-
GEBIET DER
ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales Präparat und
insbesondere ein transdermales Präparat mit verbesserter Hautdurchdringbarkeit,
welches eine höhere
Konzentration von hydrophilem Arzneimittel oder einer Salzform eines
Arzneimittels enthält.
-
HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
-
Seit
kurzem steht die Entwicklung eines neuen Arzneimittelzufuhrsystems
im Rampenlicht und besetzt den größten Teil der pharmazeutischen
Wissenschaften. Das Ziel der Entwicklung eines Arzneimittelzufuhrsystems
ist die Wirksamkeit und Sicherheit der Arzneimittelverabreichung
und die Annehmlichkeit für
den Patienten. Von den verschiedenen Arzneimittelzufuhrsystemen
spielt die Entwicklung von transdermalen Arzneimittelzufuhrsystemen
auf Basis der Änderung
der Verabreichungsroute eine führende
Rolle. Präparate
auf Basis des transdermalen Arzneimittelzufuhrsystems unter Verwendung
von Arzneimitteln, wie Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Estradiol,
Scopolamin, Clonidin, Nicotin, Testosteron, Fentanyl, Tolubuterol
usw., als Hauptkomponente sind entwickelt und vertrieben worden
und Untersuchungen über
das transdermale Arzneimittelzufuhrsystem unter Verwendung anderer
Arzneimittel sind umfangreich durchgeführt worden.
-
Ein
solches transdermales Arzneimittelzufuhrsystem hat eine Reihe von
Vorteilen im Vergleich zur herkömmlichen
oralen Verabreichung oder Injektion. Zum Beispiel wird ein oral
verabreichtes Arzneimittel im Magen-Darm-Trakt absorbiert und vor
Eintritt in den Körperkreislauf
aufgrund des First-Pass-Effekts, durch den ein Arzneimittel durch
Enzyme in der Leber metabolisiert wird, in inaktive Metaboliten
umgewandelt, was zu einer Verringerung der Wirksamkeit führt. Insbesondere
nicht steroide entzündungshemmende
Arzneimittel verursachen häufig
bei oraler Verabreichung Magenstörungen,
aber durch transdermale Verabreichung kann der First-Pass-Effekt vermieden
werden und der Grad und das Auftreten von Magenstörungen verringert
werden. Ferner kann beim transdermalen Arzneimittelzufuhrsystem
der Blutspiegel des Arzneimittels über einen langen Zeitraum auf
einem konstanten Niveau gehalten werden, weswegen nachteilige Wirkungen,
wie sie bei oraler Dosierung oder Injektion aufgrund eines übermäßig hohen
Blutspiegels des Arznei mittels unmittelbar nach der Verabreichung
auftreten, vermieden werden können
und bei einem Arzneimittel, das aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit
häufig
verabreicht werden sollte, kann die Verabreichungshäufigkeit
verringert werden. Außerdem
besitzt das transdermale Arzneimittelzufuhrsystem den zusätzlichen
Vorteil, dass die Anwendung augenblicklich unterbrochen werden kann,
wenn eine nachteilige Wirkung auftritt.
-
Die
Haut, welche die Oberfläche
des Körpers
bedeckt, wirkt aber als Barriere für die Einführung von externen Substanzen
in den Körper,
so dass, da die Haut selbst als geschwindigkeitsbeschränkender
Schritt wirkt, beim Arzneimittelpermeationsverfahren die Permeabilität von Arzneimittel
nicht beschränkt
werden kann. Daher ist außer
bei einer außerordentlichen
geringen Anzahl von Arzneimitteln, wie Scopolamin und Nitroglycerin,
bei den meisten Arzneimitteln die perkutane Absorption einer ausreichenden
Menge des Arzneimittels für
eine pharmakologische Wirkung schwierig. Ferner ist bekannt, dass
hydrophile Arzneimittel oder eine Salzform eines Arzneimittels aufgrund
ihrer hohen Polarität
im Vergleich zu allgemeinen Arzneimitteln schwer durch die Haut
zu absorbieren sind.
-
Zur Überwindung
dieses Problems sind ein Verfahren zur Erhöhung der Menge des aufgeteilten
Arzneimittels in die Haut von einem transdermalen Arzneimittelzufuhrsystem
durch Erhöhung
der Arzneimittelkonzentration in dem transdermalen Arzneimittelzufuhrsystem,
ein Verfahren zur Hydratisierung der Haut durch Verwendung von Material
mit geringer Feuchtigkeitspermeation, um die Freisetzung von Schweiß oder Feuchtigkeit
zu vermeiden, ein Verfahren zur Verwendung eines Durchdringungsverbesserungsmittels,
welches die Barrierefunktion gegen eine äußere Substanz verringert, und
ein Verfahren der Verwendung von Ultraschall oder elektrischem Strom
vorgeschlagen und umfangreich untersucht worden.
-
Im
Hinblick auf Arzneimittel, die bei einem transdermalen Präparat angewendet
werden, besitzen andererseits hydrophile Arzneimittel oder eine
Salzform eines Arzneimittels keine gute Kompatibilität mit einer Klebstoffbasis
und zeigen eine schlechte Hautdurchdringung relativ zu einem hydrophoben
oder Basen-Arzneimittel,
so dass hauptsächlich
hydrophobe oder Basen-Arzneimittel eingesetzt worden sind.
-
Der
Grund für
die Umwandlung von Arzneimittel in die Salzform liegt aber in der
Solubilisierung eines Arzneimittels mit sehr geringer Löslichkeit,
in der Maskierung von schlechtem Geschmack und Geruch, der Verfestigung
eines flüssigen
Arzneimittels oder der Verbesserung der Arzneimittelstabilität. Daher
ist es im Fall von Basen-Arzneimitteln mit schlechtem Geruch oder
geringer Stabilität
schwierig, ein transdermales Arzneimittelzufuhrsystem zu entwickeln.
-
Außerdem sollten
Klebstoffe, die allgemein für
die transdermale Medikation und Pflaster verwendet werden, ein genügendes Haftvermögen zur
Anhaftung des Präparats
an die Haut über
einen langen Zeitraum aufweisen. Als Plattform können Acryl-, Gummi- oder Silicon-Haftkleber
aufgezählt
werden. Von diesen sind Gummi- und
Silicon-Klebstoffe grundsätzlich
hydrophob im Vergleich zu Acrylklebstoffen, so dass sich ein Acrylklebstoff
als Klebstoff für
ein hydrophiles Arzneimittel oder eine Salzform eines Arzneimittels
eignet.
-
Bei
Acrylklebstoffen spaltet bei nahezu hydrophilen Emulsions-Acrylklebstoffen
das Mischen mit einer übermäßigen Menge
an einer Salzform eines Arzneimittels aber die Emulsion, was die
Ausfällung
des Klebstoffs verursacht. Es ist daher schwierig, eine ausreichende
Beladungsmenge des Arzneimittels für eine pharmakologische Wirkung
zu ermöglichen,
was zu Schwierigkeiten bei der Herstellung eines transdermalen Pflasters
führt.
-
Zur
Lösung
des wie vorstehend beschriebenen Problems ist der Versuch der Zugabe
eines Solubilisierungsmittels, wie Polyethylenglycol, Glycerin,
oder die Einführung
von hydrophilem Polyvinylpyrrolidon in den Acrylklebstoff gemacht
worden, um es zu ermöglichen,
dass das hydrophile Arzneimittel oder die Salzform des Arzneimittels
in die Klebstoffschicht aufgenommen werden. Es können z.B. die folgenden Patente
aufgezählt
werden.
-
Das
US-Patent Nr. 5252588 beschreibt, dass Eperison, Tolperison oder
ein Salz davon zu einem transdermalen Präparat unter Verwendung von
Acrylklebstoff, zu dem Polyvinylpyrrolidon gegeben wurde, und durch
Zugabe von vernetztem Polyvinylpyrrolidon formuliert wurden.
-
Das
US-Patent Nr. 5035894 offenbart eine Klebstoffzusammensetzung umfassend
ein statistisches Pfropfcopolymer mit einem Siloxangerüst gepfropft
mit Polyethylenoxid-Einheiten. Hydrophile Arzneimittel, wie bestimmte
Steroide, können in
die Klebstoffzusammensetzung unter Bildung einer Zusammensetzung
mit gesteuerter Freigabe dispergiert werden.
-
Die
offengelegte JP-Patentanmeldung
JP 7145048A offenbart die Herstellung eines
transdermalen Pflasters von einem Salz von Guanabenz und Guanfacin
durch Verwendung von N-Vinyl-2-pyrrolidon, das eine Art von Monomer
von Acrylharz ist, und durch Zugabe von Poly(ethylenglycol) und
Polyvinylpyrrolidon.
-
Die
internationale Patentanmeldung WO 200006659A1 ist dadurch gekennzeichnet,
dass ein Arzneimittel, das eine hohe Hautpermeabilität in Anwesenheit
von Feuchtigkeit zeigt, über
die transdermale Route verabreicht wird, indem man einen Acrylklebstoff
einen flüssigen
mehrwertigen Alkohol, wie Glycerin, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol,
Diglycerin, Dipropylenglycol, 1,2,6-Hexantriol, Sorbit, Polyethylenglycol
und Pentaerythrit, enthalten lässt.
-
Die
einfache Zugabe eines Solubilisierungsmittels verursacht aber eine Änderung
der Eigenschaften des Acrylklebstoffs, was zu einer negativen Wirkung
bezüglich
der Hauthaftung führt.
Da die meisten Solubilisierungsmittel hydrophil sind, ist die Kompatibilität mit Acrylklebstoff
nicht gut, daher ist es schwierig, ein zweckmäßiges Solubilisierungsmittel
auszuwählen.
Außerdem
kann ein übermäßiger Einsatz
solcher Solubilisierungsmittel Hautreizung hervorrufen.
-
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
-
Die
Erfinder der vorliegenden Erfindung führten umfangreiche Untersuchungen
aus, um ein transdermales Präparat
mit verbesserter Hautdurchdringung zu entwickeln, wobei höhere Konzentrationen
eines hydrophilen Arzneimittels oder einer Salzform eines Arzneimittels
enthalten ist, und stellten als Ergebnis die vorliegende Erfindung
auf Basis der Feststellung fertig, dass das genannte Ziel durch
Verwendung eines Acrylklebstoffs mit einer Poly(ethylenoxid)- oder
Poly(ethylenoxid)monomethylether-Seitenkette als Klebstoff für dieses
Präparat
bewerkstelligt werden kann.
-
Das
Ziel der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung eines
transdermalen Präparats
mit verbesserter Hautdurchdringung, das höhere Konzentrationen eines
hydrophilen Arzneimittels oder einer Salzform eines Arzneimittels
enthalten kann und die Arzneimittelstabilität im Präparat gewährleistet.
-
KURZE BESCHREIBUNG DER
ZEICHNUNGEN
-
1 zeigt
die Freisetzungsrate der Salzform eines Arzneimittels aus den Präparaten
von Beispiel 4 (•)
und den Vergleichsbeispielen 4-1 (♦) und 4-2 (∎). 2 zeigt
die Freisetzungsrate einer Salzform eines Arzneimittels aus den
Präparaten
von Beispiel 8 (•)
und Vergleichsbeispiel 8 (∎).
-
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales Präparat, das
hohe Konzentrationen eines hydrophilen Arzneimittels oder einer
Salzform eines Arzneimittels in einem Acrylklebstoff enthalten kann,
eine erhöhte
Hautdurchdringung von Arzneimittel zeigt und eine verbesserte Arzneimittelstabilität in der
Klebstoffschicht ermöglicht.
Das heißt,
die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales Präparat umfassend
ein Arzneimittel, das durch Haut zu absorbieren ist, und einen Klebstoff,
der das Arzneimittel enthalten kann, wobei das Arzneimittel hydrophil
oder in Salzform ist und der Klebstoff ein Acrylpolymer mit Poly(ethylenoxid)
(als Poly(ethylenglycol) bezeichnet, wenn das Molekulargewicht unter
10.000 ist) oder Poly(ethylenoxid)monomethylether in der Seitenkette
ist.
-
Das
Präparat
der vorliegenden Erfindung kann ferner ein Solubilisierungsmittel
umfassen, um die Arzneimittelkonzentration in der Klebstoffschicht
zu erhöhen.
-
Das
Präparat
der vorliegenden Erfindung kann ferner ein Hautdurchdringungsverbesserungsmittel umfassen,
um die Hautdurchdringung des Arzneimittels in der Klebstoffschicht
zu verbessern.
-
Die
vorliegende Erfindung ist gekennzeichnet durch die Verwendung eines
Acrylklebstoffs mit Poly(ethylenoxid) oder Poly(ethylenoxid)monomethylether
in der Seitenkette, um den Gehalt des hydrophilen Arzneimittels
oder der Salzform des Arzneimittels in der Basis zu erhöhen und
die Hautdurchdringung des Arzneimittels zu steigern.
-
Nach
einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung kann die Konzentration
des hydrophilen Arzneimittels oder der Salzform des Arzneimittels
im transdermalen Präparat
durch Zugabe von Solubilisierungsmitteln für den Acrylklebstoff erhöht werden. Überdies
können
Hautdurchdringungsverbesserungsmittel ferner enthalten sein, um
die Arzneimitteldurchdringung durch die Haut zu verbessern, indem
die Aufteilung des Arzneimittels vom transdermalen Präparat in
die Haut erhöht
oder die Hautbarrierefunktion verringert wird.
-
Im
allgemeinen haben hydrophile Arzneimittel oder Salzformen von Arzneimitteln
eine sehr hohe Löslichkeit
in Wasser. Dementsprechend ist ihre Löslichkeit in herkömmlichem
Acrylklebstoff beträchtlich
niedrig, wodurch es schwierig ist, es zu ermöglichen, dass eine ausreichende
Menge des Arzneimittels für
eine pharmakologische Wirkung in der Acrylklebstoffschicht enthalten
ist. Um diese Beschränkung
zu überwinden,
verwendeten die Erfinder der vorliegenden Erfindung Acrylklebstoff,
worin ein Monomer mit hydrophilem Poly(ethylenoxid) oder Poly(ethylenoxid)monomethylether
eingeführt
wurde, wodurch die Hautdurchdringung durch Verbesserung der Löslichkeit
des hydrophilen Arzneimittels oder der Salzform des Arzneimittels
gegenüber
Acrylklebstoff erhöht
wurde.
-
Herkömmlicher
Acrylklebstoff kann durch Copolymerisation von Monomer, z.B. Alkyl(meth)acrylat-Monomer,
wie Methylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat, Propylacrylat,
Isopropylacrylat, Butylacrylat, Isobutylacrylat, tert.-Butylacrylat,
Butylmethacrylat, Isobutylmethacrylat, tert.-Butylmethacrylat, 2-Ethylhexylacrylat und
Glycidylmethylacrylat; Hydroxylmonomer, wie Hydroxyethylacrylat
und Hydroxypropylacrylat; Carboxylmonomer, wie Acrylsäure und
Methacrylsäure;
oder Monomer, wie Vinylacetat, hergestellt werden.
-
Der
Acrylklebstoff nach der vorliegenden Erfindung kann hergestellt
werden durch Copolymerisation des wie vorstehend beschriebenen Monomers
in Verbindung mit einem Monomer, das Poly(ethylenoxid) bereitstellt,
z.B. Poly(ethylenoxid)monomethacrylat, Poly(ethylenoxid)acrylat,
oder einem Monomer, das Poly(ethylenoxid)monomethylether bereitstellt,
z.B. Poly(ethylenoxid)monomethylethermonomethacrylat, oder kann
hergestellt werden durch Einführung
von Poly(ethylenoxid) oder Poly(ethylenoxid)monomethylether über eine
chemische Reaktion in einen bereits hergestellten Acrylklebstoff,
was es ermöglicht,
dass der Klebstoff Poly(ethylenoxid) oder Poly(ethylenoxid)monomethylether
in der Seitenkette aufweist.
-
Das
Molekulargewicht von Poly(ethylenoxid) oder Poly(ethylenoxid)monomethylether,
das durch das genannte Monomer zugeführt wird, und von Poly(ethylenoxid)
oder Poly(ethylenoxid)monomethylether, das in die Seitenkette eingeführt wird,
liegt im Bereich von 100 bis 30.000, bevorzugt 400 bis 5.000. Die Menge
von Poly(ethylenoxid) oder Poly(ethylenoxid)monomethylether im Endproduktpolymer
liegt bezogen auf das Gesamtgewicht des Polymers im Bereich von
0,01 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 30 Gew.-%.
-
Das
Polymer, das gemäß der vorliegenden
Erfindung als Seitenkette Poly(ethylenoxid) oder Poly(ethylenoxid)monomethylether
aufweist, kann durch gleichzeitiges Polymerisieren in einem zweckmäßigen Verhältnis von
Poly(ethylenoxid)monomethacrylat, Poly(ethylenoxid)acrylat oder
Poly(ethylenoxid)monomethylethermonomethacrylat, die als Monomer
bereitgestellt werden, und herkömmlichen
Acrylaten wie vorstehend beschrieben erhalten werden. Oder es kann
hergestellt werden durch Einführung
von Poly(ethylenoxid) oder Poly(ethylenoxid)monomethylether in einen
bereits hergestellten Acrylklebstoff.
-
Als
hydrophiles Arzneimittel oder als Salzform des Arzneimittels, das
in das transdermale Präparat
der vorliegenden Erfindung aufgenommen werden kann, können Natrium-,
Kalium- und Diethylammoniumsalz von Diclofenac, Amfenac, Aceclofenac
und Alclofenac; Ketorolactromethamin; Hydrochlorid-, Phosphat- oder
Methansulfonatsalz von Eperison oder Tolperison; Oxybutininchlorid;
Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Fumarat-, Succinat- oder Tartratsalz
von Diphenylhydramin, Ketotifen, Doxylamin, Promethazin oder Trimeprazin;
Hydrochlorid- oder Sulfatsalz von Tulobuterol, Clenbuterol, Procaterol
oder Terbutalin; Hydrochloridsalz von Ondansetron, Granisetron oder
Ramosetron aufgezählt
werden, sie sind aber nicht darauf beschränkt.
-
Die
Menge dieser Arzneimittel im Präparat
kann im Bereich von 1 bis 50 Gew.-% auf Basis des Gesamtgewichts
der Acrylklebstoffschicht liegen, bevorzugt 1 bis 40 Gew.-%, bevorzugter
2 bis 30 Gew.-%.
-
Bei
einem transdermalen Präparat,
das Arzneimittel durch die normale Haut zuführt, sollte das Arzneimittel
Kompatibilität
mit dem Klebstoffpolymer aufweisen. Außerdem sollte es möglich sein,
eine große
Menge an Arzneimittel durch Wanderung des Arzneimittels vom Präparat in
die Haut der Haut zuzuführen
und dann sollte das gewanderte Arzneimittel in den Körperkreislauf über Hautdurchdringung
eintreten. Nur auf diese Weise kann sich die gewünschte Wirksamkeit ergeben.
-
Da
die Haut, welche die Oberfläche
des Körpers
darstellt, als Barriere gegen die Einführung von externen pathogenen
oder toxischen Substanzen in den Körper wirkt, wie vorstehend
beschrieben, beschränkt dies
die Durchdringung oder Zuführung
von Arzneimittel. Daher werden bei einem Präparat auf Basis eines transdermalen
Arzneimittelzufuhrsystems häufig
Hautdurchdringungsverbesserungsmittel eingesetzt, um die Hautdurchdringung
zu verbessern, insbesondere die Durchdringung durch das Stratum
corneum, der obersten Barriere für
die Einführung
einer externen Substanz.
-
Die
Hautdurchdringungsverbesserungsmittel, die beim herkömmlichen
transdermalen Arzneimittelzufuhrsystemen verwendet werden, werden
gewöhnlich
auf Basis der Suche nach einer Substanz, welche die Hautdurchdringbarkeit
nur für
ein Arzneimittel verbessert, ausgewählt. Daher zeigen bei einem
realen Präparat diese
ausgewählten
Hautdurchdringungsverbesserungsmittel keine gute Kompatibilität mit dem
Klebstoffpolymer oder zeigen bei Anwendung bei einem Präparat unter
Verwendung des transdermalen Systems häufig nicht die gewünschte Wirkung,
obwohl sich die Wirkung in einem flüssigen Vehikel beim Mischen
mit dem Arzneimittel zeigt.
-
Zur
Entwicklung eines wirksameren transdermalen Arzneimittelzufuhrsystems
für hydrophile
Arzneimittel oder eine Salzform des Arzneimittels werden bei der
vorliegenden Erfindung daher ein Solubilisierungsmittel, das die
Löslichkeit
des hydrophilen Arzneimittels oder der Salzform des Arzneimittels
gegenüber
Polymerklebstoff erhöht,
damit eine größere Menge
an hydrophilem Arzneimittel oder an Salzform des Arzneimittels in
dem Polymerklebstoff solubilisiert wird, und ein Hautdurchdringungsverbesserungsmittel,
das die Wanderung zur Haut und die Hautdurchdringung des hydrophilen
Arzneimittels oder der Salzform des Arzneimittels stimuliert, alternativ
oder zusammen einsetzt, wodurch ein Präparat mit sehr überlegener
Hautdurchdringung im Vergleich zum herkömmlichen Präparat bereitgestellt wird.
-
Als
Beispiel für
das Solubilisierungsmittel für
die Klebstoffschicht des hydrophilen Arzneimittels oder der Salzform
des Arzneimittels wie vorstehend beschrieben können destilliertes Wasser,
Ethanol, Isopropanol, Propylenglycol, Glycerin, Poly(ethylenglycol)
(insbesondere Poly(ethylenglycol) mit einem Molekulargewicht von 200
bis 2.000), Ethoxydiglycol, Dimethylsulfoxid aufgezählt werden
und diese können
in einem Bereich von 0,5 bis 50 Gew.-% auf Basis der Klebstoffschicht,
bevorzugt 1 bis 30 Gew.-%, verwendet werden.
-
Überdies
können
als Beispiel für
das Hautdurchdringungsverbesserungsmittel, das die Hautdurchdringbarkeit
des hydrophilen Arzneimittels oder der Salzform des Arzneimittels
durch Verringerung der Barrierefunktion der Haut verbessert, aufgezählt werden
höhere
Fettsäuren,
wie Laurinsäure
und Ölsäure; höhere Alkohole,
wie Laurylalkohol und Oleylalkohol; höhere Fettsäureester, wie Isopropylmyristat;
Fettsäureester
von Glycerin, wie Glycerinmonolaureat und Glycerinmonooleat; Fettsäureether
von Poly(ethylenglycol), wie Polyoxyethylen(2)laurylether und Polyoxyethylen(2)oleylether;
Fettsäureester
von Poly(ethylenglycol), wie Poly(ethylenglycol)laurat; Fettsäureether
von Propylenglycol, wie Propylenglycollaurylether; Fettsäureester
von Propylenglycol, wie Propylenglycolmonolaurat und Propylenglycolmonooleat;
Sorbitanfettsäureester,
wie Sorbitanmonolaurat und Sorbitanmonooleat; Poly(ethylenglycol)sorbitanfettsäureester,
wie Poly(ethylenglycol)sorbitanmonolaurat; Terpene, wie Menthol,
Mentholderivate und Limonen; Sulfoxide, die Dimethylsulfoxid und
Dodecylsulfoxid; Pyrrolidone, wie N-Methyl-2-pyrrolidon; Amide,
wie Lauryldiethanolamid; und N-Hydroxymethyllactat, Sorbit, Harnstoff,
Squalen, Olivenöl,
Mineralöl
und deren Derivate und diese können
in einem Bereich von 0,5 bis 50 Gew.-% auf Basis des Gesamtgewichts
der Klebstoffschicht, bevorzugt 1 bis 30 Gew.-%, eingesetzt werden.
-
Das
transdermale Präparat
nach der vorliegenden Erfindung kann in einem Pflästerchen,
Pflaster, Band, einer Breipackung usw. formuliert werden und die
Herstellungsverfahren für
jede Formulierung sind den Fachleuten bekannt.
-
Bei
einem Pflaster wird z.B. im allgemeinen Trägermaterial verwendet, um das
Präparat
zu schützen, und
die Hautdurchdringung, die Haftung und das Aussehen können in
bestimmtem Umfang durch Verwendung von zusätzlichem Trägermaterial gesteuert werden.
Als Trägermaterial,
das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann jedes Trägermaterial
verwendet werden, das in einem herkömmlichen transdermalen System
verwendet wird. Es können
z.B. Materialien mit hoher Luft- und
Feuchtigkeitsdurchlässigkeit
verwendet werden, wie Vliesware, Baumwollgewebe und Gewebe oder
Einschichtfolie oder Laminatfolie von Poly(ethylentereph thalat),
Polyurethan, Polyethylen, Polypropylen, Ethylenvinylacetat, Aluminiumbehandeltes
Polyethylen usw. Falls notwendig, können Vliesware oder Baumwollgewebe
in laminierter Form mit Kunststofffolie, die keine Feuchtigkeitsdurchlässigkeit
aufweist, verwendet werden.
-
Nachstehend
wird die vorliegende Erfindung durch Bezugsbeispiele, Vergleichsbeispiele
und Beispiele genauer erläutert.
-
Referenzbeispiel 1
-
(A) Herstellung von Acrylklebstoff-1
(Vergleich)
-
2-Ethylhexylacrylat,
40 Gew.-Teile, Acrylsäure,
6 Gew.-Teile, Methylmethacrylat, 20 Gew.-Teile, Vinylacetat, 34
Gew.-Teile, Benzoylperoxid (BPO), 1,0 Gew.-Teile und Ethylacetat, 100 Gew.-Teile,
wurden in einen Reaktionsbehälter
mit Rückflusskühler und
Rührer
gegeben und die Polymerisation wurde bei langsamem Rühren unter
Stickstoffatmosphäre
bei 60°C
durchgeführt.
Um den Polymerisationsgrad zu regulieren, wurde Ethylacetat, 100
Gew.-Teile, während
der Polymerisation langsam zur Reaktionsmischung gegeben und die Reaktion
wurde 9 h durchgeführt.
Zu diesem Zeitpunkt war der Polymerisationsgrad mindestens 99,9%.
Ein selbstvernetzendes Produkt wurde durch Zugabe von Aluminiumacetylacetonat
zum Polymerisationsprodukt unter Rühren (200 U/min) erhalten.
Eine zweckmäßige Menge
von Ethylacetat wurde zur erhaltenen Polymerlösung gegeben, um den Feststoffgehalt
auf etwa 40 Gew.-% zu bringen. Im Ergebnis wurde ein Acrylcopolymer-Klebstoff
aus Ethylhexylacrylat, Acrylsäure,
Methylmethacrylat und Vinylacetat erhalten.
-
(B) Herstellung von Acrylklebstoff-2
(Vergleich)
-
2-Ethylhexylacrylat,
97,4 Gew.-Teile, Methacrylsäure,
2,5 Gew.-Teile, Poly(ethylenglycol)dimethacrylat, 0,1 Gew.-Teile
Benzoylperoxid, 1,0 Gew.-Teile, und Ethylacetat, 100 Gew.-Teile,
wurden in einen Reaktionsbehälter
mit Rückflusskühler und
Rühren
gegeben und die Polymerisation wurde unter langsamem Rühren unter
Stickstoffatmosphäre
bei 60°C
durchgeführt.
Um den Polymerisationsgrad zu regulieren, wurde Ethylacetat, 100
Gew.-Teile, langsam während
der Polymerisation zur Reaktionsmischung gegeben und die Reaktion
wurde 9 h durchgeführt.
Zu diesem Zeitpunkt war der Polymerisationsgrad mindestens 99,9%.
Die sich ergebende Mischung wurde durch Zugabe von Ethylacetat eingestellt,
damit der Feststoffgehalt auf etwa 40 Gew.-% gebracht wurde. Im
Ergebnis wurde ein Acrylcopolymer-Kleb stoff aus 2-Ethylhexylacrylat,
Methacrylat und Poly(ethylenglycol)dimethacrylat erhalten.
-
(C) Herstellung von Acrylklebstoff-3
(Vergleich)
-
Unter
den gleichen Bedingungen wie im obigen Referenzbeispiel 1(B) beschreiben
wurden 2-Ethylhexylacrylat, 85 Gew.-Teile, Vinylpyrrolidon, 15 Gew.-Teile, und Benzyolperoxid,
0,1 Gew.-Teile, durch Zugabe von Ethylacetat copolymerisiert. Zu
diesem Zeitpunkt war der Polymerisationsgrad mindestens 99,9%. Eine zweckmäßige Menge
von Ethylacetat wurde zur erhaltenen Polymerlösung gegeben, um den Feststoffgehalt auf
etwa 40 Gew.-% zu bringen. Im Ergebnis wurde ein Acrylcopolymer-Klebstoff
aus 2-Ethylhexylacrylat und Vinylpyrrolidon erhalten.
-
(D) Herstellung von Acrylklebstoff-4
(vorliegende Erfindung)
-
Unter
den gleichen Bedingungen wie im obigen Referenzbeispiel 1(B) beschrieben
wurden 2-Ethylhexylacrylat, 65 Gew.-Teile, Poly(ethylenglycol)(400)monomethacrylat,
5 Gew.-Teile (die Zahl in Klammern bedeutet das Molekulargewicht
von Poly(ethylenglycol) genauso wie nachstehend), Butylacrylat,
20 Gew.-Teile, Methylmethacrylat,
10 Gew.-Teile, und Benzoylperoxid, 0,1 Gew.-Teile, durch Zugabe
von Ethylacetat copolymerisiert. Zu diesem Zeitpunkt war der Polymerisationsgrad
mindestens 99,9%. Eine angemessene Menge von Ethylacetat wurde zur
erhaltenen Polymerlösung
gegeben, um den Feststoffgehalt auf etwa 40 Gew.-% zu bringen. Auf
diese Weise wurde ein Acrylklebstoff mit Poly(ethylenoxid) als Seitenkette
erhalten.
-
(E) Herstellung von Acrylklebstoff-5
(vorliegende Erfindung)
-
Außer der
Verwendung von Poly(ethylenglycol)(1000)monomethacrylat anstelle
von Poly(ethylenglycol)(400)monomethacrylat wurde er gemäß dem in
Referenzbeispiel 1(D) eingesetzten Verfahren hergestellt. Zu diesem
Zeitpunkt war der Polymerisationsgrad mindestens 99,9%. Eine angemessene
Menge an Ethylacetat wurde zur erhaltenen Polymerlösung gegeben,
um den Feststoffgehalt auf etwa 40 Gew.-% zu bringen. Im Ergebnis
wurde ein Acrylklebstoff mit Poly(ethylenoxid) als Seitenkette erhalten.
-
(F) Herstellung von Acrylklebstoff-6
(vorliegende Erfindung)
-
2-Ethylhexylacrylat,
60 Gew.-Teile, Poly(ethylenglycol)(400)acrylat, 10 Gew.-Teile, Hydroxyethylacrylat,
5 Gew.-Teile, Methylmethacrylat, 10 Gew.-Teile, Acryl säure, 5 Gew.-Teile,
Vinylacetat, 10 Gew.-Teile, und Benzoylperoxid, 0,1 Gew.-Teile,
wurden durch Zugabe von Ethylacetat unter den gleichen Bedingungen wie
in Referenzbeispiel 1(D) beschrieben copolymerisiert. Zu diesem
Zeitpunkt war der Polymerisationsgrad mindestens 99,9%. Eine angemessene
Menge an Ethylacetat wurde zu der erhaltenen Polymerlösung gegeben,
um den Feststoffgehalt auf etwa 40 Gew.-% zu bringen. Im Ergebnis
wurde ein Acrylklebstoff mit Poly(ethylenoxid) als Seitenkette erhalten.
-
(G) Herstellung von Acrylklebstoff-7
(vorliegende Erfindung)
-
2-Ethylhexylacrylat,
50 Gew.-Teile, Poly(ethylenglycol)(400)monomethylethermonomethacrylat,
10 Gew.-Teile, Butylacrylat, 15 Gew.-Teile, Methylmethacrylat, 10
Gew.-Teile, Vinylacetat, 5 Gew.-Teile, Acrylsäure, 5 Gew.-Teile, Hydroxyethylacrylat,
5 Gew.-Teile, und Benzoylperoxid, 0,1 Gew.-Teile, wurden durch Zugabe von
Ethylacetat unter den gleichen Bedingungen wie in Referenzbeispiel
1(D) beschrieben, copolymerisiert. Zu diesem Zeitpunkt war der Polymerisationsgrad
mindestens 99,9%. Eine angemessene Menge von Ethylacetat wurde zur
erhaltenen Polymerlösung
gegeben, um den Feststoffgehalt auf etwa 40 Gew.-% zu bringen. Im
Ergebnis wurde ein Acrylklebstoff mit Poly(ethylenoxid)monomethylether
als Seitenkette erhalten.
-
(H) Herstellung von Acrylklebstoff-8
(vorliegende Erfindung)
-
Außer der
Verwendung von Poly(ethylenglycol)(1000)monomethylethermonomethacrylat
anstelle von Poly(ethylenglycol)(400)monomethylethermonomethacrylat
wurde er gemäß dem in
Referenzbeispiel 1(G) eingesetztem Verfahren hergestellt. Zu diesem
Zeitpunkt war der Polymerisationsgrad mindestens 99,9%. Eine angemessene
Menge an Ethylacetat wurde zur erhaltenen Polymerlösung gegeben,
um den Feststoffgehalt auf etwa 40 Gew.-% zu bringen. In dieser
Weise wurde ein Acrylklebstoff mit Poly(ethylenoxid)monomethylether
als Seitenkette erhalten.
-
(I) Herstellung von Acrylklebstoff-9
(vorliegende Erfindung)
-
2-Ethylhexylacrylat,
40 Gew.-Teile, Acrylsäure,
6 Gew.-Teile, Methylmethacrylat, 20 Gew.-Teile, Vinylacetat, 34
Gew.-Teile, Benzoylperoxid (BPO), 1,0 Gew.-Teile, und Ethylacetat, 100 Gew.-Teile,
wurden in einen Reaktionsbehälter
mit Rückflusskühler und
Rührer
gegeben und die Polymerisation wurde unter langsamem Rühren unter
Stickstoffatmosphäre
bei 60°C
durchgeführt.
Zur Regulierung des Polymerisationsgrads wurde Ethylacetat, 100
Gew.-Teile, langsam zur Reaktionsmischung während der Polymerisationsreaktion
zugegeben und die Reaktion wurde 9 h durchgeführt. Das Syntheseprodukt wurde
in einer überschüssigen Menge
an Methanol ausgefällt
und im Vakuumofen bei 60°C
für 2 Tage
getrocknet. Zu diesem Zeitpunkt war der Polymerisationsgrad mindestens
99,9%. Der synthetisierte Acrylklebstoff, 80 Gew.-Teile, Poly(ethylenglycol)(400)monomethylether,
20 Gew.-Teile, p-Toluolsulfonsäure,
0,5 Gew.-Teile, Salzsäure,
0,5 Gew.-Teile, und Tetrahydrofuran (THF), 200 Gew.-Teile, wurden
in einen Reaktionsbehälter
mit Rückflusskühler und
Rührer
gegeben und die Reaktion wurde unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre bei 100°C 16 h durchgeführt. Das
Syntheseprodukt wurde mit einer übermäßigen Menge
an destilliertem Wasser ausgefällt
und im Vakuumofen bei 60°C 2
Tage getrocknet. Eine angemessene Menge an Ethylacetat wurde zu
dem so erhaltenen Polymer gegeben, um einen Feststoffgehalt von
etwa 40 Gew.-% zu ermöglichen.
Im Ergebnis wurde ein Acrylklebstoff mit Poly(ethylenoxid)monomethylether
als Seitenkette erhalten.
-
Vergleichsbeispiel 1-1
-
1,0
g Diclofenac-Natrium wurde in 9,0 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-1,
der in Referenzbeispiel 1(A) hergestellt wurde, gelöst, auf
eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 100 um betrug, und im Ofen bei 80°C 20 min getrocknet. Eine Polyethylenfolie
wurde darauf laminiert, um ein Pflaster herzustellen.
-
Vergleichsbeispiel 1-2
-
2,0
g Diclofenac-Natrium und 1,0 g Poly(ethylenglycol)(400) wurden in
8,0 g (Trockengewicht) von in Referenzbeispiel 1(A) hergestelltem
Acrylkfebstoff-1 gelöst,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach dem Trocknen
etwa 50 μm
betrug, und in einem Ofen bei 80°C
für 20
min getrocknet. Eine Polyethylenfolie wurde darauf laminiert, um
ein Pflaster herzustellen.
-
Beispiel 1
-
2,0
g Diclofenac-Natrium wurden in 8,0 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-4,
der Referenzbeispiel 1(D) hergestellt wurde, gelöst, auf eine Abgabeschicht
aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen etwa 50 μm betrug,
und im Ofen bei 80°C für 20 min
getrocknet. Eine Polyethylenfolie wurde darauf laminiert, um ein
Pflaster herzustellen.
-
Vergleichsbeispiel 2
-
1,5
g Ketorolactromethamin, 1,0 g Glycerin und 0,5 g Sorbitanmonolaurat
wurden in 7,0 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-2, der in Referenzbeispiel
1(B) hergestellt wurde, gelöst,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 50 μm
betrug, im Ofen bei 80°C
für 20
min getrocknet. Eine Polyethylenfolie wurde darauf laminiert, um
ein Pflaster herzustellen.
-
Beispiel 2
-
2,0
g Ketorolactromethamin, 1,0 g Glycerin und 0,5 g Sorbitanmonolaurat
wurden in 6,5 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-5, der in Referenzbeispiel
1(E) hergestellt wurde, gelöst,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 40 μm
betrug, und im Ofen bei 80°C
für 20
min getrocknet. Eine Polyethylenfolie wurde darauf laminiert, um
ein Pflaster herzustellen.
-
Vergleichsbeispiel 3
-
1,0
g Eperisonhydrochlorid und 0,5 g Polyplasdone INF-10® (vernetztes
Polyvinylpyrrolidon) wurden mit 8,5 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-3,
der in Referenzbeispiel 1(C) hergestellt wurde, gemischt, um Eperisonhydrochlorid
zu lösen,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 50 μm betrug,
und dann im Ofen bei 80°C
für 20
min getrocknet. Im Ergebnis ist Polyplasdone INF-10® gleichmäßig in feinem
kristallinen Zustand in der Klebstoffschicht dispergiert. Eine Poly(ethylenterephthalat)-Folie
wurde darauf laminiert, um ein Pflaster herzustellen.
-
Beispiel 3
-
1,0
g Eperisonhydrochlorid und 0,5 g destilliertes Wasser wurden in
8,5 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-4, der in Referenzbeispiel
1(D) hergestellt wurde, gelöst,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 50 μm
betrug, und im Ofen bei 80°C
für 20
min getrocknet. Eine Poly(ethylenterephthalat)-Folie wurde darauf
laminiert, um ein Pflaster herzustellen.
-
Vergleichsbeispiel 4-1
-
0,5
g Tolperisonhydrochlorid, 0,5 g Ethoxydiglycol und 0,5 g Polyplasdone
INF-10® wurden
mit 8,5 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-2, der in Referenzbeispiel 1(B)
hergestellt wurde, gemischt, um Tolperisonhydrochlorid zu lösen, auf
eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 40 μm
betrug, und dann im Ofen bei 80°C
für 20
min getrocknet. Im Ergebnis wird Polyplasdone INF-10® gleichmäßig in feinem
kristallinen Zustand in der Klebstoffschicht dispergiert. Eine Poly(ethylenterephthalat)-Folie
wurde darauf laminiert, um ein Pflaster herzustellen.
-
Vergleichsbeispiel 4-2
-
0,5
g Tolperisonhydrochlorid, 0,5 g Ethoxydiglycol und 0,5 g Polyplasdone
INF-10® wurden
mit 8,5 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-3, der in Referenzbeispiel
1(C) hergestellt wurde, gemischt, um Tolperisonhydrochlorid zu lösen, auf
eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 40 μm
betrug, und dann im Ofen bei 80°C
für 20
min getrocknet. Im Ergebnis wird Polyplasdone INF-10® gleichmäßig in feinem
kristallinem Zustand in der Klebstoffschicht dispergiert. Eine Poly(ethylenterephthalat)-Folie
wurde darauf laminiert, um ein Pflaster herzustellen.
-
Beispiel 4
-
0,5
g Tolperisonhydrochlorid, 0,5 g Ethoxydiglycol und 0,5 g destilliertes
Wasser wurden in 8,5 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-4, der in
Referenzbeispiel 1(D) hergestellt wurde, gelöst, auf eine Abgabeschicht aufgetragen,
so dass die Dicke nach Trocknen etwa 40 μm betrug, und bei 80°C für 20 min
im Ofen getrocknet. Eine Poly(ethylenterephthalat)-Folie wurde darauf
laminiert, um ein Pflaster herzustellen.
-
Vergleichsbeispiel 5
-
1,5
g Oxybutininchlorid, 0,5 g Propylenglycol und 0,5 g Lauryldiethanolamid
wurden in 7,5 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-2, der in Referenzbeispiel
1(B) hergestellt wurde, gelöst,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 150 μm
betrug, und im Ofen bei 80°C
für 20
min getrocknet. Eine Polyurethanfolie wurde darauf laminiert, um
ein Pflaster herzustellen.
-
Beispiel 5
-
3,0
g Oxybutininchlorid, 0,5 g Propylenglycol und 0,5 g Lauryldiethanolamid
wurden in 6,0 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-5, der in Referenzbeispiel
1(E) hergestellt wurde, gelöst,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 75 μm
betrug, und im Ofen bei 80°C
für 20
min getrocknet. Eine Polyurethanfolie wurde darauf laminiert, um
ein Pflaster herzustellen.
-
Vergleichsbeispiel 6
-
0,7
g Diphenhydraminhydrochlorid, 1,0 g Glycerin und 1,0 g N-Methyl-2-pyrrolidon wurden
in 7,3 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-2, der in Referenzbeispiel
1(B) hergestellt wurde, gelöst,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 80 μm
betrug, und im Ofen bei 80°C
für 20
min getrocknet. Eine Polypropylenfolie wurde darauf laminiert, um
ein Pflaster herzustellen.
-
Beispiel 6
-
1,5
g Diphenhydraminhydrochlorid, 1,0 g Glycerin und 1,0 g N-Methyl-2-pyrrolidon wurden
in 6,5 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-6, der in Referenzbeispiel
1(F) hergestellt wurde, gelöst,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 40 μm
betrug, und im Ofen bei 80°C
für 20
min getrocknet. Eine Polypropylenfolie wurde darauf laminiert, um
ein Pflaster herzustellen.
-
Vergleichsbeispiel 7
-
1,0
g Ketotifenfumarat und 1,0 g Dimethylsulfoxid wurden in 8,0 g (Trockengewicht)
von Acrylklebstoff-1, der in Referenzbeispiel 1(A) hergestellt wurde,
gelöst,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 90 μm
betrug, und im Ofen bei 80°C
für 20
min getrocknet. Eine Polyethylenfolie wurde darauf laminiert, um
ein Pflaster herzustellen.
-
Beispiel 7
-
1,0
g Ketotifenfumarat und 1,0 g Dimethylsulfoxid wurden in 8,0 g (Trockengewicht)
von Acrylklebstoff-7, der in Referenzbeispiel 1(G) hergestellt wurde,
gelöst,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 90 μm
betrug, und im Ofen bei 80°C
für 20
min getrocknet. Eine Polyethylenfolie wurde darauf laminiert, um
ein Pflaster herzustellen.
-
Vergleichsbeispiel 8
-
0,3
Doxylaminsuccinat, 1,0 Poly(ethylenglycol)(400) und 1,0 g Isopropylmyristat
wurden in 7,7 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-2, der in Referenzbeispiel
1(B) hergestellt wurde, gelöst,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 90 μm
betrug, und im Ofen bei 80°C
für 20
min getrocknet. Eine Poly(ethylenterephthalat)-Folie wurde darauf
laminiert, um ein Pflaster zu bilden.
-
Beispiel 8
-
0,6
g Doxylaminsuccinat, 1,0 g Poly(ethylenglycol)(400) und 1,0 g Isopropylmyristat
wurden in 7,4 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-8, der in Referenzbeispiel
1(H) hergestellt wurde, gelöst,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 45 μm
betrug, und im Ofen bei 80°C
für 20
min getrocknet. Eine Poly(ethylenterephthalat)-Folie wurde darauf
laminiert, um ein Pflaster zu bilden.
-
Vergleichsbeispiel 9
-
0,5
g Promethazinhydrochlorid, 0,5 g Propylenglycol und 1,0 g Polyoxyethylen(2)laurylether
wurden in 8,0 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-1, der in Referenzbeispiel
1(A) hergestellt wurde, gelöst,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 80 μm
betrug, und im Ofen bei 80° für 20 min getrocknet.
Eine Poly(ethylenterephthalat)-Folie wurde darauf laminiert, um
ein Pflaster herzustellen.
-
Beispiel 9
-
1,0
g Promethazinhydrochlorid, 0,5 g Propylenglycol und 1,0 g Polyoxyethylen(2)laurylether
wurden in 7,5 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-4, der in Referenzbeispiel
1(D) hergestellt wurde, gelöst,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 40 μm
betrug, und im Ofen bei 80° für 20 min getrocknet.
Eine Poly(ethylenterephthalat)-Folie wurde darauf laminiert, um
ein Pflaster herzustellen.
-
Vergleichsbeispiel 10
-
1,0
Trimeprazintartrat, 0,5 g Ethoxydiglycol und 1,0 g Sorbitanmonolaurat
wurden in 7,5 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-2, der in Referenzbeispiel
1(B) hergestellt wurde, gelöst,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 100 μm
betrug, und im Ofen bei 80°C
für 20
min getrocknet. Eine Polyurethanfolie wurde darauf laminiert, um
ein Pflaster herzustellen.
-
Beispiel 10
-
2,0
Trimeprazintartrat, 0,5 g Ethoxydiglycol und 1,0 g Sorbitanmonolaurat
wurden in 6,5 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-4, der in Referenzbeispiel
1(E) hergestellt wurde, gelöst,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 50 μm
betrug, und im Ofen bei 80°C
für 20
min getrocknet. Eine Polyurethanfolie wurde darauf laminiert, um
ein Pflaster herzustellen.
-
Vergleichsbeispiel 11
-
0,5
g Tulobuterolhydrochlorid und 1,0 g Propylenglycolmonolaurat wurden
in 8,5 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-1, der in Referenzbeispiel
1(A) hergestellt wurde, gelöst,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 40 μm
betrug, und im Ofen bei 80°C
für 20
min getrocknet. Eine Polyethylenfolie wurde darauf laminiert, um
ein Pflaster herzustellen.
-
Beispiel 11
-
1,0
g Tulobuterolhydrochlorid und 1,0 g Propylenglycolmonolaurat wurden
in 8,0 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-6, der in Referenzbeispiel
1(F) hergestellt wurde, gelöst,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 40 μm
betrug und im Ofen bei 80°C
für 20
min getrocknet. Eine Polyethylenfolie wurde darauf laminiert, um
ein Pflaster herzustellen.
-
Vergleichsbeispiel 12
-
Außer der
Verwendung von Clenbuterolhydrochlorid anstelle von Tulobuterolhydrochlorid
wurde ein Pflaster gemäß dem in
Vergleichsbeispiel 11 eingesetzten Verfahren hergestellt.
-
Beispiel 12
-
Außer der
Verwendung von Clenbuterolhydrochlorid anstelle von Tulobuterolhydrochlorid
wurde ein Pflaster gemäß dem in
Beispiel 11 eingesetzten Verfahren hergestellt.
-
Vergleichsbeispiel 14
-
0,8
g Ondansetronhydrochlorid, 1,0 g Ethoxydiglycol und 1,0 g Polyoxyethylen(2)oleylether
wurden in 7,2 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-1, der in Referenzbeispiel
1(A) hergestellt wurde, gelöst,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 100 μm
betrug, und im Ofen bei 80°C
für 20 min getrocknet.
Eine Polyethylenfolie wurde darauf laminiert, um ein Pflaster herzustellen.
-
Beispiel 14
-
1,6
g Ondansetronhydrochlorid, 1,0 g Ethoxydiglycol und 1,0 g Polyoxyethylen(2)oleylether
wurden in 6,4 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-4, der in Referenzbeispiel
1(D) hergestellt wurde, gelöst,
auf eine Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen
etwa 50 μm
betrug, und im Ofen bei 80°C
für 20
min getrocknet. Eine Polyethylenfolie wurde darauf laminiert, um
ein Pflaster herzustellen.
-
Vergleichsbeispiel 15
-
0,5
g Granisetronhydrochlorid, 1,0 g Poly(ethylenglycol)(1000) und 1,0
g Polyoxyethylen(2)oleylether wurden in 7,5 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-1,
der in Referenzbeispiel 1(A) hergestellt wurde, gelöst, auf eine
Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen etwa
100 μm betrug,
und im Ofen bei 80°C für 20 min
getrocknet. Eine Poly(ethylenterephthalat)-Folie wurde darauf laminiert,
um ein Pflaster herzustellen.
-
Beispiel 15
-
1,0
g Granisetronhydrochlorid, 1,0 g Poly(ethylenglycol)(1000) und 1,0
g Polyoxyethylen(2)oleylether wurden in 7,0 g (Trockengewicht) Acrylklebstoff-9,
der in Referenzbeispiel 1(I) hergestellt wurde, gelöst, auf eine
Abgabeschicht aufgetragen, so dass die Dicke nach Trocknen etwa
50 μm betrug,
und im Ofen bei 80°C für 20 min
getrocknet. Eine Poly(ethylenterephthalat)folie wurde darauf laminiert,
um ein Pflaster herzustellen.
-
Versuchsbeispiel 1: Transdermaler
Durchdringungstest
-
Bei
einem männlichen
Meerschweinchen mit einem Gewicht von 350 g wurde das abdominale
Haar mit einer Haarschneidemaschine abgeschnitten und mit einem
Rasierer vollständig
entfernt und die vollständige
Haut eines bestimmten abdominalen Bereichs wurde operativ entfernt
und bis zum Einsatz gefroren (–20°C oder darunter).
Für den
Versuch wurde es aufgetaut.
-
Die
aufgetaute Haut wurde in Stücke
von 2 × 2
cm2 geschnitten und die Pflaster, die in
den Vergleichsbeispielen und Beispielen hergestellt wurden, wurden
in Stücke
von 1,5 × 1,5
cm2 geschnitten und an das Stratum corneum
befestigt.
-
Die
Haut wurde in einer Franz-Glasdiffusionszelle positioniert, so dass
der Teil, an dem das Pflaster befestigt war, nach oben zeigte, und
destilliertes Wasser oder Pufferlösung von angemessenem pH-Wert
wurde in Abhängigkeit
von der Art der Arzneimittel an den Rezeptor gegeben, und die Diffusionszelle
wurde bei 37°C
gehalten. Die Rezeptorlösung
(Pufferlösung)
wurde mit konstanter Geschwindigkeit (600 U/min) gerührt. Bei
einem vorbestimmten Zeitpunkt wurde eine Allquote der Rezeptorlösung entnommen
und die gleiche Menge an Pufferlösung
erneut eingefüllt.
Die Konzentration des durchgedrungenen Arzneimittels wurde durch Hochdruckflüssigchromatographie
(HPLC) bestimmt. Das Testergebnis ist in Tabelle 1 gezeigt.
-
[TABELLE
1] Transdermale
Durchdringung von hydrophilen Arzneimitteln oder Salzformen eines
Arzneimittels durch Meerschweinchenhaut
-
-
Versuchsbeispiel 2: Test
der Arzneimittelstabilität
in dem Pflaster
-
Das
hergestellte Pflaster wurde in eine Aluminiumpackung gegeben, mit
Stickstoffgas gefüllt,
verschlossen und in einem Ofen bei 40°C mit 75% relativer Feuchtigkeit
gelagert. Bei einem vorbestimmten Zeitpunkt wurde sie geöffnet, das
Arzneimittel extrahiert und die Restmenge an Arzneimittel durch
HPLC bestimmt. Das Testergebnis ist in Tabelle 2 dargestellt.
-
[TABELLE
2] Arzneimittelstabilität im Pflaster
-
Versuchsbeispiel 3: Arzneimittelfreisetzungstest
-
Der
Arzneimittelfreisetzungstest an den hergestellten Pflastern wurde
gemäß dem Paddle-over-Disk-Testverfahren
für transdermale
Zufuhrsysteme durchgeführt,
das in Drug Release von US Pharmacopoeia, 24. Auflage, beschrieben
ist.
-
Zu
dem Freisetzungstestbehälter
wurde als Freisetzungslösung
in Abhängigkeit
von der Art des Arzneimittels destilliertes Wasser oder eine angemessene Pufferlösung von
500 ml gegeben und die Temperatur bei 32,0 ± 0,5°C gehalten, die Rührarmgeschwindigkeit
wurde bei 100 U/min gehalten.
-
Nach
dem Start wurde eine Aliquote von 1 ml in Intervallen von 1 h, 4
h oder 24 h entnommen und die Menge an freigesetztem Arzneimittel
wurde durch HPLC bestimmt. Immer wenn eine Aliquote entnommen wurde,
wurde erneut die gleiche Menge an auf 32,0 ± 0,5°C erwärmte Pufferlösung eingefüllt. Das
Ergebnis ist in 1 veranschaulicht. Durch das
gleiche Verfahren wurden die Pflaster, die in Beispiel 8 und Vergleichsbeispiel
8 hergestellt wurden, geprüft
und das Ergebnis ist in 2 dargestellt.
-
Wie
aus Tabelle 1 und den 1 und 2 ersichtlich
wurde bestätigt,
dass die transdermale Durchdringungsrate und die Freisetzungsrate
einer Salzform eines Arzneimittels in dem Beispiel nach der vorliegenden
Erfindung im Vergleich zum Vergleichsbeispiel höher waren.
-
Wie
aus Tabelle 2 ersichtlich, war die Arzneimittelstabilität in den
Beispielen 4, 7 und 11 gemäß der vorliegenden
Erfindung der für
die Vergleichsbeispiele 4-1, 4-2, 7 und 11 überlegen.
-
Das
transdermale Präparat
der vorliegenden Erfindung wie vorstehend erläutert kann eine wirksame Konzentration
von hydrophilem Arzneimittel oder einer Salzform eines Arzneimittels
enthalten, ergibt eine überlegene
transdermale Durchdringung und eine überlegene Arzneimittelstabilität im Präparat durch
Verwendung des Acrylklebstoffs mit Poly(ethylenoxid) oder Poly(ethylenoxid)monomethylether
als Seitenkette.
