DE69021826T2 - Verfahren für 1H-Imidazo[4,5-c]-Chinoline. - Google Patents
Verfahren für 1H-Imidazo[4,5-c]-Chinoline.Info
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 1H-Imidazo[4,5-c]chinolinen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von 1-substituiert, 4-substituiert-1H-Imidazo[4,5-c]chinolinen. In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Intermediate in der Herstellung von 1H- Imidazo[4,5-c]chinolinen und Verfahren zur Herstellung solcher Intermediate.
- Die Synthese von 4-substituiert-1H-Imidazo[4,5-c]chinolinen über 4-Chlor-1H-imidazo[4,5-c]chinolinen wurde in der US-P-4 689 338 und 4 698 348 (Gerster) veröffentlicht. Das darin angewendete Syntheseschema umfaßt ein erstes Kondensieren eines Chinolins mit Aminfunktionalität an den Stellen 3 und 4 mit einem Trialkylorthoester oder einem funktionellen Äquivalent davon, um 1H-Imidazo[4,5-c)chinolin-Ringsystem zu bilden, gefolgt von der Einführung eines 4-Chlorsubstituenten durch Oxidieren des 5-Stickstoff es und Umsetzen des resultierenden N-Oxids mit einem Chlorierungsmittel. Der Austausch des 4-Chlorsubstituenten mit einem ausgewählten Nucleophil, wie beispielsweise Ammoniak, ergibt sodann das angestrebte 4-substituiert-1H-Imidazo[4,5-c] chinolin, z.B. das entsprechende 1H-Imidazo[4,5-c] chinolin-4-amin, wenn Ammoniak als das Nucleophil eingesetzt wird.
- Die ausschließlich im Sinne der Artikel 54 (3) und 54 (4) EPÜ verfügbare EP-A-0 385 630 offenbart ein Verfahren, welches nicht das gleiche Verf ahren wie das in der vorliegenden Patentschrift beschriebene ist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verf ahren zum Herstellen eines 1H-imidazo[4,5-c]chinolins der folgenden Formel I:
- worin sind:
- R&sub1; ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkenyl mit 3 bis 10 Kahlenstoffatomen, worin die olefinische ungesättigte Stelle mindestens um ein Kohlenstoffatom entfernt von dem 1-Stickstoff ist; substituiertes geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin die olefinische ungesättigte Stelle mindestens um ein Kohlenstoffatom entfernt von dem 1-Stickstoff ist und worin der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;...C&sub4;-Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit C&sub1;...C&sub4;-Alkyl; substituiertem geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;...C&sub4;-Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit C&sub1;...C&sub4;-Alkyl; Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und Dihydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
- R&sub2; ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei der Benzyl-, (Phenyl)ethyl- oder Phenyl-Substituent an dem Benzolring wahlweise substituiert ist mit einem oder zwei Teilen, die unabhängig unter der Voraussetzung ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;...C&sub4;-Alkyl, C&sub1;...C&sub4;- Alkoxy und Halogen, daß, wenn der Benzolring mit zwei solcher Teile substituiert ist, die Teile dann gemeinsam nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten;
- R&sub4; ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Amino, C&sub1;...C&sub4;-Alkylamino, Di-C&sub1;...C&sub4;-Alkylamino, C&sub1;...C&sub4;-Alkoxy, Phenylthio, C&sub1;...C&sub4;-Alkylthio und Morpholino; sowie
- jedes R unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;...C&sub4;-Alkoxy, Halogen und C&sub1;...C&sub4;-Alkyl, und
- n eine ganze Zahl von Null bis 2 unter der Voraussetzung, daß, wenn n zwei beträgt, die genannten R- Gruppen gemeinsam nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten; oder
- ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon, welches Verfahren umfaßt:
- (1) Nitrieren einer Verbindung der Formel II
- worin R und n wie vorstehend festgelegt sind, um eine Verbindung der Formel III zu schaffen
- worin R und n wie vorstehend festgelegt sind,
- (2) Chlorieren des Produkts von Schritt (1) mit einem geeigneten chlorierungsmittel, um eine Verbindung der Formel IV zu schaffen
- worin R und n wie vorstehend festgelegt sind,
- (3) Umsetzen des Produkts von Schritt (2) durch Reakion in Stellung 4 mit einer Verbindung der Formel
- R&sub1;NH&sub2;
- worin R&sub1; wie vorstehend festgelegt ist, um eine Verbindung der Formel V zu schaffen
- worin R, n und R&sub1; wie vorstehend festgelegt sind,
- (4) Reduzieren des Produkts von Schritt (3), um eine Verbindung der Formel VI zu schaffen
- worin R, n und R&sub1; wie vorstehend festgelegt sind,
- (5) Umsetzen des Produkts von Schritt (4) mit einer Verbindung der Formel R&sub2;C(O-Alkyl)&sub3; oder einer Verbindung der Formel R&sub2;COOH oder einer Mischung davon, worin R&sub2; wie vorstehend festgelegt ist und jedes Alkyl unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, um die Verbindung der Formel VII zu schaffen
- worin R, n, R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend festgelegt sind,
- - (6) Umsetzen des Produkts von Schritt (5) mit einer w Verbindung der Formel R&sub4;H worin R&sub4; wie vorstehend festgelegt ist, oder mit einer Verbindung der Formel R&sub4;M, worin R&sub4; wie vorstehend festgelegt ist und M ein Alkalimetall ist, und zwar in einem inerten Lösemittel, um eine Verbindung der Formel I zu schaffen.
- Die vorliegende Erfindung gewährt ebenfalls einzelne Reaktionsschritte aus dem vorstehend beschriebenen Gesamtprozeß sowie Kombinationen von 2 oder mehreren auf einanderfolgenden Schritten des vorstehend beschriebenen Gesamtprozesses.
- Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind je nach der Beschaffenheit des R&sub4;- Substituenten bekannte Bronchodilatatoren oder antivirale Mittel.
- Die vorliegende Erfindung schafft ebenfalls neuartige Intermediate, insbesondere Verbindungen von Formel V und Formel VI, die zur Herstellung der vorstehend beschriebenen 1H-Imidazo[4,5-c]chinolinen verwendbar sind.
- Für die Zwecke der vorliegenden Beschreibung und unabhängig angemeldeten Ansprüche bezeichnet der Begriff "niedere(s)" bei Gebrauch im Zusammenhang mit "Alkyl" oder "Alkoxy" geradkettige oder verzweigtkettige Substituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
- Das erfindungsgemäße Verfahren wird in dem nachfolgenden Reaktionsschema bekannt gemacht. Die Ausgangsverbindung der Formel II verfügt über Funktionalität in 2-Stellung. Entsprechend der nachfolgenden detaillierten Ausführung wird die Funktionalität in 2-Stellung einer Verbindung der Formel II durch die Synthese geführt und schließlich zu einem angestrebten 4-Substituenten in einem 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin überführt. Reaktionsschema
- Die nichtsubstituierte Verbindung der Formel II, 4- Hydroxy-2(1H)chinolinon ist eine bekannte und kommerziell verfügbare Verbindung, wobei andere Verbindungen der Formel 11 daraus nach für den Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden können. Beispielsweise wird in Chem. Berichte, 1927, 60, 1108 (Kohler), die Herstellung von 7-Chor-4-hydroxy- 2(1H)chinolinon und in J. Heterocyclic Chem., 1988, 25, 857 (Kappe et al.) 4-Hydroxy-2(1H)chinolinone offenbart, z.B. mit 5,8- Dichlor-Substitution, 6,8-Dichlor-Substitution und 7-Chlor-8-methoxy-Substitution.
- In Schritt (1) wird eine Verbindung der Formel II in 3- Stellung unter Verwendung konventioneller Nitrierungsmethoden nitriert. Dem Fachmann ist jedoch bekannt, daß die Nitrierung nicht notwendigerweise selektiv ist. Beispielsweise könnte in Abhängigkeit von den speziellen R- Substituenten in einer Verbindung der Formel II und den speziellen eingesetzten Bedingungen Nitrierung an dem Benzolring einer Verbindung der Formel II erfolgen. Der Fachmann ist jedoch in der Lage, geeignete Bedingungen zu wählen, durch die eine Verbindung der Formel III herbeigeführt wird. Bevorzugte Bedingungen umfassen die Verwendung einer mäßigen Erwärmung (z.B. bei etwa 40 ºC) mit Essigsäure als Lösemittel. Die nichtsubstituierte Verbindung der Formel III, 4-Hydroxy-3-nitro-2 (1H) chinolinon, ist bekannt und ihre Herstellung in Chem. Berichte, 1918, 51, 1500 (Gabriel) offenbart.
- In Schritt (2) wird die nitrierte Verbindung der Formel III mit einem geeigneten Chlorierungsmittel, wie beispielsweise Thionylchlorid, Phosgen, Oxalylchlorid und Phosphorpentachlorid, oder vorzugsweise Phosphoroxidchlorid, chloriert, um das Dichlorid-Produkt der Formel IV zu schaffen. Die Reaktion kann in einem inerten Lösemittel oder, wenn geeignet, in reinem Chlorierungsmittel ausgeführt werden. Das mäßige Erwärmen dient zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit. Bevorzugte Bedingungen umfassen die Reaktion in reinem Phosphoroxidchlorid mit Erhitzen bei etwa 100 0C. Die nichtsubstituierte Verbindung der Formel IV, 2,4-Clor-3-nitrochibolin, ist bekannt und ihre Herstellung wurde von Gabriel wie vorstehend zitiert offenbart.
- Das Produkt der Formel IV kann auf Wunsch isoliert werden, es wird jedoch die Ausführung der Schritte (2) und (3) ohne Isolierung der Verbindung der Formel IV bevorzugt. Ein derart bevorzugtes Verfahren umfaßt die Ausführung der Reaktion von Schritt (2), behutsame Hydrolyse von nichtumgesetztem Chlorierungsmittel bei eieer relativ niedrigen Temperatur (z.B. unterhadb vori 35 ºC), Abtrennen der organischen Schicht, Entfernen des Produkts der Formel IV aus der verbleibenden wäßrigen Schicht durch Extraktion mit einem organischen Lösemittel und Verwenden der vereinigten organischen Auszüge entsprechend der Beschreibung im Zusammenhang mit Schritt (3).
- In Schritt (3) wird eine Verbindung der Formel IV in 4- Stellung durch Reaktion mit einem Überschuß einer Verbindung der Formel R&sub1;NH&sub2; substituiert, worin R&sub1; wie vorstehend festgelegt ist. Gelegentlich ist die Anwendung eines leichten Erwärmens erforderlich (z.B. 50 ºC). Diese Reaktion läuft selektiv ab und führt zu ausschließlich dem in 4- Stellung substituierten Produkt und zu keinen nachweisbaren Mengen einer 2-substituierten Verbindung. Die Reaktion wird in einem Lösemittel ausgeführt, umfassend eine Base, wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin. Wenn Schritt (3) unabhängig von Schritt (2) ausgeführt wird, kann die Reaktion in einem reinen basischen Lösemittel durchgeführt werden, wie beispielsweise Triethylamin. Ein leichtes Erwärmen (z.B. bei etwa 70 ºC) wird bevorzugt.
- In Schritt (4) wird eine Verbindung der Formel V reduziert, um eine Verbindung der Formel VI zu ergeben. Diese Reduktion kann nach konventionellen Methoden ausgeführt werden, wie beispielsweise durch elektrochemische Reduktion, durch Reaktion mit Metallen, wie beispielsweise Zink, Zinn oder Eisen, in Säure, durch Reaktion mit Sulf iden, wie beispielsweise NAHS, durch Reaktion mit Natriumdihydrogen(trithio)borat und nach anderen&sub1; dem Fachmann bekannten konventionellen einstufigen oder mehrstufigen Methoden (z.B. über das Hydroxylamin-Intermediat). Bevorzugte Reduktionsbedingungen schließen konventionelle homogene oder bevorzugt heterogene katalytische Hydrierungsbedingungen ein. Es wird eine Verbindung der Formel V suspendiert oder vorzugsweise in einem Lösemittel aufgelöst, wie beispielsweise Ethanol, Ethylacetat, Methanol, Isopropanol oder Mischungen davon mit Essigsäure, und zwar in Gegenwart eines geeigneten heterogenen Hydrierungskatalysators, wie beispielsweise Platin oder Rhodium auf Aluminiumoxid, Palladium auf Kohlenstoff oder Platin auf Kohlenstoff, unter Wasserstoffdruck (z.B. 1 ... 5 atm) in einer Stahlbombe. Isopropanol ist das bevorzugte Lösemitteln.
- In Schritt (5) wird eine Verbindung der Formel VI mit einem Orthoester oder einem Orthoformiat der Formel R&sub2;C(O- Alkyl)&sub3; oder einer Carbonsäure der Formel R&sub2;COOH oder einer Mischung davon umgesetzt, worin jedes Alkyl unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R2 wie vorstehend festgelegt ist. Die Reaktion kann in Abwesenheit von Lösemittel oder vorzugsweise in einem inerten Lösemittel ausgeführt werden, wie beispielsweise Xylol, Toluol u.dgl., und zwar in Gegenwart einer Carbonsäure der Formel R&sub2;COOH unter ausreichendem Erhitzen (z.B. je nach Lösemittel, sofern vorhanden, bei 80 ºC ... 150 ºC), um etwaigen Alkohol oder Wasser abzutreiben, die sich als Nebenprodukt gebildet haben, und dadurch den Reaktionsablauf bis zur Beendigung zu fördern.
- In Schritt (6) wird eine Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel R&sub4;H umgesetzt, worin R&sub4; wie vorstehend festgelegt ist. Die Reaktion kann bei Bedarf unter Erwärmen und unter Druck sowie in reinem R&sub4;H ausgeführt werden, wenn eine solche Verbindung ein geeignetes Lösemittel ist (z.B. Morpholin, Diethylamin und verschiedene Hydroxylalkylamine), oder in Anwesenheit eines geeigneten polaren Lösemittels, wie beispielsweise Wasser oder Methanol (z.B. sind geeignet: kommerziell verfügbare wäßrige Lösungen von Ethylamin und anderen C1 ... C&sub4;- Alkylaminen und Di-C&sub1; ... C&sub4;-Alkylaminen sowie 15 % ... 20gewichtsprozentige Lösungen von Ammoniak in Methanol). In einigen Fällen, wie beispielsweise wenn R&sub4; C&sub1; ... C&sub4;-Alkoxy, Phenylthio oder C&sub1;...C&sub4;-Alkylthio ist, wird die Reaktion vorzugsweise unter Anwesenheit eines Überschusses (z.B. mehrere Äquivalente) des entsprechenden Alkalimetall-C&sub1; ... C&sub4;-Alkoxid, C&sub1;...C&sub4;-Alkylthiolat oder -Phenylthiolat ausgeführt.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung schafft als ein Endprodukt eine Verbindung der Formel I. Derartige Verbindungen wurden in der US-P-4 698 438 und 4 689 338 je nach Beschaffenheit des Substituenten R4 entweder als Bronchodilatatoren oder als antivirale Mittel offenbart.
- Mit den nachfolgenden Beispielen soll die Erfindung veranschaulicht, nicht jedoch beschränkt werden.
- Zu einer Suspension von 4-Hydroxy-2(1H)chinolinon (1,0 kg) in Essigsäure (7,57 l) wurde rauchende Salpetersäure (262 ml) bei etwa 20 ºC zugesetzt. Die Mischung wurde für 2,5 Stunden bei 40 ºC erhitzt. Die resultierende Lösung wurde auf etwa 20 ºC gekühlt und in 8 Liter Wasser gegossen. Die resultierende Mischung wurde für 20 Minuten gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat neutral war, und getrocknet. Das Produkt, 4-Hydroxy-3-nitro- 2(1H)chinolinon, wurde mit 98%iger Ausbeute isoliert und bei Analyse mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie lediglich einen Fleck (Silicagel, 20:80 (Volumen/Volumen) Chloroform in Methanol).
- Über eine Dauer von 1 Stunde wurde zu einer Mischung von 4-Hydroxy-3-nitro-2(1H)chinolinon (10 g) und pyridin (10 ml) Phosphoroxidchlorid (50 ml) zugesetzt und die Temperatur unterhalb von 50 ºC gehalten. Die Suspension wurde am Rückfluß für 5 Stunden erhitzt und während dieser Zeit 40 ml Phosphoroxidchlorid durch Destillation abgetrieben. Während die Temperatur unterhalb von 30 ºC gehalten wurde, wurde der Mischung langsam kaltes Wasser zugegeben. Die resultierende wäßrige Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das feste Produkt, 2,4-Dichlor-3-nitrochinolin, wurde aus Petrolether uinkristallisiert.
- Zu einer Suspension von 2,4-Dichlor-3-nitrochinolin (1 g) und Triethylamin (15 ml) wurde über eine Dauer von 40 Minuten bei 40 ºC 2-Methylpropylamin (0,5 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde sodann für 1 Stunde bei 70 ºC erhitzt. Durch Destillation wurden Triethylamin und 2-Methylpropylamin abgetrieben und der Rückstand für 1 Stunde in wäßriger 1N HCl aufgeschlämmt. Das feste Produkt, 2-Chlor-N- (2-methylpropyl) -3-nitro-4-chinolinamin, wurde durch Filtration auf genommen, mit Wasser gewaschen und aus Petrolether umkristallisiert.
- Eine Lösung von 2-Chor-N-(2-methylpropyl)-3-nitrochinolinamin (120 g), Essigsäure (300 ml), Isopropanol (300 ml) und 5 % Platin auf Kohlenstoff (7,2 g) wurde bei Raumtemperatur für 30 Stunden unter Wasserstoffdruck von 2 bar ((1 bar = 100 kPa)) stehengelassen. Die resultierende Lösung wurde filtriert und das Lösemittel aus dem Filtrat bei verringertem Druck abgetrieben. Der Rückstand wurde in wäßriger Salzsäure (1 l, 4N) aufgelöst. Das Produkt wurde durch Zusatz dieser Lösung zu einer Lösung von Natriumhydroxid ausgefällt. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, um das Produkt 2-Chlor-N&sup4;-(2- methylpropyl)-3,4-chinolindiamin in einer Ausbeute von 73 % zu ergeben.
- Es wurde eine Lösung von 2-Chlor-N&sup4;-(2-methylpropyl)3,4-chinolindiamin (3 g) in Triethylorthoformiat (2,8 g) für 15 Stunden bei 80 ºC erhitzt. Die resultierende Lösung wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und 20 ml Chloroform zugesetzt. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Das Produkt, 4-Chlor-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin, wurde durch Einengen der Lösung erhalten.
- Es wurde eine Lösung von 4-Chlor-1-(2-methylpropyl)-1H- imidazo[4,5-c]chinolin (0,86 g) in 7 g einer Methanollösung, die 20-gewichtsprozentiges Ammoniak enthielt, für 20 Stunden bei 150 ºC in eine Stahlbombe gegeben. Nach dem Abkühlen aut 20 ºC wurde der gebildete Feststoff durch Filtration aufgenommen und mit Methanol gewaschen. Das Rohprodukt, 1-(2- Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, wurde aus N, N-Dimethylformamid umkristallisiert.
- Zu einer Mischung von 4-Hydroxy-3-nitro-2(1H)chinolinon (206,16 g), Triethylamin (152 g, 1,5 Val) und Toluol (620 ml) wurde Phosphoroxidchlorid (614 g, 4 Val) derart zugesetzt, daß die Temperatur unterhalb von 50 ºC blieb. Die Suspension wurde sodann für 11 Stunden bei 110 ºC erhitzt. Die resultierende Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in 1,7 l Wasser mit einer solchen Geschwindigkeit gegossen, daß die Temperatur unterhalb von 50 ºC blieb. Die organische Phase wurde entfernt und die wäßrige Phase mit Toluol (2 x 250 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden vereinigt und mit Wasser (3 x 250 ml) gewaschen. Das Lösemittel wurde bei verringertem Druck abgetrieben, um eine Produkt, 2,4-Dichlor-3-nitrochinolin, zu ergeben, das bei Analyse mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie (Silicagel, 1:1 Volumen/Volumen) Methanol in Chloroform) einen Fleck zeigte, und zwar mit einer 70%igen Assay-korrigierten Ausbeute.
- Es wurde eine Mischung von 2,4-Dichlor-3-nitrochinolin (100 g) und N,N-Dimethylformamid (180 ml) gerührt und tropf enweise Triethylamin (42 g, 4 Val) zugegeben, gefolgt von einem tropfenweisen Zusatz von 2-Methylpropylamin (21,5 g, 0,7 Val). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur solange gerührt, bis die Reaktion anhand der Bestimmung durch Gaschromatographie beendet war. Es wurde unter Rühren wäßrige Salzsäure (250 ml, 4N) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde gerührt und auf etwa 0 ºC gekühlt, um das Produkt auszufällen. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und bei verringertem Druck getrocknet, um das Produkt, 2-Chlor-N-(2-methylpropyl)-3-nitro-4-chinolinamin, mit einer Ausbeute von etwa 90 % zu ergeben.
- Es wurde eine Suspension von 2-Chlor-N&sup4;-(2- methylpropyl)-3,4-chinolindiamin (35 g) und Triethylorthoformiat (52,3 g, 2,5 Val) für 10 Stunden bei 145 ºC erhitzt, während dessen Ethanol durch Destillation abgetrieben wurde. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff durch Filtration entfernt. Der Feststoff wurde in Salzsäure (100 ml, 4N) aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, um das Produkt, 4-Chlor-1-(2-methylpropyl)-1H-imidozo[4,5- c]chinolin in einer Ausbeute von 92 % zu ergeben.
- Es wurde eine Mischung von 4-Chlor-1-(2-methylpropyl)1H-imidazo[4,5-c]chinolin (66 g), Methanol (266 ml) und Ammoniak (46,2 g) in eine Stahlbombe gegeben und für 8 Stunden bei 150 ºC erhitzt. Die resultierende Mischung wurde filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und getrocknet, um ein Produkt, 1-(2-Methylpropyl)-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, in einer Ausbeute von 70 % zu erhalten.
- Zu einer Suspension von 4-Hydroxy-3-nitro-2(1H)chinolinon (1,031 kg), Triethylamin (1.045 l) und Toluol (3,6 l) wurde über eine Dauer von 4 Stunden Phosphoroxidchlorid (3,067 kg, 20,0 Val) zugesetzt, während dessen die Temperatur der Suspension unterhalb von 50 ºC gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde sodann für 11 Stunden am Rückfluß erhitzt (95 ºC ... 100 ºC). Nach dem Refluxieren wurde die Mischung auf 25 ºC gekühlt und über eine Dauer von 1,5 Stunden in Wasser (6,5 l) gegossen, so daß die Temperatur unterhalb von 35 ºC blieb. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Toluol (2 x 1 l) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (3 x 1 l) und filtriert. Zu dem Filtrat wurde Triethylamin (428 g) zugesetzt und zu der resultierenden Lösung 2-Methylpropylamin (262,8 g) zugesetzt. Die Lösung, die das 2-Methylpropylamin enthielt, wurde für 3 Stunden bei 50 ºC erhitzt, wonach zusätzliches 2-Methylpropylamin (42 g) zugegeben wurde und das Reaktionsgemisch für 3 Stunden gerührt wurde. Es wurde Salzsäure (37%ige wäßrige Lösung, 1,41 l) zugegeben. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das ausgefällte Produkt durch Filtration aufgenommen, in kaltem Aceton (3 l) aufgeschlämmt und mit Natriumhydroxid (4,5 l 20-gewichtsprozentige wäßrige Lösung) neutralisiert. Das ausgefällte Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um ein gelbes festes Produkt, 2-Chlor-N-(2-methylpropyl)-3-nitro-4-chinolinamin (98 % Reinheit nach Gaschromatographie), mit einer Gesamtausbeute von 56 % zu ergeben.
- Es wurde eine Lösung von 2,4-Dichlor-3-nitrochinolin (11,5 g von Beispiel 7), N,N-Dimethylformamid (25 ml) und Triethylamin (1 Val) hergestellt. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 1-Amino-2-methyl-2-propanol (3,6 g) tropfenweise zugesetzt, während dessen die Reaktionstemperatur auf 35 ºC erhöht wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 1 Stunde bei 55 ºC erhitzt und sodann auf Raumtemperatur gekühlt. Es wurde Wasser (50 ml) zugegeben und die resultierende Suspension filtriert. Das feste Produkt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 12 g 1-[(2-Chlor-3-nitro-4-chinolinyl)amino]- 2-methyl-2-propanol zu ergeben.
- Es wurde eine Lösung von 1-[(2-Chlor-3-nitro-4- chinolinyl)amino]-2-methyl-2-propanol (10 g von Beispiel 12), Isopropanol (100 ml) und 5 % Pt/C (0,4 g) in eine Stahlbombe gegeben und für 8 Stunden unter Wasserstoffdruck (2 atm) stehengelassen. Der Katalysator wurde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Lösemittel wurde aus dem vereinigten Filtrat unter reduziertem Druck abgetrieben und das resultierende Material in wäßriger Salzsäure (4N, 100 ml) aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde filtriert, das Filtrat mit wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Chloroform (3 x 30 ml) extrahiert. Das Lösemittel wurde aus den vereinigten Extrakten unter verringerten Druck abgedampft, um 7 g 1-[(3-Amino-2-chlor-4-chinolinyl)amino]- 2-methyl-2-propanol zu ergeben.
- Es wurde eine Suspension von 1-[(3-Amino-2-chlor-4- chinolinyl)amino]-2-methyl-2-propanol (5 g von Beispiel 13) in Xylol (50 ml) und Triethylorthoformiat (5 ml) bei 80 ºC erhitzt, bis kein Ausgangsmaterial nach Bestimmung mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie zurückblieb. Die resultierende Lösung wurde gekühlt und das ausgefällt Produkt durch Filtration isoliert und mit Xylol gewaschen (3 x 10 ml).
- Es wurde Methanol (32,5 1, 25,7 kg) in einem mit Glas ausgekleideten Reaktor (10 gallon) auf 7 ºC gekühlt. Es wurde wasserfreies, flüssiges Ammoniak (6,0 kg, 12,6 Val) zugesetzt und die Temperatur unterhalb von 25 ºC gehalten. Die Lösung wurde auf 7 ºC gekühlt und Isobutylenoxid (2,02 kg, 28,0 Mol, 1 Val) in einer Portion zugesetzt (es wurde kein exothermer Verlauffestgestellt). Die Lösung wurde 4 Stunden bei 7 ºC gerührt und danach 24 Stunden bei etwa 20 ºC. Die Lösung wurde sodann bei einer Dauer von 2-3 Stunden langsam auf 60 ºC erhitzt und das Ammoniak mit einer Absaugvorrichtung abgetrieben. Überschüssiges Methanol wurde sodann bei 65 ºC ... 70 ºC abdestilliert und das Produkt bei Atmosphärendruck fraktioniert destilliert. Die dritte Fraktion (Kopftemperatur 118 ºC ... 160 ºC, Blasentemperatur 140 ºC ... 200 ºC) ergab 1,69 kg (67,9 %) 1-Amino-2-methyl- 2-propanol mit einer Reinheit von 98,3 % (GC).
Claims (6)
1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der
Formel
worin sind:
R&sub1; ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen, geradkettigem oder verzweigtkettigem
Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin die
olefinische ungesättigte Stelle mindestens um ein
Kohlenstoffatom entfernt von dem 1-Stickstoff ist;
substituiertes geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl
mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin die olefinische
ungesättigte Stelle mindestens um ein Kohlenstoffatom
entfernt von dem 1-Stickstoff ist und worin der Substituent
ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;...C&sub4;-Alkyl,
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit C&sub1;...C&sub4;-Alkyl;
substituiertem geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkyl
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent
ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;...C&sub4;-Alkyl,
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit C&sub1;...C&sub4;-Alkyl;
Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und
Dihydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
jedes R unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus C&sub1;...C&sub4;-Alkoxy, Halogen und C&sub1;...C&sub4;-Alkyl,
n eine ganze Zahl von Null bis 2 unter der Voraussetzung,
daß, wenn n zwei beträgt, die genannten R-Gruppen gemeinsam
nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten;
welches Verfahren umfaßt:
Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R und n wie vorstehend festgelegt sind, mit einer
Verbindung der Formel
R&sub1;NH&sub2;
in einem eine Base umfassenden Lösemittel.
2. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der
Formel
worin sind:
R&sub1; ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen, geradkettigem oder verzweigtkettigem
Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin die
olefinische ungesättigte Stelle mindestens um ein
Kohlenstoffatom entfernt von dem 1-Stickstoff ist;
substituiertes geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl
mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin die olefinische
ungesättigte Stelle mindestens um ein Kohlenstoffatom
entfernt von dem 1-Stickstoff ist und worin der Substituent
ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;...C&sub4;-Alkyl,
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit C&sub1;...C&sub4;-Alkyl;
substituiertem geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkyl
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent
ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;...C&sub4;-Alkyl,
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit C&sub1;...C&sub4;-Alkyl;
Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und
Dihydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
jedes R unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus C&sub1;...C&sub4;-Alkoxy, Halogen und C&sub1;...C&sub4;-Alkyl, und
n eine ganze Zahl von Null bis 2 unter der Voraussetzung,
daß, wenn n zwei beträgt, die genannten R-Gruppen gemeinsam
nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten;
welches Verfahren die Schritte umfaßt
(1) Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
R&sub1;NH&sub2;,
um eine Verbindung der Formel
zu ergeben, sowie
(2) Reduzieren des Produkts von Schritt (1).
3. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der
Formel
worin sind:
R&sub1; ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen, geradkettigem oder verzweigtkettigem
Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin die
olefinische ungesättigte Stelle mindestens um ein
Kohlenstoffatom entfernt von dem 1-Stickstoff ist;
substituiertes geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl
mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin die olefinische
ungesättigte Stelle mindestens um ein Kohlenstoffatom
entfernt von dem 1-Stickstoff ist und worin der Substituent
ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;...C&sub4;-Alkyl,
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit C&sub1;...C&sub4;-Alkyl;
substituiertem geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkyl
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent
w ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;...C&sub4;-Alkyl,
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit C&sub1;...C&sub4;-Alkyl;
Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und
Dihydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R&sub2; ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
Wasserstoff; geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl mit
1 bis 8 Kohlenstoffatomen; Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl,
wobei der Benzyl-, (Phenyl)ethyl- oder Phenyl-Substituent an
dem Benzolring wahlweise substituiert ist mit einem oder
zwei Teilen, die unabhängig unter der Voraussetzung
ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;...C&sub4;-
Alkyl, C&sub1;...C&sub4;-Alkoxy und Halogen, daß, wenn der Benzolring
mit zwei solcher Teile substituiert ist, die Teile dann
gemeinsam nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten;
jedes R unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus C&sub1;...C&sub4;-Alkoxy, Halogen und C&sub1;...C&sub4;-Alkyl, und
n eine ganze Zahl von Null bis 2 unter der Voraussetzung,
daß, wenn n zwei beträgt, die genannten R-Gruppen gemeinsam
nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten;
welches Verfahren umfaßt:
(1) Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
R&sub1;NH&sub2;,
um eine Verbindung der Formel
zu erhalten;
(2) Reduzieren des Produkts von Schritt (1) und
(3) Umsetzen des Produkts von Schritt (2) mit einer
Verbindung der Formel R&sub2;C(O-Alkyl)&sub3;, worin R&sub2; wie vorstehend
festgelegt ist und jedes Alkyl unabhängig ausgewählt wird
aus der Gruppe, bestehend aus geradkettigem oder
verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer
Verbindung der Formel R&sub2;COOH, worin R&sub2; wie vorstehend
festgelegt ist, oder Mischungen davon.
4. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der
Formel
worin sind:
R&sub1; ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen, geradkettigem oder verzweigtkettigem
Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin die
olefinische ungesättigte Stelle mindestens um ein
Kohlenstoffatom entfernt von dem 1-Stickstoff ist;
substituiertes geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl
mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin die olefinische
ungesättigte Stelle mindestens um ein Kohlenstoffatom
entfernt von dem 1-Stickstoff ist und worin der Substituent
ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;...C&sub4;-Alkyl,
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit C&sub1;...C&sub4;-Alkyl;
substituiertem geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkyl
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent
ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;...C&sub4;-Alkyl,
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit C&sub1;...C&sub4;-Alkyl;
Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und
Dihydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R&sub2; ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
Wasserstoff; geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl mit
1 bis 8 Kohlenstoffatomen; Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl,
wobei der Benzyl-, (Phenyl)ethyl- oder Phenyl-Substituent an
dem Benzolring wahlweise substituiert ist mit einem oder
zwei Teilen, die unabhängig unter der Voraussetzung
ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;...C&sub4;-
Alkyl, C&sub1;...C&sub4;-Alkoxy und Halogen, daß, wenn der Benzolring
mit zwei solcher Teile substituiert ist, die Teile dann
gemeinsam nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten;
R&sub4; ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Amino,
C&sub1;...C&sub4;-Alkylamino, Di-C&sub1;...C&sub4;-Alkylamino, C&sub1;...C&sub4;-Alkoxy,
Phenylthio, C&sub1;...C&sub4;-Alkylthio und Morpholino; sowie
jedes R unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus C&sub1;...C&sub4;-Alkoxy, Halogen und C&sub1;...C&sub4;-Alkyl, und
n eine ganze Zahl von Null bis 2 unter der Voraussetzung,
daß, wenn n zwei beträgt, die genannten R-Gruppen gemeinsam
nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten;
welches Verfahren die umfaßt:
(1) Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
R&sub1;NH&sub2;,
um eine Verbindung der Formel
zu erhalten;
(2) Reduzieren des Produkts von Schritt (1) und
(3) Umsetzen des Produkts von Schritt (2) mit einer
Verbindung der Formel R&sub2;C(O-Alkyl)&sub3;, worin R&sub2; wie vorstehend
festgelegt ist und jedes Alkyl unabhängig ausgewählt wird
aus dar Gruppe, bestehend aus geradkettigem oder
verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer
Verbindung der Formel R&sub2;COOH, worin R&sub2; wie vorstehend
festgelegt ist, oder einer Mischung davon; und
(4) Umsetzen des Produkts von Schritt (3) mit einer
Verbindung der Formel R&sub4;H oder mit einer Verbindung der
Formel R&sub4;M, worin M ein Alkalimetall ist, in einem inerten
Lösemittel.
5. Verbindung der Formel
- worin sind:
R&sub1; ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen, geradkettigem oder verzweigtkettigem
Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin die
olefinische ungesättigte Stelle mindestens um ein
Kohlenstoffatom entfernt von dem 1-Stickstoff ist;
substituiertes geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl
mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin die olefinische
ungesättigte Stelle mindestens um ein Kohlenstoffatom
entfernt von dem 1-Stickstoff ist und worin der Substituent
ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;...C&sub4;-Alkyl,
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit C&sub1;...C&sub4;-Alkyl;
substituiertem geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkyl
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent
ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;...C&sub4;-Alkyl,
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit C&sub1;...C&sub4;-Alkyl;
Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und
Dihydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
jedes R unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus C&sub1;...C&sub4;-Alkoxy, Halogen und C&sub1;...C&sub4;-Alkyl, und
n eine ganze Zahl von Null bis 2 unter der Voraussetzung,
daß, wenn n zwei beträgt, die genannten R-Gruppen gemeinsam
nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
6. Verbindung der Formel
worin sind:
R&sub1; ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen, geradkettigem oder verzweigtkettigem
Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin die
olefinische ungesättigte Stelle mindestens um ein
Kohlenstoffatom entfernt von dem 1-Stickstoff ist;
substituiertes geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl
mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin die olefinische
ungesättigte Stelle mindestens um ein Kohlenstoffatom
entfernt von dem 1-Stickstoff ist und worin der Substituent
ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;...C&sub4;-Alkyl,
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit C&sub1;...C&sub4;-Alkyl;
substituiertem geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkyl
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent
ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;...C&sub4;-Alkyl,
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit C&sub1;...C&sub4;-Alkyl;
Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und
Dihydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
jedes R unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
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