EA000666B1 - Производные триазина и их применение - Google Patents
Производные триазина и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA000666B1 EA000666B1 EA199900159A EA199900159A EA000666B1 EA 000666 B1 EA000666 B1 EA 000666B1 EA 199900159 A EA199900159 A EA 199900159A EA 199900159 A EA199900159 A EA 199900159A EA 000666 B1 EA000666 B1 EA 000666B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- sample
- solution
- lamotrigine
- compound
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/90—Plate chromatography, e.g. thin layer or paper chromatography
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/10—Composition for standardization, calibration, simulation, stabilization, preparation or preservation; processes of use in preparation for chemical testing
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
- Y10T436/145555—Hetero-N
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
- Y10T436/145555—Hetero-N
- Y10T436/147777—Plural nitrogen in the same ring [e.g., barbituates, creatinine, etc.]
Description
Настоящее изобретение относится к соединениям, полезным в качестве веществ сравнения при анализе ламотриджина и его фармацевтических рецептур.
Чтобы получить одобрение рынка на новое лекарственное изделие, производитель лекарств должен представить соответствующим уполномоченным органам подробные доказательства того, что продукт является приемлемым для реализации на рынке. Уполномоченные органы должны быть убеждены, помимо прочего, что активное вещество подходит для назначения людям и что конкретная рецептура, которая будет предложена на рынок, свободна от загрязнения в момент выпуска и имеет соответствующий срок хранения.
Поэтому подача документов в уполномоченные органы обычно включает представление аналитических данных, которые доказывают, (а) что примеси либо отсутствуют в лекарстве во время изготовления, либо, если и присутствуют в лекарстве, то только на незначительном уровне, и (б) что лекарство устойчиво при хранении, то есть срок хранения лекарства является приемлемым. Эти данные обычно получают путем испытания лекарства в сравнении с внешним эталоном, или веществом сравнения, который является подходящим очищенным образцом потенциального загрязнения или потенциального продукта деградации.
Потенциальные загрязнения в фармацевтически активных агентах и содержащих их рецептурах включают остаточные количества синтетических предшественников активного агента, побочных продуктов, которые возникают во время синтеза активного агента, остаточный растворитель, изомеры активного агента, контаминанты, которые присутствовали в материалах, использованных в синтезе активного агента или при изготовлении фармацевтической рецептуры, и неидентифицированные случайные вещества. Другие загрязнения, которые могут появиться при хранении, включают вещества, появляющиеся в результате деградации активного агента, например вследствие окисления или гидролиза.
Ламотриджин представляет собой 3,5диамино-6-(2,3-дихлорофенил)-1,2,4-триазин
лезно при лечении расстройств центральной нервной системы (ЦНС), в частности эпилепсии, как, например, описано в ЕР-А-0021121. Ламотриджин как сам по себе, так и его фармацевтические рецептуры, производятся относительно свободными от загрязнения. В частности, ламотриджин остается устойчивым в процессе производства его фармацевтических рецептур.
Показано, что два соединения могут быть использованы в качестве веществ сравнения при анализе ламотриджина или дозированных фармацевтических форм, содержащих ламотриджин. Одно из этих соединений является потенциальным продуктом деградации ламотриджина, а другое представляет собой потенциальный контаминант, возникающий в результате побочной реакции во время синтеза ламотриджина.
Таким образом, согласно изобретению предложен способ испытания чистоты или устойчивости к деградации образца ламотриджина или дозированной фармацевтической формы, содержащей ламотриджин, при котором указанный образец проверяют на наличие соединения, выбранного из 3-амино-6-(2,3-дихлорофенил)1,2,4-триазин-5-(4Н)-она и Н-[5-амино-6-(2,3дихлорофенил)-1,2,4-триазин-3-ил] -2,3-дихлоробензамида. В способе по изобретению указанное соединение выступает в роли вещества сравнения.
3-амино-6-(2,3-дихлорофенил)-1,2,4триазин-5-(4Н)-он представляет собой соедине-
Соединение формулы А (соединение А) является потенциальным продуктом деградации ламотриджина, который образуется при гидролизе этого лекарства. Поэтому приемлемым способом получения соединения формулы А может являться гидролиз ламотриджина в щелочных условиях. Гидролиз предпочтительно проводят путем смешения ламотриджина и основания с водой с последующим нагреванием полученного раствора при наличии обратного холодильника. Предпочтительно использование сильного основания, например гидроксида щелочного металла. Гидроксид натрия является особенно предпочтительным. Водный щелочной раствор нагревают с обратным холодильником от 1 до 48 ч, например от 10 до 36 ч, а предпочтительно в течение 24 ч.
Другое соединение, использованное в качестве вещества сравнения, является новым. Поэтому, согласно изобретению, предложено соединение, которое представляет собой N-[5амино-6-(2,3-дихлорофенил)-1,2,4-триазин-3ил]-2,3-дихлоробензамид формулы В:
Соединение формулы В (соединение В) может быть произведено непосредственно путем обработки ламотриджина 2,3-дихлоробензоил хлоридом в пиридине. Указанное соединение может быть использовано в качестве вещества сравнения в отношении ламотриджина, поскольку оно является потенциальным контаминантом, возникающим в результате побочной реакции, которая может протекать во время синтеза этого лекарства. На практике уровень этого контаминанта контролируется при максимум 0,5% в неочищенном ламотриджине с помощью тонкослойной хроматографии. Рекристаллизация неочищенного лекарства указанного качества приводит в результате к получению ламотриджина, удовлетворяющего требованиям, предъявляемым к уровню чистоты при коммерческом производстве, которые предписывают содержать не более 2% примесей.
Синтез ламотриджина иллюстрируется в исходном примере 1. 2,3-Дихлоробензоил цианид, который является промежуточным соединением 1.4 в этом синтезе, может содержать до 1 0% 2,3-дихлоробензойного ангидрида в качестве контаминанта. Когда 2,3-дихлоробензоил цианид обрабатывают раствором аминогуанидин бикарбоната в серной кислоте (стадия (г) в исходном примере 1) образуется аддукт (Z)-2(дихлорофенил)-2-(гуанидиноимино)ацетонитрил (промежуточное соединение 1.5). Ангидридный контаминант может затем взаимодействовать с указанным аддуктом с получением (Z)2-(2,3-дихлорофенил)-2-[И’-(2,3-дихлоробензоил)гуанидиноимино] ацетонитрил, который является прямым предшественником соединения В. Циклизация предшественника в пропан-1-оле при нагревании с обратным холодильником дает соединение В.
Согласно изобретению также предложен способ производства соединения В, при котором:
(1 ) 2 эквивалента 2,3-дихлорбензоил хлорида подвергают взаимодействию с 1 эквивалентом ламотриджина, растворенного в пиридине, при температуре менее 35°С; или (2) подвергают циклизации соединение формулы (I):
в пропан-1 -оле при кипячении с обратным холодильником.
На стадии (2) соединение формулы (I) получают взаимодействием соединений формул (II) и (III):
в присутствии неорганической кислоты, например серной кислоты.
Соединение формулы (II) получают обработкой 2,3-дихлоробензоил цианида раствором аминогуанидин бикарбоната в серной кислоте.
При использовании соединений А и В в качестве веществ сравнения они должны быть в приемлемой по чистоте форме. Соединения А и В, полученные как описано выше, могут быть очищены, если есть необходимость в достижении желаемого уровня чистоты. Поэтому, согласно изобретению, способ получения соединения В, как описано выше, может включать дополнительную стадию очистки получаемого соединения.
Очистка может быть выполнена стандартными способами, которые являются обычными в органическом синтезе. Например, соединение может быть нагрето в органическом растворителе, таком как СГС6 алканол, отфильтровано и высушено в вакууме. Нагревание обычно выполняют при температуре перегонки растворителя. C1-C6 алканол предпочтительно является пропанолом. В альтернативном варианте соединение может быть рекристаллизовано из горячего С1-С6 алканольного растворителя, предпочтительно из горячего пропанола.
Окончательно соединения А и В выделяют по существу в чистой форме. Уровень чистоты в конечном образце любого соединения обычно составляет по меньшей мере 80%, например по меньшей мере 85%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 90 %. Уровни чистоты свыше 90% могут быть желаемыми, но не являются необходимыми. Уровень чистоты может быть, например, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 98%. Еще более желательными являются уровни чистоты 99% или 99,5%.
Как собственно ламотриджин (именуемый так же как лекарственная субстанция), так и дозированная фармацевтическая форма, содержащая ламотриджин (именуемая также как лекарственный продукт) могут быть проанализированы на чистоту или устойчивость к деградации. К примеру, необходимо гарантировать, что ламотриджин является чистым после его производства. Поэтому лекарственная субстанция обычно анализируется как на деградацию продукта (соединение А), так и на загрязнение в процессе изготовления (соединение В). Дозированные фармацевтические формы ламотриджина нуждаются в анализе с целью контроля того, что активный агент остается устойчивым к деградации как в процессе изготовления лекарственного продукта, так и после нескольких лет хранения. Дозированные фармацевтические формы, которые включают стандартные таблетки для орального приема и диспергирующиеся таблетки, обычно проверяют только на соединение А.
Испытуемый образец лекарственной субстанции или лекарственного продукта может быть проанализирован с помощью одной или более стандартных аналитических методик. Аналитические методики включают высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и тонкослойную хроматографию (ТСХ). Полученные результаты сравнивают с результатами испытания по существу чистого образца сравнения соединения А или В. Затем может быть определено содержание одного или каждого соединения в испытуемом образце.
В одном аспекте способ по изобретению предназначен для испытания чистоты образца ламотриджина и включает стадии, на которых:
(1) растворяют образец ламотриджина в растворителе для получения раствора образца;
(2) растворяют образец 3-амино-6-(2,3дихлорофенил)-1,2,4-триазин-5-(4Н)-она или N[5-амино-6-(2,3-дихлорофенил)-1,2,4-триазин-3ил]-2,3-дихлоробензамида в растворителе для получения эталонного раствора вещества сравнения;
(3) подвергают тонкослойной хроматографии раствор образца и эталонный раствор для получения ТСХ-хроматограммы для каждого раствора; и (4) оценивают интенсивность любого вторичного пятна, полученного на хроматограмме раствора образца, которое соответствует по величине Rf веществу сравнения, по отношению к пятну от вещества сравнения на хроматограмме эталонного раствора.
В другом аспекте способ по изобретению предназначен для испытания устойчивости к деградации дозированной фармацевтической формы, содержащей ламотриджин, и включает стадии, на которых:
(1 ) растворяют образец дозированной формы в растворителе для получения раствора образца;
(2) растворяют образец 3-амино-6-(2,3дихлорофенил)-1,2,4-триазин-5-(4Н)-она в растворителе для получения эталонного раствора вещества сравнения;
(3) подвергают тонкослойной хроматографии раствор образца и эталонный раствор для получения ТСХ-хроматограммы для каждого раствора; и (4) оценивают интенсивность любого вторичного пятна, полученного на хроматограмме раствора образца, которое соответствует по величине Rf веществу сравнения, по отношению к пятну от вещества сравнения на хроматограмме эталонного раствора.
В следующем аспекте способ по изобретению предназначен для испытания устойчивости к деградации дозированной фармацевтической формы, содержащей ламотриджин, и включает стадии, на которых:
(1 ) растворяют образец дозированной формы в растворителе для получения одного или более растворов образца;
(2) растворяют образец эталона сравнения ламотриджина в растворителе для получения эталонного раствора;
(3) вводят раствор образца и эталонный раствор в колонку ВЭЖХ; и (4) определяют площади главных пиков для каждого раствора и рассчитывают из них содержание вещества сравнения 3-амино-6-(2,3дихлорофенил)-1,2,4-триазин-5-(4Н)-она в растворе образца или в каждом растворе образца.
В этом дополнительном аспекте изобретения, возможно, окажется необходимым перед этапом (3) пропустить через колонку ВЭЖХ раствор для определения пригодности системы, чтобы определить коэффициент разрешения между ламотриджином и каким-либо эксципиентом рецептуры, присутствующим в дозированной фармацевтической форме. В этом случае способ включает дополнительную стадию, на которой:
(2а) растворяют ламотриджин и эталоны сравнения эксципиентов рецептуры в растворителе для получения раствора для определения пригодности ВЭЖХ системы и вводят раствор для определения пригодности системы в колонку ВЭЖХ для определения коэффициента разрешения между ламотриджином и эксципиентом рецептуры. Эксципиентом рецептуры может являться, например, натрий-сахарин.
Согласно изобретению, предложено также применение соединения, выбранного из 3амино-6-(2,3-дихлорофенил)-1,2,4-триазин-5(4Н)-она и Л[5-амино-6-(2,3-дихлорофенил)1,2,4-триазин-3-ил]-2,3-дихлоробензамида в качестве вещества сравнения при испытании чистоты или устойчивости к деградации образца ламотриджина или образца дозированной фар7 мацевтической формы, содержащей ламотриджин.
На практике ламотриджин является относительно чистым и весьма устойчивым при хранении. Поэтому аналитические испытания самих лекарственных субстанций или дозированных фармацевтических форм, содержащих ламотриджин, служат главным образом для подтверждения того, что соединения А и/или В отсутствуют или уровни их присутствия находятся ниже порога чувствительности рассматриваемых аналитических методик (около 0,3% (по массе) для ТСХ и 0,06% (по массе) для ВЭЖХ).
В альтернативном варианте вместо того, чтобы анализировать образец вещества сравнения отдельно каждый раз, когда требуется оценить данные, полученные после анализа образца лекарственной субстанции или лекарственного продукта, может быть использован параметр, известный как фактор отклика (Rresponse factor, R). Фактор отклика представляет собой предварительно определенное отношение численного результата, полученного при исследовании образца соединения А или В с помощью данной аналитической методики, к соответствующему численному результату, полученному при исследовании чистого ламотриджина в эквивалентной концентрации. Таким численным результатом может быть, например, величина отклика, представляющая собой площадь пика ВЭЖХ. Полученные таким образом соответствующие аналитические результаты для чистого ламотриджина и для испытуемого образца дозированной фармацевтической формы ламотриджина, известный фактор отклика для соединения А или В, может быть использован для расчета количества конкретного вещества сравнения в испытуемом образце.
Расчет может быть проиллюстрирован со ссылкой на результаты ВЭЖХ анализа следующим образом:
% (по массе) соединения А или В в Ar x Ws испытуемом образце по отношению =-----------к ламотриджину As x R где
Аг = площадь главного пика соединения в ВЭЖХ испытуемом растворе;
As = площадь главного пика только ламотриджина в ВЭЖХ эталонном растворе;
R = фактор отклика соединения;
Ws = масса (в мг) взятого эталона.
Для соединения А по изобретению фактор отклика ВЭЖХ составляет 0,79.
Ниже приводятся примеры осуществления изобретения.
Исходный пример 1. Получение ламотриджина.
Стадия (а). Получение 1.2.
Раствор 1.1 (1 моль), трет-бутиловый спирт, воду и гидроксид натрия (2моль) перемешивали и добавляли раствор перекиси водорода (35% (по весу), 4 моль) при 50-60°С на протяжении 3-х ч. После перемешивания при 55-60°С в течение 30 мин трет-бутиловый спирт удаляли путем перегонки, и водный раствор промывали толуолом. Водный раствор подкисляли до рН 1 -2, и полученный продукт фильтровали и промывали водой. Влажное твердое вещество либо использовали непосредственно на следующей стадии процесса, либо высушивали при 80-90°С с получением белого твердого вещества при выходе 75%.
Стадии (б) и (в). Получение 1 .4.
Раствор 1 .2 (1 моль) в толуоле перемешивали и высушивали перегонкой. Затем его охлаждали и добавляли пиридин (0,005 моль), за которым медленно добавляли тионил хлорид (1 ,1 моль). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме с получением неочищенного 1.3. Добавляли йодид калия (1,2 моль), за которым добавляли цианид меди (1 ,2 моля) и всякий остающийся растворитель удаляли перегонкой до тех пор пока собственная температура не стала равной 1 40-1 44 °С. Эту температуру поддерживали в течение 1 8-24 ч, затем реакционную смесь охлаждали, разбавляли толуолом и фильтровали для удаления неорганических солей. Раствор выпаривали досуха под вакуумом при 60-70°С и остаточное масло кристаллизовали из петролейного эфира с получением 1 .4 в виде твердого вещества желтого цвета при выходе 77%.
Стадия (г). Получение 1 .5.
Аминогуанидин бикарбонат (1,75 моль) растворяли в 9,3-10,0 М растворе серной кисло9
74,7%). Конечный продукт имел чистоту 99,1% по данным ВЭЖХ.
Продукт имел следующие физические характеристики:
Молекулярная формула: С^П^О.
ты. Раствор 2,3-дихлоробензоил цианида (1 моль) в ацетонитриле добавляли и суспензию перемешивали при 20-3 0°С в течение 42-48 ч. Неочищенный продукт фильтровали и промывали водой. Твердое вещество добавляли к раствору гидроксида натрия при температуре ниже 35°С, затем продукт фильтровали, промывали водой и высушивали при 80-90°С для получения 1 .5 в виде твердого вещества желтого цвета при выходе 66%.
Стадия (д). Получение неочищенного ламотриджина.
Раствор 1.5 в пропан-1-оле перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 90-120 мин, охлаждали до 15-25°С, и неочищенный ламотриджин фильтровали с получением твердого вещества бледно-коричневого цвета при выходе 90% (по сухому веществу). Неочищенный ламотриджин очищали с помощью рекристаллизации из пропан-1 -ола с использованием активированного угля и охлаждали раствор до 15-25°С. Твердое вещество отфильтровывали, промывали пропан-1 -олом и высушивали при 80-90°С с получением чистого ламотриджина.
Пример 1. Получение 3-амино-6-(2,3дихлорофенил)-1,2,4-триазин-5-(4Н)-она (Соединение А).
Ламотриджин (614,4 г, 2,4 моль) и твердый гидроксид натрия (242,4 г) смешивали с водой (60 л) и нагревали с обратным холодильником с перемешиванием в течение 24 ч. Полученный в результате раствор охлаждали до 1 5-20°С и устанавливали рН от 5,5 до 6,0 с помощью соляной кислоты. Получающееся в результате твердое вещество отфильтровали и высушивали в течение 24 ч: сначала при 40°С, затем при 50°С и в конце при 70°С. Чистоту продукта определяли с помощью ВЭЖХ , и она составила 82%. Условия ВЭЖХ были следующими:
Колонка: Spherisorb 50 DS
Элюент: Вода (600): Ацетонитрил (400):
0,5М Серная кислота (15) Скорость потока: 2,0 мл/мин
Образец: 50 мгв 100 мл
Объем пробы: 5 или 10 мкл
Детектирование: 270 нм
Образец продукта с чистотой 82% (583 г) смешивали с пропанолом (15 л) и нагревали с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Путем экстрагирования и высушивания получали соединение А с чистотой 96,2% по данным ВЭЖХ, условия проведения которой описаны выше.
Следующую стадию очистки выполняли путем нагревания с обратным холодильником образца продукта с чистотой 96,2% в пропаноле (5 л) в течение 1 ч при перемешивании. Твердое вещество отфильтровали и высушивали при 40°С под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (460,7 г при выходе
| Молекулярная масса: Элементный анализ: | 257,08. | |
| С | Н | N |
| Расчетное 42,06% | 2,35% | 21,80% |
| Установленное 42,02% | 2,25% | 21,23% |
| ТСХ (силикагель, Хлороформ : | Метанол |
Ледяная уксусная кислота : Бутан-1-ол 80:10: 10:5);
главное пятно при Rf = 0,38; следы при Rf = 0,82;
| ИК (КВг): Vmax | (см-1): | 3301, | 3127, | 1655, |
| 1556, | 1484, | 1413, | ||
| 1290, | 1200, | 1056, | ||
| 812, | 785, | 748, | ||
| 737, | 719 | |||
| 1ИЯМР: | δ/ppm | в d$-< | dmso (22 | мг/мл)/ |
300Мгц:
12,43 (1Н, bs); 7,71, 7,68(1 Н, м); 7,40 (2Н, м); 6,99 (2Н, bs); 3,3 (bs (вода)); 2,5 (^dmso-ds)); 0,00 (c,TMS).
Масс-спектрометрия: m/z: 256(M+), 258 и 260 (ионы ассоциированных изотопов) 221 , 1 86, 171,85 (фрагменты ионов показаны ниже:)
Пример 2. Получение ^[5-амино-6-(2,3дихлорофенил)-1,2,4-триазин-3-ил]-2,3-дихлоробензамида (Соединение В).
Ламотриджин (512,00 г, 2,00 моль) растворяли в пиридине (3 л) и 2,3-дихлоробензоил хлорид (873,00 г, чистота 96%, эквивалентно 838,10 г, 4,00 моль) добавляли при температуре ниже 35°С при перемешивании в безводных условиях. Хлорангидрид добавляли двумя равными порциями. Вторую порцию хлорангидрида добавляли через 30 мин после начала реакции и перемешивали при температуре ниже 35 °С в течение следующих 30 мин.
Полученную в результате смесь концентрировали почти досуха и затем растирали в порошок с хлороформом (1300 мл) в течение 10 мин с перемешиванием. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали, промывали хлороформом (3 х 50 мл) и высушивали при комнатной температуре до веса 308 г, 36% (по соединению В). Образец неочищенного продукта (50,0 г) нагревали с метанолом (500 мл) с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч, и полученную в результате горячую смесь фильтровали с получением соединения В повышенной чистоты (37,0 г).
Продукт имел следующие физические характеристики:
Молекулярная формула: C16H9Cl4N5O.
Молекулярная масса: 429,09.
ИК (KCI): vmax
| (см-1): 3468, | 3300, | 3202, |
| 3385, | 3277, | 1 687, |
| 1625, | 1 559, | 1 41 4, |
| 1 387, | 1538, | 1 459, |
| 1 253, | 11 57, | 11 36, |
| 111 6, | 790, | 775, |
| 741, | 724 |
1НЯМР: δ/ppm в d6-dmso (39 мг/мл)/ 300Мгц:
10,85 (1Н, bs); 7,8 (1Н, bs); 7,1 (1Н, bs); 7,77 (1Н, д, 1=7Гц); 7,73 (1Н, д, 1=7Гц); 7,5 (4Н, м); 4,08 (bs); 3,32 (bs, вода); 3,18 (с); 2,50 (R,dmso-d5); 2,31 (с, метан сульфонат); 0,00 (c,TMS).
Масс-спектроскопия:
Химическая ионизация (ХИ): m/z:428(M+1)+;
430, 432, 434 (ионы ассоциированных изотопов);
Электронный удар (ЭУ): m/z: 428(M+1)+;
392, 199, 1 85, 173, 1 45 (фрагменты ионов показаны ниже:)
соединения А в лекарственном продукте (диспергирующиеся таблетки).
Получение эталонного раствора и раствора для определения пригодности системы.
Эталонный раствор получали, помещая эталон сравнения ламотриджина (около 1 00 мг, тщательно отвешенного) в мерную колбу объемом 500 мл. Для растворения твердого вещества добавляли метанол (200 мл) с последующим добавлением соляной кислоты (100 мл, 0,5 М) при перемешивании. Полученному в результате раствору давали остыть до комнатной температуры, и объем в колбе доводили до метки водой.
Раствор для определения пригодности системы получали, помещая эталон сравнения ламотриджина (100 мг) и эталон сравнения натрий-сахарина (20 мг) в мерную колбу на 500 мл с последующим добавлением объема в колбе до метки водой.
Получение растворов образца.
Раствор S1 .
Из данных таблицы 1 следует, что раствор S1 получали, помещая указанное количество таблеток в мерную колбу указанного объема. Добавляли указанный объем соляной кислоты (0,5 М), и раствор перемешивали вращением колбы до тех пор, пока таблетки на распадались и не прекращалось бурное выделение газа.
Добавляли указанный объем метанола и раствор помещали в ультразвуковую ванну на 1 0 мин. Раствору давали возможность уравняться по температуре с окружающей средой и доводили объем в колбе до метки водой.
Таблица 1
| Сила таблетки | Количество таблеток | Объем мерной колбы (мл) | Объем 0,5М соляной кислоты (мл) | Объем метанола (мл) |
| 5 мг | 10 | 250 | 50 | 100 |
| 25мг | 8 | 200 | 40 | 80 |
| 50 мг | 5 | 250 | 50 | 100 |
| 100 мг | 5 | 500 | 100 | 200 |
| 200 мг | 5 | 1000 | 200 | 400 |
Раствор S2.
а) 5 мг таблетки.
Раствор S1, полученный как описано выше, фильтровали через бумажный фильтр (Whatman № 1). Первые 10 мл фильтрата отбрасывали. Прозрачный фильтрат являлся раствором образца.
б) 25 мг, 50 мг, 1 00 мг и 200 мг таблетки
Раствор S1, полученный как описано выше, фильтровали через бумажный фильтр Whatman № 1 ). Первые 1 0 мл фильтрата отбрасывали. Фильтрат (10 мл) перемещали в мерную колбу объемом 50 мл и доводили объем в колбе до метки смесью: соляная кислота (0,5М): вода: метанол (20:20:40 (по объему)).
Хроматографическая методика.
Использовали следующие условия:
Колонка: 125 х 4,6 мм (внутренний диаметр) колонка из нержавеющей стали, заполненная носителем Spherisorb 5 мкм ODS 1 или подходящим эквивалентом;
Подвижная фаза: вода/метанол/ацетонитрил/ледяная уксусная кислота/н-октиламин (700/100/100/20/0,5 (по объему));
Температура: окружающей среды;
Скорость потока: 2,0 мл/мин;
Длина волны: 275 нм;
Объем пробы: 20 мкл.
Примечания:
(а) Перед использованием колонки уравновешивали путем прокачки через них метанола с низкой скоростью потока в течение около 30 мин.
(б) На эффективность хроматографии влияло соотношение воды и метанол: ацетонитрил.
(в) Уменьшение содержания метанол: ацетонитрил в подвижной фазе усиливает разрешение ламотриджина и натрий-сахарина; время удерживания всех компонентов также увеличивается.
(г) Незначительные изменения концентрации кислоты, соотношения метанола и ацетонитрила и уровня ацетиламина не имело суще13 ственного влияния на эффективность хроматографии.
(д) После использования колонку промывали смесью метанол:вода (1.9) с последующим промыванием метанолом.
Методика введения пробы.
После получения стабильной базовой линии на самописце в колонку вводили раствор для определения пригодности системы, после чего рассчитывали коэффициент разрешения между ламотриджином и натрий-сахарином. Также рассчитывали коэффициент симметрии и число теоретических тарелок для ламотриджина, используя основной метод расчета параметров пригодности системы по европейской фармакопее (General Method of the European Pharmacopoeia for Calculating System Suitability Parameters)
Были получены следующие значения:
Разрешение 10
Коэффициент симметрии 1,2
Число теоретических тарелок 1400
Затем в колонку вводили эталонный раствор и раствор образца S2.
Расчеты.
На основе данных по площади главного пика эталонного раствора рассчитывали фактор отклика Щ)для ламотриджина:
Ws x P R=As x 1 00 где
Ws = масса (мг) взятого эталона ламотриджина;
Р = % чистоты эталона сравнения ламотриджина;
As = площадь пика ламотриджина в пробе эталонного раствора.
Для расчета содержания ламотриджина в образце использовали среднее значение фактора отклика (MR):
Au x MR x Dfu
Содержание ламотриджина (мг/таблетка) =DFs x N
Au x MR x Dfu x 100
Содержание ламотриджина =(% от указанного на таблетке) DFs x N x L где
Au = площадь пика ламотриджина в пробе раствора образца S2;
N = число испытуемых таблеток;
DFs = коэффициент разведения для эталонного раствора (500);
Dfu = коэффициент разведения для растворов образца (250 для 5 мг таблеток, 1000 для 25 мг таблеток, 1250 для 50 мг таблеток, 2500 для 100 мг таблеток и 5000 для 200 мг таблеток);
L = указание на таблетке.
Содержание любого вторичного компонента, элюируемого с временем удерживания соединения А рассчитывали по отношению к эталону ламотриджина:
Содержание соединения А (по массе) Ai x Ws по отношению к ламотриджину =As x 0,79 где
Ai = площадь пика для соединения А в пробе раствора образца S2;
Ws = масса (мг) взятого эталона сравнения ламотриджина;
As = площадь пика ламотриджина в пробе раствора эталона;
0,79 - относительный фактор отклика для соединения А.
Аналогичным образом уровень любого другого вторичного компонента, родственного ламотриджину, рассчитывали в % (по массе), принимая фактор задержки равным единице. Были получены следующие результаты, которые приведены в таблице 2.
Таблица 2
| Компонент | Время удерживания (мин) | Относи- тельное время удержива- ния | Относи- тельный фактор отклика |
| Соединение А | 5,5 | 3,9 | 0,79 |
| Ламотриджин | 1,4 | 1,0 | 1,0 |
| Черно-смородиновый корригент | 2,5 | 1,8 | |
| Натрий-сахарин | 3,2 | 2,3 | - |
Пример 4. Определение соединений А и В в лекарственной субстанции (ламотриджин, размер частиц 125 мкм) с помощью ТСХ.
Тест 1 - соединение В.
Следующие эталонный и испытуемый растворы были приготовлены в смеси равных объемов метанола и 2-метоксиэтанола:
раствор 1: 5,0% (масса/объем) раствор образца;
раствор 2: 5,0% (масса/объем) раствор эталона сравнения ламотриджина;
раствор 3: 0,02% (масса/объем) раствор соединения В;
раствор 4: 1,0 мл раствора 2, разведенного до 250 мл;
раствор 5: 10,0 мл раствора 4, разведенного с 10,0 мл раствора 3;
раствор 6: 7,5 мл раствора 5, разведенного до 10,0 мл;
раствор 7: 5,0 мл раствора 5, разведенного до 10,0 мл;
раствор 8: 2,5 мл раствора 5, разведенного до 10,0 мл;
Использовали следующие условия проведения ТСХ:
пластинка: 20х20 см пластинка, покрытая 0,25 мм слоем силикагеля 60F254 (диаметр пор 60 ангстрем, УФ254);
подвижная фаза: этилацетат/ледяная уксусная кислота/метанол (85:10:5 (по объему));
загрузка пятна: 10 мкл каждого раствора миграционный путь: 10 см.
Пластинке ТСХ давали возможность подсохнуть на воздухе и затем просматривали под ультрафиолетом при длине волны 254 нм. Тест не считали осуществленным, если хроматограмма, полученная для раствора 5, не содержала два четко разделенных пятна и соответствующие пятна при хроматографии раствора 8 оба не были детектируемыми.
Определяли интенсивность любого вторичного пятна, соответствующего по величине Rf соединению В на хроматограмме раствора 1, по отношению к пятнам от соединения В на хроматограммах растворов 5, 6, 7 и 8 (эквивалентных 0,2, 0,15, 0,1 и 0,05% (по массе), соответственно).
Определяли интенсивность любого вторичного пятна на хроматограмме раствора 1 , по отношению к пятнам от ламотриджина, полученных на хроматограммах растворов 5, 6, 7 и 8 (эквивалентных 0,2, 0,15, 0,1 и 0,05%, соответственно).
Были получены следующие значения Rf: ламотриджин: 0,20; соединение В: 0,60.
Тест 2 - соединение А.
Были получены следующие испытуемый и эталонный растворы в смеси равных объемов метанола и 2-метоксиэтанола:
раствор1: раствор 1 из Теста 1 ;
раствор 2: 0,05% (масса/объем) раствора соединения А.
Использовали следующие условия проведения ТСХ :
пластинка: 20х20 см пластинка, покрытая 0,25 мм слоем силикагеля 60F254 (диаметр пор 60 ангстрем, УФ254);
подвижная фаза: хлороформ / метанол / ледяная уксусная кислота/бутан-1-ол (80:10:10:5 (по объему));
загрузка пятна: 1 0 мкл раствора 1 , мкл и 2 мкл раствора 2;
миграционный путь: 15см.
Пластинке ТСХ давали возможность подсохнуть на воздухе и затем просматривали под ультрафиолетом при длине волны 254 нм. Определяли интенсивность любого вторичного пятна соответствующей величины Rf на хроматограмме раствора 1 по отношению к пятнам от соединения А в растворе 2 (эквивалентных 0,1 и 0,2% (по массе), соответственно).
Были получены следующие значения Rf: ламотриджин: 0,25; соединение А: 0,37.
Пример 5. Определение соединения А в лекарственном продукте (таблетки с содержанием ламотриджина 1 00 мг) с помощью ТСХ.
Получение эталонного раствора и раствора образца.
Эталонный раствор получали путем аккуратного отвешивания около 1 0 мг соединения А в мерную колбу объемом 1 00 мл. Соединение растворяли и доводили объем в колбе до метки метанолом.
Раствор образца получали, помещая растертые в порошок таблетки в количестве, эквивалентном 500 мг ламотриджина, в мерную колбу объемом 50 мл. Порошок диспергировали в 15 мл соляной кислоты (0,1М) и добавляли смесь метанол:2-метоксиэтанол (15/15 по объему, 30 мл). Колбу помещали в ультразвуковую ванну на 1 0 мин. Раствору давали возможность охладиться до температуры окружающей среды и доводили объем в колбе до метки смесью метанол:2-метоксиэтанол. Раствор хорошо перемешивали, фильтровали через бумажный фильтр (Whatman № 1). Прозрачный фильтрат представлял собой испытуемый раствор.
Методика теста.
Использовали следующие условия проведения ТСХ :
пластинка: 20х20 см пластинка, покрытая 0,25 мм слоем силикагеля 60F254 (диаметр пор 60 ангстрем, УФ254);
подвижная фаза: хлороформ/метанол/ледяная уксусная кислота/бутан-1-ол (80:10:10:5 (по объему)) загрузка пятна: 1 0 мкл испытуемого раствора, 3 мкл и 5 мкл эталонного раствора;
миграционный путь: 1 5 см.
Пластинке ТСХ давали возможность подсохнуть в потоке воздуха и затем просматривали под ультрафиолетом при длине волны 254 нм.
Определяли интенсивность любого пятна, отличного от главного пятна, полученного на хроматограмме раствора образца по отношению к пятну, полученному с 3 мкл эталонного раствора (соответствующему загрязнению 0,3% по массе). Суммарная интенсивность всех вторичных пятен не была больше, чем при загрузке 5 мкл эталонного раствора (соответствующего загрязнению 0,3% по массе).
Были получены следующие значения Rf: ламотриджин: 0,20; соединение А: 0,34.
Следует условиться, что на протяжении всего описания изобретения и прилагаемой формулы изобретения слова типа «содержит» и их модификации должны истолковываться расширительным образом, если по контексту не требуется иначе. То есть, применение этих слов может означать включение элемента или элементов, которые специально не были указаны.
Настоящее изобретение описано посредством только примера и следует отметить, что предполагается, что его модификации, которые находятся в соответствии с объемом и сущностью прилагаемой формулы изобретения и которые очевидны для специалистов в данной области на основании представленного описания, входят в состав изобретения.
Claims (11)
1) 2 эквивалента 2,3-дихлорбензоил хлорида подвергают взаимодействию с 1 эквивалентом ламотриджина, растворенного в пиридине, при температуре менее 35°С; или
1 ) растворяют образец дозированной формы в растворителе для получения одного или более растворов образца;
1 ) растворяют образец дозированной формы в растворителе для получения раствора образца;
1 ) растворяют образец ламотриджина в растворителе для получения раствора образца;
1. Способ испытания чистоты или устойчивости к деградации образца ламотриджина или дозированной фармацевтической формы, содержащей ламотриджин, при котором указанный образец проверяют на наличие соединения, выбранного из группы, содержащей 3-амино-6(2,3-дихлорофенил)-1,2,4-триазин-5 -(4Н)-он и Х-[5-амино-6-(2,3-дихлорофенил)-1,2,4-триазин3-ил]-2,3-дихлоробензамид.
2) подвергают циклизации соединение формулы (I) в пропан-1-оле при нагревании с обратным холодильником.
2) растворяют образец эталона сравнения ламотриджина в растворителе для получения эталонного раствора;
2) растворяют образец 3-амино-6-(2,3дихлорофенил)-1,2,4-триазин-5-(4Н)-она в растворителе для получения эталонного раствора вещества сравнения;
2) растворяют образец 3-амино-6-(2,3дихлорофенил)-1,2,4-триазин-5-(4Н)-она или N[5-амино-6-(2,3-дихлорофенил)-1,2,4-триазин-3 ил]-2,3-дихлоробензамида в растворителе для получения эталонного раствора вещества сравнения;
2. Способ испытания чистоты образца ламотриджина по п.1, отличающийся тем, что
3) вводят раствор образца и эталонный раствор в колонку ВЭЖХ; и
3) подвергают тонкослойной хроматографии раствор образца и эталонный раствор для получения ТСХ-хроматограммы для каждого раствора; и
3. Способ испытания устойчивости к деградации дозированной фармацевтической формы, содержащей ламотриджин, по п.1, отличающийся тем, что
3) подвергают тонкослойной хроматографии раствор образца и эталонный раствор для получения ТСХ-хроматограммы для каждого раствора; и
4) определяют площади главных пиков для каждого раствора и рассчитывают из них содержание вещества сравнения 3-амино-6-(2,3дихлорофенил)-1,2,4-триазин-5-(4Н)-она в растворе образца или в каждом растворе образца.
4. Способ испытания устойчивости к деградации дозированной фармацевтической формы, содержащей ламотриджин, по п.1, отличающийся тем, что
4) оценивают интенсивность любого вторичного пятна, полученного на хроматограмме раствора образца, которое соответствует по величине Rf веществу сравнения, по отношению к пятну от вещества сравнения на хроматограмме эталонного раствора.
4) оценивают интенсивность любого вторичного пятна, полученного на хроматограмме раствора образца, которое соответствует по величине Rf веществу сравнения, по отношению к пятну от вещества сравнения на хроматограмме эталонного раствора.
5. Соединение, представляющее собой N[5-амино-6-(2,3 -дихлорофенил)-1,2,4-триазин-3 ил]-2,3-дихлоробензамид формулы (В)
6. Образец соединения по п.5, находящийся в, по существу, чистой форме.
7. Образец по п.6, имеющий уровень чистоты 90% или выше.
8. Способ получения соединения по п.5, при котором
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что на стадии (2) для получения соединения формулы (I) подвергают взаимодействию соединения в присутствии неорганической кислоты.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что для получения соединения формулы (II) 2,3дихлоробензоил цианид обрабатывают раство19 ром аминогуанидин бикарбоната в серной кислоте.
11. Применение соединения, выбранного из группы, содержащей 3-амино-6-(2,3дихлорофенил)-1,2,4-триазин-5-(4Н)-он и N-[5амино -6-(2,3 -дихлорофенил) -1,2,4-триазин-3 ил]-2,3-дихлоробензамид, в качестве вещества сравнения при испытании чистоты или устойчивости к деградации образца ламотриджина или дозированной фармацевтической формы, содержащей ламотриджин.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9812413.4A GB9812413D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-06-10 | Compound and its use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199900159A1 EA199900159A1 (ru) | 1999-12-29 |
| EA000666B1 true EA000666B1 (ru) | 2000-02-28 |
Family
ID=10833464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199900159A EA000666B1 (ru) | 1998-06-10 | 1999-02-24 | Производные триазина и их применение |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6333198B1 (ru) |
| EP (2) | EP0963980B1 (ru) |
| JP (1) | JP2989189B1 (ru) |
| KR (1) | KR100322354B1 (ru) |
| CN (2) | CN1238454A (ru) |
| AP (3) | AP9901481A0 (ru) |
| AR (1) | AR014074A1 (ru) |
| AT (1) | ATE218552T1 (ru) |
| AU (1) | AU2031999A (ru) |
| BR (1) | BR9900984A (ru) |
| CA (1) | CA2265194C (ru) |
| DE (1) | DE69901656T2 (ru) |
| DK (1) | DK0963980T3 (ru) |
| EA (1) | EA000666B1 (ru) |
| ES (1) | ES2178342T3 (ru) |
| GB (1) | GB9812413D0 (ru) |
| HR (1) | HRP990074A2 (ru) |
| HU (1) | HUP9900592A3 (ru) |
| ID (1) | ID22957A (ru) |
| MA (1) | MA24777A1 (ru) |
| NO (2) | NO991151L (ru) |
| NZ (1) | NZ334590A (ru) |
| PE (1) | PE20000332A1 (ru) |
| PL (1) | PL331870A1 (ru) |
| PT (1) | PT963980E (ru) |
| SG (1) | SG85628A1 (ru) |
| SI (1) | SI0963980T1 (ru) |
| TR (1) | TR199900520A2 (ru) |
| UY (1) | UY25946A1 (ru) |
| YU (1) | YU12399A (ru) |
| ZA (1) | ZA991951B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MD2823G2 (ru) * | 2004-02-12 | 2006-05-31 | Институт Химии Академии Наук Молдовы | Способ количественного определения склареола в экстрактах, полученных из шалфея мускатного |
Families Citing this family (91)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020055177A1 (en) * | 1999-03-10 | 2002-05-09 | Glaxo Wellcome Inc. | Compound and its use |
| AU763244B2 (en) * | 2000-01-03 | 2003-07-17 | Rpg Life Sciences Limited | A process for the preparation of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine, commonly known as lamotrigine |
| US7335380B2 (en) | 2000-12-29 | 2008-02-26 | Synthon Ip Inc. | Amlodipine free base |
| MXPA03005884A (es) | 2000-12-29 | 2005-04-08 | Pfizer Ltd | Hemimaleato de amlodipina. |
| SI1309555T1 (sl) | 2000-12-29 | 2005-12-31 | Pfizer Ltd | Postopek izdelave amlodipin-maleata |
| AT5874U1 (de) | 2000-12-29 | 2003-01-27 | Bioorg Bv | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat |
| MXPA03005886A (es) | 2000-12-29 | 2005-04-19 | Pfizer Ltd | Derivado de aspartato de amlodipina como antagonista del canal de calcio. |
| MXPA03005882A (es) | 2000-12-29 | 2005-04-19 | Pfizer Ltd | Derivado amida de amlodipina. |
| WO2002054062A2 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate |
| CA2433181C (en) | 2000-12-29 | 2005-11-22 | Pfizer Limited | Amlodipine hemifumarate |
| US6653481B2 (en) | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
| BR0116554A (pt) | 2000-12-29 | 2004-02-03 | Pfizer Ltd | Composto, composição farmacêutica para o tratamento da angina ou hipertensão, processo, processo para o tratamento ou prevenção da angina ou hipertensão, composição do ingrediente farmaceuticamente ativo e composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção da angina ou hipertensão |
| DE10134980C2 (de) | 2001-07-17 | 2003-05-28 | Helm Ag | Verfahren zur Herstellung von Lamotrigin |
| CA2366521C (en) | 2001-12-24 | 2007-03-06 | Brantford Chemicals Inc. | A new and efficient process for the preparation of lamotrigine and related 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines |
| US20030216376A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-11-20 | Revital Lifshitz-Liron | Crystalline forms of quetiapine hemifumarate |
| HU225667B1 (en) * | 2002-09-20 | 2007-05-29 | Richter Gedeon Nyrt | Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine |
| ES2209639B1 (es) | 2002-10-31 | 2005-08-01 | Vita Cientifica, S.L. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y obtencion de su intermedio. |
| GB2395483A (en) * | 2003-07-03 | 2004-05-26 | Jubilant Organosys Ltd | Crystalline lamotrigine and its monohydrate |
| EP1562912A2 (en) | 2003-08-28 | 2005-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| CA2546701C (en) * | 2003-11-24 | 2010-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| KR100887264B1 (ko) | 2003-12-02 | 2009-03-06 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 로수바스타틴의 특성화를 위한 기준 표준물 |
| US7851624B2 (en) * | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
| EP1708708A1 (en) * | 2004-01-30 | 2006-10-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Montelukast free acid polymorphs |
| CA2554789A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Montelukast sodium polymorphs |
| JP2007532686A (ja) * | 2004-04-21 | 2007-11-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | モンテルカストナトリウムを調製する方法 |
| JP2007532585A (ja) | 2004-04-26 | 2007-11-15 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | ミコフェノール酸及びそのエステル誘導体の調製方法 |
| EP1740563A2 (en) * | 2004-04-27 | 2007-01-10 | Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság | Mycophenolate mofetil impurity |
| US7439399B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals | Processes for the preparation of atomoxetine hydrochloride |
| ATE407111T1 (de) * | 2004-06-28 | 2008-09-15 | Teva Pharm Fine Chemicals Srl | Isolierte atomoxetinverunreinigung, verfahren zur herstellung von atomoxetinverunreinigungen und deren verwendung als referenzstandards |
| US7179916B2 (en) * | 2004-07-13 | 2007-02-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of rosuvastatin |
| WO2006012379A2 (en) * | 2004-07-20 | 2006-02-02 | Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg | Processes for preparation of crystalline mycophenolate sodium |
| WO2006020348A2 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-23 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Polymorphs of atomoxetine hydrochloride |
| CA2578750A1 (en) * | 2004-09-04 | 2006-03-16 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | A valacyclovir impurity, process for the preparation of valacyclovir impurity and use as a reference standard |
| US20060081361A1 (en) * | 2004-09-13 | 2006-04-20 | Gabbey Lawrence W | Oil cooler with integral filter |
| ES2263407T1 (es) * | 2004-09-28 | 2006-12-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Procedimiento para la preparacion de formas de atorvastatina calcica sustancialmente libres de impurezas. |
| CA2582090A1 (en) * | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Purification of tegaserod maleate |
| US7678551B2 (en) * | 2004-10-25 | 2010-03-16 | Seradyn, Inc. | Immunoassays for lamotrigine |
| WO2006071868A2 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof |
| PT1836157E (pt) * | 2005-01-11 | 2009-11-24 | Teva Pharm Fine Chemicals Srl | Polimorfos de cloridrato de memantina |
| US20070037979A1 (en) * | 2005-02-22 | 2007-02-15 | Valerie Niddam-Hildesheim | Preparation of rosuvastatin |
| ES2389565T3 (es) | 2005-02-22 | 2012-10-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rosuvastatina y sales de la misma carentes de alquiléter de rosuvatatina y un procedimiento para la preparación de las mismas |
| US20070167625A1 (en) * | 2005-02-22 | 2007-07-19 | Anna Balanov | Preparation of rosuvastatin |
| CA2602073A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of linezolid intermediate |
| US7534900B2 (en) * | 2005-03-14 | 2009-05-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the purification of duloxetine hydrochloride |
| US7569729B2 (en) * | 2005-04-05 | 2009-08-04 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Stable atomoxetine hydrochloride, a process for the preparation thereof, and an analytical control of its stability |
| CN101160281A (zh) * | 2005-04-06 | 2008-04-09 | 特瓦制药工业有限公司 | 结晶形态的普瑞巴林 |
| US7488846B2 (en) * | 2005-04-11 | 2009-02-10 | Teva Pharmaceuical Industries Ltd. | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
| US20070066846A1 (en) * | 2005-04-11 | 2007-03-22 | Asher Maymon | Process for making (S)-Pregabalin |
| JP2008502707A (ja) * | 2005-04-14 | 2008-01-31 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | クエチアピンフマレートの調製方法 |
| US20080280977A1 (en) * | 2005-04-26 | 2008-11-13 | Sandor Molnar | Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid |
| CA2604600A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pregabalin free of isobutylglutaric acid and a process for preparation thereof |
| KR100893312B1 (ko) * | 2005-05-10 | 2009-04-15 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 프레가발린 및 이의 염의 제조 방법 |
| CA2604624A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acid |
| WO2006121557A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
| EP1975150A1 (en) | 2005-05-23 | 2008-10-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Cinacalcet salts |
| WO2007002720A2 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Sicor, Inc. | An impurity of anastrozole intermediate, and uses thereof |
| KR20080015438A (ko) * | 2005-06-27 | 2008-02-19 | 시코르, 인크. | 아나스트로졸 중간체의 불순물, 및 이의 용도 |
| JP2008510840A (ja) * | 2005-07-05 | 2008-04-10 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | モンテルカストの精製 |
| WO2007022488A2 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline rosuvastatin intermediate |
| KR20070087596A (ko) * | 2005-09-19 | 2007-08-28 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산의 비대칭 합성 |
| US20070197529A1 (en) * | 2005-12-01 | 2007-08-23 | Viviana Braude | Isolated desfluoro-linezolid, preparation thereof and its use as a reference marker and standard |
| US7759500B2 (en) * | 2005-12-05 | 2010-07-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 2-(N-methyl-propanamine)-3-(2-naphthol)thiophene, an impurity of duloxetine hydrochloride |
| WO2007069264A2 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Alembic Limited | Reference standards for determining the purity of telithromycin and processes therefor |
| US20070203221A1 (en) * | 2005-12-27 | 2007-08-30 | Valeriano Merli | Processes for preparing darifenacin hydrobromide |
| CA2644819A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-11-08 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Process for preparing memantine hydrochloride substantially free of impurities |
| US20080146675A1 (en) * | 2006-04-05 | 2008-06-19 | Eugenio Castelli | Stable Atomoxetine Hydrochloride, a process for the preparation thereof, and an analytical control of its stability |
| GB0609835D0 (en) * | 2006-05-18 | 2006-06-28 | Pliva Istrazivanje I Razvoj D | Impurities of a pharmaceutical product |
| KR20080027880A (ko) * | 2006-05-24 | 2008-03-28 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | Ｒ-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 및 이의 염의 제조방법 |
| EP1912931A2 (en) * | 2006-05-31 | 2008-04-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of (s)-pregabalin-nitrile |
| KR20080036060A (ko) * | 2006-05-31 | 2008-04-24 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 프레가발린의 중간체의 제조에 효소 분할을 이용하는 방법 |
| ES2339297T3 (es) * | 2006-06-29 | 2010-05-18 | Ivax Pharmaceuticals S.R.O. | Regulacion de la produccion de metabolitos acidos. |
| US20120142919A1 (en) * | 2006-08-02 | 2012-06-07 | Medichem, S.A. | Method for synthesizing lamotrigine |
| CN101506178A (zh) * | 2006-08-14 | 2009-08-12 | 隆沙有限公司 | 制备拉莫三嗪的方法 |
| EP2139845A1 (en) * | 2007-02-26 | 2010-01-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Intermediates and processes for the synthesis of ramelteon |
| BRPI0803092A2 (pt) * | 2007-03-22 | 2011-08-30 | Teva Pharma | sìntese de (s)-(+)-3-(aminometil)-5-metil ácido hexanóico, (s)-pregabalina |
| BRPI0803097A2 (pt) * | 2007-04-11 | 2011-11-08 | Teva Gyogyszergyar ... | método para redução do nìvel de impurezas na fermentação do ácido micofenólico |
| WO2008151170A2 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates |
| US20090137842A1 (en) * | 2007-10-03 | 2009-05-28 | Vollerner Yuri | Pregabalin -4-eliminate, pregabalin 5-eliminate, their use as reference marker and standard, and method to produce pregabalin containing low levels thereof |
| JP2010539156A (ja) * | 2007-10-23 | 2010-12-16 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ダサチニブ多形体およびその調製プロセス |
| US20090281176A1 (en) * | 2007-11-01 | 2009-11-12 | Vinod Kumar Kansal | Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates |
| WO2009061513A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Thar Pharmaceuticals | Crystalline forms of lamotrigine |
| CA2717580A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-12-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of o-desmethylvenlafaxine, free from its dimer impurities |
| US20100087525A1 (en) * | 2008-06-23 | 2010-04-08 | Lilach Hedvati | Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester |
| WO2010045565A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates |
| CA2795023A1 (en) * | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Crystal forms of o-desmethylvenlafaxine fumarate |
| WO2012034065A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Aliskiren intermediates and a process for analyzing the purity of aliskiren |
| CN102766104A (zh) * | 2012-08-20 | 2012-11-07 | 三金集团湖南三金制药有限责任公司 | 一种治疗双向情感障碍及癫痫病药物拉莫三嗪的合成方法 |
| WO2015092819A2 (en) * | 2013-12-21 | 2015-06-25 | Nektar Therapeutics (India) Pvt. Ltd. | Derivatives of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazin-5- amine |
| CN110467560A (zh) | 2018-05-09 | 2019-11-19 | 深圳微芯生物科技股份有限公司 | 一种苯基氨基丙酸钠衍生物、其制备方法和应用 |
| KR102270026B1 (ko) * | 2020-01-31 | 2021-06-28 | 현대약품 주식회사 | (3s)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산의 품질 평가 방법 |
| CN113156009B (zh) * | 2021-04-20 | 2023-12-22 | 三金集团湖南三金制药有限责任公司 | 高效液相色谱分析拉莫三嗪的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK153787C (da) | 1979-06-01 | 1989-01-16 | Wellcome Found | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3,5-diamino-6-phenyl-1,2,4-triaziner og alfa-cyanobenzyliden-aminoguanidinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter herved |
| EP0021120B1 (en) | 1979-06-01 | 1983-04-06 | The Wellcome Foundation Limited | 3,5-diamino-1,2,4-triazine derivatives, process for preparing such compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8613183D0 (en) | 1986-05-30 | 1986-07-02 | Wellcome Found | Triazine salt |
| GB9426448D0 (en) * | 1994-12-30 | 1995-03-01 | Wellcome Found | Process |
| WO1996020934A1 (en) * | 1994-12-30 | 1996-07-11 | The Wellcome Foundation Limited | Process for the preparation of lamotrigine |
| GB9512854D0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Wellcome Found | Novel formulation |
-
1998
- 1998-06-10 GB GBGB9812413.4A patent/GB9812413D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-24 EA EA199900159A patent/EA000666B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 SG SG9901252A patent/SG85628A1/en unknown
- 1999-03-09 KR KR1019990007632A patent/KR100322354B1/ko active IP Right Review Request
- 1999-03-09 HR HR990074A patent/HRP990074A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-03-10 DK DK99200695T patent/DK0963980T3/da active
- 1999-03-10 AT AT99200695T patent/ATE218552T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 CN CN99103445A patent/CN1238454A/zh active Pending
- 1999-03-10 ID IDP990201D patent/ID22957A/id unknown
- 1999-03-10 NO NO991151A patent/NO991151L/no unknown
- 1999-03-10 PL PL99331870A patent/PL331870A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-03-10 AR ARP990101018A patent/AR014074A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-03-10 ZA ZA9901951A patent/ZA991951B/xx unknown
- 1999-03-10 EP EP99200695A patent/EP0963980B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 EP EP01203376A patent/EP1170588A1/en not_active Withdrawn
- 1999-03-10 PE PE1999000190A patent/PE20000332A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-03-10 AU AU20319/99A patent/AU2031999A/en not_active Abandoned
- 1999-03-10 US US09/265,670 patent/US6333198B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-10 CA CA002265194A patent/CA2265194C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-10 PT PT99200695T patent/PT963980E/pt unknown
- 1999-03-10 TR TR1999/00520A patent/TR199900520A2/xx unknown
- 1999-03-10 NZ NZ334590A patent/NZ334590A/xx unknown
- 1999-03-10 YU YU12399A patent/YU12399A/sh unknown
- 1999-03-10 BR BR9900984-6A patent/BR9900984A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 ES ES99200695T patent/ES2178342T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 AP APAP/P/1999/001481A patent/AP9901481A0/en unknown
- 1999-03-10 DE DE69901656T patent/DE69901656T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-10 HU HU9900592A patent/HUP9900592A3/hu unknown
- 1999-03-10 MA MA25489A patent/MA24777A1/fr unknown
- 1999-03-10 SI SI9930088T patent/SI0963980T1/xx unknown
- 1999-03-10 JP JP11063792A patent/JP2989189B1/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-10 AP APAP/P/2001/002286A patent/AP0102286A0/en unknown
-
2000
- 2000-01-17 UY UY25946A patent/UY25946A1/es unknown
- 2000-07-25 CN CN00122208A patent/CN1306210A/zh active Pending
-
2001
- 2001-09-06 AP AP2001002286A patent/AP2001002286A0/xx unknown
-
2003
- 2003-06-17 NO NO20032753A patent/NO20032753D0/no unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MD2823G2 (ru) * | 2004-02-12 | 2006-05-31 | Институт Химии Академии Наук Молдовы | Способ количественного определения склареола в экстрактах, полученных из шалфея мускатного |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA000666B1 (ru) | Производные триазина и их применение | |
| EP2089391B1 (en) | Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using | |
| EP2845593B1 (en) | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease | |
| HU205923B (en) | Process for producing aryl- and heteroaryl-piperazinyl-carboxamides and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| JPS5976059A (ja) | 環状イミド誘導体及びその酸付加塩 | |
| EP1812007B1 (en) | Pyridazine compounds and methods | |
| Tomšíková et al. | Determination of pteridines in biological samples with an emphasis on their stability | |
| US20060122248A1 (en) | Methods of making 6-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino-]-7-methyl-1H-benzimidazole-4-carbonitrile and its preferred salt form | |
| JP2008510020A (ja) | アナストロゾール中間体の不純物及びその使用 | |
| JP2008510020A6 (ja) | アナストロゾール中間体の不純物及びその使用 | |
| Darwish et al. | Irbesartan (a comprehensive profile) | |
| US9073917B2 (en) | Anti-cancer compound and pharmaceutical composition containing the same | |
| Bleasdale et al. | Chemistry of muconaldehydes of possible relevance to the toxicology of benzene. | |
| EP1087956B1 (en) | A reference compound for use in the analysis of levosimendan batches | |
| EP1534391B1 (en) | Novel piperazinyl-pyrazinone derivatives for the treatment of 5-ht2a receptor-related disorders | |
| EP2912038B1 (en) | Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome | |
| JPH07117545B2 (ja) | 検査試料中のリチウム検定のための比色法と試薬 | |
| US20020055177A1 (en) | Compound and its use | |
| MXPA99002202A (en) | Computeros marcadores y su su | |
| Manius | Trimethoprim | |
| US20040024001A1 (en) | Spirobarbituric acid derivatives useful as inhibitors of matrix metalloproteases | |
| CZ82099A3 (cs) | Způsob zjištění čistoty a stálosti vzorku lanotriginu | |
| CN111217691A (zh) | 化合物 1-(2-苄基-3,5-双(苄氧基)苯基)乙酮、制备方法及其应用 | |
| Sprankle et al. | Pergolide mesylate | |
| Zhou et al. | Studies on impurities and degradation products in a potential antipsychotic agent, SIPI6398, using HPLC, semi-preparative LC, LC/ESI-MS and NMR Analyses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |