ES2203230T3 - Hialuronatoliasa como promotor de penetracion en agentes topicos. - Google Patents

Hialuronatoliasa como promotor de penetracion en agentes topicos.

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ES2203230T3
ES2203230T3 ES99962267T ES99962267T ES2203230T3 ES 2203230 T3 ES2203230 T3 ES 2203230T3 ES 99962267 T ES99962267 T ES 99962267T ES 99962267 T ES99962267 T ES 99962267T ES 2203230 T3 ES2203230 T3 ES 2203230T3
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Reinhard Neubert
Christoph Huschka
Peter-Jurgen Hans-Knoll-Institut Muller
Jorg-Herman Ozegowski
Dieter Koegst
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Abstract

Agente para la aplicación tópica en la piel y/o mucosas humanas o de animales que contiene al menos un promotor de la penetración y al menos un principio activo así como aditivos y/o coadyuvantes habituales, caracterizado porque como promotor de la penetración contiene hialuronatoliasa en concentraciones de 100 UI a 100.000 UI y porque la hialuronatoliasa es obtenible a partir de un microorganismo por fermentación microbiana.

Description

Hialuronatoliasa como promotor de penetración en agentes tópicos.
La invención se refiere a un agente de aplicación tópica que contiene hialuronatoliasas para la modulación de la penetración de uno o más principios activos y/o substancias medicamentosas para el tratamiento cosmético y medicinal de la piel, mucosas, pelos y/o uñas, como p.ej. para el tratamiento de enfermedades o trastornos funcionales en hombres o animales de la piel, mucosas, pelos y/o uñas.
Las substancias medicamentosas y/o principios activos se utilizan junto con coadyuvantes en forma de formulaciones líquidas, semisólidas o también sólidas de distinta composición para el tratamiento, profilaxis y metafilaxis de trastornos funcionales y estructurales de la piel y/o mucosas. En función de las propiedades fisicoquímicas del principio activo o substancia medicamentosa, del excipiente utilizado y de los coadyuvantes contenidos en él así como de la naturaleza del área a tratar de la piel, penetran las moléculas de principio activo a través de distintos mecanismos de penetración en la piel, en ciertos casos estas penetran hasta llegar a la reabsorción por el sistema vascular.
La piel se caracteriza por su función barrera natural frente al medio ambiente. Por consiguiente esta puede impedir la penetración de substancias y/o mezclas de substancias extraordinariamente utilizadas. Los principios activos y/o substancias medicamentosas utilizados y los coadyuvantes coaplicados deben superar la barrera del estrato córneo para desplegar su acción en la capa de tejido pretendida (epidermis, dermis, o también en los folículos y el sistema vascular).
Es ya conocido desde hace largo tiempo que mediante la presencia de uno o más coadyuvantes especiales puede facilitarse la penetración de principios activos (modulación de la penetración). A este respecto estas substancias son capaces de modificar la penetración o permeación de principios activos y/o substancias medicamentosas a través de distintos mecanismos de acción en parte no totalmente aclarados.
Por ejemplo, el dimetilsulfóxido, la dimetilacetamida, dimetilformamida, derivados del polietilenglicol y del propilenglicol, polioxietilenésteres, alcanolamidas, alcanolaminas, alquilaminas, N-alquilpirrolidonas, dietilenglicolmonoetiléter o ésteres de glicol y ácidos grasos (documento U.S. 5,912,009), 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, mentol (patente U.S. nº 4,933,184), aceites vegetales (patente U.S. 5,229,130), miristato de isopropilo (documento U.S. nº 5,618,555), esencia de eucalipto (patente U.S. nº 4,440,777), ésteres de ácido graso del ácido láctico (patente U.S. nº 5,882,676 y 5,952,000) y lecitina (documento U.S. nº 4,783,450) poseen un efecto denominado efecto potenciador.
En la patente U.S. nº 5,296,222 se describe un sistema de liberación percutáneo que contiene compuestos lactámicos (p.ej. azacicloheptan-2-ona 1-substituida) y propilenglicol. La patente U.S. nº 3,989,816 y 4,316,893 describe igualmente el uso de compuestos lactámicos.
En la publicación para información de solicitud de patente japonesa nº ser. 91-251534 se describen emplastos con capacidad de penetración incrementada para piroxicam por presencia de polioxipoletilenalquiléteres o alcanolamidas como aceleradores de penetración para el medicamento básico triacetina (U.S. nº 5,834,010). Otros aceleradores de penetración se proponen en la patente U.S. nº 4,755,535 (azacicloalqueno), patente U.S. nº 4,699,777, (1-dodecilazacicloheptan-2-ona y urea para la absorción de albuterol), patente U.S. nº 4,820,711 y patente U.S. nº 4,557,934 (medicamentos disueltos en azonas o derivados de azonas.
El documento GB 1179787 describe el uso terapéutico de hialuronatoliasa obtenida conforme al procedimiento indicado en el documento GB 1060513, es decir a partir de tejido testicular.
La protección conferida por los documentos U.S. nº 5,914,322 y nº 5,962,433 describe preparados de utilización tópica con aplicación terapéutica en manifestaciones patológicas y traumáticas de la piel, que contienen ácido hialurónico como promotor del transporte del principio activo. Las composiciones indicadas en las patentes U.S. nº 5,624,915 y 5,631,242 contienen ácido hialurónico, urea y un coadyuvante y/o principio activo farmacéutico de amplia aplicación frente a distintas enfermedades de la piel y las mucosas.
Para la potenciación de la penetración de substancias hidrófilas se han propuesto también enzimas como aceleradores de penetración. La propiedad promotora de la penetración de las hialuronidasas de origen animal, en especial de las obtenidas de testículos bovinos, es conocida. Se utilizan por ejemplo en forma de pomada [Steinhaus, Christian y Sperandio, J. Amer. Pharmac. Assoc. Sci. Edit. 4, 483 (1955) y Kalentey y Stenszky, Pharmazie 15, 158, (1960)].
Jedpzejas y col. (Protein Expresión and Purification) 13, 83-89 (1998)) describe la expresión y purificación de hialuronatoliasa de Streptococcus pneumoniae a partir de E. coli.
En la protección conferida por los documentos franceses nº 2,448,903 y 2,556,218 se describe un sistema de liberación transdérmico con acelerador de penetración. Los preparados transdérmicos contienen además de las substancias medicamentosas o principios activos, como p.ej. un antibiótico (tetraciclina) y/o un anestésico local (lidocaína) y/o substancias medicamentosas antiinflamatorias (ácido acetilsalicílico) y/o un principio activo emulsionante o uno mucolítico, vitamina A así como glicerolestearato sódico como coadyuvante y/o varias enzimas como suplemento promotor de la penetración. Como enzimas se han propuesto hialuronidasas, estreptoquinasas, estreptodornasas, tripsina, quimotripsina, alfa-quimotripsina, alfa-amilasas, bromelaína, papaína, desoxirribonucleasas, colagenasas y subtilisina.
Es un inconveniente de los sistemas indicados para la promoción de la penetración que pueden conducir a irritaciones de la piel. La presencia de proteasas como también de los disolventes propuestos como aceleradores de penetración, conduce parcialmente a una lesión directa de la piel. Con el uso de hialuronidasas de origen bovino existe el peligro de la transmisión de material infeccioso o antigénico, pues estas contienen por regla general también grandes cantidades de otras proteínas animales (también otras enzimas). La patente U.S. nº 4,152,212 propone un proceso intensivo de purificación para un producto bruto de una hialuronidasa obtenida de testículo bovino o de tejido hepático.
Es un inconveniente, entre otros, de la utilización de la hialuronidasa de testículo bovino como también de otras hialuronidasas de origen animal, que la enzima, debido al elevado contenido de proteína extraña conduce también tras costosos pasos de purificación solo a un producto con baja actividad específica. Por consiguiente pueden aplicarse por cm^{2} de piel solo actividades inferiores a 1.000 UI. Entretanto incluso apenas se han utilizado preparados a partir de productos bovinos para aplicación en seres humanos debido al elevado riesgo de transmisión de la encefalopatía espongiforme bovina (EEB). Es además un inconveniente que las hialuronidasas se inhiben fuertemente por glucosaminoglucanos sulfatados presentes en la piel y generalmente en la matriz extracelular. Por consiguiente la actividad de la enzima en la piel empeora substancialmente en su uso como potenciador de penetración.
Partiendo de esto, es cometido de la presente invención especificar un agente de aplicación tópica con el se posibilite una promoción de la penetración efectiva del principio activo o substancia medicamentosa contenido en el agente. El agente debe poderse utilizar preferiblemente para el tratamiento terapéutico y/o para el control funcional de la piel o mucosa.
El cometido se resuelve mediante las propiedades caracterizadoras de la reivindicación 1. Las reivindicaciones subordinadas muestran variantes ventajosas.
Por consiguiente conforme a la invención se mejora claramente la penetración de substancias medicamentosas si además está presente al menos uno o más principios activos o substancias medicamentosas, preferiblemente principios activos o substancias medicamentosas hidrófilos, una enzima del tipo de una hialuronatoliasa (E.C. 4.2.2.1) como potenciador de penetración en concentraciones de 100 UI a 100.000 UI por g de formulación, preferiblemente en concentraciones de 500 UI a 5.000 UI por g de formulación y las formulaciones se utilizan tópicamente.
En general se distinguen tres tipos de enzimas con acción disociadora del ácido hialurónico distintos (J. Ludowieg: The Mechanism of Hyaluronidases, JBC 236, 333-339, (1961)). El primero lo son las endohidrolasas que rompen hidrolíticamente los enlaces \beta-(1-3). A estas pertenecen la mayoría de las hialuronidasas de organismos superiores, por ejemplo la hialuronidasa de testículo bovino. Estas hialuronato-glucanohidrolasas (clase de enzima: E.C. 3.2.1.35/36) escinden además de los enlaces del ácido hialurónico también en medida limitada otros glucosaminoglucanos. Otro tipo lo representa la endo-\beta-hialuronidasa de sanguijuela, que escinde el enlace \beta-(1-4) de modo muy específico. El tercer tipo de enzima que se utiliza conforme a la invención es la hialuronatoliasa (clase de enzima: E.C. 4.2.2.1). Esta disocia el ácido hialurónico por los enlaces \beta-(1-34) mediante un mecanismo de eliminación con formación de un doble enlace en la posición (4-5) del ácido glucurónico. En la literatura, para las liasas se indican mecanismos de disociación endo y exo.
La hialuronatoliasa conforme a la invención se obtiene por fermentación microbiana. Como microorganismo en una realización, sin restringir con ello el alcance de la protección, se utiliza preferiblemente un microorganismo del género Streptococcus, preferiblemente un Streptococcus del grupo serológico B o C, en especial de la especie Streptococcus agalactiae.
Sin limitar la invención en lo que respecta al origen de la enzima a un único microorganismo, se describirá la invención a modo de ejemplo a través de la enzima obtenida de Streptococcus agalactiae. La enzima preparada a partir de los líquidos de cultivo de este microorganismo posee un punto isoeléctrico PI = 8,6 y una masa molar en torno a 116 kD y actúa conforme a un mecanismo de disociación endo. En el transcurso de la purificación y concentración de la enzima, en otra forma de realización se prepara un preparado enzimático seco a partir del filtrado del cultivo de la fermentación sumergida, y se incorpora a la formulación como preparado seco con una actividad de aproximadamente 10.000 a 400.000 UI/mg de masa seca.
En otra realización la hialuronatoliasa se incorpora a la formulación como solución acuosa tamponada, dado el caso con adición de estabilizadores, a concentraciones entre 10.000 UI/ml a 2.000.000 UI/ml.
La formulación galénica puede presentarse en forma de una pasta, pomada, crema, emulsión, gel o masa de barrita, preferiblemente como emulsión de aceite en agua. En las formulaciones pueden estar presentes vehículos farmacéuticos y/o principios activos hidrófilos y/o lipófilos y/o coadyuvantes. Las hialuronatoliasas y/o los principios activos y/o los coadyuvantes pueden presentarse incorporados en sistemas vehiculantes coloidales, preferiblemente nanopartículas, liposomas o microemulsiones. Como principio activo hidrófilo puede estar presente además de todos los demás medicamentos hidrófilos por ejemplo 8-metoxipsoraleno, urea, eritromicina, ciclopiroxolamina, todos en el intervalo de concentraciones de 0,01 a 0,1 g por g de formulación o además todos los demás medicamentos lipófilos en el intervalo de concentraciones entre 0,001 y 0,1 g por g de formulación o trinitrato de glicerol en el intervalo de concentraciones entre 0,01 y 0,5 g por g de formulación.
Es ventajoso en las formulaciones conforme a la patente que con la aplicación, tampoco con exposición de varias horas, no se presentan irritaciones de la piel frente a las formulaciones que sean atribuibles a la enzima hialuronatoliasa. Mediante la elevada actividad específica de la hialuronatoliasa o su elevada pureza es posible emplear muy elevadas actividades por cm^{2} de superficie de piel.
La invención se describe seguidamente con más detalle mediante 10 ejemplos y estudios de penetración.
I. Ejemplos 1. Pomada hidrófila con contenido de agua conforme a DAB 10 con urea (DAB)
Urea 10,00%
Hialuronatoliasa (2500 UI/cm^{2}) 1,30%
Lanette® N (alcohol cetilesetarílico emulsionante DAB 10) 9,00%
Paraffinum subliquidum (parafina fluida espesa) 10,50%
Vaselinum album (vaselina blanca) 10,50%
Agua bidestilada hasta 100,00%
2. Pomada de alcohol de cera de lana con contenido de agua conforme a DAB con urea (DAB)
Urea 10,00%
Hialuronatoliasa (2500 UI/cm^{2}) 1,30%
Alcoholes Lanae (alcoholes de cera de lana) 3,00%
Alcohol cetystearylucus (alcohol cetilesetarílico) 0,25%
Vaselinum album (vaselina blanca) 46,75%
Agua bidestilada hasta 100,00%
3. Crema base DAC con polidocanol (formulación libre)
Polidocanol 600 5,00%
Hialuronatoliasa (2500 UI/cm^{2}) 1,30%
Propilenglicol 3,00%
Agua bidestilada 22,00%
Crema base DAC hasta 100,00%
4. Crema de triancinolonacetónido hidrófila (NRF)
Triancinolonacetónido (microfino) 0,10%
Hialuronatoliasa (2500 UI/cm^{2}) 1,30%
Triglicéridos de cadena media 0,10%
Crema base DAC hasta 100,00%
5. Crema de acetato de hidrocortisona hidrófila (NRF)
Acetato de hidrocortisona 1,00%
Hialuronatoliasa (2500 UI/cm^{2}) 1,30%
Crema hidrófila no iónica DAB hasta 100,00%
6. Pomada de urea-cloruro sódico (NRF)
Urea 10,00%
Cloruro sódico 10,00%
Hialuronatoliasa (2500 UI/cm^{2}) 1,30%
Agua purificada 30,00%
Pomada de alcohol de cera de lana DAB hasta 100,00%
7. Emulsión de urea hidrófila (NRF)
Urea 10,00%
Acido láctico (90%) 1,00%
Hialuronatoliasa (2500 UI/cm^{2}) 1,30%
Solución de lactato sódico 4,00%
Base de emulsión NRF hasta 100,00%
8. Crema de urea con tretinoína (formulación libre)
Urea 12,00%
Tretinoína 0,03%
Hialuronatoliasa (2500 UI/cm^{2}) 1,30%
Crema base DAC hasta 100,00%
9. Gel de metronidazol hidrófilo (NRF)
Metronidazol 0,75%
Propilenglicol 5,00%
Edetato sódico 0,10%
Trometanol 0,25%
Acido poliacrílico 0,50%
Sorbato potásico 0,10%
Hialuronatoliasa (2500 UI/cm^{2}) 1,30%
Agua purificada hasta 100,00%
10. Unguentum Oxytetracyclini 1% L/W (SR)
Oxytetracyclinum hydrochloricum 1,00%
Natrium aceticum 0,36%
Mucilago hydroxiethylcellulosi 8% ASR 10,00%
Unguentum emulsificans aquosum NSR 50,00%
Hialuronatoliasa (2500 UI/cm^{2}) 1,30%
Aqua conservata ASR hasta 100,00%
II. Penetración de urea desde formulaciones que contienen hialuronatoliasa en comparación con emulsiones estándar
Figura 1 Penetración de urea desde emulsiones del DAB en el estrato córneo de piel humana ex vivo (p \leq 0,05,
n = 3).
1
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 2 Penetración de urea desde emulsiones del DAB en la epidermis de piel humana ex vivo (p \leq 0,05, n = 9).
\vskip1.000000\baselineskip
2
20

Claims (16)

1. Agente para la aplicación tópica en la piel y/o mucosas humanas o de animales que contiene al menos un promotor de la penetración y al menos un principio activo así como aditivos y/o coadyuvantes habituales, caracterizado porque como promotor de la penetración contiene hialuronatoliasa en concentraciones de 100 UI a 100.000 UI y porque la hialuronatoliasa es obtenible a partir de un microorganismo por fermentación microbiana.
2. Agente conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque la hialuronatoliasa es obtenible a partir de un microorganismo del genero Streptococcus por fermentación microbiana.
3. Agente conforme a al menos una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la hialuronatoliasa es obtenible a partir de un Streptococcus de la especie Streptococcus agalactiae por fermentación microbiana.
4. Agente conforme a al menos una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la hialuronatoliasa presenta un punto isoeléctrico en torno a PI = 8,6 y una masa molar en torno a 116 kD.
5. Agente conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque la concentración de hialuronatoliasa se encuentra en el intervalo de 500 UI a 5.000 UI.
6. Agente conforme a al menos una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la hialuronatoliasa ha sido incorporada a la formulación en forma de un producto seco con una actividad de aproximadamente 10.000 a 400.000 UI/mg obtenible por deshidratación, en especial por liofilización, dado el caso con adición de uno o más estabilizadores.
7. Agente conforme a al menos una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la hialuronatoliasa ha sido incorporada a la formulación en forma de una solución acuosa tamponada, dado el caso con adición de estabilizadores, con concentraciones de 10.000 a 2.000.000 de UI/ml en esta forma.
8. Agente conforme a al menos una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se presenta como pasta, pomada, crema, emulsión, gel, masa de barrita, preferiblemente como emulsión de aceite en agua.
9. Agente conforme a al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque en las formulaciones están contenidos vehículos farmacéuticos y/o principios activos hidrófilos y/o lipófilos y/o coadyuvantes.
10. Agente conforme a al menos una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque las hialuronatoliasas y/o los principios activos y/o los coadyuvantes se presentan incorporados en sistemas vehiculantes coloidales, preferiblemente en nanopartículas, liposomas o microemulsiones.
11. Agente conforme a al menos una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque como principio activo hidrófilo contiene urea en el intervalo de concentraciones de 0,01 a 0,4 g de urea por g.
12. Agente conforme a al menos una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque como principio activo lipófilo contiene 8-metoxipsoraleno en el intervalo de concentraciones de 0,001 a 0,1 g de 8-metoxipsoraleno por g de formulación.
13. Agente conforme a al menos una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque como principio activo lipófilo contiene eritromicina en el intervalo de concentraciones de 0,001 a 0,1 g de eritromicina por g de formulación.
14. Agente conforme a al menos una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque como principio activo lipófilo contiene minociclina en el intervalo de concentraciones de 0,001 a 0,1 g de minociclina por g de formulación.
15. Agente conforme a al menos una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque como principio activo hidrófilo contiene ciclopiroxolamina en el intervalo de concentraciones de 0,001 a 0,1 g de ciclopiroxolamina por g de formulación.
16. Agente conforme a al menos una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque por ejemplo como principio activo lipófilo contiene trinitrato de glicerol en el intervalo de concentraciones de 0,01 a 0,5 g de trinitrato de glicerol por g de formulación.
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