PT1885712E - Novos derivados de 2-piridinilcicloalquilcrboxamida como fungicidas - Google Patents

Novos derivados de 2-piridinilcicloalquilcrboxamida como fungicidas Download PDF

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Philippe Desbordes
Marie-Claire Grosjean-Cournoyer
Heiko Rieck
Alain Villier
Pierre-Yves Coqueron
Darren Mansfield
Pierre Genix
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Bayer Cropscience Ag
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Description

1
DESCRIÇÃO
"NOVOS DERIVADOS DE 2-PIRIDINILCICLOALQUILCRBOXAMIDA COMO FUNGICIDA"
Descrição A presente invenção refere-se a novos derivados de N-[2-(2-piridinil)etil]carboxamida, ao processo para a sua preparação, à sua utilização como fungicidas, em particular sob a forma de composições fungicidas, e a métodos para o controlo de fungos fitopatogénicos de plantas utilizando estes composto ou as suas composições. 0 pedido de patente internacional WO 01/11965 dá a conhecer uma ampla familia de compostos fungicidas. Não há nesse documento referência especifica a derivados de N-[2-(2-piridinil)etil]carboxamida. É sempre de grande interesse no domínio dos produtos agroquímicos utilizar compostos pesticidas mais activos que os compostos já conhecidos pelos peritos na especialidade pelo que pode ser utilizada uma menor quantidade de composto mantendo a eficácia. Nós encontrámos agora uma nova família de compostos que apresentam actividade fungicida intensificada em comparação com a família geral conhecida destes compostos.
Deste modo, a presente invenção refere-se a um derivado de N-[2-(2-piridinil)etil]carboxamida da fórmula geral (I) 2
em que n é 1, 2 ou 3; - x é o mesmo ou diferente e é um átomo de halogéneo, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino, um grupo sulfanilo, um grupo pentafluoro-λ6-sulfanilo, um grupo formilo, um grupo formiloxi, um grupo formilamino, um grupo carbamoilo, um grupo N- hidroxicarbamoílo, um grupo carbamato, um grupo (hidroxiimino)alquilo-Ci-C6, um alquilo-Ci-C8, um alcenilo-C2-C8, um alcinilo-C2-C8, um alquil-Ci-C8-amino, um dialquil-Ci-C8-amino, um alcoxilo-Cr-C8, um halogenoalcoxilo-Ci-C8 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C8-sulf anilo, um halogenoalquil-Ci-C8-sulfanilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alceniloxilo-C2-C8, um halogenoalceniloxilo-C2-C8 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alciniloxilo-C3-C8, um halogenoalciniloxilo-C3-C8 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um cicloalquilo-C3-C8, um halogenocicloalquilo-C3-C8 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C8-carbonilo, um halogenoalquil-Ci-C8-carbonilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C8-carbamoilo, um dialquil-Ci-C8-carbamoílo, um (N-alquil-Ci-C8-) oxicarbamoílo, um alcoxi-Ci-C8- -carbamoilo, um (N-alquil-Ci-C8-)alcoxi-Ci-C8-carbamoilo, um alcoxi-Ci-C8-carbonilo, um halogenoalcoxi-Ci-C8- 3 -carbonilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil--Ci-Cg-carboniloxilo, um halogenoalquil-Ci-C8- carboniloxilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-Cs-carbonilamino, um halogenoalquil-Ci-Cg-carbonilamino que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-Cg-aminocarboniloxilo, um dialquil-Ci-C8--aminocarboniloxilo, um alquil-Ci-C8-oxicarboniloxilo, um alquil-Ci-C8-sulfenilo, um halogenoalquil-Ci-C8-sulfenilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C8- sulfinilo, um halogenoalquil-Ci-C8-sulfinilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C8-sulfonilo, um halogenoalquil-Ci-C8-sulfonilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um (alcoxi-Ci-Cê-iminoalquilo)-Ci-C6, um (alceniloxi-Ci-Cg-imino) alquilo-Ci-C6, um (alciniloxi-Ci-C6-imino)alquilo-Ci-C6, um (benziloxiimino)alquilo- Ci-C 6, um benziloxilo, um benzilsulfanilo, um benzilamino, um fenoxilo, um fenilsulfanilo ou um fenilamino; - Ra é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo sulfanilo, um grupo pentafluoro-À6-sulfanilo, um grupo formilo, um grupo formiloxilo, um grupo formilamino, um grupo carboxilo, um grupo carbamoilo, um grupo N-hidroxicarbamoilo, um grupo carbamato, um grupo (hidroxiimino)alquilo-Ci_C6, um alquilo-Ci-Cs, um alcenilo-C2-C8, um alcinilo-C2-C8, um alquil-Ci_C8-amino, um dialquil-Ci_C8-amino, um alcoxilo-Ci_C8, um halogenoalcoxilo-Ci-C8 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-Cg-sulfanilo, um halogenoalquil--Ci-Cg-sulfanilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alceniloxilo-C2-C8, um halogenoalceniloxilo-C2-C8 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alciniloxilo-C3-C8, um 4 halogenoalciniloxilo-Cs-Cs que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um cicloalquilo-C3-C8, um halogenocicloalquilo-C3-C8 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci_C8-carbonilo, um halogenoalquil-Ci-Cg-carbonilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci_C8-carbamoílo, um dialquil-Ci_C8-carbamoílo, um N-alquil-Ci_C8-oxicarbamoílo, um alcoxi-Ci_C8-carbamoílo, um N-alquil-Ci_C8-alcoxi-Ci_C8-carbamoílo, um alcoxi-Ci_C8-carbonilo, um halogenoalcoxi-Ci_C8-carbonilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci_C8-carboniloxilo, um halogenoalquil-Ci_C8-carboniloxilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci_C8-carbonilamino, um halogenoalquil-Ci_C8-carbonilamino que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci_C8-aminocarboniloxilo, um dialquil-Ci_C8-aminocarboniloxilo, um alquil-Ci_C8- oxicarboniloxilo, um alquil-Ci_C8-sulfenilo, um halogenoalquil-Ci_C8-sulfenilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci_C8-sulfinilo, um halogenoalquil--Ci_C8-sulfinilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci_C8-sulf onilo, um halogenoalquil-Ci_C8-sulf onilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um (alcoxi-Ci_C6-imino) alquilo-Ci_C6, um (alceniloxi-Ci_C6-imino) alquilo-Ci_ Ce, um (alciniloxi-Ci-C6-imino) alquilo-Ci_C6, um (benziloxiimino)alquilo-Ci_C6, um benziloxilo, um benzilsulfanilo, um benzilamino, um fenoxilo, um fenilsulfanilo ou um fenilamino; A é um carbociclo não aromático de 3-, 4-, 5-, 6-ou 7-membros; R1 e R2 são seleccionados, independentemente um do outro, como sendo um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo 5 amino, um grupo sulfanilo, um grupo formilo, um grupo formiloxilo, um grupo formilamino, um grupo carboxilo, um grupo carbamoílo, um grupo N-hidroxicarbamoílo, um grupo carbamato, um grupo (hidroxiimino)alquilo-Ci-Cê, um alquilo-Ci_C6, um alcenilo-C2-C6, um alcinil-C2-C6, um alquil-Ci_C6-amino, um dialquil-Ci_C6-amino, um alkoxilo--Ci_C6, um halogenoalquilo-Ci_C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um halogenoalkoxilo-Ci_C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci_C6-sulfanilo, um halogenoalquil-Ci_C6-sulfanilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alceniloxilo-C2-C6, um halogenoalceniloxilo-C2-C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alciniloxilo-C3-C6, um halogenoalciniloxilo-C3-C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um cicloalquilo-C3-C6, um halogenociclo-alquilo-C3-C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci_C6-carbonilo, um halogenoalquil-Ci_C6-carbonilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci_C6--carbamoílo, um dialquil-Ci_C6-carbamoílo, um N-alquil-Ci_ C6-oxicarbamoilo, um alcoxi-Ci_C6-carbamoílo, um N-alquil-Ci-C6-alkoxi-Ci_C6-carbamoílo, um alcoxi-Ci_C6-carbonilo, um halogenoalkoxi-Ci_C6-carbonilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C6-carboniloxilo, um halogenoalquil-Ci_C6-carboniloxilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci_C6-carbonilamino, um halogenoalquil-Ci_C6-carbonilamino que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci_C6-aminocarboniloxilo, um dialquil-Ci_C6-aminocarboniloxilo, um alquil-Ci_C6-oxicarboniloxilo, um alquil-Ci_C6-sulfenilo, um halogenoalquil-Ci_C6-sulfenilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C6-sulfinilo, um halogenoalquil- 6 -Ci_C6-sulfinilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci_C6-sulf onilo, um halogenoalquil-Ci_C6-sulf onilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um benzilo, um benziloxilo, um benzilsulfanilo, um benzilsulfinilo, um benzilsulfonilo, um benzilaminoo, um fenoxilo, um fenilsulfanilo, um fenilsulfinilo, um fenilsulfonilo, um fenilamino, um fenilcarbonilamino, um grupo 2,6- -diclorofenilcarbonilamino ou um grupo fenilo, - R3 é seleccionado como sendo um átomo de hidrogénio, um grupo ciano, um grupo formilo, um grupo hidroxilo, um alquilo-Ci_C6, um halogenoalquilo-Ci-C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alcoxilo-Ci_C6, um halogenoalcoxilo-Ci_C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alcenilo-C2-C6, um alcinilo-C2-C6, um alcoxi-Ci-C6--alquilo-Ci_C6, um cianoalquilo-Ci_C6, um aminoalquilo-Ci_ Ce, um alquil-Ci-C6-aminoalquilo-Ci_C6, um dialquil-Ci_C6-aminoalquilo-Ci_C6, um alquil-Ci-C6-carbonilo, um halogenalquil-Ci-Cê-carbonilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci^C6-oxicarbonilo, um cicloalquilo-C3-C7, um halogenocicloalquilo-C3-C7 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um cicloalquil-C3-C7-alquilo-Ci-C6, um benzil-Ci_C6-oxicarbonil, um alcoxi-Ci-C6-alquil-Ci_C6-carbonilo, um alquil-Ci_C6-sulfonilo ou um halogenoalquil-Ci_C6-sulfonilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; e
Het representa um heterociclo não fundido opcionalmente substituído de 5, 6 ou 7 membros com um, dois ou três heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes, estando Het ligado por um átomo de carbono; 7 bem como os seus sais, N-óxidos, complexos metálicos, complexos com metalóides e isómeros opticamente activos.
No contexto da presente invenção: halogéneo significa flúor, bromo, cloro ou iodo, carboxilo significa -C(=0)0H; carbonilo significa -C(=0)-; carbamoilo significa -C(=0)nh2; N-hidroxicarbamoilo significa -C(=0)NH0H; um grupo alquilo, um grupo alcenilo e um grupo alcinilo, bem como fracções que contêm estes termos, podem ser de cadeia linear ou ramificada.
No contexto da presente invenção, deve também entender-se que no caso de radicais amino dissubstituidos e carbamoilo dissubstituidos, os dois substituintes podem formar em conjunto com o átomo de azoto que os contém um anel heterociclico saturado que contém 3 a 7 átomos.
Qualquer dos compostos da presente invenção pode existir numa ou em mais formas quirais isoméricas dependendo do número de centros assimétricos no composto. A invenção refere-se assim igualmente a todos os isómeros e às suas misturas racémicas ou escalémicas (em que o termo "escalémico" significa uma mistura de enantiómeros em diferentes proporções) e a misturas de todos os estereoisómeros possíveis, em todas as proporções. Os isómeros geométricos podem ser separados de acordo com métodos gerais, que são conhecido em si pelos peritos na especialidade.
Qualquer dos compostos da presente invenção pode existir numa ou em mais formas quirais isoméricas dependendo do número de centros assimétricos no composto. A 8 invenção refere-se assim igualmente a todos os isómeros geométricos e a todas as misturas possíveis, em todas as proporções. Os isómeros geométricos podem ser separados de acordo com métodos gerais, que são conhecido em si pelos peritos na especialidade.
Qualquer dos compostos da fórmula geral (I) em que X representa um hidroxilo, um grupo sulfanilo ou um grupo amino pode encontar-se na sua forma tautomérica resultante do desvio do protão do referido grupo hidroxilo, sulfanilo ou amino. Estas formas tautoméricas destes compostos são também parte da presente invenção. De um modo mais geral, todas as formas tautoméricas de compostos da fórmula geral (I) em que Ri representa um grupo hidroxilo ou sulfanilo e/ou X representa um hidroxilo, um grupo sulfanilo ou um grupo amino, bem como as formas tautoméricas dos compostos que podem ser utilizados opcionalmente como intermediários nos processos de preparação e que serão definidos na descrição destes processos, são também parte da presente invenção.
De acordo com a presente invenção, o grupo 2-piridilo é substituído na posição Ra e pode ser substituído em qualquer outra posição por (X)n, em que Ra, X e n possuem os significados definidos anteriormente. De preferência, a presente invenção refere-se a derivados de N—[2—(2— piridinil)etil)carboxamida da fórmula geral (I) em que as diferentes características podem ser escolhidas isoladamente ou em combinação como sendo:
Relativamente a Ra, Ra é um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo; relativamente a η, n é 1 ou 2; 9 relativamente a X, X é um átomo de halogéneo ou um alquil-Ci_C8; relativamente às posições em que a fracção 2-piridilo é substituída por X, a fracção 2-piridilo é substituída por X na posição 3 e/ou 5.
De acordo com a presente invenção, A é um carbociclo não aromático de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-membros; De preferência, A é um carbociclo não aromático de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-membros; Ainda mais preferencialmente, A é seleccionado de entre ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.
De acordo com a presente invenção, dois dos átomos de carbono da fracção cicloalquilo do composto da fórmula (I) são substituídos respectivamente por R1 e R2. De preferência, a presente invenção refere-se a derivados de N-[2-(2-piridinil)cicloalquil)carboxamida da fórmula geral (I) em que R1 e Rz são seleccionados, independentemente um do outro, como sendo um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um alquilo-Ci_C6, halogenoalquilo-Ci_C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alcenilo-C2-C6, um alcoxi-Ci_C6, um alquilsulf anilo-Ci_C6, um alquilsulf enilo-Ci-Cô, um alquilsulf inilo Ci-C4, um aluilcarbonilamino-Ci_C6, um alcoxicarboniloxi-Ci_C6, um alcoxicarbonilamino-Ci_C6 ou um grupo fenilo. Mais preferencialmente R1 e R2 podem ser seleccionados independentemente, como sendo um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um alquilo-Ci_C6 ou um halogenoalquilo-Ci_C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo ou um alquilcarbonilamino-Ci_C6. Ainda mais preferencialmente, R1 e R2 não são ambos um átomo de hidrogénio. 10
De acordo com a presente invenção, o átomo de azoto da fracção carboxamida do composto da fórmula (I) é substituído por R3, sendo R3 como anteriormente definido. De preferência, a presente invenção refere-se também a derivados de N-[2-(2-piridinil)cicloalquil)carboxamida da fórmula geral (I) em que R3 pode ser seleccionado como sendo um átomo de hidrogénio ou um cicloalquilo-C3-C7. Ainda mais preferencialmente, o-cicloalquilo-C3-C7 é ciclopropilo.
De acordo com a presente invenção, "Het" do composto de fórmula geral (1) é um heterociclo não fundido de 5, 6 ou 7 membros com um, dois ou três heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes, estando Het ligado por um átomo de carbono e sendo opcionalmente substituído. De preferência, Het é substituído na posição orto.
De acordo com a presente invenção, "Het" do composto da fórmula geral (1) pode ser um anel heterocíclico de cinco membros. Exemplos específicos de compostos da presente invenção em que Het é um heterociclo de cinco membros incluem: * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-1)
em que R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e podem ser um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um 11 grupo amino, um grupo nitro, um alquilo-Ci-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 com 1 a 5 átomos de halogéneo; e R6 pode ser um átomo de halogéneo, um grupo nitro um alquilo-Ci-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-2)
rI
X k r8 o R7 (Het-2) em que R7 pode ser um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um alquilo-Ci-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; e R8 e R9 podem ser iguais ou diferentes e podem ser um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo amino, um alquilo-Ci-C4 ou um halogenoalquilo-C4-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; e com a condição de que R7 e R9 não são ambos um átomo de hidrogénio. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-3)
(Het-3) em que 12 R10 pode ser um átomo de halogéneo, um alquilo-Ci-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; e R11 pode ser um átomo de hidrogénio, um alquilo-C1-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-4)
(Het-4) em que R12 e R13 podem ser iguais ou diferentes e podem ser um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um Ci-C4-alquilo ou um Ci-C4-halogenoalquilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquiltio-Cl-C4, um C1-C4-alquilsulfonilo, um fenilo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um Ci-C4-alquilo ou um piridilo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um Ci-C4-alquilo; e R14 pode ser um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um alquilo-Ci-C4, um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo ou um Ci-C4-halogenoalcoxilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-5) .16 13R\
R is.
(Het-5) em que R15 e R16 podem ser iguais ou diferentes e podem ser um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um alquilo-Ci-C4, um alquiloxi-Ci-C4 ou um halogenoalquilo-C1-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; e R17 pode ser um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um alquilo-Ci-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; e com a condição de que R16 e R17 não serem ambos um átomo de hidrogénio. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het- 6)
(Het-6) em que R pode ser um atomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um alquilo-Ci-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; - R e R podem ser iguais ou diferentes e podem ser um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um 14 alquilo-Ci-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; e R pode ser um atomo de hidrogénio, um grupo ciano, um Ci-C4-alquilo, um Ci-C4-halogenoalquilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alcoxi-Ci-C4-alquilo-Ci-C4, um hidroxi-alquilo-Ci-C4, um alquilsulfonilo-Ci-C4, um di (alquil-Ci-Cí) aminosulfonilo, um alquilcarbonilo-Ci-C6, um fenilsulfonilo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um Ci-C4-alquilo, ou um benzoílo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um Ci-C4-alquilo; com a condição de que R18 e R21 não serem ambos um átomo de hidrogénio. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-7)
em que R pode ser um atomo de hidrogénio, um grupo ciano, um Ci-C4-alquilo, um Ci-C4-halogenoalquilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alcoxi-Ci-C4-alquilo-Ci-C4, um hidroxi-alquilo-Ci-C4, um alquilsulf onilo-Ci-C4, um di(alquil-Ci-C4)aminossulfonilo, um alquilcarbonilo-Ci-C6, um fenilsulfonilo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um Ci-C4-alquilo, ou um benzoílo 15 opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um Ci-C4-alquilo;
p q p Λ TC R , R e R podem ser os mesmos ou diferentes e podem ser um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um alquilo-Ci-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo ou um alquilcarbonilo-Ci-C4; p p o c y com a condição de que R e R nao serem ambos um atomo de hidrogénio. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-8)
(Het-8) em que R26 pode ser um átomo de hidrogénio ou um alquilo-Ci-C4; e R27 pode ser um átomo de halogéneo, um alquilo-Ci-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-9)
em que 16 2 8 R pode ser um atomo de hidrogénio ou um alquilo-C4-C4; e R pode ser um atomo de halogeneo, um alquilo-Ci-C4, um halogenoalquilo-C4-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo ou um fenilo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um alquilo-Ci-C4. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-10)
(Het-10) em que R pode ser um atomo de hidrogénio, um atomo de halogéneo, grupo amino, um grupo ciano, um alquilamino-C4—C4, um di-(alquil-Ci-C4) amino, um alquilo-Ci-C4, um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo ou um fenilo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um alquilo-Ci-C4; e R31 pode ser um átomo de halogéneo, um alquilo-Ci-C4 ou um halogenoalquilo-C4-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-11)
R 32 9 \
33 R (Het-11) 17 em que R32 pode ser um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, grupo amino, um grupo ciano, um alquilamino-C1-C4, um di-(alquil-Ci-C4) amino, um alquilo-Ci-C4, um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; e R33 pode ser um átomo de halogéneo, um alquilo-Ci-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-12)
em que R34 pode ser um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo nitro, um alquilo-Ci-C4, um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um cicloalquilo-C3-C6, um alcoxilo-Ci-C4, um halogenoalcoxilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquiltio-Ci-C4, um halogenoalquiltio-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um grupo aminocarbonilo ou um aminocarbonil-alquilo-Ci-C4; R35 pode ser um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo nitro, um alquilo-C4-C4, a alcoxilo-Ci-C4 ou um alquiltio-Ci-C4; e 18 R.36 pode ser um átomo de hidrogénio, um fenilo, um Ci-C4-alquilo, um Ci-C4-halogenoalquilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um hidroxi-alquilo-C4-C4, um alcenilo-C2-C6, um cicloalquilo-C3-C6, um alquiltio-C4-C4-alquilo-Ci-C4, um halogenoalquiltio-Ci-C4-alquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alcoxi-C4-C4-alquilo-Ci-C4 ou um halogenoalcoxi-Ci-C4-alquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-13)
em que R37 pode ser um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo nitro, um alquilo-Ci-C4, um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um cicloalquilo-C3-C6, um alcoxilo-Ci-C4, um halogenoalcoxilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquiltio-Ci-C4, um halogenoalquiltio-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um grupo aminocarbonilo ou um aminocarbonil-alquilo-Ci-C4,· R38 pode ser um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um alquilo-Ci-C4, um alcoxilo-C1-C4, um alquiltio-Ci-C4 ou um halogenoalquilo-C4-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; e R39 pode ser um átomo de hidrogénio, um alquilo-C1-C4, um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de 19 halogéneo, um hidroxi-alquilo-Ci-C4, um alcenilo-C2-C6, um cicloalquilo-C3-C6, um alquiltio-Ci-C4-alquilo-Ci-C4, um halogenoalquiltio-Ci-C4-alquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alcoxi-Ci-C4-alquilo-Ci-C4, um halogenoalcoxi-Ci-C4-alquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo ou um fenilo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo, um alquilo-Ci-C4, um alcoxiC1-C4-alquilo ou um grupo nitro; q 7 q o com a condição de que R e R não são ambos um atomo de hidrogénio. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-14)
em que: R40 pode ser um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo nitro, um alquilo-Ci-C4, um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um cicloalquilo-C3-C6, um alcoxilo-Ci-C4, um halogenoalcoxilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquiltio-Ci-C4, um halogenoalquiltio-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um grupo aminocarbonilo ou um aminocarbonil-alquilo-Ci-C4; R41 pode ser um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um alquilo-Ci-C4, um alcoxilo- 20 C1-C4, um alquiltio-Cl-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; R pode ser um atomo de hidrogénio, um fenilo, um benzilo, um Ci-C4-alquilo, um Ci-C4-halogenoalquilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um hidroxi-alquilo-Ci-C4, um alcenilo-C2-C6, um cicloalquilo-C3-C6, um alquiltio-Ci-C4-alquilo-Ci-C4, um halogenoalquiltio-Ci-C4-alquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alcoxi-Ci-C4-alquilo-Ci-C4 ou um halogenoalcoxi-Ci-C4-alquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo. com a condição de que R41 e R42 não serem ambos um átomo de hidrogénio. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-15)
em que R43 pode ser um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um alquilo-Ci-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; e R44 pode ser um átomo de halogéneo, um alquilo-Ci-C4 ou um halogenoalquilo-C4-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-16) 21
em que R47 e R45 podem ser iguais ou diferentes e podem ser um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um C4-C4-alquilo, um C4-C4-halogenoalquilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um fenilo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um Ci-C4-alquilo, ou um heterociclilo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um Ci-C4-alquilo; 47 gq / com a condição de que R e R não são ambos um atomo de hidrogénio. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-17)
(Het-17) em que R pode ser um atomo de halogeneo, um alquilo-C4-C4 ou um halogenoalquilo-C4-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; e R48 pode ser um átomo de halogéneo, um alquilo-C4-C4 ou um halogenoalquilo-C4-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-18) 22 22
S (Het-18) em que R49 pode ser um átomo de halogéneo, um alquilo-C1-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-19)
RJ1 (Het-19) em que: R50 pode ser um átomo de halogéneo, um alquilo-Ci- C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; e R51 pode ser um átomo de hidrogénio, um alquilo-C1-C4, um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo ou um fenilo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um alquilo-Ci-C4. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-20)
N (Het-20) 23 em que R52 pode ser um átomo de halogéneo, um alquilo-C1-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo.
De acordo com a presente invenção, "Het" do composto da fórmula geral (I) pode ser um anel heterocíclico de seis membros. Exemplos específicos de compostos da presente invenção em que Het é um heterociclo de seis membros incluem: * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-21)
(Het-21) em que: R53 pode ser um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um alquilo-Ci-C4, um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alcoxilo-Cl-C4, um alquiltio-Cl-C4, um C1-C4-halogenoalquiltio que tem 1 a 5 átomos de halogéneo ou um Ci-C4-halogenoalcoxilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; R54, R55 e R56 que podem ser iguais ou diferentes, podem ser um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um alquilo-Ci-C4, um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alcoxilo-Ci-C4, um alquiltio-C4-C4, um Ci-C4-halogenoalcoxilo que tem 1 a 24 5 átomos de halogéneo, um Ci-C4-alquilsulfinilo ou um Ci-C4-alquilsulfonilo. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-22)
(Het-22) em que: R57 pode ser um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um alquilo-Ci-C4, um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alcoxilo-Ci-C4, um Ci_C5-alquiltio, um C2-C5-alceniltio, um Ci-C4-halogenoalquiltio que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um Ci-C4-halogenoalcoxilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um feniloxilo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um alquilo-Ci-C4, ou um feniltio opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um alquilo-C4-C4; R58, R59 e R60, que podem ser iguais ou diferentes, podem ser um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um alquilo-Ci-C4, um halogenoalquilo-C4-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alcoxilo-Cl-C4, um alquiltio-Cl-C4, um Ci-C4-halogenoalcoxilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um C4-C4-alquilsulfinilo, um C4-C4-alquilsulfonilo ou uma N-morfolina opcionalmente substituída por um átomo de halogéneo ou um alquilo-Ci- 25 C4, ou um tienilo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um alquilo-Ci-C4; com a condição de que R57 e R60 não serem ambos um átomo de hidrogénio. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-23)
(Het-23) em que R61, R62, R63 e R64, que podem ser iguais ou diferentes, podem ser um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um C1-C4-alquilo, um Ci-C4-halogenoalquilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um Ci-C4-alcoxilo, um Ci-C4-alquiltio, um C4-C4-halogenoalquiltio que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um Ci-C4-halogenoalcoxilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um Ci-C4-alquilsulfinilo ou um Ci-C4-alquilsulfonilo; com a condição de que R61 e R64 não serem ambos um átomo de hidrogénio. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-24)
(Het-24) em que: 26 R65 pode ser um átomo de halogéneo, um alquilo-Ci-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; R66 pode ser um átomo de hidrogénio, um alquilo-C1-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um Ci-C6-alcoxicarbonilo, um benzilo opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogéneo, um benziloxicarbonilo opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogéneo ou um heterociclilo. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-25)
em que: R67 pode ser um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um alquilo-Ci-C4, um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alcoxilo-Cl-C4, um alquiltio-Cl-C4, um C1-C4-halogenoalquiltio que tem 1 a 5 átomos de halogéneo ou um Ci-C4-halogenoalcoxilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; R68 pode ser um átomo de hidrogénio, um alquilo-C1-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo ou um benzilo. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het- 26) 1 27
(Het-26) em que: X' pode ser um átomo de enxofre, -S0-, -SO2- ou CH2-; R69 pode ser um alquilo-Ci-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; e R70 e R71 podem ser iguais ou diferentes e podem ser um átomo de hidrogénio ou um alquilo-Ci-C4. * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-27) ,72
(Het-27) em que: - R72 pode ser um alquilo-Ci-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; e * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het- em que:
(Het-28) 28) 28 - R73 pode ser um alquilo-Ci-C4 ou um halogenoalquilo-C1-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; e * Het representa um heterociclo da fórmula geral (Het-29)
em que R74 pode ser um átomo de halogéneo, um alquilo-C1-C4 ou um halogenoalquilo-Ci-C4 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo. A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação do composto de fórmula geral (I). Deste modo, de acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de um composto da fórmula geral (I), como anteriormente definido, que compreende a reacção de um derivado de 2-piridina da fórmula geral (II) ou de um seu sal:
Oi) em que X, n, Ra, R1, R2 e A são como anteriormente definido com um derivado de ácido carboxilico da fórmula geral (III) 29
Het m em que: - L1 é um grupo de saída escolhido de modo a que seja um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, -OR75, -OCOR75, em que R75 é um alquilo-Ci-C6, um haloalquilo-Ci-Ce, um benzilo, 4-metoxibenzilo, pentafluorofenilo ou um grupo da fórmula -οΑκ« na presença de um catalisador e, se L1 é um grupo hidroxilo, na presença de um agente de condensação. 0 processo de acordo com a presente invenção é conduzido na presença de um catalisador. Um catalisador adequado pode ser seleccionado de entre 4-dimetil-aminopiridina, 1-hidroxi-benzotriazolo ou dimetilformamida.
No caso de L1 ser um grupo hidroxilo, o processo de acordo com a presente invenção é conduzido na presença de um agente de condensação. Um agente de condensação adequado pode ser seleccionado de entre um agente de formação de um ácido, tal como fosgénio, tribrometo de fósforo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, óxido de tricloreto de fósforo ou cloreto de tionilo, um agente de formação de um anidrido, tal como cloroformiato de etilo, cloroformiato de metilo, cloroformiato de isopropilo, cloroformiato de isobutilo ou cloreto de metanossulfonilo; carbodiimidas, tais como Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou outro agente de condensação habitual, tal como pentóxido de 30 fósforo, ácido polifosfórico, N,N'-carbonil-diimidazolo, 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina (EEDQ), trifenilfosfina/tetraclorometano, hidrato de cloreto de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio ou hexafluorofosfato de bromo-tripirrolidino-fosfónio.
Quando R3 é um átomo de hidrogénio, o processo anteriormente mencionado para a preparação do composto da fórmula geral (I) pode ser opcionalmente completado por um passo adicional de acordo com o seguinte esquema reaccional:
em que: R1, R2, A, Ra, X, n e Het possuem os significados anteriormente atribuídos; R3a é seleccionado como sendo um grupo ciano, um grupo formilo, um grupo hidroxilo, um alquilo-Ci-C6, um halogenoalquilo-Ci-C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alcoxilo-Ci-C6, um halogenoalcoxilo-Ci-C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um halogenociloalquilo-C3-C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alcenilo-C2-C6, um alcinilo-C2-C6, um alcoxi-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, um cianoalquilo-Ci-C6, um aminoalquilo-Ci-C6, um alquil-Ci-C6-aminoalquilo-Ci-C6, um dialquil-Ci-C6-aminoalquilo-Ci-C6, um alquil-Ci-C6-carbonilo, um halogenalquil-Ci-C6-carbonilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil- 31
Ci-C6-oxicarbonilo, um cicloalquilo-C3-C7, um halogenocicloalquilo-C3-C7 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um cicloalquil-C3-C7-alquilo-Ci-C6, um benzil-Ci-Cê-oxicarbonil, um alcoxi-Ci-C6-alquil-Ci-C6-carbonilo, um alquil-Ci-C6-sulfonilo ou um halogenoalquil-Ci-C6--sulfonilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; e L2 é um grupo de saída seleccionado de entre um átomo de halogéneo, um 4-metilfenilsulfoniloxilo ou um metilsulfoniloxilo; e que compreende a reacção de um composto da fórmula geral (Ia) com um composto da fórmula geral (XXI) para dar origem a um composto da fórmula geral (I).
Dependendo da definição de A, R1, R2, R3, os derivados de amina da fórmula geral (II) podem ser preparados por processos diferentes. Um exemplo (a) de tais processos pode ser quando: R1, R2, A, R% X, n possuem os significados anteriormente atribuídos; R3 é um átomo de hidrogénio grupo alquilo-Ci-Cê, um haloalquilo-Ci-C6, um alcoxi-Ci-C6 ou um cicloalquilo-C3- C7; neste caso, o derivado de amina da fórmula geral (II) pode ser preparado de acordo com um processo que compreende: um primeiro passo de acordo com o esquema reaccional a-1:
Esquema a-1 32
em que:
Ra, A, X e n possuem os significados anteriormente atribuídos; R76 e R77 são um alquilo-Ci-C6 ou podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros; U é um grupo de saída seleccionado de entre um halogéneo, um alquilsulfonato-Ci-C6 ou um haloalquilsulfonato-Ci-C6;;
Compreendendo a arilação de um derivado de enamina da fórmula geral (V) por um derivado de piridina da fórmula geral (IV) para proporcionar um derivado de 2- (piridil)cetona da fórmula geral (Via) a uma temperatura entre 0 °C e 200 °C; um segundo passo de acordo com o esquema reaccional a- 2:
Esquema a-2
33 em que:
Ra, A, x e n possuem os significados anteriormente atribuídos; R1 é alquilo C1-C6; W é um átomo de halogéneo, um alquilsulfonato-Ci-C6, haloalquilsulfonato-Ci-C6 ou um 4- metilfenilsulfonato, que compreende a alquilação de um composto da fórmula geral (Via) com um reagente da fórmula geral (VII) para dar origem a um composto da fórmula geral (VIb); - um terceiro passo de acordo com o esquema reaccional a-3 :
Esquema a-3
em que:
Ra, A, X e n possuem os significados anteriormente atribuídos; R1 é um átomo de hidrogénio ou um alquilo-Ci-Cê; R3 é um átomo de halogéneo, um alquil-Ci-C6, haloalquil-Ci-C6, um alcoxi-Ci-C6 ou um cicloalquil-C3-C7, que compreende a reacção de um composto da fórmula geral (Via) ou (VIb) com uma amina da fórmula R3 -NH2 para dar origem a um derivado de imina da fórmula geral (VIII); 34 - um quarto passo de acordo com o esquema a-4: Esquema a-4 34
em que:
Ra, A, X e n possuem os significados anteriormente atribuídos; R1 é um átomo de hidrogénio, um alquilo-Ci-C6; R3 é um átomo de hidrogénio grupo alquilo-Ci-C6, um haloalquilo-Ci-C6, um alcoxi-Ci-C6 ou um cicloalquilo-C3-C7 que compreende a redução de um derivado de uma imina da fórmula geral (VIII) por hidrogenação ou por um dador de hidreto, no mesmo reactor ou num reactor diferente de modo a proporcionar um derivado de amina da fórmula geral (lia) ou um dos seus sais.
Um segundo exemplo (b) de tais processos pode ser quando:
Ra, R2, R3, A, X e n possuem os significados anteriormente atribuídos; R1 é um átomo de hidrogénio; neste caso, o derivado de amina da fórmula geral (II) pode ser preparado de acordo com um processo que compreende: 35 um primeiro passo de acordo com o esquema reaccional b-1:
Esquema b-1
em que:
Ra, R2, A, X e n possuem os significados anteriormente atribuídos; U é um grupo de saída seleccionado de entre um halogéneo, um alquilsulfonato-Ci-C6 ou um haloalquilsulfonato-Ci-C6;; M é o átomo de metal ou metalóide, compreendendo a reacção de acoplagem de um derivado de piridina da fórmula geral (IV) por uma espécie vinílica da fórmula geral (IX) a uma temperatura entre 0 °C e 200 °C para dar origem a um composto da fórmula geral (X); - um segundo passo de acordo com o esquema reaccional b-2:
Esquema b-2
(X) (XI) 36 em que R% R2, A, X e n possuem os significados anteriormente atribuídos;
Compreendendo a adição de uma ftalimida ou um dos respectivos sais a um composto da fórmula geral (X) para dar origem ao composto da fórmula geral (XI); um terceiro passo de acordo com o esquema reaccional b-3:
Esquema b-3
em que Ra, R2, A, X e n possuem os significados anteriormente atribuídos;
Compreendendo a desprotecção de um composto da fórmula geral (XI) com hidrato de hidrazina ou um sal de hidrazina para dar origem a um derivado de amina da fórmula geral (Ilb) ou um dos respectivos sais.
Um primeiro paso (passo b-1) do processo b de acordo com a presente invenção é conduzido na presença de uma espécie vinílica da fórmula geral (IX) em que M pode ser um metal ou metalóide. De preferência M é um derivado de estanho ou um derivado de boro. Mais preferencialmente M é um grupo tri-nbutilestanho. 0 primeiro passo (passo b-1) do processo b de acordo com a presente invenção é conduzido a uma temperatura entre 0 °C e 200 °C. 37 0 primeiro passo (passo b-1) do processo b de acordo com a presente invenção pode ser conduzido na presença de um solvente. De preferência, o solvente é seleccionado de entre água, um solvente orgânico ou uma mistura de ambos. Solventes orgânicos adequados podem ser, por exemplo, solventes alifáticos, aliciclicos ou aromáticos. 0 primeiro passo (passo b-1) do processo b de acordo com a presente invenção pode também ser conduzido na presença de um catalisador. De preferência, o catalisador é seleccionado de entre sais ou complexos de paládio. Mais preferencialmente, o catalisador é um complexo de paládio. Um catalisador de paládio adequado pode ser gerado, por exemplo directamente na mistura reaccional, adicionando separadamente à mistura reaccional um sal de paládio e um ligante complexo. Ligandos adequados podem ser, por exemplo, ligantes de fosfinas volumosas ou arsinas, tais como (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina e respectivo enantiómero correspondente ou uma mistura de ambos (R)-(-)-1[(S)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildifenilfosfina e respectivo enantiómero correspondente ou uma mistura de ambos ; (R)-(-)-1 [(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-t-butilfosfina e respectivo enantiómero correspondente ou uma mistura de ambos; ou (R)—(—)—1[(S)—2— (difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina 0 primeiro passo (passo b-1) do processo b de acordo com a presente invenção pode também ser conduzido na presença de uma base. De preferência, a base seleccionada é uma base inorgânica ou orgânica. Exemplos adequados destas bases podem ser, por exemplo, metais alcalino-terrosos ou 38 hidretos de metais alcalinos, hidróxidos, amidas, alcoolatos, carbonatos ou hidrogenocarbonatos, acetatos ou aminas terciárias.
Um terceiro exemplo (c) de tais processos pode ser quando:
Ra, R1, X e n possuem os significados anteriormente atribuídos; R2, R3 são um átomo de hidrogénio A é um anel ciclopropilo; neste caso, o derivado de amina da fórmula geral (II) pode ser preparado de acordo com um processo que compreende: um primeiro passo de acordo com o esquema reaccional c-1:
Esquema c-1
+ U R1 (IV) (ΧΠ) em que:
Ra, R1, X e n possuem os significados anteriormente atribuídos; U é um grupo de saída seleccionado de entre um halogéneo, um alquilsulfonato-Ci-C6 ou um haloalquilsulfonato-Ci-C6;; M é um metal ou metalóide; 39 compreendendo a reacção de acoplagem de um derivado de piridina da fórmula geral (IV) por uma espécie vinilica da fórmula geral (XII) a uma temperatura entre 0 °C e 200 °C para dar origem a um composto da fórmula geral (XIII); - um segundo passo de acordo com o esquema reaccional c-2:
Esquema c-2
em que:
Ra, R1, X e n possuem os significados anteriormente atribuídos;
7 R R e um grupo alquilo Ci-Cô; compreendendo a reacção de ciclopropanação de um derivado de piridina vinilica da fórmula geral (XIII) com uma espécie diazo da fórmula geral (XIV) a uma temperatura entre 0 °C e 200 °C para dar origem a um composto da fórmula geral (XV); - um terceiro passo de acordo com o esquema reaccional c-3:
Esquema c-3 40
em que:
Ra, R1, X e n possuem os significados anteriormente atribuídos;
7 R R e um grupo alquilo Ci-C6;
Compreendendo uma reacção de amidificação de um derivado éster da fórmula geral (XV) para dar origem a um composto da fórmula geral (XVI); - um quarto passo de acordo com o esquema reaccional c-4:
Esquema c-4
NH 2 em que R% R1, X e n possuem os significados anteriormente atribuídos;
Compreendendo uma reacção de rearranjo de um derivado de amida primária da fórmula geral (xvi na presença de um agente de halogenação, para proporcionar uma amina da fórmula geral (IIc). 41
Um primeiro passo (passo c-1) do processo c de acordo com a presente invenção é conduzido na presença de uma espécie vinilica da fórmula geral XII) em que M pode ser um metal ou metalóide. De preferência M é um derivado de estanho ou um derivado de boro. Mais preferencialmente M é um grupo tri-nbutilestanho. 0 primeiro passo (passo c-1) do processo c de acordo com a presente invenção é conduzido a uma temperatura entre 0 °C e 200 °C. 0 primeiro passo (passo c-1) do processo c de acordo com a presente invenção pode ser conduzido na presença de um solvente. De preferência, o solvente é seleccionado de entre água, um solvente orgânico ou uma mistura de ambos. Solventes orgânicos adequados podem ser, por exemplo, solventes alifáticos, aliciclicos ou aromáticos. O primeiro passo (passo c-1) do processo c de acordo com a presente invenção pode ser conduzido na presença de um catalisador. De preferência, o catalisador é seleccionado de entre sais ou complexos de paládio. Mais preferencialmente, o catalisador é um complexo de paládio. Um catalisador de paládio adequado pode ser gerado, por exemplo directamente na mistura reaccional, adicionando separadamente à mistura reaccional um sal de paládio e um ligando complexo. Ligandos adequados podem ser, por exemplo, ligantes de fosfinas volumosas ou arsinas, tais como (R) — ( —)—1—[(S)—2— (diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina e respectivo enantiómero correspondente ou uma mistura de ambos (R) - (-)-1 [ (S)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildifenilfosfina e 42 respectivo enantiómero correspondente ou uma mistura de ambos ; (R)-(-)-1 [(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-t-butilfosfina e respectivo enantiómero correspondente ou uma mistura de ambos; or(R)—(—)—1[(S)—2— (difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina 0 primeiro passo (passo c-1) do processo c de acordo com a presente invenção pode ser conduzido na presença de uma base. De preferência, a base seleccionada é uma base inorgânica ou orgânica. Exemplos adequados destas bases podem ser, por exemplo, metais alcalino-terrosos ou hidretos de metais alcalinos, hidróxidos, amidas, alcoolatos, carbonatos ou hidrogenocarbonatos, acetatos ou aminas terciárias. A presente invenção refere-se também a um outro processo para a preparação do composto de fórmula geral (I). Por conseguinte, de acordo com um outro aspecto da presente invenção é facultado um processo para a preparação de um composto da fórmula (I),
em que:
Ra, R1, X, Y, n e p possuem os significados anteriormente atribuídos; R2, R3 são um átomo de hidrogénio e A é um anel ciclopropilo; 43 compreendendo o referido processo: um primeiro passo de acordo com o esquema reaccional d-1:
Esquema d-1
+ U R1 (!V) (ΧΠ) em que:
Ra, R1, X e n possuem os significados anteriormente atribuídos; U é um grupo de saída seleccionado de entre um halogéneo, um alquilsulfonato-Ci-C6 ou um haloalquilsulfonato-Ci-C6;; M é um metal ou metalóide; compreendendo a reacção de acoplagem de um derivado de piridina da fórmula geral (IV) por uma espécie vinílica da fórmula geral (XII) a uma temperatura entre 0 °C e 200 °C para dar origem a um composto da fórmula geral (XIII); um segundo passo de acordo com o esquema reaccional d-
Esquema d-2 2: 44 (XW 0 (X)„V + Λ. n2 r79 R1 *' y°\, (XIII) (XIV) (XV) o' r‘ em que:
Ra, R1, X e n possuem os significados anteriormente atribuídos; R e um grupo alquilo Ci-Cô; compreendendo a reacção de ciclopropanação de um derivado de piridina vinílica da fórmula geral (XIII) com uma espécie diazo da fórmula geral (XIV) a uma temperatura entre 0 °C e 200 °C para dar origem a um composto da fórmula geral (XV); um terceiro passo de acordo com o esquema reaccional d-3:
Esquema d-3
OH em que: possuem os significados R\ R1, X e anteriormente atribuídos; R79 é um grupo alquilo Ci-C6; 45
Compreendendo uma reacção de hidrólise de um derivado éster da fórmula geral (XV) para dar origem a um ácido da fórmula geral (XVII); - um quarto passo de acordo com o esquema reaccional d-4:
Esquema d-4:
em que:
Ra, R1, X e n possuem os significados anteriormente atribuídos e R80 é um alquilo Ci-C6, halogenoalquilo Ci-C6, um grupo benzilo, um alilo,, um metoximetilo, 2-trimetilsililetilo;
Compreendendo a conversão de um derivado ácido da fórmula geral (XVII) num isocianato da fórmula geral (XVIII) que se encontra fixado in situ por um álcool da fórmula geral R80-OH para dar origem a um carbamato da fórmula geral (XIX); um quinto passo de acordo com o esquema reaccional d-5:
Esquema d-5 46
em que:
Ra, R1, X, Y, n e p possuem os significados anteriormente atribuídos e - R e um alquilo Ci-Cê, halogenoalquilo C1-C6, um grupo benzilo, um alilo,, um metoximetilo, 2-trimetilsilil-etilo;
Compreendendo uma acilação de um derivado de carbamato da fórmula geral (XIX) para proporcionar um composto da fórmula geral (XX); um sexto passo de acordo com o esquema reaccional d- 6 :
Esquema a-6
(XX) (Ic) em que: - Ra, R1, X, Y, n e p possuem os significados anteriormente atribuídos e 47 8 Ο - R e um alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, um grupo benzilo, um alilo, um metoximetilo, 2-trimetilsililetilo;
Compreendendo uma desprotecção de um derivado de carbamato da fórmula geral (XX) para proporcionar um composto da fórmula geral Ic;
Um primeiro passo (passo d-1) do processo c de acordo com a presente invenção é conduzido na presença de uma espécie vinílica da fórmula geral (XII) em que M pode ser um metal ou metalóide. De preferência M é um derivado de estanho ou um derivado de boro. Mais preferencialmente M é um grupo tri-nbutilestanho. 0 primeiro passo (passo d-1) do processo d de acordo com a presente invenção é conduzido a uma temperatura entre 0 °C e 200 °C. 0 primeiro passo (passo d-1) do processo d de acordo com a presente invenção pode ser conduzido na presença de um solvente. De preferência, o solvente é seleccionado de entre água, um solvente orgânico ou uma mistura de ambos. Solventes orgânicos adequados podem ser, por exemplo, solventes alifáticos, aliciclicos ou aromáticos. O primeiro passo (passo d-1) do processo d de acordo com a presente invenção pode ser conduzido na presença de um catalisador. De preferência, o catalisador é seleccionado de entre sais ou complexos de paládio. Mais preferencialmente, o catalisador é um complexo de paládio. Um catalisador de paládio adequado pode ser gerado, por exemplo directamente na mistura reaccional, adicionando separadamente à mistura reaccional um sal de paládio e um ligando complexo. Ligandos adequados podem ser, por exemplo, ligantes de fosfinas volumosas ou arsinas, tais 48 como (R)—(—)—1—[(S)—2— (diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina e respectivo enantiómero correspondente ou uma mistura de ambos (R)-(-)-1[(S)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildifenilfosfina e respectivo enantiómero correspondente ou uma mistura de ambos ; (R)-(-)-1 [(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-t-butilfosfina e respectivo enantiómero correspondente ou uma mistura de ambos ; or(R)-(-)-1[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina 0 primeiro passo (passo d-1) do processo d de acordo com a presente invenção pode ser conduzido na presença de uma base. De preferência, a base seleccionada é uma base inorgânica ou orgânica. Exemplos adequados destas bases podem ser, por exemplo, metais alcalino-terrosos ou hidretos de metais alcalinos, hidróxidos, amidas, alcoolatos, carbonatos ou hidrogenocarbonatos, acetatos ou aminas terciárias. 0 quarto passo (passo d-4) do processo d de acordo com a presente invenção é conduzido a uma temperatura entre -10 °C e 200 °C. O quarto passo (passo d-4) do processo d de acordo com a presente invenção pode ser conduzido na presença de uma base. De preferência, a base seleccionada é uma base orgânica. Podem-se apontar como exemplo adequado de uma base destas as aminas terciárias. O quarto passo (passo d-4) do processo d de acordo com a presente invenção pode ser conduzido na presença de um dador de azida. De preferência, o dador de azida 49 seleccionado é uma fosforilazida. Exemplos adequados destas fosforilazidas podem, por exemplo ser difenilfosforilazida. 0 quarto passo (passo d-4) do processo d de acordo com a presente invenção pode ser conduzido na presença de um álcool. De preferência, o álcool seleccionado é um álcool C1-C6. Pode-se apontar como exemplo adequado deste álcool
Ci-Cê o terc-butanol. 0 quinto passo (passo d-5) do processo d de acordo com a presente invenção é conduzido a uma temperatura entre -80 °C e 200 °C. O quinto passo (passo d-5) do processo d de acordo com a presente invenção pode ser conduzido na presença de uma base. De preferência, a base seleccionada é uma base inorgânica ou orgânica. Exemplos adequados destas bases podem ser, por exemplo, metais alcalino-terrosos ou hidretos de metais alcalinos, hidróxidos, amidas, alcoolatos, carbonatos ou hidrogenocarbonatos, acetatos ou aminas terciárias. Mais preferencialmente, a base seleccionada será um metal alcalino-terroso, hidretos de metal alcalino ou alquídeos de metal alcalino.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparado de acordo com os processos anteriormente descritos. Deve, no entanto, ter-se em conta que, com base no seu conhecimento geral e em publicações disponíveis, o perito na especialidade será capaz de adaptar estes processos de acordo com as especificidades de cada composto que se pretenda sintetizar. A presente invenção refere-se também a uma composição fungicida que compreende uma quantidade eficaz de uma substância activa da fórmula geral (I) . Deste modo, de 50 acordo com a presente invenção, proporciona-se uma composição fungicida que compreende como ingrediente activo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula geral (I) conforme definida anteriormente e um suporte, veiculo ou agente de carga aceitável sob o aspecto agrícola.
Na presente especificação, o termo "suporte" denota um material natural ou sintético, orgânico ou inorgânico, com o qual a substância activa é combinada para facilitar a aplicação, nomeadamente às partes da planta. Este suporte é, deste modo, geralmente inerte e deve ser aceitável sob o aspecto agrícola. O suporte pode ser um sólido ou um líquido. Exemplos de suportes adequados incluem argilas, silicatos naturais ou sintéticos, sílica, resinas, ceras, adubos sólidos, água, álcoois, em particular butanol, solventes orgânicos, óleos minerais e vegetais e respectivos derivados. Também podem ser utilizadas misturas destes suportes. A composição pode também compreender componentes adicionais. Em particular, a composição pode compreender adicionalmente um agente surfactante. O agente surfactante pode ser um emulsionante, um agente dispersante ou um humectante de tipo iónico ou não iónico ou uma mistura destes agentes surfactantes. Pode-se mencionar, por exemplo, sais de ácido poliacrílico, sais de ácido lenhossulfónico, sais de ácido fenolsulfónico ou naftalenossulfónico, policondensados de óxido de etileno com álcoois gordos ou com ácidos gordos ou com aminas gordas, fenóis substituídos (em particular alquilfenóis ou arilfenóis), sais de ésteres do ácido sulfossuccínico, derivados da taurina (em particular tauratos de alquilo), ésteres fosfóricos de álcoois ou fenóis polioxietilados, 51 ésteres de ácidos gordos de polióis e derivados dos compostos anteriores que contêm funções sulfato, sulfonato e fosfato. A presença de pelo menos um agente surfactante é geralmente essencial quando a substância activa e/ou o suporte inerte são insolúveis em água e quando o agente vector para a aplicação é água. De preferência, o teor em substância surfactante pode estar compreendido entre 5% e 40% em peso da composição.
Opcionalmente, podem também ser incluídos componentes adicionais, por exemplo colóides protectores, adesivos, espessantes, agentes tixotrópicos, agentes de penetração, estabilizantes e agentes sequestrantes. Mais em geral, as substâncias activas podem ser combinadas com qualquer aditivo sólido ou líquido, que esteja de acordo com as técnicas de formulação habituais.
Em geral, a composição de acordo com a invenção pode conter desde 0,05 a 99% (em peso) de substância activa, de preferência 10 a 70% em peso.
As composições de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas em várias formas tais como dispensador de aerossol, suspensão de cápsulas, concentrado de nebulização a frio, pó para espalhar, concentrado emulsionável, emulsão óleo em água, emulsão água em óleo, granulado encapsulado, granulado fino, concentrado fluidificável para tratamento de sementes, gás (sob pressão), produto gerador de gás, granulado, concentrado de fumigação a quente, macrogranulado, microgranulado, pó dispersável em óleo, concentrado fluidificável miscível com óleo, líquido miscível com óleo, pasta, rodelas para plantas, pó para tratamento a seco de sementes, sementes revestidas de um 52 pesticida, concentrado solúvel, pó solúvel, solução para tratamento de sementes, concentrado em suspensão (concentrado fluidificável), liquido de volume ultra-reduzido (ulv), suspensão de volume ultra-reduzido (ulv), granulado ou comprimidos dispersáveis em água, pó dispersável em água para tratamento em suspensão densa, grânulos ou comprimidos solúveis em água, pó solúvel em água para o tratamento de sementes e pó molhável.
Estas composições incluem não apenas composições que estão prontas para serem aplicadas à planta ou às sementes a tratar por meio de um dispositivo adequado, tais como um dispositivo de aspersão, mas também composições comerciais concentradas que devem ser diluídas antes da aplicação à colheita.
Os compostos da invenção podem também ser misturados com um ou mais insecticidas, fungicidas, bactericidas, acaricidas atractores ou feromonas ou outros compostos com actividade biológica. As misturas assim obtidas têm um largo espectro de actividade. As misturas com outros fungicidas são particularmente vantajosas. Exemplos de parceiros de mistura fungicidas adequados podem ser seleccionados da seguinte lista: 1) um composto com capacidade para inibir a síntese de ácidos nucleicos como benalaxil, benalaxil-M, bupirimato, kiralaxil, clozilacon, dimetirimol, etirimol, furalaxil, himexazol, mefenoxam, metalaxil, metalaxil-M, ofurace, oxadicil, ácido oxolínico; 2) um composto com capacidade para inibir a mitose e divisão celular como benomil, carbendazim, dietofencarb, 53 etaboxame, fuberidazol, pencicuron, tiabendazol tiofanato-metilo, zoxamida; 3) um composto com capacidade para inibir a respiração, por exemplo, o inibidor da respiração Cl como diflumetorim; como o inibidor CII da respiração, como boscalida, carboxina, fenfuram, flutolanil, furametpir, furmeciclox, mepronil, oxicarboxina, pentiopirad, tifluzamide;
Como inibidor da respiração CIII como amisulbrom, azoxistrobina, ciazofamida, dimoxistrobina, enestrobina, famoxadona, fenamidona, fluoxastrobina, kresoxim metilo, metominostrobina, orisastrobina, picoxistrobina, piradostrobina, trifloxistrobina; 4) um composto com capacidade para actuar como um desacoplador como dinocap, fluoziname, metildinocap; 5) um composto com capacidade para inibir a produção de ATP como acetato de fentina, hidróxido de fentina, siltiofam; 6) um composto com capacidade para inibir AA e a biosintese das proteínas como andropima, blasticidina-S, ciprodinil, casugamicina, cloridrato hidratado de casugamicina, mepanipirima, pirimetanil; 7) um composto com capacidade para inibir a transdução de sinal como fenpiclonil, fludioxonil, quinoxifeno; 8) um composto com capacidade para inibir a síntese lipídica e da membrana como bifenil, clozolinato, edifenfos, iodocarbe, iprobenfos, iprodione, isoprotiolano, 54 procimidona, propamocarbe, cloridrato de propamocarbe, pirazofos, tolclofosmetilo, vinclozolina; 9) um composto com capacidade para inibir a biossintese do ergosterol como aldimorf, azaconazole, bitertanol, bromuconazole, ciproconazole, diclobutrazole, difenoconazole, diniconazole, diniconazole-M, dodemorf, acetato de dodemorf, epoxiconazole, etaconazole, fenarimol, fenbuconazole, fenhexamida, fenpropidina, fenpropimorf, fluquinconazole, flurprimidol, flusilazole, flutriafol, furconazole, furconazole-cis, hexaconazole, imazalil, sulfato de imazalil, imibenconazole, 10) um composto com capacidade para inibir a sintese da parede celular como bentiavalicarbe, bialafos, dimetomorf, flumorf, iprovalicarbe, polioxinas, polioxorim, validamicina A; 11) um composto com capacidade para inibir a biossintese da melanina como carpropamida, diclocimet, fenoxanil, ftalida, piroquilon, triciclazole; 12) um composto com capacidade para induzir a defesa do hospedeiro como acibenzolar-S-metil, probenazole, tiadinil; 13) um composto com capacidade para ter uma acção multilocalizada como a Calda Bordalesa, captafol, captan, clorotalonil, naftenato de cobre, óxido de cobre, oxicloreto de cobre, preparações como hidróxido de cobre, sulfato de cobre, diclofluanido, ditianona, dodina, base livre de dodina, ferbam, fluorofolpet, folpet, guazatina, acetato de guazatina, iminoctadina, iminoctadine albesilate, triacetato de iminoctadina, mancobre, mancozeb, maneb, metiram, metiram de zinco, oxine-cobre, propineb, 55 preparação de enxofre e enxofre, incluindo polissulfureto de cálcio, tiram, tolilfluanida, zinebe, tiram; 14) um composto da lista seguinte: (2E)—2— (2—{ [6 — (3 — cloro-2-metilfenoxi)-5-fluoropirimidin-4-il] oxi} fenil)-2-(metoxiimino)-N-metilacetamida, (2E)—2—{2—[({[(1E)-1-(3- {[(E)-1-fluoro-2-fenilvinil]oxi}fenil) etitidene]amino}oxi)metil]fenil}-2-(metoxiimino)-N-metilacetamida, 1-(4-clorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l- il)cicloheptanol, 1-[(4-metoxifenoxi)metil]-2, 2- dimetilpropil lH-imidazole-l-carboxilate, 2-(4-clorofenil)-N-{2-[3-metoxi-4-(prop-2-in-l-iloxi)fenil]etil}-2-(prop-2-in-l-iloxi)acetamida, 2,3,5,6-tetracloro-4- (metilsulfonil)piridina, 2-butoxi-6-iodo-3-propil-4H- cromen-4-ona, 2-cloro-N-(1,1,3-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-4-il)nicotinamida, 2-fenilfenol e sais, 3,4,5-tricloropiridina-2,6-dicarbonitrilo, 3,4-dicloro-N-(2- cianofenil)isotiazole-5-carboxamida, 3-[5-(4-clorofenil)-2,3-dimetilisoxazolidin-3-il]piridina, 5-cloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-N-[(IR)-1,2,2- trimetilpropil][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina, 5-cloro-7-(4-metilpiperidin-l-il)-6-(2, 4, 6- trifluorofenil) [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, 5-cloro-N-[(IR)-1,2-dimetilpropil]6-(2,4,6- trifluorofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina, sulfato de 8-hidroxiquinolina, bentiazol, betoxazina, capsimicina, carvona, cinometionat, cufraneb, ciflufenamid, cimoxanil, dazomet, debacarb, diclorofen, diclomezina, dicloran, difenzoquat, difenzoquat metilsulfato, irumamicina, hexaclorobenzeno difenilamina, ferimzona, flumetover, fluopicolida, fluoroimida, flusulfamida, fosetil-alumínio, fosetil-cálcio, fosetil-sódio, 56 metasulfocarb, (2-cloro-5-{(lE)-N-[(6-metilpiridin-2- il)metoxi]etanimidoil}benzil)carbamate de metilo, (2E)-2-{2-[({ciclopropil [ (4- metoxifenil)imino]metil}tio)metil]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo, 1-(2,2dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)-1H-imidazole-5-carboxilato de metilo,3-(4-clorofenil)-3-{[N-(isopropoxicarbonil)valil]amino}propanoato de metilo, isotiocianato de metilo, metrafenona, mildiomicina, N-(3 ', 4'-dicloro-5-fluorobifenil-2-il)-3-(difluorometil)-1-metil-lH-pirazole-4-carboxamida, N-(3-etil-3,5,5- trimetilciclohexil)-3-(formilamino)-2-hidroxibenzamida, N-(4-cloro-2-nitrofenil)-N-etil-4-metilbenzenesulfonamida, N-[(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)metil]-2, 4- dicloronicotinamida, N-[1-(5-bromo-3-cloropiridin-2- il)etil]-2,4-dicloronicotinamida, N-[1-(5-bromo-3- cloropiridin-2-il)etil]-2-fluoro-4-iodonicotinamida, N- [2-(4-{[3-(4-clorofenil)prop-2-in-l-il]oxi}-3-metoxifenil)etil]-N<sup>2</sup>-(metilsulfonil)valinamida, N-{(Z)-[(ciclopropilmetoxi)imino] [6-(difluorornetoxi)-2,3-difluorofenil]metil-2-fenilacetamida, N-{2-[3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il]etil} - 2- (trifluorometil)benzamida, natamicina, dimetilditiocarbamato de niquel, nitrotal-isopropilo, 0-{l-[(4-metoxifenoxi)metil]-2,2-dimetilpropil} lH-imidazole-1-carbotioato, octilinona, oxamocarb, oxifentiin, pentaclorofenol e sais, ácido fosforoso e respectivos sais, piperalina, propamocarb fosetilato, propanosine de sódio, proquinazida, pirrolnitrina, quintozene, tecloftalam, tecnazene, triazoxide, triclamide e zarilamid. A composição, de acordo com a presente invenção, incluindo uma mistura de um composto de fórmula (I) com um 57 composto bactericida pode, igualmente, ser particularmente vantajoso. Exemplos de parceiros de mistura de bactericidas adequados podem ser seleccionados da seguinte lista: bronopol, diclorofeno, nitrapirina, dimetilditiocarbamato de niquel, casugamicina, octilinone, ácido furancarboxilico, oxitetraciclina, probenazole, streptomicina, tecloftalam, sulfato de cobre e outras preparações de cobre.
As composições fungicidas da presente invenção podem ser utilizadas para controlo preventivo ou curativo dos fungos fitopatogénicos de cultura. Deste modo, de acordo com um outro aspecto da presente invenção, é apresentado um método para o controlo preventivo ou curativo de fungos fitopatogénicos de cultura caracterizado de modo a que a composição fungicida, tal como presentemente definida, seja aplicada à semente, à planta e/ou ao fruto da planta ou ao solo no qual a planta se desenvolve e cresce ou no solo em que se pretende que a planta cresça. A composição, como utilizada contra fungos fitopatogénicos de culturas, inclui uma quantidade eficaz e não fitotóxica de um material activo de fórmula (I) geral. A expressão "quantidade eficaz e não fitotóxica" significa uma quantidade de composição de acordo com a invenção a qual é suficiente para controlar ou destruir os fungos presentes ou susceptiveis de aparecer nas culturas, a qual não implica qualquer sintoma apreciável de fitotoxicidade para as referidas culturas. Esta quantidade pode variar dentro de uma vasta gama, dependendo do fungo a ser controlado, do tipo de cultura, das condições 58 climáticas e dos compostos incluídos na composição fungicida de acordo com a presente invenção.
Esta quantidade pode ser determinada por estudos sistemáticos na área, os quais dominado por um indivíduo especialista na técnica. 0 método de tratamento, de acordo com a presente invenção, é útil para tratar material de propagação tal como tubérculos ou rizomas, mas também sementes, rebentos ou repicagem de rebentos e plantas ou repicagem das plantas. Este método de tratamento pode ser igualmente útil para o tratamento de raízes. 0 método de tratamento, de acordo com a presente invenção, pode também ser útil para tratar as partes da planta à superfície da terra, tais como troncos, galhos ou caules, folhas, flores e frutos da planta em questão.
Entre as plantas que podem ser protegidas pelo método, de acordo com a presente invenção, pode mencionar-se o algodão; linho; vinha; fruta ou culturas vegetais tais como Rosaceae sp. (por exemplo, frutas de semente como maçãs e peras, mas também frutas de caroço como damáscos, amêndoas e pêssegos), Ribesioidae sp., Juglandaceae sp., Betulaceae sp., Anacardiaceae sp., Fagaceae sp., Moraceae sp., Oleaceae sp., Actinidaceae sp., Lauraceae sp., Musaceae sp. (por exemplo bananeiras e plantins), família das Rubiaceae sp., Theaceae sp., Sterculiceae sp., Rutaceae sp. (por exemplo, limões, laranjas e uvas); Solanaceae sp. (por exemplo, tomates), Liliaceae sp., Asteraceae sp. (por exemplo, alfaces), Umbelliferae sp., Cruciferae sp., Chenopodiaceae sp., Cucurbitaceae sp., Papilionaceae sp. (por exemplo, ervilhas), Rosaceae sp. (por exemplo, morangos); culturas maiores como Graminae sp. (por exemplo, milho, gramíneas ou cereais, tais 59 como trigo, arroz, cevada e triticale), Asteraceae sp. (por exemplo, girassol), Cruciferae sp. (por exemplo, colza), Fabacae sp. (por exemplo, amendoim), Papilionaceae sp. (por exemplo, soja), Solanaceae sp. (por exemplo, batatas), Chenopodiaceae sp. (por exemplo, beterraba); horticultura e culturas florestais; assim como homólogos geneticamente modificados destas culturas.
Entre as doenças destas plantas ou culturas que podem ser controladas pelo método de acordo com a presente invenção, deverá mencionar-se o que segue:
Doenças de míldio em pó (ou oídio), tais como:
Doenças Blumeria causadas, por exemplo pelo fungo Blumeria graminis; doenças Podosphaera causadas, por exemplo, pela
Podosphaera leucotricha; doenças Sphaerotheca causadas, por exemplo, por Sphaerotheca fuliginea; doenças Uncinula causadas, por exemplo, por Uncinula necator,
Doença de ferrugem, tal como:
Doenças Gymnosporangium causadas, por exemplo, por Gymnosporangium sabinae,
Doenças de Hemileia causadas, por exemplo, por Hemileia vastatrix;
Doenças Phakopsora causadas, por exemplo, por Phakopsora pachyrhizi ou Phakopsora meibomiae;
Doenças Puccinia causadas, por exemplo, por Puccinia recôndita;
Doenças Uromyces causadas, por exemplo, por Uromyces appendiculatus; 60
Doenças dos oomicetos, tais como:
Doenças Bremia, causadas, por exemplo, por Bremia lactucae;
Doenças Peronospora, causadas, por exemplo, por
Peronospora pisi ou P. brassicaej doenças Phytophthora, causadas, por exemplo, por
Phytophthora infestans; doenças Plasmopara, causadas, por exemplo, por
Plasmopara vitícola;
Doenças Pseudoperonospora causadas, por exemplo, por Pseudoperonospora humuli ou Pseudoperonospora cubensis;
Doenças Pythium, causadas, por exemplo, por Pythium ultimum;
Mancha foliar, doenças da mancha da folha e pulião da planta, tais como:
Doenças de Alternaria, causadas, por exemplo, por
Alternaria solani,
Doenças Cercospora causadas, por exemplo, por
Cercospora beticola; doenças Cladiosporum causadas, por exemplo, por
Cladiosporium cucumerinum; doenças Cochliobolus causadas, por exemplo, por
Cochliobolus sativus; doenças Colletotrichum causadas, por exemplo, por
Colletotrichum lindemuthanium·,
Doenças Cycloconium causadas, por exemplo, por
Cycloconium oleaginum; 61
Doenças Diaporthe causadas, por exemplo, por Diaporthe citri; doenças Elsinoe causadas, por exemplo, por Elsinoe fawcettii; doenças Gloeosporium causadas, por exemplo, por
Gloeosporium laetícolor, doenças Glomerella causadas, por exemplo, por
Glomerella cingulata; doenças Guignardia causadas, por exemplo, por
Guignardia bidwelli;
Doenças Leptosphaeria causadas, por exemplo, por
Leptosphaeria maculans; Leptosphaeria nodorum} doenças Magnaporthe causadas, por exemplo, por
Magnaporthe grisea;
Doenças Mycosphaerella causadas, por exemplo, por Mycosphaerella graminicola·, Mycosphaerella arachidicola; Mycosphaerella fijiensis;
Doenças Phaeosphaeria causadas, por exemplo, por
Phaeosphaeria nodorum; doenças Pyrenophora causadas, por exemplo, por
Pyrenophora teres; doenças Ramularia causadas, por exemplo, por Ramularia collo-cygni ; doenças Rhynchosporium causadas, por exemplo, por Rhynchosporium secalis; doenças Septoria causadas, por exemplo, por Septoria apii ou Septoria lycopercisi; 62 doenças Typhula causadas, por exemplo, por Typhula incarnata; doenças Venturia causadas, por exemplo, por Venturia inaequalis;
Doenças da raiz e do caule, tais como:
Doenças Corticium, causadas, por exemplo, por Corticium graminearum;
Doenças Fusarium causadas, por exemplo, por Fusarium oxisporum; doenças Gaeumannomyces causadas, por exemplo, por
Gaeumannomyces gramínís; doenças Rhizoctonia causadas, por exemplo, por
Rhizoctonia solam; doenças Tapesia causadas, por exemplo, por Tapesla acuformls; doenças Thielaviopsis causadas, por exemplo, por
Thielaviopsis basicola;
Doenças da espiga e da panícula, tais como:
Doenças de Alternaria, causadas, por exemplo, por Alternaria spp.;
Doenças Aspergillus causadas, por exemplo, por
Aspergillus flavus; doenças Cladosporium causadas, por exemplo, por Cladosporium spp.; doenças Claviceps causadas, por exemplo, por Claviceps purpures; doenças Fusarium causadas, por exemplo, por Fusarium culmorum; 63 doenças Gibberella causadas, por exemplo, por Gibberella zeae; doenças Monographella causadas, por exemplo, por
Monographella nivalis}
Doenças da ferrugem e gorgulho, tais como:
Doenças Sphacelotheca causadas, por exemplo, por
Sphacelotheca reiliana; doenças Tilletia causadas, por exemplo, por Tilletia caries; doenças Urocystis causadas, por exemplo, por Urocystis occulta; doenças Ustilago causadas, por exemplo, por Ustilago nuda;
Doença da decomposição e bolor da fruta, tais como:
Doenças Aspergillus causadas, por exemplo, por
Aspergillus flavus; doenças Botrytis causadas, por exemplo, por Botrytis cineres; doenças Penicillium causadas, por exemplo, por
Penicillium expansum; doenças Sclerotinia causadas, por exemplo, por
Sclerotinia sclerotiorum; doenças Verticilium causadas, por exemplo, por
Verticilium alboatrum;
Deterioração da semente e do solo, doenças de bolor, enfraquecimento e apodrecimento: 64
Doenças Fusarium causadas, por exemplo, por Fusarium culmorum; doenças Phytophthora causadas, por exemplo, por
Phytophthora cactorum; doenças Pythium causadas, por exemplo, por; Pythium ultimum; doenças Rhizoctonia causadas, por exemplo, por
Rhizoctonia solani;
Doenças Sclerotium causadas, por exemplo, por
Sclerotium rolfsii; doenças Microdochium causadas, por exemplo, por
Microdochium nivale;
Gangrena, doenças de giesta e da perda de folha, tais como:
Doenças Nectria causadas, por exemplo, por Nectria galligena;
Doenças do mildio, tais como:
Doenças Monilinia causadas, por exemplo, por Monilinia laxa;
Doença de rugosidades da folha e escamação, tais como:
Doenças Taphrina causadas, por exemplo, por Taphrina deformaras;
Doenças de declinio de plantas de madeira, tais como:
Doenças Esta causadas, por exemplo, por Phaemoniella clamydospora;
Doenças de Flores e de Sementes, tais como 65
Doenças Botrytis causadas, por exemplo, por Botrytis cinerea;
Doenças de tubérculos, tais como:
Doenças Rhizoctonia causadas, por exemplo, por
Rhizoctonia solam. A composição fungicida, de acordo com a presente invenção, pode também ser utilizada contra as doenças de fungos possíveis de se desenvolver na ou dentro da madeira. 0 termo "madeira" significa todas as espécies de madeira e todos os tipos de trabalhos feitos com esta madeira destinados à construção, por exemplo, madeira sólida, madeira de alta densidade, madeira laminada e contraplacado. 0 método para tratar a madeira, de acordo com a invenção, consiste principalmente no contacto com um ou mais compostos da presente invenção, ou uma composição, de acordo com a invenção, incluindo, por exemplo, aplicação directa, pulverização, imersão, injecção ou qualquer outro meio adequado. A dose de material active normalmente aplicada no tratamento, de acordo com a presente invenção, encontra-se normalmente e de modo vantajoso entre 10 e 800 g/ha; preferencialmente entre 50 e 300 g/ha para aplicações no tratamento foliar. A dose de substância activa aplicada encontra-se normalmente e de modo vantajoso entre 2 e 200 g por 100 kg de semente, preferencialmente entre 3 e 150 g por 100 kg de semente no caso do tratamento da semente. É evidente que as doses acima indicadas são apenas um exemplo ilustrativo da invenção. Um especialista na técnica saberá como adaptar as doses de aplicação de acordo com a natureza da cultura a ser tratada. 66 A composição fungicida, de acordo com a presente invenção, pode também ser utilizada no tratamento de organismos geneticamente modificados com os compostos de acordo com a invenção ou composições agroquimicas de acordo com a invenção. As plantas geneticamente modificadas são plantas cujo genoma integrou de modo estável um gene heterólogo codificador de uma proteina de interesse. A expressão "gene heterólogo codificador de uma proteína de interesse" significa essencialmente genes que facultam à planta transformada novas caracteristicas agronómicas, ou genes que optimizam a qualidade agronómica da planta transformada.
As composições, de acordo com a presente invenção, podem igualmente ser utilizadas para a preparação de composição útil para tratar em forma de curativo ou prevenção doenças de fungos humanos e animais tais como, por exemplo, micoses, doenças tricofiton e candidíases ou doenças causadas por Aspergillus spp., por exemplo, Aspergillus fumigatus.
Os aspectos da presente invenção serão agora ilustrados com referência aos quadros de compostos e exemplos que se seguem: Os Quadros A a V que se seguem ilustram, de um modo não limitado, exemplos de compostos fungicidas, de acordo com a presente invenção. Nos exemplos seguintes, M+l (ou ΜΙ) significa o pico iónico molecular, mais ou menos 1 a.m.u (atomic mass units - unidades de massa atómica) respectivamente, conforme observação em espectroscopia de massa. 67
Quadro A K r X2 V R' «Ί ΓΥϊ· 4m composto n° X1 X2 X3 R1 R2 R3 ra Y Y A3 A (M+l) A-l Cl H Cl H H H H chf2 Me H cis-ciclo- hexilo 403 A-2 Cl H Cl H H H H chf2 Me H Trans-ciclo- hexilo 403 A-3 Cl H Cl H H H H chf2 Me H ciclopropilo 361 A-4 Cl H Cl H H H H Me Me F ciclopropilo 343
Quadro B
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70
Exemplos do processo de preparação do composto de fórmula geral (I).
Exemplo 1: Preparação de N-{2-[3,5-dicloro-2- piridinil]trans-ciclohexil}l-metil-3-(difluorometil)-1H-pirazole-4-carboxamide (composto A-l) e N-{2-[3,5-dicloro-2-piridinil]cis-ciclohexil}l-metil-3-(difluorometil)-1H-pirazole-4-carboxamida (composto A-2)
Preparação de 2-[3,5-dicloro-2-piridinil]ciclo- hexanona 5,00 g (0, 030 mol) de 3,5-dicloro-2-fluoropiridina e 5,01 g de 1-(1-ciclo-hexen-l-il)pirrolidina (0,033 mol) são agitados intimamente à temperatura ambiente durante 1 he são deixados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi interrompida com 40 ml de ácido sulfúrico 2 M. Foi adicionada água à mistura reaccional (100 ml) e procedeu-se à extracção por três vezes com acetato de etilo (50 ml). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água (150 ml) e salmoura (100 ml). Após separação, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio filtrado, concentrada à secura e purificada sobre gel de silica para render 0,22 g de 2-[3,5-dicloro-2-piridinil]ciclohexanona (2 %).
Espectrometria de massa: [M+l]=244.
Preparação de cloridrato de 2-[3,5-dicloro-2-piridinil]ciclo-hexanamina: 0,22 g (0,86 mmol) de 2-[3,5-dicloro-2-piridinil]ciclohexanona, 0,2 g de crivos moleculares 3A, 0,53 g (6,85
mmol) de acetato de amónio são submetidos a refluxo em 5 mL 71 de metanol durante 3 horas. Regressado à temperatura ambiente, adicionam-se 93 mg (0,018 mol) de cianoboro-hidreto de sódio, a mistura reaccional é submetida a refluxo durante uma hora e deixa-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. O meio é filtrado, concentrado à secura e adiciona-se 10 ml de hidróxido de sódio aquoso 1 Μ. A fase aquosa é extraída três vezes com 10 ml de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas por duas vezes com 10 ml de água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Adicionam-se 3 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio em éter dietílico (1 M) ao material em bruto. O precipitado é filtrado, lavado com éter dietílico para render 0,15 g de cloridrato de 2-[3-cloro-5-(trifluorometilo)-2-piridinil]ciclo-hexilamina (56 %) .
Espectrometria de massa: [M+l-36] = 245.
Preparação de N-{2-[3,5-dicloro-2-piridinil]trans-ciclohexil}1-meti1-3-(difluorometil)-lH-pirazole-4-carboxamide (composto A-l) e N-{2-[3,5-dicloro-2-piridinil]cis-ciclohexil}1-meti1-3-(difluorometil)-1H-pirazole-4-carboxamida (composto A-2) 0,031 g de cloreto de oxalilo (0,0025 mmol) é diluido em 2 ml de diclorometano. Adiciona-se uma gota de dimetilformamida à mistura reaccional. Passados 30 min de agitação à temperatura ambiente, adicionam-se 0,70 g de cloridrato de 2-[3,5-dicloro-2-piridinil]ciclo-hexilamina (0,00022 mol), 0,07 ml de trietilamina à mistura reaccional, a qual é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adiciona-se diclorometano (5 ml) à mistura reaccional, a qual é lavada por duas vezes com água 72 (5 ml) . Após separação, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, concentrada à secura e purificada sobre gel de silica para render: 42 mg de N-{2-[3,5-dichloro-2-piridinil]cis-ciclo-hexil}l-metil-3-(difluorometil)-lH-pirazole-4-carboxamida (44 %) (espectrometria de massa: [M+l] = 417); e 20 mg de N-{2-[3,5-dichloro-2-piridinil]trans-ciclo-hexil}l-metil-3-(difluorometil)-lH-pirazole-4-carboxamida (21%) (espectrometria de massa: [M+l]=417.
Exemplo 2: Preparação de N-[2-(3,5-dicloropiridinil-2-il)ciclopropil]-3-(difluorometil)—1-metil-lH-pirazole-4-carboxamida (composto A-3)
Preparação de 3,5-dicloro-2-vinilpiridina 20,06 g de 3,5-dicloro-2-fluoropiridina (0,110 mol) 30,46 ml de tributilvinilestanano (0,103 mol), 6,00 g (0, 00518 mol) de Pd(PPh3)4 são submetidos a refluxo em 400 ml de tolueno durante cinco horas. A mistura reaccional é lavada por três vezes com uma solução de aquosa saturada de fluoreto de potássio (200 ml), uma vez com água (300 ml), uma vez com salmoura (300 ml). As fases aquosas combinadas são extraídas com 100 ml de tolueno. Depois da separação, as fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, concentradas à secura e purificadas sobre gel de sílica para render 15,05 g de 3,5-dicloro-2-vinilpiridina (62%) com 75% de pureza.
Espectrometria de massa: [M+l]=174.
Preparação de 2-(3,5-dicloropiridin-2- il)ciclopropanecarboxilato de etilo 73
Uma mistura de 0, 485 g de 3,5-dicloro-2-vinilpiridina (0,0014 mol) e 0,15 ml de diazoacetato de etilo (0,00127 mol) é adicionada gota a gota a 5 ml de xileno sob refluxo.- A mistura reaccional é submetida a refluxo durante trinta minutos e deixada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após concentração à secura e purificação sobre silica, obtiveram-se 250 mg de 2-(3,5-dicloropiridin-2-il)ciclopropanecarboxilato de etilo (75 %) ·
Espectrometria de massa: [M+l]=260.
Preparação de ácido 2-(3,5-dicloropiridin-2-il)ciclopropanecarboxilico 1,65 g de 2-(3,5-dicloropiridin-2- ilxiciclopropanecarboxilato de etilo (0,00634 mol) são dissolvidos em 20 ml de etanol, adicionam-se 9,5 ml de hidróxido de sódio 1M à mistura reaccional, a qual é submetida a refluxo durante 4 horas e é deixada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após concentração sob vácuo, adiciona-se 30 ml de água à mistura reaccional que é extraída duas vezes com acetato de etilo (20 ml). A fase aquosa é acidificada com HC1 1M. O precipitado que se forma é filtrado, seco ao ar para render 1,35 g de ácido 2-(3,5-dicloropiridin-2- il)ciclopropanecarboxilico (87 %).
Espectrometria de massa: [M+l]=232.
Preparação de 2-(3,5-dicloropiridin-2- il)cicloproponilo]carbamato de terc-butilo 1,76 g de ácido 2-(3,5-dicloropiridin-2-il)ciclopropanecarboxilico (0,00758 mol), 1,17 ml de 74 trietilamina (0,00834 mol), 2,50 g (0,00901 mol) de difenilfosforilazida são submetidos a refluxo durante 4 horas em 25 ml de terc-butanol. À temperatura ambiente, a mistura reaccional é temperada com 10 ml de água e 10 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Após separação, a fase aquosa é extraida por duas vezes com 50 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, concentradas à secura e purificadas sobre gel de silica para render 1,23 g de [2-(3,5-dicloropiridin-2-il)ciclopropil]carbamato de terc-butilo (48 %) .
Espectrometria de massa: [M+1]=303 .
Preparação de [2-(3,5-dicloropiridini-2- il)ciclopropil]{[3-(difluorometil)—l-metil-lH-pirazole-4-il]carbonil}carbamato
Sob atmosfera de árgon dissolvem-se 0,50 g de [2-(3,5-dicloropiridin-2-il)ciclopropil]carbamato de terc-butilo (0, 00148 mol) em 10 ml de tetra-hidrofurano a -70 °C. Adiciona-se n-butillítio (0,00226 mol) em solução em hexanos. Passados 5 minutos de agitação a -70 °C, adicionam-se gota a gota 0,46 g de cloreto de 3-(difluorometil)-l-metil-lH-pirazole-4-carbonilo (0,00166 mol) em solução de 50 ml de tetra-hidrofurano. A mistura reaccional é agitada a -70 °C durante duas horas e depois é deixada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional é atenuada com 50 ml de uma solução de saturada de cloreto de amónio. Após separação, a fase aquosa é extraida por duas vezes com 20ml de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sobre 75 sulfato de magnésio, filtradas, concentradas à secura e purificadas sobre gel de sílica para render 205 mg de [2-(3,5-dicloropiridin-2-il)ciclopropil]{[3-(difluorometil)-1-metil-lH-pirazol-4-il]carbonil}carbamato de terc-butilo (26 %) ·
Espectrometria de massa: [M+l]=461.
Preparação de N-[2-(3,5-dicloropiridinil-2- il)ciclopropil]-3-(difluorometil)—l-metil-lH-pirazole-4-carboxamida (composto A-3) 0,200 g de [2-(3,5-dicloropiridini-2- il)ciclopropil]{[3-(difluorometil)—l-metil-lH-pirazole-4-il]carbonil]carbamato de terc butilo (0,00039 mol) são dissolvidos em 5 ml de diclorometano. 0,50 ml de ácido trifluoroacético são adicionados à mistura reaccional, a qual é deixada com agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional é atenuada com 15 ml de uma solução de aquosa de bicarbonato de sódio saturado. Após separação, a fase aquosa é extraída com diclorometano (10 ml) . As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, concentradas à secura e purificadas sobre gel de sílica para render 120 mg de N-[2-(3,5-dicloropiridin-2-il)ciclopropil]-3-(difluorometil)-1-metil-lH-pirazol-4-carboxamida (76 %).
Espectrometria de massa: [M+l]=361.
Exemplos de actividade biológica do composto de fórmula geral (I) Exemplo A: teste in vivo da Alternaria brassícae (mancha foliar de crucifera)
Os ingredientes activos testados são preparados por homogeneização numa mistura de DMSO 76 (dimetilsulfóxido)/acetona/tween/água. A suspensão é depois diluída com água para se obter a concentração de material activo desejada.
Plantas do rabanete (variedade Pernot), em copos de arranque, semeadas em substrato 50/50 pozolana solo de turfa e desenvolvidas a 18-20 °C, são tratadas na fase de cotilédones por pulverização com a suspensão aquosa acima descrita.
As plantas utilizadas como controlo são tratadas com uma solução aquosa que não contenha o material activo.
Após 24 horas, as plantas são contaminadas ao serem pulverizadas com uma suspensão aquosa de esporos Alternaria brassicae (40.000 esporos por cm3). Os esporos são recolhidos a partir de uma cultura de 12-13 dias.
As plantas do rabanete são incubadas durante 6-7 dias a aproximadamente 18 °C, sob uma atmosfera húmida. A classificação é realizada 6-7 dias após a contaminação, em comparação com as plantas controlo.
Mediante tais condições, é observada uma boa protecção (pelo menos 70 %) a protecção total a uma dose de 500 ppm com os seguintes compostos: A-l e A-3.
Exemplo B. Teste in vivo da Pyrenophora teres (Mancha em Rede da Cevada)
Os ingredientes activos testados são preparados por homogeneização numa mistura de DMSO (dimetilsulfóxido)/acetona/tween/água. A suspensão é depois diluída com água para se obter a concentração de material activo desejada. 77
Plantas da cevada (variedade Express ou Plaisant), em copos de arranque, semeadas em substrato 50/50 pozolana solo de turfa e desenvolvidas a 12 °C, são tratadas na fase foliar 1 (10 cm de altura) por pulverização com a suspensão aquosa acima descrita. As plantas utilizadas como controlo são tratadas com uma solução aquosa que não contenha o material activo.
Após 24 horas, as plantas são contaminadas ao serem pulverizadas com uma suspensão aquosa de esporos Pyrenophora teres (12.000 esporos por ml). Os esporos são recolhidos a partir de uma cultura com 12 dias. As plantas de cevada contaminadas são incubadas durante 24 horas a 20°C e a 100% de humidade relativa e, depois, colocadas durante 12 dias a 80% de humidade relativa. A classificação é realizada 12 dias após a contaminação, em comparação com as plantas controlo.
Mediante tais condições, é observada uma boa protecção (pelo menos 70%) ou protecção total a uma dose de 500 ppm com os seguintes compostos: A-l, A-3, A-4, B-l e C-l.
Exemplo C: teste in vivo da Botrytis cinerea (bolor cinzento do pepino)
Os ingredientes activos testados são preparados por homogeneização numa mistura de DMSO (dimetilsulfóxido)/acetona/tween/água. A suspensão é depois diluida com água para se obter a concentração de material activo desejada.
Plantas de pepino (variedade Petit Vert de Paris), em copos de arranque, semeadas em substrato 50/50 pozolana solo de turfa e desenvolvidas a 18-20 °C, são tratadas na 78 fase de cotilédones Zll por pulverização com a suspensão aquosa acima descrita. As plantas utilizadas como controlo são tratadas com uma solução aquosa que não contenha o material activo.
Após 24 horas, as plantas são contaminadas pelo depósito de gotas de uma suspensão aquosa de esporos Botrytis cinerea (150.000 esporos por ml) na superfície superior das folhas. Os esporos são colhidos a partir de uma cultura de 15 dias e são suspensas numa solução nutriente composta por: 20 g/L de gelatina 50 g/L de açúcar de cana 2 g/L de NH4NO3 1 g/L de KH2PO4
As plantas do pepino contaminadas são colocadas durante 5/7 dias numa sala climatizada a 15-11°C (dia/noite) e a 80% de humidade relativa. A classificação é realizada 5-7 dias após a contaminação, em comparação com as plantas controlo.
Mediante tais condições, é observada uma boa protecção (pelo menos 70%) ou protecção total a uma dose de 500 ou 125 ppm com os seguintes compostos: A-3, B-l e C-l.
Exemplo D: Teste in vivo da Sphaerotheca fuliginea (oidio)
Os ingredientes activos testados são preparados por homogeneização numa mistura de DMSO (dimetilsulfóxido)/acetona/tween/água. A suspensão é depois 79 diluída com água para se obter a concentração de material activo desejada.
Plantas de pepino (variedade Petit Vert de Paris), em copos de arranque, semeadas em substrato 50/50 pozolana solo de turfa e desenvolvidas a 20-23 °C, são tratadas na fase de cotilédones por pulverização com a suspensão aquosa acima descrita. As plantas utilizadas como controlo são tratadas com uma solução aquosa que não contenha o material activo.
Após 24 horas, as plantas são contaminadas ao serem pulverizadas com uma suspensão aquosa de esporos Sphaerotheca fuliginea (100.000 esporos por ml). Os esporos são recolhidos a partir de plantas contaminadas. As plantas do pepino contaminadas são incubadas a aproximadamente 20 °/25 °C e a 60/70% de humidade relativa. A classificação (% de eficácia) é realizada 13 dias após a contaminação, em comparação com as plantas controlo.
Mediante tais condições, é observada uma boa protecção (pelo menos 70%) com uma dose de 600 g/ha com o seguinte composto: A-2.
Mediante tais condições, é observada uma boa protecção (pelo menos 70%) ou protecção total a uma dose de 125 ppm com os seguintes compostos: A-3 e C-l. 80
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
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• WO 0111965 A

Claims (15)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula geral (I)
0) em que: n é 1, 2 ou 3; X é o mesmo ou diferente e é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo sulfanilo, um grupo pentafluoro-À6-sulfanilo, um grupo formilo, um grupo formiloxi, um grupo formilamino, um grupo carboxilo, um grupo carbamoilo, um grupo N- hidroxicarbamoílo, um grupo carbamato, um grupo (hidroxiimino) alquilo-Ci-C6, um alquilo-Ci-C8, um alcenilo-C2-C8, um alcinilo-C2-C8, um alquil-Ci-C8-amino, um dialquil-Ci-Cs-amino, um alcoxilo-Ci-C8, um halogenoalcoxilo-Ci-C8 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C8-sulfanilo, um halogenoalquil-Ci-C8-sulfanilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alceniloxilo-C2-C8, um halogenoalceniloxilo-C2-C8 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um halogenoalciniloxilo-C3-C8 halogéneo, um halogenocicloalquilo-C3-C8 alciniloxilo-C3-C8, um que tem 1 a 5 átomos de cicloalquilo-C3-C8, um que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C8-carbonilo, um halogenoalquil-Ci-C8-carbonilo que tem 1 a 5 átomos de 2 halogéneo, um alquil-Ci-C8-carbamoilo, um dialquil-Ci-Cg-carbamoílo, um (N-alquil-Ci-C8-)oxicarbamoílo, um alcoxi-Ci-Cg-carbamoílo, um (N-alquil-Ci-C8-) alcoxi-Ci-C8-carbamoílo, um alcoxi-Ci-C8-carbonilo, um halogenoalcoxi-Ci-C8-carbonilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C8-carboniloxilo, um halogenoalquil-Ci-C8-carboniloxilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C8-carbonilamino, um halogenoalquil-Ci-C8-carbonilamino que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C8-aminocarboniloxilo, um dialquil-Ci-C8-aminocarboniloxilo, um alquil-Ci-C8-oxicarboniloxilo, um alquil-Ci-C8-sulfenilo, um halogenoalquil-Ci-C8-sulfenilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-Cg-sulfinilo, um halogenoalquil-Ci-C8-sulfinilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C8-sulfonilo, um halogenoalquil-Ci-C8-sulfonilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um (alcoxi-Ci-C6-iminoalquilo) alquilo-Ci-C6, um (alceniloxi-Ci-C6-imino) alquilo-Ci-C6, um (alciniloxi-Ci-C6-imino) alquilo-Ci-C6, um (benziloxiimino)alquilo-Ci-C8, um benziloxilo, um benzilsulfanilo, um benzilamino, um fenoxilo, um fenilsulfanilo ou um fenilamino; Ra é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo sulfanilo, um grupo pentafluoro-À6-sulfanilo, um grupo formilo, um grupo formiloxilo, um grupo formilamino, um grupo carboxilo, um grupo carbamoilo, um grupo N-hidroxicarbamoilo, um grupo carbamato, um grupo (hidroxiimino) alquilo-Ci-C6, um alquilo-Ci-C8, um alcenilo-C2-C8, um alcinilo-C2-C8, um alquil-Ci-C8-amino, 3 um dialquil-Ci-Cs-amino, um alcoxilo-Ci-C8, um halogenoalcoxilo-Ci-C8 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C8-sulfanilo, um halogenoalquil-Ci-C8-sulfanilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alceniloxilo-C2-C8, um halogenoalceniloxilo-C2-C8 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alciniloxilo-C3-C8, um halogenoalciniloxilo-C3-Ce que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um cicloalquilo-C3-C8, um halogenocicloalquilo-C3-C8 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C8-carbonilo, um halogenoalquil-Ci-C8-carbonilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C8-carbamoílo, um dialquil-Ci-C8-carbamoílo, um N-alquil-Ci-C8-oxicarbamoílo, um alcoxi-Ci-C8-carbamoílo, um N-alquil-Ci-C8-alcoxi-Ci-C8-carbamoílo, um alcoxi-Ci-C8-carbonilo, um halogenoalcoxi-Ci-C8-carbonilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C8-carboniloxilo, um halogenoalquil-Ci-C8-carboniloxilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C8-carbonilamino, um halogenoalquil-Ci-C8-carbonilamino que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C8-aminocarboniloxilo, um dialquil-Ci-C8-aminocarboniloxilo, um alquil-Ci-C8-oxicarboniloxilo, um alquil-Ci-C8-sulfenilo, um halogenoalquil-Ci-C8-sulfenilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C8-sulfinilo, um halogenoalquil-Ci-C8-sulfinilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C8-sulfonilo, um halogenoalquil-Ci-C8-sulfonilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um (alcoxi-Ci-C6-imino) alquilo-Ci-C6, um (alceniloxi-Ci-C6-imino) alquilo-Ci-C6, um (alciniloxi- 4 Ci-C6-imino)alquilo-Ci-C6, um (benziloxiimino)alquilo-Ci-C6, um benziloxilo, um benzilsulfanilo, um benzilamino, um fenoxilo, um fenilsulfanilo ou um fenilamino; A é um carbociclo não aromático de 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-membros; R1 e R2 são seleccionados, independentemente um do outro, como sendo um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo sulfanilo, um grupo formilo, um grupo formiloxilo, um grupo formilamino, um grupo carboxilo, um grupo carbamoilo, um grupo N-hidroxicarbamoílo, um grupo carbamato, um grupo (hidroxiimino)alquilo-Ci-Cê, um alquilo-Ci-C6, um alcenilo-C2-C6, um alcinil-C2-C6, um alquil-Ci-C6-amino, um dialquil-Ci-C6-amino, um alkoxilo-Ci-C6, um halogenoalquilo-Ci-C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um halogenoalcoxilo-Ci-C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C6-sulfanilo, um halogenoalquil-Ci-C6-sulfanilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alceniloxilo-C2-C6, um halogenoalceniloxilo-C2-C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alciniloxilo-C3-C6, um halogenoalciniloxilo-C3-C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um cicloalquilo-C3-C6, um halogenociclo-alquilo-C3-C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C6-carbonilo, um halogenoalquil-Ci-C6- carbonilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C6-carbamoílo, um dialquil-Ci-C6-carbamoilo, um N-alquil-Ci-C6-oxicarbamoílo, um alcoxi-Ci-C6-carbamoilo, um N-alcoxi-Ci-C6-carbamoilo, um alcoxi-Ci-C6-carbonilo, um halogenoalkoxi-Ci-C6-carbonilo que tem 1 a 5 átomos 5 de halogéneo, um alquil-Ci-C6-carboniloxilo, um halogenoalquil-Ci-C6-carboniloxilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C6-carbonilamino, um halogenoalquil-Ci-C6-carbonilamino que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C6-aminocarboniloxilo, um dialquil-Ci-C6-aminocarboniloxilo, um alquil-Ci-C6-oxicarboniloxilo, um alquil-Ci-C6-sulf enilo, um halogenoalquil-Ci-C6-sulfenilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C6-sulfinilo, um halogenoalquil-Ci-C6-sulfinilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C6-sulfonilo, um halogenoalquil-Ci-Cê-sulfonilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um benzilo, um benziloxilo, um benzilsulfanilo, um benzilsulfinilo, um benzilsulfonilo, um benzilamino, um fenoxilo, um fenilsulfanilo, um fenilsulfinilo, um fenilsulfonilo, um fenilamino, um fenilcarbonilamino, um grupo 2,6--diclorofenilcarbonilamino ou um grupo fenilo, R3 é seleccionado como sendo um átomo de hidrogénio, um grupo ciano, um grupo formilo, um grupo hidroxilo, um alquilo-Ci-C6, um halogenoalquilo-Ci-C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alcoxilo-Ci-C6, um halogenoalcoxilo-Ci-C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, halogenocicloalquilo-C3-C6 com 1 a 5 átomos de halogéneo, um alcenilo-C2-C6, um alcinilo-C2-C6, um alcoxi-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, um cianoalquilo-Ci-C6, um aminoalquilo-Ci-C6, um alquil-Ci-C6-aminoalquilo-Ci-C6, um dialquil-Ci-C6-aminoalquilo-Ci-C6, um alquil-Ci-C6--carbonilo, um halogenoalquil-Ci-C6-carbonilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C6-oxicarbonilo, um cicloalquilo-C3-C7, um halogenocicloalquilo-C3-C7 que 6 tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um cicloalquil-C3-C7-alquilo-Ci-C6, um benzil-Ci-C6-oxicarbonilo, um alcoxi-Ci-C6-alquil-Ci-C6-carbonilo, um alquil-Ci-C6-sulfonilo ou um halogenoalquil-Ci-C6-sulf onilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; e Het representa um heterociclo não fundido opcionalmente substituído de 5, 6 ou 7 membros com um, dois ou três heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes, estando Het ligado por um átomo de carbono; bem como os seus sais, N-óxidos, complexos metálicos, complexos com metalóides e isómeros opticamente activos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ra ser um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por n ser 1 ou 2.
4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 2, caracterizado por x ser um átomo de halogéneo ou um alquilo-Ci-Cs.
5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o radical 2-piridilo ser substituído por X na posição 3 e/ou 5.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por A ser seleccionado de entre ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo- heptilo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R3 e R2 serem seleccionados, independentemente um do outro, como sendo um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um 7 grupo hidroxilo, um alquilo-Ci-C6, halogenoalquilo-Ci-C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alcenilo-C2-C6, um alcoxi-Ci-C6, um alquilsulfanilo-Ci-C6, um alquilsulfenilo-Ci-C6, um alquilsulfinilo C1-C4, um alcoxicabonil-Ci-C6, um alquilcarbonilamino-Ci-C6, um alcoxicarboniloxi-Ci-C6, um alcoxicarbonilamino-Ci-C6 ou um grupo fenilo.
8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R3 ser seleccionado como sendo um átomo de hidrogénio ou um cicloalquilo-C3-C7.
9. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado por Het ser substituído na posição orto.
10. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado por Het ser um heterociclo de cinco membros.
11. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizado por Het ser um heterociclo de seis membros.
12. Processo para a preparação de um composto da fórmula geral (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, que compreende a reacção de um derivado de 2-piridina da fórmula geral (II) ou de um dos seus sais:
8 em que X, n, Ra, R1, R2 e A são como anteriormente definido; com um derivado de ácido carboxilico da fórmula geral (III) 8
em que: L1 é um grupo de saída escolhido de modo a que seja um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, -OR75, -OCOR75, em que R75 é um alquilo-Ci_C6, um haloalquilo-Ci_C6, um benzilo, 4-metoxibenzilo, pentafluorofenilo ou um grupo de fórmula
na presença de um catalisador e, se L1 é um grupo hidroxilo, na presença de um agente de condensação.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por R3 ser um átomo de hidrogénio e por o processo ser completado por um passo adicional de acordo com o seguinte esquema reaccional:
em que: R1, R2, A, Ra, X, n e Het possuem os significados anteriormente atribuídos; 9 R3a é seleccionado como sendo um grupo ciano, um grupo formilo, um grupo hidroxilo, um alquilo-Ci-C6, um halogenoalquilo-Ci-C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alcoxilo-Ci-C6, um halogenoalcoxilo-Ci-Cê que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um halogenocicloalquilo-C3-C6 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alcenilo-C2-C6, um alcinilo-C2-C6, um alcoxi-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, um cianoalquilo-Ci-C6, um aminoalquilo-Ci-C6, um alquil-Ci-C6-aminoalquilo-Ci-C6, um dialquil-Ci-C6-aminoalquilo-Ci-C6, um alquil-Ci-C6--carbonilo, um halogenoalquil-Ci-C6-carbonilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um alquil-Ci-C6-oxicarbonilo, um cicloalquilo-C3-C7, um halogenocicloalquilo-C3-C7 que tem 1 a 5 átomos de halogéneo, um cicloalquil-C3-C7-alquilo-Ci-C6, um benzil-Ci-C6-oxicarbonil, um alcoxi-Ci-C6-alquil-Ci-C6-carbonilo, um alquil-Ci-Cê-sulf onilo ou um halogenoalquil-Ci-C6-sulf onilo que tem 1 a 5 átomos de halogéneo; e L2 é um grupo de saída seleccionado de entre um átomo de halogéneo, um 4-metilfenilsulfoniloxilo ou um metilsulfoniloxilo; e que compreende a reacção de um composto da fórmula geral (Ia) com um composto da fórmula geral (XXI) para dar origem a um composto da fórmula geral (I) .
14. Composição fungicida que compreende uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 num suporte agronomicamente aceitável.
15. Método para combater de modo preventivo ou curativo os fungos fitopatogénicos em colheitas, caracterizado por se aplicar uma quantidade eficaz e não fitotóxica de 10 uma composição de acordo com a reivindicação 14 às sementes da planta ou às folhas da planta e/ou ao frutos da planta ou ao solo no qual as plantas crescem ou em que se pretende que estas cresçam.
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