DE3531487A1

DE3531487A1 - Benzimidazolderivate

Info

Publication number: DE3531487A1
Application number: DE19853531487
Authority: DE
Inventors: Masatoshi Tokio/Tokyo Hayashi; Yutaka Sohka Saitama Nomura; Susumu Kyoto Okabe; Masaru Koshigaya Saitama Satoh; Tomio Yamakawa
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1984-08-31
Filing date: 1985-08-30
Publication date: 1986-03-13
Anticipated expiration: 2005-08-31
Also published as: AU4127189A; ES546445A0; IT8567743A0; NL8502384A; AU2975092A; DE3531487C2; KR860001793A; AU4640985A; ES8703142A1; BR8504252A; SE8504048D0; SE8504048L; FR2569691A1; AR242195A1; GB2163747B; IT1189601B; GB2163747A; MX159807A; AU647978B2; BE903128A

Description

Beschreibung :
"Benzimidazolderivate"

Es ist bekannt, daß die H⁺+K⁺ATPase eine wichtige Rolle bei der Endsekretion der Magensäure von Magenzellen spielt (scand. J. Gastroenterol., ^4, 131-135, 1979). Norinium-Bromid ist als Substanz bekannt, die eine H⁺+K⁺ATPase hemmende Wirkung hat (Proceeding of the Society for Experimental Biology and Medicine, 172, 308-315, 1983).

Auf der anderen Seite ist ?-(?(3,5-Dimethyl-4-Methoxy)-Pyridylmethylsulfinyl)-(5-Methoxy)-Benzimidazol(0meprazol) als ein geschwul sthemmendes Mittel entwickelt worden, das eine H⁺+K⁺ATPase-Hemmung besitzt (Am. J. of Physiol., 24£, G64-71, 1983).

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue Verbindung zu schaffen, die eine verbesserte H⁺+K⁺ATPase-Hemmung besitzt.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Benzimidazolderivat gemäß folgender Formel (I)

R.

wobei R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Zykloalkyl-, Phenyl- oder Aräkylgruppe ist, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1

COPY BAD

RIPL-INC/. DIETER IANPtR DR.-INQ. MANFRED ΒΟΝΙΝΰ

bis 8 Kohlenstoffatomen ist oder R^ und Rp zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen Ring bilden und R, und R, Jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Trifluormethyl-, niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, niedrige Alkoxykarbonyl- oder Aminogruppe sind. (Alkoxi = Alkoholat)

Diese Verbindungen haben ausgezeichnete Eigenschaften hinsichtlich der Unterdrückung der Sekretion gastrischer Säure aufgrund ihrer spezifischen H⁺+K⁺ATPase-Hemmung verbunden mit einer zytoprotektiven Wirkung. Die erfindungsgemäße Substanz kann also als geschwulsthemmendes Mittel verwandt werden.

Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels und auf ein geschwulsthemmendes Mittel, das Benzimidazolderivate in wirksamer Konzentration enthält.

Das Benzimidazolderivat gemäß Formel (I) kann beispielsweise hergestellt werden durch Reaktion eines 2-Mercaptobenzimidazols gemäß Formel (II) mit einer 2-Aminobenzyl-Verbindung gemäß Formel (III). Dabei entsteht eine Verbindung gemäß Formel (IV). Dann wird diese Verbindung (IV) oxidiert gemäß folgendem Reaktionsschema:

XH.C^

- 3-

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DIPL.-INQ. DIETER JANDER DR.-INC MANhRFD BONINQ

PATENTANWÄLTE

(IV)

(I)

wobei X eine reaktive Gruppe und R. bis R, einschließlich wie oben definiert geartet sind.

Die Ausgangsverbindung (II) ist an sich bekannt. Die Verbindung (II) kann beispielsweise hergestellt werden wie in Org. Synth., 50, 56 beschrieben. Die reaktive Gruppe X in der anderen Ausgangsverbindung (III) kann ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, oder eine SuIfonyloxygruppe, wie Methylsufonyloxy oder Toluolsulfonyloxy, enthalten. Die Verbindung (III), bei dsr ein Chloratom als X eingebunden ist, kann beispielsweise hergestellt werden, wie in J. Chem. Soc, 98-102, 1942, beschrieben ist. Beide Ausgangsverbindungen können auch als Salze vorliegen.

Die Reaktion zwischen der Verbindung (II) und der Verbindung (III oder zwischen deren Salzen kann dadurch erfolgen, daß man sie in ein inertes Lösungsmittel, z.B. Toluol, Benzol, Ethanol oder Aze ton, bei einer Temperatur, die von Raumtemperatur bis zur Reflux temperatur reicht, in einer Zeit zwischen 30 Minuten und 24 Stun den umrührt. Unter solchen Umständen ist vorzugsweise eine Alkal.

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DIPL. -INQ. DIETER JANDtR DR.-INQ. MANFRED BÖNINQ roi η η PATtNTANWALTE OO O I 4Ö /

-A-

verbindung, wie NaOH, KOH, K₂CO, oder NaHCO,, anwesend, so daß die resultierende Säure neutralisiert wird.

Die Verbindung (IV) kann in ihre korrespondierende Oxoverbindung durch irgendeine bekannte Methode umgewandelt werden. Beispielsweise kann diese Umwandlung durch Oxydation der Verbindung (IV) mit einem Oxidierungsmittel, z.B. einer organischen Persäure (m-Chloroperbenzol-Säure, Wasserstoff-Peroxyd, Natrium-Hypochlorid oder Natrium-Metaperiodat), erfolgen. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Dichlormethan, Methanol oder Äthyl-Azetat, bei Temperaturen zwischen -30° bis +50° C, vorzugsweise zwischen -15° und +5° C, erfolgen.

Bei einigen typischen Verbindungen gemäß der Erfindung wurden die pharmakologisehen Wirkungen getestet. Die Testergebnisse werden nachfolgend wiedergegeben:

(1) H⁺+K⁺ATPase-Hemmungseffekt:

Gemäß der Methode von Forte et al (J. Applied Physiol., ^Z₁ 714-717, 1972) wurden Magensäure absondernde Zellen von Mucosa des Kaninchenmagens isoliert und Bläschen enthaltende H⁺+K⁺ATPase wurde präpariert, indem man die Zellen in Ficoil mit diskontinuierlichem Dichtegradienten zentrifugierte. Nachdem das Enzym bei Raumtemperatur 25 Minuten lang in einer 0,5 ml-LÖsung, die 5 mM eines Imidazolpuffers (pH 6,0) und 2 χ 10" M jeder Testverbindung enthielt, inkubiert war, wurde die Mischung auf 37° C erhitzt. Auf dieser Temperatur wurde sie 5 Minuten lang gehalten. Der Mischung wurden 0,5 ml einer Lösung zugesetzt, die 4 mM Magnesium-Chlorid, 80 mM eines Imidazolpuffers (pH 7,4), 20 mM Kalium-Chlorid und 4 mM ATP enthielt. Die sich daraus ergebende Mischung reagierte bei 37° C 15 Minuten lang. Dann wurde 1 ml einer 24#-igen Lösung aus trichlorazetischer Säure zugesetzt, um die Reaktion zu beenden. Der frei gewordene anorganische Phosphor

DIPL.-INQ. DIETER JANPER DR.-INQ. MANFRED BDNINQ . . _Q _

PATENTANWAtrt OvJ I H O /

J-

wurde quantitativ analysiert mittels eines Verfahrens, das von Taussky und Shorr vorgeschlagen wurde (J. Biol. Chem., 202, 675-685, 1953). Die K⁺-abhängige Aktivität der ATPase wurde bestimmt, indem man die Aktivität, die man erhielt, wenn kein Kalium-Chlorid enthalten war, subtrahierte. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt, in der die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 bis 19 Verbindungen sind, die man erhielt bei mehreren der Beispiele 1 bis 26. Die Vergleichsverbindung 1 ist die Verbindung, die man durch das Referenzbeispiel 1 erhielt. Alle diese Beispiele sind weiter unten erläutert.

Tabelle 1

Test-Verbindung	R	^R3	U	H +K ATPase Heimiungs-Ef f ekt ( %} j I
Vergleichsverbindung 1	U	11	U	0
Erfindungsgemäße Verbindung 1	NH₂	H	ti	88.2
Erfindungsgemäße Verbindung 2	NHCH₃	H	Ii	100
Erfindungsgemäße Verbindung 3	H(CH₃J₂	H	H	lüü i
Erfindungsgemäße Verbindung 4	N(CH₃J₂	5-OCH₃	Ii	100
Erfindungsgemäße Verbindung 5	*N ( dt i ) ο**	5-COOCU₃	Il	97.9
Erfindungsgemäße Verbindung 6	M (CfI )	5-CH₃	H	100
Erfindungsgemäße Verbindung 7	H(CH₃J₂	5-Cl	U	100
Erfindungsgemäße Verbindung 8	H(CU₃)₂	5-CP₃	100 I .11- .. — ....... ... ■. ... ■■— ■■ (

Tabelle 1 (Fortsetzung)

CD
I

Test-Verbindung

Erfindungsgemäße Verbindung 9 Erfindungsgemäße Verbindung 10

M(CH

ίErfindungsgemäße Verbindung IB. N(CH^ >

A-CH. H H

H b-CH

3
Cl

Erfindunqsqemäße Verbindung 1 I

Erfindunqsqemäße Verbindung 1

Erfindunqsqemäße Verbindung 1t Erfindunqsqemäße Verbindung 1S iErfindunqsqemäße Verbindung 16

Erfindungsgemäße Verbindung 17

Erfindungsgemäße Verbindung 11

Erfindungsgemäße Verbindung

-ΜΗ-<Ίΐ)

5-üCIl

■ Hertmungs-Ef f ekt

10 0 ' K¹O

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IUU

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77.

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co

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(2) Hemmungseffekt gegenüber der Sekretion von Magensäure:

Es wurden männliche Donryu-Ratten verwendet, die ein Körpergewicht von 200 bis 250 g hatten. Diese mußten 24 Stunden gemäß der üblichen Methode (Shay, H. et al, Gastroenterology, j5, 43-61, 1945) fasten (während sie freien Zugang zu Wasser hatten). Unter Äthe<ranästhesie wurde der Pylorus abgebunden, und jede Testverbindung wurde intraduodenal eingegeben. Vier Stunden später wurde jede Ratte getötet, und der Magen wurde entfernt und die gastrische Flüssigkeit gesammelt. Der Hemmungseffekt wurde bestimmt, indem man den Säureausstoß verglich, welcher erhalten wurde durch Titration auf pH 7,0 mit 0,1-N NaOH mit Hilfe eines automatischen Titrators₍mit dem korrespondierenden Wert einer Vergleichsratte, die in der gleichen Weise präpariert worden war mit Ausnahme der Tatsache, daß ein Vehikel allein verabreicht worden ist. Die Resultate finden sich in der Tabelle 2.

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•7-

Tabelle 2

Dosierung

Unterdrückungswxrkung gegen

Test-Verbindung	!	(mg/kg)	Sekretion von Magensäure
j Vergleichsverbin-	100	44
	IuO
Cimetidin	3 0	80.3
	10	ί 59.1
Erfindungsgemäße Verbindung 3	10 0	: 25.3
	3 0
Erfindungsgemäße Verbindung 7	10
ί Erfindungsgemäße ! Verbindung 9	100
\ Erfindungsgemäße j Verbindung 10	100
j Erfindungsgemäße ' Verbindung 11	100
i Erfindungsgeraäße i Verbindung 13	100
Erfindungsgemäße Verbindung 15	100
100
30
10

99.3
94.3
ί 62.9
77.5
95.7
98.7
72.8
97.9
91.5
71.7
48.8

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_BAD

- 10 -

DIPL.-INQ. DIETER JANDER DR.-INQ. MANFRED BONINQ

PATFNrANWALTt JO J I

- yf-

(3) Hemmungs-Effekte in vier gastrischen Schädigungen:

Es wurden vier verschiedene gastrische Schädigungen bei männlichen Donryu-Ratten (180 bis 240 g) erzeugt, die bis 48 Stunden vor den Experimenten ohne Nahrung waren, aber Wasser trinken durften.

a) Shay-Geschwüre:

Unter Äther-Anästhesie wurde der Abdomen jeder Ratte, die 24 Stunden lang gefastet hatte, aufgeschnitten und der Pylorus abgebunden. 14 Stunden später wurde das Tier getötet und der Magen nach Geschwüren im Vormagen untersucht. Jede Test-Verbindung oder ein Vehikel allein wurde intraduodenal in einem Volumen von 0,2 ml/100 g Körpergewicht unmittelbar nach der Pylorusabbindung eingegeben.

b) Stress-induzierte Erosionen bei Eintauchen in Wasser:

Ratten, die 24 Stunden lang vor den Experimenten gefastet hatten, wurden in einen die Bewegungen hemmenden Käfig gesperrt. Die Tiere wurden vertikal zu dem Niveau des Xiphoid in ein Wasserbad (21° C) 7 Stunden lang getaucht und dann getötet. Der Magen jeder Ratte wurde entfernt und durch Injektion von 10 ml 1%-igem Formalin aufgeblasen, um die inneren und äußeren Schichten der Magenwände zu fixieren. Diese Formalin-Behandlung wurde bei allen folgenden Experimenten durchgeführt. Der Magen wurde anschließend längs einer größeren Kurve aufgeschnitten und im Hinblick auf irgendeine Erosion in dem Glandular-Abschnitt untersucht. Jede Test-Verbindung oder ein Vehikel allein wurde 10 Minuten vor dem Stress oral eingegeben.

- 11 COPY

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vj J 0 I H 0 /

PATtNTANWALTE

-K-

c) Erosionen, induziert durch Indomethacin:

Indomethacin, suspendiert in einer 0,2%-igen CMC-Lösung, wurde subkutan den Ratten eingegeben in einer Dosis von 25 mg/kg. Die Ratten fasteten 24 Stunden lang vor den Experimenten. 7 Stunden später wurde jedes Tier getötet und der Magen bezüglich Erosionen in dem Glandular-Bereich untersucht. Jede Test-Verbindung oder ein Vehikel allein wurde 10 Minuten vor der Indomethacin-Behandlung oral eingegeben.

d) Erosionen, verursacht durch HCl-EtOH:

Eine Hydrochlor-Säure-Ethanol-Lösung (150 mM HCl in 60% EtOH) wurde den Ratten oral in einer Dosis von 1ml/200 g eingegeben (diese Ratten hatten vorher 24 Stunden gefastet) . Eine Stunde später wurde jedes Tier getötet unc der Magen im Hinblick auf irgendeine Erosion in dem Glar dular-Bereich untersucht. Jede Test-Verbindung oder ein Vehikel allein wurde 30 Minuten vor der Ethanol-Behandlung oral eingegeben.

Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3-A bis 3-D zusammengefaßt.

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- 12 -

Tabelle 3-A

a) Shay-Geschwüre

Test-Verbindung

Erf indungsgemäße Verbindung

Cimetidin

	mg/kg id	Hemmung (%)
3	3	28
	10	68
30	69
100	-29
300	44

Tabelle 3-B b) Rtress-induzierte Erosionen bei Eintauchen in Wasser

Test-Verbindunq

Erfindungsgemäße Verbindung

Cimetid in

	mg/kg po	Hemmung (%)
iße 3	30	', 69
	100	97
4	30	27
	100	95
10	30	39
12	100	91
	30	41
13	100	74
	30	64
	100	88
	60	49
200	87

353H87

Tabelle 3-C c) Erosionen, induziert durch Indomethacin

Test-Verbindung	mg/kg po	Hemmung ( %)
! i Erfindungsgemr'ße Verbindung 3	30	7.0
Cimetidin	100	88
30	39
100	76

Tabelle 3-D d) Erosionen, verursacht durch HCl-EtOH

Test-Verbindung	mg/kg po	Heimiung ( %)
Erfindungsgeinäße Verbindung 3	10	89
30	100

DIPL.-INQ. DIETER JANDER DR.-INQ. MANfRED BONINQ

PAUNrANWALTE

353H87

(4) Test bezüglich akuter Toxizität:

Männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 80 bis 90 g wurden intraperitonal Suspensionen gewisser erfindungsgemäßer Verbindungen eingegeben, die in 0,2#-iger CMC-physiologischer Salzlösung suspendiert waren. Die Ratten wurden 7 Tage lang beobachtet. Die Resultate ergeben sich aus Tabelle 4.

Tabelle 4

Erfindungsgemäße Verbindun	Ϊ LD₅₀
10	600 mgAg oder mehr
12	500 - 600 mgAg
13	600 mg/kg oder mehr
18	300 mg/kg oder mehr
19	300 mgAg oder mehr

Außerdem wurden männliche ICR-Mäuse mit einem Körpergewicht von 23 bis 26 g mit der erfindungsgemäßen Verbindung 3 oral geimpft. Die Mäuse wurden dann 3 Tage lang beobachtet. Als MLD wurde gefunden 1.000 mg/kg oder mehr.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können oral und parenteral verabreicht werden. Die Präparationsformen für die orale Verabreichung kann beispielsweise durch Tabletten, Kapseln, Puder, Granulate, Sirup u.dgl. erfolgen. Die Präparationsformen für parenterale Verabreichung kann durch Injektionen u.dgl. erfolgen. Für beide Verabreichungen können Exzipienten, Lösungsvermittler, Binder, Schmiermittel, Pigmente, Verdünner u.dgl., wie sie allgemein üblich sind,

DIPL -INQ. DIETER JANDER DR.-INQ. MANFRED BONINQ

PATtNIANwALIt

verwendet werden. Die Exzipienten können Dextrose, Lactrose u.dgl. sein- Als Lösungsvermittler kommen in Frage Stärke, !Carboxymethylcellulose u.dgl. Als Schmiermittel kommen in Frage Magnesium-Stearat, Talk u.dgl. Als Binder kommen in Frage Hydroxypropylcellulose, Gelatine _t Polyvinylpyrrolidon u.dgl.

Die Dosen können in üblicher Weise ungefähr 1 mg/Tag bis 50 mg/ Tag in den Fällen der injektiven Verabreichung und ungefähr 10 mg/tag bis 500 mg/Tag in den Fällen der oralen Verabreichung sein, beide Verabreichungen bezogen auf Erwachsene. Die Dosen können entweder vergrößert oder verringert werden in Abhängigkeit von dem Alter oder anderen Bedingungen.

Die folgenden Referenz-Beispiele und spezifischen Beispiele illustrieren die Er^ndung weiter; jedoch ist die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Referenz-Beispiel 1 (1) 2-Benzylthiobenzimidazol:

Einer Lösung mit 1,47 g NaOH, gelöst in einem Lösungsmittel bestehend aus 5 ml Wasser und 50 ml Ethanol, wurden 5g 2-Mercaptobenzimidazol und 4,2 g Benzyl-Chlorid zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde unter Reflux eine Stunde lan erhitzt. Die Reaktionsmischung ließ man in Eiswasser fließe und die sich niederschlagenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 7,7 g rohe Kristalle (96%) erhalten wurden. Die Kristalle wurden rekristallisiert von Ethanol, um 5,9 g 2-Benzylhiobenzimidazol in Form von farblosen Nadeln zu bekommen. Schmelzpunkt 184° C.

- 16 COPY

DIPL. -INQ. DIETER (ANDER DR.-INQ. ΜΛΝΙ-RED BÖNINQ ... PAHNIANWALn 0 0 0 I

axr

(2) 2-Benzylsulfinylbenzimidazol (Vergleichsverbindung 1);

In 30 ml Chloroform wurden 4,5 g 2-Benzylthiobenzimidazol gelöst. Danach folgte eine graduelle Hinzusetzung von 4,6 g m-chloroperbenzoischer Säure (Reinheit: 70%) bei einer Temperatur unter 0° C. Die Mischung -wurde 20 Minuten lang gerührt und die sich ablagernden Kristalle wurden im Wege der Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde sukzessive mit saturierter NaHCO,-Lösung, Natrium-Thiosulfat und gesättigter Sole gewaschen und das auf diese Weise gewaschene Filtrat dann getrocknet mit anhydridischem Natrium-Sulfat. Die Lösung wurde destilliert bei reduziertem Druck, wobei 4,3 g rohe Kristalle entstanden. Die Kristalle wurden vom Ethanol rekristallisiert,und man erhielt 2,0 g 2-Benzylsulfinylbenzimidazol als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 169-170° C.

Beispiel 1

(1) 2-(2-rAminobenzylthio )Benzimidazol:

In 40 ml Ethanol wurden 1,8 g 2-Aminobenzyl-Chlorid-Hydrochlorid und 1,5 g 2-Mercaptobenzimidazol gelöst. Bei abgedecktem Licht wurde die resultierende Lösung bei Raumtemperatur 23 Stunden lang gerührt. Ein ausgefälltes Pulver wurde im Wege der Filtration gesammelt. Nachdem dieses mit Ethanol und Äther gewaschen wurde, wurde das Pulver von einer Lösung aus Methanol und Äther rekristallisiert, so daß man 1,8 g 2-(2-Aminobenzylthio)Benzimidazol-Hydrochlorid als farblose granulierte Kristalle erhielt. Schmelzpunkt 207° C (Zersetzung).

(2) 2-(2-Aminobenzylsulfinyl)Benzimidazol (erfindungsgemäße Verbindung 1):

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DIPL. -INQ. DIETER JANDER DR.-INC MANFRED BONINQ OCOI / QT

PATtNTANWALTt

- yf -

Ein Gramm 2-(2-Aminobenzylthio)Benzimidazol-Hydrochlorid wurde in Eiswasser gelöst. Die Lösung wurde mit 512 mg Natrium-Bikarbonat neutralisiert. Dann folgte eine Extraktion mit Chloroform. Die resultierende Chloroform-Lösung wurde mit gesättigter Sole gewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroform-Lösung mit anhydridischem Natrium-Sulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck bei Raumtemperatur herausdestilliert. Die 0,5 g 2-(2-Aminobenzylthio Benzimidazol, die man auf diese Weise erhielt, wurden in einem Lösungsmittel, bestehend aus 30 ml Chloroform und 3 ml Methanol, gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf -10° C gekühlt, und es wurde in kleinen Portionen 0,4 g m-chlorobenzoischer Säure (Reinheit: 70%) zugesetzt. Die Mischung wurde dann bei derselben Temperatur 10 Minuten lang gerührt. Ein hellgelbes Pulver, das sich niederschlug, wurde im Wege der Filtration gesammelt. Nach dem Waschen mit Äther wurde das Pulver von einer Lösung aus Methanol und Äther rekristallisiert, und man erhielt 0,33 g 2-(2-Aminobenzylsulfinyl)Benzimidazol als weißes kristallines Pulver. Schmelzpunkt 150° C (Zersetzung).

cm"¹: 3200, 1440, 1400, 1260, 1035

¹H-NMR (DMSO-dg ) S :

4,40 und 4,64 (jedes d, 2H, J=14Hz,

0 t

-SCH₂-) , 6,24-7,80 (m, 8H, aromatische

Protonen)

Beispiel 2 (1) 2-(2-Methylaminobenzylthio)Benzimidazol:

- 18 COPY

DIPL. INlJ- Wt Π«. IANHtR OR. · INQ. ΜΛΝΙ KhD BONINt;

0 0 0 I 4 O /

ΓίΝ IANWALfI

- 1/8T-

2-Mercaptobenzimidazol (1,8 g) und 2-Methylaminobenzyl-Chlorid-Hydrochlorid (2,5 g) wurden in 10 ml Ethanol bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Dann wurden 10 ml Ethanol zugesetzt und die ausgefällten Kristalle wurden im Wege der Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit Äther gewaschen, und es entstanden 3,5 g 2-(2-Methylaminobenzylthio) Benzimidazol-Hydrochlorid (859^) - Die Kristalle wurden in Äthyl-Azetat suspendiert und dann durch Zugabe von gesättigter NaHCO,-Lösung neutralisiert. Nach dem Waschen mit Sole wurde die organische Schicht mit anhydridischem Natrium-Sulfat getrocknet. Nach Abdestillierung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand von Azetonitril rekristallisiert, so daß man 1,87 g 2-(2-Methylaminobenzylthio) Benzimidazol als farblose Kristalle erhielt. Schmelzpunkt 107-108° C.

(2) 2-(2-Methylaminobenzylsulfinyl)Benzimidazol (erfindungsgemäße Verbindung 2):

2-(2-Methylaminobenzylthio)Benzimidazol (1,0 g) wurde in 20 ml Chloroform gelöst. Nach Kühlung der Lösung auf -10° C wurde 0,87 g m-chloroperbenzoischer Säure (Reinheit: 70%) tröpfchenweise zugesetzt. Nach Rühren bei derselben Temperatur 10 Minuten lang wurde die Mischung sukzessive mit saturierter NaHCO,-Lösung und saturierter Sole gewaschen und dann mit anhydridischem Natrium-Sulfat getrocknet. DasLäsungsnifc- telwurde bei reduziertem Druck destilliert, und der Rückstand wurde von Azetonitril rekristallisiert, so daß man 0,43 g 2-(2-Methylaminobenzylsulfinyl)Benzimidazol erhielt, dies in Form eines weißen kristallinen Pulvers. Schmelzpunkt 122,5-

124° C.

^cm~¹'· 3220, 1600, 1500, 1435, 1400, 1305, 1265, 1045

- 19 COPY BAO

DIPL. -INQ. DIETER JANDtR DR.- INQ. MANt-RED BONINQ Λ Γ Π -1 / Q Π

PATENTANWÄLTE

¹H-NMR (CDCl₃ ) S:

2,52 (s, 3Η, -NCH₃) , 4,36 (jedes d, 2H J=16Hz,

-SCH₂-) , 6,30-7,80 (m, 8H, aromatische

Protonen)

Beispiel 3

(1) 2-(2-Dimethylaminobenzylthio)Benzimidazol:

2-Mercaptobenzimidazol (4,73 g) wurde in 150 ml Ethanol gelöst. Dann folgte die Zugabe von 6,18 g 2-Dimethylaminobenzyl-Chlorid-Hydrochlorid. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Eine gesättigte NaHCO-.-Lösung wurde den Kristallen zugesetzt, gefolgt von einer Extraktior mit Chloroform. Die Chloroform-Schicht wurde mit saturierter Sole gewaschen und dann mit anhydride schein Natrium-Sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert,und der Rückstand wurde von einem Lösungsmittel gemisch aus Chloroform und Azetonitril kristallisiert, so daß man 5,39 g 2-(2-Dimethylaminobenzylthio)Benzimidazol in Form von farblosen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt 164° C.

(2) 2-(2-Dimethylaminobenzylsulfinyl)Benzimidazol (erfindungsgemäße Verbindung 3):

(a) 2-(2-Dimethylaminobenzylthio)Benzimidazol (4,8 g) wurde! in einem Lösungsmittelgemisch gelöst, das aus 40 ml Chloroform und 5 ml Methanol bestand. Nach Kühlen der Lösung auf 0° C wurden 3,86 g m-chloroperbenzoischer

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ORIGINAL IN0PSCT1D COPY

DIPL.-INQ. DIETER JANDbR DR.-INCJ. MANFRED BONINQ PAIlNTANWALIf JOO I HO /

Säure (Reinheit: 70%) tröpfchenweise zugesetzt. 10 Minuten später wurde eine gesättigte NaHCO,-Lösung zugesetzt, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Die Chloroform-Lösung wurde mit gesättigter Sole gewaschen und dann mit anhydridischem Natrium-Sulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde von einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Äther rekristallisiert, wobei man 2,97 g 2-(2-Dimethylaminobenzylsulfinyl)Benzimidazol als farblose Kristalle erhielt. Schmelzpunkt 112° C (Zersetzung).

^cm"^1: 3170, 1485, 1435, 1400, 1260, 1040

¹H-NMR (CDCl₃)

2,62 (s, 6H, >N(CH₃)₂) , 4,47 und 4,87 (jedes d, 2H, J=14Hz

-SCH₂-) t 6,70-7,90 (m, 8H, aromatische ~* Protonen)

12,16 (br., 1H, >NH)

(b) 2-(2-Dimethylaminobenzylthio)Benzimidazol (400 g) wurden in Methylen-Chlorid (1,06 1) - Methanol (1,06 Γ. gelöst. Dann wurde Essigsäure (212 ml) der Lösung zugesetzt, und die Mischung wurde gerührt, bis das Feste vollständig gelöst war. Nach Kühlung der Lösung auf 2 bis 5° C wurden 182 ml 35%-iges Wasserstoff-Peroxyd, 123 ml Wasser und 8,83 g Ammonium-Metavanadat zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 2 bis 5° C 9 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit einer 20%-igen NaHCO^-Lösung unterbrochen. Die organische Schicht wurde getrennt mit wässriger Na₂SpO -Lösung-

-- 21 -

copy

DlPL. INC/. DIFTER JANDER DR.-INQ. MANFRFD BONINQ PAMNIANWALII O O O I Η· Ö /

und gesättigter Sole gewaschen und dann mit anhydridischem Natrium-Sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abgedampft,und der Rückstand wurde von Azetonitril rekristallisiert, so naß man 317 g 2-(2~Dimethylaminobenzylsulfinyl)Benzimidazo3 als farblose Kristalle erhielt.

(c) 2-(2-Dimethylaminobenzylthio)Benzimidazol (10 g) wurden in einer 20%-igen NaOH-Lösung (30 ml) und in Äthyl-Azetat (120 ml) gelöst. Nach Kühlung der Lösung mit Eiswasser wurde eine Mischung aus 70 ml 12#-iger NaOCl und 30 ml einer 20?i-lgen NaOH tropfenweise bei 3 bis 5° C verteilt über 80 Minuten zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit einer 109<-igen Νθ,^Ο,-Lösung unterbrochen, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen und dann mit anhydridischem Natrium-Sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde von Azetonitril rekristallisiert, um 7,9 g 2-(2-Dimethylaminobenzylsulfinyl)Benzimidazol als farblose Kristalle zu erhalten.

Beispiel h
2-(2-Diraethylaminobenzylthio)-5-Methoxybenzimldazol:

2-Mercapto-5-Methoxybenzimidazol (2,70 g) wurden in 60 ml Ethanol gelöst. Dann wurden 3,09 g 2-Dimethylaminobenzyl-Chlorid-Hydrochlorid zugesetzt. Die sich daraus ergebende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Ausgefallene Kristalle wurden im Wege der Filtration gosammelt. Dann wurde eine gesfittigte NaHCO,-Lösung den Kristallen zugegeben, und dann wurde mit Chloroform extrahiert. Dif? Chloroform-Lösung wurde mit gesättigter Sole

- 22 -

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DIPL.-INQ. DIETER JANDER DR.-INQ. MANFRED BONINQ

PATENTANWALT* 3 5 3 I 4 8 7

gewaschen und dann mit anhydridischem Natrium-Sulfat getrocknet. Das Chloroform wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und man erhielt 3»85 g 2-(2-Dimethylaminobenzylthio)-5-Methoxybenzimidazol in Form einer farblosen öligen Masse.

(2) 2-(2-Dimethylaminobenzylthio)-5-Methoxybenzimidazol (2,43 g) wurde in einer Lösung, bestehend aus 25 ml Chloroform und 2 ml Methanol gelöst. Nach Kühlung der Lösung auf 0° C wurden 3,86 g m-chloroperbenzoischer Säure (Reinheit: 70%) tröpfchenweise zugesetzt. 10 Minuten später wurde eine gesättigte NaHCO,-Lösung zugefügt, und dann wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Lösung wurde mit gesättigter Sole gewaschen und dann mit anhydridischem Natrium-Sulfat getrocknet. Schließlich wurde das Chloroform im Wege der Destillation bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde im Wege der Silikagel-Säulen-Chromatographie (Chloroform/Methanol: 50/1) gereinigt. Dann wurde von einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Hexan rekristallisiert, und man erhielt 1,50 g 2-(2-Dimethylaminobenzylsulfinyl)-5-Methoxybenzimidazol in Form von hellgelben Kristallen. Schmelzpunkt 105° C (Zersetzung) .

cm"¹: 3270, 1625, 1485, 1390, 1205, 1175, 1030

¹H-NMR (CDCl₃) l\

2,63 (s, 6H, -N(CH₃J₂) , 3,81 (s, 3H, -OCH₃),

4,48 und 4,85 (jedes d, 2H, J=15Hz,

-SCH₂-) , 6,60-7,80 (m, 7H, aromatische ~* Protonen),

12,16 (br., 1H;>NH)

- 23 -

10«

CX)PY

DIPL.-(NQ. DIETER !ANDER DR.- ING- MANFRtD 80NINQ _

3 5 314ο/

-25 -

Beispiel 5

(1) 2-(2-Diäthylaminobenzylthio)Benzimidazol:

2-Mercaptobenzimidazcl (50,0 g) wurden in 500 ml Ethanol gelöst. Dann wurden 77,9 g 2-Diäthylaminobenzyl-Chlorid-Hydrochlorid zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Ausgefallene Kristalle wurden im Wege der Filtration gesammelt. Dann wurde eine gesättigte NaHCO,-Lösung zugefügt, und schließlich wurde mit Äthyl-Azetat extrahiert. Die Äthy]-Azetat-Schicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen und mit anhvdridischem Natrium-Sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Ethanol gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit aktivierter Kohle behandelt. Die aktivierte Kohle wurde im Wege der Filtration entfernt und das Ethanol bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde von einer Mischung aus Äthyl-Azetat und Hexan rekristallisiert, und man erhielt 88,7 g 2-(2-Diäthylaminobenzylthio)Benzimidazol in Form eines hellbraunen kristallinen Puders. Schmelz punkt 134-135° c.

(2) 2-(2-Diäthylaminobenzylsulfinyl)Benziraidazol:

2-(2-Diäthylaminobenzylthio)Benziraidazol (84,0 g) wurden in einer Mischung aus 6OO ml Methylen-Chlorid und 150 ml Methanol gelöst. Nach Kühlung der Lösung auf 0° C wurden 7918 g m-chloroperbenzoischer Säure (Reinheit: 6096) tröpfchenweise hinzugefügt. 10 Minuten später wurde eine gesftttigt-o NnHCO,-Lösung zugesetzt, worauf eine Extraktion mit Methylen-Chlorid folgte. Die resultierende Methylen-Chlorid-Lüsung wurde mit anhydridischem Natrium-Sulfat getrocknet. Das Methylen-Chlorid wurde bei reduziertem Druck nbdestilliert, und <i?«r Rückstand wurde einer Silikagel-

- 24 -

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DIPL. INO. DIETER JANDER DR. · INQ. MANI-RtD BCJNINQ _ _

PATtNFANWAl TE

Säulen-Chromatographie unterworfen (Silikagel, 280 g; Eluent, Azeton:Hexan = 1:2 v/v). Das Eluat wurde in einer 1:8 v/v-Mischung aus Ethanol und Hexan gelöst. Die ausgefällten Kristalle wurden im Wege der Filtration entfernt. Das Filtrat wurde bei reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zweimal von Isopropyl-Äther rekristallisiert, und man erhielt 32,3 g 2-(2-Diäthylaminobenzylsulfinyl)Benzimidazol in Form von farblosen Kristallen. Schmelzpunkt 110,5-111° C (Zersetzung).

IR^>^KBr cm"¹: 3200, 2980, 1490, 1400, 1270, 1015, 765, 750

ΓΠ SX

¹H-NMR (CDCl₃) S:

1,01 (t, 6H, J=7Hz, -CH₂CH₃ χ 2)

3,00 (q, 4H, J=7Hz, -CH₃CH₃ χ 2)

4,46 und 4,97 (jedes d, 2H, J=13Hz, 0

-SCH₂-) , 6,80-7,90 (m,SH,aromatische Protonen) 12,41 (br., 1H >NH)

Beispiel 6
2-(2-Dimethylaminobenzylthio)-4-Methylbenzimidazol:

2-Dimethylaminobenzyl-Chlroid-Hydrochlorid (1,26 g) wurden einer Suspension aus 1,0g 2-Mercapto-4-Methylbenzimidazol in 10 ml Ethanol zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Ausgefällte Kristalle wurden im Wege der Filtration gesammelt. Nachdem ans Ganze sukzessive mit Methanol und Äther gewaschen worden ist, wurden die Kristalle in Chloroform gelöst. Die Chloroform-Lösung wurde mit einer gesättigten NaHCO,-Lösung neutralisiert, mit gesättigter Sole gewaschen

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DIPL.-INQ. DIETER JANDER DR.-INQ. MANI RtI) BONlNQ TAUNfANWALTt

39

und dann mit anhydridischem Sodium-Sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, und dem Rückstand wurde Äther zugesetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden im Wege der Filtration gesammelt. Man erhielt 13,8 g 2-(2-Dimethylaminobenzylthio)-4-Methylbenzi midazol in Form eines weißen kristallinen Pulvers.

¹H-NMR (CDCl₃) : S

2,52 (s, 3H,), 2,84 (s, 6H), 4,36 (s, 2H), 6,8-7,6 (m, 7H)

(2) 2-(2-Dimethylaminobenzylsulfinyl)-4-Methylbenzimidazol (erfindungsgemäße Verbindung 9):

2-(2-Dimethylaminobenzylthio)-4.Methylbenzimidazol (1,1 g) wurden in 15 ml Chloroform gelöst. Dann folgte eine graduelle Zufügung von 0,8 g (Reinheit: 80%) von m-CPBA bei Fiiskühlung. Nach Rühren bei Zimmertemperatur 10 Minuten lang wurde das resultierende Gemisch sukzessive mit einer gesättigten NaHCO,-Lösung und gesättigter Sole gewaschen und dann mit anhydridischem Natrium-SuIfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde von Azetonitril rekristallisiert, so daß man 0,81 g 2-(2-Dimethylaminobenzylsulfinyl)-4-Methylbenzimidazol in Form von gelben Kristallen erhielt. . Schmelzpunkt 112-114° C (Zersetzung).

cm"¹: 3200, 1480, 1440, 1420, 1290, 1040, 750

¹H-NMR (CDCl₃) ξ:

2,2-2,8 (br. 3H), 2,6θ (s, 6H), 4,52 und 4 (jedes d, J=13Hz, 2H), 6,7-7,6 (m, 7H)

- 26 -

PIPI..-INQ. PIETER JANPhR DR.-INC/. MANfRFP BÖNINQ

PATENTANWÄLTE jQ j I M- O /

Beispiel 7 2-(2-Dimethylamino-6-Methylbenzylthio)Benzimidazol:

Z-Dimethylamino-ö-Methylbenzyl-Chlorid-Hydrochlorid (4,41 g) wurden in 40 ml Azeton gelöst. Dann wurden 3,64 g 2-Mercaptobenzimidazol, 10 g K₂CO, und 4 ml Wasser zugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Dann wurde Chloroform und Wasser zugesetzt, und die Chloroform-Schicht wurde getrennt und mit gesättigter Sole gewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroform-Schicht mit anhydridischem Sodium-Sulfat wurden die Lösungsmittel bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einer Mischung aus Ethanol und Hexan kristallisiert, und die Kristalle wurden im Wege der Filtration gesammelt, so daß man 4,68 g 2-(2-Dimethylamino-6-Methylbenzylthio)benzi~ midazol in Form eines hellbraunen Puders erhielt.

¹H-NMR (CDCl₃) : S

2,42 (s, 3H_f), 2,84 (s, 6H), 4,42 (s, 2H), 6,8-7,6 (m, 7H)

(2) 2-(2-Dimethylamino-6-Methylbenzylsulfinyl)Benzimidazol (erfindungsgemäße Verbindung 10):

2-(2-Dimethylamino-6-Methylbenzylthio)Benzimidazol (2,97 g) wurden in einer Mischung aus 30 ml Chloroform und 3 ml Methanol gelöst. Bei Eiskühlung wurden 2,18 g m-CPBA (Reinheit: 80%) tröpfchenweise zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei derselben Temperatur 10 Minuten gerührt. Dann folgte ein Waschprozess zunächst mit gesättigter NaHCO--Lösung und dann mit gesättigter Sole. Dann wurde mit anhydridischem Natrium-Sulfat getrocknet. Dann folgte die Entfernung des Lösungsmittels im Wege der Destillation bei reduziertem Druck. Der Rückstand wurde rekristallisiert aus einer Mischung

- 27 -

DIPL.-INQ. DIETER JANDER DR.-INQ. MANFRED BONINQ __ . . _n _

O Ό O 14 0/

1'AIlNrANWALTt

aus Chloroform und Ethanol, und man erhielt 0,75 g 2-(2-Dimethylamino-6-Methylbenzylsulfinyl)Benzimidazol in Form eines weißen kristallinen Pulvers. Schmelzpunkt 141-142° C (Zersetzung).

5^ ^cm~^1: 3230, 1435, 1400, 1270, 1040, 740

ΠΙ αΧ

¹H-NMR (CDCl₃) § :

2,31 (s, 3H), 2,61 (s, 6H), 4,68 und 4,92 (jedes d, J=13Hz, 2H), 6,8-7,8 (m, 7H)

Beispiele 8-19

In der gleichen Weise wie bei den Beispielen 6 oder 7 wurden zwölf Verbindungen hergestellt, wobei sich die Einzelheiten aus der Tabelle 5 ergeben.

- 28 -

Tabelle 5

Beispiel Nr.

Zwischenverbindung (X=S)

Erfindungsgemäße Verbindung

(X=SO)

NMK (CDCl.)

ppm:

(Erfindungsgemäße Verbindung 5)

CH

5-COOCH.

2.88 (s, 611) 3. au (s, 311) 4.36 (s, 21!) 6.9-8.1 (in, 7H)

tu. ρ. 14 7 -14 B ^υν (Zersetzung) (Azetonitril) IRv^KBr cm"¹: 3175, 1725, 1490, 1425, 1290,

max 1080, 1040
NMR (CDCl ) δ ppm:

2.62 (s, 6H)

J.94 (s, 311)

4.48 und 4.80 (jedes d, j=13hz

2H) 6.8-8.0 (ro, 7H)

NMR (CDCl )

ppm:

(Erfindungsgemäße Verbindung 6)

CH

5 -CH

2.38 (s, JM) 2.80 (s, 611) 4.34 (s, 211) 6.7-7.5 (m, 7H)

m.p. 94-95OC (Zersetzung)(Azetonitril) IK ν ^Kör cm"¹': 3200, 1480, 1440, 1065, 1040,

"^idX yJb, 75U
NMR (CDCl ) δ ppm:

2.46 (s, 3H)

2.60 (s, 6H)

4.45 und 4.84(jedesd, J=13itz

211) 6.7-7.6 (in, 7H)

NMR (CDCl ) 6 ppu: 2.aa (s, 6H) 4.36 (s, 2H) 6.9-7.5 (in, 7H)

(Erfindungsgemäße Verbindung)

CH

5-Cl

m.p. 130.5-131.5OC (Zersetzung) Ch

(Ethanol-Hexan) cp

IRv^KBr cm"¹: 3200, 1490, 1400, 1045. 1040,

760 ;

NMR (CDCl ) O ppm:

2.66 (s, 6H)

4.49 und 4.83(jedes d, j=13hz

2H) 6.7-7.8 (m, 7H)

Tabelle 5 (Fortsetzung)

Beispiel

^Rl

3

^R2

3

^R3

I)

Zwischenverbindung

Erf indungsgemäße

6.8-0.1 (m, 7H)

6.6-7.4 (m, 7H)

6.7-7.8 (m, 7H)

(

Nr.

^R4

(X=S)

Verbindung (x-so)

in.p. 146-148°C (Zersetzung(Ethanol-Äther)

m.p. 139-140OC (Zersetzung) (Azetonitril)

«.p. 115-116.50c (Zersetzung) (Äthyl-Azetat)

NMIl (CUCl-) <S ppi«;

ro.p. I48°c (Zersetzung) (Azetonitril)

IR V^KBr cut"¹: 3200, 1620, 1490, 1400, 1205,

IR v^KBr cm"¹: 1585, 1425, 1400, 1260, 1060,

KBr -1 C

CH

5-CF

2.92 (S, 6H)

NMR (CDCl ) δ ppui:

"^¹¹ 1050, 760

^raaX 950, 740

11
(Erfindungs-

H

4.38 (s, 211)
7 0-7 7 (ra. 7H)

2.66 (s, 611)
4.50 und 4.88 (jedes d, j=13hz,

NMR (CDOO) β ppa:
2.57 (s, 611)

NMR (CDCl ) δ ppm:

gemäße Ver

I * V^ ψ m · \ IAf φ * · * /

211)

4.54 und 4.79 (jedes d, J=13Hz,

2.58 (s, 6H)

bindung 8)

CH₃

211)

4.42 und 4.78 (jedes d, J=I3Hz,

NMK (CDCl-) ώ ppm:
j

211)

2.86 (s, 6H)

CH₃

Ci₃

5-NH₂

4.34 (s, 211)

12

II

6.4-7.5 (m, 7H)

>

IR ν cw i 3200, 1495, 1400, 1280, 1245,Qh
1150, 1020 ςψ
NMR (CDCl₃) δ ppm: J»

2.60 (s, 6H) -pj-

3.50 (s, 3H) OD

NMR (CDCl ) 6 ppm:

4.47 und 4.87 (jedes d, J=l3iizr+

2.80 (s, 6H)

6.6-7.8 (m, 7H) J

13

CH

CU

il

4.40 (S₁ 211)

(Erfindungs

4-Cl

6.8-7.6 (m, 7H)

gemäße Ver

bindung 11)

MNU (CDCl ) Ö ppi«:

H

2.84 («, 611)

14
(Erfindungs

5-OCH₃

3.72 (s, 311)
4.32 (S₁ 2H)
6.6-7.6 (in. 7l|)

gemäße Ver

bindung 12)

Tabelle 5 (Fortsetzung)

Beispiel Nr.	^Rl	^K2	R₃	5-Me	Zwischenverbindung (X=S)	Erfindungsgemäße (X=so) Verbindung
15 (Erfindungs- gemäße Ver bindung 13)	CH₃	CH₃	H	3-Me	NMR (CDCl₃) ώ ppui: 2.24 (s, 311) 2.82 (s, 611) 4.30 (s, 2H) 6.8-7.5 (m, 7H)	ra.p. 141.5-142.5^c (Zersetzung)(Ethanol-Hexan) IRV cm : 3220, 1&00, 1410, 127Ü, 1045, 820, 740 NMR (CUCl ) & ppm: 2.09 (s, 3Jt) 2.62 (s, 6U) I'", 4.45 und 4.M jedes d, J^iMu₁"* 2H) 6.9-7.8 (in, 7\|\|) t
16	CH₃	^CU3	Il	4-F	NMR (CDCl3) δ ppm: 2.30 (S, 3H) 2.84 (s, 6It) 4.52 (s, 2H) 6.8-7.7 (ω, 711)	* i ra.p. 155-156OC (Zersetzung)(Azeton-Hexan) IRV^KBr cm"¹: 3160, 1430, 1400, 1260, 1075,". ^ΜΧ 1035, 860, 830 , << NMR (CDCl ) δ ppm: ^jJ«, 2.35 (s, 3H) ««r,< 2.86 (s, 6U) C¹,, 4.38 und 4.85(jedes d, J=I3iiz, > 2il) 6.8-8.0 (in, 7H) <
17	CH₃	CH₃	Il	NMR (CDCl ) δ ρριη: 2.76 (S, 6H) 4.30 (S, 2Ii) 6.5-7.6 (πι, 7H)	m.p. II8-II90C (Zersetzung) (lytethylenchlorid-Azetonitril) IRV^KBr cm"¹: 3170, 1605, 1580, 1490, 1210, ^WaX 1035, 980, 760 NMR (CDCl ) ζ ppm: 2.60 (s, 6H) 4.44 und 4 . UO ( jedes d , J=I 3Hz, 2H) 6.4-7.7 (in, 711)

Tabelle 5 (Fortsetzung)

Beispiel
Nr.

^Rl

^R2

^U3

^H4

Zwischenverbindung
(X=S)

2
2

2
3
4
6

(CDCl.,)

(s,
Is,

(s.
(S,
(S,
.5

δ ppm:

Erfindungsgemäße
Verbindung

(X=SO)

1440, 1190, 1140, 1035, \

1495, 1395, 1285, 125O₁ ,
1025, 810
t
(S, 6H)

NMiI

3
4
6

.44
.88

(S,
(s,
.4

3H)
6U)

tu. ρ. 14 3-14 4°c (Zersetzung)(Azeton-Äther)

*
(S,. 311)
(s. 6U)

(s, 3H)

.00
.40
.6-7

3U)
2U)
(κι, 611)

IH«^KBr cuf^ls 3220,
u.ax

(s, 311)

und ⁴·^Β2(jedes ^d· J=I³Hz.
7llt

18

CU₃

CH₃

5-OCH₃

6-CH₃

NMR (CDCl ) δ ppm:
2.34
2.63

und 4.86(jedes d, J=I3uz,

6.6-7.8 (m, 6H)

3.84

7 (M, 611) %'

NMR

(CDCl.,)

4.38

in.p. 161-162OC (Zersetzung) (Azeton)

.88
.74
.28
.6-7

δ ppm:

6.8-7

IR «^KBC cuT¹ : 3210
1040
NMR (CDCl ) 6 ppm:
2.61

6U)
311)
2lt)
(m, 6H)

3.58

19

CH₃

5-Cl

5-OCU

4.40

DIPL. -INQ. DIETER JANDER DR.-INQ. MANFRED BONINQ

PATtNTANWALTE

QCQ 1 / Q 7

Beispiel 20

(1) 2-(2-Piperidinobenzylthio)Benzimidazol:

Einer Lösung aus 1,42 g 2-Piperidinbenzyl-Chlorid-Hydrochlorid in 35 ml Ethanol wurden versetzt mit 0,87 g 2-Mercaptobenzimidazol und 0,5 g NaOH. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Dann wurde dem Rückstand Wasser zugesetzt, und schließlich wurde mit Äthyl-Azetat extrahiert. Die Äthyl-Azetat-Lösung wurde sukzessive mit einer 10%-igen NaOH-Lösung und gesättigter Sole gewaschen. Nach einem Trocknungsvorgang mit anhydridischem Sodium-Sulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, und man erhielt 1,0 g 2-(2-Piperidinobenzylthio)Benzimidazol in Form eines gelben Pulvers. Schmelzpunkt 165° C.

NMR (CDCl₃) S:

1,4-2,1 (m, 6H), 2,8-3,1 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 6,9-7,6 (m, 8H)

(2) 2-(2-Piperidinobenzylsulfinyl)Benzimidazol (erfindungsgemäße Verbindung 14):

2-(2-Piperidinobenzylthio)Benzimidazol (0,70 g) wurden in einer Mischung aus 50 ml Chloroform und 2 ml Methanol gelöst. Dann wurden graduell 1,3 g m-CPBA (Reinheit: 80%) bei Eiskühlung zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei derselben Temperatur 10 Minuten lang gerührt. Anschliessend wurde die Mischung sukzessive mit einer gesättigten NaHCO,-Lösung und gesättigter Sole gewaschen und dann mit anhydridischem Natrium-Sulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Äther rekristallisiert, so daß man 0,45 g 2-(2-Piperidinobenzylsulfinyl)Benzimidazol in Form eines weißen Pulvers erhielt. Schmelzpunkt 158° c (Zersetzung).

- 33 -

DIPL. -INQ. DIETER JANDER DR. -INC/. MANFRtP BÖNINty ... . . _ „

0 O vJ 14 0/

PAIBNTANWALII

IR'^5?^ ^cm"^1: 5160, 1435, 1325, 1215, 1030, 920, 740

¹H-NMR (DMS0-d₆) δ :

1,3-1,8 (m, 6H), 2,6-2,8 (m, 4H), 4,41-4,74 (jedes d, J=12Hz, 2H), 6,8-7,8 (m, 8H)

Beispiele 21 - 26

In gleicher Weise wie das Beispiel 20 wurden sechs weitere Verbindungen hergestellt. Die Einzelheiten ergeben sich aus der Tabelle 6.

Tabelle 6 Beispiel

Zwischenverbindung t^x=s >

Erfindungsgemäße Verbindung

(X=SO)

(Erfindungsgemäße Verbindung 15)

HMK (CDCL ) δ

yyu\:

m.p. ü9-92°c (Zersetzung)(Azetonitril)

O.b-2.1 (in, 10H) 3.0-3.4 (br. 111) 4.48 (s, 2Ii) 6.4-7.6 (u, QH)

IR «^KBr cm"¹: 2940, 1605, 1510, 14iO, l'3lü, "^iax 1270, 1050, 750

NMR (CDCl ) S ppm:

0.7-2.1 (in, 10U)

2.9-3.3 (in, ItI)

4.35 und 4.64 (jedes d. J=14iiz,

211) 6.3-7.9 (_M< 611)

(Erfindungsgemäße Verbindung 16)

NMR (CDCl ) δ

ppm:

4.48 (s. 2U) 6.6-7.5 (in, 13U)

η.p. 89-92°C (Zersetzung)(Chloroform-Äther) IR v^KBr cn»"¹: 3360, 1600, 1495, 1410, 1305,

^maX 1050, 750
NMR (CDCl ) 6 PP«»:

4.47 und 4.78(jedes d, J

2H) 6.5-8.0 (a, 1311)

(Erfindungsgemäße Verbindung 17)

NMR (CDCl₃) & ppw:

3.18 (S,
4.40 (s, 211) 6.4-7.6 (a, 13II)

m.p. 168-169«c (Zersetzung) (Chloroform-Azetonitril)

IR v^KBr cm"¹: 3050, 1590, 1485, 1400, 1260,

"^* 1055. 740
NMR (CDCl-) β ppm:

3.18 (s, 3J0

4.32 und 4.62(jedes d, J=I3uz,

2H) 6.3-7.8 (in. 13H)

Tabelle 6 (Fortsetzung)

03 O O

Beispiel Nr.	"l	V	^U3	^U4	Zwischen verbindung (X-S)	Erfindungsgemäße f Via O/~\ \ Verbindung (x-so)
24 (Erfindungs gemäße Ver bindung 18)		CIl	H	t!	NMR (CI)Cl ) 6 ppm: 2.66 (ü, 311) 4.04 (s, 210 4.56 is, 2\|\|) b.9-7.5 (in, llil)	ui.p. 137"c (Zersetzung) (Azetonitril) IHv^Kbl cm"¹: 3170, 1440,1400, 12G0, 1025, 940, max 740 NMR (CDCl ) δ ppm: 2.52 (a, 311) <i.00 (a, 211) ⁴--2 und⁴·¹-»² (jedes d, J-l2m,2H) 6.7-7.y (in, 1311)
25	-(CH₂J₅CH₃	CH₃	U	U	NMR (CDCl₃) ύ ppm: 0.90 (d, J=7llz, 6U) 1.0-2.2 (m, 111) 2.6U (d, J=OHz, 2il) 2.80 (s, 3U) 4.40 (s, 211) 6.9-7.0 (m, ΘΗ)	m.ρ. 121°c (Zersetzung)(Chloroform-Hexan) NMR (CDCl₃) 6 ppm: 0.92 (d, J=7ll2, 6H) 1.5-2.0 (m, IH) 2.62 (4, J=OUz, 2H) 2.64 (s, 311) 4.S2 und 4.90 (jedesd, J-14Hz₁ 2U) 6 .0-7.9 (in, ΘΗ)
26 (Erfindungs gemäße Ver bindung 19)	-CU₂CH (CII₃J₂	CH₃	: H	H	NMR (CDCl₃) 6 ppm: ϋ.6-2.υ (πι, 2 1 U) 2.7-3.1 (ία, 211) 2.80 (S₁ 3)1) 4.42 (s, 211) 6.0-7.7 (m, OU)	m.p. 90-92.5°c (Zersetzung)(Chloroform-Hexan) !JMU (CUCl ) ä ppi»; 0.7-1.7 (in, llH) 2.64 (s, 311) 2.7-3.U (m, 211) 4.48 und 4.09(jedes d, J=I2hz, 211 j 6.7-8.0 (in, OH)

CO cn

LO CO

UJ

I)IPL-INC,. DIETER JANPfR DR.- INQ. MANFRED BDNINQ ο Γ O 1 / Γ> Π

0 0 O I 4 O /

PATiNTANWALTE Beispiel 27

Präparationsbeispiel (Tabletten):
Jede Tablette (220 mg) enthielt die folgenden Komponenten:

Effektive Komponente 50 mg

Lactose ' 103 mg

Stärke 50 mg

Magnesium-Stearat 2 mg

Hydroxypropvlcellulose 15 mg

Beispiel 28 Präparationsbeispiel (Kapseln):

Jede Kapsel aus harter Gelatine (350 mg) enthielt die folgenden Komponenten:

Effektive Komponente 40 mg

Lactose 200 mg

Stärke 70 mg

Polyvinylpyrrolidon 5 mg

Kristalline Zellulose 35 mg

Beispiel 29

Präparationsbeispiel (Granulat): Jedes Korn (1 g) enthielt die folgenden Komponenten:

Effektive Komponente 200 mg

Lactose 450 mg

Korn-·Stärke 300 mg

Hydroxypropvlcellulose 50 mg

BAD ORiaiNAL

DIPL.-INQ. DIETER JANDER DR.-INO- MANFRED BÖNINQ

PAIfNTANWALTl: JJ O I A¹ O /

-γί -

Beispiel 30 Präparationsbeispiel (darmbeschichtete Tabletten):

Jede darmbeschichtete Tablette enthielt die Komponenten des Beispiels 27.

Claims

DIPL-INC. DIETER JANDER PAFtNfANWALTt European Palcnl Attorneys 353U87 DR.-INQ. MANFRED BONING KURFÜRSTENDAMM 66 1 BERLIN 15 Telefon- 030/883 5071 /72 Telegi.immo Consideration Berlin 30. August 1985 979/19 666 DE Anmeldung der Firma Nippon Chemiphar Co., Ltd. 2-2-3, Iwamoto-cho, Chiyoda-ku, Tokyo, JAPAN Ansprüche;

1. Benzimidazolderivat gemäß folgender Formel (I)

O N f

i - 2 -

DIPL.-INQ. DIETER JANDER DR.-INCJ. MANFRED BONINQ

PATENrANWALTE JJJ I A¹ U /

wobei R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder eine Zykloalkyl-, Phenyl- oder Aräkylgruppe ist, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis 8 Kohlenstoffatomen ist oder R₁ und R₂ zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen Ring bilden und R, und R, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Trifluormethyl-, niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, niedrige Alkoxykarbonyl- oder Aminogruppe sind.

2. Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivates gemäß folgender Formel (I)

wobei R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder eine Zykloalkyl-, Phenyl- oder Arakylgruppe ist, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist oder R₁ und R₂ zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen Ring bilden und R, und R^ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Trifluormethyl-, niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, niedrige Alkoxykarbonyl- oder Aminogruppe sind, dadurch gekennze ichnet, daß 2-Merkaptobenzimidazol gemäß Formel (II)

- 3 COPY

DIPL.-INQ. DIETER JANDER DR.-INQ. MANhRED BONINQ

PAriNTANWALli JJ O !

wobei R, wie oben definiert ist, mit einer 2-Aminobenzy!.verbindung gemäß Formel (III)

H Λ

reagiert, wobei R₁, R₂ und R^ wie oben definiert sind und X eine reaktive Gruppe ist, wobei eine Verbindung gemäß Formel (IV

ν (a.

gebildet wird, wobei R^, R₂ und R. wie oben definiert sind, und dann die Verbindung gemäß Formel (IV) oxidiert wird.

3· Antiulkusagens, enthaltend ein Benzimidazolderivat gemäß Formel (I)

COPY

DIPI.. -INQ. DIETER IANDtR DR.-INQ. MANhRED BONINQ

MriNIANWALH j J J j /j. 0 /

wobei R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder eine Zykloalkyl-, Phenyl- oder Aräkylgruppe ist, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist oder R. und Rp zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen Ring bilden und R, und R/ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Trifluormethyl-, niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, niedrige Alkoxykarbonyl- oder Aminogruppe sind.

BAD ORIGINAL COPY