JP2000009714A - 化合物およびその使用 - Google Patents
化合物およびその使用Info
- Publication number
- JP2000009714A JP2000009714A JP11063792A JP6379299A JP2000009714A JP 2000009714 A JP2000009714 A JP 2000009714A JP 11063792 A JP11063792 A JP 11063792A JP 6379299 A JP6379299 A JP 6379299A JP 2000009714 A JP2000009714 A JP 2000009714A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sample
- solution
- lamotrigine
- compound
- dichlorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/90—Plate chromatography, e.g. thin layer or paper chromatography
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/10—Composition for standardization, calibration, simulation, stabilization, preparation or preservation; processes of use in preparation for chemical testing
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
- Y10T436/145555—Hetero-N
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
- Y10T436/145555—Hetero-N
- Y10T436/147777—Plural nitrogen in the same ring [e.g., barbituates, creatinine, etc.]
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ラモトリジンまたはラモトリジンを含む薬学
的投与形態の試料の純度または分解安定性の試験法の提
供。 【解決手段】 ラモトリジンまたはラモトリジンを含む
薬学的投与形態の試料の純度または分解安定性の試験法
であって、試料を３−アミノ−６−（２，３−ジクロロ
フェニル）−１，２，４−トリアジン−５−（４Ｈ）−
オン（化合物Ａ）またはＮ−［５−アミノ−６−（２，
３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３
−イル］−２，３−ジクロロベンズアミド（化合物Ｂ）
の存在について分析することを含む方法が開示される。
化合物Ｂの製造法も開示される。
的投与形態の試料の純度または分解安定性の試験法の提
供。 【解決手段】 ラモトリジンまたはラモトリジンを含む
薬学的投与形態の試料の純度または分解安定性の試験法
であって、試料を３−アミノ−６−（２，３−ジクロロ
フェニル）−１，２，４−トリアジン−５−（４Ｈ）−
オン（化合物Ａ）またはＮ−［５−アミノ−６−（２，
３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３
−イル］−２，３−ジクロロベンズアミド（化合物Ｂ）
の存在について分析することを含む方法が開示される。
化合物Ｂの製造法も開示される。
Description
【０００１】
【発明の背景】本発明は、ラモトリジンおよびその医薬
配合物の分析用対照マーカーとして有用な化合物に関す
る。
配合物の分析用対照マーカーとして有用な化合物に関す
る。
【０００２】新薬製品の市場での承認を確保するために
は、薬剤製造業者は担当取り締まり当局に詳細な証拠を
提出して、製品が市場に流通されるのに適していること
を示さなければならない。当局は、特に、活性剤が人間
への投与に許容されること、および市販される個々の配
合物が流通時に不純物を含まず、そして適切な保存寿命
を有することを確認しなけらばならない。
は、薬剤製造業者は担当取り締まり当局に詳細な証拠を
提出して、製品が市場に流通されるのに適していること
を示さなければならない。当局は、特に、活性剤が人間
への投与に許容されること、および市販される個々の配
合物が流通時に不純物を含まず、そして適切な保存寿命
を有することを確認しなけらばならない。
【０００３】従って、当局への提出物には、（ａ）製造
時に薬剤に不純物が含まれないか、あるいは無視できる
レベルで存在するにすぎないこと、および（ｂ）薬剤の
貯蔵安定性、すなわち保存寿命が許容されるものである
ことを証明する分析データが一般に含まれる。これらの
データは、可能性のある不純物または可能性のある分解
生成物の適宜に純粋な試料である外部基準、すなわち対
照マーカーに対して、薬剤を試験することによって通常
得られる。
時に薬剤に不純物が含まれないか、あるいは無視できる
レベルで存在するにすぎないこと、および（ｂ）薬剤の
貯蔵安定性、すなわち保存寿命が許容されるものである
ことを証明する分析データが一般に含まれる。これらの
データは、可能性のある不純物または可能性のある分解
生成物の適宜に純粋な試料である外部基準、すなわち対
照マーカーに対して、薬剤を試験することによって通常
得られる。
【０００４】薬学的に活性な薬剤およびこれらを含有す
る配合物における可能性のある不純物には、活性剤を合
成するための先駆体の残り、活性剤の合成中に生じる副
生成物、残留溶媒、活性剤の異性体、活性剤の合成また
は医薬配合物の製造に用いられる物質中に存在した汚染
物質、および偶然的な未確認物質が含まれる。貯蔵中に
生じる他の不純物には、活性剤の分解、例えば酸化また
は加水分解によって生じる物質が含まれる。
る配合物における可能性のある不純物には、活性剤を合
成するための先駆体の残り、活性剤の合成中に生じる副
生成物、残留溶媒、活性剤の異性体、活性剤の合成また
は医薬配合物の製造に用いられる物質中に存在した汚染
物質、および偶然的な未確認物質が含まれる。貯蔵中に
生じる他の不純物には、活性剤の分解、例えば酸化また
は加水分解によって生じる物質が含まれる。
【０００５】ラモトリジンは式（IV）：
【化４】 の３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１，２，４−トリアジンである。
ル）−１，２，４−トリアジンである。
【０００６】これは、例えばＥＰ−Ａ−００２１１２１
に記載のような、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害、特にて
んかんの治療に有用な公知化合物である。ラモトリジン
自体およびその医薬配合物はいずれも、比較的不純物を
含まずに製造される。特に、ラモトリジンはその医薬配
合物の製造中において安定である。
に記載のような、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害、特にて
んかんの治療に有用な公知化合物である。ラモトリジン
自体およびその医薬配合物はいずれも、比較的不純物を
含まずに製造される。特に、ラモトリジンはその医薬配
合物の製造中において安定である。
【０００７】
【発明の概要】ラモトリジンのまたはラモトリジンを含
む薬学的投与形態の分析用対照マーカーとして、２つの
化合物を使用できることを、このたび見いだした。化合
物の１つは可能性のあるラモトリジン分解生成物であ
り、他方はラモトリジンの合成中の副反応から生じる可
能性のある汚染物質である。
む薬学的投与形態の分析用対照マーカーとして、２つの
化合物を使用できることを、このたび見いだした。化合
物の１つは可能性のあるラモトリジン分解生成物であ
り、他方はラモトリジンの合成中の副反応から生じる可
能性のある汚染物質である。
【０００８】従って、本発明は、ラモトリジンまたはラ
モトリジンを含む薬学的投与形態の試料の純度および分
解安定性を試験する方法を提供するものであり、その方
法は、３−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）
−１，２，４−トリアジン−５−（４Ｈ）−オンおよび
Ｎ−［５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）
−１，２，４−トリアジン−３−イル］−２，３−ジク
ロロベンズアミドから選択される化合物の存在につい
て、上記試料を分析することを含む。本発明の方法で
は、上記化合物は対照マーカーとして働く。
モトリジンを含む薬学的投与形態の試料の純度および分
解安定性を試験する方法を提供するものであり、その方
法は、３−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）
−１，２，４−トリアジン−５−（４Ｈ）−オンおよび
Ｎ−［５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）
−１，２，４−トリアジン−３−イル］−２，３−ジク
ロロベンズアミドから選択される化合物の存在につい
て、上記試料を分析することを含む。本発明の方法で
は、上記化合物は対照マーカーとして働く。
【０００９】
【発明の具体的説明】３−アミノ−６−（２，３−ジク
ロロフェニル）−１，２，４−トリアジン−５−（４
Ｈ）−オンは、式Ａ：
ロロフェニル）−１，２，４−トリアジン−５−（４
Ｈ）−オンは、式Ａ：
【化５】 の化合物である。
【００１０】式Ａの化合物（化合物Ａ）は、薬剤の加水
分解時に生じる可能性のあるラモトリジン分解生成物で
ある。従って、式Ａの化合物は、塩基性条件下でラモト
リジンを加水分解することによって生成しうる。加水分
解は、ラモトリジンおよび塩基を水と一緒にし、その
後、得られた溶液を還流下で加熱することによって行う
のが適している。塩基は、強塩基、例えばアルカリ金属
水酸化物であるのが好ましい。水酸化ナトリウムが特に
好ましい。塩基性水溶液は１〜４８時間、例えば１０〜
３６時間、好ましくは、２４時間、還流下で加熱しう
る。
分解時に生じる可能性のあるラモトリジン分解生成物で
ある。従って、式Ａの化合物は、塩基性条件下でラモト
リジンを加水分解することによって生成しうる。加水分
解は、ラモトリジンおよび塩基を水と一緒にし、その
後、得られた溶液を還流下で加熱することによって行う
のが適している。塩基は、強塩基、例えばアルカリ金属
水酸化物であるのが好ましい。水酸化ナトリウムが特に
好ましい。塩基性水溶液は１〜４８時間、例えば１０〜
３６時間、好ましくは、２４時間、還流下で加熱しう
る。
【００１１】対照マーカーとして用いるもう一方の化合
物は新規である。従って、本発明は、式Ｂ：
物は新規である。従って、本発明は、式Ｂ：
【化６】 のＮ−［５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１，２，４−トリアジン−３−イル］−２，３−
ジクロロベンズアミドである化合物を提供する。
ル）−１，２，４−トリアジン−３−イル］−２，３−
ジクロロベンズアミドである化合物を提供する。
【００１２】式Ｂの化合物（化合物Ｂ）は、ピリジン中
でラモトリジンを塩化２，３−ジクロロベンジルで処理
することによって直接生成しうる。しかしながら、これ
は、薬剤の合成中に生じうる副反応から生じる可能性の
ある汚染物質であるので、ラモトリジンの対照マーカー
として有用である。実際、この汚染物質の量は、薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、粗製ラモトリジン
中では最高０．５％の量で抑制される。その後、この品
質の粗製薬剤を再結晶すると、総不純物２％以下という
市販製品に求められる純度を満たすラモトリジンが生成
される。
でラモトリジンを塩化２，３−ジクロロベンジルで処理
することによって直接生成しうる。しかしながら、これ
は、薬剤の合成中に生じうる副反応から生じる可能性の
ある汚染物質であるので、ラモトリジンの対照マーカー
として有用である。実際、この汚染物質の量は、薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、粗製ラモトリジン
中では最高０．５％の量で抑制される。その後、この品
質の粗製薬剤を再結晶すると、総不純物２％以下という
市販製品に求められる純度を満たすラモトリジンが生成
される。
【００１３】ラモトリジンの合成は参考例１で説明す
る。合成における中間体１．４であるシアン化２，３−
ジクロロベンゾイルは、最高１０％までの無水２，３−
ジクロロ安息香酸を汚染物質として含有しうる。シアン
化２，３−ジクロロベンゾイルを、硫酸中のアミノグア
ニジン炭酸水素塩の溶液で処理する（参考例１の工程
（ｄ））と、付加物（Ｚ）−２−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−２−（グアニジノイミノ）アセトニトリル
（中間体１．５）が生成される。無水物汚染物質がそこ
でこの付加物と反応すると、化合物Ｂへの直接先駆体で
ある（Ｚ）−２−（２，３−ジクロロフェニル）−２−
［Ｎ′−（２，３−ジクロロベンゾイル）グアニジノイ
ミノ］アセトニトリルを形成しうる。還流下、プロパン
−１−オール中で先駆体を環化すると、化合物Ｂが生じ
る。
る。合成における中間体１．４であるシアン化２，３−
ジクロロベンゾイルは、最高１０％までの無水２，３−
ジクロロ安息香酸を汚染物質として含有しうる。シアン
化２，３−ジクロロベンゾイルを、硫酸中のアミノグア
ニジン炭酸水素塩の溶液で処理する（参考例１の工程
（ｄ））と、付加物（Ｚ）−２−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−２−（グアニジノイミノ）アセトニトリル
（中間体１．５）が生成される。無水物汚染物質がそこ
でこの付加物と反応すると、化合物Ｂへの直接先駆体で
ある（Ｚ）−２−（２，３−ジクロロフェニル）−２−
［Ｎ′−（２，３−ジクロロベンゾイル）グアニジノイ
ミノ］アセトニトリルを形成しうる。還流下、プロパン
−１−オール中で先駆体を環化すると、化合物Ｂが生じ
る。
【００１４】従って、本発明はさらに、（i） 塩化
２，３−ジクロロベンゾイル２当量をピリジンに溶解し
たラモトリジン１当量と、３５℃より下の温度で反応さ
せること；あるいは（ii） 式（I）：
２，３−ジクロロベンゾイル２当量をピリジンに溶解し
たラモトリジン１当量と、３５℃より下の温度で反応さ
せること；あるいは（ii） 式（I）：
【化７】 の化合物をプロパン−１−オール中で、還流下、環化す
ることを含む、化合物Ｂの製造法を提供する。
ることを含む、化合物Ｂの製造法を提供する。
【００１５】工程（ii）において、式（I）の化合物
は、硫酸のような鉱酸の存在下、式（II）および（II
I）：
は、硫酸のような鉱酸の存在下、式（II）および（II
I）：
【化８】 の化合物を共に反応させることによって生成される。
【００１６】式（II）の化合物は、シアン化２，３−ジ
クロロベンゾイルを、硫酸中のアミノグアニジン炭酸水
素塩の溶液で処理することによって生成される。
クロロベンゾイルを、硫酸中のアミノグアニジン炭酸水
素塩の溶液で処理することによって生成される。
【００１７】化合物ＡおよびＢを対照マーカーとして用
いるとき、これらは適当に純粋な形でなければならな
い。上記のように生成された化合物ＡおよびＢは必要な
らば精製して、望ましい純度にしうる。従って、上記の
ような化合物Ｂを生成する本発明の方法には、得られた
化合物を精製する追加工程を含めてもよい。
いるとき、これらは適当に純粋な形でなければならな
い。上記のように生成された化合物ＡおよびＢは必要な
らば精製して、望ましい純度にしうる。従って、上記の
ような化合物Ｂを生成する本発明の方法には、得られた
化合物を精製する追加工程を含めてもよい。
【００１８】精製は、有機合成において日常的な一般的
な方法によって行いうる。例えば、化合物をＣ1-6アル
カノールのような有機溶媒中で加熱し、濾過し、そして
真空下で乾燥してもよい。加熱は溶媒の還流温度で一般
に行われる。Ｃ1-6アルカノールはプロパノールが好ま
しい。あるいは、化合物を熱Ｃ1-6アルカノール溶媒、
好ましくは熱プロパノールから再結晶してもよい。
な方法によって行いうる。例えば、化合物をＣ1-6アル
カノールのような有機溶媒中で加熱し、濾過し、そして
真空下で乾燥してもよい。加熱は溶媒の還流温度で一般
に行われる。Ｃ1-6アルカノールはプロパノールが好ま
しい。あるいは、化合物を熱Ｃ1-6アルカノール溶媒、
好ましくは熱プロパノールから再結晶してもよい。
【００１９】化合物ＡおよびＢは実質的に純粋な形で最
終的に回収されるのが好ましい。いずれの化合物も最終
試料の純度は一般に少なくとも８０％、例えば少なくと
も８５％、より好ましくは少なくとも９０％である。９
０％より上の純度が望ましいが、必須ではない。純度
は、例えば、少なくとも９２％、少なくとも９５％また
は少なくとも９８％でもよい。さらに望ましいのは９９
％または９９．５％の純度である。
終的に回収されるのが好ましい。いずれの化合物も最終
試料の純度は一般に少なくとも８０％、例えば少なくと
も８５％、より好ましくは少なくとも９０％である。９
０％より上の純度が望ましいが、必須ではない。純度
は、例えば、少なくとも９２％、少なくとも９５％また
は少なくとも９８％でもよい。さらに望ましいのは９９
％または９９．５％の純度である。
【００２０】ラモトリジン自体（薬剤物質とも呼ぶ）ま
たはラモトリジンを含む薬学投薬形態（薬剤製品とも呼
ぶ）のいずれも、純度または分解安定性について分析し
うる。例えば、ラモトリジンはその製造後に確実に純粋
であることが必要がある。従って、薬剤物質は分解生成
物（化合物Ａ）および製造不純物（化合物Ｂ）の両者に
ついて分析するのが一般的である。ラモトリジンの薬学
的投与形態は分析して、活性剤が薬剤製品の製造中およ
び数年の保管後いずれにおいても分解安定性であること
を確認する必要がある。従って、一般的な経口錠剤およ
び分散性錠剤を含む医学的投与形態は、化合物Ａのみに
ついて一般に分析される。
たはラモトリジンを含む薬学投薬形態（薬剤製品とも呼
ぶ）のいずれも、純度または分解安定性について分析し
うる。例えば、ラモトリジンはその製造後に確実に純粋
であることが必要がある。従って、薬剤物質は分解生成
物（化合物Ａ）および製造不純物（化合物Ｂ）の両者に
ついて分析するのが一般的である。ラモトリジンの薬学
的投与形態は分析して、活性剤が薬剤製品の製造中およ
び数年の保管後いずれにおいても分解安定性であること
を確認する必要がある。従って、一般的な経口錠剤およ
び分散性錠剤を含む医学的投与形態は、化合物Ａのみに
ついて一般に分析される。
【００２１】分析すべき薬剤物質または薬剤製品の試験
試料は、１つ以上の一般的な分析技術によって分析しう
る。分析技術には、高性能液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が含
まれる。得られた結果は、化合物ＡまたはＢの実質的に
純粋な対照試料の試験結果と比較する。そこで、試験試
料中の化合物または各化合物の含有量を測定することが
できる。
試料は、１つ以上の一般的な分析技術によって分析しう
る。分析技術には、高性能液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が含
まれる。得られた結果は、化合物ＡまたはＢの実質的に
純粋な対照試料の試験結果と比較する。そこで、試験試
料中の化合物または各化合物の含有量を測定することが
できる。
【００２２】１つの側面において、本発明の方法は、ラ
モトリジンの試料の純度を試験するためのものであり、
そして （i） ラモトリジンの試料を溶媒に溶解して試料溶液
を得ること； （ii） ３−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１，２，４−トリアジン−５−（４Ｈ）−オンま
たはＮ−［５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１，２，４−トリアジン−３−イル］−２，３−
ジクロロベンズアミドの試料を溶媒に溶解して対照マー
カー標準溶液を得ること； （iii） 試料溶液および標準溶液を薄層クロマトグラ
フィーにかけて各々のＴＬＣクロマトグラムを得るこ
と；並びに （iv） 標準溶液のクロマトグラムにおける対照マーカ
ーによるスポットに対して、対照マーカーのＲfに相当
する試料溶液のクロマトグラムに得られた第２スポット
の強度を評価することの工程を含む。
モトリジンの試料の純度を試験するためのものであり、
そして （i） ラモトリジンの試料を溶媒に溶解して試料溶液
を得ること； （ii） ３−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１，２，４−トリアジン−５−（４Ｈ）−オンま
たはＮ−［５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１，２，４−トリアジン−３−イル］−２，３−
ジクロロベンズアミドの試料を溶媒に溶解して対照マー
カー標準溶液を得ること； （iii） 試料溶液および標準溶液を薄層クロマトグラ
フィーにかけて各々のＴＬＣクロマトグラムを得るこ
と；並びに （iv） 標準溶液のクロマトグラムにおける対照マーカ
ーによるスポットに対して、対照マーカーのＲfに相当
する試料溶液のクロマトグラムに得られた第２スポット
の強度を評価することの工程を含む。
【００２３】別の側面において、本発明の方法は、ラモ
トリジンを含む薬学的投与形態の分解安定性を試験する
ためのものであり、そして （i） 投与形態の試料を溶媒に溶解して試料溶液を得
ること； （ii） ３−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１，２，４−トリアジン−５−（４Ｈ）−オンの
試料を溶媒に溶解して対照マーカー標準溶液を得るこ
と； （iii） 試料溶液および標準溶液を薄層クロマトグラ
フィーにかけて、各々のＴＬＣクロマトグラムを得るこ
と；並びに （iv） 標準溶液のクロマトグラムにおける対照マーカ
ーによるスポットに対して、値が対照マーカーに相当す
る、試料溶液のクロマトグラムに得られた第２スポット
の強度を評価することの工程を含む。
トリジンを含む薬学的投与形態の分解安定性を試験する
ためのものであり、そして （i） 投与形態の試料を溶媒に溶解して試料溶液を得
ること； （ii） ３−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１，２，４−トリアジン−５−（４Ｈ）−オンの
試料を溶媒に溶解して対照マーカー標準溶液を得るこ
と； （iii） 試料溶液および標準溶液を薄層クロマトグラ
フィーにかけて、各々のＴＬＣクロマトグラムを得るこ
と；並びに （iv） 標準溶液のクロマトグラムにおける対照マーカ
ーによるスポットに対して、値が対照マーカーに相当す
る、試料溶液のクロマトグラムに得られた第２スポット
の強度を評価することの工程を含む。
【００２４】さらに別の側面において、本発明の方法
は、ラモトリジンを含む薬学的投与形態の分解安定性を
試験するものであり、そして （i） 投与形態の試料を溶媒に溶解して１つ以上の試
料溶液を得ること； （ii） ラモトリジン対照標準試料を溶媒に溶解して標
準溶液を得ること； （iii）試料溶液および標準溶液をＨＰＬＣカラムに注
入すること；並びに （iv） 各溶液の主ピーク面積を測定し、そしてこれら
から標準溶液または各試料溶液中の対照マーカー化合物
３−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，
２，４−トリアジン−５−（４Ｈ）−オンの含有量を計
算することの工程を含む。
は、ラモトリジンを含む薬学的投与形態の分解安定性を
試験するものであり、そして （i） 投与形態の試料を溶媒に溶解して１つ以上の試
料溶液を得ること； （ii） ラモトリジン対照標準試料を溶媒に溶解して標
準溶液を得ること； （iii）試料溶液および標準溶液をＨＰＬＣカラムに注
入すること；並びに （iv） 各溶液の主ピーク面積を測定し、そしてこれら
から標準溶液または各試料溶液中の対照マーカー化合物
３−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，
２，４−トリアジン−５−（４Ｈ）−オンの含有量を計
算することの工程を含む。
【００２５】このさらなる別の側面において、薬学的投
与形態中に存在するラモトリジンと配合賦形剤との間の
分割ファクター（resolution factor）を測定するため
に、工程（iii）の前にシステム適合溶液をＨＰＬＣカ
ラムに通す必要があるかもしれない。この場合、本方法
には、（iia） ラモトリジンおよび配合賦形剤対照標
準を溶媒に溶解してＨＰＬＣシステム適合溶液をつく
り、そしてシステム適合溶液をＨＰＬＣカラムに注入し
て、ラモトリジンと配合賦形剤との間の分割ファクター
を測定することの追加工程が含まれる。配合賦形剤は、
例えば、サッカリンナトリウムでもよい。
与形態中に存在するラモトリジンと配合賦形剤との間の
分割ファクター（resolution factor）を測定するため
に、工程（iii）の前にシステム適合溶液をＨＰＬＣカ
ラムに通す必要があるかもしれない。この場合、本方法
には、（iia） ラモトリジンおよび配合賦形剤対照標
準を溶媒に溶解してＨＰＬＣシステム適合溶液をつく
り、そしてシステム適合溶液をＨＰＬＣカラムに注入し
て、ラモトリジンと配合賦形剤との間の分割ファクター
を測定することの追加工程が含まれる。配合賦形剤は、
例えば、サッカリンナトリウムでもよい。
【００２６】本発明はまた、ラモトリジンまたはラモト
リジンを含有する薬学的投与形態の試料の純度または分
解安定性を分析する際の対照マーカーとしての３−アミ
ノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−
トリアジン−５−（４Ｈ）−オンおよびＮ−［５−アミ
ノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−
トリアジン−３−イル］−２，３−ジクロロベンズアミ
ドから選択された化合物の使用を提供する。
リジンを含有する薬学的投与形態の試料の純度または分
解安定性を分析する際の対照マーカーとしての３−アミ
ノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−
トリアジン−５−（４Ｈ）−オンおよびＮ−［５−アミ
ノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−
トリアジン−３−イル］−２，３−ジクロロベンズアミ
ドから選択された化合物の使用を提供する。
【００２７】実際に、ラモトリジンは比較的純粋であ
り、非常に貯蔵安定性である。従って、薬剤物質自体
の、あるいはラモトリジンを含有する薬学的投与形態の
分析試験は、化合物Ａおよび／またはＢが不在である
か、あるいは分析技術の検出限界（ＴＬＣの場合は約
０．３％ｗ／ｗ、ＨＰＬＣの場合は０．０６％ｗ／ｗ）
以下のレベルで存在するにすぎないことを主として確認
するものである。
り、非常に貯蔵安定性である。従って、薬剤物質自体
の、あるいはラモトリジンを含有する薬学的投与形態の
分析試験は、化合物Ａおよび／またはＢが不在である
か、あるいは分析技術の検出限界（ＴＬＣの場合は約
０．３％ｗ／ｗ、ＨＰＬＣの場合は０．０６％ｗ／ｗ）
以下のレベルで存在するにすぎないことを主として確認
するものである。
【００２８】対照マーカー試料を各時間別々に分析する
代わりに、薬剤物質または薬剤製品の試料の分析から得
られたデータを調べるのが好ましく、応答ファクター
（Ｒ）として知られているパラメーターを代わりに使用
してもよい。応答ファクターは、ある分析技術を用いて
化合物ＡまたはＢの試料を試験することによって得た数
的結果の、等しい濃度での純粋なラモトリジンを試験す
ることによって得た相当する数的結果に対する、予め判
定された比率である。数的結果は、例えば、ＨＰＬＣピ
ーク面積応答値である。従って、純粋なラモトリジンに
ついてのおよびラモトリジンの薬学的投与形態の試験試
料についてのある適当な分析結果、化合物ＡまたはＢの
既知応答ファクターを用いて、試験試料中の個々の対照
マーカーの量を計算することができる。
代わりに、薬剤物質または薬剤製品の試料の分析から得
られたデータを調べるのが好ましく、応答ファクター
（Ｒ）として知られているパラメーターを代わりに使用
してもよい。応答ファクターは、ある分析技術を用いて
化合物ＡまたはＢの試料を試験することによって得た数
的結果の、等しい濃度での純粋なラモトリジンを試験す
ることによって得た相当する数的結果に対する、予め判
定された比率である。数的結果は、例えば、ＨＰＬＣピ
ーク面積応答値である。従って、純粋なラモトリジンに
ついてのおよびラモトリジンの薬学的投与形態の試験試
料についてのある適当な分析結果、化合物ＡまたはＢの
既知応答ファクターを用いて、試験試料中の個々の対照
マーカーの量を計算することができる。
【００２９】計算は次のようなＨＰＬＣ分析結果に関し
て説明しうる： ラモトリジンに対する試験試料中の化合物ＡまたはＢの
％ｗ／ｗ＝（Ａｒ×Ｗｓ）／（Ａｓ×Ｒ） ここで、 Ａｒ＝ＨＰＬＣ試験溶液中の化合物の主ピーク面積 Ａｓ＝ＨＰＬＣ標準溶液中のラモトリジン単独の主ピー
ク面積 Ｒ＝化合物の応答ファクター Ｗｓ＝標準の重量（ｍｇ） 本発明の化合物Ａの場合、ＨＰＬＣ応答ファクターは
０．７９である。
て説明しうる： ラモトリジンに対する試験試料中の化合物ＡまたはＢの
％ｗ／ｗ＝（Ａｒ×Ｗｓ）／（Ａｓ×Ｒ） ここで、 Ａｒ＝ＨＰＬＣ試験溶液中の化合物の主ピーク面積 Ａｓ＝ＨＰＬＣ標準溶液中のラモトリジン単独の主ピー
ク面積 Ｒ＝化合物の応答ファクター Ｗｓ＝標準の重量（ｍｇ） 本発明の化合物Ａの場合、ＨＰＬＣ応答ファクターは
０．７９である。
【００３０】
【実施例】本発明を次の実施例でさらに詳しく説明す
る。参考例１： ラモトリジンの製造
る。参考例１： ラモトリジンの製造
【化９】
【００３１】工程ａ： １．２の製造 １．１（１モル）、ｔ−ブチルアルコール、水および水
酸化ナトリウム（２モル）の溶液を撹拌し、過酸化水素
溶液（３５％ｗ／ｗ、４モル）を５０〜６０℃で３時間
かけて加えた。５５〜６０℃で３０分間撹拌した後、ｔ
−ブチルアルコールを蒸留により除去し、水溶液をトル
エンで洗浄した。水溶液をｐＨ１〜２の酸性にし、生成
物を濾過し、水で洗浄した。湿った固体を次の段階で直
接用いるか、あるいは８０〜９０℃で乾燥して収率７５
％で白色固体を得た。
酸化ナトリウム（２モル）の溶液を撹拌し、過酸化水素
溶液（３５％ｗ／ｗ、４モル）を５０〜６０℃で３時間
かけて加えた。５５〜６０℃で３０分間撹拌した後、ｔ
−ブチルアルコールを蒸留により除去し、水溶液をトル
エンで洗浄した。水溶液をｐＨ１〜２の酸性にし、生成
物を濾過し、水で洗浄した。湿った固体を次の段階で直
接用いるか、あるいは８０〜９０℃で乾燥して収率７５
％で白色固体を得た。
【００３２】工程ｂおよびｃ： １．４の製造 トルエン中の１．２（１モル）の溶液を撹拌し、蒸留に
よって乾燥した。次に、これを冷却し、ピリジン（０．
００５モル）を加え、その後、塩化チオニル（１．１モ
ル）をゆっくり加えた。溶液を１時間、還流下で加熱
し、その後、真空中で濃縮して粗製１．３を得た。ヨウ
化カリウム（１．２モル）を加え、その後、シアン化第
１銅（１．２モル）を加え、内部温度が１４０〜１４４
℃になるまで、残りの溶媒を蒸留によって除去した。こ
の温度を１８〜２４時間維持し、そして反応混合物を冷
却し、トルエンで希釈し、濾過して無機塩を除いた。溶
液を真空中、６０〜７０℃で蒸発乾燥し、残留油状物を
石油エーテルから結晶化して、１．４を収率７７％で黄
色固体として得た。
よって乾燥した。次に、これを冷却し、ピリジン（０．
００５モル）を加え、その後、塩化チオニル（１．１モ
ル）をゆっくり加えた。溶液を１時間、還流下で加熱
し、その後、真空中で濃縮して粗製１．３を得た。ヨウ
化カリウム（１．２モル）を加え、その後、シアン化第
１銅（１．２モル）を加え、内部温度が１４０〜１４４
℃になるまで、残りの溶媒を蒸留によって除去した。こ
の温度を１８〜２４時間維持し、そして反応混合物を冷
却し、トルエンで希釈し、濾過して無機塩を除いた。溶
液を真空中、６０〜７０℃で蒸発乾燥し、残留油状物を
石油エーテルから結晶化して、１．４を収率７７％で黄
色固体として得た。
【００３３】工程ｄ： １．５の製造 アミノグアニジン炭酸水素塩（１．７５モル）を９．３
〜１０．０Ｍ硫酸溶液に溶解した。アセトニトリル中の
シアン化２，３−ジクロロベンゾイル（１モル）の溶液
を加え、懸濁液を２０〜３０℃で４２〜４８時間撹拌し
た。粗生成物を濾過し、水で洗浄した。固体を３５℃よ
り下の水酸化ナトリウムに加え、生成物を濾過し、水で
洗浄し、８０〜９０℃で乾燥して、収率６６％で１．５
を黄色固体として得た。
〜１０．０Ｍ硫酸溶液に溶解した。アセトニトリル中の
シアン化２，３−ジクロロベンゾイル（１モル）の溶液
を加え、懸濁液を２０〜３０℃で４２〜４８時間撹拌し
た。粗生成物を濾過し、水で洗浄した。固体を３５℃よ
り下の水酸化ナトリウムに加え、生成物を濾過し、水で
洗浄し、８０〜９０℃で乾燥して、収率６６％で１．５
を黄色固体として得た。
【００３４】工程ｅ： 粗ラモトリジンの製造 プロパン−１−オール中の１．５の溶液を還流下、９０
〜１２０分間撹拌し、１５〜２５℃に冷却し、粗ラモト
リジンを濾過して、収率９０％（乾燥基準）で淡褐色固
体を得た。粗ラモトリジンは、木炭を用いて、プロパン
−１−オールから再結晶することによって精製し、そし
て溶液を１５〜２５℃に冷却した。固体を濾過し、プロ
パン−１−オールで洗浄し、８０〜９０℃で乾燥して、
純粋なラモトリジンを得た。
〜１２０分間撹拌し、１５〜２５℃に冷却し、粗ラモト
リジンを濾過して、収率９０％（乾燥基準）で淡褐色固
体を得た。粗ラモトリジンは、木炭を用いて、プロパン
−１−オールから再結晶することによって精製し、そし
て溶液を１５〜２５℃に冷却した。固体を濾過し、プロ
パン−１−オールで洗浄し、８０〜９０℃で乾燥して、
純粋なラモトリジンを得た。
【００３５】実施例１： ３−アミノ−６−（２，３−
ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン−５（４
Ｈ）−オン（化合物Ａ）の製造 ラモトリジン（６１４．４ｇ、２．４モル）および固体
水酸化ナトリウム（２４２．４ｇ）を水（６０リット
ル）と一緒にし、２４時間撹拌しながら還流した。得ら
れた溶液を１５〜２０℃に冷却し、塩酸でｐＨを５．５
〜６．０に調整した。得られた固体を濾過し、初めは４
０℃、次に５０℃、最後に７０℃で２４時間乾燥した。
生成物の純度はＨＰＬＣで測定したところ８２％であっ
た。ＨＰＬＣ条件は次の通りであった： カラム： Spherisorb ５０ＤＳ 溶離剤： 水（600）：アセトニトリル（400）：０．５Ｍ硫酸（15） 流量： ２．０ｍｌ／分 試料： １００ｍｌ中に５０ｍｇ 注入： ５または１０μｌ 検出： ２７０ｎｍ ８２％の純粋な生成物（５８３ｇ）の試料をプロパノー
ル（１５リットル）と一緒にし、０．５時間還流した。
抽出および乾燥後、化合物Ａが、上記条件で用いるＨＰ
ＬＣにより測定して、９６．２％の純粋な形で得られ
た。
ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン−５（４
Ｈ）−オン（化合物Ａ）の製造 ラモトリジン（６１４．４ｇ、２．４モル）および固体
水酸化ナトリウム（２４２．４ｇ）を水（６０リット
ル）と一緒にし、２４時間撹拌しながら還流した。得ら
れた溶液を１５〜２０℃に冷却し、塩酸でｐＨを５．５
〜６．０に調整した。得られた固体を濾過し、初めは４
０℃、次に５０℃、最後に７０℃で２４時間乾燥した。
生成物の純度はＨＰＬＣで測定したところ８２％であっ
た。ＨＰＬＣ条件は次の通りであった： カラム： Spherisorb ５０ＤＳ 溶離剤： 水（600）：アセトニトリル（400）：０．５Ｍ硫酸（15） 流量： ２．０ｍｌ／分 試料： １００ｍｌ中に５０ｍｇ 注入： ５または１０μｌ 検出： ２７０ｎｍ ８２％の純粋な生成物（５８３ｇ）の試料をプロパノー
ル（１５リットル）と一緒にし、０．５時間還流した。
抽出および乾燥後、化合物Ａが、上記条件で用いるＨＰ
ＬＣにより測定して、９６．２％の純粋な形で得られ
た。
【００３６】さらなる精製工程は、９６．２％の純粋な
生成物の試料を、プロパノール（５リットル）中で１時
間、撹拌しながら、還流することによって行った。固体
を濾過し、真空下、４０℃で乾燥して、表題化合物（４
６０．７ｇ、収率７４．７％）を得た。最終生成物はＨ
ＰＬＣによる測定で９９．１％の純度であった。
生成物の試料を、プロパノール（５リットル）中で１時
間、撹拌しながら、還流することによって行った。固体
を濾過し、真空下、４０℃で乾燥して、表題化合物（４
６０．７ｇ、収率７４．７％）を得た。最終生成物はＨ
ＰＬＣによる測定で９９．１％の純度であった。
【００３７】生成物は次の物理的特性を有していた：分子式 ：Ｃ9Ｈ6Ｃｌ2Ｎ4Ｏ 分子量：２５７．０８元素分析 ： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ４２．０６％ ２．３５％ ２１．８０％ 実験値 ４２．０２％ ２．２５％ ２１．２３％
【００３８】ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム：メタ
ノール：氷酢酸：ブタン−１−オール８０：１０：１
０：５） − Ｒf＝０．３８で主スポット − Ｒf＝０．８２で痕跡赤外 （ＫＢｒ）：νmax（ｃｍ-1）： ３３０１，３１
２７，１６５５，１５５６，１４８４，１４１３，１２
９０，１２００，１０５６，８１２，７８５，７４８，
７３７，７１９ 1Ｈ ｎｍｒ ：δ／ｄ6−ｄｍｓｏ（２２ｍｇ ｍｌ-1）中
のｐｐｍ／３００ＭＨｚ：１２．４３（１Ｈ，ｂｓ）；
７．７１，７．６８（１Ｈ，ｍ）；７．４０（２Ｈ，
ｍ）；６．９９（２Ｈ，ｂｓ）；３．３（ｂｓ，
（水））；２．５（ｑ（ｄｍｓｏ−ｄ5））；０（ｓ，
ＴＭＳ）。質量分析 ：ｍ／ｚ：２５６（Ｍ+），２５８および２６
０（同位体イオンに関連する），２２１，１８６，１７
１，８５（以下に示すようなフラグメントイオン）
ノール：氷酢酸：ブタン−１−オール８０：１０：１
０：５） − Ｒf＝０．３８で主スポット − Ｒf＝０．８２で痕跡赤外 （ＫＢｒ）：νmax（ｃｍ-1）： ３３０１，３１
２７，１６５５，１５５６，１４８４，１４１３，１２
９０，１２００，１０５６，８１２，７８５，７４８，
７３７，７１９ 1Ｈ ｎｍｒ ：δ／ｄ6−ｄｍｓｏ（２２ｍｇ ｍｌ-1）中
のｐｐｍ／３００ＭＨｚ：１２．４３（１Ｈ，ｂｓ）；
７．７１，７．６８（１Ｈ，ｍ）；７．４０（２Ｈ，
ｍ）；６．９９（２Ｈ，ｂｓ）；３．３（ｂｓ，
（水））；２．５（ｑ（ｄｍｓｏ−ｄ5））；０（ｓ，
ＴＭＳ）。質量分析 ：ｍ／ｚ：２５６（Ｍ+），２５８および２６
０（同位体イオンに関連する），２２１，１８６，１７
１，８５（以下に示すようなフラグメントイオン）
【化１０】
【００３９】実施例２： Ｎ−［５−アミノ−６−
（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジ
ン−３−イル］−２，３−ジクロロベンズアミド（化合
物Ｂ）の製造 ラモトリジン（５１２．００ｇ、２．００モル）をピリ
ジン（３リットル）に溶解し、塩化２，３−ジクロロベ
ンゾイル（８７３．００ｇ、純度９６％、８３８．１０
ｇ、４．００モルに相当する）を無水条件下、撹拌しな
がら３５℃より下で加えた。酸塩化物は同量の２つの部
分に分けて加えた。酸塩化物の２回目の部分は、反応開
始から３０分後に加え、そして３５℃より下でさらに３
０分間撹拌した。
（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジ
ン−３−イル］−２，３−ジクロロベンズアミド（化合
物Ｂ）の製造 ラモトリジン（５１２．００ｇ、２．００モル）をピリ
ジン（３リットル）に溶解し、塩化２，３−ジクロロベ
ンゾイル（８７３．００ｇ、純度９６％、８３８．１０
ｇ、４．００モルに相当する）を無水条件下、撹拌しな
がら３５℃より下で加えた。酸塩化物は同量の２つの部
分に分けて加えた。酸塩化物の２回目の部分は、反応開
始から３０分後に加え、そして３５℃より下でさらに３
０分間撹拌した。
【００４０】得られた混合物を濃縮してほとんど乾燥
し、次に、クロロホルム（１３００ｍｌ）中で撹拌しな
がら１０分間粉砕した。得られた固体を濾過し、クロロ
ホルム（３×５０ｍｌ）で洗浄し、室温で乾燥して３０
８ｇ，３６％（化合物Ｂに基づく）を得た。粗生成物
（５０．０ｇ）の試料をメタノール（５００ｍｌ）と共
に、撹拌しながら１時間、還流温度で加熱し、得られた
熱混合物を濾過して、非常に純粋な形の化合物Ｂ（３
７．０ｇ）を得た。
し、次に、クロロホルム（１３００ｍｌ）中で撹拌しな
がら１０分間粉砕した。得られた固体を濾過し、クロロ
ホルム（３×５０ｍｌ）で洗浄し、室温で乾燥して３０
８ｇ，３６％（化合物Ｂに基づく）を得た。粗生成物
（５０．０ｇ）の試料をメタノール（５００ｍｌ）と共
に、撹拌しながら１時間、還流温度で加熱し、得られた
熱混合物を濾過して、非常に純粋な形の化合物Ｂ（３
７．０ｇ）を得た。
【００４１】生成物は次の物理的特性を有する：分子式 ：Ｃ16Ｈ9Ｃｌ4Ｎ5Ｏ 分子量：４２９．０
９赤外 （ＫＣｌ）：νmax（ｃｍ-1）： ３４６８，３３
００，３２０２，３３８５，３２７７，１６８７，１６
２５，１５５９，１４１４，１３８７，１５３８，１４
５９，１２５３，１１５７，１１３６，１１１６，７９
０，７７５，７４１，７２４ 1Ｈ ｎｍｒ ：δ／ｄ6−ｄｍｓｏ（３９ｍｇ ｍｌ-1）中
のｐｐｍ／３００ＭＨｚ：１０．８５（１Ｈ，ｂｓ）；
７．８（１Ｈ，ｂｓ）；７．１（１Ｈ，ｂｓ），７．７
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ）；７．５（４Ｈ，ｍ）；４．０８（ｂｓ）；
３．３２（ｂｓ，（水））；３．１８（ｓ）；２．５０
（５重線、ｄｍｓｏ−ｄ5）；２．３１（ｓ，メタンス
ルホネート）；０．００（ｓ，ＴＭＳ）。
９赤外 （ＫＣｌ）：νmax（ｃｍ-1）： ３４６８，３３
００，３２０２，３３８５，３２７７，１６８７，１６
２５，１５５９，１４１４，１３８７，１５３８，１４
５９，１２５３，１１５７，１１３６，１１１６，７９
０，７７５，７４１，７２４ 1Ｈ ｎｍｒ ：δ／ｄ6−ｄｍｓｏ（３９ｍｇ ｍｌ-1）中
のｐｐｍ／３００ＭＨｚ：１０．８５（１Ｈ，ｂｓ）；
７．８（１Ｈ，ｂｓ）；７．１（１Ｈ，ｂｓ），７．７
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ）；７．５（４Ｈ，ｍ）；４．０８（ｂｓ）；
３．３２（ｂｓ，（水））；３．１８（ｓ）；２．５０
（５重線、ｄｍｓｏ−ｄ5）；２．３１（ｓ，メタンス
ルホネート）；０．００（ｓ，ＴＭＳ）。
【００４２】質量分析 化学イオン化（Ｃｌ）：ｍ／ｚ：４２８（ｍ＋１）+；
４３０，４３２および４３４（同位体イオンに関連す
る）。 電子効果（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４２８（ｍ＋１）+；３９
２，１９９，１８５，１７３，１４５（以下に示すよう
なフラグメントイオン）
４３０，４３２および４３４（同位体イオンに関連す
る）。 電子効果（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４２８（ｍ＋１）+；３９
２，１９９，１８５，１７３，１４５（以下に示すよう
なフラグメントイオン）
【化１１】
【００４３】実施例３： ＨＰＬＣによる薬剤製品（分
散性錠剤）中のラモトリジンおよび化合物Ａの分析 標準溶液およびシステム適合溶液の製造 標準溶液は、ラモトリジン対照標準（約１００ｍｇ、正
確に重量を測定）を５００ｍｌ容量フラスコに移すこと
によって製造した。メタノール（２００ｍｌ）を加え
て、固体を溶解し、その後、撹拌しながら塩酸（１００
ｍｌ、０．５Ｍ）を加えた。得られた溶液を室温に冷却
し、水で容量まで希釈した。
散性錠剤）中のラモトリジンおよび化合物Ａの分析 標準溶液およびシステム適合溶液の製造 標準溶液は、ラモトリジン対照標準（約１００ｍｇ、正
確に重量を測定）を５００ｍｌ容量フラスコに移すこと
によって製造した。メタノール（２００ｍｌ）を加え
て、固体を溶解し、その後、撹拌しながら塩酸（１００
ｍｌ、０．５Ｍ）を加えた。得られた溶液を室温に冷却
し、水で容量まで希釈した。
【００４４】システム適合溶液は、ラモトリジン対照標
準（１００ｍｇ）およびサッカリンナトリウム対照標準
（２０ｍｇ）を５００ｍｌ容量フラスコに移し、そして
容量まで水で希釈することによって製造した。
準（１００ｍｇ）およびサッカリンナトリウム対照標準
（２０ｍｇ）を５００ｍｌ容量フラスコに移し、そして
容量まで水で希釈することによって製造した。
【００４５】試料溶液の製造 溶液Ｓ１ 次の表１の記載から、溶液Ｓ１を、指定の数の錠剤を指
定の容量のフラスコに移すことによって製造した。指定
体積の塩酸（０．５Ｍ）を加え、錠剤が崩壊するまで溶
液をかき混ぜた。その後、生じた動きは止んだ。
定の容量のフラスコに移すことによって製造した。指定
体積の塩酸（０．５Ｍ）を加え、錠剤が崩壊するまで溶
液をかき混ぜた。その後、生じた動きは止んだ。
【００４６】指定体積のメタノールを加え、溶液を超音
波浴に１０分間置いた。その後、溶液を周囲温度に平衡
させ、容量まで水で希釈した。
波浴に１０分間置いた。その後、溶液を周囲温度に平衡
させ、容量まで水で希釈した。
【００４７】 表１ フラスコの 0.5Mの塩酸 メタノール 錠剤の濃度 錠剤の数 容量（ml) の体積(ml) の体積(ml) ５mg １０ ２５０ ５０ １００ ２５mg ８ ２００ ４０ ８０ ５０mg ５ ２５０ ５０ １００ １００mg ５ ５００ １００ ２００ ２００mg ５ １０００ ２００ ４００
【００４８】溶液Ｓ２ ａ） ５ｍｇ錠剤 上記のように製造した溶液Ｓ１をワットマンＮｏ．１濾
紙を通して濾過した。濾液の最初の１０ｍｌは捨てた。
透明な濾液が試料溶液であった。ｂ） ２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍ
ｇ錠剤 溶液Ｓ１をワットマンＮｏ．１濾紙を通して濾過した。
濾液の最初の１０ｍｌは捨てた。濾液（１０．０ｍｌ）
を５０ｍｌ容量フラスコに移し、容量まで塩酸（０．５
Ｍ）：水：メタノール（２０：２０：４０ｖ／ｖ）混合
物で希釈した。
紙を通して濾過した。濾液の最初の１０ｍｌは捨てた。
透明な濾液が試料溶液であった。ｂ） ２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍ
ｇ錠剤 溶液Ｓ１をワットマンＮｏ．１濾紙を通して濾過した。
濾液の最初の１０ｍｌは捨てた。濾液（１０．０ｍｌ）
を５０ｍｌ容量フラスコに移し、容量まで塩酸（０．５
Ｍ）：水：メタノール（２０：２０：４０ｖ／ｖ）混合
物で希釈した。
【００４９】クロマトグラフィー 次の条件を用いた： カラム： １２５×４．６ｍｍ（ｉ.ｄ.） Spherisorb
５μｍ ＯＤＳ １または有効な同等物を詰めたステン
レス鋼 移動相： 水／メタノール／アセトニトリル／氷酢酸／
ｎ−オクチルアミン（７００／１００／１００／２０／
０．５ｖ／ｖ） 温度： 周囲温度 流量： ２．０ｍｌ／分 波長： ２７５ｎｍ 注入体積： ２０μｌ 注： （ａ） カラムは、使用前にメタノールを低流量で約３
０分間ポンプで送ることによって状態調節した。 （ｂ） 特異性は、水対メタノール：アセトニトリルの
比による影響を受けた。 （ｃ） 移動相のメタノール：アセトニトル含有率を下
げると、ラモトリジンおよびナトリウムサッカリンの分
割が高まる。；全成分の保持時間も増す。 （ｄ） 酸コンセントレートメタノール対アセトニトリ
ル比およびアセチルアミンレベルの小さい変化は、クロ
マトグラフィー特異性に有意な影響を及ぼさない。 （ｅ） 使用後、カラムをメタノール：水（１：９）
で、次にメタノールで洗浄した。
５μｍ ＯＤＳ １または有効な同等物を詰めたステン
レス鋼 移動相： 水／メタノール／アセトニトリル／氷酢酸／
ｎ−オクチルアミン（７００／１００／１００／２０／
０．５ｖ／ｖ） 温度： 周囲温度 流量： ２．０ｍｌ／分 波長： ２７５ｎｍ 注入体積： ２０μｌ 注： （ａ） カラムは、使用前にメタノールを低流量で約３
０分間ポンプで送ることによって状態調節した。 （ｂ） 特異性は、水対メタノール：アセトニトリルの
比による影響を受けた。 （ｃ） 移動相のメタノール：アセトニトル含有率を下
げると、ラモトリジンおよびナトリウムサッカリンの分
割が高まる。；全成分の保持時間も増す。 （ｄ） 酸コンセントレートメタノール対アセトニトリ
ル比およびアセチルアミンレベルの小さい変化は、クロ
マトグラフィー特異性に有意な影響を及ぼさない。 （ｅ） 使用後、カラムをメタノール：水（１：９）
で、次にメタノールで洗浄した。
【００５０】注入方法 安定ベースラインが得られたとき、システム適合溶液を
注入し、ラモトリジンとサッカリンナトリウムとの間の
分割ファクターを計算した。ラモトリジンに対する対称
ファクターおよび理論プレート数も、システム適合パラ
メータを計算するためのヨーロッパ薬局方の一般的な方
法を用いて計算した。
注入し、ラモトリジンとサッカリンナトリウムとの間の
分割ファクターを計算した。ラモトリジンに対する対称
ファクターおよび理論プレート数も、システム適合パラ
メータを計算するためのヨーロッパ薬局方の一般的な方
法を用いて計算した。
【００５１】得られた値は次の通りであった： 分割 １０ 対称ファクター １．２ 理論プレート数 １４００
【００５２】次に、標準溶液および試料溶液Ｓ２をカラ
ムに注入した。計算 標準溶液の主ピーク面積から、ラモトリジンの応答ファ
クター（Ｒ）を次のように計算した： Ｒ＝（Ｗｓ×Ｐ）／（Ａｓ×１００） ここで、 Ｗｓ＝ラモトリジン標準の重量（ｍｇ） Ｐ＝ラモトリジン対照標準の純度（％） Ａｓ＝標準溶液注入におけるラモトリジンピークの面積 平均応答ファクター（ＭＲ）を用いて、試料のラモトリ
ジン含有量を次のように計算した： ラモトリジンの含有量（ｍｇ／錠剤）＝（Ａｕ×ＭＲ×
ＤＦｕ）／（ＤＦｓ×Ｎ） ラモトリジンの含有量（ラベルクレームの％）＝（Ａｕ
×ＭＲ×ＤＦｕ×１００）／（ＤＦｓ×Ｎ×Ｌ） ここで、 Ａｕ＝試料溶液Ｓ２注入におけるラモトリジンピークの
面積 Ｎ＝試験錠剤の数 ＤＦｓ＝標準溶液の希釈ファクター（５００） ＤＦｕ＝試料溶液の希釈ファクター（５ｍｇ錠剤に対し
ては２５０、２５ｍｇ錠剤に対しては１０００、５０ｍ
ｇ錠剤に対しては１２５０、１００ｍｇ錠剤に対しては
２５００、２００ｍｇ錠剤に対しては５０００） Ｌ＝ラベルクレーム（label claim） 化合物Ａの保持時間で溶離する第２成分の含有率は、次
のように標準ラモトリジンに対して計算した： ラモトリジンに対する化合物Ａの含有率（ｗ／ｗ）＝
（Ａｉ×Ｗｓ）／（Ａｓ×０．７９） ここで、 Ａｉ＝試料溶液Ｓ２注入における化合物Ａのピークの面
積 Ｗｓ＝ラモトリジン対照標準の重量（ｍｇ） Ａｓ＝標準溶液注入におけるラモトリジンピークの面積 ０．７９＝化合物の相対応答ファクター 同様に、他のラモトリジン関連第２成分の量を、相対応
答ファクターを１．０として％ｗ／ｗに基づいて計算し
た。表２の次の結果が得られた： 表２ 保持時間 相対保持 相対応答 成分 （分） 時間 ファクター(RRF) 化合物Ａ ５．５ ３．９ ０．７９ ラモトリジン １．４ １．０ １．０ クロフサスグリフレーバー ２．５ １．８ − サッカリンナトリウム ３．２ ２．３ −
ムに注入した。計算 標準溶液の主ピーク面積から、ラモトリジンの応答ファ
クター（Ｒ）を次のように計算した： Ｒ＝（Ｗｓ×Ｐ）／（Ａｓ×１００） ここで、 Ｗｓ＝ラモトリジン標準の重量（ｍｇ） Ｐ＝ラモトリジン対照標準の純度（％） Ａｓ＝標準溶液注入におけるラモトリジンピークの面積 平均応答ファクター（ＭＲ）を用いて、試料のラモトリ
ジン含有量を次のように計算した： ラモトリジンの含有量（ｍｇ／錠剤）＝（Ａｕ×ＭＲ×
ＤＦｕ）／（ＤＦｓ×Ｎ） ラモトリジンの含有量（ラベルクレームの％）＝（Ａｕ
×ＭＲ×ＤＦｕ×１００）／（ＤＦｓ×Ｎ×Ｌ） ここで、 Ａｕ＝試料溶液Ｓ２注入におけるラモトリジンピークの
面積 Ｎ＝試験錠剤の数 ＤＦｓ＝標準溶液の希釈ファクター（５００） ＤＦｕ＝試料溶液の希釈ファクター（５ｍｇ錠剤に対し
ては２５０、２５ｍｇ錠剤に対しては１０００、５０ｍ
ｇ錠剤に対しては１２５０、１００ｍｇ錠剤に対しては
２５００、２００ｍｇ錠剤に対しては５０００） Ｌ＝ラベルクレーム（label claim） 化合物Ａの保持時間で溶離する第２成分の含有率は、次
のように標準ラモトリジンに対して計算した： ラモトリジンに対する化合物Ａの含有率（ｗ／ｗ）＝
（Ａｉ×Ｗｓ）／（Ａｓ×０．７９） ここで、 Ａｉ＝試料溶液Ｓ２注入における化合物Ａのピークの面
積 Ｗｓ＝ラモトリジン対照標準の重量（ｍｇ） Ａｓ＝標準溶液注入におけるラモトリジンピークの面積 ０．７９＝化合物の相対応答ファクター 同様に、他のラモトリジン関連第２成分の量を、相対応
答ファクターを１．０として％ｗ／ｗに基づいて計算し
た。表２の次の結果が得られた： 表２ 保持時間 相対保持 相対応答 成分 （分） 時間 ファクター(RRF) 化合物Ａ ５．５ ３．９ ０．７９ ラモトリジン １．４ １．０ １．０ クロフサスグリフレーバー ２．５ １．８ − サッカリンナトリウム ３．２ ２．３ −
【００５３】実施例４： ＴＬＣによる薬剤物質（ラモ
トリジン、粒子サイズ１２５μｍ）中の化合物Ａおよび
Ｂの測定 試験１−化合物Ｂ 次の標準および試験溶液を、メタノールおよび２−メト
キシエタノールの等体積混合物中で製造した： 溶液１： 試料の５．０％ｗ／ｖ溶液 溶液２： ラモトリジン対照試料の５．０％ｗ／ｖ溶液 溶液３： 化合物Ｂの０．０２％ｗ／ｖ溶液 溶液４： １．０ｍｌの溶液を２５０ｍｌに希釈 溶液５： １０．０ｍｌの溶液４を１０．０ｍｌの溶液
３で希釈 溶液６： ７．５ｍｌの溶液５を１０．０ｍｌに希釈 溶液７： ５．０ｍｌの溶液５を１０．０ｍｌに希釈 溶液８： ２．５ｍｌの溶液５を１０．０ｍｌに希釈 次のＴＬＣ操作条件を用いた： プレート： シリカゲル６０Ｆ254の０．２５ｍｍ層で
被覆された２０×２０ｃｍプレート 移動相： 酢酸エチル／氷酢酸／メタノール（８５：１
０：５ｖ／ｖ） スポット添加量： 各溶液１０μｌ ランの長さ： １０ｃｍ ＴＬＣプレートを空気中で乾燥し、２５４ｎｍの紫外線
下で調べた。溶液５で得たクロマトグラムにはっきり分
離した２つのスポット、そして溶液８からのクロマトグ
ラムに相当するスポットが共に検出できなければ、試験
は有効ではなかった。
トリジン、粒子サイズ１２５μｍ）中の化合物Ａおよび
Ｂの測定 試験１−化合物Ｂ 次の標準および試験溶液を、メタノールおよび２−メト
キシエタノールの等体積混合物中で製造した： 溶液１： 試料の５．０％ｗ／ｖ溶液 溶液２： ラモトリジン対照試料の５．０％ｗ／ｖ溶液 溶液３： 化合物Ｂの０．０２％ｗ／ｖ溶液 溶液４： １．０ｍｌの溶液を２５０ｍｌに希釈 溶液５： １０．０ｍｌの溶液４を１０．０ｍｌの溶液
３で希釈 溶液６： ７．５ｍｌの溶液５を１０．０ｍｌに希釈 溶液７： ５．０ｍｌの溶液５を１０．０ｍｌに希釈 溶液８： ２．５ｍｌの溶液５を１０．０ｍｌに希釈 次のＴＬＣ操作条件を用いた： プレート： シリカゲル６０Ｆ254の０．２５ｍｍ層で
被覆された２０×２０ｃｍプレート 移動相： 酢酸エチル／氷酢酸／メタノール（８５：１
０：５ｖ／ｖ） スポット添加量： 各溶液１０μｌ ランの長さ： １０ｃｍ ＴＬＣプレートを空気中で乾燥し、２５４ｎｍの紫外線
下で調べた。溶液５で得たクロマトグラムにはっきり分
離した２つのスポット、そして溶液８からのクロマトグ
ラムに相当するスポットが共に検出できなければ、試験
は有効ではなかった。
【００５４】溶液５、６、７および８（各々、０．２、
０．１５、０．１および０．０５％ｗ／ｗに相当する）
のクロマトグラムに得られた化合物Ｂによるスポットに
対して、溶液１のクロマトグラムに得られた化合物Ｂの
Ｒf値に相当する第２スポットの強度を評価した。
０．１５、０．１および０．０５％ｗ／ｗに相当する）
のクロマトグラムに得られた化合物Ｂによるスポットに
対して、溶液１のクロマトグラムに得られた化合物Ｂの
Ｒf値に相当する第２スポットの強度を評価した。
【００５５】溶液５、６、７および８（各々、０．２、
０．１５、０．１および０．０５％）のクロマトグラム
に得られたラモトリジンによるスポットに対して、溶液
１のクロマトグラムに得られ第２スポットの強度を評価
した。 得られたＲf値は： ラモトリジン： ０．２０ 化合物Ｂ： ０．６０
０．１５、０．１および０．０５％）のクロマトグラム
に得られたラモトリジンによるスポットに対して、溶液
１のクロマトグラムに得られ第２スポットの強度を評価
した。 得られたＲf値は： ラモトリジン： ０．２０ 化合物Ｂ： ０．６０
【００５６】試験２−化合物Ａ 次の試験および標準溶液を、メタノールおよび２−メト
キシエタノールの等体積混合物中で製造した： 溶液１： 上記試験１からの溶液１ 溶液２： 化合物Ａの０．０５％ｗ／ｖ溶液 次のＴＬＣ操作条件を用いた： プレート： シリカゲル６０Ｆ254の０．２５ｍｍ層で
被覆された２０ｃｍ×２０ｃｍプレート 移動相： クロロホルム／メタノール／氷酢酸／ブタン
−１−オール（８０：１０：１０：５ｖ／ｖ） スポット添加量： 溶液１の１０μｌ、溶液２の１μｌ
および２μｌ ランの長さ： １５ｃｍ プレートを空気中で乾燥し、２５４ｎｍの紫外線下で調
べた。溶液２（０．１および０．２％ｗ／ｗに相当す
る）中の化合物Ａによるスポットに対して、溶液１のク
ロマトグラムにおける相当するＲf値の第２スポットの
強度を評価した。 得られたＲf値は： ラモトリジン： ０．２５ 化合物Ａ： ０．３７
キシエタノールの等体積混合物中で製造した： 溶液１： 上記試験１からの溶液１ 溶液２： 化合物Ａの０．０５％ｗ／ｖ溶液 次のＴＬＣ操作条件を用いた： プレート： シリカゲル６０Ｆ254の０．２５ｍｍ層で
被覆された２０ｃｍ×２０ｃｍプレート 移動相： クロロホルム／メタノール／氷酢酸／ブタン
−１−オール（８０：１０：１０：５ｖ／ｖ） スポット添加量： 溶液１の１０μｌ、溶液２の１μｌ
および２μｌ ランの長さ： １５ｃｍ プレートを空気中で乾燥し、２５４ｎｍの紫外線下で調
べた。溶液２（０．１および０．２％ｗ／ｗに相当す
る）中の化合物Ａによるスポットに対して、溶液１のク
ロマトグラムにおける相当するＲf値の第２スポットの
強度を評価した。 得られたＲf値は： ラモトリジン： ０．２５ 化合物Ａ： ０．３７
【００５７】実施例５： ＴＬＣによる薬剤製品（１０
０ｍｇラモトリジン錠剤）中の化合物Ａの測定 標準および試料溶液の製造 標準溶液を、約１０ｍｇの化合物Ａを１００ｍｌ容量フ
ラスコへ重量を正確に計って入れた。化合物をメタノー
ルに溶解し、容量までメタノールで希釈した。
０ｍｇラモトリジン錠剤）中の化合物Ａの測定 標準および試料溶液の製造 標準溶液を、約１０ｍｇの化合物Ａを１００ｍｌ容量フ
ラスコへ重量を正確に計って入れた。化合物をメタノー
ルに溶解し、容量までメタノールで希釈した。
【００５８】試料溶液は、５００ｍｇのラモトリジンに
相当する量の粉末にした錠剤を、５０ｍｌ容量フラスコ
に移すことによって製造した。粉末を１５ｍｌの塩酸
（０．１Ｍ）中に分散し、メタノール：２−メトキシエ
タノール（１５／１５ｖ／ｖ、３０ｍｌ）の混合物を加
えた。フラスコを超音波浴に１０分間置いた。次に、溶
液を周囲温度に冷却し、容量までメタノール：２−メト
キシエタノール溶媒混合物で希釈した。溶液を十分に混
合し、濾紙（ワットマンＮｏ．１）に通して濾過した。
透明な濾液が試験溶液である。
相当する量の粉末にした錠剤を、５０ｍｌ容量フラスコ
に移すことによって製造した。粉末を１５ｍｌの塩酸
（０．１Ｍ）中に分散し、メタノール：２−メトキシエ
タノール（１５／１５ｖ／ｖ、３０ｍｌ）の混合物を加
えた。フラスコを超音波浴に１０分間置いた。次に、溶
液を周囲温度に冷却し、容量までメタノール：２−メト
キシエタノール溶媒混合物で希釈した。溶液を十分に混
合し、濾紙（ワットマンＮｏ．１）に通して濾過した。
透明な濾液が試験溶液である。
【００５９】試験方法 次のＴＬＣ操作条件を用いた： プレート： シリカゲル６０Ｆ254の０．２５ｍｍ層で
被覆された２０×２０ｃｍプレート 移動相： クロロホルム／メタノール／氷酢酸／ブタン
−１−オール（８０：１０：１０：５ｖ／ｖ） スポット添加量： 試験溶液１０μｌ、標準溶液の３μ
ｌおよび５μｌ ランの長さ： １５ｃｍ プレートを空気中で乾燥し、２５４ｎｍの紫外線下で調
べた。
被覆された２０×２０ｃｍプレート 移動相： クロロホルム／メタノール／氷酢酸／ブタン
−１−オール（８０：１０：１０：５ｖ／ｖ） スポット添加量： 試験溶液１０μｌ、標準溶液の３μ
ｌおよび５μｌ ランの長さ： １５ｃｍ プレートを空気中で乾燥し、２５４ｎｍの紫外線下で調
べた。
【００６０】３μｌの標準溶液（０．３％ｗ／ｗの不純
物に相当する）で得たスポットに対して、試料溶液のク
ロマトグラムにおいて得られた主スポット以外のスポッ
トの強度を評価した。第２スポット全ての合計強度は、
標準溶液（０．３％ｗ／ｗの不純物に相当する）５μｌ
の添加以下であった。 Ｒf値は次の通りであった： ラモトリジン： ０．２０ 化合物： ０．３４
物に相当する）で得たスポットに対して、試料溶液のク
ロマトグラムにおいて得られた主スポット以外のスポッ
トの強度を評価した。第２スポット全ての合計強度は、
標準溶液（０．３％ｗ／ｗの不純物に相当する）５μｌ
の添加以下であった。 Ｒf値は次の通りであった： ラモトリジン： ０．２０ 化合物： ０．３４
【００６１】本明細書および請求の範囲において、「含
む」およびそれらの変化した形は、断りがなければ、包
含することを意味する。すなわち、これらの語の使用
は、要素または具体的に挙げられてない要素を包含する
ことを意味する。
む」およびそれらの変化した形は、断りがなければ、包
含することを意味する。すなわち、これらの語の使用
は、要素または具体的に挙げられてない要素を包含する
ことを意味する。
【００６２】例によって本発明を説明してきたが、請求
の範囲に示す本発明の範囲および精神内での変更、並び
に明細書の記載に基づく当業者にとって明らかな変更
は、本発明の範囲内に含まれる。
の範囲に示す本発明の範囲および精神内での変更、並び
に明細書の記載に基づく当業者にとって明らかな変更
は、本発明の範囲内に含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ (72)発明者 ロレイン、メアリ、エドメデス イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ナイジェル、アーサー、グリフィス‐スキ ナー イギリス国ケント、ダートフォード、テン プル、ヒル、グラクソ、ウェルカム、ピー エルシー内 (72)発明者 デリク、アンソニー、ヒル イギリス国ケント、シッティングボーン、 ストックバリー、ドジャース、ペット、ロ ード (72)発明者 グラハム、スロントン、ヒル イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード、グラクソ、ウェルカ ム、ピーエルシー内 (72)発明者 テレンス、ウィリアム、パッカム イギリス国ケント、ダートフォード、テン プル、ヒル、グラクソ、ウェルカム、ピー エルシー内
Claims (11)
- 【請求項１】ラモトリジンまたはラモトリジンを含む薬
学的投与形態の試料の純度または分解安定性の試験法で
あって、試料を３−アミノ−６−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−１，２，４−トリアジン−５−（４Ｈ）−オ
ンおよびＮ−［５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−１，２，４−トリアジン−３−イル］−２，
３−ジクロロベンズアミドから選択される化合物の存在
について分析することを含む方法。 - 【請求項２】ラモトリジンの試料の純度を試験するため
の請求項１に記載の方法であって、 （i） ラモトリジンの試料を溶媒に溶解して試料溶液
を得ること； （ii） ３−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１，２，４−トリアジン−５−（４Ｈ）−オンま
たはＮ−［５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１，２，４−トリアジン−３−イル］−２，３−
ジクロロベンズアミドの試料を溶媒に溶解して対照マー
カー標準溶液を得ること； （iii） 試料溶液および標準溶液を薄層クロマトグラ
フィーにかけて各々のＴＬＣクロマトグラムを得るこ
と；並びに （iv） 標準溶液のクロマトグラムにおける対照マーカ
ーによるスポットに対して、対照マーカーのＲfに相当
する試料溶液のクロマトグラムにおいて得られた第２ス
ポットの強度を評価することの工程を含む方法。 - 【請求項３】ラモトリジンを含む薬学的投与形態の分解
安定性を試験するための請求項１に記載の方法であっ
て、 （i） 投与形態の試料を溶媒に溶解して試料溶液を得
ること； （ii） ３−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１，２，４−トリアジン−５−（４Ｈ）−オンの
試料を溶媒に溶解して対照マーカー標準溶液を得るこ
と； （iii） 試料溶液および標準溶液を薄層クロマトグラ
フィーにかけて、各々のＴＬＣクロマトグラムを得るこ
と；並びに （iv） 標準溶液のクロマトグラムにおける対照マーカ
ーによるスポットに対して、対照マーカーの値に相当す
る試料溶液のクロマトグラムにおいて得られた第２スポ
ットの強度を評価することの工程を含む方法。 - 【請求項４】ラモトリジンを含む薬学的投与形態の分解
安定性を試験するための請求項１に記載の方法であっ
て、 （i） 投与形態の試料を溶媒に溶解して１つ以上の試
料溶液を得ること； （ii） ラモトリジン対照標準の試料を溶媒に溶解して
標準溶液を得ること； （iii） 試料溶液および標準溶液をＨＰＬＣカラムに
注入すること；並びに （iv） 各溶液の主ピーク面積を測定し、そしてこれら
から試料溶液または各試料溶液中の対照マーカー３−ア
ミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４
−トリアジン−５−（４Ｈ）−オンの含有量を計算する
ことの工程を含む方法。 - 【請求項５】式（Ｂ）： 【化１】 のＮ−［５−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１，２，４−トリアジン−３−イル］−２，３−
ジクロロベンズアミドである化合物。 - 【請求項６】実質的に純粋な形の請求項５に記載の化合
物の試料。 - 【請求項７】純度が９０％以上の請求項６に記載の化合
物の試料。 - 【請求項８】請求項５で定義された化合物の製造法であ
って、 （i） 塩化２，３−ジクロロベンゾイル２当量をピリ
ジンに溶解したラモトリジン１当量と、３５℃より下の
温度で反応させること；あるいは （ii） 式（I）： 【化２】 の化合物をプロパン−１−オール中で、還流下、環化す
ることを含む方法。 - 【請求項９】工程（ii）において、式（I）の化合物
を、鉱酸の存在下、式（II）および（III）： 【化３】 の化合物を共に反応させることによって生成させる、請
求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】式（II）の化合物を、シアン化２，３−
ジクロロベンゾイルを、硫酸中のアミノグアニジン炭酸
水素塩の溶液で処理することによって生成させる、請求
項９に記載の方法。 - 【請求項１１】対照マーカーとしての３−アミノ−６−
（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジ
ン−５−（４Ｈ）−オンおよびＮ−［５−アミノ−６−
（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジ
ン−３−イル］−２，３−ジクロロベンズアミドから選
択される化合物の、ラモトリジンまたはラモトリジンを
含有する薬学的投与形態の試料の純度または分解安定性
の試験における使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9812413.4 | 1998-06-10 | ||
| GBGB9812413.4A GB9812413D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-06-10 | Compound and its use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2989189B1 JP2989189B1 (ja) | 1999-12-13 |
| JP2000009714A true JP2000009714A (ja) | 2000-01-14 |
Family
ID=10833464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11063792A Expired - Fee Related JP2989189B1 (ja) | 1998-06-10 | 1999-03-10 | 化合物およびその使用 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6333198B1 (ja) |
| EP (2) | EP0963980B1 (ja) |
| JP (1) | JP2989189B1 (ja) |
| KR (1) | KR100322354B1 (ja) |
| CN (2) | CN1238454A (ja) |
| AP (3) | AP9901481A0 (ja) |
| AR (1) | AR014074A1 (ja) |
| AT (1) | ATE218552T1 (ja) |
| AU (1) | AU2031999A (ja) |
| BR (1) | BR9900984A (ja) |
| CA (1) | CA2265194C (ja) |
| DE (1) | DE69901656T2 (ja) |
| DK (1) | DK0963980T3 (ja) |
| EA (1) | EA000666B1 (ja) |
| ES (1) | ES2178342T3 (ja) |
| GB (1) | GB9812413D0 (ja) |
| HR (1) | HRP990074A2 (ja) |
| HU (1) | HUP9900592A3 (ja) |
| ID (1) | ID22957A (ja) |
| MA (1) | MA24777A1 (ja) |
| NO (2) | NO991151L (ja) |
| NZ (1) | NZ334590A (ja) |
| PE (1) | PE20000332A1 (ja) |
| PL (1) | PL331870A1 (ja) |
| PT (1) | PT963980E (ja) |
| SG (1) | SG85628A1 (ja) |
| SI (1) | SI0963980T1 (ja) |
| TR (1) | TR199900520A2 (ja) |
| UY (1) | UY25946A1 (ja) |
| YU (1) | YU12399A (ja) |
| ZA (1) | ZA991951B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008518234A (ja) * | 2004-10-25 | 2008-05-29 | セラダイン，インコーポレーテッド | ラモトリジンの免疫アッセイ |
Families Citing this family (91)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020055177A1 (en) * | 1999-03-10 | 2002-05-09 | Glaxo Wellcome Inc. | Compound and its use |
| AU763244B2 (en) * | 2000-01-03 | 2003-07-17 | Rpg Life Sciences Limited | A process for the preparation of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine, commonly known as lamotrigine |
| US7335380B2 (en) | 2000-12-29 | 2008-02-26 | Synthon Ip Inc. | Amlodipine free base |
| MXPA03005884A (es) | 2000-12-29 | 2005-04-08 | Pfizer Ltd | Hemimaleato de amlodipina. |
| SI1309555T1 (sl) | 2000-12-29 | 2005-12-31 | Pfizer Ltd | Postopek izdelave amlodipin-maleata |
| AT5874U1 (de) | 2000-12-29 | 2003-01-27 | Bioorg Bv | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat |
| MXPA03005886A (es) | 2000-12-29 | 2005-04-19 | Pfizer Ltd | Derivado de aspartato de amlodipina como antagonista del canal de calcio. |
| MXPA03005882A (es) | 2000-12-29 | 2005-04-19 | Pfizer Ltd | Derivado amida de amlodipina. |
| WO2002054062A2 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate |
| CA2433181C (en) | 2000-12-29 | 2005-11-22 | Pfizer Limited | Amlodipine hemifumarate |
| US6653481B2 (en) | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
| BR0116554A (pt) | 2000-12-29 | 2004-02-03 | Pfizer Ltd | Composto, composição farmacêutica para o tratamento da angina ou hipertensão, processo, processo para o tratamento ou prevenção da angina ou hipertensão, composição do ingrediente farmaceuticamente ativo e composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção da angina ou hipertensão |
| DE10134980C2 (de) | 2001-07-17 | 2003-05-28 | Helm Ag | Verfahren zur Herstellung von Lamotrigin |
| CA2366521C (en) | 2001-12-24 | 2007-03-06 | Brantford Chemicals Inc. | A new and efficient process for the preparation of lamotrigine and related 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines |
| US20030216376A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-11-20 | Revital Lifshitz-Liron | Crystalline forms of quetiapine hemifumarate |
| HU225667B1 (en) * | 2002-09-20 | 2007-05-29 | Richter Gedeon Nyrt | Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine |
| ES2209639B1 (es) | 2002-10-31 | 2005-08-01 | Vita Cientifica, S.L. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y obtencion de su intermedio. |
| GB2395483A (en) * | 2003-07-03 | 2004-05-26 | Jubilant Organosys Ltd | Crystalline lamotrigine and its monohydrate |
| EP1562912A2 (en) | 2003-08-28 | 2005-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| CA2546701C (en) * | 2003-11-24 | 2010-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| KR100887264B1 (ko) | 2003-12-02 | 2009-03-06 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 로수바스타틴의 특성화를 위한 기준 표준물 |
| US7851624B2 (en) * | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
| EP1708708A1 (en) * | 2004-01-30 | 2006-10-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Montelukast free acid polymorphs |
| CA2554789A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Montelukast sodium polymorphs |
| MD2823G2 (ro) * | 2004-02-12 | 2006-05-31 | Институт Химии Академии Наук Молдовы | Procedeu de determinare cantitativă a sclareolului în extractele, obţinute din salvia de muscat |
| JP2007532686A (ja) * | 2004-04-21 | 2007-11-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | モンテルカストナトリウムを調製する方法 |
| JP2007532585A (ja) | 2004-04-26 | 2007-11-15 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | ミコフェノール酸及びそのエステル誘導体の調製方法 |
| EP1740563A2 (en) * | 2004-04-27 | 2007-01-10 | Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság | Mycophenolate mofetil impurity |
| US7439399B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals | Processes for the preparation of atomoxetine hydrochloride |
| ATE407111T1 (de) * | 2004-06-28 | 2008-09-15 | Teva Pharm Fine Chemicals Srl | Isolierte atomoxetinverunreinigung, verfahren zur herstellung von atomoxetinverunreinigungen und deren verwendung als referenzstandards |
| US7179916B2 (en) * | 2004-07-13 | 2007-02-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of rosuvastatin |
| WO2006012379A2 (en) * | 2004-07-20 | 2006-02-02 | Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg | Processes for preparation of crystalline mycophenolate sodium |
| WO2006020348A2 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-23 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Polymorphs of atomoxetine hydrochloride |
| CA2578750A1 (en) * | 2004-09-04 | 2006-03-16 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | A valacyclovir impurity, process for the preparation of valacyclovir impurity and use as a reference standard |
| US20060081361A1 (en) * | 2004-09-13 | 2006-04-20 | Gabbey Lawrence W | Oil cooler with integral filter |
| ES2263407T1 (es) * | 2004-09-28 | 2006-12-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Procedimiento para la preparacion de formas de atorvastatina calcica sustancialmente libres de impurezas. |
| CA2582090A1 (en) * | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Purification of tegaserod maleate |
| WO2006071868A2 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof |
| PT1836157E (pt) * | 2005-01-11 | 2009-11-24 | Teva Pharm Fine Chemicals Srl | Polimorfos de cloridrato de memantina |
| US20070037979A1 (en) * | 2005-02-22 | 2007-02-15 | Valerie Niddam-Hildesheim | Preparation of rosuvastatin |
| ES2389565T3 (es) | 2005-02-22 | 2012-10-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rosuvastatina y sales de la misma carentes de alquiléter de rosuvatatina y un procedimiento para la preparación de las mismas |
| US20070167625A1 (en) * | 2005-02-22 | 2007-07-19 | Anna Balanov | Preparation of rosuvastatin |
| CA2602073A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of linezolid intermediate |
| US7534900B2 (en) * | 2005-03-14 | 2009-05-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the purification of duloxetine hydrochloride |
| US7569729B2 (en) * | 2005-04-05 | 2009-08-04 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Stable atomoxetine hydrochloride, a process for the preparation thereof, and an analytical control of its stability |
| CN101160281A (zh) * | 2005-04-06 | 2008-04-09 | 特瓦制药工业有限公司 | 结晶形态的普瑞巴林 |
| US7488846B2 (en) * | 2005-04-11 | 2009-02-10 | Teva Pharmaceuical Industries Ltd. | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
| US20070066846A1 (en) * | 2005-04-11 | 2007-03-22 | Asher Maymon | Process for making (S)-Pregabalin |
| JP2008502707A (ja) * | 2005-04-14 | 2008-01-31 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | クエチアピンフマレートの調製方法 |
| US20080280977A1 (en) * | 2005-04-26 | 2008-11-13 | Sandor Molnar | Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid |
| CA2604600A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pregabalin free of isobutylglutaric acid and a process for preparation thereof |
| KR100893312B1 (ko) * | 2005-05-10 | 2009-04-15 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 프레가발린 및 이의 염의 제조 방법 |
| CA2604624A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acid |
| WO2006121557A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
| EP1975150A1 (en) | 2005-05-23 | 2008-10-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Cinacalcet salts |
| WO2007002720A2 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Sicor, Inc. | An impurity of anastrozole intermediate, and uses thereof |
| KR20080015438A (ko) * | 2005-06-27 | 2008-02-19 | 시코르, 인크. | 아나스트로졸 중간체의 불순물, 및 이의 용도 |
| JP2008510840A (ja) * | 2005-07-05 | 2008-04-10 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | モンテルカストの精製 |
| WO2007022488A2 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline rosuvastatin intermediate |
| KR20070087596A (ko) * | 2005-09-19 | 2007-08-28 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산의 비대칭 합성 |
| US20070197529A1 (en) * | 2005-12-01 | 2007-08-23 | Viviana Braude | Isolated desfluoro-linezolid, preparation thereof and its use as a reference marker and standard |
| US7759500B2 (en) * | 2005-12-05 | 2010-07-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 2-(N-methyl-propanamine)-3-(2-naphthol)thiophene, an impurity of duloxetine hydrochloride |
| WO2007069264A2 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Alembic Limited | Reference standards for determining the purity of telithromycin and processes therefor |
| US20070203221A1 (en) * | 2005-12-27 | 2007-08-30 | Valeriano Merli | Processes for preparing darifenacin hydrobromide |
| CA2644819A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-11-08 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Process for preparing memantine hydrochloride substantially free of impurities |
| US20080146675A1 (en) * | 2006-04-05 | 2008-06-19 | Eugenio Castelli | Stable Atomoxetine Hydrochloride, a process for the preparation thereof, and an analytical control of its stability |
| GB0609835D0 (en) * | 2006-05-18 | 2006-06-28 | Pliva Istrazivanje I Razvoj D | Impurities of a pharmaceutical product |
| KR20080027880A (ko) * | 2006-05-24 | 2008-03-28 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | Ｒ-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 및 이의 염의 제조방법 |
| EP1912931A2 (en) * | 2006-05-31 | 2008-04-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of (s)-pregabalin-nitrile |
| KR20080036060A (ko) * | 2006-05-31 | 2008-04-24 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 프레가발린의 중간체의 제조에 효소 분할을 이용하는 방법 |
| ES2339297T3 (es) * | 2006-06-29 | 2010-05-18 | Ivax Pharmaceuticals S.R.O. | Regulacion de la produccion de metabolitos acidos. |
| US20120142919A1 (en) * | 2006-08-02 | 2012-06-07 | Medichem, S.A. | Method for synthesizing lamotrigine |
| CN101506178A (zh) * | 2006-08-14 | 2009-08-12 | 隆沙有限公司 | 制备拉莫三嗪的方法 |
| EP2139845A1 (en) * | 2007-02-26 | 2010-01-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Intermediates and processes for the synthesis of ramelteon |
| BRPI0803092A2 (pt) * | 2007-03-22 | 2011-08-30 | Teva Pharma | sìntese de (s)-(+)-3-(aminometil)-5-metil ácido hexanóico, (s)-pregabalina |
| BRPI0803097A2 (pt) * | 2007-04-11 | 2011-11-08 | Teva Gyogyszergyar ... | método para redução do nìvel de impurezas na fermentação do ácido micofenólico |
| WO2008151170A2 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates |
| US20090137842A1 (en) * | 2007-10-03 | 2009-05-28 | Vollerner Yuri | Pregabalin -4-eliminate, pregabalin 5-eliminate, their use as reference marker and standard, and method to produce pregabalin containing low levels thereof |
| JP2010539156A (ja) * | 2007-10-23 | 2010-12-16 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ダサチニブ多形体およびその調製プロセス |
| US20090281176A1 (en) * | 2007-11-01 | 2009-11-12 | Vinod Kumar Kansal | Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates |
| WO2009061513A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Thar Pharmaceuticals | Crystalline forms of lamotrigine |
| CA2717580A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-12-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of o-desmethylvenlafaxine, free from its dimer impurities |
| US20100087525A1 (en) * | 2008-06-23 | 2010-04-08 | Lilach Hedvati | Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester |
| WO2010045565A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates |
| CA2795023A1 (en) * | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Crystal forms of o-desmethylvenlafaxine fumarate |
| WO2012034065A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Aliskiren intermediates and a process for analyzing the purity of aliskiren |
| CN102766104A (zh) * | 2012-08-20 | 2012-11-07 | 三金集团湖南三金制药有限责任公司 | 一种治疗双向情感障碍及癫痫病药物拉莫三嗪的合成方法 |
| WO2015092819A2 (en) * | 2013-12-21 | 2015-06-25 | Nektar Therapeutics (India) Pvt. Ltd. | Derivatives of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazin-5- amine |
| CN110467560A (zh) | 2018-05-09 | 2019-11-19 | 深圳微芯生物科技股份有限公司 | 一种苯基氨基丙酸钠衍生物、其制备方法和应用 |
| KR102270026B1 (ko) * | 2020-01-31 | 2021-06-28 | 현대약품 주식회사 | (3s)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산의 품질 평가 방법 |
| CN113156009B (zh) * | 2021-04-20 | 2023-12-22 | 三金集团湖南三金制药有限责任公司 | 高效液相色谱分析拉莫三嗪的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK153787C (da) | 1979-06-01 | 1989-01-16 | Wellcome Found | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3,5-diamino-6-phenyl-1,2,4-triaziner og alfa-cyanobenzyliden-aminoguanidinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter herved |
| EP0021120B1 (en) | 1979-06-01 | 1983-04-06 | The Wellcome Foundation Limited | 3,5-diamino-1,2,4-triazine derivatives, process for preparing such compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8613183D0 (en) | 1986-05-30 | 1986-07-02 | Wellcome Found | Triazine salt |
| GB9426448D0 (en) * | 1994-12-30 | 1995-03-01 | Wellcome Found | Process |
| WO1996020934A1 (en) * | 1994-12-30 | 1996-07-11 | The Wellcome Foundation Limited | Process for the preparation of lamotrigine |
| GB9512854D0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Wellcome Found | Novel formulation |
-
1998
- 1998-06-10 GB GBGB9812413.4A patent/GB9812413D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-24 EA EA199900159A patent/EA000666B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 SG SG9901252A patent/SG85628A1/en unknown
- 1999-03-09 KR KR1019990007632A patent/KR100322354B1/ko active IP Right Review Request
- 1999-03-09 HR HR990074A patent/HRP990074A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-03-10 DK DK99200695T patent/DK0963980T3/da active
- 1999-03-10 AT AT99200695T patent/ATE218552T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 CN CN99103445A patent/CN1238454A/zh active Pending
- 1999-03-10 ID IDP990201D patent/ID22957A/id unknown
- 1999-03-10 NO NO991151A patent/NO991151L/no unknown
- 1999-03-10 PL PL99331870A patent/PL331870A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-03-10 AR ARP990101018A patent/AR014074A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-03-10 ZA ZA9901951A patent/ZA991951B/xx unknown
- 1999-03-10 EP EP99200695A patent/EP0963980B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 EP EP01203376A patent/EP1170588A1/en not_active Withdrawn
- 1999-03-10 PE PE1999000190A patent/PE20000332A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-03-10 AU AU20319/99A patent/AU2031999A/en not_active Abandoned
- 1999-03-10 US US09/265,670 patent/US6333198B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-10 CA CA002265194A patent/CA2265194C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-10 PT PT99200695T patent/PT963980E/pt unknown
- 1999-03-10 TR TR1999/00520A patent/TR199900520A2/xx unknown
- 1999-03-10 NZ NZ334590A patent/NZ334590A/xx unknown
- 1999-03-10 YU YU12399A patent/YU12399A/sh unknown
- 1999-03-10 BR BR9900984-6A patent/BR9900984A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-10 ES ES99200695T patent/ES2178342T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-10 AP APAP/P/1999/001481A patent/AP9901481A0/en unknown
- 1999-03-10 DE DE69901656T patent/DE69901656T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-10 HU HU9900592A patent/HUP9900592A3/hu unknown
- 1999-03-10 MA MA25489A patent/MA24777A1/fr unknown
- 1999-03-10 SI SI9930088T patent/SI0963980T1/xx unknown
- 1999-03-10 JP JP11063792A patent/JP2989189B1/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-10 AP APAP/P/2001/002286A patent/AP0102286A0/en unknown
-
2000
- 2000-01-17 UY UY25946A patent/UY25946A1/es unknown
- 2000-07-25 CN CN00122208A patent/CN1306210A/zh active Pending
-
2001
- 2001-09-06 AP AP2001002286A patent/AP2001002286A0/xx unknown
-
2003
- 2003-06-17 NO NO20032753A patent/NO20032753D0/no unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008518234A (ja) * | 2004-10-25 | 2008-05-29 | セラダイン，インコーポレーテッド | ラモトリジンの免疫アッセイ |
| JP4902544B2 (ja) * | 2004-10-25 | 2012-03-21 | セラダイン，インコーポレーテッド | ラモトリジンの免疫アッセイ |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2989189B1 (ja) | 化合物およびその使用 | |
| US9606089B2 (en) | Methods for detecting and reducing impurities of Lapatinib and salts thereof | |
| US20080145946A1 (en) | Impurity of anastrozole intermediate, and uses thereof | |
| US20060122248A1 (en) | Methods of making 6-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino-]-7-methyl-1H-benzimidazole-4-carbonitrile and its preferred salt form | |
| JP2008510020A6 (ja) | アナストロゾール中間体の不純物及びその使用 | |
| AU5215100A (en) | Methods for preparing perfluorinated (18F)-radiolabelled nitroimidazole derivatives for cellular hypoxia detection | |
| AU755699B2 (en) | A reference compound for use in the analysis of levosimendan batches | |
| US20020055177A1 (en) | Compound and its use | |
| WO2020107913A1 (zh) | 化合物或其盐、其制备方法及应用 | |
| MXPA99002202A (en) | Computeros marcadores y su su | |
| JP2009506052A (ja) | 化学化合物 | |
| TWI706934B (zh) | 一種苯基胺基丙酸鈉衍生物、其製備方法和應用 | |
| CZ82099A3 (cs) | Způsob zjištění čistoty a stálosti vzorku lanotriginu | |
| US11981638B2 (en) | Phenyl amino sodium propionate derivative, preparation method therefor and application thereof | |
| WO2023208982A1 (en) | Crystal form of a pde4 inhibitor | |
| EP1896398A2 (en) | An impurity of anastrozole intermediate, and uses thereof | |
| Tomchin et al. | Thiourea and Thiosemicarbazide Derivatives Structure, Reactions, and Pharmacological Activity. 10. Synthesis and Pharmacological and Pharmacokinetic Properties of the New Antihypoxic and Antisurditant Agent Tompasline. | |
| JPS647968B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |