EA006181B1 - Фармацевтический препарат на основе энтекавира и способ его получения - Google Patents

Фармацевтический препарат на основе энтекавира и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
EA006181B1
EA006181B1 EA200200812A EA200200812A EA006181B1 EA 006181 B1 EA006181 B1 EA 006181B1 EA 200200812 A EA200200812 A EA 200200812A EA 200200812 A EA200200812 A EA 200200812A EA 006181 B1 EA006181 B1 EA 006181B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
entecavir
sodium
nitrate
substrate
crospovidone
Prior art date
Application number
EA200200812A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200812A1 (ru
Inventor
Ричард Дж. Колонно
Омар Л. Шпрокель
Абизер Харианавала
Дивякант Десаи
Майкл Г. Фейкс
Original Assignee
Бристоль-Мейерз Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26881354&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA006181(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристоль-Мейерз Сквибб Компани filed Critical Бристоль-Мейерз Сквибб Компани
Publication of EA200200812A1 publication Critical patent/EA200200812A1/ru
Publication of EA006181B1 publication Critical patent/EA006181B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Композиции, содержащие низкую дозу энтекавира для ежедневного приема для лечения инфекции и/или коинфекции вирусом гепатита В. Представлены композиции для перорального приема низкой дозы энтекавира. Другие фармацевтически активные вещества могут быть включены в композицию, содержащую энтекавир, или могут приниматься отдельно для лечения гепатита В или для лечения коинфицированных пациентов.

Description

Энтекавир [18-(1а,3а,4в)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6Н-пурин-6-он
представляет собой антивирусный агент, который в настоящее время проходит клинические испытания, предназначенный для лечения гепатита В.
Энтекавир и его использование для лечения гепатита В раскрыты ΖαΐιΙοΓ с соавт. в патенте и8 5206244. В этом патенте описывается, что эффективная антивирусная доза для перорального или парентерального введения находится, по-видимому, в пределах примерно от 1,0 до 50 мг/кг веса тела и что необходимая доза может вводиться несколько раз в день с соответствующими интервалами.
Усовершенствованные способы синтеза энтекавира раскрыты ВЦассЫ с соавт. в \УО 98/09964.
Данное изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих низкую дозу энтекавира, и использования таких композиций для безопасного и эффективного лечения гепатита В.
Данное изобретение касается также фармацевтических композиций для перорального приема, содержащих низкие дозы фармацевтически активного вещества. Этот результат достигается благодаря адгезии частиц фармацевтически активного вещества на поверхности субстрата-носителя. Процесс осаждения активного вещества на субстрате-носителе подвергается контролю для того, чтобы свести до минимума агломерацию частиц активное вещество/субстрат-носитель.
Данное изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих низкую дозу активного антивирусного агента энтекавира, концентрация которого варьирует примерно от 0,001 до 25 мг, предназначенных для одноразового ежедневного приема для лечения гепатита В у взрослых пациентов. Предпочтительные фармацевтические композиции содержат примерно от 0,01 до 10 мг энтекавира, и более предпочтительные фармацевтические композиции содержат примерно от 0,01 до 5 мг энтекавира. Такие предпочтительные и более предпочтительные фармацевтические композиции применяют также один раз в день для лечения гепатита В у взрослых пациентов.
Термин «взрослый пациент» подразумевает пациента в возрасте от 16 лет и старше, имеющего вес тела, равный приблизительно 50 кг или больше. Фармацевтические композиции, содержащие минимальные дозы энтекавира из тех, которые определены выше, пригодны для лечения педиатрических пациентов или взрослых пациентов, которые весят менее 50 кг.
Описанные выше фармацевтические композиции, содержащие низкую дозу энтекавира и предназначенные для ежедневного приема, могут приниматься некоторыми пациентами менее часто. Например, пациенты, ежедневно принимавшие фармацевтические композиции с низкой дозой энтекавира и достигшие того, что их состояние находится под контролем, могут быть переведены на поддерживающий режим приема энтекавира для защиты от дополнительной инфекции вирусом гепатита В. Такая поддерживающая терапия может включать прием фармацевтической композиции с низкой дозой энтекавира реже, чем раз в день. Например, достаточной может быть однократная доза, принимаемая каждые три или четыре дня или еженедельно.
Фармацевтические композиции данного изобретения, содержащие низкую дозу энтекавира, могут приготавливаться любыми подходящими способами. Например, композиции для перорального приема, которые являются наиболее предпочтительными, могут приготавливаться в виде таблеток, капсул, гранул или порошков или в виде эликсиров, растворов или суспензий. Фармацевтические композиции с низкой дозой энтекавира могут приготавливаться также для парентерального, ректального, трансдермального или назального введения в соответствии с известными в данной области методами. Такие лекарственные формы могут включать фармацевтически приемлемые носители, например наполнители, смазывающие агенты, дезинтегрирующие агенты, связывающие агенты и т.д., которые обычно применяются в таких композициях. Лекарственные формы, обеспечивающие длительное высвобождение лекарства, также находятся в рамках данного изобретения.
Неожиданно было обнаружено, что одноразовый ежедневный прием фармацевтических композиций данного изобретения, содержащих низкую дозу энтекавира, является эффективным при лечении гепатита В без нежелательных побочных эффектов, которые возникают после приема высоких доз, как описано в патенте И8 506244.
Данное изобретение также направлено на лечение гепатита В с помощью описанных выше композиций, содержащих низкую дозу энтекавира, в сочетании с одним или большим количеством других фармацевтически активных агентов. Подходящие для этой цели фармацевтически активные агенты
- 1 006181 включают один или более антивирусных агентов, например диданозин, ламивудин, абакавир, адефовир, адефовир дипивоксил, фамцикловир, (2К, 4К)-4-(2,6-диамино-9Н-пурин-9-ил)-2-гидроксиметил-1,3диоксолан (ΌΆΡΌ), гепатит В иммуномодулирующие белки (ЕНТ 899 от Εηζο ВюсНсш). эмтрицитабин, 1-(2-дезокси-2-фтор-Р-Э-арабинофуранозил)-тимин (ЕМАИ), СЬ-О-223 (Соединение А, альфатрихосантин), эпавудин (Ь-бТ), эпцитабин (Ь-бС), рибавирин, тенофовир (РМРА), 2',3'-дидезокси-2',3'дидегидро-бета-Ь(-)-5-фторцитидин [Ь(-)Еб4С], а также другие фтор-Ь- и Ό-нуклеозиды. Подходящие для этой цели фармацевтически активные агенты также включают один или более иммуномодуляторов, например альфа-интерферон, бета-интерферон и т.п., тимозин альфа и вакцины против гепатита В, такие как НВУ/МЕ59, Нерадепе и Тйегаб1дт-НВУ.
Если другой фармацевтически активный агент или агенты пригодны для перорального приема, то они могут комбинироваться с низкой дозой энтекавира в одной таблетке или капсуле. Если другой фармацевтически активный агент или агенты несовместимы с энтекавиром для совместного приема в одной лекарственной форме, например, если различаются способ приема или частота приема, то другой фармацевтически активный агент или агенты будут приниматься (назначаться) отдельно. Количество другого принимаемого агента или агентов является таким, которое обычно применяют при монотерапии, или уменьшенным количеством, что определяется лечащим врачом. Отдельные лекарственные формы могут приниматься в одно и то же время или последовательно в соответствии с предписанным режимом приема.
Данное изобретение также включает лечение ко-инфицированных пациентов с помощью описанных выше композиций, содержащих низкую дозу энтекавира. Ко-инфицированный пациент представляет собой пациента, который инфицирован другими вирусными или невирусными инфекциями, кроме гепатита В. В частности, такое лечение возможно для пациентов с гепатитом В, ко-инфицированных гепатитом С или ВИЧ-инфекцией. Таких ко-инфицированных пациентов предпочтительно лечат композициями с низкой дозой энтекавира, как описано выше, в сочетании с одним или большим количеством других фармацевтически активных агентов, описанных выше. Например, пациента, ко-инфицированного гепатитом В и гепатитом С, можно лечить с помощью композиции, содержащей низкую дозу энтекавира, дополнительно к лечению с помощью рибавирина и интерферона.
Другой аспект данного изобретения заключается в приготовлении фармацевтических композиций, в особенности таблеток и капсул, содержащих энтекавир в количестве, меньшем или равном примерно 10 мг. Такие композиции с хорошей однородностью содержания не могут быть приготовлены путем простого смешивания активного вещества и наполнителей. Традиционные способы гранулирования также не подходят для получения продукта, который бы сохранял активность при таких низких дозах.
Таблетированные и капсулярные композиции, содержащие примерно от 0,001 до 10 мг этекавира, приготавливают в соответствии со следующими методами, которые обеспечивают высокую эффективность и хорошую однородность продукта. Композиции приготавливают следующим образом: сначала энтекавир осторожно осаждают на поверхности частиц субстрата-носителя. Этот этап осуществляют путем приготовления раствора энтекавира в растворителе вместе со связывающим веществом при температурах, варьирующих примерно от 25 до 80°С, и нанесения раствора в виде аэрозоля или в виде потока на частицы субстрата-носителя, которые находятся в движении. Условия контролируют для того, чтобы свести до минимума агломерацию частиц. Затем растворитель удаляют с поверхности носителя, оставляя частицы энтекавира прикрепленными к поверхности субстрата-носителя. Это предотвращает отделение энтекавира от субстрата и уменьшает потерю энтекавира во время последующего процесса приготовления лекарственных форм.
После сушки частицы субстрата-носителя, покрытые энтекавиром, смешивают с любыми другими ингредиентами, которые подлежат включению в композицию, например, в качестве дезинтегрирующего вещества и/или смазывающего вещества. Полученный порошок затем спрессовывают в таблетки или помещают в капсулы.
Во время этапа распыления частицы субстрата-носителя поддерживают в движении посредством механического перемешивания или перемешивания потоком воздуха. При механическом перемешивании субстрат-носитель помещают в механический (высокоскоростной) миксер и перемешивают. Раствор, содержащий энтекавир и связывающее вещество и поддерживаемый при температуре примерно от 25 до 80°С, распыляют на частицы субстрата-носителя с контролируемой скоростью и давлением (от 0 до 2 бар). Для того, чтобы максимально увеличить количество энтекавира, осажденного на носителе, положение распылительной установки регулируют таким образом, чтобы струя из распылителя охватывала только носитель. Скорость осаждения и тип распыления контролируют, для того чтобы минимизировать агломерацию частиц. Когда осаждают раствор, содержащий энтекавир, влажные частицы энтекавир/субстрат-носитель переносят в сушилку или на подходящий сушильный поддон, или в сушилку с кипящим слоем. Растворитель удаляют при повышенной температуре. Если растворитель представляет собой воду или воду с подведенным рН, то подходящей является температура примерно от 50 до 80°С.
В процессе перемешивания потоком воздуха субстрат-носитель помещают в сосуд с мелким ситом на дне. Поступающий поток воздуха регулируют таким образом, чтобы движение частиц субстрата было постоянным. Температуру субстрата-носителя выравнивают до температуры, варьирующей примерно от
- 2 006181 до 80°С. Раствор, содержащий энтекавир и связывающее вещество, выдерживаемый при температуре примерно от 25 до 80°С, распыляют на частицы субстрата-носителя с контролируемой скоростью и давлением, как описано выше. Положение распылительной установки снова регулируют таким образом, чтобы струя из распылителя охватывала только носитель, а скорость осаждения контролируют для того, чтобы свести к минимуму агломерацию частиц. При нанесении раствора энтекавира увеличивают температуру для удаления растворителя. Если в качестве растворителя используют воду или воду с подведенным рН, то подходящей является температура примерно от 50 до 80°С. В процессе перемешивания потоком воздуха и осаждение энтекавира на субстрат-носитель, и удаление растворителя осуществляются в одну стадию, тогда как процесс механического перемешивания требует осуществления в две стадии.
Вышеописанные способы имеют дополнительное преимущество, которое заключается в уменьшении воздействия энтекавира на производственный персонал.
Несмотря на то, что вышеуказанные способы описаны для приготовления фармацевтических композиций, содержащих примерно от 0,005 до 10 мг энтекавира, они могут также применяться для приготовления фармацевтических композиций, содержащих низкие дозы любого фармацевтически активного вещества.
Предпочтительными растворителями для вышеописанных способов являются вода и вода с подведенным рН. Растворимость энтекавира в воде может быть увеличена при снижении рН воды путем добавления кислоты, например соляной кислоты, или при увеличении рН воды путем добавления основания, например гидроксида аммония.
Связывающее вещество предпочтительно представляет собой полимерный материал, обладающий высокой липкостью. Подходящие материалы включают повидон, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, желатин, гуаровую смолу и ксантановую смолу и их смеси, причем предпочтительным связывающим веществом является повидон. В суммарной композиции связывающее вещество предпочтительно составляет примерно от 0,01 до 10% от общего веса композиции.
Субстрат-носитель представляет собой фармацевтически приемлемое вещество, на которое можно легко наносить путем распыления активный агент, но которое при этом не будет слипаться. Подходящие материалы включают лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, декстрин, декстрозу, декстраны, маннитол, сорбитол и сахарозу и их смеси, где предпочтительными являются лактоза и микрокристаллическая целлюлоза и их смеси. В суммарной композиции субстрат-носитель предпочтительно составляет примерно от 80 до 95% от общего веса композиции.
Дезинтегрирующее вещество в суммарной композиции предпочтительно составляет примерно от 1 до 7% от общего веса композиции. Подходящие дезинтегрирующие агенты включают кросповидон, кроскармеллозу, натрийкрахмалгликолат, прежелатинированный крахмал и кукурузный крахмал и их смеси, причем кросповидон является предпочтительным.
Смазывающее вещество в суммарной композиции предпочтительно составляет примерно от 0,1 до 5% от общего веса композиции. Подходящие смазывающие вещества включают стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия и лаурилсульфат натрия и их смеси, причем стеарат магния является предпочтительным.
Готовая таблетка или капсула могут покрываться тонким слоем для облегчения приема. Подходящими материалами, которые могут использоваться для тонкого слоя покрытия, являются полимерные покрывающие агенты, пигменты, пластификаторы, растворяющиеся агенты и т.д. Подходящие покрывающие агенты включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и т. д. Полиэтиленгликоль может быть включен в состав тонкого слоя покрытия в качестве пластификатора. Дополнительные пластификаторы, такие как диэтилцитрат и триэтилцитрат, могут быть также включены в состав тонкого слоя покрытия. Подходящие растворяющиеся агенты включают полиоксиэтилен-сорбитановые эфиры жирных кислот, особенно полисорбат 80. Подходящие пигменты включают диоксид титана и различные оксиды железа.
Ингредиенты, входящие в состав покрытия, диспергируют в подходящем растворителе, предпочтительно воде. Тонкий слой покрытия может наноситься на таблетки или капсулы с помощью стандартных методов покрытия с использованием ванн для ручной глазировки или путем напыления.
Следующие примеры описывают композиции с низкой дозой энтекавира, находящиеся в рамках данного изобретения.
- 3 006181
Пример 1.
Применяя вышеописанные способы, приготовили таблетку, содержащую 0,5 мг энтекавира.
Ингредиент Количество % вес/вес композиции Количество на таблетку
Энтекавир 0,5 0,50 мг
Лактозы моногидрат, ΝΡ 60,00 60,00 мг
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΡ 32,50 32,50 мг
Кросповидон, ΝΡ 4,00 4,00 мг
Поввдон, изр 2,50 2,50 мг
Стеарат магния, ΝΡ 0,50 0,50 мг
Очищенная вода, 1.15Р* к.р. —
Общее 100,00 100,00 мг
*удаляется путем высушивания
ΝΡ - добавление к американской фармакопее (Ναΐίοηαΐ Рогтц1агу)
И8Р - американская фармакопея (иша1еб Б1аЮ5 Рйагтаеоре1а) к.р. - количество, необходимое для растворения композиции
Пример 2.
Применяя вышеописанные способы, приготовили таблетку, содержащую 0,1 мг энтекавира.
Ингредиент Количество % вес/вес композиции Количество на таблетку
Энтекавир 0,1 0,1 мг
Лактозы моногидрат, ΝΡ 60,00 60,00 мг
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΡ 35,39 35,39 мг
Кросповидон, ΝΡ 4,00 4,00 мг
Повидон, изр 0,01 0,01 мг
Стеарат магния, ΝΡ 0,5 0,5 мг
Очищенная вода, иЗР* к.р. —
Общее 100,00 100,00 мг
*удаляется путем высушивания
Пример 3.
Применяя вышеописанные способы, приготовили таблетку, содержащую 0,01 мг энтекавира.
Ингредиент Количество % вес/вес композиции Количество на таблетку
Энтекавир 0,01 0,01 мг
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΡ 93,24 93,24 мг
Кросповидон, ΝΡ 4,00 4,00 мг
Повидон, изр 2,50 2,50 мг
Стеарат магния, ΝΡ 0,25 0,25 мг
Очищенная вода, СЭР* к.р. —
Общее 100,00 100,00 мг
*удаляется путем высушивания
- 4 006181
Пример 4.
Применяя вышеописанные способы, приготовили капсулу, содержащую 10 мг энтекавира.
Ингредиент Количество % вес/вес композиции Количество на таблетку
Энтекавир 10,00 10,00 мг
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΡ 82,03 82,03
Кросповидон, ΝΡ 4,00 4,00 мг
Повидон, изр 2,50 2,50 мг
Стеарат магния, ΝΡ 0,25 0,25 мг
Соляная кислота 1,22 1,22 мг
Очищенная вода, 178Ρ* к.р. ...
Общее 100,00 100,00 мг
Оболочка капсулы *удаляется путем высушивания
Пример 5.
Применяя вышеописанные способы, приготовили капсулу, содержащую 0,05 мг энтекавира.
Ингредиент Количество % вес/вес композиции Количество на таблетку
Энтекавир 0,05 0,05 мг
Дикапьцийфосфат, ΝΡ 93,20 93,20 мг
Кросповидон, ΝΡ 4,00 4,00 мг
Г идроксипропилцеллюлоза, ΝΡ 2,50 2,50 мг
Стеарат магния, ΝΡ 0,25 0,25 мг
Очищенная вода, ϋ8Ρ* к.р. ...
Общее 100,00 100,00 мг
Оболочка капсулы * удаляется путем высушивания
Пример 6.
Применяя вышеописанные способы, приготовили таблетку, содержащую 1 мг энтекавира.
Ингредиент Количество % вес/вес композиции Количество на таблетку
Энтекавир 1,00 1,00 мг
Маннитол, ΝΡ 90,00 90,00 мг
Натрий-кроскармеллоза, ΝΡ 4,00 4,00 мг
Метилцеллюлоза, ΝΡ 2,50 2,50 мг
Стеариновая кислота, ΝΡ 2,50 0,25 мг
Очищенная вода, ϋ8Ρ* к.р. ...
Общее 100,00 100,00 мг
удаляется путем высушивания
Пример 7.
Таблетка 100 мг из примера 1, содержащая 0,5 мг энтекавира, таблетка 100 мг из примера 2, содержащая 0,1 мг энтекавира, таблетка 100 мг из примера 3, содержащая 0,01 мг энтекавира, и таблетка 100 мг из примера 6, содержащая 1,0 мг энтекавира, могут быть покрыты тонким слоем композиции, представленной ниже, с использованием стандартных способов покрытия с помощью ванн для ручной глазировки или
Ингредиент Количество % вес/вес композиции Количество на таблеткуг
Орабгу® от 1 до 10 от 1 до 10 мг
Пластификатор4 от 0 до 10 от 0 до 10 мг
Очищенная вода, иЗР* к.р. ...
*удаляется путем высушивания
- 5 006181
Орабгу® имеется в продаже и содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, диоксид титана, полиэтиленгликоль, полисорбат 80, синтетический желтый оксид железа и синтетический красный оксид железа.
'Расчеты сделаны, исходя из предположения, что вес таблетки составляет 100 мг.
2Подходящими пластификаторами являются диэтилцитрат и триэтилцитрат.
Пример 8.
Безопасность и антивирусную активность энтекавира, который давали в течение 28 дней пациентам, страдающим хроническим гепатитом В, изучали в опытах со случайным подбором пациентов, с дважды слепым испытанием (лекарственного препарата), с плацебо в качестве контроля, с возрастанием доз. Энтекавир показал мощную антивирусную активность для всех тестируемых доз. Значение снижения 1од уровней содержания ДНК вируса гепатита В в крови на 28-й день были 2,21, 2,25, 2,81 и 2,42, соответственно для 0,05, 0,1, 0,5 и 1,0 мг однократных ежедневных доз энтекавира. Энтекавир хорошо переносился больными.
Пример 9.
Безопасность и антивирусную активность трех доз энтекавира (0,01 мг, 0,1 мг и 0,5 мг), которые давали один раз в сутки ежедневно в течении 24 недель взрослым людям, страдающим хроническим гепатитом В, изучали в опытах со случайным подбором пациентов, с дважды слепым испытанием (лекарственного препарата), с ламивудином в качестве контроля (100 мг ежедневно). Все три дозы энтекавира показали мощную антивирусную активность. Две наиболее высокие дозы энтекавира вызывают значительно большее снижение уровней содержания ДНК вируса гепатита В в крови по сравнению с ламивудином. Все дозы энтекавира хорошо переносились больными.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтический препарат в форме таблетки или капсулы для одноразового ежедневного приема для лечения гепатита В у человека, включающий фармацевтически приемлемый носитель и примерно от 0,01 до 5 мг энтекавира.
  2. 2. Препарат по п.1, содержащий около 0,01 мг энтекавира.
  3. 3. Препарат по п.1, содержащий около 0,05 мг энтекавира.
  4. 4. Препарат по п.1, содержащий около 0,1 мг энтекавира.
  5. 5. Препарат по п.1, содержащий около 0,5 мг энтекавира.
  6. 6. Препарат по п.1, содержащий около 1,0 мг энтекавира.
  7. 7. Препарат по п.1, содержащий одно или более фармацевтически активных веществ.
  8. 8. Фармацевтический препарат в форме таблетки или капсулы для одноразового ежедневного приема для лечения гепатита В у человека, содержащий примерно от 0,001 до 10 мг энтекавира, прикрепленного к субстрату-носителю.
  9. 9. Препарат по п.8, где субстрат-носитель выбран из группы, включающей лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, декстрин, декстрозу, декстраны, маннитол, сорбитол и сахарозу и их смеси, а энтекавир прикреплен к субстрату-носителю с помощью связывающего вещества, которое представляет собой полимерный материал, обладающий достаточной липкостью.
  10. 10. Препарат по п.9, где связывающее вещество выбрано из повидона, метилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, желатина, гуаровой смолы и ксантановой смолы и их смесей.
  11. 11. Препарат по п.8, включающий смазывающее вещество, выбранное из стеарата магния, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия и лаурилсульфата натрия и их смесей, и дезинтегрирующее вещество, выбранное из кросповидона, натрийкроскармеллозы, натрийкрахмалгликолата, прежелатинизированного крахмала и кукурузного крахмала и их смесей.
  12. 12. Фармацевтический препарат в форме таблетки или капсулы массой 100 мг для одноразового ежедневного приема для лечения гепатита В у человека, включающий энтекавир, прикрепленный с помощью связывающего вещества к субстрату-носителю, смазывающее вещество и дезинтегрирующее вещество, и содержащий энтекавир в количестве примерно от 0,001 до 10 мг, связывающее вещество в количестве примерно от 0,01 до 10 мг, субстрат-носитель в количестве примерно от 80 до 95 мг, дезинтегрирующее вещество в количестве примерно от 1 до 7 мг, смазывающее вещество в количестве примерно от 0,1 до 5 мг.
  13. 13. Препарат по п.12, где связывающее вещество выбрано из повидона, метилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, желатина, гуаровой смолы и ксантановой смолы и их смесей, субстрат-носитель выбран из лактозы, микрокристаллической целлюлозы, фосфата кальция, декстрина, декстрозы, декстранов, маннитола, сорбитола и сахарозы и их смесей, дезинтегрирующее вещество выбрано из кросповидона, натрийкроскармеллозы, натрийкрахмалгликолата, прежелатинизированного крахмала и кукурузного крахмала и их смесей и смазывающее вещество выбрано из стеарата магния, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия и лаурилсульфата натрия и их смесей.
    - 6 006181
  14. 14. Препарат по п.13, где связывающим веществом является повидон; субстратом-носителем является микрокристаллическая целлюлоза или лактоза или их смесь; дезинтегрирующим веществом является кросповидон и смазывающим веществом является стеарат магния.
  15. 15. Препарат энтекавира в форме таблетки массой 100 мг, содержащий следующие ингредиенты в вес.%: около 0,01% энтекавира, около 93,24% микрокристаллической целлюлозы, около 4,0% кросповидона, около 2,50% повидона и около 0,25% стеарата магния; или около 1,0% энтекавира, около 90,0% маннитола, около 4,0% натрийкроскармеллозы, около 2,50% метилцеллюлозы и около 2,50% стеариновой кислоты или около 0,5% энтекавира, около 60,00% моногидрата лактозы, около 32,50% микрокристаллической целлюлозы, около 4,0% кросповидона, около 2,50% повидона и около 0,50% стеарата магния или около 0,1% энтекавира, около 60,00% моногидрата лактозы, около 35,39% микрокристаллической целлюлозы, около 4,0% кросповидона, около 0,01% повидона и около 0,5% стеарата магния.
  16. 16. Препарат по п.15, имеющий наружный тонкий слой покрытия.
  17. 17. Препарат энтекавира в форме капсулы массой 100 мг, содержащий следующие ингредиенты в вес.%: около 10,0% энтекавира, около 82,03% микрокристаллической целлюлозы, около 4,00% кросповидона, около 2,50% повидона и около 0,25% стеарата магния и около 1,22% соляной кислоты или около 0,05% энтекавира, около 93,20% дикальцийфосфата, около 4,00% кросповидона, около 2,50% гидроксипропилцеллюлозы и около 0,25% стеарата магния.
  18. 18. Способ приготовления фармацевтической композиции для перорального приема, содержащей низкую дозу энтекавира, составляющую примерно от 0,001 до 10 мг, включающий (а) растворение энтекавира и связывающего вещества в растворителе, (б) распыление раствора из этапа (а) на субстрат-носитель, который находится в движении, (в) высушивание покрытого субстрата-носителя из этапа (б) для удаления растворителя и (г) объединение высушенного покрытого субстрата-носителя из этапа (в) с другими необходимыми ингредиентами для получения фармацевтической композиции.
  19. 19. Способ по п.18, где содержание энтекавира составляет примерно от 0,001 до 10% от общего веса композиции, и растворитель представляет собой воду или воду, имеющую кислый или щелочной рН.
  20. 20. Способ по п.18, отличающийся тем, что субстрат-носитель поддерживают в движении во время этапа распыления (б) путем механического перемешивания и покрытый субстрат-носитель высушивают на этапе (в) на сушильном поддоне или в сушилке с кипящим слоем; или субстрат-носитель поддерживают в движении во время этапа распыления (б) путем перемешивания потоком воздуха и покрытый субстрат-носитель высушивают на этапе (в) также путем перемешивания потоком воздуха.
EA200200812A 2000-02-29 2001-01-26 Фармацевтический препарат на основе энтекавира и способ его получения EA006181B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18567200P 2000-02-29 2000-02-29
US22131300P 2000-07-28 2000-07-28
PCT/US2001/002630 WO2001064221A1 (en) 2000-02-29 2001-01-26 Low dose entecavir formulation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200812A1 EA200200812A1 (ru) 2003-12-25
EA006181B1 true EA006181B1 (ru) 2005-10-27

Family

ID=26881354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200812A EA006181B1 (ru) 2000-02-29 2001-01-26 Фармацевтический препарат на основе энтекавира и способ его получения

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6627224B2 (ru)
EP (2) EP1642582A1 (ru)
JP (3) JP5140222B2 (ru)
KR (1) KR100757155B1 (ru)
AR (1) AR027965A1 (ru)
AT (1) ATE312613T1 (ru)
AU (1) AU2001229775A1 (ru)
BG (1) BG65815B1 (ru)
BR (1) BRPI0108435B8 (ru)
CA (1) CA2401569C (ru)
CO (1) CO5261593A1 (ru)
CZ (1) CZ303395B6 (ru)
DE (1) DE60115870T3 (ru)
DK (1) DK1267880T4 (ru)
EA (1) EA006181B1 (ru)
EE (1) EE05442B1 (ru)
EG (1) EG24408A (ru)
ES (1) ES2253403T5 (ru)
GE (1) GEP20053504B (ru)
HK (1) HK1048771A1 (ru)
HR (1) HRP20020649A2 (ru)
HU (1) HU230698B1 (ru)
IL (1) IL150447A0 (ru)
MX (1) MXPA02008359A (ru)
MY (1) MY127422A (ru)
NO (1) NO324014B1 (ru)
NZ (1) NZ520024A (ru)
PE (1) PE20020770A1 (ru)
PL (1) PL201411B1 (ru)
RS (1) RS51561B (ru)
SI (1) SI1267880T2 (ru)
SK (1) SK288008B6 (ru)
TW (1) TWI287988B (ru)
UA (1) UA84534C2 (ru)
WO (1) WO2001064221A1 (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH061291Y2 (ja) 1988-03-04 1994-01-12 株式会社日立工機原町 拘束状態解除装置付き丸鋸式切断機
WO2001064221A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Bristol-Myers Squibb Co. Low dose entecavir formulation and use
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
DK1355644T3 (da) 2001-01-26 2006-10-23 Schering Corp Anvendelse af substituerede azetidinonforbindelser til behandling af sitosterolæmi
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
HU230253B1 (hu) 2001-01-26 2015-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp Peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR) aktivátor(ok) és szterin-abszorpció inhibitor(ok) kombinációi és alkalmazásuk vaszkuláris indikációk kezelésére
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
JP2005504091A (ja) 2001-09-21 2005-02-10 シェーリング　コーポレイション ステロール吸収阻害剤としてアゼチジノンを用いる黄色腫の処置
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
MY131488A (en) * 2002-04-08 2007-08-30 Bristol Myers Squibb Co Low dose liquid entecavir formulations and use
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
WO2004043457A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders
IN2012DN00605A (ru) 2002-12-11 2015-06-12 Bristol Mayers Squibb Company
DK1583542T3 (da) 2003-01-14 2008-09-22 Gilead Sciences Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til antiviral kombinationsterapi
JP2006519869A (ja) 2003-03-07 2006-08-31 シェーリング　コーポレイション 置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン化合物を調製するためのプロセス、それらの処方物および使用
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
CA2517571C (en) 2003-03-07 2011-07-05 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
PL1708690T3 (pl) 2003-11-17 2017-01-31 Biomarin Pharmaceutical Inc. Leczenie fenyloketonurii za pomocą BH4
AU2004290520A1 (en) * 2003-11-18 2005-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid pharmaceutical preparation form
US7511139B2 (en) * 2004-06-04 2009-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation
JP4756153B2 (ja) * 2004-08-27 2011-08-24 富士製薬工業株式会社 低成分含量の錠剤の製造方法
CA2580117A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Fmc Corporation Coating composition
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
CN101245068A (zh) * 2007-02-14 2008-08-20 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途
TW200904405A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
CA2778273A1 (en) * 2009-10-28 2011-05-12 Mcneil-Ppc, Inc. Fast dissolving/disintegrating coating compositions
DE102009060194A1 (de) 2009-12-23 2011-06-30 ratiopharm GmbH, 89079 Orale Darreichungsform umfassend Entecavir
EA201290556A1 (ru) 2009-12-23 2013-01-30 Рациофарм Гмбх Оральная лекарственная форма, включающая энтекавир
EP2536411A4 (en) 2010-02-18 2013-08-07 Univ Princeton HEMMER OF THE METABOLISM OF LOW-CHAIN AND VERY LOW-FATTYED FATTY ACIDS AS AN ANTIVIRUS ACTIVE SUBSTANCES WITH A WIDE SPECTRUM
MX2012011298A (es) 2010-03-31 2012-11-06 Millennium Pharm Inc Derivados del acido 1-amino-2-ciclopropiletilboronico.
WO2012048455A1 (zh) * 2010-10-12 2012-04-19 武汉大学 一种抗病毒透皮吸收贴片及其制备方法
EP2508172A1 (en) 2011-04-06 2012-10-10 Zentiva, a.s. Stable and uniform formulations of entecavir and preparation method thereof
KR101594820B1 (ko) * 2011-06-16 2016-02-17 건일제약 주식회사 엔테카비르를 함유하는 미립구 및 이의 제조방법
KR101439635B1 (ko) 2011-11-01 2014-09-11 대원제약주식회사 안정성이 향상된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물 및 그 제조방법
EP2780001A4 (en) * 2011-11-14 2015-10-28 Hetero Research Foundation SOLID ORAL ENTECAVIR COMPOSITIONS WITH FAST RELEASE
EP2644197A1 (en) * 2012-03-26 2013-10-02 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Novel Pharmaceutical Compositions of Entecavir
EP2644196B1 (en) * 2012-03-26 2019-09-18 Arven Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of Entecavir
KR101285008B1 (ko) * 2012-04-18 2013-07-10 제일약품주식회사 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법
CA2779052A1 (en) * 2012-05-31 2013-11-30 Pharmascience Inc. Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
CN103908436B (zh) * 2012-12-29 2016-02-10 安徽贝克生物制药有限公司 一种速释型恩替卡韦组合物
KR101512895B1 (ko) 2013-08-09 2015-04-16 대화제약 주식회사 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법
MY185605A (en) * 2014-06-20 2021-05-25 Ctc Bio Inc Pharmaceutical preparation containing entecavir as active ingredient, and preparation method therefor
JP6625878B2 (ja) * 2015-01-26 2019-12-25 沢井製薬株式会社 エンテカビル含有錠剤、その製造方法及びそれを用いた口腔内崩壊錠
CN108348616B (zh) * 2015-09-30 2022-12-23 株式会社大赛璐 易服用性固体制剂用颗粒组合物和包含该颗粒组合物的易服用性固体制剂
CA3155068A1 (en) * 2019-09-29 2021-04-01 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Drug combination containing tlr7 agonist
KR102940556B1 (ko) 2022-01-21 2026-03-16 한림대학교 산학협력단 피루브산 및 pdk 억제제를 포함하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3836618A (en) * 1971-12-23 1974-09-17 American Home Prod Process for the uniform distribution of a drug on a granulated base
US4513008A (en) * 1982-07-30 1985-04-23 The Vinoxen Company, Inc. Virucidal compositions and therapy
US4489026A (en) * 1982-09-07 1984-12-18 The Upjohn Company Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs
US4631284A (en) * 1984-11-19 1986-12-23 Mallinckrodt, Inc. Acetaminophen compositions containing low doses of chlorpheniramine maleate, method for preparing same and tablets formed therefrom
US5206244A (en) 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
JPH08208478A (ja) * 1994-10-14 1996-08-13 Japan Energy Corp 抗エイズ薬製剤およびその製造方法
WO1997037638A2 (de) * 1996-04-04 1997-10-16 L A B Gmbh & Co Verfahren zur herstellung von gering dosierten freifliessenden und/oder direktkomprimierbaren pulversystemen
WO1998009964A1 (en) 1996-09-03 1998-03-12 Bristol-Myers Squibb Company IMPROVED PROCESS FOR PREPARING THE ANTIVIRAL AGENT [1S-(1α, 3α, 4β)]-2-AMINO-1,9-DIHYDRO-9-[4-HYDROXY-3-(HYDROXYMETHYL)-2-METHYLENECYCLOPENTYL]-6H-PURIN-6-ONE
PT2415776T (pt) * 1998-08-10 2016-07-07 Novartis Ag Beta-l-2'-desoxi-nucleosidos para o tratamento da hepatite b
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
GB9820416D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9820417D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9820420D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
US6432966B2 (en) * 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
WO2001064221A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Bristol-Myers Squibb Co. Low dose entecavir formulation and use

Also Published As

Publication number Publication date
ATE312613T1 (de) 2005-12-15
EP1267880B1 (en) 2005-12-14
DE60115870T2 (de) 2006-08-17
EP1267880A1 (en) 2003-01-02
KR20020082230A (ko) 2002-10-30
PE20020770A1 (es) 2002-09-06
DK1267880T4 (da) 2010-05-17
EA200200812A1 (ru) 2003-12-25
CZ303395B6 (cs) 2012-08-29
JP2004503467A (ja) 2004-02-05
SK288008B6 (sk) 2012-10-02
BR0108435A (pt) 2004-06-15
JP5140222B2 (ja) 2013-02-06
JP5921746B2 (ja) 2016-05-24
MXPA02008359A (es) 2003-02-12
NO20024099L (no) 2002-08-28
YU63002A (sh) 2005-03-15
HU230698B1 (hu) 2017-09-28
CA2401569C (en) 2009-08-18
DE60115870D1 (de) 2006-01-19
NO20024099D0 (no) 2002-08-28
HRP20020649A2 (en) 2004-12-31
RS51561B (sr) 2011-08-31
AU2001229775A1 (en) 2001-09-12
EP1267880B2 (en) 2010-01-20
HK1048771A1 (zh) 2003-04-17
EE05442B1 (et) 2011-08-15
DK1267880T3 (da) 2006-03-06
BRPI0108435B8 (pt) 2021-05-25
GEP20053504B (en) 2005-05-10
AR027965A1 (es) 2003-04-16
EP1642582A1 (en) 2006-04-05
SK11652002A3 (sk) 2003-09-11
US6627224B2 (en) 2003-09-30
US20010033864A1 (en) 2001-10-25
BRPI0108435B1 (pt) 2019-02-05
BG106905A (bg) 2003-04-30
HUP0500558A3 (en) 2012-08-28
IL150447A0 (en) 2002-12-01
CA2401569A1 (en) 2001-09-07
NZ520024A (en) 2005-03-24
JP2012255017A (ja) 2012-12-27
BG65815B1 (bg) 2010-01-29
UA84534C2 (ru) 2008-11-10
SI1267880T1 (sl) 2006-06-30
WO2001064221A1 (en) 2001-09-07
SI1267880T2 (sl) 2010-04-30
ES2253403T3 (es) 2006-06-01
EE200200484A (et) 2004-04-15
HUP0500558A2 (hu) 2005-09-28
PL201411B1 (pl) 2009-04-30
MY127422A (en) 2006-11-30
PL366102A1 (en) 2005-01-24
KR100757155B1 (ko) 2007-09-07
NO324014B1 (no) 2007-07-30
CO5261593A1 (es) 2003-03-31
DE60115870T3 (de) 2010-07-29
ES2253403T5 (es) 2010-04-22
EG24408A (en) 2009-05-20
JP2015178523A (ja) 2015-10-08
TWI287988B (en) 2007-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2401569C (en) Low dose entecavir formulation and use
CA2874779C (en) Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
EP0078079B1 (en) Nitrofurantoin dosage form
ZA200205900B (en) Low dose entecavir formulation and use.
AU2006235960A1 (en) Low dose entecavir formulation and use
HK1178055A (en) Low dose entecavir formulation and use

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MF4A Revocation of a eurasian patent as invalid entirely

Designated state(s): RU

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
MF4A Revocation of a eurasian patent as invalid entirely

Designated state(s): KZ

MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM