ES2220533T3 - Fungicidas. - Google Patents

Fungicidas.

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ES2220533T3
ES2220533T3 ES00960499T ES00960499T ES2220533T3 ES 2220533 T3 ES2220533 T3 ES 2220533T3 ES 00960499 T ES00960499 T ES 00960499T ES 00960499 T ES00960499 T ES 00960499T ES 2220533 T3 ES2220533 T3 ES 2220533T3
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Tracey Cooke
David Hardy
Brian Moloney
Peter Stanley Thomas
Chris Richard Steele
Geoffrey Gower Briggs
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Abstract

El uso de un compuesto de **fórmula**, complejos y sales del mismo, como fungicidas fitopatógenos en la que A1 es 2-piridilo o su N-óxido, cada uno de los cuales está sustituido hasta con cuatro grupos, al menos uno de los cuales es haloalquilo; Y es una fórmula (D) o (E): -L-A2- -L1-A3- A2 es heterociclilo o carbociclilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido; A3 es heterociclilo o carbociclilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido; o acilo; L es una cadena enlazadora de 3 eslabones, seleccionada de la lista: -N(R5)C(=X)N(R6)-, - N(R5)C(=X)CH(R3)-, -CH(R3)N(R5)CH(R4)-, -CH(R3)N(R5)C(=X)-, -N(R3)CH(R4)C(=X)- y -O-N(R5)C(=X)-; en donde A1 está unido al lado izquierdo de la cadena enlazadora L; L1 es una cadena enlazadora de 4 eslabones seleccionada de la lista: -N(R9)C(=X)-X1-CH(R7)-, - N(R9)C(=X)CH(R7)CH(R8)-, -N(R9)C(=X)C(R7)=C(R8), -N(R9)C(R7)=C(R8)-C(=X)-, -N(R9)C(R7)=C(R8)-SO2-, N(R9)C(=X)C(R7)(R8)-SO2- y -N(R9)C(=X)C(R7)(R8)-X1-; en donde A1 está unido al ladoizquierdo de la cadena enlazadora L1.

Description

Fungicidas.
Esta invención se refiere a compuestos que tienen actividad fungicida.
El documento WO 96/17840 describe el uso como fungicida de derivados de hidroxi-acetamida sustituidos con heterociclilo. Este documento no describe los compuestos de la presente invención.
En un primer aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula general I, complejos y sales del mismo, como fungicidas fitopatógenos
1
en la que
A^{1} es 2-piridilo o su N-óxido, cada uno de los cuales está sustituido hasta con cuatro grupos, al menos uno de los cuales es haloalquilo;
Y es una fórmula (D) o (E):
-L-A^{2}- -L^{1}-A^{3}-
(D) (E)
A^{2} es heterociclilo o carbociclilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido;
A^{3} es heterociclilo o carbociclilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido; o acilo;
L es una cadena enlazadora de 3 eslabones, seleccionada de la lista: -N(R^{5})C(=X)N(R^{6})-, -N(R^{5})C(=X)CH(R^{3})-, -CH(R^{3})N(R^{5})CH(R^{4})-, -CH(R^{3})N(R^{5})C(=X)-, -N(R^{3})CH(R^{4})C(=X)- y -O-N(R^{5})C(=X)-; en donde A^{1} está unido al lado izquierdo de la cadena enlazadora L;
L^{1} es una cadena enlazadora de 4 eslabones seleccionada de la lista: -N(R^{9})C(=X)-X^{1}-CH(R7)-, -N(R^{9})C(=X)CH(R^{7})CH(R^{8})-, -N(R^{9})C(=X)C(R^{7})=C(R^{8}), -N(R^{9})C(R^{7})=C(R^{8})-C(=X)-, -N(R^{9})C(R^{7})=C(R^{8})-SO_{2}-, N(R^{9})C(=X)C(R^{7})(R^{8})-SO_{2}- y -N(R^{9})C(=X)C(R^{7})(R^{8})-X^{1}-; en donde A^{1} está unido al lado izquierdo de la cadena enlazadora L^{1};
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, son R^{b}, ciano, nitro, halógeno, -OR^{b}, -SR^{b} o amino opcionalmente sustituido;
R^{5} y R^{6}, que pueden ser iguales o diferentes, son R^{b}, ciano o nitro; o cualquier grupo R^{1}, R^{3} o R^{5}, junto con los átomos de interconexión, pueden formar un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros con cualquier grupo R^{2}, R^{4} o R^{6} o cualquier grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6}, junto con los átomos de interconexión pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros con A^{2};
o R^{1} y R^{2}, o R^{7} y R^{8}, junto con los átomos de interconexión, pueden formar un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros, que puede estar sustituido;
R^{b} es alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido, o hidrógeno o acilo;
X es oxígeno o azufre;
X^{1} es oxígeno, azufre o -N(R^{9})-; y
R^{9} es R^{b}, ciano o nitro, o R^{9} y A^{3}, R^{1}, R^{2}, R^{7} o R^{8}, junto con los átomos de interconexión, pueden formar un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros, que puede estar sustituido.
Sustituyentes preferidos en el grupo 2-piridilo (A^{1}) son halógeno, hidroxi, ciano, nitro, SF_{5}, trialquilsililo, amino opcionalmente sustituido, acilo o un grupo -R^{a}, -OR^{a} o -SR^{a}, o un grupo -C(R^{a})=N-Q, donde Q es R^{a}, -OR^{a}, -SR^{a} o amino opcionalmente sustituido, en donde R^{a} es alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido; o dos sustituyentes adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo opcionalmente sustituido que puede contener hasta 3 heteroátomos.
Preferiblemente, el grupo 2-piridilo está sustituido en la posición 3 y/o en la posición 5.
Los compuestos preferidos son aquéllos en los que están presentes una o más de las siguientes características:
A^{2} es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo opcionalmente sustituido o ciclopropilo opcionalmente sustituido; o
A^{3} es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o acilo; o
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, acilo o halógeno (más preferiblemente R^{1} y R^{2} son hidrógeno); o
R^{5} y R^{6} son hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o acilo; o
R^{7} y R^{8} son hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o acilo; o
R^{9} es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; o
el grupo 2-piridilo (A^{1}) está sustituido con alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, nitro, alcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o trifluorometilo (preferiblemente, cloro o trifluorometilo).
Muchos de los compuestos de fórmula I son nuevos. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de fórmula I en la que:
Y es -L-A^{2}- y:
L es -NHC(=X)NH-; y
A^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, haloalquilo, fenoxi, alcoxi, alquilo, CN, NO_{2}, SO_{2}-(N-tetrahidropiridinilo), alquiltio, acilo, fenilsulfonilo, dialquil-amino, alquilsulfonilo, bencilsulfonilo, S(fenilo sustituido con halógeno); o
A^{2} es cicloalquilo; o naftilo opcionalmente sustituido con NO_{2}; o
L es -NHC(=O)CH(R^{3})-;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, fenilo, halógeno o aciloxi;
A^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, NO_{2} o alcoxi; o tienilo; o imidazolilo; o pirrolinilo sustituido con alcoxi; o
L es -CH(R^{3})N(R^{5})CH_{2}-;
R^{3} es N-alquilcarbamoílo o alcoxicarbonilo;
R^{5} es hidrógeno o acilo;
A^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, halógeno, NO_{2}, haloalquilo o fenoxi; o es naftilo; o
L es -CH(R^{3})NH(=O)-;
R^{3} es N-alquilcarbamoílo o alcoxicarbonilo;
A^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi, halógeno, NO_{2}, haloalquilo, fenoxi o fenilo; o es cicloalquilo; o
L es -O-NHC(=O)- y A^{2} es fenilo sustituido con alquilo;
o
Y es L^{1}-A^{3}- y:
L^{1} es -NHC(=O)(CH2)_{2}- y A^{3} es fenilo sustituido con alquilo; o
L^{1} es -NHC(=S)NHCH_{2}- y A^{3} es fenilo; o
L^{1} es -NHC(=O)CH(alquil)S-, y A^{3} es fenilo; o
L^{1} es -NHC(=O)OCH_{2}-, -NHC(=O)(CH_{2})_{2}-, -NHC(=O)NHCH_{2}-, -NHC(=S)NHCH_{2}-, -N(alquil)C(=O)CH_{2}O- o -NHC(=O)CH_{2}O-;
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno o alcoxicarbonilo;
A^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, fenilo, OH, alcoxi o alcoxicarbonilo; o fluorenilo; o piridilo opcionalmente sustituido con halógeno o haloalquilo; o tiadiazolilo sustituido con alquilo; o benzotiazolilo opcionalmente sustituido con halógeno o con fenilo sustituido con halógeno; o quinolinilo sustituido con haloalquilo; o triazolilo sustituido con alquilo o fenilo; o tetrazolilo sustituido con alquilo o cicloalquilo; pirimidinilo sustituido con alquilo; o benzoxazolilo; o imidazolilo sustituido con alquilo; o tiazolinilo sustituido con alquilo y metileno; o
L^{1} es -NHC(=O)CH(R^{8})N(R^{9})-;
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{8} y R^{9} son cada uno hidrógeno o alquilo;
A^{3} es benzoílo opcionalmente sustituido con alquilo; o benciloxicarbonilo; o alcoxicarbonilo; o
L^{1} es -NHC(=O)CH(alquil)SO_{2}-;
R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno;
A^{3} es fenilo; o
L^{1} es -NHC(=O)CH_{2}X^{1}-; donde X^{1} y A^{3} forman un anillo de 2-oxo-N-benzotiazolilo que está sustituido con halógeno; y
R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno.
La invención incluye también cualquiera de los compuestos ilustrados específicamente aquí más adelante.
Cualquier grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y preferiblemente tiene 1 a 10 átomos de carbono, especialmente 1 a 7, y particularmente 1 a 5 átomos de carbono.
Cualquier grupo alquenilo o alquinilo puede ser lineal o ramificado y preferiblemente tiene 2 a 7 átomos de carbono y puede contener hasta 3 dobles o triples enlaces que pueden estar conjugados, por ejemplo vinilo, alilo, butadienilo o propargilo.
Cualquier grupo carbociclilo puede ser saturado, insaturado o aromático, y contener 3 a 8 átomos en el anillo. Los grupos carbociclilo saturados preferidos son ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Los grupos carbociclilo insaturados preferidos contienen hasta 3 dobles enlaces. Un grupo carbociclilo aromático preferido es fenilo. El término carbocíclico debe interpretarse de manera similar. Además, el término carbociclilo incluye cualquier combinación condensada de grupos carbociclilo, por ejemplo naftilo, fenantrilo, indanilo e indenilo.
Cualquier grupo heterociclilo puede ser saturado, insaturado o aromático, y contener 5 a 7 átomos en el anillo, pudiendo ser hasta 4 de ellos heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de grupos heterociclilo son furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolino, ditianilo, tiomorfolino, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, sulfonalilo, tetrazolilo, triazinilo, azepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, diazepinilo y tiazolinilo. Además, el término heterociclilo incluye grupos heterociclilo condensados, por ejemplo bencimidazolilo, benzoxazolilo, imidazopiridinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, oxazolopiridinilo, benzofuranilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, dihidroquinazolinilo, benzotiazolilo, ftalimido, benzofuranilo, benzodiazepinilo, indolilo e isoindolilo. El término heterocíclico deberá interpretarse de manera similar.
Cualquier grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo o heterociclilo, cuando está sustituido, puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y pueden seleccionarse de la lista: hidroxi; mercapto; azido; nitro; halógeno; ciano; acilo; amino opcionalmente sustituido; carbociclilo opcionalmente sustituido; heterociclilo opcionalmente sustituido; cianato; tiocianato; -SF_{5}; -OR^{a}; -SR^{a} y -Si(R^{a})_{3}, donde R^{a} es alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido. En el caso de cualquier grupo carbociclilo o heterociclilo, la lista incluye adicionalmente: alquilo, alquenilo y alquinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido. Sustituyentes preferidos en cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo son alcoxi, haloalcoxi o alquiltio, conteniendo cada uno 1 a 5 átomos de carbono; halógeno; o fenilo opcionalmente sustituido. Sustituyentes preferidos en cualquier grupo carbociclilo o heterociclilo son alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o alquiltio, conteniendo cada uno 1 a 5 átomos de carbono; halógeno; o fenilo opcionalmente sustituido.
En el caso de cualquier grupo alquilo o cualquier carbono del anillo insaturado en cualquier grupo carbociclilo o heterociclilo, la lista incluye un grupo divalente tal como oxo o imino, que puede estar sustituido con amino opcionalmente sustituido, R^{a} u -OR^{a}. Grupos preferidos son oxo, imino, alquilimino, oxiimino, alquiloxiimino o hidrazono.
Cualquier grupo amino, cuando está sustituido y cuando es apropiado, puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de la lista: grupos alquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido; -OR^{a} y acilo. Alternativamente, dos sustituyentes junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterociclilo, preferiblemente un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros, que puede estar sustituido y puede contener otros heteroátomos, por ejemplo morfolino, tiomorfolino o piperidinilo.
El término acilo incluye los restos de ácidos que contienen azufre y fósforo así como ácidos carboxílicos. Típicamente, los restos están abarcados dentro de las fórmulas generales -C(=X^{a})R^{c}, -S(O)_{p}R^{c} y -P(=X^{a})(OR^{a})(OR^{a}), donde el X^{a} apropiado es O o S, R^{c} se define como para R^{a}, -OR^{a}, -SR^{a}, amino opcionalmente sustituido o acilo; y p es 1 ó 2. Son grupos preferidos -C(=O)R^{d}, -C(=S)R^{d} y -S(O)_{p}R^{d}, donde R^{d} es alquilo, alcoxi C_{1} a C_{5}, alquil C_{1} a C_{5}-tio, fenilo, heterociclilo o amino, cada uno de los cuales puede estar sustituido.
El término "sales" representa sales cuyos cationes o aniones son conocidos y aceptados en la técnica para la formación de sales destinadas a uso agrícola u hortícola. Las sales adecuadas formadas con bases incluyen sales de metales alcalinos (p.ej., sodio y potasio), de metales alcalino-térreos (p.ej., calcio y magnesio), amonio y amina (p.ej., dietanolamina, trietanolamina, octilamina, morfolina y dioctilmetilamina). Las sales de adición de ácido adecuadas, p.ej., formadas con compuestos de fórmula I que contienen un grupo amino, incluyen sales con ácidos inorgánicos, por ejemplo hidrocloruros, sulfatos, fosfatos y nitratos y sales con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético.
Los complejos de los compuestos de la invención se forman habitualmente a partir de una sal de fórmula MAn_{2}, en la que M es un catión metálico divalente, p.ej., cobre, manganeso, cobalto, níquel, hierro o zinc y An es un anión, p.ej. cloruro, nitrato o sulfato.
En casos en que los compuestos de la invención existen como isómeros E y Z, la invención incluyen isómeros individuales así como mezclas de ellos.
En casos en que los compuestos de la invención existen como isómeros tautómeros, la invención incluye tautómeros individuales así como mezclas de ellos.
En casos en que los compuestos de la invención existen como isómeros ópticos (por ejemplo cuando R^{1} y R^{2} son diferentes), la invención incluye isómeros individuales así como mezclas de ellos.
Los compuestos de la invención tienen actividad como fungicidas, especialmente contra enfermedades fúngicas de plantas, p.ej., mildíus y particularmente oídio de los cereales (Erysiphe graminis) y mildíu de la vid (Plasmopara viticola), tizón del arroz (Pyricularia oryzae), cercosporelosis (Pseudocercosporella herpotrichoides), enfermedad bacteriana de la envoltura del arroz (Pellicularia sasakii), moho gris (Botrytis cinerea), caída de almaciga (Rhizoctomia solani), roya parda del trigo (Puccinia recondita), mildíu de la patata y del tomate (Phytophthora infestans), roña del manzano (Venturia inaequalis) y septoriosis (Leptosphaeria nodorum). Otros hongos contra los que pueden ser activos los compuestos incluyen otros oídios, otras royas y otros patógenos generales de origen deuteromicético, ascomicético, fitocomicético y basidiomicético.
Así, la invención proporciona un método de lucha contra hongos perjudiciales tales como hongos fitopatógenos en un lugar infestado o susceptible de ser infestado por ellos, que comprende aplicar al lugar un compuesto de fórmula I o un complejo o sal del mismo.
La invención también proporciona una composición agrícola que comprende un compuesto de fórmula I o un complejo o sal del mismo mezclado con un diluyente o vehículo agrícolamente aceptable.
La composición de la invención puede incluir, por supuesto, más de un compuesto de la invención.
Además, la composición puede comprender uno o más ingredientes activos adicionales, por ejemplo compuestos que se sabe que poseen propiedades reguladoras del crecimiento de las plantas, herbicidas, fungicidas, insecticidas, acaricidas, antimicrobianas o antibacterianas. Alternativamente, el compuesto de la invención se puede utilizar secuencialmente con el otro ingrediente activo.
El diluyente o vehículo en la composición de la invención puede ser un sólido o un líquido opcionalmente asociado con un agente tensioactivo, por ejemplo un agente dispersante, agente emulsionante o agente humectante. Entre los agentes tensioactivos adecuados, se incluyen compuestos aniónicos tal como un carboxilato, por ejemplo un carboxilato metálico de un ácido graso de cadena larga; un N-acilsarcosinato; mono- o diésteres de ácido fosfórico con etoxilatos de alcoholes grasos o etoxilatos de alquilfenol o sales de estos ésteres; sulfatos de alcoholes grasos tales dodecilsulfato de sodio; octadecilsulfato de sodio o cetilsulfato de sodio; sulfatos de alcoholes grasos etoxilados; sulfatos de alquilfenoles etoxilados; sulfonatos de lignina; sulfonatos de petróleo; alquilaril-sulfonatos tales como alquilbenceno-sulfonatos o alquil inferior-naftaleno-sulfonatos, por ejemplo butilnaftaleno-sulfonato; sales de productos de condensación de naftaleno-formaldehído sulfonados; sales de productos de condensación de fenol-formaldehído sulfonados; o sulfonatos más complejos tales como los sulfonatos de amidas, por ejemplo el producto de condensación sulfonado de ácido oleico y N-metiltaurina; los dialquil-sulfosuccinatos, por ejemplo el sulfonato sódico de succinato de dioctilo; derivados ácidos de alquilglicósidos y alquilpoliglicósidos y sus sales metálicas, por ejemplo materiales de citrato o tartrato de alquilpoliglicósido; o ésteres mono-, di- y trialquílicos de ácido cítrico y sus sales metálicas.
Entre los agentes no iónicos se incluyen los productos de condensación de ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, amidas de ácidos grasos o fenoles sustituidos con alquilo o alquenilo grasos, con óxido de etileno y/o propileno; ésteres grasos de éteres de alcoholes polihídricos, p.ej. ésteres de ácidos grasos de sorbitán; productos de condensación de dichos ésteres con óxido de etileno, p.ej., ésteres de ácidos grasos de polioxietilen-sorbitán; alquilglicósidos, alquilpoliglicósidos; copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno; glicoles acetilénicos tales como 2,4,7,9-tetrametil-5-decino-4,7-diol, glicoles acetilénicos etoxilados; copolímeros de injerto basados en unidades acrílicas; tensioactivos de siloxano alcoxilados; o tensioactivos de tipo imidazolina, p.ej., 1-hidroxi-etil-2-alquilimidazolina.
Entre los ejemplos de agentes tensioactivos catiónicos, se incluyen, por ejemplo, una mono-, di- o poliamina alifática como acetato, naftenato u oleato; una amina que contiene oxígeno tal como un óxido de amina, polioxietilenalquilamina o polioxopropilen-alquilamina; una amina unida a una amida, preparada por condensación de un ácido carboxílico con una di- o poliamina; o una sal de amonio cuaternario.
Las composiciones de la invención pueden tener cualquier forma conocida en la técnica para la formulación de productos agroquímicos, por ejemplo, solución, aerosol, dispersión, emulsión acuosa, microemulsión, concentrado dispersable, polvo para espolvorear, una composición untuosa para semillas, fumigantes, humo, polvo dispersable, concentrado emulsionable, gránulos o tira impregnada. Además, puede estar en cualquier forma adecuada para aplicación directa o como concentrado o composición primaria que ha de diluirse con una cantidad adecuada de agua u otro diluyente antes de su aplicación.
Un concentrado dispersable comprende un compuesto de la invención disuelto en uno o más disolventes miscibles con agua o semimiscibles con agua, junto con uno o más materiales tensioactivos y/o polímeros. La adición de la formulación a agua da como resultado la cristalización del ingrediente activo, siendo controlado ese proceso por los tensioactivos y/o polímeros produciendo una dispersión fina.
Un polvo para espolvorear comprende un compuesto de la invención mezclado íntimamente y molido con un diluyente pulverulento sólido, por ejemplo, caolín.
Un concentrado emulsionable comprende un compuesto de la invención disuelto en un disolvente inmiscible con agua que forma una emulsión o microemulsión al añadirlo a agua en presencia de un agente emulsionante.
Un sólido granular comprende un compuesto de la invención asociado con diluyentes similares a los que se pueden emplear en polvos para espolvorear, pero la mezcla se granula por métodos conocidos. Alternativamente comprende el ingrediente activo absorbido o revestido sobre un vehículo granular previamente formado, por ejemplo, tierra de batán, atapulgita, sílice o arena caliza.
Los polvos, gránulos o granos humectables comprenden habitualmente el ingrediente activo mezclado con tensioactivos adecuados y en un diluyente pulverulento inerte tal como arcilla o tierra de diatomeas.
Otro concentrado adecuado es un concentrado en suspensión que puede fluir, que se forma moliendo el compuesto con agua u otro líquido, tensioactivos y un agente de suspensión.
La concentración del ingrediente activo en la composición de la presente invención, cuando se aplica a las plantas, está preferiblemente dentro del intervalo de 0,0001 a 1,0 por ciento en peso, especialmente 0,0001 a 0,01 por ciento en peso. En una composición principal, la cantidad de ingrediente activo puede variar entre amplios límites y puede ser, por ejemplo, de 5 a 95 por ciento en peso de la composición.
La invención se aplica de modo general a semillas, plantas o su hábitat. Así, el compuesto se puede aplicar directamente al suelo antes o después de la siembra en líneas de modo que la presencia del compuesto activo en el suelo puede regular el crecimiento de los hongos que pueden atacar a las semillas. Cuando el suelo se trata directamente, el compuesto activo se puede aplicar de cualquier manera que permita que sea mezclado íntimamente con el suelo, tal como por pulverización, aplicación a voleo de una forma sólida de gránulos, o aplicación del ingrediente activo al mismo tiempo que la siembra en líneas insertándolo en la misma perforación que las semillas. Una dosis de aplicación adecuada está dentro del intervalo de 5 a 1.000 g por hectárea, más preferiblemente de 10 a 500 g por hectárea.
Alternativamente, el compuesto se puede aplicar directamente a la planta, por ejemplo por pulverización o espolvoreo ya sea en el momento en que el hongo ha empezado a aparecer sobre la planta o antes de la aparición del hongo como medida protectora. En ambos casos, el modo preferido de aplicación es por pulverización foliar. Generalmente es importante obtener un buen control de los hongos en las fases iniciales del crecimiento de la planta, ya que este es el momento en que la planta puede resultar dañada más gravemente. La pulverización o el polvo para espolvorear pueden contener convenientemente un herbicida para antes o después del brote, si se piensa que es necesario. A veces, es factible tratar las raíces, los bulbos, los tubérculos u otros propágulos vegetativos de una planta antes o durante la plantación, por ejemplo, sumergiendo las raíces en una composición líquida o sólida adecuada. Cuando el compuesto activo se aplica directamente a la planta, una dosis adecuada de aplicación es 0,025 a 5 kg por hectárea, preferiblemente 0,05 a 1 kg por hectárea.
Además, los compuestos de la invención se pueden aplicar a frutas, hortalizas o semillas recogidas para prevenir la infección durante el almacenamiento.
Además, los compuestos de la invención se pueden aplicar a plantas o partes de las mismas que han sido modificadas genéticamente para exhibir una característica tal como resistencia a los hongos y/o a las malas hierbas.
Además, los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar infestaciones fúngicas en madera de construcción y en aplicaciones dirigidas a la salud pública.
Los compuestos de la invención se pueden preparar, de manera conocida, de diversos modos. Tales procedimientos para la preparación de nuevos compuestos de fórmula I constituyen un aspecto de la invención.
Los compuestos de fórmula Ia, es decir, los compuestos de fórmula general I en la que Y tiene la fórmula (D) y L es -N(R^{5})C(=X)NH-, se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula II o sus sales hidrocloruro, con compuestos de fórmula III de acuerdo con el Esquema de reacción 1. Una base preferida es trietilamina.
Esquema 1
2
Los compuestos de fórmula Ib, es decir los compuestos de fórmula general I en la que Y tiene la fórmula (D) y L es -N(R^{5})C(=O)CH(R^{3})-, se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula IV con compuestos de fórmula II de acuerdo con el Esquema de reacción 2. Los químicos disponen de diversos métodos, por ejemplo, generación del cloruro de ácido de IV, utilizando reactivos tales como cloruro de fosforilo o cloruro de oxalilo, seguida por la adición de II. Alternativamente, se puede utilizar carbonildiimidazol (CDI) para activar los compuestos de fórmula IV antes de la adición de II.
Esquema 2
3
Los compuestos de fórmula Ic y Id, es decir, los compuestos de fórmula general I en la que Y tiene la fórmula (D) y L es -CH(R^{3})-N(R^{5})-W- y W es -C(=X)- o -CH(R^{4})-, en donde R^{3} es alcoxicarbonilo o carbamoílo respectivamente, se pueden preparar por diversos métodos conocidos por los expertos en la técnica. En particular, los compuestos de fórmula Ic o Id se pueden preparar a partir de reactivos de fórmula V depositados sobre un soporte sólido, de acuerdo con el Esquema de reacción 3, en el que el círculo negro representa resina de Merrifield.
Esquema 3
4
Los compuestos de fórmula Ie, es decir los compuestos de fórmula general I en la que Y tiene la fórmula (D) y L es -CH(R^{3})N(R^{5})C(=X)-, se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula VI con compuestos de fórmula VII de acuerdo con el Esquema de reacción 4.
Esquema 4
5
Los compuestos de fórmula If, es decir los compuestos de fórmula general I en la que Y tiene la fórmula (B) y L es -N(R^{9})C(=X)-L^{2}-, donde L^{2} es -CH(R^{7})CH(R^{8})-, -C(R^{8})(R^{7})-X^{1}- o -C(R^{7})=C(R^{8})-, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 5 haciendo reaccionar los compuestos de fórmula VIII o sus sales hidrocloruro con compuestos de la fórmula IX en presencia de una base, donde Q^{1} es un grupo fácilmente eliminable tal como halógeno, preferiblemente cloro. Una base preferida es trietilamina. Los compuestos de fórmula IX pueden aislarse o bien pueden generarse in situ.
Esquema 5
6
Los compuestos de fórmula Ig, es decir los compuestos de fórmula general I en la que Y tiene la fórmula (E) y L^{1} es -N(R^{9})C(=X)-NH-CH(R^{7})-, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 6 haciendo reaccionar compuestos de fórmula VIII o sus sales hidrocloruro con compuestos de fórmula X. Una base preferida es trietilamina.
Esquema 6
7
Los compuestos de fórmula Ih, es decir los compuestos de fórmula general I en la que Y tiene la fórmula (E) y L^{1} es -N(R^{9})C(=X)-C(R^{7})(R^{8})-X^{1}-, donde R^{7} y R^{8} no son ambos hidrógeno y X es oxígeno, también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 7 haciendo reaccionar compuestos de fórmula XI en la que Q^{1} es un grupo fácilmente eliminable, preferiblemente bromo, con A^{2}-X^{1}-H en presencia de una base adecuada, preferiblemente terc-butóxido de potasio.
Esquema 7
8 
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Los compuestos de fórmula Ii, es decir los compuestos de fórmula general I en la que Y tiene la fórmula (E) y L^{1} es -N(R^{9})C(R^{7})=C(R^{8})-C(=X)-, en donde R^{7} no es hidrógeno, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 8 haciendo reaccionar compuestos de fórmula VIII o sus sales hidrocloruro en presencia de una base adecuada tal como acetato de sodio con compuestos de fórmula XII.
Esquema 8
9 
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Los compuestos de fórmula Ij, es decir los compuestos de fórmula general I en la que Y tiene la fórmula (E) y L^{1} es -N(R^{9})CH=C(R^{8})-C(=X)-, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 9 haciendo reaccionar compuestos de fórmula VIII o sus sales hidrocloruro en presencia de una base adecuada tal como acetato de sodio con compuestos de fórmula XIII.
Esquema 9
10 
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Los compuestos de fórmula Ik, es decir los compuestos de fórmula general I en la que Y tiene la fórmula (E) y L^{1} es -N(R^{9})C(=X)O-C(H)(R^{7})-, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 10 haciendo reaccionar compuestos de fórmula VIII o sus sales hidrocloruro en presencia de una base adecuada tal como trietilamina con compuestos de fórmula XIV.
Esquema 10
11 
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También se pueden preparar colecciones de compuestos de fórmula (I) de una manera paralela, es decir manualmente, automáticamente o semi-automáticamente. Esta preparación paralela se puede aplicar al procedimiento de reacción, tratamiento o purificación de los productos o intermedios. Si se desea recordar tales procedimientos, véase, por ejemplo, S.H. DeWitt en "Annual Reports in Combinatorial Chemistry and Molecular Diversity: Automated synthesis", volumen 1, Verlag Escom 1997, páginas 69 a 77.
Además, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar utilizando métodos que emplean soportes sólidos, en que los agentes reaccionantes se fijan a una resina sintética. Véase, por ejemplo: Barry A. Bunin en "The Combinatorial Index", Academic Press, 1998 y "The tea-bag method" (Houghten, US-4.631.211: Houghten et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1985. 82. 5131-5135).
La preparación de los procedimientos descritos aquí proporciona compuestos de la fórmula (I) en forma de colecciones de sustancias que se denominan bibliotecas. La presente invención también se refiere a bibliotecas que comprenden al menos dos compuestos de fórmula (I).
Los intermedios de fórmula V se pueden preparar a su vez a partir de compuestos de fórmula XV, por métodos análogos a los representados en el Esquema de reacción 11. Los compuestos de fórmula Va se pueden preparar por tratamiento de XV con un compuesto de fórmula XVI en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina. Los compuestos de fórmula Vb se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XVa por tratamiento con compuestos de fórmula XVII, cianoborohidruro de sodio y ácido acético seguido de la reacción con compuestos de fórmula XVIII y trietilamina.
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Esquema 11
12
Los compuestos de fórmula XV se pueden preparar utilizando métodos similares al Esquema de reacción 12.
Esquema 12
13
Los intermedios de fórmula VIII se pueden preparar por métodos descritos en la Solicitud Internacional de Patente WO 99/42447.
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Los intermedios de fórmula IX se pueden preparar a partir del correspondiente ácido carboxílico por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Los intermedios de fórmula XI se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 13 haciendo reaccionar compuestos de fórmula VIII en presencia de una base adecuada tal como trietilamina con compuestos de fórmula XIX en presencia de un carbonildi-imidazol (CDI).
Esquema 13
14
Serán evidentes otros métodos para los expertos en la técnica, al igual que los métodos para preparar materiales de partida e intermedios.
La invención se ilustra por los siguientes Ejemplos. Las estructuras de los nuevos compuestos aislados se confirmaron por ^{1}H NMR en CDCl_{3} y/u otros análisis apropiados.
Ejemplo 1 N-(2-Clorofenil)-N'-[(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)metil]tiourea
(Compuesto 30)
A una suspensión de hidrocloruro de (3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)metil-amina (0,12 g) e isotiocianato de 2-clorofenilo (0,09 g) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se añadieron 10 gotas de trietilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se separó por evaporación a vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 2 M. Las capas se separaron y la fase orgánica se evaporó a sequedad para dar el producto del título. P.f. 126ºC.
Los siguientes compuestos de fórmula Im (véase la Tabla A), es decir compuestos de fórmula general I en la que Y tiene la fórmula (D) y A^{1} es 3-Cl-5-CF_{3}-2-piridilo, R^{1} y R^{2} son hidrógeno y L es -NHC(=X)NH-, se pueden preparar por métodos análogos a los del Ejemplo 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA A
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Ejemplo 2 N-[(3-Cloro-5-trifluorometil-2-piridil)metil]-2-nitrofenilacetamida
(Compuesto 108)
A una suspensión agitada de ácido 2-nitrofenilacético (0,36 g) en tolueno seco (5 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de fosforilo (0,37 g) y se continuó la agitación durante una noche. Entretanto, se preparó una solución de la amina. Se agitaron hidrocloruro de (3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)metilamina (0,49 g) en tolueno seco (5 ml) y trietilamina (1,23 g) a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se filtró. El sólido se lavó con tolueno seco y los filtrados combinados se añadieron gota a gota a la suspensión anterior de cloruro de ácido enfriando con hielo. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió diclorometano y la mezcla se lavó con agua. La capa acuosa se separó y se retro-extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron son solución saturada de bicarbonato de sodio, luego salmuera, después se secaron (MgSO_{4}) y se separó el disolvente. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) para dar el producto del título. P.f. 123-4ºC.
Los siguientes compuestos de fórmula In (véase la Tabla B), es decir compuestos de fórmula general I en la que Y tiene la fórmula (D) y A^{1} es 3-Cl-5-CF_{3}-2-piridilo, R^{1} y R^{2} son hidrógeno y L es -NHC(=O)CH(R^{3})-, se pueden preparar por métodos análogos a los del Ejemplo 2.
19
TABLA B
20
Los datos de 1H NMR de los compuestos de la Tabla B que no son sólidos a temperatura ambiente se presentan a continuación.
Compuesto 101
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 3,9 (2H, s), 4,7 (2H, d), 7,0 (2H, d), 7,1 (1H, s ancho), 7,3 (2H, m), 7,9 (1H, s) y 8,7 (1H, s);
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Compuesto 102
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 0,9 (3H, t), 1,9 (1H, m), 2,25 (1H, m), 3,4 (1H, t), 4,7 (2H, qd), 6,9 (1H, s ancho), 7,2-7,4 (5H, m), 7,9 (1H, s), 8,65 (1H, s);
Compuesto 103
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 2,25 (3H, s), 4,75 (2H, d), 6,2 (1H, s), 7,4 (3H, m), 7,5 (2H, m), 7,7 (1H, s ancho), 8,0 (1H, s), 8,75 (1H, s);
Compuesto 104
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta(ppm) 3,65 (2H, s), 3,8 (3H, s), 3,9 (3H, s), 4,7 (2H, d), 6,8-7,0 (3H, m), 7,1 (1H, s ancho), 7,9 (1H, s), 8,75 (1H, s); y
Compuesto 105
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 4,8 (2H, d), 5,1 (1H, s), 7,1-7,4 (1H, m), 7,9 (1H, s) y 8,65 (1H, s).
Ejemplo 3 2-[(2-Clorobencil)amino-3-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]propanoato de metilo
(Compuesto 218)
A una mezcla del producto de la etapa h) siguiente en tetrahidrofurano (12 ml) y metanol (4 ml) se añadió metóxido de sodio 1 M en metanol (4 gotas) y la mezcla se calentó a 65ºC durante 3 días. La mezcla se filtró y el sólido se lavó sucesivamente con porciones (5 ml) de metanol, diclorometano y metanol. Los filtrados combinados se evaporaron para dar el producto del título. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 8,63 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,15-7,35 (4H, m), 3,92 (3H, m), 3,74 (3H, s), 3,42 (2H, d).
Preparación de materiales de partida Sal de cesio de N-(terc-butoxicarbonil)glicina
A una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)glicina (42,0 g) en agua (250 ml) se añadió carbonato de cesio (39,1 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El agua se separó por destilación azeotrópica con tolueno para dar el producto del título.
Unión al soporte sólido
Se hinchó resina de Merrifield (61,2 g) en dimetilformamida seca (350 ml). Se añadió el producto de la etapa a) (75,5 g) seguido por más dimetilformamida seca (250 ml) y la mezcla se agitó a 65ºC durante una noche. Al enfriarse, la mezcla se filtró y el sólido se lavó sucesivamente con porciones (400 ml) de dimetilformamida, dimetilformamida/agua (1:1), agua, diclorometano, metanol, diclorometano y finalmente metanol (2 veces). El sólido se secó en una estufa a vacío durante una noche.
Tratamiento con ácido trifluoroacético
A una mezcla del producto de la etapa b) (76,2 g) hinchada en diclorometano seco (660 ml) se añadió ácido trifluoroacético (220 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó sucesivamente con porciones (400 ml) de diclorometano (2 veces), metanol, diclorometano y metanol (2 veces). La resina se secó durante una noche.
Tratamiento con benzofenona-imina
A una mezcla del producto de la etapa c) (76,6 g) hinchado en diclorometano seco (650 ml) se añadió benzofenona-imina (61 ml) en diclorometano (100 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se filtró y el sólido se lavó sucesivamente con porciones (400 ml) de diclorometano, tetrahidrofurano acuoso al 20% (2 veces), tetrahidrofurano, diclorometano, metanol, diclorometano y metanol (2 veces). El sólido se secó en una estufa a vacío durante una noche.
Sustitución electrófila de la imina
A una mezcla del producto de la etapa d) (40,4 g) hinchado en N-metil-pirrolidinona (250 ml) se añadió base fosfazina P(1)-terc-Bu-tris(tetrametileno) (38 ml). Luego se añadió 3-cloro-2-clorometil-5-trifluorometilpiridina (42,4 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró y el sólido se lavó sucesivamente con porciones (200 ml) de N-metilpirrolidinona (2 veces), diclorometano (2 veces), metanol, diclorometano y metanol (2 veces). El sólido se secó en una estufa a vacío durante una noche.
Conversión de la imina en hidrocloruro de amina
A una mezcla del producto de la etapa e) (52,1 g) hinchado en tetrahidrofurano (750 ml) se añadió ácido clorhídrico 2 M (250 ml). La mezcla se agitó durante 4 horas y luego se filtró. El sólido se lavó sucesivamente con porciones (250 ml) de tetrahidrofurano (2 veces), diclorometano (2 veces), metanol, diclorometano, metanol y éter dietílico. El sólido se secó en una estufa a vacío durante una noche.
Conversión a amina
Una mezcla del producto de la etapa f) en trietilamina al 10% en diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró y el sólido se agitó en trietilamina al 5% en diclorometano durante 1 hora. La mezcla se filtró de nuevo y el sólido se agitó en diclorometano durante 1 hora. La mezcla se filtró y el sólido se lavó sucesivamente con porciones de metanol, diclorometano, metanol y éter dietílico (2 veces). El sólido se secó en una estufa a vacío durante una noche.
Conversión de amina primaria en amina secundaria
Una mezcla del producto de la etapa g) (4,2 mmol) en ortoformiato de trimetilo (90 ml) se trató con 2-clorobenzaldehído (42 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Luego se añadió cianoborohidruro de sodio (42 mmol) seguido por ácido acético (1,3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó sucesivamente con porciones de tetrahidrofurano acuoso, tetrahidrofurano, metanol, diclorometano, metanol, diclorometano, metanol y éter dietílico (2 veces). El sólido se secó en una estufa a vacío durante una noche.
Los siguientes compuestos de fórmula Ip (véase la Tabla C), es decir compuestos de fórmula general I en la que Y tiene la fórmula (D) y A^{1} es 3-Cl-5-CF_{3}-2-piridilo, R^{1} y R^{2} son hidrógeno y L es -CH(R^{3})N(R^{5})CH_{2}-, se pueden preparar por métodos análogos a los del Ejemplo 3.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA C
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Ejemplo 4 2-Bromobenzoilamino-3-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)propionato de metilo
(Compuesto 321)
A una mezcla del producto del Ejemplo 3, etapa g) en diclorometano seco se añadió trietilamina y la solución se agitó durante 15 minutos. Se añadió cloruro de 2-bromobenzoílo en diclorometano seco y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró y el sólido se lavó sucesivamente con porciones (125 ml) de diclorometano (2 veces), metanol, diclorometano, metanol, diclorometano (2 veces), metanol y éter dietílico (2 veces). El sólido se secó en una estufa a vacío durante una noche. A este sólido en tetrahidrofurano (12 ml) y metanol (4 ml) se añadió metóxido de sodio 1 M en metanol (4 gotas) y la mezcla se calentó a 65ºC durante 3 días. La mezcla se filtró y el sólido se lavó sucesivamente con porciones (5 ml) de metanol, diclorometano y metanol. Los filtrados combinados se evaporaron para dar el producto del título. ^{1}H NMR \delta (ppm) 8,62 (s), 7,31 (s), 7,56 (2H, m), 7,37 (m), 7,29 (m), 5,40 (m), 3,76 (3H, s) y 3,71 (2H, m).
Los siguientes compuestos de fórmula Iq (véase la Tabla D), es decir compuestos de fórmula general I en la que Y tiene la fórmula (D) y A^{1} es 3-Cl-5-CF_{3}-2-piridilo, R^{1} y R^{2} son hidrógeno y L es -CH(R^{3})NHC(=O)-, se pueden preparar por métodos análogos a los del Ejemplo 4.
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TABLA D
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29
30
Ejemplo 5 N-[2-(3-Cloro-5-trifluorometil-2-piridil)etil]-2,6-diclorobenzamida
(Compuesto 401)
A una suspensión de cloruro de 2-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)etilamonio (0,2 g) en diclorometano seco a 10ºC se añadió cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (0,13 ml) seguido por adición gota a gota de trietilamina seca (0,3 ml). La mezcla se calentó con agitación a 22ºC a lo largo de 18 horas. La mezcla se evaporó sobre sílice en capa muy fina. La cromatografía sobre sílice eluyendo con éter dietílico al 20-50% en éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) dio el producto del título. P.f. 103-5ºC.
Preparación del material de partida Cloruro de 2-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)etilamonio
A una solución del producto del Ejemplo 6 (1,0 g) en etanol (10 ml) se añadió hidrato de hidrazina (0,15 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 1 hora para dar un precipitado filtrable. La mezcla se enfrió a 10ºC, se filtró y luego se evaporó hasta sequedad a vacío. El residuo se disolvió en agua (10 ml) y luego se alcalinizó a pH mayor que 10 utilizando una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M. La solución acuosa se extrajo con éter (3 x 15 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (2 x 10 ml). El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), el filtrado se aciduló con cloruro de hidrógeno 6 M en éter dietílico (5 ml) y se evaporó a sequedad. El residuo sólido se trituró con éter etílico, se filtró y se secó a vacío para dar el compuesto del título. P.f. 188-92ºC.
Ejemplo 6 2-{2-[3-Cloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]etil}-1,3-isoindolinadiona
(Compuesto 402)
A una solución del producto del Ejemplo 7 (5,63 g) en ácido acético glacial (50 ml) se añadió una solución de bromuro de hidrógeno al 48% (10 ml) y la mezcla se calentó a 120ºC durante 2 horas. La mezcla fría se evaporó a vacío y se repartió entre agua (100 ml) y diclorometano (100 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron sobre sílice en capa muy fina. La cromatografía sobre sílice eluyendo con éter dietílico al 3-30% en éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) dio el compuesto del título. P.f. 147-8ºC.
Ejemplo 7 2-[3-Cloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-2-[(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-2-isoindolil)-metil]malonato de dietilo
(Compuesto 403)
A una suspensión de hidruro de sodio al 60% (0,65 g) en dimetilformamida seca (20 ml) a 0ºC se añadió una solución de 2-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)malonato de dietilo (5 g) en dimetilformamida seca (10 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió gota a gota una solución de N-bromometilftalimida (3,55 g) en dimetilformamida seca (10 ml) y la mezcla se calentó con agitación a 22ºC a lo largo de 18 horas. Se añadió ácido acético glacial (1 ml) y la mezcla se vertió en agua fría (500 ml). La solución acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 150 ml) y el extracto combinado se lavó con agua (3 x 100 ml). El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un producto bruto. La trituración con éter dietílico/éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) (1:1) dio el compuesto del título. P.f.
159-61ºC.
Preparación de los materiales de partida 2-(3-Cloro-5-trifluorometil-2-piridil)malonato de dietilo
A una suspensión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (5,28 g) en dimetilformamida seca (50 ml) a 0ºC se añadió una solución de malonato de dietilo (10 ml) en dimetilformamida seca (25 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 2,3-dicloro-5-(trifluorometil)piridina (9,8 ml) en dimetilformamida seca (10 ml) y la mezcla se calentó con agitación a 22ºC a lo largo de 18 horas. Se añadió gota a gota ácido acético (7,5 ml) en éter dietílico (20 ml) y la mezcla se agitó hasta que hubo cesado el desprendimiento de hidrógeno. La mezcla se diluyó con éter dietílico (600 ml) y luego se secó con agua (3 x 200 ml). El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó sobre sílice en capa muy fina. La cromatografía sobre sílice eluyendo con éter dietílico al 0-20% en éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) dio el compuesto del título. ^{1}H NMR \delta (ppm) 1,28 (6H, t, 2 x CH_{3} CH_{2}), 4,30 (4H, q, 2 x CH_{2}CH_{3}), 5,24 (1H, s, CH(CO_{2}Et_{2}), 7,96 (1H, s, py-H), 8,74 (1H, s, py-H).
Ejemplo 8
(Compuesto 501)
A una solución de O-{[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]metil}hidroxilamina (0,4 g) y trietilamina (0,18 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (0,37 g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente antes de filtrar la solución y evaporar del filtrado. El residuo resultante se redisolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido, solución saturada de bicarbonato de sodio y agua. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto bruto que se purificó además por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
Preparación del material de partida O-{[3-Cloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]metil}hidroxilamina
A una solución de N-hidroxiftalimida (3,55 g) en dimetilformamida (50 ml) se añadió carbonato de potasio (3,0 g) para dar una suspensión amarilla densa que se agitó durante 1 hora. Se añadió 3-cloro-2-clorometil-5-trifluorometilpiridina (5,0 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se vertió en agua. El sólido blanco resultante se aisló por filtración, se lavó con agua, se redisolvió en acetato de etilo y la solución orgánica se secó y se evaporó para proporcionar la ftalimida intermedia como un sólido blanco. La ftalimida (2,0 g) se disolvió en metanol (20 ml) y la solución resultante se trató con hidrato de hidrazina (0,42 g). La reacción se dejó estar durante 19 horas antes de calentarla a reflujo durante 3 horas para proporcionar un precipitado blanco. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado metanólico se evaporó. El residuo se trató con éter dietílico y se filtró de nuevo. La evaporación del filtrado proporcionó el compuesto del título como un aceite verde amarillento.
Los siguientes compuestos de fórmula general I en la que Y tiene la fórmula (D) y A^{1} es 3-Cl-5-CF_{3}-2-piridilo, R^{1} y R^{2} son hidrógeno y L es -O-NHC(=O)-, se pueden preparar por métodos análogos a los del Ejemplo 8.
Compuesto 501
p.f. 127-9ºC
31
y
Compuesto 502
p.f. 108-10ºC
32
Ejemplo 9 N-[(3-Cloro-5-trifluorometil-2-piridil)metil]-3-(2-tolil)propionamida
(Compuesto 602)
A una mezcla de hidrocloruro de (3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)metilamina (1 mmol, 0,247 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió trietilamina (2 mmol, 0,202 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró y el filtrado se añadió a una solución de cloruro de 3-(2-tolil)propionilo (1,1 mmol, 0,2 g) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo se lavó con agua. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico/éter de petróleo (1:20) para dar el producto del título. P.f. 152-3ºC.
Ejemplo 10 N-Bencil-N'-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)metiltiourea
(Compuesto 604)
A una mezcla de hidrocloruro de (3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)metilamina (0,12 g) e isotiocianato de bencilo (0,11 g) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se añadió trietilamina (10 gotas) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se separó y se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico 2 M y luego con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y el disolvente se retiró para dar el producto del título. ^{1}H NMR \delta (ppm) 4,7 (2H, s ancho), 4,95 (2H, d), 6,9 (1H, s ancho), 7,3-7,55 (6H, m), 7,95 (1H, s) y 8,58 (1H, s).
Ejemplo 11 N-[(3-Cloro-5-trifluorometil-2-piridil)metil]-2-feniltiopropanamida
(Compuesto 615)
Una mezcla de tiofenol (55 mg) y terc-butóxido de potasio (56 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió el material de partida (véase más adelante) (173 mg) y la mezcla se calentó a 65ºC con agitación durante 2 horas. Cuando se enfrió, la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto del título. ^{1}H NMR \delta (ppm) 1,6 (3H, d), 3,9 (1H, q), 4,67 (2H, d), 7,25 (3H, m), 7,38 (2H, m), 7,9 (1H, s), 8,0 (1H, s ancho) y 8,7 (1H, s).
Preparación del material de partida N-[(3-Cloro-5-trifluorometil-2-piridil)metil]-2-bromopropionamida
A una mezcla de hidrocloruro de (3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)metilamina (1,0 g) en tetrahidrofurano (5 ml) y trietilamina (0,41 g) que se había agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió una mezcla de ácido 2-bromopropiónico (0,62 g) y carbonildiimidazol (0,65 g) en tetrahidrofurano (5 ml) que también se había agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla combinada se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se separó el disolvente. El residuo se repartió entre éter dietílico y agua y se separaron las capas. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró para dar el producto del título.
Ejemplo 12 3-(3-Cloro-5-trifluorometil-2-piridil)metilamino-1-fenilbut-2-enona
(Compuesto 610)
A una suspensión de hidrocloruro de (3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)metil-amina (2,5 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se añadió acetato de sodio anhidro (1,64 g) y benzoil-acetona (1,62 g). La suspensión se agitó a 20ºC durante 18 horas, luego se calentó a 50ºC durante 4 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para dar un sólido. El sólido se trituró con éter dietílico, se filtró y se lavó con éter dietílico para dar el producto del título. P.f. 123-5ºC.
Ejemplo 13 3-(3-Cloro-5-trifluorometil-2-piridil)metilamino)-1-(2,6-diclorofenil)propenona
(Compuesto 612)
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 4 reemplazando la benzoil-acetona por 1-(2,6-diclorofenil)-3-hidroxipropenona (véase más adelante). La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con trietilamina al 2% en éter dietílico/éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) (1:1) para dar una mezcla de isómeros E y Z. ^{1}H NMR \delta (ppm) 4,54 (2H, m, py-CH_{2}), 4,76 (2H, m, py-CH_{2}), 5,24 (1H, m, HNCH=CH), 5,60 (1H, m, HNCH=CH), 6,72 (1H, s ancho, NH), 7,02-7,35 (8H, m, 2 x HNCH=CH-, 6 x Ar-H), 7,42 (1H, s ancho, NH), 7,96 (2H, d, 2 x py-H), 8,7 (1H, s, py-H), 8,86 (1H, s, py-H) y 10,5 (4H, s ancho, 2 x N^{+}H_{2}Cl).
Preparación de los materiales de partida 1-(2,6-Diclorofenil)-3-dimetilaminopropenona
A una solución de 2,6-dicloroacetofenona (2 g) en dimetilacetal de dimetil-formamida seco (10 ml) se añadió 4-toluenosulfonato de piridinio (0,2 g). La mezcla se agitó en nitrógeno y se calentó a reflujo durante 90 minutos. Se destiló un azeótropo de dimetilacetal de dimetilformamida/metanol en atmósfera de nitrógeno hasta la pérdida completa de 2,6-dicloroacetofenona por cromatografía en capa fina. La mezcla fría se evaporó para dar un sólido. El sólido se trituró con éter dietílico al 10% en éter de petróleo (p.e. 40-60ºC), se filtró y se lavó con lo mismo para dar el compuesto del título. P.f. 98-100ºC.
1-(2,6-Diclorofenil)-3-hidroxipropenona
A una solución del producto de la etapa a) (1,2 g) en acetona (20 ml) y agua (2 ml) se añadió resina Amberlyst 15 seca (2 g) y la mezcla se mantuvo a reflujo con agitación en nitrógeno durante 18 horas. La solución se filtró a vacío y se evaporó el filtrado. El residuo se disolvió en éter dietílico (50 ml) y se secó (MgSO_{4}). El filtrado se presorbió sobre gel de sílice (10 g) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice en gradiente eluyendo con éter dietílico del 20 al 30% en éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) para dar el compuesto del título.
Ejemplo 14 N-[(3-Cloro-5-trifluorometil-2-piridil)metil]carbamato de (9-fluorenilmetilo)
(Compuesto 601)
Una mezcla del material de partida (véase más adelante) (1,97 g), dioxano (40 ml), agua (20 ml) y ácido clorhídrico concentrado (10 ml) se mantuvo a reflujo durante 48 horas. Al enfriarse, se añadió éter dietílico (100 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó para dar un sólido que se recristalizó en tolueno. P.f. 159-61ºC.
Preparación del material de partida N-[(3-Cloro-5-trifluorometil-2-piridil)-\alpha-etoxicarbonilmetil]carbamato de (9-fluorenilmetilo)
A una mezcla de cloruro de 3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil-á-etoxicarbonil-metilamonio (1,91 g) en diclorometano (25 ml) y trietilamina (0,85 ml) se añadió N-(9-fluorenilmetoxicarboniloxi)succinimida (2,02 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Luego se añadió agua (15 ml) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se separó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice en gradiente eluyendo con éter dietílico/éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) para dar el compuesto del título.
Los siguientes compuestos de fórmula Ir (véase la Tabla E), es decir compuestos de fórmula general I en la que Y tiene la fórmula (E) y A^{1} es 3-Cl-5-CF_{3}-2-piridilo y R^{1} es hidrógeno, se pueden preparar por métodos análogos a los de los Ejemplos anteriores.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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41
TABLA E
33
34
35
Compuesto 603
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 4,4 (2H, s), 4,7 (2H, s), 7,2-7,4 (5H, m), 7,9 (1H, s) y 8,65 (1H, s);
Compuesto 626
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 1,55 (3H, d), 4,75 (3H, m), 6,8 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,7 (1H, s ancho), 7,85 (1H, s) y 8,6 (1H, s);
Compuesto 628
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 1,55 (3H, d), 2,3 (3H, s), 4,75 (3H, m), 6,65 (1H, m), 6,8 (1H, s), 7,2 (1H, m), 7,7 (1H, s ancho), 7,85 (1H, s) y 8,6 (1H, s);
Compuesto 637
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 1,65 (3H, d), 4,6 (2H, d), 4,65 (1H, q), 7,25-7,45 (3H, m), 7,75 (1H, s), 7,8 (1H, s), 7,9 (1H, d) y 8,3 (1H, s ancho);
Compuesto 638
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 1,55 (3H, d), 2,4 (3H, s), 4,3 (1H, q), 4,7 (2H, q), 7,3-7,5 (5H, m), 7,8 (1H, s), 8,15 (1H, s) y 8,4 (1H, s ancho);
\newpage
Compuesto 639
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 1,6 (3H, d), 2,6 (3H, s), 4,6 (1H, q), 4,65 (2H, s), 7,85 (1H, s), 8,1 (1H, s ancho) y 8,65 (1H);
Compuesto 640
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 1,15-2,0 (13H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 4,6 (2H, s), 7,8 (1H, s), 8,0 (1H, s ancho) y 8,6 (1H, s);
Compuesto 641
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 1,25 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,5 (3H, d), 4,45 (1H, q), 4,75 (2H, qd), 5,05 (2H, d), 7,85 (1H, s), 8,15 (1H, s ancho) y 8,6 (1H, s);
Compuesto 644
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 1,6 (3H, d), 4,5-4,75 (3H, m), 7,0 (1H, t), 7,1 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,8 (1H, s), 8,4 (1H, d), 8,55 (1H, s) y 8,7 (1H, s ancho);
Compuesto 649
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 1,5 (3H, d), 3,5 (3H, s), 4,15 (1H, q), 4,6 (2H, qd), 6,8 (1H, s), 7,0 (1H, s), 7,8 (1H, s), 8,65 (1H, s) y 8,75 (1H, s ancho); y
Compuesto 652
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 1,6 (3H, d), 2,65 (3H, s), 4,65 (3H, m), 7,8 (1H, m), 8,15 (1H, s ancho) y 8,6 (1H, s).
Los siguientes compuestos de fórmula Is (véase la Tabla F), es decir compuestos de fórmula general I en la que Y tiene la fórmula (E) y A^{1} es 3-Cl-5-CF_{3}-2-piridilo, R^{1} es hidrógeno y L^{1} es -NHC(=O)CH(R^{8})N(R^{9}), se pueden preparar por métodos análogos a los de los Ejemplos anteriores.
36
TABLA F
37
Compuesto 801
p.f. 148ºC
38
y
Compuesto 802
p.f. 185ºC
39
Ejemplo de ensayo
Se estimó la actividad de los compuestos contra uno o más de los siguientes organismos perjudiciales:
Phytophthora infestans: mildíu de la patata y del tomate
Plasmopara viticola: mildíu de la vid
Erysiphe graminis f. sp. tritici: oídio de los cereales
Pyricularia oryzae: tizón del arroz
Leptosphaeria nodorum: septoriosis
Se aplicaron soluciones o dispersiones acuosas de los compuestos a la concentración deseada, que incluían un agente humectante, por pulverización o por rociado de la base del tallo de las plantas de ensayo, según fuera apropiado. Después de un tiempo dado, las plantas o parte de las plantas se inocularon con patógenos de ensayo apropiados antes o después de la aplicación de los compuestos, según fuera apropiado, y se mantuvieron en condiciones ambientales controladas, adecuadas para mantener el crecimiento de la planta y el desarrollo de la enfermedad. Después de un tiempo apropiado, se estimó a simple vista el grado de infección de la parte afectada de la plantas. Los compuestos se evaluaron en una escala de 1 a 3 donde 1 significa poco o ningún control, 2 es control moderado y 3 es control bueno a total. A una concentración de 500 ppm (p/v) o menos, los siguientes compuestos recibieron una puntuación de 2 o más en la escala, contra los hongos especificados.
Phytophthora infestans:
31 y 105-7.
Plasmopara viticola:
50, 55, 104, 105, 201, 215, 221, 222, 224, 225, 227, 230, 232, 233, 234, 235, 328 y 606.
Erysiphe graminis f. sp. tritici:
4, 25, 26, 39, 40, 44, 101, 201, 214, 304, 305, 306, 308, 310, 312, 313, 603, 606 y 642.
Pyricularia oryzae:
111, 112, 306, 312, 606, 624, 645, 650 y 701.
Leptosphaeria nodorum:
13, 105, 107, 108, 201, 229, 232, 238, 317, 336 y 626.

Claims (7)

1. El uso de un compuesto de fórmula general I, complejos y sales del mismo, como fungicidas fitopatógenos
40
en la que
A^{1} es 2-piridilo o su N-óxido, cada uno de los cuales está sustituido hasta con cuatro grupos, al menos uno de los cuales es haloalquilo;
Y es una fórmula (D) o (E):
-L-A^{2}- -L^{1}-A^{3}- (D) (E)
A^{2} es heterociclilo o carbociclilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido;
A^{3} es heterociclilo o carbociclilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido; o acilo;
L es una cadena enlazadora de 3 eslabones, seleccionada de la lista: -N(R^{5})C(=X)N(R^{6})-, -N(R^{5})C(=X)CH(R^{3})-, -CH(R^{3})N(R^{5})CH(R^{4})-, -CH(R^{3})N(R^{5})C(=X)-, -N(R^{3})CH(R^{4})C(=X)- y -O-N(R^{5})C(=X)-; en donde A^{1} está unido al lado izquierdo de la cadena enlazadora L;
L^{1} es una cadena enlazadora de 4 eslabones seleccionada de la lista: -N(R^{9})C(=X)-X^{1}-CH(R^{7})-, -N(R^{9})C(=X)CH(R^{7})CH(R^{8})-, -N(R^{9})C(=X)C(R^{7})=C(R^{8}), -N(R^{9})C(R^{7})=C(R^{8})-C(=X)-, -N(R^{9})C(R^{7})=C(R^{8})-SO_{2}-, N(R^{9})C(=X)C(R^{7})(R^{8})-SO_{2}- y -N(R^{9})C(=X)C(R^{7})(R^{8})-X^{1}-; en donde A^{1} está unido al lado izquierdo de la cadena enlazadora L^{1};
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, son R^{b}, ciano, nitro, halógeno, -OR^{b}, -SR^{b} o amino opcionalmente sustituido;
R^{5} y R^{6}, que pueden ser iguales o diferentes, son R^{b}, ciano o nitro; o cualquier grupo R^{1}, R^{3} o R^{5}, junto con los átomos de interconexión, pueden formar un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros con cualquier grupo R^{2}, R^{4} o R^{6} o cualquier grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6}, junto con los átomos de interconexión pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros con A^{2};
o R^{1} y R^{2}, o R^{7} y R^{8}, junto con los átomos de interconexión, pueden formar un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros, que puede estar sustituido;
R^{b} es alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido, o hidrógeno o acilo;
X es oxígeno o azufre;
X^{1} es oxígeno, azufre o -N(R^{9})-; y
R^{9} es R^{b}, ciano o nitro, o R^{9} y A^{3}, R^{1}, R^{2}, R^{7} o R^{8}, junto con los átomos de interconexión, pueden formar un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros, que puede estar sustituido.
2. Un método para luchar contra hongos fitopatógenos en un lugar infestado o susceptible de ser infestado con ellos, que comprende aplicar al lugar una compuesto según la reivindicación 1, o un complejo o sal del mismo.
3. Un método según la reivindicación 2, en el que dicho compuesto se aplica a una dosis de aplicación de 5 a 1.000 g por hectárea.
4. Una composición plaguicida que comprende al menos un compuesto según la reivindicación 1, o un complejo o sal del mismo, en mezcla con un diluyente o vehículo agrícolamente aceptable.
5. Una composición fungicida que comprende al menos un compuesto según la reivindicación 1, o un complejo o sal del mismo, en mezcla con un diluyente o vehículo agrícolamente aceptable.
6. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, o un complejo o sal del mismo, en el que están presentes una o más de las siguientes características:
a) A^{2} es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo opcionalmente sustituido o ciclopropilo opcionalmente sustituido; o
b) A^{3} es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o acilo; o
c) R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, acilo o halógeno (más preferiblemente R^{1} y R^{2} son hidrógeno); o
d) R^{5} y R^{6} son hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o acilo; o
e) R^{7} y R^{8} son hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o acilo; o
f) R^{9} es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; o
g) el grupo 2-piridilo (A^{1}) está sustituido con alcoxi, alquilo, ciano, halógeno, nitro, alcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o trifluorometilo (preferiblemente, cloro o trifluorometilo).
7. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, o un complejo o sal del mismo, en la que:
Y es -L-A^{2}- y:
i) L es -NHC(=X)NH-; y
A^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, haloalquilo, fenoxi, alcoxi, alquilo, CN, NO_{2}, SO_{2}-(N-tetrahidropiridinilo), alquiltio, acilo, fenilsulfonilo, dialquil-amino, alquilsulfonilo, bencilsulfonilo, S(fenilo sustituido con halógeno); o
A^{2} es cicloalquilo; o naftilo opcionalmente sustituido con NO_{2}; o
ii) L es -NHC(=O)CH(R^{3})-;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, fenilo, halógeno o aciloxi;
A^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, NO_{2} o alcoxi; o tienilo; o imidazolilo; o pirrolinilo sustituido con alcoxi; o
iii) L es -CH(R^{3})N(R^{5})CH_{2}-;
R^{3} es N-alquilcarbamoílo o alcoxicarbonilo;
R^{5} es hidrógeno o acilo;
A^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, halógeno, NO_{2}, haloalquilo o fenoxi; o es naftilo; o
iv) L es -CH(R^{3})NH(=O)-;
R^{3} es N-alquilcarbamoílo o alcoxicarbonilo;
A^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi, halógeno, NO_{2}, haloalquilo, fenoxi o fenilo; o es cicloalquilo; o
v) L es -O-NHC(=O)- y A^{2} es fenilo sustituido con alquilo;
o
Y es L^{1}-A^{3}- y:
a) L^{1} es -NHC(=O)(CH_{2})_{2}- y A^{3} es fenilo sustituido con alquilo; o
b) L^{1} es -NHC(=S)NHCH_{2}- y A^{3} es fenilo; o
c) L^{1} es -NHC(=O)CH(alquil)S- y A^{3} es fenilo; o
d) L^{1} es -NHC(=O)OCH_{2}-, -NHC(=O)(CH_{2})_{2}-, -NHC(=O)NHCH_{2}-, -NHC(=S)NHCH_{2}-, -N(alquil)C(=O)CH_{2}O- o -NHC(=O)CH_{2}O-;
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno o alcoxicarbonilo;
A^{3} es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, fenilo, OH, alcoxi o alcoxicarbonilo; o fluorenilo; o piridilo opcionalmente sustituido con halógeno o haloalquilo; o tiadiazolilo sustituido con alquilo; o benzotiazolilo opcionalmente sustituido con halógeno o con fenilo sustituido con halógeno; o quinolinilo sustituido con haloalquilo; o triazolilo sustituido con alquilo o fenilo; o tetrazolilo sustituido con alquilo o cicloalquilo; o pirimidinilo sustituido con alquilo; o benzoxazolilo; o imidazolilo sustituido con alquilo; o tiazolinilo sustituido con alquilo y metileno; o
e) L^{1} es -NHC(=O)CH(R^{8})N(R^{9})-;
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{8} y R^{9} son cada uno hidrógeno o alquilo;
A^{3} es benzoílo opcionalmente sustituido con alquilo; o benciloxicarbonilo; o alcoxicarbonilo; o
f) L^{1} es -NHC(=O)CH(alquil)SO_{2}-;
R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno;
A^{3} es fenilo; o
g) L^{1} es -NHC(=O)CH_{2}X^{1}-; donde X^{1} y A^{3} forman un anillo de 2-oxo-N-benzotiazolilo que está sustituido con halógeno; y
R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno.
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