NL8502384A - Benzimidazoolderivaten, farmaceutische preparaten met een werking tegen zweren die ze bevatten en werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten. - Google Patents

Description

- 1 - k

Benzimidazoolderivaten, farmaceutische preparaten met een werking tegen zweren die ze bevatten en werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe benzimidazoolderivaten en meer in het bijzonder op benzimidazool-derivaten met de algemene formule 1, waarin Rj een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-8 koolstofatomen of een cycloalkyl-, 5 fenyl- of aralkylgroep voorstelt, R£ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-8 koolstofatomen weergeeft, of waarin Rj en R? tezamen met het aangrenzende stikstofatoom een ring vormen en R^ en R^ elk een waterstof- of halogeenatoom of een trifluor-methyl-, lage alkyl-, lage alkoxy-, lage alkoxycarbonyl- of 10 aminogroep voorstellen. Verder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het bereiden van dergelijke derivaten en op farmaceutische preparaten met een werking tegen zweren die dergelijke derivaten bevatten.

Zoals uit de stand der techniek waartoe de 15 onderhavige uitvinding behoort bekend is, speelt H++K+ATPase een principiële rol bij het uiteindelijke afscheidingsmechanisme van maagzuur in maagcellen. / Scand. J. Gastroenterol., _1_4, 131-135 (1979)/. Noriniumbromide staat bekend als een produkt met een H+K ATPase remmende werking / Proceeding of the Society 20 for Experimental Biology and Medicine, 1V2, 308-315 (1983),7.

Aan de andere kant is 2-/ 2-(3,5-dimethyl-4-me thoxy)-pyr idyIme thy1s ulfinyl7-(5-me thoxy)-b enz imidazoo1 / 0meprazole7 ontwikkeld als een verbinding met een werking tegen zweren met een H+K+ATPase remmende werking / Am. J. of 25 ,? " ·» 'f Λ. V··1 **-* - 2 - * 4

Physiol., 245, G64-71 (1983)7.

Er bestaat daarom een sterke behoefte aan een nieuwe verbinding met een krachtiger werking op de Η +K ATPase remming.

5 Gezien het voorgaande heeft men na uitgebreide onderzoekingen gevonden dat benzimidazoolderivaten met de hier- • · + + voor gegeven formule 1 op grond van hun specifieke H+K ATPase remmende werking, gekoppeld met een cytobeschermende werking, een uitstekende onderdrukkende werking op de secretie van 10 maagzuur uitoefent.

Een aspect van de onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op het verschaffen van nieuwe benzimidazoolderivaten met'de hiervoor gegeven formule 1, die bruikbaar zijn voor het bestrijden van zweren, in het bijzonder maagzweren.

15 Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een nieuwe werkwijze voor het bereiden van dergelijke benzimidazoolderivaten.

Weer een ander aspect van de uitvinding is gericht op het bereiden of vervaardigen van preparaten met een 20 werking tegen (maag)zweren die dergelijke benzimidazool derivaten als werkzaam bestanddeel bevatten.

Volgens een eerste aspect van de uitvinding worden benzimidazoolderivaten weergegeven door formule 1 verschaft, waarin Rj een waterstofatoom of een alkylgroep met 25 1-8 koolstofatomen of een cycloalkyl-, fenyl- of aralkyl- groep voorstelt, R2 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-8 koolstofatomen weergeeft, of waarin R^ en R^ tezamen met het aangrenzende stikstofatoom een ring vormen en R^ en R^ elk een waterstof- of halogeenatoom of een trifluormethyl-, 30 lage alkyl-, lage alkoxy-, lage alkoxycarbonyl- of aminogroep voorstellen.

Volgens een tweede aspect van de uitvinding wordt een werkwijze verschaft voor het bereiden van een hiervoor gedefinieerd benzimidazoolderivaat, welke omvat de reaktie van 35 een 2-mercaptobenzimidazool met formule 2, waarin R^ een hiervoor .‘-3 V λ3 ΐ" - 3 - « * gedefinieerde betekenis heeft., met een 2-aminobenzylverbinding met formule 3, waarin Rj, R£ en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en X een reaktieve groep is, onder vorming van een verbinding met formule 4, waarin Rj, R^, R^ en R^ 5 de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, en vervolgens oxydatie van de verbinding met formule 4.

Volgens een derde aspect van de uitvinding wordt een preparaat met een werking tegen (maag) zweren verschaft, welk preparaat als aktief bestanddeel een hiervoor gespecificeerd 10 benzimidazoolderivaat bevat.

Een benzimidazoolderivaat met formule 1 volgens de onderhavige uitvinding kan bijvoorbeeld worden bereid door reaktie van een 2-mercaptobenzimidazool met formule 2 met een 2-aminobenzylverbinding met formule 3 tot een 15 verbinding met formule 4 en vervolgens oxydatie van deze verbinding met formule 4 volgens het op het formuleblad onder A gegeven reaktieschema, waarin X een reaktieve groep is en Rj t/m de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben.

De uitgangsverbinding met formule 2 die 20 bruikbaar is bij de werkwijze volgens de uitvinding is bekend uit de stand der techniek. Deze verbinding met formule 2 kan bijvoorbeeld worden bereid volgens de werkwijze beschreven in Org. Synth., 30, 56. Onder de reaktieve groep X in de andere uitgangsverbinding met formule 3 kan een halogeenatoom, zoals 25 een chloor- of broomatoom, of een sulfonyloxygro^^zoals de methylsulfonyloxy- of tolueensulfonyloxygroep'' De verbinding met formule 3 waarin een chlooratoom is gebonden als X kan bijvoorbeeld worden bereid volgens de werkwijze beschreven in J. Chem. Soc., 98-102 (1942). Beide uitgangsverbindingen 30 kunnen eveneens de vorm van zouten hebben.

De reaktie van de verbinding met formule 2 en de verbinding met formule 3 of van hun respectievelijke zouten kan worden uitgevoerd door ze in een inert oplosmiddel, zoals tolueen, benzeen, ethanol of aceton, bij een temperatuur 35 tussen kamertemperatuur en de terugvloeitemperatuur, gedurende C i' ·’ i o 3 4 » ί - 4 - 30 min. tot 24 uren te roeren. Het verdient in een dergelijk geval aanbeveling om bij deze reaktie een alkalische verbinding, zoals NaOH, KOH, K^CO^ of NaHCO^, in het reaktiesysteem aanwezig te laten zijn, zodat het gevormde zuur kan worden geneutraliseerd. 5 De verbinding met formule 4 kan volgens elke op zichzelf uit de stand der techniek bekende methode in zijn overeenkomstige oxoverbinding. worden omgezet. Deze omzetting kan bijvoorbeeld geschieden door de verbinding met formule 4 te oxyderen met een oxydatiemiddel, bijvoorbeeld een organisch 10 perzuur, zoals m-ch1oorperbenzoëzuur, waterstofperoxyde, natriumhypochloriet of natriummetaperjodaat. De reaktie kan in een inert oplosmiddel, zoals chloroform, dichloormethaan, methanol of ethylacetaat, bij een temperatuur tussen -30 en +50°C, bij voorkeur bij een temperatuur tussen -15 en +5°C, 15 worden uitgevoerd.

De farmakologische effekten werden onderzocht van enkele verbindingen die kenmerkend zijn voor de uitvinding.

De bij de proeven verkregen resultaten zijn hierna vermeld.

(1) De Η +K ATPase remmende effekten: 20 Volgens de methode van Forte en med. (J.

Applied Physiol., 32, 714-771 (1972)) werden cellen die maagzuur afscheiden van het maagslijmvlies van een konijn geïsoleerd * + + en werd blaasjes bevattend Η +K ATPase verkregen door de cellen in Ficoll te centrifugeren met een discontinue dichtheids- 25 gradient. Nadat het enzym 25 min. bij kamertemperatuur in 0,5 ml van een· oplossing die -5mM,van een imidazoolbuffer -4’ ' ^ ^ (pH 6,0) en 2 x 10 M van elke te onderzoeken verbinding bevatte was geincubeerd werd het mengsel verhit op 37°C, bij welke temperatuur men het mengsel nog 5 min. liet staan.

30 Daarna voegde men aan het mengsel 0,5 ml van een oplossing toe die 4 mM magnesiumchloride, 80 mM van een imidazoolbuffer (pH 7,4), 20 mM kaliumchloride en 4 mM ATP bevatte. Men liet het verkregen mengsel 15 min. reageren bij 37°C en voegde daarna 1 ml van een 24 %-ige oplossing van trichleorazijnzuur 35 toe, teneinde de reaktie te beëindigen. Het vrijgemaakte 8532 38 4 * ♦ - 5 - anorganische fosfor werd kwantitatief geanalyseerd volgens de methode voorgesteld door Taussky and Shorr (J. Biol. Chem., 202, 675-685 (1953)). De K+-afhankelijke aktiviteit van het ATPase werd bepaald door zijn werking verkregen indien geen 5 kaliumchloride aanwezig was af te trekken. De resultaten zijn samengevat in tabel 1, waarin de verbindingen 1-19 volgens de uitvinding de verbindingen zijn die in een aantal van de voorbeelden I-XXVI zijn verkregen en vergelijkingsverbinding I de verbinding is die volgens referentievoorbeeld I wordt ver-10 kregen.

8532 33 4 * i ' - 6 - ~ i [I I ! ! ; 1 t

« I ,, I . . I

Q) Ή . II

w m II I I , cd <u ,, I . ,

a cm .o' I

H t) ** * I I

«JCO co o.o o r- , ο , ο , o + <u co ο ο ο σ\ θ ο ο w I I - I - - j 1-1-)- + § II ill

a u II II

-r I I I ! I ]

a. I I I I I I I

Ala as I μ j sa as I a I tö ala

A ! 11 ! I! I

O I I I sTl I I I

l co I I I pT O I col I CO I

η o-c/> * |H w w w|g|8 S ö e I

r-J I I I I Λ I ιή I ιή I Λ I in

Ij A I I I I I

Hl z xx I I I I I I I

\ / I cm| cm| cm: cm cm cm I

\ / I /~N /~S I /->\ ✓“'s I

/ -\ I co co co co η oo| co , //—\\ o.a a a.a.a.a y\J / a a a a '-r, ^ ^1^1^1^ , I I a s.a ala a a a tr I I I j I I I I j

I i™. I ^-i [ csi I on ^ I lo I vo j r— | oo J

»> I “ I Mill a a oo I , I I I .

Ö *H co d I .

•r4 ,43 Ö tM I I

a μ <u a I I . I I I ,

μ <u oo a , , 1 . . I

<U > ,—I -rM I I III

> w oj> = -.= = -l-'l- I

CO i> 4J , I I I

<U β *rj I I

4-1 ·η oo a I I , I I I .

a a a , . . . .

g I a s I Μ I I

N |iH a |_|_|_l_|_|_|> I

(U | 00 ,42 ‘ " " I " I I I , a μ μ , , I , , , ! ι! Μ I 1 I II I 1 8502384 - 7 - * * I 1 ; ! ί s| ! 1 ! 1 ! ! ! ! ill 1 ! 1 - ! I ! -, I . ί Ώ *0) I O O O I Ο , O I «Μ ο I o I 'O I £ '§ C3 oloo o o oo O |o 'O I r- .o

£2 I - I ~ ~ - 1 “ 1 ~ I *" Ι I

♦21 ί I'll I

+' a I I I 1 I 1 I

s H i Ι ι Ι I ‘ I

I ! cnl I sH tn| j I I I I

k|o ü|o|o| a Is j w I s , s |« I I* U .n |m j ι I .

I I I 1 j 1 j I 1 I ι

Id ι j ι ι I ι j ι I ι I I ι to) || I d J d d do |Φ Iψ |%r [ < ƒ \\ f u ι u u . u ι o . , ? I ? ι ?

‘C- O-'w w w I i ,1 I . ι I

pi I β e I ?! I k ι z I . I I 1 ο\|ο «[ν|ρι| < 11° . ° I ^ I 2 I — :.!'d id "I" !" ; ι . . ι.

3 ιs I ‘ ' Is ' I I ‘ I I '

3 I I . I I

“ 3 ι. I- ι - I - ---1 - - ι =

•2 U i: ' ι ι ' I " 1 " I

1 ι . ι I I I I I

8 ι a = i= 1= = I = = ι = I = ι = I = * I % ι I I ι ι I ι

2 . μ ι I ι I ι I ι I

•3 .2 ι ι ι I I

n jc ι j ! ι ι ι ι ι I I

i 'll 1 ! ι ! ι I I 1 85000?' : - 8 - (2) remmende effekten tegen de afscheiding van maagzuur:

Men maakte gebruik van Donryu mannetjesratten met een lichaamsgewicht tussen 200. en 250 g die 24 uren volgens 5 de gebruikelijke methode van (Shay, H. en med., Gastroenterology, 5^, 43-61 (1945))hadden gevast (waarbij ze vrije toegang tot water hadden). Onder ether anesthesie werd de pylorus afgebonden en elke onderzochte verbinding werd via de twaalfvingerige darm toegediend. 4 U.ren later werd elke rat 10 gedood en werd de maag verwijderd, teneinde het maagsap te verzamelen. Het remmende effekt werd bepaald door de zuur-produktie* verkregen door titratie met een automatische titreer-inrichting tot pH 7,0 met een 0,1 N natriumhydroxyde-oplossing^te vergelijken met de overeenkomstige waarde van een 15 controlerat die op dezelfde wijze was behandeld, behalve dat alleen een drager was toegediend. De resultaten zijn vermeld in de hierna volgende tabel 2.

850 9 3 8 Λ 'OP S&/ -V om h? t * - 9 -

Tabel 2_ onderzochte verbinding dosis onderdrukkend effekt tegen (mg/kg) de afscheiding van maag- _______________zuur (%)______ vergelij kingsverbinding 1 100 44 100 80,3

Cimetidine 30 59,1 10 25,3 100 99,3 verbinding volgens q, - de uitvinding 3 __________ 10 62,9 verbinding volgens de uitvinding 7 100 77,5 verbinding volgens de uitvinding 9 100 95,7 verbinding volgens de uitvinding 10 300 98,7 verbinding volgens de uitvinding 11 100 72,8 verbinding volgens de uitvinding 13 100 97,9 100 91,5 verbinding volgens „n 71 7 de uitvinding 15 ’____ 10 48,8 830 2 3 3 4

< -IO

CS) remmende effekten tegen vier maagstoornis- modellen.

Vier verschillende typen maagstoornismodellen werden geïnduceerd bij Donryo mannetjes ratten (180 tot 240 g) 5 die men 24 tot 48 uren voor de proeven had laten vasten, doch vrije toegang tot water had gegeven.

a) "Shay" maagzweren:

Onder etheranesthesie werd een incisie aangebracht in het onderlichaam van elke rat die gedurende 48 uren 10 had gevast en werd de pylorus afgebonden. Daarna werd 14 uren later het dier gedood en werd de maag onderzocht op eventuele zweren in het voorste gedeelte van de maag. Elke te onderzoeken verbinding of alleen een drager werden via de twaalfvingerige darm in een volume van 0,2 ml /100 g lichaamsgewicht, onmiddellijk 15 na het afbinden van de pylorus, toegediend.

b) Door stress geïnduceerde erosies door onderdompelen in water.

Ratten die 24 uren voor de proeven hadden gevast werden in eèn afgesloten kooi geplaatst, De dieren werden 20 gedurende 7 uren vertikaal in een waterbad (21°C) ondergedompeld tot het niveau van het zwaardvormig aanhangsel en daarna gedood. De maag van elke rat werd verwijderd en uitgezet door 10 ml 1 %-ige formaline te injekteren, teneinde de inwendige en uitwendige lagen van de maagwanden te fixeren. Deze 25 behandeling met formaline werd bij alle volgende proeven uit gevoerd. Daarna werd in de maag een incisie langs de grote kromme aangebracht en in het Jsliergedeelte ervan onderzocht op eventuele erosie. Elke te onderzoeken verbinding of alleen een drager werd oraal 10 min. voor de aanvang van de stress 30 toegediend.

c) Door indomethacine geïnduceerde erosies:

Aan ratten werd in een dosis van 25 mg/kg subcutaan indomethacine gesuspendeerd in een 0,2 %-ige CMC oplossing toegediend, welke ratten 24 uren voor de 35 proeven hadden gevast. 7 uren later werd elk dier gedood en 35 D 2384 - 11 - werd elke maag op eventuele erosie inhet kliergedeelte onder- / zocht. Elke te onderzoeken verbinding of alleen een drager werd oraal 10 min. voor de behandeling met indomethacine toegediend.

d) De door HCl-EtOH-geinduceerde erosies: 5 Aan ratten werd in een dosis van 1 mg/200 g oraal een oplossing van waterstofchloride in ethanol (150 mM HC1 in 60 % ethanol) toegediend, welke ratten 24 uren voor de proeven hadden gevast. Een uur late^erd elk dier gedood en werd de maag ervan onderzocht op eventuele erosie in het klier-10 gedeelte. Elke onderzochte verbinding of alleen een drager werd 30 min. voor de behandeling met ethanol oraal toegediend.

De resultaten zijn weergegeven in tabel 3 - A

tot tabel 3D.

Tabel 3-A

15 a) "Shay" maagzweren onderzochte verbinding mg/kg id remming (%) 3 28 verbinding volgens de - uitvinding 3 10 68 30 69 100 -29 20 Cimetidine - 300 44 /:. · '238 4

- 12 -Tabel 3-B

b) door stress geïnduceerde erosies opgewekt door onderdompelen in water onderzochte verbinding mg/kg po remming (%) verbinding volgens de ^^_ uitvinding 3 100 9? verbinding volgens de ^^_ uitvinding 4 100 95 30 39 verbinding volgens de _ uitvinding 10 1Q0 gi verbinding volgens de ^^_ uitvinding 12 100 74 verbinding volgens de ^^_ uitvinding 13 100 38 60 49

Cimetidine - 200 87

Tabel 3-C

c) door indomethacine - geïnduceerde erosies onderzochte verbinding mg/kg po remming (%) verbinding volgens de ^^ _ uitvinding 100 88 30 39

Cimetidine - 100 76 «30 2 3 8 4 «* - 13 -

Tabel 3-D

d) door HCl-EtOH-geinduceerde erosies onderzochte verbinding mg/kg po remming (%) verbinding volgens de ^^_ 5 uitvinding 3 30 100 4) Acute toxiciteitsproef:

Men diende aan Wistar mannetjes ratten met een lichaamsgewicht van 80-90 g intraperitoneaal suspensies van bepaalde verbindingen volgens de uitvinding, die in 0,2 %-ige 10 CMC fysiologische zoutoplossing waren gesuspendeerd, toe. De ratten werden gedurende 7 dagen geobserveerd en de resultaten zijn weergegeven in tabel 4.

Tabel 4 verbinding volgens deuitvinding LD^q 15 10 600 mg/kg of meer 12 500 - 600 mg/kg 13 600 mg/kg of meer 18 300 mg/kg of meer 19 300 mg/kg of meer 20 Daarnaast werd aan ICR mannetjes.ratten met een lichaamsgewicht van 23 tot 26 g oraal de verbinding 3 volgens de uitvinding toegediend. Vervolgens werden de muizen 3 dagen geobserveerd. De MLD bleek 1000 mg/kg of meer te zijn.

De verbindingen met formule I volgens de 25 onderhavige uitvinding kunnen zowel oraal als parenteraal worden toegediend. Onder preparaatvormen voor orale toediening vallen bijvoorbeeld tabletten, capsules, poeders, korrels, siropen enz.

Onder preparaatvormen voor parenterale toediening vallen injek-teerbare preparaten enz. Voor het bereiden of vervaardigen van 30 deze preparaten kan gebruik worden gemaakt van excipienten, 302 3 ?·; J <, - 14 - middelen die het uiteenvallen bevorderen, bindmiddelen, smeermiddelen, pigmenten, verdunningsmiddelen enz., die gewoonlijk in de stand der techniek worden toegepast. Onder de excipienten kunnen vallen dextrose, lactose enz. Zetmeel, carboxymethyl-5 cellulose enz. kunnen als middelen die het uiteenvallen bevor deren worden aangewend. Als smeermiddelen kunnen magnesiumstearaat, talk, enz. worden toegepast. De bindmiddelen kunnen hydroxy-propylcellulose, gelatine, polyvinylpyrrolidon enz. zijn.

De dosis zal gewoonlijk tussen ongeveer 1 mg/dag 10 en 50 mg/dag in het geval van een injekteerbaar preparaat en ongeveer 10 mg/dag tot 500 mg/dag in het geval van orale -toediening, in beide gevallen voor een volwassene, liggen. Afhankelijk van de leeftijd en andere omstandigheden, kan de dosis worden verhoogd of verlaagd.

15 Referentievoorbeeld I

(1) 2-benzylthiobenzimidazool.

Men voegde aan een oplossing die 1,47 g natrium-hydroxyde opgelost in een gemengd oplosmiddel, 5 ml water en 50 ml ethanol, bevatte, 5 g 2-mercaptobenzimidazool en 4,2 g 20 benzylchloride toe. Daarna verhitte men de verkregen oplossing een uur onder terugvloeiing. Vervolgens goot men het reaktie-mengsel uit op ijswater en filtreerde de neergeslagen kristallen af, waardoor men 7,7 g ruwe kristallen (96 %) verkreeg. De kristallen werden herkristalliseerd uit ethanol, waardoor 25 5,9 g 2-benzylthiobenzimidazool als kleurloze naalden werden verkregen. Smeltpunt: 184°C.

(2) 2-benzylsulfinylbenzimidazool (vergelijkings- verbinding 1) :_

Men loste in 30 ml chloroform 4,5 g 2-benzylthio-30 benzimidazool op, waarna men geleidelijk 4,6 g m-chloorper-benzoëzuur (zuiverheid: 70 %) bij temperaturen lager dan 0°C toevoegde. Daarna roerde men het mengsel gedurende 20 min. en filtreerde de afgescheiden kristallen af. Het filtraat werd \ achtereenvolgens gewassen met een verzadigde natriumwaterstof-35 carbonaatoplossing, natriumthiosulfaat en een verzadigde natrium- 8502334 .· - 15 - chlorideoplossing en het aldus gewassen filtraat werd boven water-vrije natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd, waardoor men 4,3 g ruwe kristallen verkreeg. De kristallen werden uit ethanol herkristalliseerd, 5 waardoor men 2,0 g 2-benzylsulfinylbenzimidazool als kleurloze kristallen verkreeg. Smeltpunt; 169-I70°C.

Voorbeeld I

(1) 2-(2-aminobenzylthio)benzimidazool:

Men loste in 40 ml ethanol 1,8 g 2-amino- 10 benzylchloride.hydrochloride en 1,5 g 2-mercaptobenzimidazool op.

Onder bescherming tegen licht roerde men de verkregen oplossing 23 uren bij kamertemperatuur. Het neergeslagen poeder werd afgefiltreerd en, na achtereenvolgens wassen met ethanol en ether, werd het poeder uit een gemengd oplosmiddel van methanol 15 en ether herkristalliseerd, waardoor 1,8 g 2-(2-aminobenzylthio) benzimidazool.hydrochloride als kleurloze, korrelvormige kristallen werden verkregen. Smeltpunt: 207°C (ontl.).

(2) 2-(2-aminobenzylsulfinyl)benzimidazool (de verbinding 1 volgens de uitvinding; 20 Men loste 1 g 2-(2-aminobenzylthio)benzimidazool.

hydrochloride op in ijswater. Daarna neutraliseerde men de oplossing met 512 mg natriumbicarbonaat, gevolgd door extractie met chloroform. De verkregen chloroformoplossing werd gewassen met een verzadigde natriumchlorideoplossing. Na drogen van de 25 chloroformoplossing boven watervrije natriumsulfaat werd het oplosmiddel bij kamertemperatuur onder verminderde druk afgedestilleerd. Daarna werden 0,5 g van het aldus verkregen 2-(2-aminobenzylthio)benzimidazool opgelost in een gemengd oplosmiddel dat uit 30 ml chloroform en 3 ml methanol bestond. Men 30 koelde de verkregen oplossing af tot -10°C en voegde hieraan beetjebij beetje 0,4 g m-chloorperbenzoëzuur (zuiverheid: 70 %) toe. Vervolgens roerde men het mengsel 10 min. bij dezelfde temperatuur. Er sloeg een licht, geelachtig poeder neer, dat werd afgefiltreerd. Na wassen met ether werd het poeder uit een 30 gemengd -oplosmiddel van methanol en ether herkristalliseerd, 32 : 2 3 8 4 - 16 - waardoor 0,33 g 2-(2-aminobenzylsulfinyl)benzimidazool als een wit, kristallijn poeder werd verkregen.

Smpt.: 150°C (ontl.). .....

V"Dr _ 1 1 3 IRV sm : 3200, 1440, 1260, 1035 max 5 ^-NMR (DMSO-dg ) £ : 4,40 en 4,64 (elk d, 2H, J=14Hz, 0 ♦ -SCI^-), 6,24-7,80 (m, 8H, aromatische protonen)

10 Voorbeeld II

(1) 2-(2-methylaminobenzylthio)benzimidazool:

Men roerde 1,8 g 2-mercaptobenzimidazool en 2,5 g 2-methyl-aminobenzylchloride.hydrochloride in 10 ml ethanol 30 min. bij kamertemperatuur. Daarna voegde men 10 ml 15 ether toe en filtreerde de neergeslagen kristallen af. Deze kristallen werden gewassen met ether, waardoor 3,5 g (85 %) 2-(2-methylaminobenzylthio)benzimidazool.hydrochloride werden verkregen. De kristallen werden gesuspendeerd in ethyl-acetaat en daarna door toevoegen van een verzadigde natriumwater-20 stofcarbonaatoplossing geneutraliseerd. Na wassen met een natriumchlorideoplossing werd de organische laag boven water-vrije natriumsulfaat gedroogd. Na afdestilleren van het oplosmiddel onder verminderde druk werd het residu uit acetonitril herkristalliseerd, waardoor 1,87 g 2-(2-methylaminobenzylthio)-25 benzimidazool als kleurloze kristallen werden verkregen.

Smpt.: 107-108°C.

(2) 2-(2-methylaminobenzylsulfinyl)benzimidazool (verbinding volgens'de uitvinding 2)_ 30 Men loste 1,0 g 2-(2-methylaminobenzylthio) benzimidazool op in 20 ml chloroform. Na afkoelen van de oplossing tot -10°C voegde men beetje bij beetje 0,87g m-chloorper-benzoëzuur (zuiverheid: 70 %) / Na 10 min. bij dezelfde temperatuur te hebben geroerd waste men het mengsel achtereenvolgens uit met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing $ £ Λ 0 1 fi Λ ‘ii m fj -ƒ - 17 - en een verzadigde natriumchlorideoplossing en droogde vervolgens boven watervrije natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd en het residu werd uit aceto-nitril herkristalliseerd, waardoor 0,43 g 2-(2-methylamino-5 benzylsulfinyl)benzimidazool als een wit, kristallijn poeder werd verkregen.

Smpt.: 122,5-124°C.

IR-p rar cm-1: 3220, 1600, 1500, 1435, 1400, 1305, 1265, " max * ’ 1045 10 1 H-NMR (CDC13) S : 2,52 (s, 3H, -NQEg), 4,36 en 4,60 (elk d, 2H, J=16Hz, 0 f· -SCH--), 6,30-7,80 (m, 8H, aromatische protonen) i J ^

Voorbeeld III

(1) 2-(2-dimethylaminobenzylthio)benzimidazool:

Men loste 4,73 g 2-mercaptobenzimidazool op in 150 ml ethanol, waarna men 6,18 g 2-dimethylaminobenzyl- chloride.hydrochloride toevoegde. Daarna roerde men het mengsel zu 30 min. bij kamertemperatuur. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd. Vervolgens voegde men een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat aan de kristallen toe, waarna men extraheerde met chloroform. De chloroformlaag werd gewassen met een verzadigde natriumchlorideoplossing en daarna gedroogd boven watervrije natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd en het residu werd herkristalliseerd uit een gemengd oplosmiddel van chloroform en acetonitril, waardoor 5,39 g 2-(2-dimethylaminobenzylthio)benzimidazool 3q als kleurloze kristallen werden verkregen. Smpt. 164°C.

(2) 2-(2-dimethylaminobenzylsulfinyl)benz- imidazool_ (verbinding 3 volgens de uitvinding).

(a) Men loste 4,8 g 2-(2-dimethylaminobenzyl-22 thio)benzimidazool op in een gemengd oplosmiddel dat bestond uit 40 ml chloroform en 5 ml methanol. Na afkoelen van de 8502534 - 18- oplossing tot 0°C voegde men beetje bij beetje 3,86 g m-chloorperbenzoëzuur (zuiverheid: 70 %) toe. 10 min. later voegde men een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing aan het reaktiemengsel toe, waarna men extraheerde met 5 chloroform. De chloroformoplossing werd gewassen met een verzadigde natriumehlorideoplossing en daarna gedroogd boven watervrije natriumsulfaat. De chloroform werd onder verminderde druk afgedestilleerd en het residu werd uit een gemengd oplosmiddel van chloroform en ether herkristalliseerd, 10 waardoor 2,97 g 2-(2-dimethylaminobenzylsulfinyl)benzimidazool als kleurloze kristallen werden verkregen.: smpt.: 112°C (ontl.).

IR'tf cm"1: 3170, 1485, 1435, 1400, 1260, 1040 15 ^H-NMR (CDC13) £ : 2,62 (s, 6H, >N(CH3)2), 4,47 en 4,87 (elk d, 2H, J=14Hz, 0 r -SCIhj-), 6,70-7,90 (m, 8H, aromatische protonen), 20 12,16 (br., 1H, >NH) (b) Men loste 400 g 2-(2-dimethylaminobenzyl-thio)benzimidazool op in 1,06 1 methyleenchloride - 1,06 1 methanol. Daarna voegde men 212 ml azijnzuur aan de oplossing . toe en roerde het mengsel totdat de vaste verbinding geheel 25 was opgelost. Na afkoelen van de verkregen oplossing tot een temperatuur tussen 2 en 5°C voegde men 182 ml 35 %-ige waterstof-peroxyde, 123 ml water en 8,83 g ammoniummetavanadaat toe. Vervolgens roerde men het reaktiemengsel 9 uren bij een temperatuur tussen 2 en 5°C. Het reaktiemengsel werd met een 20 %-ige 30 natriumwaterstofcarbonaatoplossing afgeschrokken. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met een waterige Na2S203-op-lossing en met een verzadigde natriumehlorideoplossing en daarna gedroogd boven watervrije natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt en het residu werd herkristalli-35 seerd uit acetonitril, waardoor.317 g 2-(2-dimethylaminobenzyl- 3502384 -19- sul£inyl)benzimidazool als kleurloze kristallen werden verkregen.

(c) Men loste 10 g 2-(2-dimethylaminobenzyl-thio)benzimidazool op in 30 ml van een 20 %-ige natrium-hydroxydeoplossing en 120 ml ethylacetaat. Na afkoelen van de 5 oplossing met ijswater druppelde men gedurende 80 min.

bij een temperatuur tussen 3 en 5°G een mengsel van 70 ml 12 %-ige NaOCl en 30 ml van een 20 %-ige natriumhydroxydeop-lossing toe. Vervolgens roerde men het reaktiemengsel een uur bij de hiervoor vermelde, zelfde temperatuur. Het reaktiemengsel 10 werd afgeschrokken met een 10 %-ige ^2820^ oplossing en de organische laag werd gewassen met een verzadigde natrium-chlorideoplossing en daarna gedroogd boven watervrije natrium-sulfaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt en het residu werd herkristalliseerd uit acetonitril, waardoor 15 7,9 g 2-(2-dimethylaminobenzylsulfinyl) benzimidazool als kleurloze kristallen werden verkregen.

Voorbeeld IV

(1) 2-(2-dimethylaminobenzy1thio)-5-methoxy- benzimidazool;_ 20 Men loste 2,70 g 2-mercapto-5-methoxybenz- imidazool op in 60 ml ethanol, waarna men 3,09 g 2-dimethyl-aminobenzylchloride.hydrochloride toevoegde. Daarna roerde men het verkregen mengsel 30 min. bij kamertemperatuur.

De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd. Men voegde 25 aan de kristallen een verzadigde natriumwaterstofcarbonaat-oplossing toe, waarna men extraheerde met chloroform. De chloroformoplossing werd gewassen met een verzadigde natrium-chlorideoplossing en daarna boven watervrije natriumsulfaat gedroogd. De chloroform werd onder verminderde druk afgedestil-30 leerd, waardoor men 3,85 g 2-(2-dimethylaminobenzylthio)-5-methoxybenzimidazool als een kleurloos, olieachtig produkt verkreeg.

(2) Men loste 2,4 3 g 2-(2-dimethylamino-benzylthio)-5-methoxybenzimidazool op in een gemengd oplos- 35 middel dat uit 25 ml chloroform en 2 ml methanol bestond.

«502384 » \ - 20 -

Na afkoelen van de oplossing tot 0°C voegde men beetje bij beetje 3,86 g m-chloorperbenzoëzuur (zuiverheid: 70 %) toe.

Vervolgens voegde men 10 min. later een verzadigde natrium-waterstofcarbonaatoplossing aan het reaktiemengsel toe, 5 waarna men extraheerde met chloroform. De chloroformoplossing werd gewassen met een verzadigde natriumchlorideoplossing en daarna boven watervrije natriumsulfaat gedroogd, waarna men de chloroform door destilleren onder verminderde druk verwijderde.

Het residu werd gezuiverd door chromatograferen over een 10 silicagelkolom (een mengsel van chloroform en methanol: 50:1) en daarna herkristalliseerduit een gemengd oplosmiddel van ether en hexaan, waardoor 1,50 g 2-(2-dimethylaminobenzylsulfinyl)- 5-methoxybenzimidazool als lichtgeelachtige kristallen werden verkregen. Smpt,: 105°C (ontl.).

15 IR1'* ^ cm"1: 3270, 1625, 1485, 1390, 1205, 1175, 1030 max ’ ’ ’ !H-NMR (CDC13) £ : 2,63 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,81 (s, 3H, -0Cg3), 4,48 en 4,85 (elk d, 2H, J=15Hz ?

20 T

-SCE^-), 6,60-7,80 (m, 7H, aromatische protonen) 12,16 (br., 1H, > ΝΉ) (1) 2-(2-diethylaminobenzylthio)benzimidazool.

Men suspendeerde 50,0 g 2-mercaptobenzimida- zool in 50Q ml ethanol, waarna men 77,9 g 2-diethylaminobenzyl-25 chloride.hydrochloride toevoegde. Men roerde het verkregen mengsel 30 min. bij kamertemperatuur. Vervolgens filtreerde men de neergeslagen kristallen af en voegde een verzadigde natrium- waterstofcarbonaatoplossing toe, waarna men extraheerde met ethylacetaat. De ethylacetaatlaag werd gewassen met een verzadigde 30 natriumchlorideoplossing en daarna gedroogd boven watervrije natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd en het residu werd opgelost in ethanol. De verkregen oplossing werd behandeld met geaktiveerde kool.

De geaktiveerde kool werd afgefiltreerd en de ethanol werd 35 onder verminderde druk afgedestilleerd. Het residu werd her- 8592384 - 21 - kristalliseerd uit een gemengd oplosmiddel van ethylacetaat en hexaan, waardoor 88,7 g 2-(2-diethylaminobenzylthio)benzimidazool als een licht, bruinachtig, kristallijn poeder werd verkregen.

Smpt.; 134-135°C.

5 (2) 2-(2-diethylaminobenzylsulfinyl)benzimida- zool____

Men loste 84,0 g 2-(2-diethylaminobenzylthio)-benzimidazool op in een gemengd oplosmiddel dat bestond uit 600 ml methyleenchloride en 150 ml methanol. Na afkoelen van de 10 oplossing tot 0°C werden beetje bij beetje 79,8 g m-chloorper-benzoëzuur (zuiverheid:60 %) toegevoegd. Vervolgens voegde men 10 min. later een verzadigde oplossing van natriumwaterstof-carbonaat aan het reaktiemengsel toe, waarna men extraheerde met methyleenchloride. De verkregen methyleenchlorideoplossing 15 werd boven watervrije natriumsulfaat gedroogd. De methyleen chloride werd onder verminderde druk afgedestilleerd en het residu werd gechromatografeerd over een silicagelkolom (silicagel, 280 g; elutiemiddel: een mengsel van aceton en hexaan» 1:2 (vol./vol.)). Het eluaat werd opgelost in een gemengd 20 oplosmiddel van ethanol en hexaan (1:8, vol./vol.)) en de neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd 2x herkristalliseerd uit isopropylether, waardoor 32,3 g 2-(2-diethylaminobenzylsulfinyl)benzimidazool als kleurloze kristallen 25 werden verkregen. Smpt.: 110,5-112°C (ontl.).

IR^ rar cm"1; 3200, 2980, 1490, 1400, 1270, 1015, 765, 750 ^-NMR (CDC13) S : 1,01 (t, 6H, J=7Hz, -CH2CH3 x 2) 3,00 (q, 4H, J*7Hz, -CH-CH., x 2) 30 —ii 4,46 en 4,97 (elk d, 2H, J=13Hz, 0 t -SCILj-), 6,80-7,90 (m, 8H, aromatische protonen), 12,41 (br., 1H, >NH) (1) 2-(2-dimethylaminobenzylthio)-4-methylbenz-^ imidazool:_ 8502334 t - 22 -

Men voegde 1,26 g 2-dimethylaminobenzyl-chloride.hydrochloride toe aan een suspensie van 1,0 g 2-mercapto-4-methylbenzimidazool in 10 ml ethanol. Daarna roerde men het verkregen mengsel 2 uren bij kamertemperatuur.

5 De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd en werden, na achtereenvolgens wassen met ethanol en ether, opgelost in chloroform. De chloroformoplossing werd geneutraliseerd met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing, gewassen met een verzadigde natriumchlorideoplossing en daarna boven 10 watervrije natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd en men voegde aan het residu ether toe. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 13,8 g 2-(2-dimethylaminobenzylthio)-4-methylbenzimidazool als een wit, kristallijn poeder werd 15 verkregen.

^-NMR (CDCLj) : £ 2,52 (s, 3H), 2,84 (s, 6H), 4,36 (s, 2H), 6,8-7,6 (m, 7H) (2) 2-(2-dimethylaminobenzylsulfinyl)-4-20 methylbenzimidazool (verbinding 9 volgens de uitvinding):_

Men loste 1,1 g 2-(2-dimethylaminobenzylthio)- 4-methylbenzimidazool op in 15 ml chloroform, waarna men geleidelijk 0,8 g (zuiverheid: 80 %) m-CPBA onder koelen met 25 ijs toevoegde. Na 10 min. bij dezelfde temperatuur te hebben geroerd waste men het verkregen mengsel achtereenvolgens met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat en een verzadigde natriumchlorideoplossing en droogde vervolgens boven watervrije natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder 30 verminderde druk afgedestilleerd. Het residu werd herkristalli- seerd uit acetonitril, waardoor men 0,81 g 2-(2-dimethylamino-benzylsulfinyl)-4-methylbenzimidazool als geelachtige kristallen verkreeg. Smpt.: 112—114°C (ontl.) cm"1: 3200, 1480, 1440, 1420, 1290, 1040, 750 35 H-NMR (CDC13) Ó : 8502 38 4 - 23 - 2,2-2,8 (br. 3H), 2,60 (s, 6H), 4,52 en 4,84 (elk d, J-13Hz, 2H), 6,7-7,6 (m, 7H)

Voorbeeld VII

(1) 2-(2-dimethylamino-6-methyIbenzyIthio)benz-5 imidazool_

Men loste 4,41 g 2-dimethylamino-6-methy1-benzylchloride.hydrochloride op in 40 ml aceton, waarna men 3,64 g 2-mercaptobenzimidazool, 10 g kaliumcarbonaat en 4 ml water toevoegde.Het verkregen mengsel werd een uur geroerd bij kamertemperatuur. Daarna voegde men aan het reaktiemengsel 10 chloroform en water toe, scheidde de chloroformlaag af en waste deze met een verzadigde natriumchlorideoplossing. Na drogen van de chloroformlaag boven watervrije natriumsulfaat, destilleerde men de oplosmiddelen onder verminderde druk af. Het residu werd gekristalliseerd uit een gemengd oplosmddel van ethanol en 15 hexaan en de kristallen werden afgefiltreerd, waardoor men 4,68 g 2-(2-dimethylamino-6-methylbenzylthio)benzimidazool als een licht, bruinachtig poeder verkreeg.

]H-NMR (CDC13) S : 2,42 (s, 3H), 2,84 (s, 6H), 4,42 (s, 2H), 20 6,8-7,6 (m, 7H) (2) 2-(2-dimethylamino-6-methylbenzylsulfinyl) benzimidazool (verbinding no.10 volgens de uitvinding);_

Men loste 2,97 g 2-(2-dimethylamino-6-methyl- 25 . . .

benzylthio)benzimidazool op m een gemengd oplosmiddel dat uit 30 ml chloroform en 3 ml methanol bestond. Daarna voegde men onder koelen met ijs beetje bij beetje 2,18 g m-CPBA (zuiverheid: 80 %) toe. Het verkregen mengsel werd 10 min. bij dezelfde temperatuur geroerd, waarna men eerst met een 30 verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en vervolgens met een verzadigde natriumchlorideoplossing uitwaste en daarna boven watervrije natriumsulfaat droogde. Vervolgens verwijderde men het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk, herkristalliseerde het verkregen residu uit een gemengd oplos- 8502 334 - 24 - middel van chloroform en ethanol, waardoor men 0,75 g 2—(2— 6— dimethylamino-methylbenzylsulfinyl)benzimidazool als wit, kristallijn poeder verkreeg. Smpt.: 141—142°C (ontl.).

TR.V *** cm"1: 3230, 1435, 1400, 1270, 1040, 740 max ’ 5 5 ]H-m (CDC13) S : 2,31 (s, 3H), 2,61 (s, 6H), 4,68 en 4,92 (elk d, J=13Hz, 2H), 6,8-7,8 (m, 7H)

Voorbeelden VIII - XIX

10 Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld VI of VII heeft men de volgende 12 verbindingen bereid , waarvan bijzonderheden in tabel 5 zijn vermeld.

85 0 2 3 8 4 - 25 - ^ o r-l «Cf _ " —i o /-* m o ^4 «-^ Λ S \ö ^2* 4J λ λ Ό 04 ι·^ O Λ ® Γ 60 -WOO -r4— T3 — Ό fi fi fil 00 .X “ J* “ ,, . „ •r3 o <r o i-i n •u o ^ ^ -ri +j — — <u m /-\ ·η sj· i—1 'fj _ ^ _ e aj 'na β <ro a) —. -cr o .5 3 · ** - K o - m ^ 33 /-v ovo w5* > co m ο ^λ-νοοιι W r-~ „ Q ^ J ” ^ w v-' cm σι s s CO in « ai * S05 5 . η Οΰ , , •H ix CM vC CO » g Ο O - 3S33COCM«.U,'-vO "S 00 «Τ e

a /-.U — <r wcooom «η vo « 6 ö fi vo " *j B

3 . „ - v_/ <r co <· ι'-' ο Λ <f K

0) r-C «« W ¢0 fi 0/-V— σν rn r“ — cfi rr-« JJ ΙΠ ID W 'w' 1) Λ · COCQtiffivO r*i 50 ζ „ 00 fir*. CM 00 i—l » « xx v_/ a) CO ·> O CU ·! v ® < “ mi Q pN f · Oil of QQ t O O ^ f"* O fö O ^

rj ^ cn *- S σ\ oo c o < ·· vo o m b i ^ I o cs^S^ J

§ _ a, « « o no E<no<f or h-icm S vO <r rx “O oU„·* ~ ScvTcmV" o £ fi ?. SnV VO* 'S jJJ. ® 1 s ^ ου 7 ‘o 7^7 V) >0 - 0 /-v m g /-v «η *{ g _ oo i co σι u co ° Γ1

•H 5^X0 <TMXO

-3 —mSq at ta d q *“ R 5 R

fi y g u ·· W Η o ” * B JJ

? ~ * jjfupi fi, ^ ps S*«>8h cd e p3 g Ë g g mh! > CO M is COHZ COM» -5-.. ·· "

ry g ,-. 6 o gO

, C. 33 fi, 33 g* w \ t*4-i o, r~ o· ^ ^ < S£s - BBS . **»- ICO I x. ^svOCOCMg /-. CO *D CN J2 /-VO CM g, l1yia c co CO W CO w „ t ^ c, 5¾ owcocn— u w as co m ^ “ 1,1 1 C C Q XX XX Xx' ·- O VXV/V - R ~

Vi « Ο Ο O n* ^ . n· -£? 5 X CO 00 lO I V/ coo-ί I $5 i5 Λ -3— M co co co σι co co co rv co co σι inO 3 ¢5---- p3 - - “ » R * *

x3 5 SCMCOSfvD 2 CMN-cfcO SCMSfvO

<-i % » Z

|ΖΛΖΧ ¥(*’’ X W 33 .

Ό B

CC co ο _Γ> I—I

03 O K O

O V I

u > in I ^

tA

jr* sP w

CM S S O

03 U U

co co 35 — 33 ® c_o · 03 o u °

. /-V o O

° 10 ω Ό S CCUÖO CCUÖO 00 0) 00 τ) ·5 33 fi ·η Ό C .2 ·° .5 j #r» *-j Ό ·Η ·Η ·ρη 0) C23 Srr Cfifi ai .-cfifi -i-cCfi ccc Λ S.S XI 0) ·Η ω·Γ^ ^ H t! Μ) > U ÜQ> >g >

O MCDi-l-U 0) i-C 4J

| gig'5 «SS‘5

Ss 0 2 384 - 26 - 60 /*—\ O /~-

3 /-\ μ O r-l O

•H fÖ <D -4- fÖ *r4 NO

T3 CM P — "(N HM

3 ,-s » 4J -3 4-1- « • Η H -3 Λ 1> " " ·γ4 Ό

> ·Π N 1 O P N g " ,, O

4J μ ^ US 1-4 ON O r-4 β OO ^IP3

•H 4-J Η (Ί O -sT NO 3 CO /—> 4-1 O 1—4 CM

η .η α)ι—x-sfi'-'Γ^ w — p ai <r o a) /-s

C ·—' I) P3 eö II r>» O — si· ' *> K

aj o |ör-'p«>*>/-\<3Ni-3 ^ r— n r·- t3 4-i /-«.co 4JOO UJr- λ'-'λ /-scow ai p 00 (U N If| no » g ιΛ - p r-s CO " CO CJ ND " g ’ \D O <Γ ' s~\ CM O NO «< — g 3 z-s, Π3 < N—' z-s — — *> · <t- LTI -3- II M-'

fli o w « · CO 3 -sf i“4 — ON * •"J

60 CO /—s C0S3 — T—I * ·» al «4-1 CO 3 co r-4 11 · t_/ q) » 4-1 O ΙΛ J-— P3 *» Λ S—' a) ·> o Μ h co s o o <r ι o m o i>

Ss./ 4J ·· NO O I O N N *> 1Λ in CO ^ CO O · CO N I

3 0 co ιη co s—' co — g « ·> » o o 6 o -i r~s 60 OÜ«» «O &! CM <Τ VO U — — (1 *< " «»

0 s-/ p CM -3· NO O ·· CX O & CM <1· NO

£ "T ^ ®-** H>

•H °00 ‘""fO I O O I 6 CO

P <f i-l NO O ON U p μ — u <· n M co en y

CU Q - (Ο «I fl — H !M Q

> ·. ö ·· X g U "Mg U

• S-/ · s«^ · x g aa (¾ ^ a a <\ x

El g a 2 6X2 CO g W H g CO H g • I ··

/—s 4-1 g /-s ·· /-s g /~V

eo X a a g a g< X

r*4 3 p< r- a r- & rs

O fl tfl i_ /-Ό X OO nq OO

t> o II ^ 33 EG " ^ B X " XX" μ μ /¾ /-s no cm g m3 no cm g z-s no cm g ai pi,·-' co n-' co n—' co ^ >ü t—I η Λ 1—l λ Λ I—I r\ rs ^ a) □ a jin u a oi m cj co co no CO Q N_/W « p Mi N—✓ «1 Q v_/s_/ 1 in co cj rs υ rs o rs

3 s-/ CM CO I n-ι Nfi <f I o o I

,-4 4-4 ON CO o ooco-cr co-o-oo CJ pd Λ Λ Λ pji Λ Λ Λ * * * Ρ § Ν Μ Ο § Ν ΜΌ g C4 -ί Ό Η, ^

U

<τ ι a tti χ μτ

CO CM

CO o g

Pi ι 1 _ in no P3 co co co cm W a a a o u υ co co co j- a a a a υ u ej /—s • \ — O 00 — ö ¢50 00

3 II co CUM

03 ·γ4 3 fl ·Η 3 3 1-4 -Ö ·Η "Ö ·Η CU 3 CD -d C w 'β 3 ·μ Ö 3 ·η Ö 3 ,η p 3 ·μ p 3 ·η μ 3Ö0!> Η3&ΰ|> ο 3γ-4Ρ Η Η Ο Η 44 Ο Η>0·Γ-4 Η Η>0·Η > X'w'>3 X X μ-/ s, 3 8502384 - 27 - /-\ 4 ö CÖ cö 00 /-N Λ ^ ^ r* rj c“5 Φ Λ >-« 1 J ? 2 R 1 So r,£

Is. 1 - -s | -s ,-s

4JCÖOO ^ L/-T ^ A

g ί, ? g g «" £ 2 .» SSo 3« * I -- «ss λ 2S as-, a st »ss .3 % ^ r- '-'-PC O w“« M ^ X S° saw - J o' - —<r H" w o jn p /-* £ in C S„ iocn » euoo KPSoo » ^ nn EC K eo * 00 ii c » * o -CO <r 7! „ „ ov5- S o in' w w § 2. O - - co ra s oo e " " w ra C ° § §2 i^o om wwoj -oom ^ ^ <u » ** n N N ·· O O N | ιΠ CN <1* ·· P> ^ vO Pn ·· w

öo qü n ^ Ê S m ·ί ό *. no gOMNin i "T ° § ΰ 5 2 A

d in a, * * » - cm η ρ<ο ό -ί σι cj co — a co eo co οο £ „-_" ^2.. *%_- £««·.*« * 1 τ'β On "I's On 7'a On > :ss S 2x*H -s* § ·: a a s -sis. "SI ε &> * a. ?· g 19 a s s i I g i s s i j_i .. ·· s o

# β ^ 6 -Q S' S

d E. S & 35 0.1^·

.gar-» a r-- QCC

Ώ 8„ *> £££ . ·« £££ . ^ SSS 6 I |ϊ -n - - - S § i ri . . . ,-( --- U ra w ra r- u fflC· u cqwmo OMWwm q www «

Sm q WWW » Q WWW - O _ f>

S3 cj cj r». w o <r ts I

w3 w <1- CM CM I wsj-CMOl CO CO m CO

5 n n i cm oo co co g “ Γ J1 « un ej n « ·» η 03---- 2 M CM <ί Ό S CM CO Sf vO SCMCM^MfvO <3

d g 3Γ S

"a Si- O a> “ b pa ? ? f ^ Λ m o/° K EC * co J"1 —p

cm EC SC S

pi Ö U u co m -f1

«- S 8 S

/—V

• CM C- o —· ^ d üO oo — ” c <u 00 c <u oo T3 -Hfl s "jj T3 ζ ,-1 13 ·Η Ό ·Η

<D C W Ό C 2 'S

Qj *H Η M

n OJ rQ CÜ ·Η μ !^00> 5^00>

Ο >(Ur44J S

o Μ>0·Η δ

►> ><w>3 ><!wf>d 0<J

8502 384 J Λ.

- 28 - Λ Μ a Ö0 Λ CO y-N Λ Λ

rj Ο - MO LD

•η σ\ ii cu sr li co o π

Μ sr © M rd — ^ Q

ö ,—. vO +J —I ffi—oo 53

•H s |—. ·» OJ "CS /—. " CS

> r-l " T3 1« T3 S " " T3 jj ·Η O « CO » O 1/1 UI * •η μ co o Ai οσ> Λ n *J aSn

3 UI m 00 H /-\ JJ— T—l 5Ö <U CO O HM

·η — σ\ 0)53^0)— (D co o — — (U co /-v a) C '—CS S3 O w· ·— M cd ^ ·— 53

"3 o λ ·> r>· cd ·> © '—' " " 'O

4J 1Π U0 s~. O '—'O loo /—>/-N N

co . Cl O (O 53 00 " ,-s sr O M 53 53 CO ·> /-N <yi sf M 53 CO " C r-cüvoo \o«> g . < © co © co " g · sr o © co " g 3 rs 4-J Cd — — sd* w* t—I — "d* ' H — — S3" OOOCI " +J " " " +J " " _ „ i—ic/i οά) λα wC !*>· p3 " " co w co c r-· d " " cocon co O II wr^oo WO) "OOLO w w w <u " O O O w w cu " > ώ .μ r>» — ·· cs w cs co ·· rs w ' lo ·· Γ'-

w u μ — CS g O sr 1 NO g-ico-cfco I cs cs g — 00 O I

öo o o co — pu © sr <)· o co — pu co © oo co oo o co — p © m sr © rj ui h p, ·> « "O "O CU " " " " •r4 — M .. i-CS-vj· © st ·* u N N CO ST © CS ·* u-CSCO-vf so

»3 r—I ü — *sT —1 sO — S

d | d I — i /-N — I --s

•H 00 <U g CO I g co I g CO

_Q — CU O H CO Ü H — ü 1—I

μ — HO ST O LO O

<U X μ X Ω — M « P H ö > ·· M W cd O .. cq cd O -«do • UW g ^ - 5ώί g —' •Mg'-'

cu g ^ M 5 r d pu ^ M

g'-'MS g M g S g § co Η κ co H g cohs 4J ·· ·· ··

Ai g g S-S g ,-s 3 P S3 O. M 5* öo m p rs cu o ρ © O UT/^ 'O EÖ 53 ·> OSJMWffi» ^ W W S “ >CUCO ^.vocsg CO vo CO N g \D CO N g

Vs CS II cO — co ^ CO W

{UCUMc"Snn I-I Λ Λ " Λ 1-I Λ " Λ > co ^ υ co « co ϋ co co co co -ί Ocococom W ω Q w η Q W'—'WW " Ρ WWW " 3 0 Ο Ο Γ·* mus wsocoi w sr »ο ο ι w oo <r cc ι r^cOLO <r oo co -d- so oor^csvo r—I Pd""" Ρ^ΛΛΛΛΛ pd " " " " cu g cs -d· so gcscscO'd’S? g cm co sr vo $ _ sr Pu „ co

Ml co W

<· ffi o

0 O

1 I

LO LO

co CO 53

Cd 33 O r—i

0 O

1 I

lo m cs co co co MM M 53 o o o — co co co MM 53 53

OU O

O

d -ö

iH

CU

CU

P H

U) Η H

O H H M

O j> > H

> M M X

850 2 3 84 , » - 29 -

Voorbeeld XX

(2) 2-(2-piperidinobenzylthio)benzimidazool Men voegde aan een oplossing van 1,42 g 2-piperidinobenzylchloride.hydrochloride in 35 ml ethanol 5 0,87 g 2-mercaptobenzimidazool en 0,5 g NaOH toe. Daarna roerde men het mengsel 5 uren bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Daarna voegde men aan het residu water toe, waarna men extraheerde met ethylacetaat.

De ethylacetaatoplossing werd achtereenvolgens gewassen met een 10 10 %-ige natriumhydroxydeoplossing en een verzadigde natrium- chlorideoplossing. Na drogen van de verkregen oplossing boven watervrije natriumsulfaat, werd het oplosmiddel onder verminderde druk afgedestilleerd. Het residu werd gewassen met ether, waardoor 1,0 g 2-(2-piperidinobenzylthio)benzimidazool als een 15 geel poeder werd verkregen. Smpt.: 165°C.

NMR (CDC13) & : 1,4-2,1 (m, 6H), 2,8-3,1 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 6,9-7,6 (m, 8H) (2) 2-(2-piperidinobenzylsulfinyl)benzimidazool 20 (verbinding volgens de uitvinding 14)._

Men loste 0,70 g 2-(2-piperidinobenzylthio)-benzimidazool op in een gemengd oplosmiddel, dat uit 50 ml chloroform en 2 ml methanol bestond, waarna men geleidelijk, onder koelen met ijs, 1,3 g m-CPBA (zuiverheid: 80 %) 25 toevoegde. Daarna roerde men het verkregen mengsel 10 min. bij dezelfde temperatuur. Vervolgens werd het mengsel achtereenvolgens gewassen met een verzadigde natriurawaterstofcarbonaatoplossing en een verzadigde natriumchlorideoplossing en daarna boven watervrije natriumsulfaat gedroogd.De oplosmiddelen werden 30 onder verminderde druk afgedestilleerd en het residu werd uit ether herkristalliseerd, waardoor 0,45 g 2-(2-piperidinobenzyl-sulfinyl)benzimidazool als een wit poeder werd verkregen.

Smpt.: I58°C (ontl.).

83 02 m

Si - 30 - , νηΟγ. _ 1 IR'y cm : 3160, 1435, 1325, 1215, 1030, 920, 740 max ’ ’ ^-NMR (DMSO-dg) b : 1,3-1,8 (m, 6H), 2,6-2,8 (m, 4H), 4,41-4,74 (elk d, J=12Hz, 2H), 6,8-7,8 (m, 8H)

5 Voorbeelden XXI -XXVI

Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld XX, werden nog zes verbindingen bereid, waarvan bijzonderheden vermeld zijn in tabel 6.

8502 384 - 31 -a

O

- ' m » 'u » n r— Ni) N ® g> O 2 8 O § Tg •5 ii L - « 2 ^ ^ « 't *“ - S ” « Ό > +J »< Ό Ή " *β )£) _ >j jj o o in CO O »* .W ö 2 o ^ MCNO^i nH<r<r 3 omS^ri osrm-i^ .«-rv. ^ * 4J _ f-s. JU /-s φ /-s i-H *· Γ>» Φ ffi $" _ 0) 0) OSJ'-'K a w ^ ti om" « mo <r w o o oo ^ S ï S S'0. s w w o m - “vo *> o ui r- <? R ® 8 Ö ,-v M3 O Ë é » g λ ό o ** ë <-* ti “* 5 _ . C.v5<t v5 . _ <r w +j <u « 5}, o " ^ _i cu^^cocoo “wï * - -nötn u - » S oooeoo ^ <o - on ü o o « λ φ - 3 o ιλ ai “ w L !£) R „ _. ^ IX ,/SJSSsn»T i*s^ ΐ ut SÏÏÏ8 *> \of“g> „ o "-&*. ".“cfi ·· a«v x»‘ feiVI £-·· vo·0· *:ït( ό .S ? 1 g 8n I a « oo^o jn

I J3 O' O t-l <TiOr-l vO,£3 rH

\ ΐοο o oo O " u k X ü \t 8 x * α £ * n .."SS g x > ·: § I 8 ·: Θ ! 3 j * ® 8 v £ a s ? e &£i

^ i g i i Ö i I S I

S CC Λ ö C1 g a v / w I § Ξ a ! ® | 5 /7\ % S> . μ a - Ό a - ^ a a « <Q) o g a ^ g c,nvB ^ T ö w Ö -*«*) o ^ g ^8 e« S^SVTcoT 8 «2 8 «o? 3 Sa 88-- a J8 «

£ Σ onsfvo s-i^o g co<rvD

H

ft— a a 53 ρί° a a * e" .- φ (S) ^ 5 g g ê ^α)ω “ωΜ π»«

2 r-S fl^-S

0) e«a .Sac

a aS.5 aS-S ΰ ΐ II

u ti DD > H^feO>

O M0J1-I4J Η «Η" ΰ Ï n.H

O X > 0 -H b^,2'd Sw§3 3» Xw>3 aw>3 pciwp.3 esc·: 3 34 a -4 4 - 32 - d Λ n cd

B 33 ^ X

·> NN (! 0) o — 3 ^-\ J2

Ö0 VO II cd B L O

3 cm B rS cm E PS

•h ,-s — <U M <n B >-H ·> £1 “ 0 3 ·Η B I N IW “ •η μ o S pa o n > 4J o a! μ μ pa

4-1 ·Η <f Ο rH O 0-0 CM

•μ (3--0- <u PI ή - ·~ί 7

3 0 0- '-'COO II ,3 II

u ·> — μ Β υ Β α) <υ ο λ /-\ ^ cm ο ^ Β cjoo BS®"H μ ·> η (J-ί-ί flN«g,Ö 3 λ Τ3 /—- Β co '-'—σι MT'-'Ovopa, 3 λ λ ' CM PS —ι -4 Q) r—s r, Λ CO CO 3 ΟΝ Λ Γ-ί -Ρ ΓΗ üOx-\ . ο m w w 3 «> · Ν/^η cu > 3 aa /—. <u λ

τΗΟ ι-m cm r- β ·· Β Β Ν ^ PS O — PS'—'PS

O CO +j — O ·· CM O CM I +j g Γ- — PS OO'-'”— CM CO

>11 s O-giflOlflN ÖP, COcnO g - ON

(¾ ο ο, Λ « . . o p, || » || B w * u p. »B «eo «

PON" w .. ftCM M* sf Ό '-'ip gpci "go ft Ë CO E »> E

3 — , 'O'-' -sf ' 40 1-j '—' ' O’ '—' • H Ul Ό cj) λ η Λ

Β O Ë r-N O coo op B SOI CM /— Γ·* CO O 3 O

d c- u co — I—( --- ·*-w ο « σ> co «' « Q) ·>

• H CO rH CM U CM I—I I r—) — CO CO

JQ — U - o CM I N Mf N I Ο Ο I Μ I CO I

μ μ*κ|0 ooonooioco O' PPOhM-N

(1) ·♦ ώ tö U ·· Λ Λ Λ Λ Λ Λ ζ^ΛΛΛΛΛ

£> · Μ e W · O^CMCM<f^O ·· wOCMC4<tvO

+J Tv 4J αά +J

ft b Pd ft S & B

E pa § es eg

co H ö co co IZ

pa pa

VO CM

.· ** /— ÖO+J ·· r-v β λ ,rv ·* /—> E PP κ·\ /"v rH ΛΙ S pa ftNpSN P3 ft — P3 ps 03 ft CO ftps — PS co ft— CM co μ o «-v ,-v λ Ό ii « ii ps ps * ^ » ·> β B * <u μ w ^ PS PI W « g pon g /-sggcocMg >ft|| ^ co CM CM g CO'-' 'χ' CO'—-'—’ --1 W (3 |X| CO W rH » rH rn

(UW rH «>·.·> O 3 N 3 CO (0 M O O — CO CO |S

VO CO O CO CO CO co P W «WWW « p « «WW «.

co p WWW « o CM O CM CO Γ'»

Γ-Η3 CJ O» w co | CO O 00 I 'I1C0CMI

(UJJ wvürivQl (TiOOvOcOHfp vor-oo-d-co D VQ O ρ^ΛΛΛΛΛΛ p4 ΛΛΛΛ#\ CO B ««>·>·> S O — CM CM -d- MO SOCMCM'd-'£l EH§cM-d--d-vi5a g

pa5*" pa ca - B

co ps ps b ca co co co CM B B pa

Pd u u o

®cO

B CM

X“> ?

CM U

pa ‘cm ps >< S S g 1 1 B^

O

^-\ I

• CO ON

o — 3 bO to S ui öd 3 Φ öo

Tl Tl 3 3 -fl 3 3

rH B ·Η B *H

<U 3 co B 3 w B

3 Ή 3 3 ·Η 3 3

£> P <u ·Η B CU -H

μ > μ 00 > Ημ&0>

O H dl H 4J p> > d) Η P

o >d>o-H Ixj M>P’d > ><w>3 >d «^>3 υό U 23 3 4 * - 33 - s ·

Voorbeeld XXVII

Preparaat (tabletten):

Elk tablet (220 mg) bevatte de volgende bestanddelen: 5 aktief bestanddeel 50 mg lactose 103 mg zetmeel 50 mg magnesiumstearaat 2 mg hydroxypropylcellulose 15 mg

10 Voorbeeld XXVIII

Preparaat (capsules):

Elke harde gelatinecapsule (350 mg) bevatte de volgende bestanddelen: aktief bestanddeel 40 mg 15 lactose 200 mg zetmeel 70 mg polyvinylpyrrolidon 5 mg kristallijne cellulose 35 mg

Voorbeeld XXIX

20 Preparaat (korrels):

Elke korrel (1 g) bevatte de volgende bestanddelen: aktief bestanddeel 200 mg lactose 450 mg 25 maïszetmeel 300 mg hydroxypropylcellulose 50 mg

Voorbeeld XXX

Preparaat (manteltabletten): elk manteltablet bevatte de bestanddelen van 30 voorbeeld XXVII.

Βΰΰ2384

Claims (3)

1. Benzimidazoolderxvaten met formule 1, waarin Rj een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-8 koolstof-atomen of een cycloalkyl-, fenyl- of aralkylgroep voorstelt,

5 R2 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-8 koolstofatomen weergeeft, of waarin Rj en R2 tezamen met het aangrenzende stikstofatoom een ring vormen en R^ en R^ elk een waterstof-of halogeenatoom of een trifluormethyl-, lage alkyl-, lage alkoxy-, lage alkoxycarbonyl- of aminogroep voorstellen.

2. Werkwijze voor het bereiden van een benz- imidazoolderivaat, met het kenmerk, dat men een benzimidazool-derivaat met formule 1, waarin Rj, R2, R^ en R^ de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben, bereidt door een 2-mercaptobenzimidazool met formule 2, waarin R^ een hiervoor 15 gedefinieerde betekenis heeft, met een 2-aminobenzylverbinding met formule 3, waarin Rj, R2 en R^. de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en X een reaktieve groep voorstelt, te laten reageren tot een verbinding met formule 4, waarin Rj, R2J en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben 20 en daarna de verbinding met formule 4 te oxyderen.

3. Preparaat tegen (maag) zweren dat als werkzaam bestanddeel een of een aantal benzimidazoolderxvaten als gedefinieerd in conclusie 1 bevat. 8532384