DE731560C - Verfahren zur Herstellung von basischen Saeureamiden - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von basischen Säureamiden Gegenstand der Patente 71O'227 und 711 069 sind Verfahren zur Darstellung von basischen Estern, welche spasmolytische und analgetische Wirkungen zeigen.
• In Weiterverfolgung dieses Arbeitsgebietes wurde nun gefunden, daß die diesen Verbindungen entsprechenden Säureamide ausgezeichnete Spasmolytica darstellen, welche z. T. die Verbindungen der erwähnten Patente 710:227 und 711 o69 an spasmolytischer Wirksamkeit noch übertreffen.
• Man stellt die neuen Verbindungen her, indem man Verbindungen der Formel: in welcher R1 und R. Arylreste, die auch unter sich gebunden. sein können, R3 einen basischen Alkylrest und N eine Carboxylgruppe, Garbalkoxylgruppe oder Cyangruppe bedeuten, in üblicher Weise in die zugehörigen Säureamide überführt bzw. Diarylacetamide mit basisch substituierten Halogenalkylen in Gegenwart Halogenwasserstoff abspaltender '-Mittel behandelt; z. B. lassen sich die basischen N itrile mit konzentrierter Schwefelsäure oder konzentriertem alkoholischem Ätzkali unmittelbar in die Säureamide überführen. Mit ähnlichem Erfolg kann man die Nitrile zunächst zu den entsprechenden Säuren aufspalten und diese über die Chloride in die Amide überführen. Auch lassen sich die Ester der basisch substituierten Säuren obiger Formel verwenden. Die als Ausgangsstoffe benutzten Nitrile können gemäß Patent 710:227, die Ester gemäß Patent 711 o69 hergestellt werden. Schließlich läßt sich das Verfahren, wie erwähnt, auch in der Weise ausüben, daß man Diarylacetamide mit basisch substituierten Halogenalkylen, z. B. mit Chloräthylpiperidin, in Gegenwart Halogenwasserstoff abspaltender Mittel behandelt. - Der Wirkungscharakter kann bei den einzelnen Verfahrensprodukten verschieden sein. So ähneln einige Verbindungen in ihrer Wirkung dem Papaverin, andere mehr dem Atropin. Die Verbindungen sollen in der Therapie verwendet werden. Beispiele 1. D.iphenyapiperidinoäth_vlacetamidchlorhvdrat.
• 17,5 g Diphenylpiperidinoäthylacetonitril (Darstellung vgl. Patent 710 227) werden mit 35 g Ätzkali, 70 ccm Alkohol und 2 ccm Wasser 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen erhält man einen dicken weißen Kristallbrei. Dieser wird mit Wasser behandelt, abgesaugt und gew.aschcn, bis das ablaufende Wasser nicht mehr alkalisch reagiert. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol erhält man 15 g Diphenylpiperidinoäthylacetamid mit dein Schmelzpunkt 186 bis 1873. Sein Chlorhydrat stellt ein in Wasser leicht lösliches farbloses Kristallpulver dar, welches bei 22o° schmilzt. -5. Diphenylpiperidinoäthylessigsäurediäthylamidchlor'hydrat.
• 23 g Diphenylessigsäurediäthylamid (hergestellt aus Diphenylessigsäurechlorid und Diäthylamin, Schmelzpunkt 68 bis 69°) unc[ 6 g fein gepulvertes Natriumamid `werden in too ccm Benzol suspendiert. Das Gemisch wird '/2 Stunde auf 6o° erwärmt, abgekühlt und nach Zutropfen von -22 g Piperidinoäthvlchlorid i Stunde unter Riickfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt, die benzolische Lösung mit verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt und diese mit Natronlauge alkalisch gemacht. Dabei scheidet sich ein Öl ab, das beim Stehen zu dicken derben Kristallen erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 18,5 g Diphenylpiperidinoäihylessigsäurediäthylamid vom Schmelzpunkt 1o7°. Sein Chlorhydrat stellt ein weißes Kristallpulver vom Schmelzpunkt 182 bis 183° dar.
• 3. Diphenyl-[:\T-methylpiperidyl-(3)]-acetamidchlorhydrat log Dipheiiyl-[N-inethyipiperidyl-(3)j-acetonitrilwerden mit 5o ccm Alkohol, 25 g Kaliumhydroxyd und 1,5ccinWasser toStunden unter Rückflut gekocht. Dann wird mit Wasser verdünnt, ausgeäthert und der Ätherrückstand im Vakuum destilliert. Unter 5 mm Druck gehen zwischen 230 'und 2.10° 8,5 g eines dicken, schwach gelblich gefärbten Öles über, das kolophoniumartig erstarrt. Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man das Amid als weißes Kristallmehl, das bei 228 bis 229° schmilzt. Sein Chlorhydrat schmilzt bei etwa 165° unscharf. Das als Ausgangsstoff verwendete [1T-:1Tetliylpiperidyl-(3)j-diphenylacetonitril wird auf folgende Weise dargestellt: 3-Oxypiperidin, erhalten aus 3-Oxypyridin durch Hydrieren mittels N i-Kataly sator, wird mit Formaldehyd und Ameisensäure am Stickstoff methyliert. Das erhaltene N-iVlethyl-3-oxypiperidin (Kpj 73 bis 7.i-) wird vermittels Thionylchlorid in die Chlorverbindung übergeführt, welche in Form der Base bei do bis d.2° und 6 mm Druck destilliert.
• 19 g 1)iphenylacetonitril werden mit 5 g fein gepulvertem Natriumainid in r 5o ccm Benzol behandelt. Nach etwa zweistündigen Rühren bei etwa 4.o- werden tag N-:lletli\-1-3-chlorpiperidin, in 5o ccm Benzol gelöst, zli-, gegeben und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt,-die benzolische Lösung mit verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt, die Salzsäurelösung mit Natronlauge alkalisch gemacht, das Gemisch ausgeäthert und der Ätherrückstand im Vakuum destill iert. KpZ;2 r 5 bis 218°. Man erhält 24- Diphenvl-[N-niethylpiperidyl-(3)]-acetonitril als dickes farbloses Öl. .f. Diphenyl-[N-inethvlpiperi<1vl-(3)] - essigsäurediäthy lamidcliiorliydrat.
• 2o g Diphenylessigsäurediätliylaniid und 3,5 g fein gepulvertes N atriumamid «-erden in too ccm Benzol 1/2 Stunde auf 6o° erwärmt und nach Zutropfen von 9,5 g N-'_1Zethyl-3-chlorpiperidin 2 Stunden gekocht. Die Reaktionsmasse wird nach dein Erkalten mit Wasser versetzt, die benzolische Schicht mit verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt, die Salzsäurelösung mit -Natronlauge und Äther behandelt. Der Ätherrückstand wird zur Entfernung von niedrig siedenden Nebenprodukten im Vakuum auf 13o bis ido° erhitzt. Der Rückstand erstarrt kolophoniutnartig. Durch Überführen in das salzsaure Salz erhält man hieraus d:asDiphenyl- [N -m@ethylpiperidwl- (3) ] -essigsäurediäthylamidchlorhydrat als weißes Pulver vom Schmelzpunkt 21o bis 211°. 5. Diphenyldiäthylaminoätlivlacetamidchlorhvdrat.
• 24 g Diphenyldiäthylaminoäthylacetonitril (erhalten aus Diphenylacetonitril, Diäthylamitioäthylchlorid und Natriumamid, Kpl 18o bis 182°) werden mit 1 oo ccm Alkohol, 5()g Ätzkali und 3 ccm Wasser io Stunden unter Rückfluß gekocht. Beim -\-ersetzen der erkalteten Lösung mit Wasser scheidet sich das Atnid in fester Form ab. Es wird alkalifrei gewaschen. getrocknet und aus Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 9o':'. Sein Chlorhydrat schmilzt bei 16o bis 162°. 6. Diphenylpiperidinoäthylacetamidchlorhydrat.
• loo g Diphenylpiperidinoäthylessigsäure werden in 30o ccm Benzol suspendiert und unter Rühren 65 g Phosphorpentachlorid eingetragen. Die Temperatur steigt auf 6o bis 65°, nach etwa 1o Minuten ist alles in Lösung gegangen. Bald scheidet sich das Diphenylpiperidinoäthylessigsäurechloridchlorhydrat ab, das abgesaugt und mit Benzol gewaschen wird. Schmelzpunkt 128 bis 129°, Ausbeute 85 g.
• Eine Lösung von 30 g dieses Chlorhydrates in 12o ccm Wasser läßt man unter Rühren in Zoo ccm konzentriert wäßriges Ammoniak einfließen. Es scheidet sich sofort ein dicker, klebriger, farbloser Niederschlag aus, der nach kurzer Zeit erstarrt, abgesaugt und gewaschen wird. Ausbeute 23,5 g, Schmelzpunkt der Base 186 bis 187°, des Chlorhydrates 22o°.
• Die als Ausgangsstoff verwendete Diphenylpiperidinoäthylessigsäure wird folgendermaßen dargestellt: 6ogDiphenylpiperidinoäthylacetonitril werden mit 12og 8o°/oiger Schwefelsäure q. bis 5 Stunden auf 15o° erhitzt, bis eine Probe bi Natxonlauge löslich ist. Die auf etwa loo° gekühlte Mischung wird unter Rühren in ein Gemisch von Zoo ccm konzentrierter Natronlauge und 300 g Eis gegossen. Die Lösung wird blank filtriert, mit Salzsäure genau neutralisiert und der hierbei entstehende farblose Kristallbrei abgesaugt und gewaschen. Schmelzpunkt: 23o° (unter Zersetzung).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von basischen Säureamiden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel: in welcher R1 und R2 Arylreste, die auch unter sich gebunden sein können, R3 einen basischen Alleylrest und X eine Carboxylgruppe, Carl:,a@lkoxylgruppe oder Cya.ngrupp.e bedeuten, .in üblicher Weise in die zugehörigen Säureamide überführt bzw. Diarylacetam,ide mit basisch substituierten Halogenalkylen in Gegenwart Halogenwasserstoff abspaltender -Mittel behandelt.