HRP990074A2 - Compound and its use - Google Patents

Compound and its use Download PDF

Info

Publication number
HRP990074A2
HRP990074A2 HR990074A HRP990074A HRP990074A2 HR P990074 A2 HRP990074 A2 HR P990074A2 HR 990074 A HR990074 A HR 990074A HR P990074 A HRP990074 A HR P990074A HR P990074 A2 HRP990074 A2 HR P990074A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
sample
solution
lamotrigine
compound
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
HR990074A
Other languages
English (en)
Inventor
Lorraine Mary Edmeades
Nigel Arthur Griffith-Skinner
Derek Anthony Hill
Graham Thronton Hill
Terence William Packham
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10833464&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HRP990074(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HRP990074A2 publication Critical patent/HRP990074A2/hr

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/90—Plate chromatography, e.g. thin layer or paper chromatography
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/10—Composition for standardization, calibration, simulation, stabilization, preparation or preservation; processes of use in preparation for chemical testing
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y10T436/145555—Hetero-N
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y10T436/145555—Hetero-N
    • Y10T436/147777—Plural nitrogen in the same ring [e.g., barbituates, creatinine, etc.]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Ovaj izum se odnosi na spojeve koji se upotrebljavaju kao referentni markeri za analizu lamotrigina i njihove farmaceutske formulacije.
Da bi se osiguralo marketinško odobrenje za novi ljekoviti proizvod, proizvođač lijekova mora podnijeti detaljnu dokumentaciju odgovarajućem mjerodavnom autoritetu da pokaže da je proizvod prikladan za puštanje na tržište. Mjerodavni autoritet mora biti zadovoljen, među ostalim, time da je aktivna supstancija prihvatljiva za primjenu na ljudima, te da je određena formulacija koja će se prodavati bez onečišćenja u vrijeme puštanja i da ima odgovarajući rok trajanja.
Prijave podnesene mjerodavnom autoritetu dakle tipično uključuju analitičke podatke koji pokazuju (a) da su onečišćenja odsutna iz pripravka u vrijeme proizvodnje, ili su prisutna u zanemarivoj razini, i (b) da je stabilnost lijeka pri uskladištenju, tj. rok trajanja, prihvatljiva. Ovi podaci se obično dobivaju testiranjem pripravka u usporedbi s vanjskim standardom, ili referentnim markerom, koji je prikladan čisti uzorak potencijalnog onečišćenja ili potencijalnog produkta degradacije.
Potencijalna onečišćenja u farmaceutski aktivnim supstancijama i formulacijama koje ih sadrže uključuju ostatke sintetskih prekursora aktivne supstancije, nusprodukte koji nastaju tijekom sinteze aktivne supstancije, ostatak otapala, izomere aktivne supstancije, onečišćivače koji su bili prisutni u tvarima upotrijebljenim u sintezi aktivne supstancije ili pripravi farmaceutske formulacije, i neidentificirane pomoćne tvari. Ostala onečišćenja koja se mogu pojaviti kod skladištenja uključuju supstancije koje nastaju degradacijom aktivne tvari, na primjer oksidacijom ili hidrolizom.
Lamotrigin je 3,5-diamino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin, sa formulom (IV):
[image]
To je poznati spoj koji se koristi u liječenju poremećaja centralnog živčanog sustava (CNS), naročito epilepsije, kako je na primjer opisano u EP-A-0021121. I lamotrigin zasebno i njegove farmaceutske formulacije proizvode se relativno pošteđeni od onečišćenja. Potanko, lamotrigin ostaje stabilan tijekom proizvodnje svojih farmaceutskih formulacija.
Sada je ocijenjeno da se dva spoja mogu upotrijebiti kao referentni markeri za analizu lamotrigina ili farmaceutskih oblika koji sadrže lamotrigin. Jedan od spojeva je potencijalni degradacijski produkt lamotrigina, a drugi je potencijalni kontaminant koji nastaje u sporednim reakcijama za vrijeme sinteze lamotrigina.
Ovaj izum zato pruža metodu testiranja čistoće ili stabilnosti na degradaciju uzorka lamotrigina ili farmaceutskog oblika koji sadrži lamotrigin, koja sadrži ispitivanje spomenutog uzorka na prisutnost spoja odabranog od 3-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-5-(4H)-ona i N-[5-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-3-il]-2,3-diklorobenzamida. U metodi iz izuma spomenuti spoj se ponaša kao referentni marker.
3-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-5-(4H)-on je spoj s formulom A:
[image]
Spoj formule A (spoj A) je potencijalni degradacijski produkt lamotrigina koji nastaje hidrolizom lijeka. Spoj formule A može se dakle proizvesti hidrolizom lamotrigina u bazičnim uvjetima. Hidroliza se prikladno obavlja spajanjem lamotrigina i baze s vodom, i zatim zagrijavanjem rezultirajuće otopine pod refluksom. Baza je poželjno jaka baza, na primjer hidroksid alkalijskog metala. Natrij hidroksid je naročito poželjan. Bazična otopina u vodi može se zagrijavati pod refluksom u periodu od 1 sat do 48 sati, na primjer od 10 sati do 36 sati, a poželjno 24 sata.
Drugi spoj koji se upotrebljava kao referentni marker je nov. Izum dakle pruža spoj koji je N-[5-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-3-il]-2,3-diklorobenzamid formule B:
[image]
Spoj formule B (spoj B) može se proizvesti direktno obrađivanjem lamotrigina sa 2,3-diklorobenzoil-kloridom u piridinu. Međutim, on ima prednost kao referentni marker za lamotrigin zato što je potencijalni kontaminant koji nastaje u sporednim reakcijama koje se mogu pojaviti za vrijeme sinteze lijeka. U praksi se razina ovog kontaminanta kontrolira na maksimumu od 0,5 % u sirovom lamotriginu, kromatografijom na tankom sloju (thin-layer chromatography, TLC). Prekristalizacija sirovog lijeka takve kvalitete onda rezultira proizvodnjom lamotrigina koji zadovoljava razinu čistoće za komercijalni proizvod, koja iznosi ne više od 2 % ukupnih onečišćenja.
Sinteza lamotrigina prikazana je u referentnom primjeru 1. 2,3-diklorobenzoil-cijanid, koji je međuprodukt 1.4 u toj sintezi, može sadržavati do 10 % 2,3-diklorobenzoil-anhidrida kao onečišćenja. Kad se 2,3-diklorobenzoil-cijanid obrađuje s otopinom aminoguanidin-bikarbonata u sulfatnoj kiselini, što je korak (d) u referentnom primjeru 1, nastaje adicijski spoj (Z)-2-(2,3-diklorofenil)-2-(guanidinoimino)acetonitril (međuprodukt 1.5). Anhidridni kontaminant zatim može reagirati sa slijedećim adicijskim spojem pri čemu nastaje (Z)-2-(2,3-diklorofenil)-2-[N’-(2,3-diklorobenzoil)guanidinoimino]acetonitril, koji je direktni prekursor spoja B. Ciklizacija prekursora u propan-1-olu pod refluksom daje spoj B.
Ovaj izum dakle pruža postupak za proizvodnju spoja B, koji sadrži
(i) reakciju 2 ekvivalenta 2,3-diklorobenzoil-klorida s 1 ekvivalentom lamotrigina otopljenog u piridinu na temperaturi nižoj od 35°C; ili
(ii) cikliziranje spoja formule (I):
[image]
u propan-1-olu pod refluksom.
U koraku (ii), spoj formule (I) se proizvodi međusobnom reakcijom spojeva formula (II) i (III):
[image]
u prisutnosti mineralne kiseline, na primjer sulfatne kiseline.
Spoj formule (II) proizvodi se obrađivanjem 2,3-diklorobenzoil cijanida s otopinom aminoguanidin bikarbonata u sulfatnoj kiselini.
Kad se spojevi A i B upotrebljavaju kao referentni markeri oni moraju biti u prikladnom čistom obliku. Spojevi A i B proizvedeni kako je gore opisano mogu se pročistiti ako je potrebno da se postigne željena razina čistoće. Postupak iz izuma za proizvodnju spoja B kako je gore opisano može dakle uključivati dodatni korak pročišćavanja rezultirajućeg spoja.
Pročišćavanje se može obaviti konvencionalnim metodama koje su rutinske u organskoj sintezi. Na primjer, spoj se može zagrijavati u organskom otapalu kao što je C1-C6 alkanol, filtrirati i osušiti u vakuumu. Zagrijavanje se tipično vrši na refluksnoj temperaturi otapala. C1-C6 alkanol je poželjno propanol. Alternativno, spoj se može prekristalizirati iz vruće otopine C1-C6 alkanola, poželjno vrućeg propanola.
Spojevi A i B se poželjno konačno dobivaju u pouzdano čistom obliku. Razina čistoće konačnog uzorka bilo kojeg spoja tipično je najmanje 80 %, na primjer najmanje 85 %, a poželjnije najmanje 90 %. Razine čistoće iznad 90 % mogu biti poželjne, ali nisu neophodne. Razina čistoće može biti, na primjer, najmanje 92 %, najmanje 95 %, ili najmanje 98 %. Još poželjnija razina čistoće je 99 % ili 99,5 %.
Ili lamotrigin sam (također se odnosi na supstanciju lijeka) ili farmaceutski oblik koji sadrži lamotrigin (također se odnosi na ljekoviti proizvod) može se analizirati za čistoću ili stabilnost na degradaciju. Na primjer, potrebno je osigurati da je lamotrigin čist tijekom svoje proizvodnje. Ljekovita supstancija se dakle tipično ispituje i na prisutnost degradacijskog produkta (spoj A) i onečišćenja iz postupka (spoj B). Farmaceutske oblike lamotrigina treba analizirati da se provjeri da li je aktivna supstancija ostala stabilna na degradaciju, i tijekom proizvodnje ljekovitog proizvoda i nakon nekoliko godina uskladištenja. Farmaceutski oblici koji uključuju konvencionalne oralne tablete i disperzibilne tablete zbog toga se tipično ispituju samo na prisutnost spoja A.
Test uzorak ljekovite supstancije ili ljekovitog proizvoda koji se analizira može se ispitivati pomoću jedne ili više konvencionalnih analitičkih tehnika. Analitičke tehnike uključuju tekuću kromatografiju visoke razdjeljivosti (high performance liquid chromatography, HPLC) i kromatografiju na tankom sloju (TLC). Dobiveni rezultati se uspoređuju s rezultatima dobivenim testiranjem pouzdano čistog referentnog uzorka spoja A ili B. Zatim se može odrediti sadržaj jednog ili svakog spoja u test uzorku.
U jednom aspektu, metoda iz izuma služi za testiranje čistoće uzorka lamotrigina, i uključuje korake:
(i) otapanje uzorka lamotrigina u otapalu da se dobije otopina uzorka;
(ii) otapanje uzorka 3-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-5-(4H)-ona ili N-[5-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-3-il]-2,3-diklorobenzamida u otapalu da se dobije standardna otopina referentnog markera;
(iii) podvrgavanje otopine uzorka i standardne otopine kromatografiji na tankom sloju da se dobije TLC kromatogram za svaku; i
(iv) procjenjivanje intenziteta bilo koje sekundarne mrlje dobivene na kromatogramu otopine uzorka, čija Rf vrijednost odgovara onoj referentnog markera, u odnosu na mrlju koja je nastala od referentnog markera na kromatogramu standardne otopine.
U drugom aspektu metoda iz izuma služi za testiranje stabilnosti na degradaciju farmaceutskog oblika koji sadrži lamotrigin, i uključuje korake:
(i) otapanje uzorka oblika u otapalu da se dobije otopina uzorka;
(ii) otapanje uzorka 3-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-5-(4H)-ona u otapalu da se dobije standardna otopina referentnog markera;
(iii) podvrgavanje otopine uzorka i standardne otopine kromatografiji na tankom sloju da se dobije TLC kromatogram za svaku; i
(iv) procjenjivanje intenziteta bilo koje sekundarne mrlje dobivene na kromatogramu otopine uzorka, čija vrijednost odgovara onoj referentnog markera, u odnosu na mrlju koja je nastala od referentnog markera na kromatogramu standardne otopine.
U daljnjem aspektu metoda iz izuma služi za testiranje stabilnosti na degradaciju farmaceutskog oblika koja sadrži lamotrigin, i uključuje korake:
(i) otapanje uzorka oblika u otapalu da se dobije jedna ili više otopina uzorka;
(ii) otapanje uzorka referentnog standarda lamotrigina u otapalu da se dobije standardna otopina;
(iii) injiciranje uzorka i standardnih otopina na stupac HPLC; i
(iv) određivanje površina glavnih signala svake otopine i izračunavanje iz njih sadržaja referentnog markerskog spoja 3-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-5-(4H)-ona u jednoj ili svakoj od otopina uzorka.
U ovom daljnjem aspektu može biti potrebno da se kroz stupac HPLC pusti otopina slijepe probe prije koraka (iii) da bi se odredio rezolucijski faktor (faktor razdjeljivosti) između lamotrigina i bilo kojeg ekscipijenta formulacije prisutnog u farmaceutskom obliku. U tom slučaju metoda uključuje dodatni korak:
(iia) otapanje lamotrigina i referentnih standarda ekscipijenta formulacije u otapalu da se dobije HPLC otopina slijepe probe, i injiciranje otopine slijepe probe na stupac HPLC da se odredi rezolucijski faktor između lamotrigina i ekscipijenta formulacije. Formulacijski ekscipijent može biti, na primjer, saharin-natrij.
Izum također osigurava upotrebu spoja odabranog od 3-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-5-(4H)-ona i N-[5-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-3-il]-2,3-diklorobenzamida kao referentnog markera u analizi čistoće ili stabilnosti na degradaciju uzorka lamotrigina ili uzorka farmaceutskog oblika koji sadrži lamotrigin.
U praksi lamotrigin je relativno čist i prilično stabilan pri skladištenju. Analitičko testiranje same supstancije, ili farmaceutskih oblika koji sadrže lamotrigin, dakle prvenstveno služi za potvrdu da su spojevi A i/ili B odsutni ili prisutni samo u razinama ispod granice određivanja za analitičku tehniku o kojoj se radi (oko 0,3 % mas/mas za TLC i 0,06 % mas/mas za HPLC).
Kao alternativa odvojenom ispitivanju uzorka referentnog markera svaki put kad se žele odrediti podaci dobiveni u analizi uzorka ljekovite supstancije ili ljekovitog proizvoda, umjesto toga se može upotrijebiti parametar poznat kao faktor odziva (Response factor, R). Faktor odziva je unaprijed određen omjer numeričkog rezultata dobivenog testiranjem uzorka spoja A ili B upotrebom navedene analitičke tehnike, i odgovarajućeg numeričkog rezultata dobivenog testiranjem čistog lamotrigina u ekvivalentnoj koncentraciji. Numerički rezultat o kojem se radi može biti, na primjer, vrijednost odziva površine signala HPLC. Dakle, sa dobivenim prikladnim analitičkim rezultatima za čisti lamotrigin i za test uzorke farmaceutskog oblika koji sadrži lamotrigin, poznati faktor odziva za spoj A ili B se može upotrijebiti za izračunavanje količine tog određenog referentnog markera u test uzorku.
Računanje se može prikazati s obzirom na rezultate HPLC analize kako slijedi (relativni %-tak mas/mas spoja A ili B u test uzorku u odnosu na lamotrigin):
[image]
gdje je:
Ar = površina ispod glavnog signala spoja u HPLC test otopini
As = površina ispod glavnog signala samog lamotrigina u HPLC standardnoj otopini
R = faktor odziva spoja
Ws = masa (u mg) uzetog standarda
Za spoj A iz izuma HPLC faktor odziva iznosi 0,79.
Izum će dalje biti opisan u primjerima koji slijede.
Referentni primjer 1:
Priprava lamotrigina
[image]
Korak (a): Priprava 1.2
Otopina 1.1 (1 mol), tercijarni-butil alkohol, voda i natrij-hidroksid (2 mola) se miješa i doda se otopina vodik-peroksida (35 % mas/mas, 4 mola) pri 50-60 °C tijekom 3 sata. Nakon 30 minuta miješanja pri 55-60 °C, tercijarni-butil alkohol se ukloni destilacijom i vodena otopina se ispere s toluenom. Vodena otopina se zakiseli do pH = 1-2, i proizvod se filtrira i ispere s vodom. Vlažna krutina se ili upotrijebi direktno u slijedećem koraku postupka ili osuši pri 80-90°C da se dobije bijela krutina uz 75 % prinosa.
Koraci (b) i (c): Priprava 1.4
Otopina 1.2 (1 mol) u toluenu se miješa i osuši destilacijom. Zatim se ohladi i doda se piridin (0,005 mola), poslije čega slijedi polagano dodavanje tionil-klorida (1,1 mol). Otopina se zagrijava pod refluksom 1 sat, zatim koncentrira u vakuumu da se dobije sirovi spoj 1.3. Doda se natrij-jodid (1,2 mola), zatim bakar-cijanid (1,2 mola) i ostatak otapala se ukloni destilacijom dok unutrašnja temperatura ne bude 140-144°C. Ova temperatura se održava 18-24 sata, a zatim se reakcijska smjesa ohladi, razrijedi s toluenom i filtrira da se uklone anorganske soli. Otopina se upari do suhoće u vakuumu pri 60-70°C, i preostalo ulje kristalizira u petroleteru da nastane spoj 1.4 kao žuta krutina uz 77 % prinosa.
Korak (d): Priprava 1.5
Aminoguanidin-bikarbonat (1,75 mol) se otopi u 9,3-10,0 M otopini sulfatne kiseline. Doda se otopina 2,3-diklorobenzoil cijanida (1 mol) u acetonitrilu i suspenzija se miješa pri 20-30 °C tijekom 42-48 sati. Sirovi produkt se filtrira i ispere s vodom. Krutina se doda otopini natrij-hidroksida ispod 35 °C, zatim se produkt filtrira, ispere s vodom i osuši pri 80-90 °C da se dobije 1.5 kao žuta krutina uz 66 % prinosa.
Korak (e): Priprava sirovog lamotrigina
Otopina 1.5 u propan-1-olu se miješa pod refluksom 90-120 minuta, ohladi na 15-25 °C i sirovi lamotrigin se filtrira da se dobije svijetlo smeđa krutina uz 90 % prinosa (suhe tvari). Sirovi lamotrigin se pročisti prekristalizacijom iz propan-1-ola, uz upotrebu ugljena, i hlađenje otopine na 15-25 °C. Krutina se filtrira, ispere sa propan-1-olom i osuši pri 80-90 °C da nastane čisti lamotrigin.
Primjer 1:
Priprava 3-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-5-(4H)-ona (spoj A)
Lamotrigin (614,4 g, 2,4 mola) i kruti natrij-hidroksid (242,4 g) se spoje s vodom (60 l) i refluksiraju uz miješanje 24 sata. Rezultirajuća otopina se ohladi na 15-20 °C i pH podesi na 5,5 do 6,0 sa kloridnom kiselinom. Rezultirajuća krutina se filtrira i suši 24 sata, najprije pri 40 °C, zatim pri 50 °C, i konačno pri 70 °C. Čistoća produkta koja se odredi pomoću HPLC iznosi 82 %. Uvjeti HPLC su kako slijedi:
Stupac: Spherisorb 50 DS
Razvijač: voda / acetonitril / 0,5 M sulfatna kiselina, 600:400:15
Brzina prolaza: 2,0 ml/min
Uzorak: 50 mg u 100 ml
Injiciranje: 5 ili 10 µl
Detekcija: 270 nm
Uzorak 82 % čistog produkta (583 g) se spoji s propanolom (15 l) i refluksira 30 minuta. Slijedi ekstrakcija i sušenje, i dobije se spoj A u 96,2 % čistom obliku kako je određeno pomoću HPLC, u istim uvjetima kako je opisano gore.
Daljnji korak pročišćavanja izvodi se refluksiranjem uzorka 96,2 % čistog produkta u propanolu (5 l) 1 sat, uz miješanje. Krutina se filtrira i osuši u vakuumu da bi nastao naslovni spoj (460,7 g, 74,7 % prinos). Konačni produkt je imao čistoću 99,1 % kako je određeno pomoću HPLC.
Produkt ima slijedeće fizikalne karakteristike:
Molekulska formula: C9H6Cl2N4O Molekulska masa: 257,08
Analiza elemenata:
C H N
računski podaci 42,06 % 2,35 % 21,80 %
dobiveni podaci 42,02 % 2,25 % 21,23 %
TLC (silikagel uz kloroform / metanol / ledena octena kiselina / butan-1-ol, 80:10:10:5)
- glavna mrlja na Rf = 0,38
- trag na Rf = 0,82
Infra-crveni spektar (KBr): νmax (cm-1): 3301, 3127, 1655
1556, 1484, 1413,
1290, 1200, 1056
812 785, 748
737, 719
1H nmr: δ/ppm u d6-dmso (22 mg ml-1)/300 MHz:
12,43 (1H, bs); 7,71, 7,68 (1H, m);7,40 (2H, m); 6,99 (2H, bs); 3,3 (bs (voda)); 2,4 (q (dmso-d5)); 0 (s, TMS).
Masena spektroskopija: m/z: 256 (M+), 258 i 260 (povezani ioni izotopa), 221, 186, 171, 85
(ioni fagmenata kako je prikazano niže:)
[image]
Primjer 2:
Priprava N-[5-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-3-il]-2,3-diklorobenzamida (spoj B)
Lamotrigin (512,00 g, 2,00 mola) se otopi u piridinu (3 l) i doda se 2,3-diklorobenzoil-klorid (873,00 g, 96 % čist, ekvivalent za 838,10 g, 4,00 mola) na temperaturi ispod 35°C uz miješanje u bezvodnim uvjetima. Doda se kiselinski klorid u dva jednaka obroka. Drugi obrok kiselinskog klorida se doda 30 minuta nakon početka reakcije i miješa na temperaturi ispod 35°C slijedećih 30 minuta.
Rezultirajuća smjesa se koncentrira do skoro suhe i zatim triturira sa kloroformom (1300 ml) 10 minuta uz miješanje. Rezultirajuća krutina se filtrira i ispere sa kloroformom (3 × 50 ml), te osuši pri sobnoj temperaturi do mase od 308 g, 36 % (bazirano na spoju B). Uzorak sirovog produkta (50,0 g) se zagrijava s metanolom (500 ml) na refluksnoj temperaturi uz miješanje 1 sat i rezultirajuća vruća smjesa se filtrira da se dobije spoj B u vrlo čistom obliku (37,0 g).
Produkt ima slijedeće fizikalne karakteristike:
Molekulska formula: C16H9Cl4N5O Molekulska masa: 429,09
Infra-crveni spektar (KCl): νmax (cm-1): 3468, 3300, 3202,
3385, 3277, 1687,
1625, 1559, 1414,
1387, 1538, 1459,
1253, 1157, 1136,
1116, 790, 775,
741, 724
1H nmr: δ/ppm u d6-dmso (39 mg ml-1)/300 MHz:
10,85 (1H, bs); 7,8 (1H, bs); 7,1 (1H, bs); 7,77 (1H, d, J=7Hz); 7,73 (1H, d, J=7Hz); 7,5 (4H, m);
4,08 (bs); 3,32 (bs, voda); 3,18 (s); 2,50 (kvintet, dmso-d5); 2,31 (s, metan sulfonat); 0,00 (s, TMS).
Masena spektroskopija:
Kemijska ionizacija (chemical ionisation, CI): m/z: 428 (M+1)+; 430, 432 i 434 (povezani ioni izotopa).
Elektronsko bombardiranje (electron impact, EI): m/z: 428 (m+1)+; 392, 199, 185, 173, 145 (ioni fragmenata kako je prikazano niže:)
[image]
Primjer 3:
Ispitivanje lamotrigina i spoja A u ljekovitom proizvodu (disperzibilne tablete) pomoću HPLC
Priprava standardne i otopine slijepe probe
Standardna otopina se pripremi prenošenjem referentnog standarda lamotrigina (približno 100 mg, precizno vagano) u volumetrijsku tikvicu od 500 ml. Doda se metanol (200 ml) da otopi krutinu, zatim kloridna kiselina (100 ml, 0,5M) uz miješanje. Rezultirajuća otopina se ostavi ohladiti do sobne temperature i razrijedi vodom do oznake volumena.
Otopina slijepe probe se pripremi prenošenjem referentnog standarda lamotrigina (100 mg) i referentnog standarda saharin-natrija (20 mg) u volumetrijsku tikvicu od 500 ml i dopuni vodom do oznake.
Priprava otopina uzorka
Otopina S1
Pomoću podataka iz tablice 1 koja slijedi, otopina S1 se pripremi prenošenjem navedenog broja tableta u navedenu volumetrijsku tikvicu. Doda se navedeni volumen kloridne kiseline (0,5 M) i otopina vrtloži dok se tablete ne raspadnu i ne prestane rezultirajuće pjenjenje.
Doda se navedeni volumen metanola i otopina se stavi u ultrazvučnu kupelj na 10 minuta. Otopina se zatim ostavi da se uravnoteži na sobnoj temperaturi i nadopuni do oznake volumena s vodom.
Tablica 1
[image]
Otopina S2
a) tablete 5 mg
Otopina S1, pripremljena kako je gore opisano, filtrira se kroz Whatman No.1 filtar papir. Prvih 10 ml filtrata se odbaci. Bistri filtrat je otopina uzorka.
b) tablete 25 mg, 50 mg, 100 mg i 200 mg
Otopina S1 filtrira se kroz Whatman No.1 filtar papir. Prvih 10 ml filtrata se odbaci. Filtrat (10,0 ml) se prenese u volumetrijsku tikvicu od 50 ml i dopuni do oznake smjesom kloridna kiselina (0,5 M) / voda / metanol (20:20:40 v/v).
Kromatografski postupak
Upotrijebljeni su slijedeći uvjeti:
Stupac: 125 × 4,6 mm (i.d.) pakiranje od nerđajućeg čelika sa Spherisorb 5 μm ODS 1
ili validirani ekvivalent
Mobilna faza: voda / metanol / acetonitril / ledena octena kiselina / n-oktilamin
(700:100:100:20:0,5 v/v)
Temperatura: sobna
Brzina prolaza: 2,0 ml/minuti
Valna duljina: 275 nm
Volumen injiciranja: 20 µl
Napomene:
(a) Stupci se kondicioniraju prije upotrebe pumpanjem metanola kroz njih oko 30 minuta malom brzinom prolaza.
(b) Na specifičnost se utječe omjerom vode prema smjesi metanol / acetonitril.
(c) Smanjenjem sadržaja metanol / acetonitril u mobilnoj fazi se povećava razdjeljivost lamotrigina i natrij-saharina; vrijeme retencije svih komponenata se također poveća.
(d) Manje promjene kiselog koncentrata omjera metanola i acetonitrila i razina acetilamina nemaju veći značaj na kromatografsku specifičnost.
(e) Nakon upotrebe stupac se ispere smjesom metanol / voda (1:9), zatim metanolom.
Procedura injiciranja
Kad se dobiju stabilni početni uvjeti injicira se otopina slijepe probe i izračuna rezolucijski faktor između lamotrigina i saharin natrija. Faktor simetrije i broj teoretskih kontaktnih površina za lamotrigin se također izračunaju upotrebom opće metode iz Europske farmakopeje za izračunavanje parametara slijepe probe).
Dobivene vrijednosti su kako slijedi:
Rezolucija 10
Faktor simetrije 1,2
Br. teoretskih kontaktnih površina 1400
Standardna otopina i otopina uzorka S2 se zatim injiciraju na stupac.
Računanje
Iz površine glavnog signala standardne otopine se izračuna faktor odziva (R) za lamotrigin kako slijedi:
[image]
gdje je:
Ws = masa (mg) uzetog standarda lamotrigina
P = % čistoće referentnog standarda lamotrigina
As = površina signala lamotrigina u injekciji standardne otopine
Prosječni faktor odziva (mean response factor, MR) uzet je za izračunavanje sadržaja lamotrigina u uzorku kako slijedi:
[image]
[image]
gdje je:
Au = površina signala lamotrigina u otopini uzorka S2 injekcije
N = broj tableta za ispitivanje
DFs = faktor razrjeđenja za standardnu otopinu (500)
DFu = faktor razrjeđenja za otopinu uzorka (250 za tablete od 5 mg, 1000 za 25 mg tablete,
1250 za 50 mg tablete, 2500 za 100 mg tablete i 5000 za 200 mg tablete).
L = deklaracija etikete
Sadržaj bilo koje sekundarne komponente koja eluira s retencijskim vremenom kao spoj A izračuna se s obzirom na standard lamotrigin kako slijedi:
[image]
gdje je:
Ai = površina signala za spoj A u otopini uzorka S2 injekcije
Ws = masa (mg) uzetog referentnog standarda lamotrigina
As = površina signala lamotrigina u injekciji standardne otopine
0,79 - relativni faktor odziva za spoj A
Slično tome, razina bilo koje druge sekundarne komponente povezane s lamotriginom izračuna se na bazi %-tka mas/mas pretpostavljajući da je relativni faktor odziva 1,0. Dobiveni su slijedeći rezultati u tablici 2:
Tablica 2
[image]
Primjer 4:
Određivanje spojeva A i B u ljekovitoj supstanciji (lamotrigin, veličina čestica 125 μm) pomoću TLC
Test 1 - spoj B
Slijedeće standardne i test otopine se pripreme u ekvivolumnoj smjesi metanola i 2-metoksietanola:
otopina 1: 5,0 % mas/v otopina uzorka
otopina 2: 5,0 % mas/v otopina referentnog uzorka lamotrigina
otopina 3: 0,02 % mas/v otopina spoja B
otopina 4: 1,0 ml otopine 2 razrijeđene do 250 ml
otopina 5: 10,0 ml otopine 4 razrijeđene sa 10,0 ml otopine 3
otopina 6: 7,5 ml otopine 5 razrijeđene do 10,0 ml
otopina 7: 5,0 ml otopine 5 razrijeđene do 10,0 ml
otopina 8: 2,5 ml otopine 5 razrijeđene do 10,0 ml
Upotrijebljeni su slijedeći radni uvjeti TLC:
ploča: 20×20 cm ploča prekrivena sa 0,25 mm slojem silikagela 60 F254
mobilna faza: etil acetat / ledena octena kiselina / metanol (85:10:5 v/v)
nanošenje mrlja: 10 µl svake otopine
udaljenost fronta: 10 cm
Ploča TLC se ostavi da se osuši na zraku i zatim promatra pod ultraljubičastim svjetlom na 254 nm. Test nije valjan ako kromatogram dobiven od otopine 5 ne pokazuje dvije jasno razdvojene mrlje i ako se odgovarajuće mrlje na kromatogramu otopine 8 ne mogu obje detektirati.
Intenzitet bilo koje sekundarne mrlje čija Rf vrijednost odgovara onoj spoja B dobivenoj u kromatogramu otopine 1 procijeni se prema mrljama nastalim od spoja B dobivenim u kromatogramima otopina 5, 6, 7 i 8 (ekvivalent za 0,2, 0,15, 0,1 i 0,05 % mas/mas, pojedinačno).
Dobivene Rf vrijednosti su bile: lamotrigin 0,20
spoj B 0,60
Test 2 - spoj A
Slijedeće standardne i test otopine se pripreme u ekvivolumnoj smjesi metanola i 2-metoksietanola:
otopina 1: otopina 1 iz gornjeg testa 1
otopina 2: 0,05 % mas/v otopina spoja A
Upotrijebljeni su slijedeći radni uvjeti TLC:
ploča: 20×20 cm ploča prekrivena sa 0,25 mm slojem silikagela 60 F254
mobilna faza: kloroform / metanol / ledena octena kiselina / butan-1-ol (80:10:10:5 v/v)
nanošenje mrlja: 10 µl otopine 1, i 2 µl otopine 2
udaljenost fronta: 15 cm
Ploča se ostavi da se osuši na zraku i zatim promatra pod ultraljubičastim svjetlom na 254 nm. Intenzitet bilo koje sekundarne mrlje odgovarajuće Rf vrijednosti u kromatogramu otopine 1 se procijeni prema mrljama nastalim od spoja A iz otopine 2 (ekvivalent za 0,1 i 0,2 % mas/mas).
Dobivene Rf vrijednosti su bile: lamotrigin 0,25
spoj A 0,37
Primjer 5:
Određivanje spoja A u ljekovitom proizvodu (100 mg tablete lamotrigina pomoću TLC
Priprema standardne i otopine uzorka
Standardna otopina se pripremi preciznim vaganjem oko 10 mg spoja A u volumetrijsku tikvicu od 100 ml. Spoj se otopi u metanolu i nadopuni do oznake volumena.
Otopina uzorka se pripremi prenošenjem određene količine tableta u prahu, ekvivalentne 500 mg lamotrigina, u volumetrijsku tikvicu od 50 ml. Prašak se rasprši u 15 ml kloridne kiseline (0,1 M) i doda se smjesa metanol / 2-metoksietanol (15/15 v/v, 30 ml). Tikvica se položi u ultrazvučnu kupelj na 10 minuta. Otopina se zatim ostavi ohladiti do sobne temperature i razrijedi do oznake volumena smjesom otapala metanol / 2-metoksietanol. Otopina se dobro izmiješa i filtrira kroz filtar papir (Whatman No.1). Bistri filtrat je test otopina.
Metoda ispitivanja
Upotrijebljeni su slijedeći radni uvjeti TLC:
ploča: 20×20 cm ploča, prekrivena sa 0,25 mm slojem silikagela 60 F254
mobilna faza: kloroform / metanol / ledena octena kiselina / butan-1-ol (80:10:10:5 v/v)
nanošenje mrlja: 10 µl test otopine, 3 µl i 5 µl standardne otopine
udaljenost fronta: 15 cm
Ploča se ostavi da se osuši u struji zraka i zatim promatra pod ultraljubičastim svjetlom na 254 nm.
Intenzitet bilo koje mrlje različite od glavne mrlje dobivene u kromatogramu otopine uzorka procjenjuje se prema mrlji dobivenoj od 3 µl standardne otopine (koja odgovara 0,3 % mas/mas onečišćenja). Kombinirani intenzitet svih drugih sekundarnih mrlja nije bio veći od nanosa 5 µl standardne otopine (što odgovara 0,5 % mas/mas onečišćenja).
Rf vrijednosti su bile kako slijedi: lamotrigin 0,20
spoj A 0,34
U ovom opisu patenta i pripojenim zahtjevima treba razumjeti da riječi "sadržavati" i "uključivati", te varijacije kao npr. "sadrži", "koji sadrži", "uključuje" i "uključujući" trebaju se interpretirati obuhvaćajući, osim ako kontekst ne zahtijeva drukčije. To jest, upotreba tih riječi može podrazumijevati sadržaj elementa ili elemenata koji nisu posebno nabrojeni.
Ovaj izum je opisan samo putem primjera, i treba prepoznati da njegove modifikacije koje ulaze u okvir i smisao pripojenih zahtjeva, i koje bi bile očigledne stručnoj osobi bazirane na ovom otkriću, također se smatraju uključenima u izum.

Claims (11)

1. Metoda za ispitivanje čistoće ili stabilnosti na degradaciju uzorka lamotrigina ili farmaceutskog oblika koji sadrži lamotrigin, naznačena time, što sadrži ispitivanje spomenutog uzorka na prisutnost spoja odabranog od 3-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-5-(4H)-ona i N-[5-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-3-il]-2,3-diklorobenzamida.
2. Metoda prema zahtjevu 1 za ispitivanje čistoće uzorka lamotrigina, naznačena time, što uključuje slijedeće korake: (i) otapanje uzorka lamotrigina u otapalu da se dobije otopina uzorka; (ii) otapanje uzorka 3-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-5-(4H)-ona ili N-[5-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-3-il]-2,3-diklorobenzamida u otapalu da se dobije standardna otopina referentnog markera; (iii) podvrgavanje otopine uzorka i standardne otopine kromatografiji na tankom sloju da se dobije TLC kromatogram za svaku; i (iv) procjenjivanje intenziteta bilo koje sekundarne mrlje dobivene na kromatogramu otopine uzorka, čija Rf vrijednost odgovara onoj referentnog markera, u odnosu na mrlju koja je nastala od referentnog markera na kromatogramu standardne otopine.
3. Metoda prema zahtjevu 1 za ispitivanje stabilnosti na degradaciju farmaceutskog oblika koji sadrži lamotrigin, naznačena time, što uključuje slijedeće korake: (i) otapanje uzorka oblika u otapalu da se dobije otopina uzorka; (ii) otapanje uzorka 3-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-5-(4H)-ona u otapalu da se dobije standardna otopina referentnog markera; (iii) podvrgavanje otopine uzorka i standardne otopine kromatografiji na tankom sloju da se dobije TLC kromatogram za svaku; i (iv) procjenjivanje intenziteta bilo koje sekundarne mrlje dobivene na kromatogramu otopine uzorka, čija vrijednost odgovara onoj referentnog markera, u odnosu na mrlju koja je nastala od referentnog markera na kromatogramu standardne otopine.
4. Metoda prema zahtjevu 1 za testiranje stabilnosti na degradaciju farmaceutskog oblika koji sadrži lamotrigin, naznačena time, što uključuje slijedeće korake: (i) otapanje uzorka oblika u otapalu da se dobije jedna ili više otopina uzorka; (ii) otapanje uzorka referentnog standarda lamotrigina u otapalu da se dobije standardna otopina; (iii) injiciranje uzorka i standardnih otopina na stupac HPLC; i (iv) određivanje površine glavnih signala svake otopine i izračunavanje iz njih sadržaja referentnog markerskog spoja 3-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-5-(4H)-ona u jednoj ili svakoj od otopina uzorka.
5. Spoj, naznačen time, što je N-[5-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-3-il]-2,3-diklorobenzamid formule (B): [image]
6. Uzorak spoja prema zahtjevu 5, naznačen time, što je u pouzdano čistom obliku.
7. Uzorak prema zahtjevu 6, naznačen time, što ima razinu čistoće 90 % ili više.
8. Postupak za proizvodnju spoja prema zahtjevu 5, naznačen time, što sadrži: (i) reakciju 2 ekvivalenta 2,3-diklorobenzoil-klorida s 1 ekvivalentom lamotrigina otopljenog u piridinu na temperaturi nižoj od 35°C; ili (ii) ciklizaciju spoja formule (I): [image] u propan-1-olu pod refluksom.
9. Postupak prema zahtjevu 8, naznačen time, što se u koraku (ii) spoj formule (I) proizvodi međusobnom reakcijom spojeva formula (II) i (III): [image] u prisutnosti mineralne kiseline.
10. Postupak prema zahtjevu 9, naznačen time, što se spoj formule (II) proizvodi obrađivanjem 2,3-diklorobenzoil-cijanida s otopinom aminoguanidin-bikarbonata u sulfatnoj kiselini.
11. Upotreba spoja odabranog od 3-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-5-(4H)-ona i N-[5-amino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin-3-il]-2,3-diklorobenzamida, naznačena time, što se koristi kao referentni marker u ispitivanju čistoće ili stabilnosti na degradaciju uzorka lamotrigina ili farmaceutskog oblika koji sadrži lamotrigin.
HR990074A 1998-06-10 1999-03-09 Compound and its use HRP990074A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9812413.4A GB9812413D0 (en) 1998-06-10 1998-06-10 Compound and its use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP990074A2 true HRP990074A2 (en) 2000-10-31

Family

ID=10833464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR990074A HRP990074A2 (en) 1998-06-10 1999-03-09 Compound and its use

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6333198B1 (hr)
EP (2) EP1170588A1 (hr)
JP (1) JP2989189B1 (hr)
KR (1) KR100322354B1 (hr)
CN (2) CN1238454A (hr)
AP (3) AP9901481A0 (hr)
AR (1) AR014074A1 (hr)
AT (1) ATE218552T1 (hr)
AU (1) AU2031999A (hr)
BR (1) BR9900984A (hr)
CA (1) CA2265194C (hr)
DE (1) DE69901656T2 (hr)
DK (1) DK0963980T3 (hr)
EA (1) EA000666B1 (hr)
ES (1) ES2178342T3 (hr)
GB (1) GB9812413D0 (hr)
HR (1) HRP990074A2 (hr)
HU (1) HUP9900592A3 (hr)
ID (1) ID22957A (hr)
MA (1) MA24777A1 (hr)
NO (2) NO991151L (hr)
NZ (1) NZ334590A (hr)
PE (1) PE20000332A1 (hr)
PL (1) PL331870A1 (hr)
PT (1) PT963980E (hr)
SG (1) SG85628A1 (hr)
SI (1) SI0963980T1 (hr)
TR (1) TR199900520A2 (hr)
UY (1) UY25946A1 (hr)
YU (1) YU12399A (hr)
ZA (1) ZA991951B (hr)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020055177A1 (en) * 1999-03-10 2002-05-09 Glaxo Wellcome Inc. Compound and its use
GB2372988B (en) * 2000-01-03 2004-04-07 Rpg Life Sciences Ltd A process for the preparation of 6-(2,3-Dichlorophenyl)-1,2,4- Triazine-3,5-Diamine, commonly known as Lamotrigine
CA2433181C (en) 2000-12-29 2005-11-22 Pfizer Limited Amlodipine hemifumarate
US6653481B2 (en) 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
AT5874U1 (de) 2000-12-29 2003-01-27 Bioorg Bv Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
CA2433284A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Pfizer Limited Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate
EP1309558A1 (en) 2000-12-29 2003-05-14 Synthon Licensing, Ltd. Aspartate derivative of amlodipine as calcium channel antagonist
WO2002053541A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Pfizer Limited Amide derivative of amlodipine
AP2003002820A0 (en) 2000-12-29 2003-06-30 Pfizer Ltd "Process for making amlodipine maleate"
MXPA03005882A (es) 2000-12-29 2005-04-19 Pfizer Ltd Derivado amida de amlodipina.
US7335380B2 (en) 2000-12-29 2008-02-26 Synthon Ip Inc. Amlodipine free base
EP1309557B9 (en) 2000-12-29 2006-11-15 Pfizer Limited Amlodipine hemimaleate
DE10134980C2 (de) * 2001-07-17 2003-05-28 Helm Ag Verfahren zur Herstellung von Lamotrigin
CA2366521C (en) 2001-12-24 2007-03-06 Brantford Chemicals Inc. A new and efficient process for the preparation of lamotrigine and related 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines
WO2003080065A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of quetiapine hemifumarate
HU225667B1 (en) 2002-09-20 2007-05-29 Richter Gedeon Nyrt Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine
ES2209639B1 (es) 2002-10-31 2005-08-01 Vita Cientifica, S.L. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y obtencion de su intermedio.
GB2395483A (en) * 2003-07-03 2004-05-26 Jubilant Organosys Ltd Crystalline lamotrigine and its monohydrate
CA2537271A1 (en) 2003-08-28 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparation of rosuvastatin calcium
CA2546701C (en) * 2003-11-24 2010-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
WO2005056534A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Reference standard for characterization of rosuvastatin
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
CA2554572A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Montelukast free acid polymorphs
WO2005075427A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Montelukast sodium polymorphs
MD2823G2 (ro) * 2004-02-12 2006-05-31 Институт Химии Академии Наук Молдовы Procedeu de determinare cantitativă a sclareolului în extractele, obţinute din salvia de muscat
DE602005015174D1 (de) * 2004-04-21 2009-08-13 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von montelukast-natrium
TW200613294A (en) * 2004-04-26 2006-05-01 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Process for preparation of mycophenolic acid and ester derivatives thereof
US20050250773A1 (en) * 2004-04-27 2005-11-10 Sandor Molnar Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid
US7439399B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Teva Pharmaceutical Fine Chemicals Processes for the preparation of atomoxetine hydrochloride
WO2006004976A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. Process for the preparation of atomoxetine hydrochloride
JP2007508379A (ja) * 2004-07-13 2007-04-05 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Ｔｅｍｐｏ媒介型酸化段階を包含するロスバスタチンの調製方法
WO2006012385A2 (en) * 2004-07-20 2006-02-02 Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg Crystalline mycophenolate sodium
WO2006020348A2 (en) * 2004-07-22 2006-02-23 Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. Polymorphs of atomoxetine hydrochloride
US7629461B2 (en) * 2004-09-04 2009-12-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Isolated valacyclovir impurity, process for the preparation of valacyclovir impurity and use as a reference standard
US20060081361A1 (en) * 2004-09-13 2006-04-20 Gabbey Lawrence W Oil cooler with integral filter
WO2006037125A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities
WO2006045120A2 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Purification of tegaserod maleate
US7678551B2 (en) * 2004-10-25 2010-03-16 Seradyn, Inc. Immunoassays for lamotrigine
JP2007523213A (ja) * 2004-12-23 2007-08-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 医薬的に許容できるデュロキセチンの塩及びその中間体の調製方法
CA2591666A1 (en) * 2005-01-11 2006-07-20 Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. Process for the preparation of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride
US20070037979A1 (en) * 2005-02-22 2007-02-15 Valerie Niddam-Hildesheim Preparation of rosuvastatin
KR100945763B1 (ko) 2005-02-22 2010-03-08 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 로수바스타틴의 제조 방법
US20070167625A1 (en) * 2005-02-22 2007-07-19 Anna Balanov Preparation of rosuvastatin
CA2602073A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of linezolid intermediate
EP1874754A1 (en) * 2005-03-14 2008-01-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Pure duloxetine hydrochloride
MX2007010268A (es) * 2005-04-05 2008-02-19 Teva Pharm Fine Chemicals Srl Clorhidrato de atomoxetina estable, un proceso para la preparacion del mismo, y un control analitico de su estabilidad.
WO2006108151A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of pregabalin
US7488846B2 (en) * 2005-04-11 2009-02-10 Teva Pharmaceuical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
US20070066846A1 (en) * 2005-04-11 2007-03-22 Asher Maymon Process for making (S)-Pregabalin
EP1869007A1 (en) * 2005-04-14 2007-12-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparing quetiapine fumarate
US20080280977A1 (en) * 2005-04-26 2008-11-13 Sandor Molnar Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid
KR20090019016A (ko) * 2005-05-10 2009-02-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 3-카르바모일메틸-5-메틸 헥산산의 광학 분할
MX2007000525A (es) * 2005-05-10 2007-03-28 Teva Pharma Pregabalina libre de acido isobutilglutarico y un proceso para la preparacion de ella.
WO2006122258A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method for the preparation of pregabalin and salts thereof
WO2006121557A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
WO2006127933A1 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing cinacalcet hydrochloride crystal form i
WO2007002722A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Sicor, Inc. Synthesis of anastrozole and purification of one of its intermediate
EP1896398A2 (en) * 2005-06-27 2008-03-12 Sicor Inc. An impurity of anastrozole intermediate, and uses thereof
JP2008510840A (ja) * 2005-07-05 2008-04-10 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド モンテルカストの精製
CA2619576C (en) * 2005-08-16 2011-12-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline rosuvastatin intermediate
US7446220B2 (en) * 2005-09-19 2008-11-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Asymmetric synthesis of (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US20070197529A1 (en) * 2005-12-01 2007-08-23 Viviana Braude Isolated desfluoro-linezolid, preparation thereof and its use as a reference marker and standard
US7759500B2 (en) * 2005-12-05 2010-07-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 2-(N-methyl-propanamine)-3-(2-naphthol)thiophene, an impurity of duloxetine hydrochloride
WO2007069264A2 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Alembic Limited Reference standards for determining the purity of telithromycin and processes therefor
CA2626715A1 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing darifenacin hydrobromide
WO2007126886A1 (en) * 2006-03-27 2007-11-08 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Process for preparing memantine hydrochloride substantially free of impurities
US20080146675A1 (en) * 2006-04-05 2008-06-19 Eugenio Castelli Stable Atomoxetine Hydrochloride, a process for the preparation thereof, and an analytical control of its stability
GB0609835D0 (en) * 2006-05-18 2006-06-28 Pliva Istrazivanje I Razvoj D Impurities of a pharmaceutical product
WO2007139933A2 (en) * 2006-05-24 2007-12-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of r-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof
EP2071032A3 (en) * 2006-05-31 2009-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin
EP1912931A2 (en) * 2006-05-31 2008-04-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of (s)-pregabalin-nitrile
SI2032712T1 (sl) * 2006-06-29 2010-06-30 Ivax Pharmaceuticals Sro Regulacija proizvodnje kislinskega metabolita
US20120142919A1 (en) * 2006-08-02 2012-06-07 Medichem, S.A. Method for synthesizing lamotrigine
EP2054396A1 (en) * 2006-08-14 2009-05-06 Lonza Ag A process for the preparation of lamotrigine
WO2008106179A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Intermediates and processes for the synthesis of ramelteon
KR101036536B1 (ko) * 2007-03-22 2011-05-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산의 합성
EP2024506A1 (en) * 2007-04-11 2009-02-18 Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvénytársaság Method for reducing impurity level in mycophenolic acid fermentation
EP2069320A2 (en) * 2007-05-31 2009-06-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
US20090137842A1 (en) * 2007-10-03 2009-05-28 Vollerner Yuri Pregabalin -4-eliminate, pregabalin 5-eliminate, their use as reference marker and standard, and method to produce pregabalin containing low levels thereof
US8067423B2 (en) * 2007-10-23 2011-11-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of dasatinib isopropyl alcohol and process for preparation thereof
WO2009056993A2 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
US8486927B2 (en) * 2007-11-09 2013-07-16 Thar Pharmaceuticals Crystalline forms of lamotrigine
EP2252574A1 (en) * 2008-03-06 2010-11-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of o-desmethylvenlafaxine, free from its dimer impurities
EP2297090A1 (en) * 2008-06-23 2011-03-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
WO2010045565A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
CA2795023A1 (en) * 2010-03-29 2011-10-06 Pliva Hrvatska D.O.O. Crystal forms of o-desmethylvenlafaxine fumarate
WO2012034065A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Aliskiren intermediates and a process for analyzing the purity of aliskiren
CN102766104A (zh) * 2012-08-20 2012-11-07 三金集团湖南三金制药有限责任公司 一种治疗双向情感障碍及癫痫病药物拉莫三嗪的合成方法
WO2015092819A2 (en) 2013-12-21 2015-06-25 Nektar Therapeutics (India) Pvt. Ltd. Derivatives of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazin-5- amine
CN110467560A (zh) 2018-05-09 2019-11-19 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种苯基氨基丙酸钠衍生物、其制备方法和应用
KR102270026B1 (ko) * 2020-01-31 2021-06-28 현대약품 주식회사 (3s)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산의 품질 평가 방법
CN113156009B (zh) * 2021-04-20 2023-12-22 三金集团湖南三金制药有限责任公司 高效液相色谱分析拉莫三嗪的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5625169A (en) 1979-06-01 1981-03-10 Wellcome Found Triazine derivative
EP0021120B1 (en) 1979-06-01 1983-04-06 The Wellcome Foundation Limited 3,5-diamino-1,2,4-triazine derivatives, process for preparing such compounds and pharmaceutical compositions containing them
GB8613183D0 (en) 1986-05-30 1986-07-02 Wellcome Found Triazine salt
GB9426448D0 (en) * 1994-12-30 1995-03-01 Wellcome Found Process
RU2145602C1 (ru) * 1994-12-30 2000-02-20 Де Вэллкам Фаундейшн Лимитед Способы получения ламотриджина, промежуточные соединения и способ получения фармацевтической композиции
GB9512854D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Wellcome Found Novel formulation

Also Published As

Publication number Publication date
PE20000332A1 (es) 2000-04-10
SG85628A1 (en) 2002-01-15
HU9900592D0 (en) 1999-04-28
EP1170588A1 (en) 2002-01-09
TR199900520A3 (tr) 2000-01-21
DK0963980T3 (da) 2002-09-16
KR100322354B1 (ko) 2002-02-07
SI0963980T1 (en) 2002-12-31
NZ334590A (en) 2000-07-28
NO991151D0 (no) 1999-03-10
PL331870A1 (en) 1999-12-20
HUP9900592A2 (hu) 2000-04-28
AP2001002286A0 (en) 2001-12-31
AP9901481A0 (en) 1999-03-31
AR014074A1 (es) 2001-01-31
EP0963980A2 (en) 1999-12-15
US6333198B1 (en) 2001-12-25
AU2031999A (en) 2000-01-06
JP2000009714A (ja) 2000-01-14
EA000666B1 (ru) 2000-02-28
NO20032753D0 (no) 2003-06-17
NO991151L (no) 1999-12-13
ATE218552T1 (de) 2002-06-15
EA199900159A1 (ru) 1999-12-29
HUP9900592A3 (en) 2002-04-29
MA24777A1 (fr) 1999-10-01
JP2989189B1 (ja) 1999-12-13
ZA991951B (en) 1999-08-16
CN1306210A (zh) 2001-08-01
PT963980E (pt) 2002-10-31
AP0102286A0 (en) 2000-09-10
NO20032753L (no) 1999-12-13
UY25946A1 (es) 2000-12-29
EP0963980B1 (en) 2002-06-05
CN1238454A (zh) 1999-12-15
ES2178342T3 (es) 2002-12-16
DE69901656T2 (de) 2003-01-30
KR20000005611A (ko) 2000-01-25
GB9812413D0 (en) 1998-08-05
EP0963980A3 (en) 2000-05-31
ID22957A (id) 1999-12-23
TR199900520A2 (en) 2000-01-21
DE69901656D1 (de) 2002-07-11
BR9900984A (pt) 2000-05-02
YU12399A (sh) 2002-08-12
CA2265194C (en) 2000-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP990074A2 (en) Compound and its use
EP2089391B1 (en) Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
CN101939299B (zh) 油菜素类固醇信号传导的抑制剂
Bretnall et al. Metformin hydrochloride
Schwan et al. Fluorine‐Containing 6, 7‐Dialkoxybiaryl‐Based Inhibitors for Phosphodiesterase 10 A: Synthesis and in vitro Evaluation of Inhibitory Potency, Selectivity, and Metabolism
Alwera et al. Liquid chromatographic enantioseparation of three beta‐adrenolytics using new derivatizing reagents synthesized from (S)‐ketoprofen and confirmation of configuration of diastereomers
PL162960B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminofenyloamidyny PL PL PL PL PL PL PL PL
Van Boven et al. HPLC analysis of diuron and metabolites in blood and urine
Nielsen et al. Determination of quinidine, dihydroquinidine,(3S)-3-hydroxyquinidine and quinidine N-oxide in plasma and urine by high-performance liquid chromatography
JP4550279B2 (ja) レボシメンダンバッチの分析に用いるための対照化合物
Zhao et al. Identification, synthesis and characterization of avanafil process impurities and determination by UPLC
Tkalec et al. Contaminants of emerging concern in urine: a review of analytical methods for determining diisocyanates, benzotriazoles, benzothiazoles, 4-methylbenzylidene camphor, isothiazolinones, fragrances, and non-phthalate plasticizers
Staffeldt et al. Determination of S-carboxymethyl-l-cysteine and some of its metabolites in urine and serum by high-performance liquid chromatography using fluorescent pre-column labelling
MXPA99002202A (en) Computeros marcadores y su su
Zhang et al. Sensitive determination of aliphatic amines by high‐performance liquid chromatography with a new fluorogenic probe 3‐(4‐fluorinebenzoyl)‐2‐quinoline carboxaldehyde
Van Gennip et al. Urinary excretion of 3-methylxanthine and related compounds in children
Campagna et al. 2-Aryl-2, 5-dihydropyridazino [4, 3-b] lindol-3 (3H)-ones: novel rigid planar benzodiazepine receptor ligands
Elfarra et al. Substituent effects on the bioactivation of 2-(N-hydroxyacetamido) fluorenes by N-arylhydroxamic acid N, O-acyltransferase
Huang et al. Identification, isolation, characterization and ultra-performance liquid chromatography quantification of potential genotoxic impurities in linagliptin
Mörck et al. Covalent binding of PCB metabolites to lipids: route of formation and characterization
Nageswara Rao et al. Separation, characterization, and quantitation of process-related substances of the anti-hypertensive drug doxazosin mesylate by reversed-phase LC with PDA and ESI-MS as detectors
Waksmundzka-Hajnos et al. Determination of the lipophilicity of selected isoquinoline alkaloids by RP-TLC
Barili et al. A method for the synthesis of racemic and optically active 2‐substituted 9‐(2′, 3′‐dihydroxypropyl)‐8‐azahypoxanthines and 8‐azaadenines
CZ82099A3 (cs) Způsob zjištění čistoty a stálosti vzorku lanotriginu
Chang et al. Terazosin

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20030206

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn