DE859790C

DE859790C - Verfahren zur Erhoehung der Loeslichkeit von Sulfonamiden

Info

Publication number: DE859790C
Application number: DEST1122A
Authority: DE
Inventors: Fritz Dr Med Meyer
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1950-05-28
Filing date: 1950-05-28
Publication date: 1952-12-15

Description

Verfahren zur Erhöhung der Löslichkeit von Sulfonamiden Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Erhöhung der Löslichkeit von Sulfonamiden und bezieht sich insbesondere auf die Herstellung von Verbindungen dieser Art, die in Wasser löslich sind und stabile wäßrige Lösungen geben, die zu Injektionen verwendet werden können und eine geringere Toxizität aufweisen.
Als Ausgangsstoffe können beim vorliegenden Verfahren Sulfonamide von beliebiger Art angewandt werden, wie beispielsweise das Sulfanilamid, p-Aminobenzolsulfonamido-2-pyrimidin, p-Aminobenzolsulfonamidoguanidin, p -Aminobenzolsulfonamido-2-pyridin und p-Aminobenzolsulfonamidothiazol. Als besonders wirksam hat sich das p-Aminobenzolsulfonamido-2-pyrimidin von der Formel erwiesen. Es bildet weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 253 bis 256", und seine Löslichkeit beträgt o,OI23 g in Ioo ccm Wasser bei 37°. Es ist zur Behandlung von Infektionen aller Art von gram-positiven und gram-negativen Bakterien angewandt worden und erwies sich bei der Bekämpfung solcher Infektionen als ein hochwirksames Therapeutikum. Der Nachteil des p-Aminobenzolsulfonamido-2-pyrimidins sowie der anderen Sulfonamide besteht in ihrer geringen L&slichkeit in Wasser. Um Lösungen von höherer Konzentrationzuerhalten, muß in der Lösung.Alkali enthalten. sein, und bei der Einstellung der lösungen auf; den physiologischen pn-Wert tritt eine Abscheidung des p-Aminobenzolsulfonamido-2-pyrimidins bzw. der anderen Sulfonamide ein.
Es ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, neue Sulfonamidkompositionen herzustellen, die beim Auflösen in Wasser stabile Lösungen von einem physiologisch anwendbaren p-Wert ergeben, die sich außerdem durch eine verringerte Toxizität und eine erhöhte therapeutische Wirksamkeit auszeichnen.
Nach dem Verfahren dervorliegendenErfindungwid 1 Mol des Sulfonamids mit wenigstens 1 Mol eines Alkalisalicylats in Gegenwart von einem tertiären Alkaliphosphat in heißem Wasser gelöst und der pn-Wert der Lösung durch Zugabe von primärem Alkaliphosphät auf den gewünschten We,rt eingestellt, worauf die Lösung, zweckmäßig im Vakuum, zur Trockne eingedampft wird, wobei die neuen therapeutisch hochwirksamen Verbindungen in Yst-edßer Pulver erhalten werden, die sich gegenüber den als Ausgangsstoffe verwendeten Sulfonamiden durch eine verringerte Toxizität und eine wesentlich erhöhte Wasserlöslichkeit auszeichnen. Die neuen Verbindungen können in Form wäßriger Lösungen durch Injektion oder per os verabreicht werden.
An Stelle von tertiärem Alkaliphosphat können auch andere geeignete Verbindungen, wie z. B. Alkaliacetate, verwendet werden. An Stelle eines Alkalisalicylats kann auch freie Salicylsäure und Alkalilauge angewandt werden. In diesem Fall erfolgt die Einstellung der wäßrigen Lösungen auf den physiologisch erwünschten pn-Wert, der im allgemeinen bei etwa 7,0 bis 8,5 liegt, durch Zugabe von wäßriger Phosphorsäure oder einer anderen Säure oder sauren Verbindung, wie Salzsäure, Essigsäure, Milchsäure od. dgl. Es hat sich jedoch als besonders vorteilhaft erwiesen, zur Einstellung des pn-Wertes Phosphorsäure anzuwenden.
Die Erfindung sei an Hand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel I 25 g p - Aminobenzolsulfonamido - 2 - pyrimidin (1/10 Mol), 32 g Natriumsalicylat (2/10 Mol) und 25 bis 30 g kristallisiertes tertiäres Natriumphosphat Na3PO4.
12 H20 werden in einer ausreichenden Menge, z. B. 3200 bis 4000 g siedendem Wasser gelöst. Der pn-Wert der Lösung wird durch Zufügung von 5-bis 6 g Mononatriumphosphat NaH2PO4 H2O auf denWert 7,5 bis 8,2 eingestellt, worauf die Lösung im Vakuum vollständig eingedampft wird. Das so erhaltene weiße Pulver ist in Wasser von 32° löslich. Eine I Obige wäßrige Lösung ist stabil; kann durch Hitze sterilisiert werden und bleibt bei gewohnlicher Raumtemperatur --'von -18 bis 250 vollständig klar.
:Be1?spiel 2 25 g p -Aminobenzolsulfonamido - 2 -pyrimidin 1/10 Mol), 27,6 g Salicylsäure (2/10 Mol) und 12 g Na OH werden mit 2,5 1 Wasser gekocht, bis eine klare Lösung entstanden ist. Der pn-Wert der Lösung wird durch Zufügen einer ausreichenden Menge von wäßriger Phosphorsäure auf 7,8 eingestellt, worauf die Lösung, wie in BeispielI angegeben, weiterbehandelt wird.
Beispiel 3 1/10 Mol p-Aminobenzolsulfonamido-2-pyridin, 211o Mol Natriumsalicylat und 25 g Na8P O4 12 H2 H2O werden in 3 1 Wasser erhitzt, bis eine klare Lösung entstanden ist. In dieser Lösung wird I Mol Ascorbinsäure aufgelöst und eine ausreichende Menge wäßriger Phosphorsäure zugefügt, um einen pH-Wert von 7,7 zu erhalten. Anschließend wird die Lösung im Vakuum verdampft. Die verbleibende kristalline Masse wird irn Vafriiuii Xei gewöhnlicher Temperatur getrocknet.
Es ist bereits bekannt, das salicylsaure Salz des Sulfanilamids herzustellen, das einen Schmelzpunkt von I33 bis 135° aufweist. Es ist ferner das salicylsaure Salz des Aminobenzolsulfonylguanidins bekannt, das nach den Angaben der Literatur nur in siedendem Wasser löslich sein-soll, während von demAminobenzolsulfonylguanidin angegeben wird, daß dies bereits in heißem Wasser löslich sei. Diesen bekanntenLiteraturstellen konnte nicht entnommen werden, daß durch die Einwirkung von Salicylsäure oder eines Salicylats auf ein Sulfonamid letzteres in einen löslicheren Zustand übergeführt und gleichzeitig entgiftet werden kann.
PATENTANS.PRÜCHE, I. Verfahren zur Erhöhung der Löslichkeit von Sulfonamiden, dadurch gekennzeichnet, daß das Sulfonamid unter Zusatz- von wenigstens der äqu*alenten Menge eines Alkalisalicylats in Gegenwart von einem tertiärenAlkaliphosphat in heißem Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von primärem Alkaliphosphat auf den gewünschten Grad eingestellt und die Lösung, zweckmäßig im Vakuum, zur Trockne verdampft wird.

Claims

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß an Stelle eines Alkalisalicylats freie Salicylsäure und Alkalilauge angewandt und der pa-Wert der Lösung durch Zugabe von wäßriger Phosphorsäure oder einer anderen Säure oder sauren Verbindung, wie Salzsäure, Essigsäure, Milchsäure -od. dgl., auf den gewünschten Wert eingestellt wird.