硫。在某些实施例中,W5的至少一个实例为取代或未取代的9至10元双环杂芳基,其中杂芳基环系统中的一个、两个、三个、或四个原子独立地为氮、氧或硫。在某些实施例中,W5的至少一个实例为–ORa(例如,-OH、-O(取代或未取代的烷基)、或-O(取代或未取代的苯基))。在某些实施例中,W5的至少一个实例为–SRa(例如,-SH、-S(取代或未取代的烷基)或-S(取代或未取代的苯基))。在某些实施例中,W5的至少一个实例为–N(Ra)2(例如,–NH2、-NH(取代或未取代的烷基)、或-N(取代或未取代的烷基)-(取代或未取代的烷基))。在某些实施例中,W5的至少一个实例为-CN或-SCN。在某些实施例中,W5的至少一个实例为–NO2。在某些实施例中,W5的至少一个实例为–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、或–C(=NRa)N(Ra)2。在某些实施例中,W5的至少一个实例为–C(=O)Ra(例如,–C(=O)(取代或未取代的烷基)、或–C(=O)(取代或未取代的苯基))。在某些实施例中,W5的至少一个实例为–C(=O)ORa(例如,–C(=O)OH、–C(=O)O(取代或未取代的烷基)、或–C(=O)O(取代或未取代的苯基))。在某些实施例中,W5的至少一个实例为–C(=O)N(Ra)2(例如,–C(=O)NH2、–C(=O)NH(取代或未取代的烷基)、–C(=O)NH(取代或未取代的苯基)、–C(=O)N(取代或未取代的烷基)-(取代或未取代的烷基)、或–C(=O)N(取代或未取代的苯基)-(取代或未取代的烷基))。在某些实施例中,W5的至少一个实例为–NRaC(=O)Ra(例如,–NHC(=O)(取代或未取代的烷基)、或–NHC(=O)(取代或未取代的苯基))。在某些实施例中,W5的至少一个实例为–NRaC(=O)ORa。在某些实施例中,W5的至少一个实例为–NRaC(=O)N(Ra)2(例如,–NHC(=O)NH2、–NHC(=O)NH(取代或未取代的烷基))。在某些实施例中,W5的至少一个实例为–OC(=O)Ra(例如,OC(=O)(取代或未取代的烷基)、或–OC(=O)(取代或未取代的苯基))、–OC(=O)ORa(例如,–OC(=O)O(取代或未取代的烷基)、或–OC(=O)O(取代或未取代的苯基))、或–OC(=O)N(Ra)2(例如,–OC(=O)NH2、–OC(=O)NH(取代或未取代的烷基)、–OC(=O)NH(取代或未取代的苯基)、–OC(=O)N(取代或未取代的烷基)–(取代或未取代的烷基)、或–OC(=O)N(取代或未取代的苯基)–(取代或未取代的烷基))。
在某些实施例中,n为0。在某些实施例中,在化合价允许时,n为1、2、3、4、或5。
在某些实施例中,当X5为(不对称的二价部分)时,“(不对称的二价部分)”左侧的键直接地连接到X4,并且“(不对称的二价部分)”右侧的键直接地连接到Ar1。在某些实施例中,X5为不存在的。在某些实施例中,X5为–O–。在某些实施例中,X5为–S–。在某些实施例中,X5为–NRb–(例如,–NH–、–N(取代或未取代的C1-6烷基)–、或–N(氮保护基)–)。在某些实施例中,X5为=N–或–N=。在某些实施例中,X5为–C(Rc)2–(例如,–CH2–)。在某些实施例中,X5为–NRbC(=O)–(例如,–NHC(=O)–、–N(取代或未取代的C1-6烷基)C(=O)–、或–N(氮保护基)C(=O)–)、或–C(=O)NRb–(例如,–C(=O)NH–、–C(=O)N(取代或未取代的C1-6烷基)–、或–C(=O)N(氮保护基)–)。在某些实施例中,X5为–OC(=O)–、或–C(=O)O–。在某些实施例中,X5为取代或为取代的C1-6烃链,任选地其中所述烃链的一或多个链原子独立地被–O–、–S–、–NRb–、=N–、–N=、或–C(=O)–替代。在某些实施例中,X5为=CH–或–CH=。在某些实施例中,X5是取代或未取代的C2烃链。在某些实施例中,X5为–C≡C–。在某些实施例中,X5为未取代的乙烯或未取代的亚乙烯基。在某些实施例中,X5为=N–V–,其中V为不存在的、–C(Rc)2–、–C(=O)–、–O–、或–N(Rb)–。在某些实施例中,X5为=N–CH2–、=N–C(=O)–、=N–O–、或=N–NH–。在某些实施例中,X5是取代或未取代的C3烃链。在某些实施例中,X5为–C≡C–CH2–。在某些实施例中,X5为未取代的正-丙烯、–CH=CH–CH2–、–CH2–CH=CH–、或–CH2–C≡C–。在某些实施例中,X5为取代或为取代的C4烃链,任选地所述烃链的一个或两个链原子独立地被–O–、–S–、–NRb–、=N–、–N=、或–C(=O)–替代。在某些实施例中,X5为–C≡C–CH2–O–。在某些实施例中,X5为–C≡C–CH2–S–、–C≡C–CH2–NRb–、–C≡C–CH2–CH2–、–CH=CH–CH2–O–、–CH=CH–CH2–S–、–CH=CH–CH2–NRb–、–CH=CH–CH2–CH2–、–CH2–CH2–CH2–O–、–CH2–CH2–CH2–S–、–CH2–CH2–CH2–NRb–、或–CH2–CH2–CH2–CH2–。在某些实施例中,X5为取代或为取代的C5-6烃链,任选地所述烃链的一个、两个或三个链原子独立地被–O–、–S–、–NRb–、=N–、–N=、或–C(=O)–替代。在某些实施例中,X5为=N–V–C(=O)–CH2–O–,其中V为不存在的、–C(Rc)2–、–C(=O)–、–O–、或–N(Rb)–。在某些实施例中,X5为=N–C(=O)–CH2–O–、=N–CH2–C(=O)–CH2–O–、=N–O–C(=O)–CH2–O–、或=N–NH–C(=O)–CH2–O–。
在某些实施例中,X4为C。在一些实施例中,X4是CRc。在某些实施例中,X4为CH。在某些实施例中,X4为N。
在一些实施例中,X1是CRc。在某些实施例中,X1为CH。在某些实施例中,X1为N。在某些实施例中,X1为–C(=O)–。在某些实施例中,X1为–S(=O)2–。在某些实施例中,X1为–P(=O)(Ra)–(例如,–P(=O)(取代或未取代的C1-6烷基)–(例如,–P(=O)(Me)–))。
当在本文所述的化合物中存在Rc的两个或两个以上的实例时,Rc的任何两个实例可以彼此相同或不同。在某些实施例中,Rc的至少一个实例为H。在某些实施例中,Rc的每个实例为H。在某些实施例中,Rc的至少一个实例为卤素(例如,F、Cl、Br、或I)。在某些实施例中,Rc的至少一个实例为取代或未取代的C1-6烷基(例如,Me)。在某些实施例中,Rc的至少一个实例为–ORd(例如,–OH、或–OMe)。
当在本文所述的化合物中存在Rd的两个或两个以上的实例时,Rd的任何两个实例可以彼此相同或不同。在某些实施例中,Rd的至少一个实例为H。在某些实施例中,Rd的每个实例为H。在某些实施例中,Rd的至少一个实例为取代或未取代的C1-6烷基(例如,Me)。在某些实施例中,Rd的至少一个实例为氧保护基(例如,甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基)。
在某些实施例中,X2为–C(Re)2–。在某些实施例中,X2为–CH(Re)–。在某些实施例中,X2为–CH2–。在某些实施例中,X2为–N(Rf)–。在某些实施例中,X2为–NH–。
Re的两个实例可以彼此相同或不同。在某些实施例中,Re的至少一个实例为H。在某些实施例中,Re的每个实例为H。在某些实施例中,Re的至少一个实例为卤素(例如,F、Cl、Br、或I)。在某些实施例中,Re的至少一个实例为取代或未取代的烷基。在某些实施例中,Re的至少一个实例为取代或未取代的C1-6烷基。在某些实施例中,Re的至少一个实例为Me。在某些实施例中,Re的至少一个实例为取代的甲基、Et、取代的乙基、Pr、取代的丙基、Bu、或取代的丁基。在某些实施例中,Re的至少一个实例为取代或未取代的烯基(例如,取代或未取代的C2-6烯基)。在某些实施例中,Re的至少一个实例为取代或未取代的炔基(例如,取代或未取代的C2-6炔基)。在某些实施例中,Re的至少一个实例为取代或未取代的碳环基(例如,取代或未取代的3至7元单环碳环基)。在某些实施例中,Re的至少一个实例为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或取代或未取代的环己基。在某些实施例中,Re的至少一个实例为取代或未取代的杂环基。在某些实施例中,Re的至少一个实例为取代或未取代的3至7元单环杂环基,其中杂环基环系统中的一个、两个、或三个原子独立地为氮、氧或硫。在某些实施例中,Re的至少一个实例为取代或未取代的氧杂环丁基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的哌啶基、或取代或未取代的吗啉基。在某些实施例中,Re的至少一个实例为取代或未取代的哌嗪基(例如,取代或未取代的1-哌嗪基)。在某些实施例中,Re的至少一个实例为(取代或未取代的C1-6烷基)(例如,)。在某些实施例中,Re的至少一个实例为或(氮保护基)。在某些实施例中,Re的至少一个实例为取代或未取代的芳基(例如,取代或未取代的6至10元芳基)。在某些实施例中,Re的至少一个实例为未取代的苯基。在某些实施例中,Re的至少一个实例为取代的苯基。在某些实施例中,Re的至少一个实例为取代或未取代的杂芳基。在某些实施例中,Re的至少一个实例为取代或未取代的5至6元单环杂芳基,其中杂芳基环系统中的一个、两个、三个、或四个原子独立地为氮、氧或硫。在某些实施例中,Re的至少一个实例为取代或未取代的9至10元双环杂芳基,其中杂芳基环系统中的一个、两个、三个、或四个原子独立地为氮、氧或硫。在某些实施例中,Re的至少一个实例为–ORa(例如,-OH、-O(取代或未取代的烷基)、或-O(取代或未取代的苯基))。在某些实施例中,Re的至少一个实例为–SRa(例如,-SH、-S(取代或未取代的烷基)或-S(取代或未取代的苯基))。在某些实施例中,Re的至少一个实例为–N(Ra)2(例如,–NH2、-NH(取代或未取代的烷基)、或-N(取代或未取代的烷基)-(取代或未取代的烷基))。在某些实施例中,Re的至少一个实例为-CN或-SCN。在某些实施例中,Re的至少一个实例为–NO2。在某些实施例中,Re的至少一个实例为–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、或–C(=NRa)N(Ra)2。在某些实施例中,Re的至少一个实例为–C(=O)Ra。在某些实施例中,Re的至少一个实例为–C(=O)(取代或未取代的烷基)、–C(=O)(取代或未取代的炔基))、或–C(=O)(取代或未取代的苯基)。在某些实施例中,Re的至少一个实例为–C(=O)(取代或未取代的烯基)(例如,–C(=O)(取代或未取代的C2-6烯基))。在某些实施例中,Re的至少一个实例为–C(=O)(乙烯基)。在某些实施例中,Re的至少一个实例为–C(=O)ORa(例如,–C(=O)OH、–C(=O)O(取代或未取代的烷基)、或–C(=O)O(取代或未取代的苯基))。在某些实施例中,Re的至少一个实例为–C(=O)N(Ra)2(例如,–C(=O)NH2、–C(=O)NH(取代或未取代的烷基)、–C(=O)NH(取代或未取代的苯基)、–C(=O)N(取代或未取代的烷基)-(取代或未取代的烷基)、或–C(=O)N(取代或未取代的苯基)-(取代或未取代的烷基))。在某些实施例中,Re的至少一个实例为–NRaC(=O)Ra(例如,–NHC(=O)(取代或未取代的烷基)、或–NHC(=O)(取代或未取代的苯基))。在某些实施例中,Re的至少一个实例为–NRaC(=O)ORa。在某些实施例中,Re的至少一个实例为–NRaC(=O)N(Ra)2(例如,–NHC(=O)NH2、–NHC(=O)NH(取代或未取代的烷基))。在某些实施例中,Re的至少一个实例为–OC(=O)Ra(例如,-OC(=O)(取代或未取代的烷基)、或–OC(=O)(取代或未取代的苯基))、–OC(=O)ORa(例如,–OC(=O)O(取代或未取代的烷基)、或–OC(=O)O(取代或未取代的苯基))、或–OC(=O)N(Ra)2(例如,–OC(=O)NH2、–OC(=O)NH(取代或未取代的烷基)、–OC(=O)NH(取代或未取代的苯基)、–OC(=O)N(取代或未取代的烷基)–(取代或未取代的烷基)、或–OC(=O)N(取代或未取代的苯基)–(取代或未取代的烷基))。
在某些实施例中,Rf为H。在某些实施例中,Rf为取代或未取代的C1-6烷基。在某些实施例中,Rf为取代或未取代的C1-6烷基。在某些实施例中,Rf为Me。在某些实施例中,Rf为取代的甲基、Et、取代的乙基、Pr、取代的丙基、Bu、或取代的丁基。在某些实施例中,Rf为取代或未取代的烯基(例如,取代或未取代的C2-6烯基)。在某些实施例中,Rf为取代或未取代的炔基(例如,取代或未取代的C2-6炔基)。在某些实施例中,Rf为取代或未取代的碳环基(例如,取代或未取代的3至7元单环碳环基)。在某些实施例中,Rf为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或取代或未取代的环己基。在某些实施例中,Rf为取代或未取代的杂环基。在某些实施例中,Rf为取代或未取代的3至7元单环杂环基,其中杂环基环系统中的一个、两个、或三个原子独立地为氮、氧或硫。在某些实施例中,Rf为取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的哌啶基、或取代或未取代的吗啉基。在某些实施例中,Rf为取代或未取代的哌嗪基(例如,取代或未取代的1-哌嗪基)。在某些实施例中,Rf为(取代或未取代的C1-6烷基)(例如,)。在某些实施例中,Rf为或(氮保护基)。在某些实施例中,Rf为取代或未取代的芳基(例如,取代或未取代的6至10元芳基)。在某些实施例中,Rf为未取代的苯基。在某些实施例中,Rf为取代的苯基。在某些实施例中,Rf为取代或未取代的杂芳基。在某些实施例中,Rf为取代或未取代的5至6元单环杂芳基,其中杂芳基环系统中的一个、两个、三个、或四个原子独立地为氮、氧或硫。在某些实施例中,Rf为取代或未取代的9至10元双环杂芳基,其中杂芳基环系统中的一个、两个、三个、或四个原子独立地为氮、氧或硫。在某些实施例中,Rf为–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、或–C(=NRa)N(Ra)2。在某些实施例中,Rf为–C(=O)Ra。在某些实施例中,Rf为–C(=O)(取代或未取代的烷基)、–C(=O)(取代或未取代的炔基))、或–C(=O)(取代或未取代的苯基)。在某些实施例中,Rf为–C(=O)(取代或未取代的烯基)(例如,–C(=O)(取代或未取代的C2-6烯基))。在某些实施例中,Rf为–C(=O)(乙烯基)。在某些实施例中,Rf为–C(=O)ORa(例如,–C(=O)OH、–C(=O)O(取代或未取代的烷基)、或–C(=O)O(取代或未取代的苯基))。在某些实施例中,Rf为–C(=O)N(Ra)2(例如,–C(=O)NH2、–C(=O)NH(取代或未取代的烷基)、–C(=O)NH(取代或未取代的苯基)、–C(=O)N(取代或未取代的烷基)-(取代或未取代的烷基)、或–C(=O)N(取代或未取代的苯基)-(取代或未取代的烷基))。在某些实施例中,Rf为氮保护基(例如,Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基、或Ts)。
当在本文所述的化合物中存在W1的两个或两个以上的实例时,W1的任何两个实例可以彼此相同或不同。在某些实施例中,W1的至少一个实例为卤素(例如,F、Cl、Br、或I)。在某些实施例中,W1的至少一个实例为取代或未取代的C1-6烷基(例如,Me)。在某些实施例中,W1的至少一个实例为–ORd(例如,–OH、或–OMe)。在某些实施例中,在同一碳原子处的W1的两个实例接合以形成=O。在某些实施例中,将一个碳原子处的W1的两个实例接合以形成=O,并且将另一个碳原子处的W1的另外两个实例接合以形成=O。
在某些实施例中,m为0。在化合价允许时,m为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11。
在某些实施例中,p为1。在某些实施例中,p为2。
在某些实施例中,q为1。在某些实施例中,q为2。
在一些实施例中,X3是CRh。在某些实施例中,X3为CH。在某些实施例中,X3为N。
在某些实施例中,Rh为H。在某些实施例中,Rh为卤素(例如,F、Cl、Br、或I)。在某些实施例中,Rh为取代或未取代的C1-6烷基(例如,Me)。在某些实施例中,Rh为–ORd(例如,–OH、或–OMe)。
在某些实施例中,W2为H。在某些实施例中,W2为卤素(例如,F、Cl、Br、或I)。在某些实施例中,W2为取代或未取代的C1-6烷基(例如,Me)。在某些实施例中,W2为–ORd(例如,–OH、或–OMe)。
W3的两个实例可以彼此相同或不同。在某些实施例中,W3的至少一个实例为H。在某些实施例中,W3的每个实例为H。在某些实施例中,W3的至少一个实例为取代或未取代的C1-6烷基(例如,Me)。在某些实施例中,W3的至少一个实例为氮保护基(例如,Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基、或Ts)。
在某些实施例中,X6为不存在的。在某些实施例中,X6为C。在一些实施例中,X6是CRc(例如,CH)。在某些实施例中,X6为N。
在某些实施例中,键d为不存在的。在某些实施例中,键d为单键或双键。
在某些实施例中,W6为不存在的。在某些实施例中,X6、W6以及键d和e中的每一个为不存在的。
在某些实施例中,W6和W7接合以形成取代或未取代的碳环基(例如,取代或未取代的3至7元单环碳环基)。在某些实施例中,W6和W7接合以形成取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或取代或未取代的环己基。在某些实施例中,W6和W7接合以形成取代或未取代的杂环基(例如,取代或未取代的3至7元单环杂环基,其中杂环基环系统中的一个、两个、或三个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施例中,W6和W7接合以形成取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、或取代或未取代的哌嗪基。在某些实施例中,W6和W7接合以形成取代或未取代的芳基(例如,取代或未取代的6至10元苯基)。在某些实施例中,W6和W7接合以形成取代或未取代的杂芳基(例如,取代或未取代的5至6元单环杂芳基,其中杂芳基环系统中的一个、两个、三个、或四个原子独立地为氮、氧)。
在某些实施例中,W7为H。在某些实施例中,W7为卤素(例如,F、Cl、Br、或I)。在某些实施例中,W7为取代或未取代的C1-6烷基(例如,Me)。在某些实施例中,W7为–ORd(例如,–OH、或–OMe)。
当在本文所述的化合物中存在W8的两个实例时,W8的两个实例可以彼此相同或不同。在某些实施例中,W8的至少一个实例为卤素(例如,F、Cl、Br、或I)。在某些实施例中,W8的至少一个实例为取代或未取代的C1-6烷基(例如,Me)。在某些实施例中,W8的至少一个实例为–ORd(例如,–OH、或–OMe)。
在某些实施例中,r为0。在某些实施例中,r为1。在某些实施例中,r为2。
在某些实施例中,L为–O–;m为0;W2为H;并且W3的每个实例为H。
在某些实施例中,k为0;n为0;m为0;W2为H;并且W3的每个实例为H。
在某些实施例中,k为0;L为–O–;n为0;m为0;W2为H;并且W3的每个实例为H。
在某些实施例中,k为0;L为–O–;n为0;X1为CH;m为0;W2为H;并且W3的每个实例为H。
在某些实施例中,k为0;L为–O–;n为0;X1为N;m为0;W2为H;并且W3的每个实例为H。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中Rg为H、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基。在某些实施例中,Rg为H。在某些实施例中,Rg为取代或未取代的C1-6烷基。在某些实施例中,Rg为Me。在某些实施例中,Rg为取代的甲基、Et、取代的乙基、Pr、取代的丙基、Bu、或取代的丁基。在某些实施例中,Rg为氮保护基(例如,Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基、或Ts)。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中V为不存在的、–C(Rc)2–、–C(=O)–、–O–、或–N(Rb)–。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中V为不存在的、–C(Rc)2–、–C(=O)–、–O–、或–N(Rb)–。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施例中,式(I)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施例中,式(II)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在某些实施例中,式(II)的化合物具有式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中:
W9的每个实例独立地为取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;
s为0、1、2、3、或4;并且
W10为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基。式(I)的示范性化合物包括但不限于:
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。
在某些实施例中,式(I)的示范性化合物是A419259(化合物1的三盐酸盐),或其溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
式(I)的示范性化合物还包括但不限于:
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。
在某些实施例中,式(I)的化合物不是依鲁替尼、或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中,式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药(例如,式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐)是选择性HCK抑制剂。
在某些实施例中,式(II)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药(例如,式(II)的化合物,或其药学上可接受的盐)是选择性HCK抑制剂。
通过以下实例进一步说明了本发明,但是这些实例决不应解释为进一步的限制。本申请中引用的所有参考文献(包括文献参考、授权专利、公布的专利申请和共同未决的专利申请)的全部内容以引用的方式明确并入本文。
实例
实例1
材料和方法
原代细胞和细胞系
从骨髓(BM)抽吸物中分离原代WM细胞(CD19+),并在获得书面同意后从健康供体(HD)收集外周血单核细胞(PBMC)。如先前所述的,针对MYD88突变将原代WM淋巴浆细胞(LPC)和细胞系基因分型。使用的是2,4MYD88L265P BCWM.1和MWCL-1WM细胞;TMD-8、HBL-1和OCI-Ly3和MYD88S222R SU-DHL2 DLBCL细胞;以及MYD88野生型(MYD88WT)OCI-Ly7和OCI-Ly19DLBCL细胞;Ramos Burkitt细胞;以及RPMI-8226和MM.1S骨髓瘤细胞。
慢病毒转导实验
MYD88WT或MYD88L265P蛋白在如先前所述的慢病毒转导之后在BCWM.1和MWCL-1细胞中过表达。7野生型HCK(HCKWT)或在氨基酸位置333(基于c-SRC编号的338)16处含有突变看门基因残基的HCK(HCKT333M)的蛋白编码的过表达通过pLVX-EF1α-IRES-Puro载体(Clontech实验室(Clontech Laboratories),加利福尼亚州山景市(Mountain View CA))中的HCKWT或HCKT333M(r.1235C>NM_002110.3中的T)序列的慢病毒转导完成。使用含有四环素调节的表达盒(Addgene,马萨诸塞州坎布里奇市(Cambridge MA))的可诱导的慢病毒shRNA表达载体pLKO-Tet-On执行HCK或IL6ST(GP130)的敲低。在BCWM.1和MWCL-1细胞的慢病毒转导之后,在不含四环素的培养基中用0.5至1.0μg/ml嘌呤霉素选择稳定的细胞系。对于HCK或IL6ST的诱导敲低,将四环素(0.8μg/ml)加入培养基中。对于HCK敲低,慢病毒载体被设计成靶向5'-GCTGTGATTTGGAAGGGAA-3'(HCK shRNA1;SEQ ID NO:1)和5'-GGATAGCGAGACCACTAAA-3'(HCK shRNA2;SEQ ID NO:2)。IL6ST敲低靶向5'-GGAGCAATATACTATCATA-3'(IL6ST shRNA1;SEQ ID NO:3)和5'-GGAACTGTCTAGTATCTTA-3'(IL6ST shRNA2;SEQ ID NO:4)。出于对照目的使用乱序shRNA载体。
细胞活力评估
使用膜联蛋白V/碘化丙锭染色用凋亡检测试剂盒I(BD Pharmingen,加利福尼亚州圣何塞市(San Jose CA))进行细胞凋亡分析。用抑制剂或对应的对照在24孔板中处理细胞(1×106/孔)达18小时。使用BDTMFACSCanto II流式细胞仪获得最少10,000个事件并用BDFACS DIVA软件分析。对于WM患者细胞,用抑制剂处理BMMC(2×106/孔)并将CD19-APC-cy7抗体(BD Pharmingen)与膜联蛋白V抗体一起使用来分析WM细胞凋亡。细胞活力测定(Life Technologies,加利福尼亚州卡尔斯巴德市(Carlsbad CA))用于评估可诱导的HCK敲低之后的细胞死亡。对于这些实验,将转导细胞(1×105/ml)与四环素一起培养并在1-11天内每隔一天等分。将溶液(总体积的1/10)加入细胞中并温育2小时。在SpectraMax M3板读数器(Molecular Devices,加利福尼亚州森尼维耳市(Sunnyvale,CA))中读取等分的板。将相对细胞存活率计算为相对于乱序对照的荧光百分比。发光细胞活力测定(Promega,威斯康星州麦迪逊市(Madison WI))用于评估抑制剂的剂量反应。用EL406组合式冲洗器分配器(BioTek Instruments公司)将细胞接种到384孔板中,并用JANUS自动化工作站(PerkinElmer Inc.,Waltham MA)将抑制剂注入细胞培养基中。用连续地稀释的抑制剂(20至0.0006μM)在37℃下处理细胞达72小时。使用2104多标签读数器(PerkinElmer公司)进行发光测量。
RT-PCR和定量PCR
使用AllPrep DNA/RNA Mini Kit(QIAGEN)分离总RNA,并通过 III-Strand Synthesis SuperMix(Life Technologies)合成cDNA。使用ABI Prism 7500序列检测系统(Applied Biosystems)按照制造商的说明书使用基因表达测定以及基因表达Master Mix执行HCK、IL6和IL6R的mRNA水平的定量检测。
PhosFlow分析
执行PhosFlow分析以描绘HCK磷酸化。用BD PhosFlow Fix Buffer I在37℃下固定细胞达10分钟。然后将细胞离心(300×g达5分钟)并用PhosFlow Perm/Wash缓冲液I(BDPharmingen)洗涤两次。然后用HCK(pTyr411)抗体(Abcam,马萨诸塞州坎布里奇市(Cambridge MA))单独(针对细胞系)或用针对原代WM细胞的抗CD20-APC-Cy7(BDPharmingen)对细胞染色。在染色后,将细胞在室温下在黑暗中温育30分钟,然后用BDPhosFlow Perm/Wash缓冲液I洗涤三次,接着用抗兔IgG -649二次抗体(Abcam)洗涤并再温育20分钟。然后用BD PhosFlow Perm/Wash缓冲液I洗涤细胞两次,并使用BDTMFACSCanto II流式细胞仪进行流动分析。
免疫印迹
在原代WM细胞和细胞系中使用针对HCK、AKT-pT308、AKT、ERK1/2-pT202/pY204、ERK1/2、PLCγ1-pY783、PLCγ2-pY1217、PLCγ2、BTK-pY223、BTK、IRAK4-pT345/S346、IRAK4、SRC、LYN(Cell Signaling Technologies,马萨诸塞州丹佛斯市(Danvers MA))、PI3K-p85β-pY464(LifeSpan Biosciences,华盛顿州西雅图市(Seattle WA))、PI3K-p85β、PLCγ1、IL6ST(Santa Cruz Biotechnology,德克萨斯州达拉斯市(Dallas TX))的抗体在用生物素化探针进行基因过表达、敲低或激酶下拉之后进行免疫印迹。用GAPDH抗体染色用于测定蛋白负荷(Santa Cruz Biotechnology)。
依鲁替尼探针测定和激酶活性位点抑制测定
对于依鲁替尼探针测定,用依鲁替尼-生物素或CC-292-生物素(2μM)处理BCWM.1、MWCL-1或TMD-8细胞(2×107)达1小时。然后用PBS洗涤细胞两次,并用免疫共沉淀缓冲液(Invitrogen,Grand Island NY)裂解。然后将来自裂解细胞的2mg蛋白与50μl Pierce链霉抗生物素磁珠(Thermo Fisher Scientific,马萨诸塞州坎布里奇市(Cambridge MA))在4℃下温育1小时,然后用TBST(0.1%Tween-20)洗涤三次,并用SDS-PAGE样品缓冲液洗脱蛋白。对于激酶活性位点抑制测定,将BCWM.1细胞(2×107)用DMSO、依鲁替尼、CC-292或A419259(MedChem Express,新泽西州蒙默思章克申市(Monmouth Junction NJ))以各种浓度预处理达1小时。然后,裂解细胞,并使用PierceTM激酶富集试剂盒(Thermo FisherScientific)按照制造商的说明书用ATP-生物素下拉激酶。用SDS-PAGE样品缓冲液洗脱激酶,并通过蛋白印迹来检测。
对接研究
使用AutoDockTools 1.5617、AutoDock VINA18和Open Babel19软件进行对接研究。预测的结合模式的最低计算的吉布斯能量(ΔG)表示更强的结合亲和力,并且ΔG低于-10kcal的结合模式很可能是真实的。
统计分析
通过Prism软件使用具有Tukey多重比较测试的单向方差分析(ANOVA)来分析差异的统计学显著性。当p<0.05时,差异被认为是显著的。
结果
HCK转录由突变MYD88驱使
为了阐明在MYD88突变细胞中HCK表达是否异常,我们首先通过基因表达测定评估MYD88突变WM和DLBCL细胞系中的HCK转录。结果表明,HCK在表达WM(BCWM.1、MWCL-1)和DLBCL(TMD-8、HBL-1,OCI-Ly3)细胞的MYD88L265P中显著转录,但通过定量RT-PCR而发现在MYD88WT(OCI-Ly7、OCI-Ly19、Ramos、MM1.S和RPMI-8226)细胞中不存在或处于非常低的水平(图1A)。在携带MYD88S222R活化突变的SU-DHL2细胞中也增强了HCK转录的表达。蛋白印迹分析证实MYD88突变细胞系中HCK蛋白表达增强(数据未示出)。我们接下来使用基因表达测定研究MYD88L265P基因型CD19分选的原代WM细胞中HCK的mRNA水平。我们将HCK表达水平与源自分选的健康供体的非记忆(CD19+CD27+)和记忆(CD19+CD27+)B细胞进行比较,假定后者代表大多数WM病例可能来源的B细胞群。20,21对比健康供体非记忆或记忆B细胞,MYD88L265P WM细胞中HCK转录升高(图1B)。CXCR4突变状态不影响HCK Tyr411磷酸化(CXCR4野生型对比WHIM突变患者,p=0.90)。为了阐明突变MYD88是否是增强的HCK表达的原因,我们过表达MYD88L265P BCWM.1和MWCL-1细胞以及MYD88WT OCI-Ly9和Ramos细胞中的MYD88L265P或MYD88WT蛋白,并评估HCK转录的差异。通过蛋白印迹分析,在MYD88L265P或MYD88WT转导的细胞中可检测到相似水平的外源MYD88蛋白(图1C)。这些研究的结果表明,在MYD88L265P与MYD88WT蛋白的过表达之后,所有的四个细胞系中的HCK转录水平显著更高(图1C)。
IL6而非IL6R转录是由突变MYD88诱导
由于先前的工作表明HCK经由IL6R/IL6ST被IL6活化,我们研究了突变MYD88对IL6和IL6R表达的调节作用。13,14通过定量RT-PCR,表达WM(BCWM.1、MWCL-1)和DLBCL(TMD-8、HBL-1、OCI-Ly3)的MYD88L265P、以及表达SU-DHL2细胞的MYD88S122R中的IL6转录对比MYD88WT(OCI-Ly7、OCI-Ly19、Ramos、MM1.S和RPMI-8226)细胞来说显著更高(图2A)。类似地,MYD88突变细胞系中增加了IL6R转录。在MYD88WT恶性B细胞中,IL6R转录低或不存在,但是在MYD88WT恶性浆细胞中高表达(图2B)。通过基因表达测定,在MYD88L265P WM样品中发现对比健康供体非记忆(CD19+CD27+)和记忆(CD19+CD27+)B细胞来说较高的IL6(图2C)和IL6R(图2D)转录。鉴于这些发现,我们接下来试图阐明MYD88L265P是否是IL6和IL6R转录的驱使因子。MYD88L265P蛋白的过表达在MYD88L265P(BCWM.1、MWCL-1)和MYD88WT(OCI-Ly9和Ramos)细胞中诱导标示IL6(图2E)转录但不诱导IL6R(图2F)转录。相反,MYD88WT蛋白的过表达对IL6或IL6R转录几乎没有影响。
HCK在MYD88突变细胞中过度活跃,其活化由IL6触发
鉴于前述发现,我们接下来研究了MYD88突变WM和DLBCL细胞系以及原代WM细胞中的HCK的活化状态。通过PhosFlow分析,HCK在突变MYD88中的Tyr411活化位点处示出了对比野生型MYD88细胞来说始终如一的高磷酸化水平(图3A)。在原代WM患者样品中对比健康供体非记忆和记忆B细胞来说也观察到显著更高水平的HCK Tyr411磷酸化(图3B)。CXCR4突变状态可用于20个原代WM患者样本中的18个,并且不影响HCK Tyr411磷酸化(CXCR4野生型对比WHIM突变患者,p=0.65)。用IL6处理突变MYD88WM和DLBCL细胞系和原代WM淋巴浆细胞(LPC)增强了HCK活化,其中在突变MYD88细胞中施用IL6之后5分钟诱导Tyr411磷酸化达到峰值(图3C)。相比之下,在细胞中IL6刺激之后,观察到对HCK Tyr411磷酸化的影响很小或没有影响。在存在或不存在IL6的情况下,IL6ST的敲低减弱了HCK活化,而用对照载体的转导对MYD88突变BCWM.1细胞中的HCK活化几乎没有影响或没有影响(图3D)。最后,在使用RT-PCR在BCWM.1和MWCL-1细胞中用IL6(1-10ng/mL)或IL6阻断抗体(1至10μg/mL)温育2小时之后,HCK转录无显著改变(数据未示出)。
HCK是MYD88突变细胞存活的决定因素
我们接下来评估了HCK表达对MYD88突变BCWM.1和MWCL-1WM和TMD-8和HBL-1ABCDLBCL细胞的存活的影响。使用可诱导的shRNA载体通过慢病毒转导实现HCK的成功敲低(图4A)。这些研究的结果表明,与用对照载体转导的细胞相比,通过两种shRNA载体中的任一种敲低所有4种MYD88突变细胞系中的HCK导致在11天评估期间肿瘤细胞活力的持续降低(图4B)。
HCK触发MYD88突变WM细胞中的促存活信号传导
鉴于前述发现,我们接下来在MYD88突变WM细胞中问询HCK依赖性存活信号传导。我们将重点放在PI3K/AKT、MAPK和BTK信号传导途径上,因为它们在WM存活中具有确定的重要性,并且先前的工作暗示HCK作为其信号传导的上游调节因子。22-25通过蛋白印迹分析和通过PhosFlow分析进行的活化HCK(Tyr411)检测,产生BCWM.1和MWCL-1细胞的IL6中的HCK转导引起更高的HCK蛋白水平(图5A、5B)。在BCWM.1和MWCL-1细胞中的HCK转导也触发PI3K/AKT(pPIK3R2、pAKT)、MAPK(pPLCγ1、pERK1/2)和BTK(pBTK、pPLCγ2)信号传导(图5B),而BCWM.1和MWCL-1细胞中的HCK敲低示出了相反模式,其中PI3K/AKT、MAPK和BTK信号传导减少(图5C)。IRAK4活化不受HCK过表达或敲低的影响。在这些实验中,这些信号传导分子的总蛋白水平以及GAPDH保持不变。
依鲁替尼ATP与HCK的结合口袋结合并阻断ATP结合
激酶选择性分析表明,除了作为BTK的共价抑制剂外,依鲁替尼还是几种SRC家族成员(包含HCK、YES和LCK)的有效非共价抑制剂。11我们将注意力集中在调查HCK因其与A419259的结构相似性而对依鲁替尼的药理学的潜在功能意义,A419259是在小鼠肿瘤模型中具有确定的活性的HCK抑制剂。16事实上,依鲁替尼和A419259都是基于经典SRC家族抑制剂PP1的4-氨基-5,7-取代的吡咯并嘧啶支架开发的。26为了建立依鲁替尼如何与HCK结合的模型,我们进行了依鲁替尼与A419259(RK-20449)(PDB3VS3)27(图6A)的HCK共晶结构的分子对接研究。如预期的那样,对接研究预测,依鲁替尼识别HCK的ATP结合口袋,其姿态与A419259几乎相同,其中计算的亲和能量(ΔG)为-10.5cal/mol。与A419259类似,依鲁替尼的4-氨基与看门基因残基Thr333(基于c-SRC编号的Thr338)16的羰基形成H键,并且还与HCK的Glu334形成H键;其作为H键受体的3-氮原子与HCK的Met336的主链氨基相互作用(图6A)。在依鲁替尼的5-位置处的4-苯氧基苯基取代基也与A419259的5-取代基相同,延伸到HCK的内部ATP-疏水口袋中。预测的是,依鲁替尼的7-位置处的吡咯烷基(与A419259相关的唯一不同的取代基)与HCK的Ala390、Asn391或Asp404相互作用,而A419259的7-取代基向外突出ATP-口袋并与Asp348相互作用(图6A)。
为了确认依鲁替尼在细胞中的HdCK靶标参与,我们合成生物素修饰版依鲁替尼。出于比较的目的,我们还制备了生物素修饰版CC-292,它是基于嘧啶的共价BTK抑制剂。28依鲁替尼和CC-292都使用丙烯酰胺部分与Cys481形成共价键,并且是BTK的强效激酶抑制剂(明显地报告了C50≤0.5nM)。11,28依鲁替尼可逆地抑制了HCK的激酶活性,其中IC50为3.7nM,而CC-292是非常弱的HCK抑制剂,其中IC50为14.6μM,它远高于此药物的观察到的生理指标。11,28如所预期,生物素化依鲁替尼和CC-292在突变MYD88表达BCWM.1、MWCL-1和TMD-8细胞中下拉BTK,这证明了它们直接地结合到BTK的能力(图6B)。生物素化依鲁替尼而不是CC-292在MYD88突变BCWM.1、MWCL-1和TMD-8细胞中下拉HCK,从而证实依鲁替尼与HCK的结合(图6B)。
为了确认活细胞中的靶标参与,我们进行了KiNativ分析,其中确定了抑制剂保护激酶免于随后用反应性ATP-生物素探针标记的能力。29活细胞用依鲁替尼、CC-292或A419259处理,然后用ATP-生物素裂解处理和蛋白印迹分析BTK、HCK和其它SRC家族激酶。与生化激酶测定一致,依鲁替尼和A419259而不是CC-292以剂量依赖性方式阻断ATP与HCK的结合,而依鲁替尼和CC-292而不是A419259阻断与BCWM.1WM细胞中的BTK的ATP结合。与其已知的活性一致,A419259还阻断与SRC家族成员SRC和LYN的ATP结合。相反地,依鲁替尼和CC-292不阻断与SRC或LYN的ATP结合(图6C)。
针对两种WM细胞系BCWM.1和MWCL-1中的LYN抑制,对A419259、依鲁替尼和CC-292进行KiNativ分析。结果表明,LYN和SRC通过A419259在WM细胞系中参与(表1)。这些结果还表明LYN和SRC在华氏巨球蛋白血症中有生物学重要作用。
表1.A419259、依鲁替尼和CC-292的LYN抑制的KiNativ分析
此外,不希望受理论束缚地,向HCK抑制添加LYN对于靶向B细胞恶性肿瘤可能是重要的。LYN是B细胞受体(BCR)信号传导的组分,其可能参与到MYD88以及非MYD88突变疾病(例如,WM/LPL、ABC DLBCL和CLL)中的促生长和存活信号传导。
HCK活性被依鲁替尼阻断并影响MYD88突变WM细胞的存活率
为了评估依鲁替尼和A419259对MYD88突变WM和ABC DLBCL肿瘤细胞中HCK相关活性的影响,我们进行了PhosFlow研究并评估了HCK活化的变化(Tyr411)。我们还通过发光细胞活力测定评估肿瘤细胞活力,并通过碘化丙啶和膜联蛋白V染色评估细胞凋亡,以确定HCK抑制是否促成WM细胞死亡。我们观察到依鲁替尼并更多是A419259在表达WM和ABC DLBCL的MYD88 L265P细胞系、以及原发性WM LPC中减少了HCK Tyr411磷酸化。相比之下,CC-292对HCK Tyr411磷酸化几乎没有影响(图7A)。对于依鲁替尼,也观察到依鲁替尼剂量依赖性活力降低,并且对于A419259更是如此,其对比MYD88WT细胞来说在表达WM和ABC DLBCL的突变MYD88细胞系以及原代WM细胞中更明显(图7B)。相比之下,缺乏HCK激酶抑制的BTK抑制剂CC-292对于突变MYD88细胞系表现出更高的EC50(>1log倍),携带NF-κB活化CARD11突变的OCI-Ly3细胞除外。5在突变MYD88细胞系和原代WM细胞中也观察到凋亡变化增加,其表现出在依鲁替尼并更多是A419259之后的活力降低。相比之下,CC-292对突变MYD88细胞中的细胞凋亡几乎没有影响(图7C)。同样,我们观察到在MYD88WT细胞系或健康供体B细胞中依鲁替尼、A419259或CC-292细胞凋亡的细胞凋亡活性很少或没有细胞凋亡活性(数据未示出)。为了研究依鲁替尼或A419259诱导的WM细胞杀死是否是BTK和/或HCK抑制的结果,我们用慢病毒对照载体或表达以下的载体转导表达BCWM.1WM细胞的MMYD88L265P:野生型BTK;具有不可逆抑制所需的半胱氨酸突变的BTK(BTKC481S);野生型HCK;或具有看门基因突变Thr333(基于c-SRC编号的Thr338)的HCK。16用BTK半胱氨酸突变(BTKC481S)而不是载体对照或野生型BTK转导BCWM.1WM细胞造成依鲁替尼和CC-292介导的BCWM.1WM细胞杀死降低(<1log倍移位)(图7D)。相反,用HCK抑制剂A419259处理对比载体对照转导细胞来说未表现出存活率变化(图7D)。
用HCK看门基因突变(HCKT333M;基于c-SRC编号的HCKT338M 16)转导BCWM.1WM细胞造成肿瘤细胞杀死减少>2log倍。与对照载体转导的BCWM.1WM细胞相比,野生型HCK的过表达还造成依鲁替尼介导的肿瘤细胞杀死减少1log倍倍(图7D)。用HCKT333M看门基因突变转导BCWM.1细胞也造成了A419259介导的肿瘤细胞杀死减少>2log倍,而野生型HCK的过表达表现出WM细胞杀死减少1log倍(图7D)。在倍转导以表达HCKT333M或野生型HCK的BCWM.1细胞中未观察到在CC-292处理之后肿瘤细胞杀死的实质性变化(图7D)。
在用野生型BTK-或BBTKC481S-编码载体或对照载体转染BCWM.1WM细胞并用HCK抑制剂A419259或BTK抑制剂依鲁替尼、CC-292、ONO-4059或ACP-196处理的实验中观察到类似的发现。图8A中描绘了不同剂量的化合物的细胞活力的测量。观察到与野生型BTK表达细胞或用对照载体转染的那些相比,BTK抑制剂依鲁替尼、CC-292、ONO-4059和ACP-196在BTKC481S表达细胞中表现出降低的效力。相比之下,与野生型BTK表达细胞或用对照载体转染的那些相比,HCK抑制剂A419259在BTKC481S表达细胞中未表现出其对肿瘤细胞杀死的效力或功效的降低(图8A)。当在ABC DLBCL细胞系TMD-8中进行此实验时观察到类似的结果(图8B)。BTKC481S突变降低了BTK抑制剂依鲁替尼、CC-292、ONO-4059和ACP-196杀死肿瘤细胞的效力。与细胞表达野生型BTK或用对照载体转染的那些相比,A419259在杀死肿瘤细胞的效力或功效上未表现出变化(图8B)。
这些数据支持使用HCK抑制剂(例如,A419259)用于患者治疗,包含对BTK抑制剂(例如,依鲁替尼)有抗性的WM和/或ABC DLBCL患者。
实例2
下面描述使用源自对依鲁替尼治疗有抗性的WM和CLL患者的细胞的实验。
图9描述了来自实验的数据,其中CD19+骨髓细胞从对依鲁替尼有抗性的WM患者中分离、培养,用A419259、依鲁替尼或DMSO(作为载体对照)处理,并使用流式细胞术分析凋亡细胞的百分比。用0.1和0.5μM依鲁替尼处理造成与DMSO处理几乎相同的百分比的凋亡细胞。相比之下,用0.1和0.5μM A419259处理造成显著更大的凋亡细胞群(分别为20.8和24.6%)。
在使用从CLL患者分离并对依鲁替尼治疗有抗性的CD5+CD19+PBMC细胞的类似离体实验中,DMSO处理造成11.9%的凋亡细胞,并用0.1和0.5μM的依鲁替尼处理分别地造成14.4和14.8%的凋亡细胞。相比之下,用0.1和0.5μM A419259处理造成18.4和25.6%的凋亡细胞。
这些数据支持使用HCK抑制剂(例如,A419259)治疗WM和CLL患者,包含那些对用BTK抑制剂如依鲁替尼治疗有抗性的患者。
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序列表
<110> 达纳-法伯癌症研究所有限公司
<120> 作为MYD88突变疾病中的治疗靶标的HCK
<130> D0504.70116WO00
<140> 尚未分配
<141> 2017-04-28
<150> US 62/329,406
<151> 2016-04-29
<160> 6
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 1
gctgtgattt ggaagggaa 19
<210> 2
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 2
ggatagcgag accactaaa 19
<210> 3
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 3
ggagcaatat actatcata 19
<210> 4
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多核苷酸
<400> 4
ggaactgtct agtatctta 19
<210> 5
<211> 24
<212> PRT
<213> 智人
<400> 5
Val Ala Val Lys Thr Leu Lys Pro Gly Thr Met Ser Val Gln Ala Phe
1 5 10 15
Leu Glu Glu Ala Asn Leu Met Lys
20
<210> 6
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 6
Gln Gly Ala Lys Phe Pro Ile Lys Trp Thr Ala Pro Glu Ala Ala Leu
1 5 10 15
Tyr Gly Arg
Claims (70)
1.一种治疗受试者的方法,其包括:
向患有MYD88突变疾病的受试者施用药物组合物,所述药物组合物包括化合物,所述化合物在比其在同等条件下阻断ATP与布鲁顿氏酪氨酸激酶BTK的结合时的浓度低至少10倍的浓度下阻断ATP与造血细胞激酶HCK的结合,
其中所述化合物具有分子式(I)或(II)内的结构:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中:
Ar1为不存在的、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基;
W4的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、–C(=NRa)N(Ra)2、–C(=O)Ra、–C(=O)ORa、–C(=O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(=O)Ra、–NRaC(=O)ORa、–NRaC(=O)N(Ra)2、–OC(=O)Ra、–OC(=O)ORa、或–OC(=O)N(Ra)2;
Ra的每个实例独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接氮原子时的氮保护基、连接氧原子时的氧保护基、或连接硫原子时的硫保护基,或者Ra的两个实例接合以形成取代或未取代的杂环、或取代或未取代的杂芳基环;
在化合价允许时,k为0、1、2、3、或4;
L为不存在的、–O–、–S–、–NRb–、–C(Rc)2–、–NRbC(=O)–、–C(=O)NRb–、–OC(=O)–、–C(=O)O–、或取代或未取代的C1-6烃链,任选地其中所述烃链的一或多个链原子独立地被–O–、–S–、–NRb–、=N–、–N=、或–C(=O)–替代;
Rb的每个实例独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基;
Ar2是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;
W5的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、–C(=NRa)N(Ra)2、–C(=O)Ra、–C(=O)ORa、–C(=O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(=O)Ra、–NRaC(=O)ORa、–NRaC(=O)N(Ra)2、–OC(=O)Ra、–OC(=O)ORa、或–OC(=O)N(Ra)2;
在化合价允许时,n为0、1、2、3、4、或5;
在化合价允许时,键a是单键、或双键;
X5为不存在的、–O–、–S–、–NRb–、=N–、–N=、–C(Rc)2–、–NRbC(=O)–、–C(=O)NRb–、–OC(=O)–、–C(=O)O–、或取代或未取代的C1-6烃链,任选地其中所述烃链的一或多个链原子独立地被–O–、–S–、–NRb–、=N–、–N=、或–C(=O)–替代;
在化合价允许时,键b是单键、或双键;
X4是C、CRc、或N;
在化合价允许时,键c是单键、或双键;
X1是CRc、N、–C(=O)–、–S(=O)2–、或–P(=O)(Ra)–;
Rc的每个实例独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;
Rd的每个实例独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氧保护基;
X2是–C(Re)2–、或–N(Rf)–;
Re的每个实例独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、–C(=NRa)N(Ra)2、–C(=O)Ra、–C(=O)ORa、–C(=O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(=O)Ra、–NRaC(=O)ORa、–NRaC(=O)N(Ra)2、–OC(=O)Ra、–OC(=O)ORa、或–OC(=O)N(Ra)2;
Rf为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、–C(=NRa)N(Ra)2、–C(=O)Ra、–C(=O)ORa、–C(=O)N(Ra)2、或氮保护基;
W1的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd,或者同一碳原子处的W1的两个实例接合以形成=O;
在化合价允许时,m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11;
p为1或2;
q为1或2;
X3是CRh、或N;
Rh为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;
W2为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;
W3的每个实例独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基;
X6为不存在的、C、CRc、或N;
在化合价允许时,键d为不存在的、单键、或双键;
W6为不存在的,或者W6和W7接合以形成取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基;
W7为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;
W8的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;并且
r是0、1或2。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述化合物在比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少30倍的浓度下阻断ATP与HCK的结合。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中测试对ATP与HCK和BTK的结合的所述阻断。
4.根据权利要求3所述的方法,其中所述化合物在1μm的浓度下阻断ATP与HCK的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的不存在来确定。
5.根据权利要求3所述的方法,其中所述化合物在1μm的浓度下不会阻断ATP与BTK的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的存在来确定。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的方法,其中包括所述化合物的所述药物组合物还在比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少10倍的浓度下阻断ATP与LYN的结合。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的方法,其中所述化合物在比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少30倍的浓度下阻断ATP与LYN原癌基因(LYN)的结合。
8.根据权利要求6或7所述的方法,其中在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中测试对ATP与LYN和BTK的结合的所述阻断。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述化合物在1μm的浓度下阻断ATP与LYN的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的不存在来确定。
10.根据权利要求8或9所述的方法,其中所述化合物在1μm的浓度下不会阻断ATP与BTK的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的存在来确定。
11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的方法,其中包括所述化合物的所述药物组合物还在比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少10倍的浓度下阻断ATP与SRC的结合。
12.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的方法,所述化合物在比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少30倍的浓度下阻断ATP与原癌基因酪氨酸蛋白激酶SRC(SRC)的结合。
13.根据权利要求11到12中任一权利要求所述的方法,其中在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中测试对ATP与SRC和BTK的结合的所述阻断。
14.根据权利要求13所述的方法,其中所述化合物在1μm的浓度下阻断ATP与SRC的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的不存在来确定。
15.根据权利要求13或14所述的方法,其中所述化合物在1μm的浓度下不会阻断ATP与BTK的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的存在来确定。
16.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的方法,其中所述MYD88突变疾病选自华氏巨球蛋白血症(IgM分泌淋巴浆细胞性淋巴瘤)、非IgM分泌淋巴浆细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型、原发性中枢神经系统CNS淋巴瘤;包含睾丸淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的免疫赦免淋巴瘤。
17.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的方法,其中编码MYD88的基因中的所述突变造成所述MYD88基因中从T到C的单核苷酸变化。
18.根据权利要求1到17中任一权利要求所述的方法,其中所述编码MYD88的基因中的所述突变造成MYD88蛋白中位置265处从亮氨酸到脯氨酸的氨基酸变化。
19.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的方法,其中所述编码MYD88的基因中的所述突变造成选自V217F、W218R、I220T、S222R、M232T、S243N和T294P的氨基酸变化。
20.根据权利要求1到19中任一权利要求所述的方法,其中所述受试者先前已经进行测试并且已知在所述编码MYD88的基因中具有突变。
21.根据权利要求1到20中任一权利要求所述的方法,其中所述化合物具有分子式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
22.根据权利要求1到20中任一权利要求所述的方法,其中所述化合物具有分子式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
23.根据权利要求1到20中任一权利要求所述的方法,其中所述化合物具有分子式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
24.根据权利要求1到20中任一权利要求所述的方法,其中所述化合物具有分子式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
25.根据权利要求1到20中任一权利要求所述的方法,其中所述化合物具有分子式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
26.根据权利要求1到20、22和24中任一权利要求所述的方法,其中Ar1和Ar2中的每一个是取代或未取代的苯基。
27.根据权利要求1到26中任一权利要求所述的方法,其中L是–O–。
28.根据权利要求1到27中任一权利要求所述的方法,其中X1是CRc。
29.根据权利要求1到28中任一权利要求所述的方法,其中X1是N。
30.根据权利要求1到20中任一权利要求所述的方法,其中所述化合物具有分子式:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
31.根据权利要求1到30中任一权利要求所述的方法,其还包括向所述受试者施用抗癌剂。
32.根据权利要求31所述的方法,其中所述抗癌剂是化疗剂。
33.根据权利要求1到32中任一权利要求所述的方法,其还包括施用例如在比在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少10倍的浓度下阻断ATP与LYN的结合的试剂。
34.根据权利要求1到33中任一权利要求所述的方法,其还包括施用例如在比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少10倍的浓度下阻断ATP与SRC的结合的试剂。
35.根据权利要求1到33中任一权利要求所述的方法,其还包括施用蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体、烷化剂药物、核苷类似物、MTOR抑制剂、BTK抑制剂、BCR抑制剂和/或免疫调节剂。
36.一种治疗受试者的方法,其包括:
对从有此需要的受试者获得的生物样品执行测定以确定所述受试者是否在编码MYD88的基因中具有突变;
如果所述受试者在所述编码MYD88的基因中具有突变,那么向所述受试者施用药物组合物,所述药物组合物包括化合物,所述化合物在比其在同等条件下阻断ATP与布鲁顿氏酪氨酸激酶BTK的结合时的浓度低至少10倍的浓度下阻断ATP与造血细胞激酶HCK的结合,
其中所述化合物具有分子式(I)或(II)内的结构:
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药,其中:
Ar1为不存在的、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基;
W4的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、–C(=NRa)N(Ra)2、–C(=O)Ra、–C(=O)ORa、–C(=O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(=O)Ra、–NRaC(=O)ORa、–NRaC(=O)N(Ra)2、–OC(=O)Ra、–OC(=O)ORa、或–OC(=O)N(Ra)2;
Ra的每个实例独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接氮原子时的氮保护基、连接氧原子时的氧保护基、或连接硫原子时的硫保护基,或者Ra的两个实例接合以形成取代或未取代的杂环、或取代或未取代的杂芳基环;
在化合价允许时,k为0、1、2、3、或4;
L为不存在的、–O–、–S–、–NRb–、–C(Rc)2–、–NRbC(=O)–、–C(=O)NRb–、–OC(=O)–、–C(=O)O–、或取代或未取代的C1-6烃链,任选地其中所述烃链的一或多个链原子独立地被–O–、–S–、–NRb–、=N–、–N=、或–C(=O)–替代;
Rb的每个实例独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基;
Ar2是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基;
W5的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、–C(=NRa)N(Ra)2、–C(=O)Ra、–C(=O)ORa、–C(=O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(=O)Ra、–NRaC(=O)ORa、–NRaC(=O)N(Ra)2、–OC(=O)Ra、–OC(=O)ORa、或–OC(=O)N(Ra)2;
在化合价允许时,n为0、1、2、3、4、或5;
在化合价允许时,键a是单键、或双键;
X5为不存在的、–O–、–S–、–NRb–、=N–、–N=、–C(Rc)2–、–NRbC(=O)–、–C(=O)NRb–、–OC(=O)–、–C(=O)O–、或取代或未取代的C1-6烃链,任选地其中所述烃链的一或多个链原子独立地被–O–、–S–、–NRb–、=N–、–N=、或–C(=O)–替代;
在化合价允许时,键b是单键、或双键;
X4是C、CRc、或N;
在化合价允许时,键c是单键、或双键;
X1是CRc、N、–C(=O)–、–S(=O)2–、或–P(=O)(Ra)–;
Rc的每个实例独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;
Rd的每个实例独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氧保护基;
X2是–C(Re)2–、或–N(Rf)–;
Re的每个实例独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、–C(=NRa)N(Ra)2、–C(=O)Ra、–C(=O)ORa、–C(=O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(=O)Ra、–NRaC(=O)ORa、–NRaC(=O)N(Ra)2、–OC(=O)Ra、–OC(=O)ORa、或–OC(=O)N(Ra)2;
Rf为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–C(=NRa)Ra、–C(=NRa)ORa、–C(=NRa)N(Ra)2、–C(=O)Ra、–C(=O)ORa、–C(=O)N(Ra)2、或氮保护基;
W1的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd,或者同一碳原子处的W1的两个实例接合以形成=O;
在化合价允许时,m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11;
p为1或2;
q为1或2;
X3是CRh、或N;
Rh为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;
W2为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;
W3的每个实例独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基;
X6为不存在的、C、CRc、或N;
在化合价允许时,键d为不存在的、单键、或双键;
W6为不存在的,或者W6和W7接合以形成取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基;
W7为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;
W8的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的C1-6烷基、或–ORd;并且
r是0、1或2。
37.根据权利要求36所述的方法,其中所述生物样品是骨髓、淋巴结、脾或血液的样品。
38.根据权利要求36到37中任一权利要求所述的方法,其中所述编码MYD88的基因中的所述突变是位置38182641处的突变。
39.根据权利要求38所述的方法,其中位置38182641处的所述突变造成骨髓分化初级应答88(MYD88)基因中从T到C的单核苷酸变化。
40.根据权利要求38到39中任一权利要求所述的方法,其中位置38182641处的所述突变造成所述骨髓分化初级应答88蛋白中位置265处从亮氨酸到脯氨酸的氨基酸变化。
41.根据权利要求36到37中任一权利要求所述的方法,其中所述编码MYD88的基因中的所述突变造成选自V217F、W218R、I220T、S222R、M232T、S243N和T294P的氨基酸变化。
42.根据权利要求36到41中任一权利要求所述的方法,其中用于确定所述受试者是否在所述编码MYD88的基因中具有突变的所述测定包括使用等位基因特异性引物执行的等位基因特异性聚合酶链反应。
43.根据权利要求36到41中任一权利要求所述的方法,其中用于确定所述受试者是否在所述编码MYD88的基因中具有突变的所述测定包括Sanger测序、全外显子组测序或全基因组测序。
44.根据权利要求38到40中任一权利要求所述的方法,其中用于确定所述受试者是否在染色体3p22.2中的位置38182641处具有突变的所述测定包括使用等位基因特异性引物执行的等位基因特异性聚合酶链反应,其中所述等位基因特异性引物在其3'端处或附近杂交到染色体3p22.2中的位置38182641处的所述突变。
45.根据权利要求36到44中任一权利要求所述的方法,其中所述化合物在比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少30倍的浓度下阻断ATP与HCK的结合。
46.根据权利要求36到44中任一权利要求所述的方法,其中所述化合物在比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少100倍的浓度下阻断ATP与HCK的结合。
47.根据权利要求36到46中任一权利要求所述的方法,其中在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中测试对ATP与HCK和BTK的结合的所述阻断。
48.根据权利要求47所述的方法,其中所述化合物在1μm的浓度下阻断ATP与HCK的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的不存在来确定。
49.根据权利要求47所述的方法,其中所述化合物在一或多个1μm的浓度下不会阻断ATP与BTK的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的存在来确定。
50.根据权利要求36到49中任一权利要求所述的方法,其中包括所述化合物的所述药物组合物还在比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少10倍的浓度下阻断ATP与LYN的结合。
51.根据权利要求36到50中任一权利要求所述的方法,其中所述化合物在比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少30倍的浓度下阻断ATP与LYN原癌基因(LYN)的结合。
52.根据权利要求50或51所述的方法,其中在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中测试对ATP与LYN和BTK的结合的所述阻断。
53.根据权利要求52所述的方法,其中所述化合物在1μm的浓度下阻断ATP与LYN的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的不存在来确定。
54.根据权利要求52或53所述的方法,其中所述化合物在1μm的浓度下不会阻断ATP与BTK的结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的存在来确定。
55.根据权利要求36到54中任一权利要求所述的方法,其中包括所述化合物的所述药物组合物还在比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少10倍的浓度下阻断ATP与SRC的结合。
56.根据权利要求36到55中任一权利要求所述的方法,所述化合物在比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少30倍的浓度下阻断ATP与原癌基因酪氨酸蛋白激酶SRC(SRC)的结合。
57.根据权利要求55到56中任一权利要求所述的方法,其中在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中测试对ATP与SRC和BTK的结合的所述阻断。
58.根据权利要求57所述的方法,其中所述化合物在1μm的浓度下阻断与SRC的ATP结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的不存在来确定。
59.根据权利要求57或58所述的方法,其中所述化合物在1μm的浓度下不会阻断与BTK的ATP结合,所述浓度通过在实例1中描述的条件下执行的天然蛋白激酶活性谱分析测定中可检测带的存在来确定。
60.根据权利要求36到59中任一权利要求所述的方法,其中所述化合物具有分子式:或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
61.根据权利要求36到60中任一权利要求所述的方法,其还包括向所述受试者施用抗癌剂。
62.根据权利要求61所述的方法,其中所述抗癌剂是化疗剂。
63.根据权利要求36到62中任一权利要求所述的方法,其还包括施用在比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少10倍的浓度下阻断ATP与LYN的结合的试剂。
64.根据权利要求36到63中任一权利要求所述的方法,其还包括施用例如在比其在同等条件下阻断ATP与BTK的结合时的所述浓度低至少10倍的浓度下阻断ATP与SRC的结合的试剂。
65.根据权利要求36到64中任一权利要求所述的方法,其还包括施用蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体、烷化剂药物、核苷类似物、MTOR抑制剂、BTK抑制剂、BCR抑制剂和/或免疫调节剂。
66.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法,其中所述受试者对用BTK抑制剂治疗有抗性。
67.根据权利要求66所述的方法,其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼、CC-292、ONO-4059、或ACP-196。
68.根据权利要求67所述的方法,其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
69.根据权利要求66到68中任一权利要求所述的方法,其中所述受试者在BTK中具有突变。
70.根据权利要求69所述的方法,其中在BTK中的所述突变是BTKC481S。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190104 |
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