JPH02223558A - フェニルアルキルアミン誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なフェニルアルキルアミン誘導体及びこれ
を有効成分とする抗真菌剤に関する。

更に詳しくは、一般式： （式中、Ｈｅｔは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から
なる群から選ばれる工ないし３個のへテロ原子を含む５
ないし６員の複素環とベンゼン環より形成され、置換さ
れても良い二環性縮合複素環基を意味し、Ｒ１は置換さ
れても良いアルキル基、アルケニル基またはアルキニル
基を意味し、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アルコキシ
基、アルアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ジア
ルキルアミノ基、トリフルオロメチル基またはヒドロキ
シ基を意味し、ｍ及びｎは１〜５の整数を意味する。）
で表わされるフェニルアルキルアミン誘導体、又はその
塩及びこれを有効成分とする抗真菌剤に関する。

前記一般式（Ｉ）においてＨｅｔは窒素原子、硫黄原子
及び酸素原子からなる群から選ばれる工ないし３個のへ
テロ原子を含む５ないし６員の複素環とベンゼン環より
形成され、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、
ニトロ基、ジアルキルアミノ基、トリフルオロメチル基
またはヒドロキシ基などで置換されても良い二環性縮合
複素環基を示し、具体的には、置換されても良いベンゾ
チアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサシ
リル基、キノキサリニル基、キノリル基等が好ましい。

Ｒ１におけるアルキル基としては炭素数１．〜６の直鎖
または分枝鎖状のアルキル基が好ましい。アルケニル基
としては炭素数３〜１２のアルケニル基が好ましく、ア
ルキニル基としては炭素数３〜１２のアルキニル基が好
ましい。

Ｒ２におけるアルキル基としては炭素数１〜１０の直鎖
または分枝鎖状のアルキル基が好ましい。アルコキシ基
としては炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルコキ
シ基が好ましい。

ハロゲン原子としては塩素、臭素、フッ素またはヨウ素
を意味する。

一般式（Ｉ）で表わされるフェニルアルキルアミン誘導
体の塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩及びメタンスルホン酸塩等の医薬品として
許容されうる酸付加塩があげられる。

本発明の化合物は １）一般式 ％式％（） （式中、Ｈｅｔおよびｍは前記の意味を有し、Ａは脱離
基を示す）で表わされる化合物に、（式中、Ｈｅｔ、ｍ
およびＲ１は前記の意味を示す）で表わされるアミン誘
導体又はその塩に一般式 （式中、Ｒ２およびｎは前記の意味を有し、Ａは脱離基
を示す）で表わされる化合物を反応させるか、又は ３）一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記の意味を示す）で表
わされるアミン誘導体又はその塩を反応させるか、又は ２）一般式 ％式％ （式中、Ｈｅｔ、Ｒ”、Ｒ２、ｍおよびｎは前記の意味
を示す）で表わされる化合物を還元するか、又は ４）一般式 （式中、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは前記の意味
を示す）で表わされる化合物を還元することによって製
造される。

上記１）及び２）の工程の場合、たとえば芳香族炭化水
素（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチル
エーテル、ジオキサンなど）またはカルボン酸アルキル
アミド（ジメチルホルムアミドなど）などの反応溶媒中
、室温と溶媒の沸点の間の反応温度（好ましくは室温か
ら６０℃まで）で実施しうる。離脱基Ａとしてはハロゲ
ン原子（塩素、臭素など）または炭素数１〜１０を有す
る有機スルホニルオキシ基（トシルオキシ、メシルオキ
シなど）などである。

反応は酸結合剤（アルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水酸化物、または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなど）の存在下で実施することが有利である。

上記３）及び４）の工程の場合、たとえば還元剤として
水素化リチウムアルミニウムを用い、エーテル類（ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）
などの不活性溶媒中、室温または室温と溶媒の沸点の間
の反応温度で実施しうる。

一般式（１）で表わされる本発明の化合物をその遊離塩
基から酸付加塩に変換したり、またその逆の反応はそれ
ぞれ通常の方法で実施しうる。

次に、本発明化合物の抗真菌作用についてその試験結果
を示す。

試験例１（抗真菌試験） サブロー寒天培地を用い各種真菌に対する抗菌力を試験
した。

各被験化合物をエタノール１ｍＱに溶解したのち、蒸留
水を加え、１１００ＱＰ／ｍＱの濃度に調整し、以下２
倍段階希釈系列を作成し、その１　ｍ　Ｑをシャーレに
取り、サブロー寒天培地９ｍｆｌを添加して混和し、平
板培地をそれぞれ作成した。

２Ｘ１０’胞子／ｍＱに調整した各試験菌をミクロプラ
ンタ−ＭＩＰ−２（佐久間製作所製）でＯ１Ｏ○５ｍＱ
接種し、白癖菌については２７℃で７日間、カンジダ・
アルビカンスについては３７℃で２日間培養したのちの
結果を最小発育阻止濃度（ＭＩＣ１μｇ／ｍ　Ｑ　）で
表わした。

本発明の化合物は優れた抗真菌活性を示す。

特に、毛癒白癖菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔ
ａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、狸紅色白癖菌（Ｔｒｉｃｈｏ
ｐｈｙｔｏｎｒｕｂｒｕｍ）、証間白瘉菌（Ｔｒｉｃｈ
ｏｐｈｙｔｏｎｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、カンジ
ダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ
）の真菌に対し、１〜１００μｇ　／　ｍ　Ｑの濃度で
抗真菌活性を有した。

本発明化合物はヒト及び動物用の抗真菌剤などの医薬と
して、さらには農業用殺菌剤、工業用殺菌剤として有用
である。

ヒトの抗真菌剤として用いる場合は、化学療法的に許容
される希釈剤、賦形剤などにて粉剤、細粒剤、顆粒剤、
錠剤またはカプセル剤などとして経口投与することがで
きる。あるいは液剤、軟膏剤またはクリーム剤のような
通常の剤形で局所投与することもできる。これらの製剤
は製剤化のための常法に従って一般に調剤され得る。

本発明の化合物は、通常成人に対して経口的には成人１
日量として１．０ないし５００ｍｇの投与量で、局所的
には有効成分濃度０．０１〜５％の製剤として用いられ
ることが好ましい。

次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明する。な
お以下に示すＮＭＲスペクトルは、全てＴＭＳを標準物
質として用い、遊離塩基をＣＤＣＱ３中で測定したとき
のδ値の値である。

実施例１（化合物１） ５−ブロモメチルキノキサリン１．７ｇ及びＮ−メチル
−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン１．２ｇのベン
ゼン１０　ｍ　Ｑの溶液に炭酸ナトリウム０．８ｇを加
え、２時間撹拌還流する。反応液を水洗した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル−２＝１）
で精製するとＮ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−
メチル−５−キノキサリニルメチルアミンが油状物とし
て０．９ｇ得られた。

ＮＭＲ（δ）　：　１．３４（９Ｈ，ｓ）、２．３３（
３Ｈ，ｓ）、３．６７（２Ｈ，ｓ）４．２６（２１（、
ｓ）、７．３０（４ｔ（、ｓ）、７．２−８．０（３Ｈ
，ｍ）８．７５（２Ｈ，ｓ） マススペクトル（ｍ／ｚ）　：　３１９（Ｍつ、１７６
．１７２，１．４７，１４４，１４３，１２９実施例２
（化合物２） ８−ブロモメチルキノリン１．５ｇ及びＮ−メチル−４
−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン１、ｏｇを使用し、
実施例１に準じて処理すればＮ−４−ｔｅｒｔ−ブチル
ベンジル−Ｎ−メチル−８−キノリニルメチルアミンが
油状物として１．７ｇ得られた。

ＮＭＲ（δ）　：　１，３０（９Ｈ，ｓ）、２．３１（
３Ｈ，ｓ）、３．６６（２Ｈ，ｓ）４．３１（２Ｈ，ｓ
）、７．２９（４Ｈ，ｓ）、７．２−８．９（６Ｈ，ｍ
）マススペクトル（ｍ／ｚ）　：　３１８（Ｍつ、１７
６．１７１Ｊ４７，１４３Ｊ４２実施例３（化合物２の
別法１） Ｎ−メチル−８−キノリニルメチルアミン０゜９ｇ及び
４−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルベンジルクロライド１．１
ｇのジメチルホルムアミド１０ｍＱの溶液に炭酸ナトリ
ウム０．６ｇを加え、５０℃で１７時間撹拌する。反応
液に水を加え、ベンゼンで抽出し、ベンゼン層を水洗し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル−２：１）で精製すると化合物２が油状物として１．
２ｇ得られた。

実施例４（化合物２の別法２） 水素化リチウムアルミニウム０．３８ｇと無水エーテル
５　ｍ　Ｑとの混液に、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルベンジル）−８−キノリンカルボン酸アミド
１．Ｏｇの無水エーテル５　ｍ　Ｑ溶液を滴下し３時間
還流する。反応後、水を滴下して過剰の水素化リチウム
アルミニウムを分解し、ベンゼンで抽出する。以下、実
施例３に準じて精製すれば化合物２が０．６ｇ得られる
。

実施例５（化合物２の別法３） 水素化リチウムアルミニウムＯ，ａｓｇと無水エーテル
５ｍＱとの混液に、Ｎ−メチル−Ｎ（８−キノリニルメ
チル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸アミド０．８ｇ
の無水エーテル５ｍｆｌの溶液を滴下し、３時間還流す
る。以下、実施例４に準じて処理することにより化合物
２が０．４ｇ得られた。

実施例６（化合物３） ２−ブロモメチルベンゾチアゾール０．６３ｇ及びＮ−
メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンシルアミン０．４９
ｇを用いて、実施例１に準じて処理すればＮ−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルベンジル−Ｎ−メチル−２−ベンゾチアゾ
リルメチルアミンが油状物として得られる。これをアセ
トンに溶かし、濃塩酸で処理すると、その塩酸塩０．８
２ｇが融点１８９〜１９２．５℃の結晶として得られる
。

ＮＭＲ（δ）　：　］、、３２（９Ｈ，ｓ）、２．３９
（３！（、ｓ）、３．６７（２Ｈ，ｓ）３．９８（２１
１，ｓ）、７．３８（４Ｈ，ｓ）、７．２−８．１（４
Ｈ，ｍ）マススペクトル（ｍ／ｚ）　：　３２４（Ｍつ
、　１７６、１４９．１４７１２一 実施例７〜１０（化合物番号４〜７） それぞれ実施例１と同様にして得た化合物を第１−ａ及
び１−ｂ表に示す。

第１．−　ａ表 第 表 ピル１ｇよりなる混合物を水溶上で８０’Ｃに保ちなが
ら、実施例６で製造したＮ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベン
ジル−Ｎ−メチル−２−ベンゾチアゾリルメチルアミン
塩酸塩Ｌｏｇを加えて溶解した。さらにパラオキシ安息
香酸メチル１ｇに精製水３５３ｇを加え、８０℃に加温
して溶解した液を徐々に加えたのち充分撹拌した。

加温を止め、冷却しながら固まるまでさらに充分撹拌し
、軟膏剤とした。

製剤例１ 白色ワセリン４００ｇ、セタノール１８０ｇ、セスキオ
レイン酸ソルビタン５０ｇ、ラウロマクロゴール５ｇお
よびパラオキシ安息香酸プロ発明の効果 本発明の化合物は優れた抗真菌作用を有することから、
ヒトまた動物用の抗真菌剤として、さらには農業用殺菌
剤、工業用殺菌剤として有用である。

特許出願人　　科研製薬株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｈｅｔは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から
   なる群から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５
   ないし６員の複素環とベンゼン環より形成され、置換さ
   れても良い二環性縮合複素環基を意味し、Ｒ＾１は置換
   されても良いアルキル基、アルケニル基またはアルキニ
   ル基を意味し、Ｒ＾２は水素原子、アルキル基、アルコ
   キシ基、アルアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、
   ジアルキルアミノ基、トリフルオロメチル基またはヒド
   ロキシ基を意味し、ｍ及びｎは１〜５の整数を意味する
   。）で表わされるフェニルアルキルアミン誘導体又はそ
   の塩。
2. （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｈｅｔは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から
   なる群から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５
   ないし６員の複素環とベンゼン環より形成され、置換さ
   れても良い二環性縮合複素環基を意味し、Ｒ＾１は置換
   されても良いアルキル基、アルケニル基またはアルキニ
   ル基を意味し、Ｒ＾２は水素原子、アルキル基、アルコ
   キシ基、アルアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、
   ジアルキルアミノ基、トリフルオロメチル基またはヒド
   ロキシ基を意味し、ｍ及びｎは１〜５の整数を意味する
   。）で表わされるフェニルアルキルアミン誘導体又はそ
   の塩を有効成分とする抗真菌剤。