JPH07117545B2 - 検査試料中のリチウム検定のための比色法と試薬 - Google Patents
検査試料中のリチウム検定のための比色法と試薬Info
- Publication number
- JPH07117545B2 JPH07117545B2 JP4057605A JP5760592A JPH07117545B2 JP H07117545 B2 JPH07117545 B2 JP H07117545B2 JP 4057605 A JP4057605 A JP 4057605A JP 5760592 A JP5760592 A JP 5760592A JP H07117545 B2 JPH07117545 B2 JP H07117545B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- cryptand
- lithium
- compound
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/52—Use of compounds or compositions for colorimetric, spectrophotometric or fluorometric investigation, e.g. use of reagent paper and including single- and multilayer analytical elements
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/84—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving inorganic compounds or pH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【０００１】
【本発明の分野】本発明はリチウムイオン、特に血液お
よび他の生理学的液体中のリチウムイオンの測定に有用
な新規な方法と試薬とに関する。
よび他の生理学的液体中のリチウムイオンの測定に有用
な新規な方法と試薬とに関する。
【０００２】
【先行技術の説明】リチウムイオン濃度の測定は医療法
を監視するのに適用されている。特に炭酸リチウムは躁
うつ病および他の精神医学的疾病の処置にしばしば用い
られ、血液中のリチウム水準の測定はリチウム薬剤療法
を監視することで医者を助けている。言うまでもないこ
とであるが、水性試料中のリチウムイオンの存在および
濃度を決定する迅速で実施し易い方法はそのような処置
を非常に増強する。
を監視するのに適用されている。特に炭酸リチウムは躁
うつ病および他の精神医学的疾病の処置にしばしば用い
られ、血液中のリチウム水準の測定はリチウム薬剤療法
を監視することで医者を助けている。言うまでもないこ
とであるが、水性試料中のリチウムイオンの存在および
濃度を決定する迅速で実施し易い方法はそのような処置
を非常に増強する。
【０００３】臨床試料におけるリチウム測定のための現
在の方法はフレーム測光法、ごく最近ではイオン選択性
電極（ＩＳＥ）を用いている。ＩＳＥ法による臨床試料
中のリチウムの正確な測定は、主として、血清中に存在
するナトリウムその他のイオンからの妨害により困難で
やっかいである。この問題を除去するために共存ナトリ
ウム測定が要求される。
在の方法はフレーム測光法、ごく最近ではイオン選択性
電極（ＩＳＥ）を用いている。ＩＳＥ法による臨床試料
中のリチウムの正確な測定は、主として、血清中に存在
するナトリウムその他のイオンからの妨害により困難で
やっかいである。この問題を除去するために共存ナトリ
ウム測定が要求される。
【０００４】リチウム選択性の発色イオノフォア（Ｃｈ
ｒｏｍｏｉｏｎｏｐｈｏｒｅ）は幾つかの刊行物中に記
述されて来た。最初のリチウム特異的色原体コランドは
Ｇ．Ｅ．Ｐａｃｅｙ等、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１
１、１９８１、３２３−３２８に記述された。リチウム
に選択的な色原体“クラウン”フェノールはＴ．Ｋａｎ
ｅｄａ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２２、
１９８１、４４０７−４４０８に記述された。この化合
物のクロロホルム溶液は、ピリジン存在の下で過剰のＬ
ｉＣｌまたはＬｉＣｌＯ４（但し他の塩はない）と接触
して紫−赤色へ１６０ｎｍ深色シフトする。Ｓ．Ｏｇａ
ｗａ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６、１９８
４、５７６０−５７６２は塩化メチレン溶液中のＬｉＣ
ｌと接触し、赤色から無色に変る色原体化合物を報告し
た。Ｋ．Ｓａｓａｋｉ等、Ａｎａｌ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ
ａ １７４、１９８５、１４１−１４９は抽出システム
中におけるリチウム決定に用いる他の色原体コランドを
報告した。Ｍｉｔｓｕｉ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１０７、１９８５、４８０２−４８０３は、柔らか
い陰イオンの固形リチウム塩に対するリチウム特異的指
示薬として働くが、余りにも弱い結合剤でＬｉ（Ｈ
２Ｏ）＋ ５から水をとってしまう色原体スフエランドを
合成した。一連のリチウム選択性色原体コランドによる
陽イオン抽出研究がＫ．Ｋｉｍｕｒａ等、Ｊ．Ｏｒｇ・
Ｃｈｅｍ．５２、１９８７、８３６−８４４により発表
された。Ａ．Ｓ．Ａｔｔｉｙａｔ等、Ｍｉｃｒｏｃｈｅ
ｍ．Ｊ．３７、１９８８、１１４−１２１はＴＭＣ−ク
ラウンホルマザンを用いて、ナトリウム存在下でのリチ
ウムの分光測光測定を記述している。Ｄ．Ｊ．Ｃｒａｍ
等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０、１９８８、
５７１−５７７により報告された他の色原体スフェラン
ドは８０％ジオキサン−２０％水システム中でリチウム
とナトリウムとを検出できる。これら先行技術の手続き
の多くは自動化が難しい抽出−測光手続きを必要とし、
試料の前処理と低い選択性とがそれらをＩＳＥまたはフ
レーム測光法の代りとしては魅力的ではなくしている。
血清中におけるリチウムの比較的低い治療的水準（０．
５−１．５ｍＭ）が高い血清ナトリウム濃度（１３５−
１５０ｍＭ）を乗り越えての選択性を高度に抑制してい
る。理想的には、ナトリウムを乗り越えてのリチウム選
択性はどんなナトリウム妨害も本質的に除去するために
１５００：１であるべきである。
ｒｏｍｏｉｏｎｏｐｈｏｒｅ）は幾つかの刊行物中に記
述されて来た。最初のリチウム特異的色原体コランドは
Ｇ．Ｅ．Ｐａｃｅｙ等、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１
１、１９８１、３２３−３２８に記述された。リチウム
に選択的な色原体“クラウン”フェノールはＴ．Ｋａｎ
ｅｄａ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２２、
１９８１、４４０７−４４０８に記述された。この化合
物のクロロホルム溶液は、ピリジン存在の下で過剰のＬ
ｉＣｌまたはＬｉＣｌＯ４（但し他の塩はない）と接触
して紫−赤色へ１６０ｎｍ深色シフトする。Ｓ．Ｏｇａ
ｗａ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６、１９８
４、５７６０−５７６２は塩化メチレン溶液中のＬｉＣ
ｌと接触し、赤色から無色に変る色原体化合物を報告し
た。Ｋ．Ｓａｓａｋｉ等、Ａｎａｌ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ
ａ １７４、１９８５、１４１−１４９は抽出システム
中におけるリチウム決定に用いる他の色原体コランドを
報告した。Ｍｉｔｓｕｉ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１０７、１９８５、４８０２−４８０３は、柔らか
い陰イオンの固形リチウム塩に対するリチウム特異的指
示薬として働くが、余りにも弱い結合剤でＬｉ（Ｈ
２Ｏ）＋ ５から水をとってしまう色原体スフエランドを
合成した。一連のリチウム選択性色原体コランドによる
陽イオン抽出研究がＫ．Ｋｉｍｕｒａ等、Ｊ．Ｏｒｇ・
Ｃｈｅｍ．５２、１９８７、８３６−８４４により発表
された。Ａ．Ｓ．Ａｔｔｉｙａｔ等、Ｍｉｃｒｏｃｈｅ
ｍ．Ｊ．３７、１９８８、１１４−１２１はＴＭＣ−ク
ラウンホルマザンを用いて、ナトリウム存在下でのリチ
ウムの分光測光測定を記述している。Ｄ．Ｊ．Ｃｒａｍ
等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０、１９８８、
５７１−５７７により報告された他の色原体スフェラン
ドは８０％ジオキサン−２０％水システム中でリチウム
とナトリウムとを検出できる。これら先行技術の手続き
の多くは自動化が難しい抽出−測光手続きを必要とし、
試料の前処理と低い選択性とがそれらをＩＳＥまたはフ
レーム測光法の代りとしては魅力的ではなくしている。
血清中におけるリチウムの比較的低い治療的水準（０．
５−１．５ｍＭ）が高い血清ナトリウム濃度（１３５−
１５０ｍＭ）を乗り越えての選択性を高度に抑制してい
る。理想的には、ナトリウムを乗り越えてのリチウム選
択性はどんなナトリウム妨害も本質的に除去するために
１５００：１であるべきである。
【０００５】本発明の化合物は一般的には色原体（１．
１．０）クリプタンドとして記述できる。幾つかのクリ
プタンドが陽イオンと錯化するのに高い選択性を持ち、
発色団と結合していれば分析的に評価できる強い着色反
応を生ずることが知られている。例えば、Ｖｏｇｔｌｅ
米国特許第４，３６７，０７２号は色原体クリプタンド
を用いる、イオン測定法を公開している。それは本質的
に測定すべきイオンと錯化剤との間のイオン選択性錯化
と、錯化の間に起る吸光変化の測定とに基礎を置いてい
る。その錯化剤は発色団と結合されている。
１．０）クリプタンドとして記述できる。幾つかのクリ
プタンドが陽イオンと錯化するのに高い選択性を持ち、
発色団と結合していれば分析的に評価できる強い着色反
応を生ずることが知られている。例えば、Ｖｏｇｔｌｅ
米国特許第４，３６７，０７２号は色原体クリプタンド
を用いる、イオン測定法を公開している。それは本質的
に測定すべきイオンと錯化剤との間のイオン選択性錯化
と、錯化の間に起る吸光変化の測定とに基礎を置いてい
る。その錯化剤は発色団と結合されている。
【０００６】Ｋｌｉｎｋ等ヨーロッパ特許公開第８５３
２０号はカリウム試薬とカリウムイオン測定法とを公開
している。その試薬は構造式
２０号はカリウム試薬とカリウムイオン測定法とを公開
している。その試薬は構造式
【化１０】 （この式で、ｎとｍとは０または１であり、Ｘ＝Ｎまた
はＣＯＨであり、Ｒはｐ−ニトロフェニルアゾ基と３−
フェニルイソチアゾリル−５−アゾ基とイソチアゾリル
−５−アゾ基とチアゾリル−５−アゾ基と２，４，６−
トリニトロフェニルアゾ基とｐ−ニトロスチリル基とｐ
−ベンゾキノンモノイミノ基とビス−（ｐ−ジメチルア
ミノフェニル）ヒドロキシ−メチル基である）で表わさ
れる化合物を含有する。カリウムイオンは、水と、少く
とも１つの水に混合できる有機溶剤とからなる反応媒質
中、有機塩基の存在下で測定される。
はＣＯＨであり、Ｒはｐ−ニトロフェニルアゾ基と３−
フェニルイソチアゾリル−５−アゾ基とイソチアゾリル
−５−アゾ基とチアゾリル−５−アゾ基と２，４，６−
トリニトロフェニルアゾ基とｐ−ニトロスチリル基とｐ
−ベンゾキノンモノイミノ基とビス−（ｐ−ジメチルア
ミノフェニル）ヒドロキシ−メチル基である）で表わさ
れる化合物を含有する。カリウムイオンは、水と、少く
とも１つの水に混合できる有機溶剤とからなる反応媒質
中、有機塩基の存在下で測定される。
【０００７】Ｖｏｇｔｌｅ、Ｋｌｉｎｋ等の両構造はカ
リウムイオンと錯化するよう設計された一層大きい寸法
の空洞を持っている。一方、リチウムのためのイオノフ
ォアは、一層小さいリチウムイオンと錯化するために、
より一層小さく、一層予め組織（ｐｒｅ−ｏｒｇａｎｉ
ｚｅｄ）されている空洞を持っていなければならない。
リウムイオンと錯化するよう設計された一層大きい寸法
の空洞を持っている。一方、リチウムのためのイオノフ
ォアは、一層小さいリチウムイオンと錯化するために、
より一層小さく、一層予め組織（ｐｒｅ−ｏｒｇａｎｉ
ｚｅｄ）されている空洞を持っていなければならない。
【０００８】リチウム選択性発色イオノフォアの設計に
おける基本的な困難性は、リチウムはイオン径１．２０
（Ｎａ＋１．９０Å、Ｋ＋２．６６）を持つ第３番目に
小さい元素（水素とヘリウムとに次いで）である事実に
ある。それで仕事には、高選択性に関する相互作用から
他のイオンを排除するように変らなくて、高い選択性を
達成するためにリチウム錯化用に補足的に予め組織され
た結合場所を持つ、小さい空洞を有するイオノフォアの
設計と合成とを伴っている。その小さい空洞寸法は、環
状構造に、そのようなイオノフォアの合成を非常に困難
にする激しい歪を与える。一般的には、結合場所の予め
の組織化がない故に、比較的合成が容易な単環クラウン
エーテルは選択性と感受性との要件に合わせることが出
来なかった。
おける基本的な困難性は、リチウムはイオン径１．２０
（Ｎａ＋１．９０Å、Ｋ＋２．６６）を持つ第３番目に
小さい元素（水素とヘリウムとに次いで）である事実に
ある。それで仕事には、高選択性に関する相互作用から
他のイオンを排除するように変らなくて、高い選択性を
達成するためにリチウム錯化用に補足的に予め組織され
た結合場所を持つ、小さい空洞を有するイオノフォアの
設計と合成とを伴っている。その小さい空洞寸法は、環
状構造に、そのようなイオノフォアの合成を非常に困難
にする激しい歪を与える。一般的には、結合場所の予め
の組織化がない故に、比較的合成が容易な単環クラウン
エーテルは選択性と感受性との要件に合わせることが出
来なかった。
【０００９】本発明のクリプタンドと前にＶｏｇｔｌｅ
等およびＫｌｉｎｋ等によって報告されたクリプタンド
の構造間の主要な差異は、芳香族サブユニットをもつ環
式ジアミン部分を結合している側鎖（ｓｉｄｅ ａｒ
ｍ）中に酸素原子を持っていないことである。そのよう
な構造的変更は通常クリプタンドによる結合力の損失と
なり、有利であること期待されないことは、技術に熟達
した人には知られている。しかし、全く予期されないこ
とに、側鎖酸素原子の全くない本発明のクリプタンドが
リチウムと排他的に結合し、ナトリウムを乗り越えて完
全に弁別することができることを発見した。側鎖より酸
素を除去することがリチウムイオンをしっかりと、そし
て非常に適切に保持することができる空洞をもつクリプ
タンドを構成させることを可能にした。更にその上、分
子模型を較べると、酸素の結合場所の喪失がクリプタン
ド空洞の予めの組織化の利得によってよく釣合がとられ
ている。
等およびＫｌｉｎｋ等によって報告されたクリプタンド
の構造間の主要な差異は、芳香族サブユニットをもつ環
式ジアミン部分を結合している側鎖（ｓｉｄｅ ａｒ
ｍ）中に酸素原子を持っていないことである。そのよう
な構造的変更は通常クリプタンドによる結合力の損失と
なり、有利であること期待されないことは、技術に熟達
した人には知られている。しかし、全く予期されないこ
とに、側鎖酸素原子の全くない本発明のクリプタンドが
リチウムと排他的に結合し、ナトリウムを乗り越えて完
全に弁別することができることを発見した。側鎖より酸
素を除去することがリチウムイオンをしっかりと、そし
て非常に適切に保持することができる空洞をもつクリプ
タンドを構成させることを可能にした。更にその上、分
子模型を較べると、酸素の結合場所の喪失がクリプタン
ド空洞の予めの組織化の利得によってよく釣合がとられ
ている。
【００１０】従って、本発明の色原体クリプタンドはリ
チウムイオンに対して特別な感度を示すことが発見され
た。この色原体クリプタンドは生理学的液体試料例えば
血液中のリチウム濃度測定のために自動化された臨床分
析器に用いるよう適合された試薬中に混合させることが
できる。
チウムイオンに対して特別な感度を示すことが発見され
た。この色原体クリプタンドは生理学的液体試料例えば
血液中のリチウム濃度測定のために自動化された臨床分
析器に用いるよう適合された試薬中に混合させることが
できる。
【００１１】
【本発明の目的】リチウムイオン、特に血液および他の
生理学的液体中のリチウムイオンの測定に有用な新規な
検査方法および試薬組成物を提供することが本発明の目
的である。
生理学的液体中のリチウムイオンの測定に有用な新規な
検査方法および試薬組成物を提供することが本発明の目
的である。
【００１２】本発明の他の目的はそのイオンの迅速な検
査を可能にする、前記の如き検査方法と試薬組成物とを
提供することである。
査を可能にする、前記の如き検査方法と試薬組成物とを
提供することである。
【００１３】本発明の更に他の目的は、高度の選択性を
もった前記の如き検査方法と試薬組成物とを提供するこ
とにある。
もった前記の如き検査方法と試薬組成物とを提供するこ
とにある。
【００１４】本発明の尚他の目的は、特に測光臨床分析
器に適合した前記の如き検査方法と試薬組成物とを提供
することにある。
器に適合した前記の如き検査方法と試薬組成物とを提供
することにある。
【００１５】本発明の更に他の目的は、在来のフレーム
測光とＩＳＥ法に対して、正確で精密で便利な代替を与
える、前記の如き検査方法と試薬組成物とを提供するこ
とにある。
測光とＩＳＥ法に対して、正確で精密で便利な代替を与
える、前記の如き検査方法と試薬組成物とを提供するこ
とにある。
【００１６】本発明の更に他の目的は前記の如き試薬組
成物をマトリックス中に混合している乾式検査装置を提
供することにある。
成物をマトリックス中に混合している乾式検査装置を提
供することにある。
【００１７】本発明の更に他の目的は試料の前処理を必
要としない、均一で単一相の溶剤システム中での分光測
光法による、血清および他の生物学的液体の中のリチウ
ムの定量測定を可能とする、前記の如き検査方法と試薬
組成物とを提供することにある。
要としない、均一で単一相の溶剤システム中での分光測
光法による、血清および他の生物学的液体の中のリチウ
ムの定量測定を可能とする、前記の如き検査方法と試薬
組成物とを提供することにある。
【００１８】本発明の他の目的と特色とは以下において
一部は明白にされ、一部は指摘されよう。
一部は明白にされ、一部は指摘されよう。
【００１９】
【本発明の要約】簡単に云えば、本発明は構造式（Ｉ）
【化１】 ｛この式で、ｎ＝１または２であり、Ｒ１とＲ２とは同
一または異っていて、水素原子、低級アルキル基、低級
アルケニル基または低級アルキリデン基であり、Ｑはリ
チウムイオンとこの化合物との錯化に際して検出できる
応答を与えることができる色原体部分であって、構造式
一または異っていて、水素原子、低級アルキル基、低級
アルケニル基または低級アルキリデン基であり、Ｑはリ
チウムイオンとこの化合物との錯化に際して検出できる
応答を与えることができる色原体部分であって、構造式
【化２】 （この式で、ＸはＣＨ、Ｃ−ＯＨまたはＮであり、Ｚは
ｐ−ニトロフェニルアゾ基、２，４−ジニトロフェニル
アゾ基、２，４，６−トリニトロフェニルアゾ基、ｐ−
ニトロスチリル基、ｐ−ベンゾキノンモノイミノ基、ビ
ス−（４−ジメチルアミノフェニル）ヒドロキシメチル
基、３−フェニルイソチアゾリル−５−アゾ基、チアゾ
リル−５−アゾ基またはイソチアゾリル−５−アゾ基で
ある）で表わされる）を持つ｝で表わされる新規の色原
体クリプタンド（１．１．０）の発見に帰せられる。
ｐ−ニトロフェニルアゾ基、２，４−ジニトロフェニル
アゾ基、２，４，６−トリニトロフェニルアゾ基、ｐ−
ニトロスチリル基、ｐ−ベンゾキノンモノイミノ基、ビ
ス−（４−ジメチルアミノフェニル）ヒドロキシメチル
基、３−フェニルイソチアゾリル−５−アゾ基、チアゾ
リル−５−アゾ基またはイソチアゾリル−５−アゾ基で
ある）で表わされる）を持つ｝で表わされる新規の色原
体クリプタンド（１．１．０）の発見に帰せられる。
【００２０】血液中のリチウムの測定において特別に選
択的であることが見出された本発明の色原体クリプタン
ドは構造式（ＩＩ）
択的であることが見出された本発明の色原体クリプタン
ドは構造式（ＩＩ）
【化９】 （この式で、化１におけるｎ＝１であり、Ｒ１＝Ｒ２＝
Ｈであり、Ｘ＝ＣＯＨであり、Ｚはｐ−ニトロフェニル
アゾ基である）で表わされるｐ−ニトロフェニルアゾフ
ェノール（１．１．０）クリプタンドである。
Ｈであり、Ｘ＝ＣＯＨであり、Ｚはｐ−ニトロフェニル
アゾ基である）で表わされるｐ−ニトロフェニルアゾフ
ェノール（１．１．０）クリプタンドである。
【００２１】化１で表わされる化合物は溶液中のリチウ
ム存在を検出するための試薬中に混合してもよい。その
試薬組成物は化１で表わされる化合物と、或るｖｏｌ／
ｖｏｌ％の水と混合し得る有機溶剤と、緩衝剤とを包含
する。好ましい試薬組成物は化９で表わされるｐ−ニト
ロフェニルアゾフェノール（１．１．０）クリプタンド
と、約１０％の有機溶剤に対し或るｖｏｌ％の水と、こ
の試薬組成物のｐＨを少くとも約１２に調節する量存在
する緩衝剤とを含む。場合によってはリチウムに対する
感度を高めるために界面活性剤をこの試薬組成物に加え
てもよい。
ム存在を検出するための試薬中に混合してもよい。その
試薬組成物は化１で表わされる化合物と、或るｖｏｌ／
ｖｏｌ％の水と混合し得る有機溶剤と、緩衝剤とを包含
する。好ましい試薬組成物は化９で表わされるｐ−ニト
ロフェニルアゾフェノール（１．１．０）クリプタンド
と、約１０％の有機溶剤に対し或るｖｏｌ％の水と、こ
の試薬組成物のｐＨを少くとも約１２に調節する量存在
する緩衝剤とを含む。場合によってはリチウムに対する
感度を高めるために界面活性剤をこの試薬組成物に加え
てもよい。
【００２２】本発明のその他の部分は本発明の好ましい
色原体クリプタンドを合成する方法である。
色原体クリプタンドを合成する方法である。
【００２３】その化合物と試薬組成物とその利用と合成
と調製とを包含する本発明の分野および実験結果を以下
に述べる。
と調製とを包含する本発明の分野および実験結果を以下
に述べる。
【００２４】
【好ましい態様の説明】次の定義は本発明の分野を明ら
かにし、その処方と使用とを可能にするために与えられ
ている。
かにし、その処方と使用とを可能にするために与えられ
ている。
【００２５】ここで用いるように、“色原体”とは外の
刺激に応じて検出できる応答を発生する化学システムの
特性を意味しようとする。それ故例えばイオノフォアは
イオンとの錯化に際して検出できる応答を示すことがで
きる色原体であって、その検出できる応答は以下で述べ
るごとく色の変化だけに限定されない。
刺激に応じて検出できる応答を発生する化学システムの
特性を意味しようとする。それ故例えばイオノフォアは
イオンとの錯化に際して検出できる応答を示すことがで
きる色原体であって、その検出できる応答は以下で述べ
るごとく色の変化だけに限定されない。
【００２６】術語“検出できる応答”は、直接観察また
は機器的に感知することができ、水性検査試料中の特定
のイオンの存在の関数である、システムの中のある性質
の変化または出現を意味する。検出できる応答の幾つか
の例は一般に色原体応答と云われている色、蛍光、燐
光、反射、化学発光または赤外線スペクトルの変化また
は出現である。検出できる応答の他の例は電気化学的性
質とｐＨと該磁気共鳴との変化であってもよい。
は機器的に感知することができ、水性検査試料中の特定
のイオンの存在の関数である、システムの中のある性質
の変化または出現を意味する。検出できる応答の幾つか
の例は一般に色原体応答と云われている色、蛍光、燐
光、反射、化学発光または赤外線スペクトルの変化また
は出現である。検出できる応答の他の例は電気化学的性
質とｐＨと該磁気共鳴との変化であってもよい。
【００２７】術語“低級アルキル基”は本開示中で用い
るように、置換または置換されていない、炭素原子約１
〜４個を含有するアルキル部分を含んでいる。低級アル
キル基の意味の中にはメチル基とエチル基とｎ−プロピ
ル基とｎ−ブチル基とｓｅｃ−ブチル基とｔｅｒｔ−ブ
チル基とが含まれる。これらは置換されていなくてもよ
いかあるいは、置換基がリチウムイオン検出能力におけ
る、本請求の検査手段または装置の操作または機能を妨
害しない限り、置換していてもよい。“低級アルキリデ
ン基”は“低級アルキル基”と同じ文脈で用いられる
が、炭素原子１〜４個をもつアルキレン基またはアルキ
リデン基（即ち２価アルキル基）を名ざししている。そ
れ故、低級アルキリデン基にはメチレン基とエチリデン
基とｎ−プロピリデン基とイソプロピリデン基とｎ−ブ
チリデン基とｓｅｃ−ブチリデン基とｔｅｒｔ−ブチリ
デン基とを含んでいる。“低級アルケニル基”はビニル
基または低級アルキル置換ビニル基を意味する。
るように、置換または置換されていない、炭素原子約１
〜４個を含有するアルキル部分を含んでいる。低級アル
キル基の意味の中にはメチル基とエチル基とｎ−プロピ
ル基とｎ−ブチル基とｓｅｃ−ブチル基とｔｅｒｔ−ブ
チル基とが含まれる。これらは置換されていなくてもよ
いかあるいは、置換基がリチウムイオン検出能力におけ
る、本請求の検査手段または装置の操作または機能を妨
害しない限り、置換していてもよい。“低級アルキリデ
ン基”は“低級アルキル基”と同じ文脈で用いられる
が、炭素原子１〜４個をもつアルキレン基またはアルキ
リデン基（即ち２価アルキル基）を名ざししている。そ
れ故、低級アルキリデン基にはメチレン基とエチリデン
基とｎ−プロピリデン基とイソプロピリデン基とｎ−ブ
チリデン基とｓｅｃ−ブチリデン基とｔｅｒｔ−ブチリ
デン基とを含んでいる。“低級アルケニル基”はビニル
基または低級アルキル置換ビニル基を意味する。
【００２８】化合物（Ｉ）はその構造の一部として、リ
チウムイオンと化１で表わされる化合物とにより錯体が
形成される場合、その物理−化学的特性が変ることがで
きる特別な種類の化学的に配置された部分Ｑを含んでい
る。即ち、若しリチウムイオンが検査試料中に存在すれ
ば、他のイオンが存在してもしなくても、その物理−化
学的性質の検出できる変化が起る。錯化に対するそのよ
うな対応を示す能力はアナライト即ち目的イオンを検定
する場合の化合物（Ｉ）の有用性に非常に寄与する。
チウムイオンと化１で表わされる化合物とにより錯体が
形成される場合、その物理−化学的特性が変ることがで
きる特別な種類の化学的に配置された部分Ｑを含んでい
る。即ち、若しリチウムイオンが検査試料中に存在すれ
ば、他のイオンが存在してもしなくても、その物理−化
学的性質の検出できる変化が起る。錯化に対するそのよ
うな対応を示す能力はアナライト即ち目的イオンを検定
する場合の化合物（Ｉ）の有用性に非常に寄与する。
【００２９】一般に色原体部分Ｑは構造式
【化２】 （この式で、ＸはＣＨ、Ｃ−ＯＨまたはＮであり、Ｚは
ｐ−ニトロフェニルアゾ基、２，４−ジニトロフェニル
アゾ基、２，４，６−トリニトロフェニルアゾ基、ｐ−
ニトロスチリル基、ｐ−ベンゾキノンモノイミノ基、ビ
ス−（４−ジメチルアミノフェニル）ヒドロキシメチル
基、３−フェニルイソチアゾリル−５−アゾ基、チアゾ
リル−５−アゾ基またはイソチアゾリル−５−アゾ基で
ある）を持っている。
ｐ−ニトロフェニルアゾ基、２，４−ジニトロフェニル
アゾ基、２，４，６−トリニトロフェニルアゾ基、ｐ−
ニトロスチリル基、ｐ−ベンゾキノンモノイミノ基、ビ
ス−（４−ジメチルアミノフェニル）ヒドロキシメチル
基、３−フェニルイソチアゾリル−５−アゾ基、チアゾ
リル−５−アゾ基またはイソチアゾリル−５−アゾ基で
ある）を持っている。
【００３０】前記の化１または化９で表わされる化合物
は、水性溶液として調製された場合リチウムイオンの存
在を検出するのに有用であることが見出された試薬組成
物に混合することができる。好ましい試薬組成物は化９
で表わされる化合物に加えて、１０ｖｏｌ／ｖｏｌ％の
濃度で水と混合し得る有機溶剤を含んでいる。適当な有
機溶剤は環式エーテル例えばジオキサン、テトラヒドロ
フランとエチレングリコールおよびその誘導体例えばモ
ノメチルエチレングリコール、モノエチルグリコール、
モノプロピルグリコール、モノブチルグリコールとアミ
ド例えばホルムアミド、ジメチルフォルムアミド、ピロ
リジン、Ｎ−アルキルピロリジン（メチル）と脂肪族ア
ルコール例えばメタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、ｎ−プロパノール、ブタノールとスルホキシド例
えばジメチルスルホキシドとアミノアルコール例えばエ
タノールアミン、プロパノールアミン、アミノプロパン
ジオールとケトン例えばアセトン、メチルエチルケトン
とである。その試薬組成物はまた少くとも１２であるｐ
Ｈ環境を与えるための緩衝剤を含む。場合によっては界
面活性剤を含んでいてもよい。更にその試薬組成物は製
造賦形剤と安定剤と他の不活性成分とを含有していても
よく、それらの凡ては技術に熟達した人の知識内に容易
にあるか、または甚しい実験の必要なしに日常的に決定
できるものである。
は、水性溶液として調製された場合リチウムイオンの存
在を検出するのに有用であることが見出された試薬組成
物に混合することができる。好ましい試薬組成物は化９
で表わされる化合物に加えて、１０ｖｏｌ／ｖｏｌ％の
濃度で水と混合し得る有機溶剤を含んでいる。適当な有
機溶剤は環式エーテル例えばジオキサン、テトラヒドロ
フランとエチレングリコールおよびその誘導体例えばモ
ノメチルエチレングリコール、モノエチルグリコール、
モノプロピルグリコール、モノブチルグリコールとアミ
ド例えばホルムアミド、ジメチルフォルムアミド、ピロ
リジン、Ｎ−アルキルピロリジン（メチル）と脂肪族ア
ルコール例えばメタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、ｎ−プロパノール、ブタノールとスルホキシド例
えばジメチルスルホキシドとアミノアルコール例えばエ
タノールアミン、プロパノールアミン、アミノプロパン
ジオールとケトン例えばアセトン、メチルエチルケトン
とである。その試薬組成物はまた少くとも１２であるｐ
Ｈ環境を与えるための緩衝剤を含む。場合によっては界
面活性剤を含んでいてもよい。更にその試薬組成物は製
造賦形剤と安定剤と他の不活性成分とを含有していても
よく、それらの凡ては技術に熟達した人の知識内に容易
にあるか、または甚しい実験の必要なしに日常的に決定
できるものである。
【００３１】その試薬組成物は使用の場合液体の形にあ
ってもよく、または検査装置を形成するには適当な担体
マトリックス中に含浸されていてもよい。その装置は尿
用の試験紙あるいは自動化血液分析器と１緒に用いるた
めの検査スライドのような形式をとることもでき、ある
いは米国特許第３，９９２，１５８号および第４，２９
２，２７２号に記載の如く多重層構造を形成することも
できる。
ってもよく、または検査装置を形成するには適当な担体
マトリックス中に含浸されていてもよい。その装置は尿
用の試験紙あるいは自動化血液分析器と１緒に用いるた
めの検査スライドのような形式をとることもでき、ある
いは米国特許第３，９９２，１５８号および第４，２９
２，２７２号に記載の如く多重層構造を形成することも
できる。
【００３２】
【実験の部】次の実施例は本発明の種種な態様を述べて
いる。次の処方および手順は単に説明の目的のために与
えられていること、および他の成分と割合と手順とを本
発明の開示に従って採用できることは理解されるであろ
う。
いる。次の処方および手順は単に説明の目的のために与
えられていること、および他の成分と割合と手順とを本
発明の開示に従って採用できることは理解されるであろ
う。
【００３３】［材料と方法］他に指定しない限り、化学
薬品供給者より受取ったままの試薬級反応物と溶剤とを
用いる。ジアザ−１２−クラウン−４は米国特許第４，
９００，８１８号に公開されている方法に従って調製し
た。ベンゼンはモレキュラーシーブで乾燥した。ラジカ
ルを含有しないテトラヒドロフランは使用に先立ってベ
ンゾフェノンケチルナトリウムから蒸留した。
薬品供給者より受取ったままの試薬級反応物と溶剤とを
用いる。ジアザ−１２−クラウン−４は米国特許第４，
９００，８１８号に公開されている方法に従って調製し
た。ベンゼンはモレキュラーシーブで乾燥した。ラジカ
ルを含有しないテトラヒドロフランは使用に先立ってベ
ンゾフェノンケチルナトリウムから蒸留した。
【００３４】融点はＴｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ毛細管
装置で測定した。ＩＲスペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌ
ｍｅｒ ２６７分光高度計を用いて得られた。１Ｈおよ
び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉ
ｎｉ２００ＭＨｅ分光計を用いて測定され、化学シフト
はテトラメチルシランからのずれ（δ）ｐｐｍで報告さ
れる。元素分折はＥａｇｌｅ ＨａｒｂｏｒのＳＰＡＮ
Ｇ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｙで行われた。
装置で測定した。ＩＲスペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌ
ｍｅｒ ２６７分光高度計を用いて得られた。１Ｈおよ
び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉ
ｎｉ２００ＭＨｅ分光計を用いて測定され、化学シフト
はテトラメチルシランからのずれ（δ）ｐｐｍで報告さ
れる。元素分折はＥａｇｌｅ ＨａｒｂｏｒのＳＰＡＮ
Ｇ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｙで行われた。
【００３５】［１．ｐ−ニトロフェニルアゾフェノル
（１．１．０）クリプタンドの合成］この合成の順序は
図１に説明されている。
（１．１．０）クリプタンドの合成］この合成の順序は
図１に説明されている。
【００３６】［２，６−ジ（ブロモメチル）アニソール
（２）の調製］２，６−ジメチルアニソール（１）（３
６．０ｇ、０．２６モル）とＮ，Ｎ′−ジブロモ−５，
５−ジメチル−ヒダントイン（８５．８ｇ、０．３０モ
ル）と過酸化ベンジル（１．２０ｇ）とを、四塩化炭素
３００ｍｌを含有する１１フラスコ中で１緒にさせる。
その反応フラスコから２インチ離して５００ワットタン
グステンランプを置き２時間照射を行う。反応混合物を
室温に冷却し、水で洗浄する有機層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、その溶剤を真空中で除去する。橙色油
をメタノールで処理し、白色結晶性固体（５２．１６
ｇ、７２％）を集める。ｍ．ｐ．８３．５−８５．５
℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０２（ｓ，３
Ｈ）、７．０６−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．３７
（ｄ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２７．
５，６２．２，１２５．０，１３１．９，１３２．２，
１５６．０。
（２）の調製］２，６−ジメチルアニソール（１）（３
６．０ｇ、０．２６モル）とＮ，Ｎ′−ジブロモ−５，
５−ジメチル−ヒダントイン（８５．８ｇ、０．３０モ
ル）と過酸化ベンジル（１．２０ｇ）とを、四塩化炭素
３００ｍｌを含有する１１フラスコ中で１緒にさせる。
その反応フラスコから２インチ離して５００ワットタン
グステンランプを置き２時間照射を行う。反応混合物を
室温に冷却し、水で洗浄する有機層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、その溶剤を真空中で除去する。橙色油
をメタノールで処理し、白色結晶性固体（５２．１６
ｇ、７２％）を集める。ｍ．ｐ．８３．５−８５．５
℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０２（ｓ，３
Ｈ）、７．０６−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．３７
（ｄ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２７．
５，６２．２，１２５．０，１３１．９，１３２．２，
１５６．０。
【００３７】［２，６−ジ（シアノメチル）アニソール
（３）］ベンゼン（４０ｍｌ）中２，６−ジ（ブロモメ
チル）アニソール（２）（１０．００ｇ、３４．０ミリ
モル）の溶液を、水２０ｍｌ中シアン化ナトリウム
（８．３３ｇ、０．１７モル）と臭化へキサデチルジメ
チルエチルアンモニウム（１．００ｇ、２．６６ミリモ
ル）とを含有するフラスコに添加する。この不均一溶液
を還流させて５時聞、機械的撹拌機ではやく混合する。
この反応混合物にベンゼンと水とをそれぞれ１００ｍｌ
添加する。分離後水性層を追加のベンゼン５０ｍｌで抽
出する。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。真空中蒸発すると黄色の油が得られ、それを溶離剤
としてジクロロメタンを用い、アルミナ上でカラムクロ
マトにかけるとジニトリル（３）（ｍ．ｐ．５８−５
９．５℃）６ｇを白色固体として得る。ＩＲ（熔融）２
２５２（ＣＮ）ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：３．７８ （ｓ，４Ｈ）、３．８４（ｓ，３
Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１８．４，６１．４，
１１７．５，１２４．４，１２５．４，１３０．０。分
析Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏの計算値：Ｃ，７０．９５；Ｈ，
５．４１。分析値：Ｃ ７１．０１；Ｈ５．３９。
（３）］ベンゼン（４０ｍｌ）中２，６−ジ（ブロモメ
チル）アニソール（２）（１０．００ｇ、３４．０ミリ
モル）の溶液を、水２０ｍｌ中シアン化ナトリウム
（８．３３ｇ、０．１７モル）と臭化へキサデチルジメ
チルエチルアンモニウム（１．００ｇ、２．６６ミリモ
ル）とを含有するフラスコに添加する。この不均一溶液
を還流させて５時聞、機械的撹拌機ではやく混合する。
この反応混合物にベンゼンと水とをそれぞれ１００ｍｌ
添加する。分離後水性層を追加のベンゼン５０ｍｌで抽
出する。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。真空中蒸発すると黄色の油が得られ、それを溶離剤
としてジクロロメタンを用い、アルミナ上でカラムクロ
マトにかけるとジニトリル（３）（ｍ．ｐ．５８−５
９．５℃）６ｇを白色固体として得る。ＩＲ（熔融）２
２５２（ＣＮ）ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：３．７８ （ｓ，４Ｈ）、３．８４（ｓ，３
Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１８．４，６１．４，
１１７．５，１２４．４，１２５．４，１３０．０。分
析Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏの計算値：Ｃ，７０．９５；Ｈ，
５．４１。分析値：Ｃ ７１．０１；Ｈ５．３９。
【００３８】［２，６−ジ（カルボキシメチル）アニソ
ール（４）の調整］７％水酸化ナトリウム溶液３００ｍ
ｌ中のジニトリル（３）（１１．００ｇ、５９．０ミリ
モル）を一夜還流させる。室温に冷却後その溶液を塩化
メチレンで抽出し（２×８０ｍｌ）、未反応の出発材料
を除去する。その水性層のｐＨを、５％硫酸を注意して
添加して２に調節する。その混合物を１時間放置し、白
色沈殿物を濾過する。得られた白色固形物にテトラヒド
ロフラン２００ｍｌを加え、その混合物を濾過し、硫酸
ナトリウムを除去する。その溶剤を蒸留すると白色固形
物が得られ、それをエーテルで洗浄するとジカルボン酸
（４）（ｍ．ｐ．１８４−１８６℃）１１．９ｇ（９１
％）を得る。ＩＲ（ｄｅｐｏｓｉｔ）：３５００−２７
５０（ＣＯＯＨ）、１６９８（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ５）：３．５７（ｓ，４Ｈ）、
３．６９（ｓ，３Ｈ）、６．９５−７．１０（ｍ，１
Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ５）：３５．４，６０．９，１２３．９，１２
８．６，１３０．５，１５６．７，１７３．０。分析Ｃ
１１Ｈ１２Ｏ５の計算値：Ｃ ５８．９３；Ｈ ５．３
９。分析値：Ｃ５９．１１；Ｈ ５．５１。
ール（４）の調整］７％水酸化ナトリウム溶液３００ｍ
ｌ中のジニトリル（３）（１１．００ｇ、５９．０ミリ
モル）を一夜還流させる。室温に冷却後その溶液を塩化
メチレンで抽出し（２×８０ｍｌ）、未反応の出発材料
を除去する。その水性層のｐＨを、５％硫酸を注意して
添加して２に調節する。その混合物を１時間放置し、白
色沈殿物を濾過する。得られた白色固形物にテトラヒド
ロフラン２００ｍｌを加え、その混合物を濾過し、硫酸
ナトリウムを除去する。その溶剤を蒸留すると白色固形
物が得られ、それをエーテルで洗浄するとジカルボン酸
（４）（ｍ．ｐ．１８４−１８６℃）１１．９ｇ（９１
％）を得る。ＩＲ（ｄｅｐｏｓｉｔ）：３５００−２７
５０（ＣＯＯＨ）、１６９８（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ５）：３．５７（ｓ，４Ｈ）、
３．６９（ｓ，３Ｈ）、６．９５−７．１０（ｍ，１
Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ５）：３５．４，６０．９，１２３．９，１２
８．６，１３０．５，１５６．７，１７３．０。分析Ｃ
１１Ｈ１２Ｏ５の計算値：Ｃ ５８．９３；Ｈ ５．３
９。分析値：Ｃ５９．１１；Ｈ ５．５１。
【００３９】［二塩基酸クロリド（５）の調整］塩化オ
キザリル（１．１３ｇ、９．８０ミリモル）と乾燥ピリ
ジン２滴とを無水のベンゼン２５ｍｌ中の二塩基酸
（４）（０．０５ｇ、２．２０ミリモル）の懸濁液に添
加する。室温で２日間撹拌後、その混合物を濾過し、そ
の溶剤を真空で蒸発させると二塩基酸クロリド（５）
０．５９ｇ（収率９８％）を淡黄色油として得る。ＩＲ
（ｎｅａｔ）：１８０１（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．６４（ｓ，３Ｈ）、４．０９
（ｓ，４Ｈ）、７．００−７．２０（ｍ，３Ｈ）；１３
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４７．５，６１．５，１２
４．９，１３１．７，１５６．８，１７１．７。
キザリル（１．１３ｇ、９．８０ミリモル）と乾燥ピリ
ジン２滴とを無水のベンゼン２５ｍｌ中の二塩基酸
（４）（０．０５ｇ、２．２０ミリモル）の懸濁液に添
加する。室温で２日間撹拌後、その混合物を濾過し、そ
の溶剤を真空で蒸発させると二塩基酸クロリド（５）
０．５９ｇ（収率９８％）を淡黄色油として得る。ＩＲ
（ｎｅａｔ）：１８０１（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１；１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．６４（ｓ，３Ｈ）、４．０９
（ｓ，４Ｈ）、７．００−７．２０（ｍ，３Ｈ）；１３
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４７．５，６１．５，１２
４．９，１３１．７，１５６．８，１７１．７。
【００４０】［クリプタンドジアミド（６）の調製］乾
燥ベンゼン中の二塩基酸クロリド（５）（２．７１ｇ、
１０．３８ミリモル）の溶液（４００ｍｌ）とベンゼン
中ジアザ−１２−クラウン−４（１．８１ｇ、１０．３
８ミリモル）とトリエチルアミン（２．５８ｇ、２５．
５０ミリモル）との溶液（４００ｍｌ）とを、室温で、
２つのシリンジポンプを用い添加速度２０ｍｌ／ｈで同
時に猛しく撹拌されているベンゼンに添加する。添加終
了後、撹拌を６時間続ける。溶剤を真空中で除去し、残
渣を、溶離剤として塩化メチレン−メタノール（９５：
５）を用いるフラッシュシリカゲル上でカラムクロマト
にかけると、ジアミド（６）２．１０ｇ（５７％）を白
色固形物（ｍ．ｐ．２７８−２８０℃）を得る。ＩＲ
（ｄｅｐｏｓｉｔ）：１６３０（Ｃ＝Ｏ）、１１４２
（Ｃ−Ｏ）ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
２．５８−２．７６（ｍ，４Ｈ）、３．０５−３．２６
（ｍ，４Ｈ）、３．４０−３．９５（ｍ，１５Ｈ）、
７．００（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：４１．６，４５．９，４９．７，５９．３．，
６８．１，６９．２，１２４．７，１３０．２，１３
１．２，１６０．６，１７２．１。分析Ｃ１９Ｈ２６Ｎ
２Ｏ５の計算値：Ｃ６２．９７；Ｈ ７．２３。分析
値：Ｃ ６３．０５；Ｈ ７．２６。
燥ベンゼン中の二塩基酸クロリド（５）（２．７１ｇ、
１０．３８ミリモル）の溶液（４００ｍｌ）とベンゼン
中ジアザ−１２−クラウン−４（１．８１ｇ、１０．３
８ミリモル）とトリエチルアミン（２．５８ｇ、２５．
５０ミリモル）との溶液（４００ｍｌ）とを、室温で、
２つのシリンジポンプを用い添加速度２０ｍｌ／ｈで同
時に猛しく撹拌されているベンゼンに添加する。添加終
了後、撹拌を６時間続ける。溶剤を真空中で除去し、残
渣を、溶離剤として塩化メチレン−メタノール（９５：
５）を用いるフラッシュシリカゲル上でカラムクロマト
にかけると、ジアミド（６）２．１０ｇ（５７％）を白
色固形物（ｍ．ｐ．２７８−２８０℃）を得る。ＩＲ
（ｄｅｐｏｓｉｔ）：１６３０（Ｃ＝Ｏ）、１１４２
（Ｃ−Ｏ）ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
２．５８−２．７６（ｍ，４Ｈ）、３．０５−３．２６
（ｍ，４Ｈ）、３．４０−３．９５（ｍ，１５Ｈ）、
７．００（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：４１．６，４５．９，４９．７，５９．３．，
６８．１，６９．２，１２４．７，１３０．２，１３
１．２，１６０．６，１７２．１。分析Ｃ１９Ｈ２６Ｎ
２Ｏ５の計算値：Ｃ６２．９７；Ｈ ７．２３。分析
値：Ｃ ６３．０５；Ｈ ７．２６。
【００４１】［クリプタンド（７）の調製］乾燥塩化メ
チレン（５５ｍｌ）中のジアミド（６）（１．００ｇ、
２．７６ミリモル）溶液を乾燥テトラヒドロフラン（９
５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウムの冷却された
（氷浴）懸濁液に滴下して加える。混合物を室温で撹拌
し、次いでＴＬＣにかける。２２時間後基質が消え、酢
酸エチルの添加によりその反応を抑制する。無機材料を
濾過し、塩化メチレンでよく洗浄し、溶剤を蒸発させた
後に得られる残渣を塩化メチレン−メタノール（０−１
５％）を用いる短いアルミナ（塩基性、不活性化）カラ
ム上でクロマトグラフにかけると、エチルエーテルで数
回抽出される黄色固形物を得る。それから溶剤を蒸発し
てクリプタンド（７）（０．４４ｇ、４７％）を１３０
℃以上で分解する白色結晶として得る。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：１．９８−２．５８（ｍ，１２Ｈ）、
２．８８−３．３４（ｍ，１０Ｈ）、３．５１（ｓ，３
Ｈ）、３．５５（ｔ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２７．４９，５４．２
９，５５．４２，６１．２５，６２．２９，６９．７
０，７２．０３，１２３．４１，１２７．２１，１３
４．８１，１６１．６１。ＭＳ ３３４（Ｍ＋）。分析
Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３の計算値：Ｃ ６８．２３；Ｈ
９．０４。分析値：Ｃ ６８．１１；Ｈ９．１８。
チレン（５５ｍｌ）中のジアミド（６）（１．００ｇ、
２．７６ミリモル）溶液を乾燥テトラヒドロフラン（９
５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウムの冷却された
（氷浴）懸濁液に滴下して加える。混合物を室温で撹拌
し、次いでＴＬＣにかける。２２時間後基質が消え、酢
酸エチルの添加によりその反応を抑制する。無機材料を
濾過し、塩化メチレンでよく洗浄し、溶剤を蒸発させた
後に得られる残渣を塩化メチレン−メタノール（０−１
５％）を用いる短いアルミナ（塩基性、不活性化）カラ
ム上でクロマトグラフにかけると、エチルエーテルで数
回抽出される黄色固形物を得る。それから溶剤を蒸発し
てクリプタンド（７）（０．４４ｇ、４７％）を１３０
℃以上で分解する白色結晶として得る。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：１．９８−２．５８（ｍ，１２Ｈ）、
２．８８−３．３４（ｍ，１０Ｈ）、３．５１（ｓ，３
Ｈ）、３．５５（ｔ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２７．４９，５４．２
９，５５．４２，６１．２５，６２．２９，６９．７
０，７２．０３，１２３．４１，１２７．２１，１３
４．８１，１６１．６１。ＭＳ ３３４（Ｍ＋）。分析
Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３の計算値：Ｃ ６８．２３；Ｈ
９．０４。分析値：Ｃ ６８．１１；Ｈ９．１８。
【００４２】［クリプタンド−フェノール（８）の調
製］乾燥ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）中のクリプタ
ンド（７）（０．４４ｇ、１．３１ミリモル）とナトリ
ウムチオエトキシド（０．２８ｇ、３．３８ミリモル）
と臭化リチウム（０．２２ｇ、２．５１ミリモル）との
混合物を５時間１５０−１５５℃に加熱する。溶剤を真
空で除去し、残渣を塩化メチレンに再溶解し、濾過す
る。溶剤を蒸発し、粗生成物を塩化メチレン−メタノー
ル（１％）を用いるアルミナ上のカラムクロマトグラフ
イーによって精製すると、クリプタンド−フェノール
（８）（０．２５ｇ、６０％）をｍ．ｐ．１１６．５−
１１７．５℃をもつ白色結晶性固形物として得る。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８５−２．６（ｍ，１２
Ｈ）、２．８５−３．８（ｍ．，１２Ｈ）、６．８−
７．０（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２８．７１，５３．０８，５
５．４７，６１．５８，６９．５９，７２．００，１２
２．１２，１２６．９７，１３５．３２，１５５．７
４；ＭＳ ３２０（Ｍ＋）。分析Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ３
の計算値：Ｃ ６７．４７；Ｈ ８．８１。分析値：Ｃ
６７．３０；Ｈ ８．９２。
製］乾燥ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）中のクリプタ
ンド（７）（０．４４ｇ、１．３１ミリモル）とナトリ
ウムチオエトキシド（０．２８ｇ、３．３８ミリモル）
と臭化リチウム（０．２２ｇ、２．５１ミリモル）との
混合物を５時間１５０−１５５℃に加熱する。溶剤を真
空で除去し、残渣を塩化メチレンに再溶解し、濾過す
る。溶剤を蒸発し、粗生成物を塩化メチレン−メタノー
ル（１％）を用いるアルミナ上のカラムクロマトグラフ
イーによって精製すると、クリプタンド−フェノール
（８）（０．２５ｇ、６０％）をｍ．ｐ．１１６．５−
１１７．５℃をもつ白色結晶性固形物として得る。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８５−２．６（ｍ，１２
Ｈ）、２．８５−３．８（ｍ．，１２Ｈ）、６．８−
７．０（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２８．７１，５３．０８，５
５．４７，６１．５８，６９．５９，７２．００，１２
２．１２，１２６．９７，１３５．３２，１５５．７
４；ＭＳ ３２０（Ｍ＋）。分析Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ３
の計算値：Ｃ ６７．４７；Ｈ ８．８１。分析値：Ｃ
６７．３０；Ｈ ８．９２。
【００４３】［色原体化合物（９）の調製］代りとなる
２つの方法ＡとＢとが使用できる。
２つの方法ＡとＢとが使用できる。
【００４４】［方法Ａ］クリプタンドジアミド（６）
（０．９５ｇ、２．６２ミリモル）を少量づつ、乾燥テ
トラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の水素化アルミニウム
リチウム（０．８２ｇ、２１．６１ミリモル）の懸濁液
中に添加し、その混合物を１５時間に亘り還流させる。
冷後５％水性水酸化リチウム２．５ｍｌを注意して添加
する。無機材料を濾過し、テトラヒドロフランでよく洗
浄する。その溶剤を蒸発すると赤色の粘稠な油が得ら
れ、それをテトラヒドロフラン５ｍｌ中に溶解し、３２
％水性水酸化ナトリウム５滴を加える。溶剤を真空で除
去し、氷酢酸４ｍｌをその残渣に加える。この溶液に塩
化ｐ−ニトロベンゼンジアゾニウム｛０−５℃で、ｐ−
ニトロアニリン（０．３５ｇ）と１Ｎ ＨＣｌ（７．８
ｍｌと亜硝酸ナトリウム（０．２１ｇ）とから製する｝
を撹拌し乍ら滴下して加える。添加の間ｐＨを監視し、
５％水酸化ナトリウムで中性に調節する。反応混合物は
無色より赤褐色に変り、室温で１夜撹拌する。溶剤を真
空中で除去し、残渣を塩化メチレンと水との間に分配さ
せる。その有機層を脱イオン水で数回洗浄し、溶剤を蒸
発し、残渣を、溶離剤としてクロロホルムとクロロホル
ム−エタノール（９５：５）とを用い、不活性化塩基性
アルミナ上、２回カラムクロマトにかけると、色原体ク
リプタンド（９）０．１２ｇ（２段階で収率１０％）を
赤色結晶性固形物として得られ、それは２１０℃以上で
分解する。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５−３．５
（ｍ，２４Ｈ）、７．６８（ｓ，２Ｈ）、８．１７（Ａ
Ｂｑ、４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２８．９
６，５４．２３，６１．３０，７０．７１，１２３．１
６，１２３．４９，１２５．１８，１３６．６５，１４
８．４０，１４８．６４，１５６．８７，１６１．０
５；ＭＳ ４６９（Ｍ＋）。分析Ｃ２４Ｈ３１Ｎ
５Ｏ５：Ｃ ６１．３９；Ｈ ６．６５。分析値：Ｃ
６１．１８；Ｈ６．８２。
（０．９５ｇ、２．６２ミリモル）を少量づつ、乾燥テ
トラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の水素化アルミニウム
リチウム（０．８２ｇ、２１．６１ミリモル）の懸濁液
中に添加し、その混合物を１５時間に亘り還流させる。
冷後５％水性水酸化リチウム２．５ｍｌを注意して添加
する。無機材料を濾過し、テトラヒドロフランでよく洗
浄する。その溶剤を蒸発すると赤色の粘稠な油が得ら
れ、それをテトラヒドロフラン５ｍｌ中に溶解し、３２
％水性水酸化ナトリウム５滴を加える。溶剤を真空で除
去し、氷酢酸４ｍｌをその残渣に加える。この溶液に塩
化ｐ−ニトロベンゼンジアゾニウム｛０−５℃で、ｐ−
ニトロアニリン（０．３５ｇ）と１Ｎ ＨＣｌ（７．８
ｍｌと亜硝酸ナトリウム（０．２１ｇ）とから製する｝
を撹拌し乍ら滴下して加える。添加の間ｐＨを監視し、
５％水酸化ナトリウムで中性に調節する。反応混合物は
無色より赤褐色に変り、室温で１夜撹拌する。溶剤を真
空中で除去し、残渣を塩化メチレンと水との間に分配さ
せる。その有機層を脱イオン水で数回洗浄し、溶剤を蒸
発し、残渣を、溶離剤としてクロロホルムとクロロホル
ム−エタノール（９５：５）とを用い、不活性化塩基性
アルミナ上、２回カラムクロマトにかけると、色原体ク
リプタンド（９）０．１２ｇ（２段階で収率１０％）を
赤色結晶性固形物として得られ、それは２１０℃以上で
分解する。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５−３．５
（ｍ，２４Ｈ）、７．６８（ｓ，２Ｈ）、８．１７（Ａ
Ｂｑ、４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２８．９
６，５４．２３，６１．３０，７０．７１，１２３．１
６，１２３．４９，１２５．１８，１３６．６５，１４
８．４０，１４８．６４，１５６．８７，１６１．０
５；ＭＳ ４６９（Ｍ＋）。分析Ｃ２４Ｈ３１Ｎ
５Ｏ５：Ｃ ６１．３９；Ｈ ６．６５。分析値：Ｃ
６１．１８；Ｈ６．８２。
【００４５】［方法Ｂ］クリプタンド−フェノール
（８）（３８０ｍｇ、１．１９ミリモル）をＴＨＦ（５
ｍｌ）中に溶解し、３２％水性ＮａＯＨ（３滴）を添加
する。その混合物を超音波処理し、溶剤を真空中で除去
し、その残渣を氷酢酸（２ｍｌ）に再溶解する。塩化ｐ
−ニトロベンゼンジアゾニウム｛ｐ−ニトロアニリン
（１７２ｍｇ、１．２４５ミリモル）と１Ｎ ＨＣｌ
（３．７ｍｌ）とＮａＮＯ２（９７ｍｇ、１．４１ミリ
モル）とから生じる｝を滴下して加える。その赤く着色
した溶液を室温で一夜撹拌する。通常の作業と精製とで
純粋な生成物４００ｍｇ（７２％）を得る。
（８）（３８０ｍｇ、１．１９ミリモル）をＴＨＦ（５
ｍｌ）中に溶解し、３２％水性ＮａＯＨ（３滴）を添加
する。その混合物を超音波処理し、溶剤を真空中で除去
し、その残渣を氷酢酸（２ｍｌ）に再溶解する。塩化ｐ
−ニトロベンゼンジアゾニウム｛ｐ−ニトロアニリン
（１７２ｍｇ、１．２４５ミリモル）と１Ｎ ＨＣｌ
（３．７ｍｌ）とＮａＮＯ２（９７ｍｇ、１．４１ミリ
モル）とから生じる｝を滴下して加える。その赤く着色
した溶液を室温で一夜撹拌する。通常の作業と精製とで
純粋な生成物４００ｍｇ（７２％）を得る。
【００４６】［２．分析研究］ ［材料と方法］１Ｍ水酸化テトラメチルアンモニウム
（ＴＭＡＯＨ）はＳｏｕｔｈｗｅｓｔｅｒｎ Ａｎａｌ
ｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。ジエ
チレングリコールモノエチルエーテル（ＤＥＧＭＥＥ）
はＫｏｄａｋから得た。Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００とＢ
ｒｉｊ−３５とブチル化されたヒドロキシアニソール
（ＢＨＡ）はそれぞれＩＣＩとＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌｓから得た。分析級のＮａＣｌとＫＣｌとＬｉＣ
ｌとを陽イオンに対するｐ−ニトロフェニルアゾフェノ
ール（１．１．０）クリプタンドの応答測定のために用
いた。シクロヘキシルアミノプロパンスルホン酸（ＣＡ
ＰＳ）はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍから得た。凡ての材料は
受取ったままで用いた。相関試料は共に、Ｂｒｏｎｘ，
Ｎ．Ｙ．にある１つのＭｅｎｔａｌ Ｒｅｈａｂｉｌｉ
ｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｈｏｓｐｉ
ｔａｌからの贈与とＴｅｃｈｎｉｃｏｎ Ｅｖａｌｎａ
ｔｉｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｙにより購入されたもので
ある。
（ＴＭＡＯＨ）はＳｏｕｔｈｗｅｓｔｅｒｎ Ａｎａｌ
ｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。ジエ
チレングリコールモノエチルエーテル（ＤＥＧＭＥＥ）
はＫｏｄａｋから得た。Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００とＢ
ｒｉｊ−３５とブチル化されたヒドロキシアニソール
（ＢＨＡ）はそれぞれＩＣＩとＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌｓから得た。分析級のＮａＣｌとＫＣｌとＬｉＣ
ｌとを陽イオンに対するｐ−ニトロフェニルアゾフェノ
ール（１．１．０）クリプタンドの応答測定のために用
いた。シクロヘキシルアミノプロパンスルホン酸（ＣＡ
ＰＳ）はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍから得た。凡ての材料は
受取ったままで用いた。相関試料は共に、Ｂｒｏｎｘ，
Ｎ．Ｙ．にある１つのＭｅｎｔａｌ Ｒｅｈａｂｉｌｉ
ｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｈｏｓｐｉ
ｔａｌからの贈与とＴｅｃｈｎｉｃｏｎ Ｅｖａｌｎａ
ｔｉｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｙにより購入されたもので
ある。
【００４７】［Ａ．ｐ−ニトロフェニルアゾフェノール
（１．１．０）クリプタンドのスペクトル性状］種種な
イオン、換言すればＮａ＋とＫ＋とＬｉ＋と錯化されて
いるｐ−ニトロフェニルアゾフェノール（１．１．０）
クリプタンドのＵＶ−ＶＩＳスペクトルを水中２−５０
ｖｏｌ／ｖｏｌ％ＤＥＧＭＥＥの中の、そのクリプタン
ドの１〜２×１０−４Ｍ溶液で測定した。クリプタンド
の１×１０−２Ｍ原溶液はＤＥＧＭＥＥ中に調製されて
ある。典型的にはその溶液は以下のように調製される。
即ち、１０ｖｏｌ／ｖｏｌ％ＤＥＧＭＥＥ中のスペクト
ル特性に関しては、原溶液０．２ｍｌを０．８ｍｌＤＥ
ＧＭＥＥに添加する。その希釈されたクリプタンドを定
量的に適当な試薬９．０ｍｌに移し、混合する。酸型
（ＨＬ）を得るには１ＮＨＣｌが用いられ、次の表でＬ
と示されているクリプタンドの塩基型には１ＭＴＭＡＯ
Ｈが用いられる。得られた溶液について、Ｂｅｃｋｍａ
ｎ ＤＵ−８分光高度計で７００ｎｍから３００ｎｍま
で走査する。１０ｖｏｌ／ｖｏｌ％ＤＥＧＭＥＥ／１Ｍ
ＴＭＡＯＨ中のｐ−ニトロフェニルアゾフェノール
（１．１．０）クリプタンドの陽イオン錯体のスペクト
ルは試薬２ｍｌを含有する各セルに凡て１ＮのＬｉＣ
ｌ、ＫＣｌ、ＮａＣｌ ０．０２ｍｌを添加し、７００
ｎｍから３００ｎｍまで走査することにより得られる。
（１．１．０）クリプタンドのスペクトル性状］種種な
イオン、換言すればＮａ＋とＫ＋とＬｉ＋と錯化されて
いるｐ−ニトロフェニルアゾフェノール（１．１．０）
クリプタンドのＵＶ−ＶＩＳスペクトルを水中２−５０
ｖｏｌ／ｖｏｌ％ＤＥＧＭＥＥの中の、そのクリプタン
ドの１〜２×１０−４Ｍ溶液で測定した。クリプタンド
の１×１０−２Ｍ原溶液はＤＥＧＭＥＥ中に調製されて
ある。典型的にはその溶液は以下のように調製される。
即ち、１０ｖｏｌ／ｖｏｌ％ＤＥＧＭＥＥ中のスペクト
ル特性に関しては、原溶液０．２ｍｌを０．８ｍｌＤＥ
ＧＭＥＥに添加する。その希釈されたクリプタンドを定
量的に適当な試薬９．０ｍｌに移し、混合する。酸型
（ＨＬ）を得るには１ＮＨＣｌが用いられ、次の表でＬ
と示されているクリプタンドの塩基型には１ＭＴＭＡＯ
Ｈが用いられる。得られた溶液について、Ｂｅｃｋｍａ
ｎ ＤＵ−８分光高度計で７００ｎｍから３００ｎｍま
で走査する。１０ｖｏｌ／ｖｏｌ％ＤＥＧＭＥＥ／１Ｍ
ＴＭＡＯＨ中のｐ−ニトロフェニルアゾフェノール
（１．１．０）クリプタンドの陽イオン錯体のスペクト
ルは試薬２ｍｌを含有する各セルに凡て１ＮのＬｉＣ
ｌ、ＫＣｌ、ＮａＣｌ ０．０２ｍｌを添加し、７００
ｎｍから３００ｎｍまで走査することにより得られる。
【００４８】［Ｂ．試薬の評価］リチウム試薬組成物は
Ｔｅｃｈｎｉｃｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏｒ ｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋの登録商標
である。）標準ならびにカリブレーター中のリチウム濃
度の相関研究および測定はＩＬフレーム高度計を参照と
して用いた。妨害に関する研究には、潜在的に妨害する
物質をＢｉｏｃｅｌｌから購入した人の混注血清中で考
察した。
Ｔｅｃｈｎｉｃｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏｒ ｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋの登録商標
である。）標準ならびにカリブレーター中のリチウム濃
度の相関研究および測定はＩＬフレーム高度計を参照と
して用いた。妨害に関する研究には、潜在的に妨害する
物質をＢｉｏｃｅｌｌから購入した人の混注血清中で考
察した。
【００４９】［結果と考察］ ［スペクトル性質］表１は、１０ｖｏｌ／ｖｏｌ％ＤＥ
ＧＭＥＥ中Ｎａ＋とＫ＋とＬｉ＋イオンとにさらした場
合のｐ−ニトロフェニルアゾフェノール（１．１．０）
クリプタンドの吸収最大波長と吸光率を記録している。
ＧＭＥＥ中Ｎａ＋とＫ＋とＬｉ＋イオンとにさらした場
合のｐ−ニトロフェニルアゾフェノール（１．１．０）
クリプタンドの吸収最大波長と吸光率を記録している。
【００５０】
【表１】
【００５１】ｐ−ニトロフェニルアゾフェノール（１．
１．０）クリプタンドの酸型のスペクトルの等価吸光率
の２つの吸収最大波長（表１）を示していて、それは発
色団の２つの明白な型の存在を示している。ｐ−ニトロ
フェニルアゾフェノール（１．１．０）クリプタンドは
フェノール性水素原子と空洞との間に強い水素結合があ
る場合のみ２つのピークを示す。分光測光的に測定され
るように１０％ＤＥＧＭＥＥ−水中におけるｐ−ニトロ
フェニルアゾフェノール（１．１．０）クリプタンドの
通常より高いｐＫａでこの現象を確認できる。クリプタ
ンドと類似で、水素結合が低下している、より大きな空
洞は合成されたが、それらは発色団のより低いｐＫａ値
を示した（表２）。
１．０）クリプタンドの酸型のスペクトルの等価吸光率
の２つの吸収最大波長（表１）を示していて、それは発
色団の２つの明白な型の存在を示している。ｐ−ニトロ
フェニルアゾフェノール（１．１．０）クリプタンドは
フェノール性水素原子と空洞との間に強い水素結合があ
る場合のみ２つのピークを示す。分光測光的に測定され
るように１０％ＤＥＧＭＥＥ−水中におけるｐ−ニトロ
フェニルアゾフェノール（１．１．０）クリプタンドの
通常より高いｐＫａでこの現象を確認できる。クリプタ
ンドと類似で、水素結合が低下している、より大きな空
洞は合成されたが、それらは発色団のより低いｐＫａ値
を示した（表２）。
【００５２】
【表２】
【００５３】伸張（１．１．０）クリプタンドとクリプ
タンド（２．２．０）類似体との構造式を化１１に示
す。伸張（１．１．０）はｎ＝２の場合の化１で表わさ
れるクリプタンドである。
タンド（２．２．０）類似体との構造式を化１１に示
す。伸張（１．１．０）はｎ＝２の場合の化１で表わさ
れるクリプタンドである。
【化１１】
【００５４】類似体における空洞寸法の増大は選択性と
感度との損失をもたらす。伸長クリプタンド（１．１．
０）は抽出様式において、リチウムに対し非常によい応
答を与える。（２．２．０）クリプタンドはナトリウム
とリチウムとを越えてカリウムについて一層選択的であ
る。
感度との損失をもたらす。伸長クリプタンド（１．１．
０）は抽出様式において、リチウムに対し非常によい応
答を与える。（２．２．０）クリプタンドはナトリウム
とリチウムとを越えてカリウムについて一層選択的であ
る。
【００５５】イオン化された塩基型は過剰のＮａ＋錯体
（ＬＮａ＋）あるいはＫ錯体（ＬＫ＋）の存在の下でス
ペクトルシフトも吸光度変化も示さない。実質的な浅色
シフト（５８ｎｍ）は図２で示されるようにＬｉ＋錯体
について得られる。
（ＬＮａ＋）あるいはＫ錯体（ＬＫ＋）の存在の下でス
ペクトルシフトも吸光度変化も示さない。実質的な浅色
シフト（５８ｎｍ）は図２で示されるようにＬｉ＋錯体
について得られる。
【００５６】ｐＨ１１．０から１２．５における陽イオ
ンに対する応答を同様な方法で測定した。双性イオン緩
衝剤ＣＡＰＳを用いた（表３）。
ンに対する応答を同様な方法で測定した。双性イオン緩
衝剤ＣＡＰＳを用いた（表３）。
【００５７】
【表３】
【００５８】図３で示されるように、ｐＨ１２．０と１
３．０との間で、吸光度の増大と共に深色シフトが得ら
れる。
３．０との間で、吸光度の増大と共に深色シフトが得ら
れる。
【００５９】良好な感度を得るには発色イオノフォアの
高度のイオン化が必要である。色の形成が陽イオンの錯
化により誘発されるプロトンの喪失を通じて得られるよ
うな他のイオン化できる発色イオノフォアと違って、ｐ
−ニトロフェニルアゾフェノール（１．１．０）クリプ
タンドは違った機構の応答を示す。クリプタンドのイオ
ン化されたフェノール部分とリチウム陽イオンの錯化と
静電気的相互作用との間の協同関係がリチウムに対する
比色応答の原因となっていると信じられる。
高度のイオン化が必要である。色の形成が陽イオンの錯
化により誘発されるプロトンの喪失を通じて得られるよ
うな他のイオン化できる発色イオノフォアと違って、ｐ
−ニトロフェニルアゾフェノール（１．１．０）クリプ
タンドは違った機構の応答を示す。クリプタンドのイオ
ン化されたフェノール部分とリチウム陽イオンの錯化と
静電気的相互作用との間の協同関係がリチウムに対する
比色応答の原因となっていると信じられる。
【００６０】［有機溶剤の影響］一般に、大環状イオノ
フォアは、陽イオンとの強い錯化のためには低い誘電性
の無極性溶剤を必要とする。これは、水のような極性溶
剤中ではイオノフォアの結合場所と同様に陽イオンの水
和が錯化を数桁の大きさで弱める故である。それ故、発
色イオノフォア配置の目標は、本質的に水性媒質中で水
和による結合能力の損失にも拘らず、良好な感度を実現
できるように、目標陽イオンとの高度の錯化を組込むこ
とである。試薬における小さい割合の水と混合できる有
機溶剤はそのシステムへ何等の悪影響なしに所望の感度
を与える。
フォアは、陽イオンとの強い錯化のためには低い誘電性
の無極性溶剤を必要とする。これは、水のような極性溶
剤中ではイオノフォアの結合場所と同様に陽イオンの水
和が錯化を数桁の大きさで弱める故である。それ故、発
色イオノフォア配置の目標は、本質的に水性媒質中で水
和による結合能力の損失にも拘らず、良好な感度を実現
できるように、目標陽イオンとの高度の錯化を組込むこ
とである。試薬における小さい割合の水と混合できる有
機溶剤はそのシステムへ何等の悪影響なしに所望の感度
を与える。
【００６１】期待されるように、高濃度の溶剤は、図４
で示されるように、ｐ−ニトロフェニルアゾフェノール
（１．１．０）クリプタンドのリチウムに対する感度を
増大させる。
で示されるように、ｐ−ニトロフェニルアゾフェノール
（１．１．０）クリプタンドのリチウムに対する感度を
増大させる。
【００６２】しかし、高濃度の溶剤はまた選択性に影響
する。即ち、２５％ＤＥＧＭＥＥにおいては１４０ｍＭ
Ｎａ＋による妨害は０．１ｍＭ Ｌｉ＋に相当し、こ
れは臨床目的には受入れられない。リチウム濃度が０．
１ｍＭに近い場合、リチウム検定の選択性要件は高く、
Ｌｉ＋：Ｎａ＋モル比は約１：１５００である。１０％
ＤＥＧＭＥＥが選択性と感度とに対して最適条件である
ようである。それより低いＤＥＧＭＥＥ濃度は感度の幾
分の損失を伴うが用いることはできる。２．５％ＤＥＧ
ＭＥＥにおいては、リチウムに対する応答は２５％低下
する。
する。即ち、２５％ＤＥＧＭＥＥにおいては１４０ｍＭ
Ｎａ＋による妨害は０．１ｍＭ Ｌｉ＋に相当し、こ
れは臨床目的には受入れられない。リチウム濃度が０．
１ｍＭに近い場合、リチウム検定の選択性要件は高く、
Ｌｉ＋：Ｎａ＋モル比は約１：１５００である。１０％
ＤＥＧＭＥＥが選択性と感度とに対して最適条件である
ようである。それより低いＤＥＧＭＥＥ濃度は感度の幾
分の損失を伴うが用いることはできる。２．５％ＤＥＧ
ＭＥＥにおいては、リチウムに対する応答は２５％低下
する。
【００６３】［界面活性剤の影響］非イオン性界面活性
剤はモノアゾ染料と相互作用をして電子スペクトルの変
動を起すことが知られている。Ｂｒｉｊ−３５とＴｒｉ
ｔｏｎ Ｘ−１００との双方は１ｗｔ／ｖｏｌ％で表４
で示されるようにｐ−ニトロフェニルアゾフェノール
（１．１．０）クリプタンドとそのリチウム錯体との双
方のλｍａｘの実質的な深色シフトと吸光度の増大とを
引き起す。
剤はモノアゾ染料と相互作用をして電子スペクトルの変
動を起すことが知られている。Ｂｒｉｊ−３５とＴｒｉ
ｔｏｎ Ｘ−１００との双方は１ｗｔ／ｖｏｌ％で表４
で示されるようにｐ−ニトロフェニルアゾフェノール
（１．１．０）クリプタンドとそのリチウム錯体との双
方のλｍａｘの実質的な深色シフトと吸光度の増大とを
引き起す。
【００６４】
【表４】
【００６５】添加された陽イオン（Ｋ、Ｎａ）はスペク
トルに変化を起さず、図５で説明されているように、界
面活性剤はクリプタンドの選択性には影響しないことを
示している。
トルに変化を起さず、図５で説明されているように、界
面活性剤はクリプタンドの選択性には影響しないことを
示している。
【００６６】それ故、試薬中への界面活性剤の混合は感
度の増大と、血清タン白質とクリプタンドの相互作用を
減少させる付加的な有利さとも与える。
度の増大と、血清タン白質とクリプタンドの相互作用を
減少させる付加的な有利さとも与える。
【００６７】［分析波長］ｐ−ニトロフェニルアゾフェ
ノール（１．１．０）クリプタンドのリチウムに対する
スペクトル応答を図６に示す。そのデータは、その応答
は６００ｎｍにおける吸光度の減少かあるいは５３４ｎ
ｍにおけるリチウム醋体の増大の何れかとして測定でき
ることを示している。
ノール（１．１．０）クリプタンドのリチウムに対する
スペクトル応答を図６に示す。そのデータは、その応答
は６００ｎｍにおける吸光度の減少かあるいは５３４ｎ
ｍにおけるリチウム醋体の増大の何れかとして測定でき
ることを示している。
【００６８】［選択性］試薬に対する試料の比１：４０
は良好な感度と、図７で示すようなナトリウムと較べて
の殆んど完全な選択性を与える。それぞれの応答曲線の
傾斜の比をとることによりＬｉ＋／Ｎａ＋に関し近似的
に４０００：１の選択性が得られる。人血清中に存在す
る他の潜在的な妨害陽イオン例えばＫ＋Ｃａ２とＭｇ
２＋とＦｅ３＋とは発色イオノフォアにおいてはスペク
トル応答を引き起さない。その空洞は効果的にイオン化
したフェノール基とそれらの相互作用を抑制する。
は良好な感度と、図７で示すようなナトリウムと較べて
の殆んど完全な選択性を与える。それぞれの応答曲線の
傾斜の比をとることによりＬｉ＋／Ｎａ＋に関し近似的
に４０００：１の選択性が得られる。人血清中に存在す
る他の潜在的な妨害陽イオン例えばＫ＋Ｃａ２とＭｇ
２＋とＦｅ３＋とは発色イオノフォアにおいてはスペク
トル応答を引き起さない。その空洞は効果的にイオン化
したフェノール基とそれらの相互作用を抑制する。
【００６９】 て評価した。 ２．０×１０−４Ｍ ｐ−ニトロフェニルアゾフェノ
ール（１．１．０） クリプ
タンド １０％ ＤＥＧＭＥＥ（ｖ／ｖ） １．０％ ＢＲＩＪ−３５（ｗ／ｖ） ０．０１％ ＢＨＡ（ｗ／ｖ） １Ｍ ＴＭＡＯＨ
ール（１．１．０） クリプ
タンド １０％ ＤＥＧＭＥＥ（ｖ／ｖ） １．０％ ＢＲＩＪ−３５（ｗ／ｖ） ０．０１％ ＢＨＡ（ｗ／ｖ） １Ｍ ＴＭＡＯＨ
【００７０】その機器のパラメーターは次の如くであ
る。 試薬体積 ３９０ μ１ 試料体積 １０ μ１ 遅延 ２ ｍｉｎ フイルター ５００ ｎｍ 型 エンドポイント（Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）
る。 試薬体積 ３９０ μ１ 試料体積 １０ μ１ 遅延 ２ ｍｉｎ フイルター ５００ ｎｍ 型 エンドポイント（Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）
【００７１】［Ａ．直線性］混注人血清に塩化リチウム
を添加することにより直線性のプールを作る。直線性試
料のリチウム濃度はフレーム光度計を用いて決める。キ
ャリブレーターとして１．０ｍＭ ＬｉＣｌ直線性試料
を用い、その直線性は、図８で示すごとく３．５ｍＭで
最大偏倚−３％を持ち、０．０−３．５ｍＭ Ｌｉ＋で
あることが判った。
を添加することにより直線性のプールを作る。直線性試
料のリチウム濃度はフレーム光度計を用いて決める。キ
ャリブレーターとして１．０ｍＭ ＬｉＣｌ直線性試料
を用い、その直線性は、図８で示すごとく３．５ｍＭで
最大偏倚−３％を持ち、０．０−３．５ｍＭ Ｌｉ＋で
あることが判った。
【００７２】［Ｂ．妨害］表５は妨害に関する研究の結
果を示す。人血清中に存在する潜在的妨害物質の多くは
何ら妨害を示さない。サリチル酸塩とアスコルビン酸塩
とは非常に高濃度でさえ妨害を起さない。１０ｍｇ／ｄ
ｌまでのビリルビンをもつ黄疸試料は空補正を必要とし
ない。一層高いビリルビン水準をもつ試料は脂肪血症試
料と同様空補正を必要とした。
果を示す。人血清中に存在する潜在的妨害物質の多くは
何ら妨害を示さない。サリチル酸塩とアスコルビン酸塩
とは非常に高濃度でさえ妨害を起さない。１０ｍｇ／ｄ
ｌまでのビリルビンをもつ黄疸試料は空補正を必要とし
ない。一層高いビリルビン水準をもつ試料は脂肪血症試
料と同様空補正を必要とした。
【００７３】
【表５】
【００７４】妨害物質はＬｉＣｌ １．０ｍＭ含有する
混注血清に加えた。
混注血清に加えた。
【００７５】［Ｃ．相関性］この方法とＩＬフレーム光
度計との相関性は図９に示すごとく非常に良好である。
用いた凡ての試料は実際の患者血清である。ＮＩＳＴ参
照材料ＳＲＭ９０９を相関性に関する対照として用い
た。
度計との相関性は図９に示すごとく非常に良好である。
用いた凡ての試料は実際の患者血清である。ＮＩＳＴ参
照材料ＳＲＭ９０９を相関性に関する対照として用い
た。
【００７６】前記の説明から明らかな、本発明の幾つか
の有利さは、試料の前処理を必要としない均一で単一相
溶剤システム中での分光測光法により、血清と他の生物
学的液体中のリチウムの定量を可能とする、ｐ−ニトロ
フェニルアゾフェノール（１．１．０）クリプタンドを
利用する検定方法と試薬組成物とを包含する。得られた
検定方法と試薬組成物は自動化された臨床血液分析器で
の使用に容易に適合させることができる。
の有利さは、試料の前処理を必要としない均一で単一相
溶剤システム中での分光測光法により、血清と他の生物
学的液体中のリチウムの定量を可能とする、ｐ−ニトロ
フェニルアゾフェノール（１．１．０）クリプタンドを
利用する検定方法と試薬組成物とを包含する。得られた
検定方法と試薬組成物は自動化された臨床血液分析器で
の使用に容易に適合させることができる。
【００７７】前記の組成物と方法とには、本発明の範囲
を逸脱することなく種種な変を行える故に、前記の説明
に含む、あるいは添付図面に示される凡ての事項は説明
としてで、限定の意味には解釈しないものとする。
を逸脱することなく種種な変を行える故に、前記の説明
に含む、あるいは添付図面に示される凡ての事項は説明
としてで、限定の意味には解釈しないものとする。
【図１】ｐ−ニトロフェニルアゾフェノール（１．１．
０）クリプタンドを合成するための反応経路を記載して
いる。
０）クリプタンドを合成するための反応経路を記載して
いる。
【図２】陽イオンに対するｐ−ニトロフェニルアゾフェ
ノール（１．１．０）クリプタンドの測光応答の説明で
ある。
ノール（１．１．０）クリプタンドの測光応答の説明で
ある。
【図３】リチウムに対するｐ−ニトロフェニルアゾフェ
ノール（１．１．０）クリプタンドの感度の説明であ
る。
ノール（１．１．０）クリプタンドの感度の説明であ
る。
【図４】ｐ−ニトロフェニルアゾフェノール（１．１．
０）クリプタンドの感度に対する有機溶剤濃度の影響の
説明である。
０）クリプタンドの感度に対する有機溶剤濃度の影響の
説明である。
【図５】界面活性剤存在下のｐ−ニトロフェニルアゾフ
ェノール（１．１．０）クリプタンドの電子スペクトル
の説明である。
ェノール（１．１．０）クリプタンドの電子スペクトル
の説明である。
【図６】リチウムに対するｐ−ニトロフェニルアゾフェ
ノール（１．１．０）クリプタンドのスペクトル応答の
説明である。
ノール（１．１．０）クリプタンドのスペクトル応答の
説明である。
【図７】ｐ−ニトロフェニルアゾフェノール（１．１．
０）クリプタンドに関する選択性データのプロットであ
る。
０）クリプタンドに関する選択性データのプロットであ
る。
【図８】ｐ−ニトロフェニルアゾフェノール（１．１．
０）クリプタンドを混合した試薬に関する直線性データ
のプロットである。
０）クリプタンドを混合した試薬に関する直線性データ
のプロットである。
【図９】ｐ−ニトロフェニルアゾフェノール（１．１．
０）クリプタンドを含む試薬組成物に関する、標準のＩ
Ｌフレーム測光法と比較した相関データである。
０）クリプタンドを含む試薬組成物に関する、標準のＩ
Ｌフレーム測光法と比較した相関データである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アナンド、カマ アメリカ合衆国ニューヨーク州10950、マ ンロゥ、 レイクス・ロゥド、バックス 556、アーディー １番 (56)参考文献 特開 平２−501481（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−212360（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−258882（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−211864（ＪＰ，Ａ)
Claims (11)
- 【請求項１】 構造式 【化１】 ｛この式で、ｎ＝１または２であり、Ｒ１とＲ２とは同
一または異っていて水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基または低級アルキリデン基であり、Ｑは本化
合物のリチウムイオンとの錯化で検出できる応答を与え
ることができる色原体部分であって、構造式 【化２】 （この式で、ＸはＣＨ、Ｃ−ＯＨまたはＮであり、Ｚは
ｐ−ニトロフェニルアゾ基、２，４−ジニトロフェニル
アゾ基、２，４，６−トリニトロフェニルアゾ基、ｐ−
ニトロスチリル基、ｐ−ベンゾキノンモノイミノ基、ビ
ス−（４−ジメチルアミノフェニル）ヒドロキシメチル
基、３−フェニルイソチアゾリル−５−アゾ基、チアゾ
リル−５−アゾ基またはイソチアゾリル−５−アゾ基で
ある）を持つ｝で表わされる色原体クリプタンド。 - 【請求項２】 Ｒ１とＲ２とが水素原子であり、ｎが１
であり、ＸがＣＯＨであり、Ｚがｐ−ニトロフェニルア
ゾ基である、請求項１に記載の色原体クリプタンド。 - 【請求項３】 請求項１または２に記載の化合物と水と
混合し得る有機溶剤と試薬組成物のｐＨを少くとも１２
に調節する緩衝剤とを包含する、溶液中のリチウムイオ
ンの存在を検出するための組成物。 - 【請求項４】 水と混合し得る溶剤が２５ｖｏｌ／ｖｏ
ｌ％以下の濃度のジエチレングリコールモノエチルエー
テルである、請求項３に記載の組成物。 - 【請求項５】 更に界面活性剤を含む、請求項３に記載
の組成物。 - 【請求項６】 （ａ）検査試料を、検査陽イオンと選択
的に錯化し、そして構造式 【化１】 ｛この式で、ｎ＝１または２であり、Ｒ１とＲ２とは同
一または異っていて、水素原子、低級アルキル基、低級
アルケニル基または低級アルキリデン基であり、Ｑはこ
の化合物とリチウムイオンとの錯化に際して検出できる
応答を与えることができ、そして構造式 【化２】 （この式で、ＸはＣＨ、Ｃ−ＯＨまたはＮであり、Ｚは
ｐ−ニトロフェニルアゾ基、２，４−ジニトロフェニル
アゾ基、２，４，６−トリニトロフェニルアゾ基、ｐ−
ニトロスチリル基、ｐ−ベンゾキノンモノイミノ基、ビ
ス−（４−ジメチルアミノフェニル）ヒドロキシメチル
基、３−フェニルイソチアゾリル−５−アゾ基、チアゾ
リル−５−アゾ基またはイソチアゾリル−５−アゾ基で
ある）で表わされる｝で表わされる化合物を含む試薬組
成物と接触する段階と（ｂ）その検出できる応答を測定
する段階と（ｃ）そうして検出された応答を、その化合
物が既知量のリチウムイオンを含有する一連の標準組成
物と反応した場合に測定される応答と比較する段階とを
包含する、検査試料中のリチウムイオンの存在を選択的
に測定する方法。 - 【請求項７】 Ｒ１とＲ２とが水素原子であり、ｎが１
であり、ＸがＣＯＨであり、Ｚがｐ−ニトロフェニルア
ゾ基である、請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 試薬組成物が更に、水と混合し得る溶剤
と、その試薬組成物のｐＨを少くとも約１２に維持する
緩衝剤とを包含している、請求項６に記載の方法。 - 【請求項９】 水に混合し得る有機溶剤が濃度２５ｖｏ
ｌ／ｖｏｌ％以下のジエチレングリコールモノメチルエ
ーテルである、請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 試薬組成物が更に界面活性剤を含んで
いる、請求項８に記載の方法。 - 【請求項１１】 （ａ）構造式 【化３】 で表わされる化合物（ＩＩ）を準備し、（ｂ）化合物
（ＩＩ）を構造式 【化４】 で表わされる二塩基酸（ＩＩＩ）（ｄｉａｃｉｄ）に加
水分解し、（ｃ）化合物（ＩＩＩ）を、構造式 【化５】 で表わされる二塩酸クロリド（ＩＶ）に変換し、（ｄ）
化合物（ＩＶ）と１，７−ジアザ−４，１０−ジオキサ
シクロドデカンと結合させることにより構造式 【化６】 で表わされるクリプタンドアミド（Ｖ）を形成させ、
（ｅ）化合物（Ｖ）を還元して、構造式 【化７】 で表わされるクリプタンド（ＶＩ）を形成させ、（ｆ）
化合物（ＶＩ）を脱メチルして、構造式 【化８】 で表わされるクリプタンドフェノール（ＶＩＩ）を形成
させ、（ｇ）化合物（ＶＩＩ）を色原基（ｃｈｒｏｍｏ
ｇｅｎｉｃ ｇｒｏｕｐ）と結合させて、Ｒ１＝Ｒ２＝
水素原子であり、ｎが１であり、Ｚがｐ−ニトロフェニ
ルアゾ基であるｐ−ニトロフェニルアゾフェノール
（１．１．０）クリプタンドを形成させる段階を包含す
る、構造式 【化９】 で表わされるｐ−ニトロフェニルアゾフェノール（１．
１．０）クリプタンドの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/648073 | 1991-01-31 | ||
| US07/648,073 US5187103A (en) | 1991-01-31 | 1991-01-31 | Colorimetric method and reagent for the assay of lithium in a test sample |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0593728A JPH0593728A (ja) | 1993-04-16 |
| JPH07117545B2 true JPH07117545B2 (ja) | 1995-12-18 |
Family
ID=24599325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4057605A Expired - Fee Related JPH07117545B2 (ja) | 1991-01-31 | 1992-01-31 | 検査試料中のリチウム検定のための比色法と試薬 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5187103A (ja) |
| EP (1) | EP0498196B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07117545B2 (ja) |
| AU (1) | AU645466B2 (ja) |
| CA (1) | CA2050394C (ja) |
| DE (1) | DE69210434T2 (ja) |
| ES (1) | ES2087320T3 (ja) |
| IL (1) | IL99351A (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5162508A (en) * | 1987-12-18 | 1992-11-10 | Compagnie Oris Industrie | Rare earth cryptates, processes for their preparation, synthesis intermediates and application as fluorescent tracers |
| US5641684A (en) * | 1991-12-18 | 1997-06-24 | Johnson & Johnson Clinical Diagnostics, Inc. | Ion-sensitive dyes |
| CA2125832A1 (en) * | 1993-09-23 | 1995-03-24 | Eddy Chapoteau | Reagent composition and method for determining lithium |
| US5474743A (en) * | 1993-10-21 | 1995-12-12 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Cation-sensing composite structure and compounds for use therein |
| US5958782A (en) * | 1993-10-21 | 1999-09-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Cation-sensing composite structure and compounds for use therein |
| GB9324871D0 (en) * | 1993-12-03 | 1994-01-19 | Lilly Industries Ltd | Novel compounds |
| US5426055A (en) * | 1994-02-22 | 1995-06-20 | Valence Technology, Inc. | Method to detect Lewis acid decomposition products in lithium salt-containing nonaqueous electrolyte |
| AUPQ776800A0 (en) * | 2000-05-26 | 2000-06-22 | Seba Diagnostics Pty. Ltd. | Detection method and reagents |
| US20130084592A1 (en) * | 2011-10-04 | 2013-04-04 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods for correcting assay measurements |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5368308U (ja) * | 1976-11-04 | 1978-06-08 | ||
| CA1222438A (en) * | 1983-05-12 | 1987-06-02 | Steven C. Charlton | Unified test means for ion determination |
| US4994395A (en) * | 1987-04-15 | 1991-02-19 | Technicon Instruments Corporation | Chromogenic cryptand reagents and methods for determining cation concentrations in test samples containing interfering cations |
| US5045475A (en) * | 1987-04-15 | 1991-09-03 | Technicon Instruments Corporation | Reagent for determining cations |
| US4808539A (en) * | 1987-04-15 | 1989-02-28 | Technicon Instruments Corporation | Compounds, reagents and procedures for determining cations |
| US5162525A (en) * | 1987-07-31 | 1992-11-10 | Allied-Signal Inc. | Fluorogenic and chromogenic three-dimensional ionophores as selective reagents for detecting ions in biological fluids |
| JPH01192808A (ja) * | 1988-01-27 | 1989-08-02 | Toichi Igarashi | 上衣及び下衣 |
-
1991
- 1991-01-31 US US07/648,073 patent/US5187103A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-30 IL IL9935191A patent/IL99351A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-30 CA CA002050394A patent/CA2050394C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-20 AU AU88032/91A patent/AU645466B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-01-20 EP EP92100827A patent/EP0498196B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-20 DE DE69210434T patent/DE69210434T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-20 ES ES92100827T patent/ES2087320T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-31 JP JP4057605A patent/JPH07117545B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0593728A (ja) | 1993-04-16 |
| ES2087320T3 (es) | 1996-07-16 |
| AU8803291A (en) | 1992-08-06 |
| AU645466B2 (en) | 1994-01-13 |
| EP0498196A1 (en) | 1992-08-12 |
| EP0498196B1 (en) | 1996-05-08 |
| DE69210434D1 (de) | 1996-06-13 |
| CA2050394A1 (en) | 1992-08-01 |
| IL99351A (en) | 1995-11-27 |
| US5187103A (en) | 1993-02-16 |
| CA2050394C (en) | 1997-05-20 |
| DE69210434T2 (de) | 1996-09-05 |
| IL99351A0 (en) | 1992-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Huang et al. | A near-infrared BODIPY-based fluorescent probe for ratiometric and discriminative detection of Hg2+ and Cu2+ ions in living cells | |
| US6469051B2 (en) | Diaminorhodamine derivative | |
| US8927727B2 (en) | Thiol detection | |
| US20080108141A1 (en) | Diaminorhodamine derivative | |
| JPH0710814A (ja) | Ｎａｄ（ｐ）ｈを比色検出するための方法および薬剤、ならびにニトロソアニリン化合物 | |
| US20140127820A1 (en) | Analyte detection using near-infrared fluorophores | |
| Yin et al. | A new “naked-eye” colorimetric and ratiometric fluorescent sensor for imaging Hg2+ in living cells | |
| EP0543333A1 (de) | Neue pentacyclische Verbindungen und ihre Verwendung als Absorptions- oder Fluoreszenzfarbstoffe | |
| Wu et al. | A red-to-near-infrared fluorescent probe for the detection of thiophenol based on a novel hydroxylflavone-quinoline-amino molecular system with large Stokes shift | |
| JPH07117545B2 (ja) | 検査試料中のリチウム検定のための比色法と試薬 | |
| Pavankumar et al. | New simple molecular fluorescent probes for rapid and highly selective sensing of hydrazine by aggregate-induced emission | |
| Zhang et al. | A colorimetric fluorescent probe for SO 2 derivatives-bisulfite and sulfite at nanomolar level | |
| CN110878085B (zh) | 一种快速高选择性次溴酸荧光探针、制备方法与应用 | |
| US5262330A (en) | Colorimetric methods and reagents for the assay of calcium in a test sample | |
| Nakazono et al. | Synthesis, chemiluminescence, and application of 2, 4-disubstituted phenyl 10-methyl-10λ4-acridine-9-carboxylates | |
| CN114380792B (zh) | “off-on”型离子检测荧光探针、离子检测试剂盒、制备方法及应用 | |
| US7858383B2 (en) | Chromoionophore and method of determining sodium ions | |
| Attiyat et al. | Study of the spectrophotometric measurement of lithium using TMC-crown formazane | |
| Peng et al. | ESIPT-based fluorescent enhanced probes prompted by methylated β-cyclodextrin for the detection of thiophenols | |
| Thomas et al. | Development and validation of a new spectrophotometric method for the determination of acyclovir | |
| Cao et al. | A ratiometric fluorescent probe for hydrazine imaging in biological and environmental samples | |
| CN115057852B (zh) | 一种极性敏感荧光探针、合成方法及其作为癌细胞迁移诊断探针的应用 | |
| US5011924A (en) | Chromogenic cryptahemispherands and their preparation | |
| JPH0912915A (ja) | 新規カップラー化合物 | |
| JP2022123877A (ja) | ポリアミン類の検査薬および分別定量方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |