DE719116C

DE719116C - Verfahren zur Herstellung eines blutdrucksenkenden Stoffs

Info

Publication number: DE719116C
Application number: DEW101453D
Authority: DE
Inventors: Dr Med Ernst Wollheim
Original assignee: ERNST WOLLHEIM DR MED
Current assignee: ERNST WOLLHEIM DR MED
Priority date: 1937-07-03
Filing date: 1937-07-03
Publication date: 1942-03-31

Description

Verfahren zur Herstellung eines blutdrucksenkenden Stoffs In dem Patent 695 433 ist ein Verfahren zur Herstellung eines blutdrucksenkenden Stoffs beschrieben, bei dem tes im wesentlichen darauf ankommt, daß normaler menschlicher oder tierischer Harn vor, während oder nach Anwendung der für die Gewinnung von Hormonen u. dgl. üblichen Anreicherungs-bzw. Abscheidungsmethoden kürzere oder längere Zeit aufgekocht wird. Auch aus Schwangerenharn bzw. dem Harn von trächtigen Tieren läßt sich nach den dort gemachten Angaben der blutdrucksenkende Wirkstoff gewinnen. Als Mittel zur Abscheidung des blutdrucksenkenden Wirkstoffs ist in dem Ausführungsbeispiel dieses Patents insbesondere Methylalkohol genannt. In dem ersten Zusatzpatent 702 832 ist dann weiter angegeben, daß die Abscheidung des blutdrucksenkenden Wirkstoffs auch mittels löslicher Sulfate, wie insbesondere Ammoniumsulfat, nach dem Kochen des Harns bewirkt werden kann.
Es hat sich nun weiterhin ergeben, daß man die nicht kochbeständigen Bestandteile nicht nur durch Aufkochen der Lösung, sondern durch jede beliebige Art des Erhitzens zerstören kann, sofern dieses Erhitzen nur derart vorgenommen wird, daß der kochbeständige blutdrucksenkende Wirkstoff dabei keine nachteiligen Veränderungen erleidet. Dies kann z. B. dadurch geschehen, daß man die entsprechenden Niederschläge kürzere Zeit, z. B. einige Minuten, in einem Trockenschrank auf ioo bis i5o° oder noch höher erhitzt.
Man kann z. B. nach dem Ausführungsbeispiel des Hauptpatents 695 433 verfahren und den durch Versetzen der hergestellten Lösung mit Methylalkohol erhaltenen Niederschlag in einem Trockenschrank auf i oo bis 15o° erhitzen und ihn hiernach in geeigneter Weise waschen und trocknen. Man kann die Erhitzung aber auch vornehmen, nachdem der Wirkstoff im übrigen fertiggestellt ist, also unmittelbar vor seiner Verpackung. Die Verarbeitung kann im übrigen durchaus.. gemäß den Angaben des. Hauptpatents 695433 bzw. des ersten Zusatzpatents 702 832 erfolgen.
Es war keineswegs vorauszusehen, daß @es möglich sein würde, den blutdrucksenkenden Wirkstoff auch im festen Zustand derartig zu erhitzen, daß die kochunbeständigen Biegleitstoffe zerstört werden, ohne daß der blut= drucksenkende Wirkstoff selbst leidet. Die Möglichkeit einer derartigen Behandlung aber bietet wesentliche Vorteile. .Insbesondere ist zu beachten, daß, da der blutdrucksenkende Wirkstoff im Harn nur in sehr geringer Konzentration (weniger als i o,'o ) enthalten ist, das Erhitzen des festen Stoffs an Stelle der ursprünglichen Lösung eine große Vereinfachung, namentlich hinsichtlich der für die Erhitzung zu verwendenden Apparatur, aber auch hinsichtlich der für die Erhitzung aufzuwendenden Wärmemenge bedeutet. Denn nach dem früheren Verfahren mußte die gesamte zu verarbeitende Harnmenge zum Kochen erhitzt werden, wofür sehr umfangreiche Vorrichtungen nötig waren und wobei sehr große Flüssigkeitsmengen auf Kochtemperatur gebracht werden- mußten. Wird gemäß vorliegender Erfindung das Endprodukt der Erhitzung zum Zwecke der Zerstörung der Begleitsubstanzen unterworfen, so erzielt man dabei gleichzeitig eine vollkommene Sterilisierung des Präparats, das dann unmittelbar verpackt bzw. in die Ampullen übergeführt werden kann.
Das neue Verfahren ist in entsprechender Weise wie auf den aus Harn gewonnenen blutdrucksenkenden Wirkstoff und die Zwischenprodukte der Herstellung auch auf die entsprechenden Produkte aus der Hypophyse, insbesondere deren Hinterlappen, gemäß Patent 663 994 anwendbar. Beispiele i. 171 Harn «werden neutralisiert und filtriert. In diesem Harn werden 7 kg Ammoniumsulfat aufgelöst. Es scheidet sich langsam ein feiner, ziemlich farbloser Bodensatz ab. Man läßt die Masse mehrere Stunden, z. B. über Nacht, bei erniedrigter oder gewöhnlicher Temperatur stehen, bis die Ausscheidung beendigt ist. Man zentrifugiert dann oder filtriert ab. Der verbleibende Rückstand wird mehrfach mit absolutem Alkohol und Äther gewaschen. Er wird dann in 700 ccm Wasser aufgenommen und die gebildete Lösung von einem etwa verbleibenden Rückstand getrennt. Aus der jetzt erhaltenen Lösung wird der Wirkstoff durch Zusatz von etwa der 5fachen Menge Methanol ausgefällt. Durch Abnutschen trennt man den Bodensatz von der überstehenden Lösung. Dieser Bodensatz wird erneut in Alkohol und Äther gewaschen. Er wird sodann mehrere Minuten oder länger auf ioo bis 150' erhitzt. Hierauf wird er in Zoo ccm Wasser aufgenommen. Diese wäßrige Lösung kann durch Dialyse oder Elektrodialyse noch von restlichen Verunreinigungen befreit -,werden. Die nach der Dialyse bzw. Elektrodialyse verbleiberede Lösung enthält den Wirkstoff. Sie kann entweder. unmittelbar verwendet werden oder, je nach Konzentration, im Vakuum «-eiter eingeengt werden.
a. ioo g Hypophysenhinterlappen vom Rind oder Schwein werden mehrmals mit Eisessig extrahiert, und die erhaltenen Extrakte werden alsdann mit einer Mischung von Äther und Petroläther gefällt. Die von der Fällung abfiltrierte dicke, sirupartige, stark saure Flüssigkeit wird nun mit der auf die zur Neutralisation der angewandten l-lenge Eisessig berechneten Menge Ätznatron, zweckmäßig in fester, gepulverter Form, geschüttelt. Der sich hierbei bildende Bodensatz enthält den gesuchten Wirkstoff. Er wird getrocknet und mehrere Minuten oder länger auf i oo bis i 5o` erhitzt. Die Trockensubstanz wird sodann zur Herauslösung des gebildeten Natriumacetats mit möglichst wenig, für dessen Lösung gerade ausreichenden Mengen Wasser versetzt. Der nach der Entfernung der Salzlösung verbleibende Rückstand wird nun mit größeren Mengen Wasser, z. B. mit 11 Wasser, extrahiert. Dabei geht der Wirkstoff in Lösung. Dieser Extrakt kann entweder so, wie er ist, benutzt werden oder, gegebenenfalls nach Einengung, durch Deaminierung mit Naxriumnitrit und Schwefelsäure o. dgl. noch weiter gereinigt werden. Durch Einengung im Vakuum wird ein Trockenpulver gewonnen. das in wässeriger Lösung verwendet werden kann. An die Stelle der Erhitzung auf i oo bis i5o des ersten gewonnenen Niederschlages kann man auch den nach Entfernung der Natriumacetatlösung verbleibenden Rückstand oder schließlich statt dessen auch das zuletzt gewonnene Trockenpulver auf ioo bis i 5o' erhitzen.

Claims

PATENTANSPReCHE: i. Verfahren zur Herstellung eines blutdrucksenkenden Stoffs gemäß den Patenten 695 433 und 702 832, Zusatz zu Patent 695 433, dadurch gekennzeichnet, daß man die nicht kochbeständigen Begleitstoff statt durch Aufkochen der Lösungen durch Erhitzen der festen Substanz, insbesondere fester hormonhaltiger Zwischenprodukte. auf i oo bis i 5ö zerstört.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die aus der Hypophyse, insbesondere derm Hinterlappen. gemäP@ Patent 663 994 erhaltenen Produkte in festem Zustand zwecks Zerstörung der nicht kochbeständigen Hormone erhitzt werden.