SE500669C2 - Bensimidazolderivat - Google Patents

Description

15 20 25 30 LH CI) C.) O\ Ch \O Det finns därför ett behov av en ny förening med en krafti- gare H*+K*ATPas-inhiberande effekt.

Med vetskap om ovanstående har föreliggande uppfinnare utfört ett omfattande forskningsarbete och funnit att bensimidazol- derivat med ovanstående formel (I) kan uppvisa en utmärkt undertryckande effekt på sekretionen av magsyra på grund av sin specifika H++K*ATPas-inhiberande verkan, kopplad med en cellskyddande verkan.

Syftet med föreliggande uppfinning är därför att åstadkomma nya bensimidazolderivat med formeln (I) ovan och enligt kraven 3, 5 och 6 som är användbara för antiulcerändamål.

Enligt en första aspekt av uppfinningen erhålles ett bensi- midazolderivat betecknat med formeln (I) R O R N t * (I) ys-caz H “<3 2 vari Rlär en väteatom eller alkylgrupp med 1-8 kolatomer eller en cykloalkyl-, fenyl- eller bensylgrupp, klär en väteatom eller en alkylgrupp med 1-8 kolatomer, eller R1 och Rztillsammans med den närliggande kväveatomen bildar piperi- dinring, och R,och R,vardera är en väte- eller halogenatom eller en trifluormetyl-, lågalkyl-, lågalkoxi-, lågalkoxi- karbonyl- eller aminogrupp med det förbehållet att minst en av R, och R, är en annan grupp eller atom än väteatomen.

Enligt en andra aspekt av uppfinningen erhålles bensimidazol- derivat enligt kraven 3, 5 och 6. 10 15 20 25 0! C ") CD O\ Ch \O Ett förfarande för framställning av ett bensimidazolderivat enligt ovan omfattar reaktion mellan en 2-merkaptobensimida- zol med formeln (II) “a (II) v L\»sa L vari R; har ovan angiven betydelse, och en 2-aminobensyl- förening betecknad med formeln (III) 34 xazc (III) | nl N vari Rl, R2 och R, har ovan angiven betydelse och X är en reaktiv grupp, under bildande av en förening med formeln (IV) s-ca N *<šâi5*R4 (mv) f? = H | R ..<,.; vari RI, RQ, R, och R4 har ovan angiven betydelse, varefter Rs föreningen med formeln (IV) oxideras.

Ett bensimidazolderivat med formeln (I) enligt föreliggande uppfinning kan exempelvis framställas genom reaktion mellan en 2-merkaptobensimidazol med formeln (II) och en 2-amino- bensylförening med formeln (III) för framställning av en förening med formeln (IV) och efterföljande oxidation av föreningen (IV) enligt följande reaktionsschema. 10 15 20 25 30 35 500 669 4 Ka 34 Nksa + xazc@ L I R n gl 'z (n) (111) R N 34 -S-CH f? 2 H '(21 N 2 (IV) R O RÅ N 1 šlys~=fl= E Nå: (I) vari X är en reaktiv grupp och R,t.o.m. R,har ovan angiven betydelse.

Utgångsföreningen (II) som är användbar för framställning av föreningar enligt uppfinningen är känd inom tekniken. Före- ningen (II) kan exempelvis framställas enligt det förfarande som beskrives i Org. Synth., gg, 56. Den reaktiva gruppen X i den andra utgångsföreningen (III) kan omfatta en halogenatom 10 15 20 25 30 35 599 569 såsom klor eller brom eller en sulfonyloxigrupp såsom metylsulfonyloxi eller toluensulfonyloxi. Föreningen (III) vari en kloratom är bunden som X kan exempelvis framställas enligt det förfarande som beskrivits i J.

Chem. Soc., 98-102 (1942). Båda dessa utgångsföreningar kan också föreligga i form av salter.

Reaktionen mellan föreningen (II) och föreningen (III) eller mellan resp. salter därav kan åstadkommas genom omröring därav i ett inert lösningsmedel såsom toluen, bensen, etanol eller aceton vid en temperatur från rums- temperatur till återloppstemperatur under 30 minuter till 24 timmar. I detta fall är det lämpligt att låta en alkalisk förening såsom NaOH, KOH, KZCO3 eller NaHCO3 finnas närvarande i reaktionssystemet så att den bildade syran kan neutraliseras.

Föreningen (IV) kan omvandlas till motsvarande oxoförening enligt varje inom tekniken i och för sig känd metod.

Exempelvis kan denna omvandling åstadkommas genom oxidation av föreningen (IV) med ett oxidationsmedel, exempelvis en organisk persyra såsom m-kloroperbensosyra, väteperoxid, natriumhypoklorit eller natriummetaperjodat. Reaktionen kan utföras i ett inert lösningsmedel såsom kloroform, diklorometan, metanol eller etylacetat vid -30 till +50°C, lämpligen vid -15 till fs°c.

Den farmakologiska effekten undersöktes för några typiska föreningar enligt uppfinningen. Testresultaten anges nedan. (1) H*+K*ATPee-inhiberende effekt; Enligt den metod som beskrivits av Forte et al IJ. Applied Physiol., åâ, 714-717 (1972)), isolerades magsyrautsönd- rande celler från magslemhinna från kanin och bärare innehållande H++K+ATPas av cellerna i Ficoll av en diskontinuerlig densitets- framställdes genom centrifugering gradient. Efter det att enzymet inkuberats vid rumstemperatur i 25 minuter i 0,5 ml av en lösning som innehöll 5mM av en 10 15 5 00 669 6 imidazolbuffert (pH 6,0) och 2 x 10-4 förening, upphettedee blandningen till 37°c där den hölls M av varje test- i ytterligare 5 minuter. Till blandningen sattes 0,5 ml av en lösning som innehöll 4 mM magnesiumklorid, 80 mM av en imidazolbuffert (pH 7,4), 20 mM kaliumklorid och 4 mM ATP. Den erhållna blandningen fick reagera vid 3700 i 15 minuter och därefter tillsattes 1 ml av en 24% lösning av trikloroättikssyra för att avsluta reaktionen.

Det oorganiska fosfor som frigjordes analyserades kvanti- tativt enligt den metod som föreslagits av Taussky och snerr la. Biel. cnem., gg¿_a7s-ess <19s3)3. Den x*- beroende aktiviteten av ATPas bestämdes genom att den aktivitet som erhölls då kaliumklorid ej var närvarande subtraherades. Resultaten sammanfattas i tabell 1 där Föreningar enligt uppfinningen 1-19 är de föreningar som erhållits i flera av exemplen 1-26 och Jämförande förening 1 är den förening som erhållits i referensexempel 1, vilka exempel samtliga anges i det följande. sas 569 f .Zmnmfi E: _ Pöå fföš ämfiëflmm: äflä m mfiäuï E: SLM ffiöš ämñsnää äfiä ß mfiäflßf. i: faim N15... ämfisaumm: ëfiâ w wfiäwwf. m. Z fuoauà N _ MP3: ämfisnwmmø ...view m wñäšf, E: m=uo$ N 2:5. z ämfiåflmm: äfiâ .v mfiâa? E: = N 2:6. z ämñsnwmmø åfiâ m mfiäuwß i: = ~=u=z ämfiânwmmø »v38 N mñäuå N. E. = ~=z ämfisnwmå »minä P wfiâußf; _. _. __ _ mfiäflm mwfišëßw U¥U%MÜ ÜÜCMHÜQHÃCH M ÜCHGÜHÛWUMÜB ._ __ __ .__ .\ o ...z 500 669 -ïmssawwJflsmfl _ 35 ==H z _ . : vz: . cmmcflccflw _ ~_m:o.:u~:o :mms umflficm mv mcflcmnnm mIU m.>> : = V2: cwmcflccflw Amviwzo :mms umflficw wF mcflcmumm MIU -wm : : V2: cmmcflccflw Amv :mms umflflcm ßf mcflcmunm 4 swucflcsflw sam : : :=z: :mms umflficm of mcficwnwm cwmcficcflu a=_ : : /1 ::z: :mms umflficm m? mcflcwnmm _ cmmcflccfim n ~= : : Ömzn :mms umflficm vw mcficmuwm V m | ~ m cwvsficcflw ==~ :U m = _ =U.z :mms umflfism mv wcflcwumm m _ : _ ~ M swmcflccflu :am :us m : _ :u.z :mms umflfisw NP mcflcwußm : N n cmvcficcflm som _o q : _ :U.z :mms umflacm PP mcflcwumm m : N n cmucflcsflms osm :U Q : _ :U.z :mms umflficm of mcficwuwm m N m cwvcflccflu ==_ : :u:« _ :u.z :mms vmfiflsm m mcflcmnwm uxwuwm mfldmuwnflzflfl 02 GwH0 mm m.5._.<._.f.._.__ __: f. ._ fl ...m3 s 10 15 (2) Inhiberande effekt gentemot utsöndring av magsyra: Hanråttor av Donryustammen användes som hade en kroppsvikt av 200 till 250 g och fastat (under fri tillgång till vatten) i 24 timmar på vanligt sätt[Shay, H. et al, Gastroentero- logy, ä, 43-61 (1945fl. Under eterbedövning ligerades pylorus och varje försöksförening administrerades intra- duodenalt. Fyra timmar senare dödades varje råtta och magen avlägsnades för uppsamling av magsaften. Den inhiberade effekten bestämdes genom jämförelse mellan det syrautbyte som erhölls genom filtrering till pH 7,0 med 0,1 N NaOH med hjälp av en automatisk titrator, med motsvarande värde för en kontrollråtta som preparerats på samma sätt förutom att enbart bärare administrerats. Resultaten anges i tabell 2. - 10 500 669 .Iahelli Dos, I Undertryckande effekt Testförening (mg/kg) I mot utsöndring av magsyra ' %) 1 Jämförande 1 , f förening 1 100 1 ”4 ' 1oo I 90,3 cimeeidin ao i 59,1 10 25,3 ' Förening 3 enligt 100 99,3 uppfinningen 30 1 94 3 I io 62,9 Förening 7 enligt _ _ uppfinningen 100 /7'° Förening 9 enligt uppfinningen 100 95'7 Förening 10 enligt uppfinningen 100 98'7 Förening 11 enligt uppfinningen 100 72'8 i " ' 13 l' Éšššïåfiïngene” “t 109 91,9 ' Förening 15 eniigt 100 i 91,5 i | ; uppfinningen g 30 | 71,7 10 | 10 15 20 25 30 35 11 530 669 (3) Inhiberande effekt vid fyra modellförsök av magskador: Fyra olika typer av magskademodellförsök utfördes med han- råttor av Donryustammen (180 till 240 g) som fått vara utan föda men haft fri tillgång till vatten i 24 till 48 timmar före försöken. a) Shaysår: Under eterbedövning skars magen på varje råtta som fastat i 48 timmar upp och pylorus ligerades. 14 timmar senare dödades djuren och magen undersöktes med avseende på eventuella sår i den övre delen av magen. Varje test- förening eller enbart bärare gavs intraduodenalt i en volym av 0,2 ml/100 g kroppsvikt omedelbart efter-ligeringen av pylorus. b) Genom nedsänkning i vatten stressinduoerade erosioner: Råttor som fastat i 24 timmar innan försöken påbörjades placerades inspärrade i en bur. Djuren nedsänktes vertikalt till processus xiphoideus i ett vattenbad (21°C) i 7 timmar och dödades sedan. Magen från varje råtta avlägsnades och fylldes genom injicering av 10 ml 1% formalin för fixering av de inre och yttre skikten av magväggarna. Denna formalin- behandling utfördes i samtliga följande försök. Därefter skars magen upp längs en större bågform och undersöktes med avseende på eventuell erosion i körteldelen. Varje testförening eller enbart bärare administrerades oralt 10 minuter före stressbehandlingen. c) Indometacininducerade erosioner: Indometacin suspenderat i en 0,2% CMC-lösning gavs sub- kutalt till råttor i en dos av 25 mg/kg, vilka råttor fastat i 24 timmar före försöken. Sju timmar senare dödades varje djur och magen undersöktes med avseende på eventuell erosion i körteldelen. Varje testförening eller 10 12 5GB 669 enbart bärare gavs oralt under 10 minuter före indometacin- behandlingen. d) HCl-EtOH-inducerade erosioner: En saltsyra-etanol-lösning (150 mM HCl i 60% EtOH) till råttor i en dos av 1 ml/200 g, vilka råttor fastat i gavs oralt 24 timmar före försöken. 1 timme senare dödades varje djur och magen undersöktes med avseende på erosion i körtel- delen. Varje testförening eller enbart bärare gavs oralt 30 minuter före etanolbehandlingen.

Resultaten anges i tabell 3-A till tabell 3-D. a) b) 13 C3 CD Ch Ch \O Tabell 3-A Shay sår Testförening mg/kg íå šïnhibering (%) Förening 3 enligt 3 I 28 uppfinningen lo 68 30 69 Cimetidin 100 _29 300 44 Tabell 3~B Genom nedsänkning i vatten stressinducerade erosioner Testförening mg/kg po Éïnhibering (%) Förening 3 enligt uppfinningån 30 J 69 100 É 97 II 4 II ll 3 0 y 2 7 100 95 3 u 1 O u u O 3 9 100 91 30 41 Il 1 2 ll II l00 74 30 64 II 1 3 ll II 100 88 Cinetidin 60 49 200 87 14 500 669 Tabell 3-C c) Indometacin-inducerade erosioner Testförening i mg/kg po É Inhibering (%) | 30 F 70 Förening 3 enligt Ü i ' uppfinningen 1 100 88 I I f Cimetidin | 30 39 I I lO0 76 Tabell 3-D Ö) HCl-EtOH-inducerade erosioner Testförening A mg/kg po jInhibering (%) Förening 3 enligt lo 89 uppfinningen 30 100 10 15 20 25 30 35 15 01 CJ CD ON CÄ UD (4) Test av akut toxicitet: Till hanråttor av Wistar-stammen med en kroppsvikt av 80-90 g administrerades intraperitonealt suspensioner av vissa föreningar enligt uppfinningen som suspenderats i 0,2% CMC fysiologisk salin. Råttorna iakttogs i 7 dagar.

Resultaten anges i tabell 4.

Tabell 4 Förening enligt llppfillnillgren LDS o lo ~ i soo :ng/kg eller mer _ 12 Å soo - eoo mg/kg 13 1 soo mg/kg eller mer g 18 g 300 Ing/kg eller mer 19 zoo mg/kg ellermer Vidare administrerades föreningen enligt uppfinningen 3 oralt till ICR hanmöss med en kroppsvikt av 23-26 g.

Mössen iakttogs därefter i 3 dagar. MLD visade sig vara 1000 mg/kg eller mer.

Föreningarna (I) enligt föreliggande uppfinning kan administreras antingen oralt eller parenteralt. Framställ- ningsformer för oral administration kan exempelvis omfatta tabletter, kapslar, pulver, granuler, sirap och liknande.

Framställningsformer för parenteral administration kan omfatta ett injicerbart preparat och liknande. För formu- lering av dessa preparat kan användas utdrygningsmedel, sönderdelande medel, bindemedel, smörjmedel, pigment, spädningsmedel och liknande som normalt användes inom tekniken. Utdrygningsmedlen kan omfatta dextros, laktos och liknande. Stärkelse, karboximetylcellulosa och lik- nande kan användas som sönderdelande medel. Magnesium- stearat, talk och liknande kan användas som smörjmedel. 10 15 20 25 30 35 16 580 669 Bindemedlen kan vara hydroxipropylcellulosa, gelatin, poly- vinylpyrrolidon och liknande.

Dosen kan vanligen vara cirka 1mg/d till 50 mg/d för ett injicerbart preparat och cirka 10 mg/d till 500 mg/d vid oral administration, båda delarna för en vuxen person.

Dosen kan antingen ökas eller minskas beroende på ålder och andra betingelser.

Uppfinningen åskådliggöres närmare genom följande specifika exempel som ej syftar till att begränsa uppfinningen.

Referensexempel 1 (1) 2-bensyltiobensimidazol: Till en lösning innehållande 1,47 g NaOH löst i ett blandat lösningsmedel bestående av 5 ml vatten och 50 ml etanol sattes 5 g 2-merkaptobensimidazol och 4,2 g bensylklorid.

Den erhållna lösningen upphettades under återflöde i 1 timme. Reaktionsblandningen hälldes i isvatten och ut- fällda kristaller uppsamlades genom filtrering och gav 7,7 g råa kristaller (96%). Kristallerna omkristalliserades ur etanol och gav 5,9 g 2-bensyltiobensimidazol som färglösa nålar, smältpunkt 184°C. (2) 2-bensylsulfinylbensimidazol (jämförande förening 1): I 30 ml kloroform löstes 4,5 g 2-bensyltiobensimidazol, varefter gradvis tillsattes 4,6 g m-kloroperbensoesyra (renhet 70%) vid en temperatur under OOC. Blandningen om- rördes i 20 minuter och avsatta kristaller uppsamlades därefter genom filtrering. Filtratet tvättades i följd med en mättad NaHCO3 saltlösning och det så tvättade filtratet torkades med -lösning, natriumtiosulfat och mättad vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck och gav 4,3 g råa kristaller.

Kristallerna omkristalliserades ur etanol och gav 2,0 g 10 15 20 25 30 35 17 sas 669 2-bensylsulfinylbensimidazol som färglösa kristaller, smält- punkt 169-17o°c.

Exempel 1 (1) 2-(2-aminobensyltio)bensimidazol: I 40 ml etanol löstes 1,8 g och 1,5 g 2-merkaptobensimidazol. Under avskärmning av 2-aminobensylklorid-väteklorid ljus omrördes den erhållna lösningen vid rumstemperatur i 23 timmar. Utfällt pulver uppsamlades genom filtrering.

Efter tvättning i följd med etanol och eter omkristallise- rades pulvret ur en lösningsmedelsblandning av metanol och eter och gav 1,8 g 2-(2-aminobensyltio)bensimidazol- väteklorid som färglösa granulära kristaller, smältpunkt 2o7°c (sönderdelning). (2) 2-(2-aminobensylsulfinyl)bensimidazol (förening 1 enligt uppfinningen): 1 g 2-(2-aminobensyltio)bensimidazol-väteklorid löstes i is- vatten. lösningen neutraliserades med 512 mg natriumbikarbonat varefter extraherades med kloroform. Den erhållna kloroform- lösningen tvättades med mättad saltlösning. Efter torkning av kloroformlösningen med vattenfritt natriumsulfat, avdestillerades lösningsmedlet under reducerat tryck vid rumstemperatur. Därefter löstes 0,5 g av den så erhållna 2-(2-aminobensyltio)bensimidazolen i ett blandat lösnings- medel som bestod av 30 ml kloroform och 3 ml etanol. Den erhållna lösningen kyldes till -10°C och försattes litet i taget med 0,4 g m-kloroperbensoesyra (renhet 70%).

Blandningen omrördes därefter vid samma temperatur i 10 minuter. Ett ljusgult pulver som utfällts uppsamlades genom filtrering. Efter tvättning med eter omkristallise- rades pulvret ur en lösningsmedelsblandning av metanol och eter varvid erhölls 0,33 g 2-(2-aminobensylsulfinyl)- bensimidazol som ett vitt kristallint pulver, smältpunkt 150OC (sönderdelning). 10 15 20 25 30 35 500 669 18 IR 0 cmq; 3200, 1440, 1400, 1260, 1035 1H-NMR (DMSO-d6) Ö: 4,40 och 4,64 (vardera d, 2H, J=14Hz, O + _ -SC§2-), 6,24-7,80 (m, 8H, aromatiska protoner) Exempel 2 (1) 2-(2-metylaminobensyltio)bensimidazol: 2-merkaptobensimidazol (1,8 g) och 2-metylaminobensyl- klorid- väteklorid (2,5 g) i 10 ml etanol omrördes vid rumstemperatur i 30 minuter. 10 ml eter tillsattes och utfällda kristaller uppsamlades genom filtrering. Kristal- lerna tvättades med eter ochgav 3,5 g 2-(2-metylamino- bensyltio)bensimidazol-väteklorid (85%). Kristallerna suspenderades i etylacetat och neutraliserades därefter genom tillsats av en mättad NaHCO3-lösning. Efter tvättning med saltvatten torkades det organiska skiktet med vatten- fritt natriumsulfat. Efter avdestillering av lösningsmedlet under reducerat tryck omkristalliserades återstoden ur acetonitril och gav 1,87 g 2-(2-metylaminobensyltio)- bensimidazol som färglösa kristaller, smältpunkt 107-108°C. (2) 2-(2-metylaminobensylsulfinyl)bensimidazol (förening 2 enligt uppfinningen): 2-(2-metylaminobensyltio)bensimidazol (1,0 g) löstes i 20 ml kloroform. Efter kylning av lösningen till -10OC tillsattes 0,87 g m-kloroperbensoesyra (renhet 70%) litet i taget. Efter omröring vid samma temperatur i 10 minuter tvättades blandningen i följd med en mättad NaHCO3- lösning och mättad saltlösning och torkades sedan med vatten- fritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck och återstoden omkristalliserades ur acetonitril varvid erhölls 0,43 g 2-(2-metylaminobensyl- sulfinyl)bensimidazol som ett vitt kristallint pulver, 10 15 20 25 30 35 19 v 500 669 o smältpunkt 122,5-124 C.

KBr -1 IR v max cm : 3220, 1600, 1500, 1435, 1400, 1305, 1265, 1H-NMR (CDCl3)ö: 2,52 (s, 3H -NCÉ3), 4,36 och 4,60 (vardera d, 2H, J=16Hz, O 'f -SC§2-), 6,30-7,80 (m, SH, aromatiska protoner) Exempel 3 (1) 2-(2-dimetylaminobensyltio)bensimidazol: 2-merkaptobensimidazol (4,73 g) löstes i 150 ml etanol, varefter tillsattes 6,18 g 2-dimetylaminobensylklorid- väteklorid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 30 minuter. Utfällda kristaller uppsamlades genom filtrering.

En mättad NaHCO3-lösning sattes till kristallerna varefter extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med mättad saltlösning och torkades sedan med vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avdestillerades under redu- cerat tryck och återstoden omkristalliserades ur ett blandat lösningsmedel av kloroform och acetonitril varvid erhölls 5,39 g 2-(2-dimetylaminobensyltio)bensimidazol som färglösa kristaller, smältpunkt 164°C. (2) 2-(2-dimetylaminobensylsulfinyl)bensimidazol (förening 3 enligt uppfinningen): (a). 2-(2-dimetylaminobensyltio)bensimidazol (4,8 g) löstes i ett blandat lösningsmedel som bestod av 40 ml kloroform och 5 ml metanol. Efter kylning av lösningen till OOC tillsattes 3,86 g m-kloroperbensoesyra (renhet 70%) litet i taget. Tio minuter senare tillsattes en mättad NaHCO3-lösning till reaktionsblandningen varefter extraherades med kloroform. Kloroformlösningen tvättades med mättad 10 15 20 25 30 35 500 669 20 saltlösning och torkades därefter med vattenfritt natrium- sulfat. Kloroformen avdestillerades under reducerat tryck och återstoden omkristalliserades ur ett blandat lösnings- medel av kloroform och eter varvid erhölls 2,97 g 2-(2-dimetylaminobensylsulfinyl)bensimidazol som färglösa kristaller, smältpunkt 112oC (under sönderdelning).

KBr -1 IR vmax Cm : 3170, 1485, 1435, 1400, 1260, 1040 1H-NMR (cnci3) 2,62 (s, 6H,3>N(C§3)2), 4,47 och 4,87 (vardera d, 2H, J=14Hz, O T -SC§2-),6,70-7,90 (m, 8H, aromatiska protoner), 12,16 (br., 1H,:>N§) (b) 2-(2-dimetylaminobensyltio)bensimidazol (400 g) löstes i metylenklorid (1,06 l) - metanol (1,06 l). Ättikssyra (212 ml) sattes till lösningen och blandningen omrördes tills den fasta substansen löstes fullständigt.

Efter kylning av den erhållna lösningen till 2-SQC tillsattes 182 ml 8,83 g ammoniummetavanadat. Reaktionsblandningen omrördes 35% väteperoxid, 123 ml vatten och vid 2-5°C i 9 timmar. Reaktionsblandningen släcktes med en 20% NaHCO3-lösning. Det organiska skiktet separerades, tvättades med en vattenhaltig Na2S2O3-lösning och med mättad saltlösning och torkades sedan med vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avdunstades under reducerat tryck och återstoden omkristalliserades ur acetonitril och gav 317 g 2-(2-dimetylaminobensylsulfinyl)bensimidazol som färglösa kristaller. (c) 2-(2-dimetylaminobensyltio)bensimidazol (10 g) löstes i en 20% NaOH-lösning (30 ml) och etylacetat (120 ml). Efter kylning av lösningen med isvatten till- sattes en blandning av 70 ml 12% NaOCl och 30 ml 20% NaOH droppvis vid 3-5oC under 80 minuter. Reaktionsbland- ningen omrördes i 1 timma vid samma temperatur som angivits. 10 15 20 30 35 21 f TI CD (3 (h O\ \O Reaktionen släcktes med en 10% Na2S2O3-lösning och det organiska skiktet tvättades med mättad saltlösning och torkades sedan med vattenfritt natriumsulfat. Lösnings- medlet avdunstades under reducerat tryck och återstoden omkristalliserades ur acetonitril varvid erhölls 7,9 g 2-(2-dimetylaminobensylsulfinyl)bensimidazol som färglösa kristaller.

Exempel 4 (1) 2-(2-dimetylaminobensyltio)-5-metoxibensimidazol: 2-merkapto-5-metoxibensimidazol (2,70 g) löstes i 60 ml etanol varefter tillsattes 3,09 g 2-dimetylaminobensyl- klorid-väteklorid. Den erhållna blandningen omrördes vid rumstemperatur i 30 minuter. Utfällda kristaller upp- samlades genom filtrering. En mättad NaHCO3-lösning sattes till kristallerna varefter extraherades med kloroform. Kloroformlösningen tvättades med mättad salt- lösning och torkades sedan med vattenfritt natriumsulfat.

Kloroformen avdestillerades under reducerat tryck varvid erhölls 3,85 g 2-(2-dimetylaminobensyltio)-5-metoxibensi- midazol som en färglös oljig substans. (2) 2-(2-dimetylaminobensyltio)-5-metoxibensimidazol (2,43 g) löstes i ett blandat lösningsmedel som bestod av 25 ml kloroform och 2 ml metanol. Efter kylning av lösningen till OOC tillsattes 3,86 g m-kloroperbensoesyra (renhet 70%) litet i taget. 10 minuter senare sattes en mättad NaHCO3- lösning till reaktionsblandningen varefter extraherades med kloroform. Kloroformlösningen tvättades med mättad saltlösning och torkades därefter med vattenfritt natrium- sulfat, varefter kloroformen avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden renades genom kromatogra- fering på silikagelkolonn (kloroform/metanol : 50/1) och omkristalliserades sedan ur ett blandat lösningsmedel av eter och hexan varvid erhölls 1,50 g 2-(2-dimetyl- aminobensylsulfinyl)-5-metoxibensimidazol som ljusgula 10 15 20 25 30 35 22 SOUR669 kristaller, smältpunkt 105°C (under sönderdelning).

KB: -1 IR v max cm : 3270, 1625, 1485, 1390, 1205, 1175, 1030 “H-NMR 4,48 och 4,85 (vardera d, 2H, J=15Hz, O 1 -SC§2-), 6,60-7,80 (m, 7H, aromatiska protoner), 12,16 (br., 1H,:>N§) Exempel 5 (ej enligt uppfinningen) (1) 2-(2-dietylaminobensyltio)bensimidazol: 2-merkaptobensimidazol (50,0 g) suspenderades i 500 ml etanol varefter tillsattes 77,9 g 2-dietylaminobensylklorid- väteklorid. Den erhållna blandningen omrördes vid rums- temperatur i 30 minuter. Utfällda kristaller uppsamlades genom filtrering och försattes med en mättad NaHCO3-lösning varefter extraherades med etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med mättad saltlösning och torkades sedan med vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck och återstoden löstes i etanol.

Den erhållna lösningen behandlades med aktivt kol. Det aktiva kolet avlägsnades genom filtrering och etanolen genom destillation under reducerat tryck. Återstoden om- kristalliserades ur ett blandat lösningsmedel av etyl- acetat och hexan varvid erhölls 88,7 g 2-(2-dietylamino- bensyltio)bensimidazol som ett ljusbrunt kristallint pulver, smältpunkt 134-13s°c. <2>' 2-(2-dimetylaminobensylsulfinyl)bensimidazol: 2-(2-dietylaminobensyltio)bensimidazol (84,0 g) löstes i ett blandat lösningsmedel som bestod av 600 ml metylen- klorid och 150 ml metanol. Efter kylning av lösningen till OOC tillsattes 79,8 g m-kloroperbensoisyra (renhet 60%) 10 15 20 25 30 35 23 595 669 litet i taget. 10 minuter senare sattes en mättad NaHCO3- lösning till reaktionsblandningen varefter extraherades med metylenklorid. Den erhållna metylenkloridlösningen torkades med vattenfritt natriumsulfat. Metylenkloriden avdestillerades under reducerat tryck och återstoden underkastades kromatografering på silikagelkolonn (silikagel 280 g; elueringsmedel, aceton:hexan = 1:2 vol/vol).

Eluatet löstes i ett 1:8 vol/vol blandat lösningsmedel av etanol och hexan och utfällda kristaller avlägsnades genom filtrering. Filtratet koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden omkristalliserades två gånger ur isopropyleter varvid erhölls 32,3 g 2-(2-dietylaminobensylsulfinyl)- bensimidazol som färglösa kristaller, smältpunkt 110,5- 112°C (under sönderdelning).

IR 0 :::cm'1= 3200, 2980, 1490, 1400, 1270, 1015, 765, 750 1H-NMR (c0c13>æ= 1,01 (t, 6H, J=7Hz, -cH2cg3 x 2) 4,46 och 4,97 (vardera d, 2H, J=13Hz, 9 _ -SCÉZ-), 6,80-7,90 (m, 8H, aromatiska protoner), 12,41 (br., 1H,==N§) Exempel 6 (1) 2-(2-dimetylaminobensyltio)-4-metylbensimidazolz 2-dimetylaminobensylklorid-väteklorid (1,26 g) sattes till en suspension av 1,0 g 2-merkapto-4-metylbensimidazol i 10 ml etanol. Den erhållna blandningen omrördes vid rums- temperatur i 2 timmar. Utfällda kristaller uppsamlades genom filtrering. Efter tvättning i följd med etanol och eter löstes kristallerna i kloroform. Kloroformlös- ningen neutraliserades med en mättad NaHCO3-lösning, tvättades med mättad saltlösning och torkades sedan med vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avdestillerades 10 15 20 25 30 35 24 500 669 under reducerat tryck och eter sattes till återstoden.

Utfällda kristaller uppsamlades genom filtrering och gav 13,8 g 2-(2-dimetylaminobensyltio)-4-metylbensimidazol som ett vitt kristalliniskt pulver. 1H-NMR (CDCl3): 6 2,52 (s, 3H,), 2,84 (s, 6H), 4,36 (s, 2H), 6,8-7,6 (m, 7H) (2) 2-(2-dimetylaminobensylsulfinyl)-4-metylbensimidazol (förening 9 enligt uppfinningen): 2-(2-dimetylaminobensyltio)-4-metylbensimidazol (1,1 g) löstes i 15 ml kloroform, varefter gradvis tillsattes 0,8 g (renhet 80%) m-CPBA under iskylning. Efter omröring vid samma temperatur i 10 minuter tvättades den erhållna blandningen i följd med en mättad NaHCO3-lösning och mättad saltlösning och torkades sedan med vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avdestillerades under reduce- rat tryck. Återstoden omkristalliserades ur acetonitril och gav 0,81 g 2-(2-dimetylaminobensylsulfinyl)-4-metyl- bensimidazol som gulaktiga kristaller, smältpunkt 112-114oC (under sönderdelning).

KBr -1 IR v max Cm : 3200, 1480, 1440, 1420, 1290, 1040, 750 1H-NMR (cDc13) a; (vardera d, J=13Hz, 2H), 6,7-7,6 (m, 7H) Exempel 7 (1) 2-(2-dimetylamino-6-metylbensyltio)bensimidazol: 2-dimetylamino-6-metylbensylklorid-väteklorid (4,41 g) löstes i 40 ml aceton, varefter tillsattes 3,64 g 2-merkaptobensimidazol, 10 g KZCO3 och 4 ml vatten.

Den erhållna blandningen omrördes vid rumstemperatur 10 15 20 25 30 35 25 ass 669 i 1 timme. Kloroform och vatten sattes till reaktions- blandningen och kloroformskiktet separerades och tvättades med mättad saltlösning. Efter torkning av kloroformskiktet med vattenfritt natriumsulfat avdestillerades lösnings- medlen under reducerat tryck. Återstoden kristalliserades ur ett blandat lösningsmedel av etanol och hexan och kristallerna uppsamlades genom filtrering varvid erhölls 4,68 g 2-(2-dimetylamino-6-metylbensyltio)bensimidazol som ett ljusbrund pulver. 1H-NMR (cnc13)a= 2,42 (s, 3H,), 2,84 (s, 6H), 4,42 (s, 2H), 6,8-7,6 (m, 7H) (2) 2-(2-dimetylamino-6-metylbensylsulfinyl)bensimidazol (förening 10 enligt uppfinningen): 2-(2-dimetylamino-6-metylbensyltio)bensimidazol (2,97 g) löstes i ett blandat lösningsmedel som utgjordes av 30 ml kloroform och 3 ml metanol. Under iskylning tillsattes 2,18 g m-CPBA (renhet 80%) litet i taget. Den erhållna blandningen omrördes vid samma temperatur i 10 minuter varefter tvättades först med en mättad NaHCO3-lösning och därefter med mättad saltlösning, varefter torkades med vattenfritt natriumsulfat, varefter lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Återstoden omkristalliserades ur ett blandat lösnings- medel av kloroform och etanol varvid erhölls 0,75 g 2-(2-dimetylamino-6-metylbensylsulfinyl)bensimidazol som ett vitt kristailint pulver, smältpunkt 141-142°c (under sönderdelning).

KBr -1 IR v max cm : 3230, 1435, 1400, 1270, 1040, 740 1H-NMR 2,31 (s, 3H), 2,61 (s, 6H), 4,68 och 4,92 (vardera d, J=13Hz, ZH), 6,8-7,8 (m, 7H) 5 5 F! u Û 26 669 Exempel 8 - 19 Pâ samma sätt som i exempel 6 eller 7 framställdes ytter- ligare tolv föreningar för vilka närmare uppgifter anges i tabell 5. 07 /O nU n u FÛ 27 :K ___; æ šlß 5 k'l Z __ ezxêfiÃlm :Ux ,ê z :ä wmmïhzø mumnnmåflï.. :oo 2. ___ Éømfiåhm ...w .E 3:. _ .H _. Lä.. »Eda :_=.._. ._ ...v23 ...å _. 5-... .G :o ß wficmuom. so.. xß... 2:. ___; mfiamå 3 _33 _25. 5.:; .oil 52.. _73 Evil: :a __: å; .cmxmzåozwpwv :ö :Wi ...._~ .mfifimwumwšß oc.. .mTw å. _. ...m ...ä ._ .šåä ...å :i ___.. ...äåä _ .ä _ .ämñsnw wmÜuh U mumønmåvæë soo m.. å umm: »mflcm .ï :ä ___.. mšèå _. 35-... fö ...ä w mcflcmumm. :___... ._ .fuaä .šz :ä J. .åê m så .må E... :ö ___. äå _25. _33 _35 5.:; ...än .Tsu šwïi: ...n __: ...då .U Sfluuflcouumom. Amfifimwnwuwm. uommlwm Qum ämm ._ _ Ümo. :sz :R ___.. såå... .ä _ _ .ämfisnm rmïnå mumwnmå E. ._ zoo ..._ ._ :mms um. :m :ä :ï å; q m n m 3 :G .3 .Éä m :à ___.. ...Tai ._ ...uoouå :u :u m cflcmunä ...im ._ _ Sao.. .Ez :ä J. 2.; _ m _32 _25. ä... :ä .E ...in _32 :NE _09; _22 .få _T._ö :E23 26 ...i å... _ Sflnuflcoumom. .mficamøuwummv uoæïnßql mEm :äm ._ .fuaä .šz AOmnx. Gmmcflšwmm: umfiflcw mficüußm Amnx. uxflfloumcmflfig v: m: N.. f. H: .Hwnwnwxm f.. m Hfiwnmm. 28 _=ß .s. @.~-@.@ EN _ Nmm Puh. .c mumunm>v~æ_w noo~«.< Én T: om å Éwmcflšm 23 m. oøå ÅÉD »bada æê. 2.125. šz :a ._._..@_T@U@ :aqïm __ :ö fö 2 mfiäußß o~c~ .=m~. ._ .=~ .m. - w q. .@=~. .o=- .oovfi .mm@. .==~n n su o~.> =~ _=~ må -_~ _ _, ~=z _=@ .m. «=_~ umvmomfiæumv Amcflcflmuumwsmmv uom.@_~»m~_ arm zsr. »_~_u=u. :za .=~ _s. @_~-~.@ .mw _NmmPnw .w mumøHm>. @~.« :uo ~@@« _cwmc«c:flu .=@ .m. mm ~ una: uofificm "sam ».-uao. :az .zß _s. @_~fm_@ äufv = ~:u ~=u FP mcflcmumm_ ovß .omm :ms .=~ _m. Q«_@ . fifl .=@c. _ow- .oovfi .m~«~ .m@m_ «~-§u bmx» =~ .=@ .m_ ==.~ Aflfiuuficoumomv Amcflcamwumucmv ooov~|mn~ mäm "ämm 0 _-o:u. zzz 2.:. ___: QÄHÖI..

Amm .ummwnn .w mumwumå 2; :oo .àê _=@ .m. >m.~ M ~ M ~ ns;@@ .co eu. =:z .zß .s_ m\ß|<.@ = =z-m :u :U NA owß .omsfi :wa .=~ .m. <~_v .n=~. _co<~ .om«~..o~@~ .o=- .~-§u »=¥> :H _=w .«. @=_~ ^umuw|Ho:ønm. Amcflcfløuumusnwv uomv_«@v. män "sam Q .m~o=u. =zz _=> .s. _.m|=_w Acwmcflccflw EN .Nmmruh _ | amma umficw .u mumunm>v m@.« wow :www _:~_=m..m«~=m@¶ = ~=o-m ~=u ~=o w mcflcwunmv =@ m ww N _ __ nam; @_-o:u. =zz .za m. ~«.~ %w Aflfluuflcoßoumv Amcflsamwumvsmmv oo=v~ mäm “sam @ .~_u:u_ =zz _. /u_ _ nu ^Omnxv comcficcflmmms uwflficm mcflcwumm .mwxv uxswonmcmfiflmz w: M: N: ~= mc Hmmøxm nu Cu ^.muuOMv m Hfiwnmfi C/ /Û /Ü n U nwu E., v 29 \ .=> _s. >.>|«_@ EN . ...N Nmm_un .n mumwum>. a=.vnoo @=.f _ .=@ .m..=@.~ _ .aaz . .~.v=u. =z= n _ _ .-« :u =u ~. « .=.~. .=m<. .=@@m~.mxm% .w%mw . av ==s> =. .=> .a. w.~-m_@ . _ . ~- .== . .=~ .m. =~.e .üäa.=ßwufl|vfluoflæwäpms .ä w. __: _..

AQÄEÉÉQÉÉVQEZL. åñ :äm@..R6.šE .=~ _a. =.=-=_@ _ ...N .ëmïn . .w wumwum>. m=.« :oo =~_« .zw .m. @=.~ n :ä ...i :Ä _ o..Tn :O :u m1 ..:=@ Q .~.u:u. zzz .=> a. ~.~|ø.w :mm .=@= .m~=. .=~ .m. ~m.< _ . . an... .ro .mv væå m~=. .=@~. .a=q. cnw. .=@.~ ..-au .== >.: .zfl .¶. =~_~ .cmxmzncoumomv .m:«=~mwumucmm. u==m.,mm. mä .ana Q ...u=u. =:z . .=~ .a. =.>|m.° @ .mm .~mm.nw .w mumwum>. §=.v moo mvmw Amcflccflw “mm .mfi mm.% .=> .s. m.~|m.@ M »mmm umw%mm» .sam Q .~.u=u. =:z .=~ .m. o~.« øz-m :u :u MP mw. =w seß .=~= ==a .=@ .w. ~=.~ .M =. .=-. .o.«. .==@. .=-n ..-su .=..,=. .=~ .m. f~_~ nfiocmum. Aacflcflmwumwcmw. uø@.~f.-m..«. mä .saa Q .fi.u=u. =z= _ ~ 8%... âmñsnwâ.. äflâ mfiäëf... ...#5 ...äwouâfifiä __.. ._ ._ ä .åäå _.wuuOuV m Hflmnma 30 SÜÛ 669 :E ___.. mšéå Amw .Nmm«nw .u muwøumš S... :oo 21.. 2:1. .3 å; E... .E Gå _ n n m . m 33 __; mšuuå :ufifm fluun :u :Q mL oda .n~o. .mfiw@ Q _ Mono. =zz .=~ .m. @~.f ._ ä... .š .i i; _32 .S2 _32 _22 _22 ..-su 31.2: :ö :ms .aa .copwofl AmÃGÉuHQuÉm. 9.373: new ...så .I 38. šz .=@ .§. >.~-m.@ Amw .ummênn .u wmumuumš wa... zoo 3:.

En J. åâ w vzo .m. møww .mm .§. v.>|@.o mzolw nzuoum nzo mzo mñ :M . ewmw @..-onu. :sz _=~ .m. o«_« . . . _ . . . _ . omß . xm... ___... . 22 33 33 2.: 22 .Tao ...S212 En M. 3.5 Aumßmrcößwomv Amcflcaouumøcmv uo««_|~«~ ga .saa v. _onu. =:z Aomux. cwmcflccflmmmb uufificw ucficwuwm ^mnx. uxswoumcmfifims «= M: N: Am .ua fimmäwxm A. muuom. m Hflwnmn. r-fi 10 15 20 25 30 35 31 CH CU CD CH CA NO Exempel 20 (1) 2-(2-piperidinobensyltio)bensimidazol: Till en lösning av 1,42 g 2-piperidinobensylklorid-väteklorid i 35 ml etanol sattes 0,87 g 2-merkaptobensimidazol och 0,5 g NaOH. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 5 timmar. Lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck. Vatten sattes till återstoden varefter extraherades med etylacetat. Etylacetatlösningen tvättades i följd med en 10% NaOH-lösning och mättad saltlösning. Efter torkning av den erhållna lösningen med vattenfritt natriumsulfat avdestillerades lösningsmedlet under reducerat tryck. Återstoden tvättades med eter varvid erhölls 1,0 g 2-(2-piperidinobensyltio)bensimidazol som ett gult pulver, smältpunkt 165°C).

NMR (CDCl3)Ö: 1'4_2'1° (m, 218-'311 (m, (sy 5,9-7,6 (m, BH) (2) 2-(2-piperidinobensylsulfinyl)bensimidazo1 (förening 14 enligt uppfinningen): 2-(2-piperidinobensyltio)bensimidazol (0,70 g) löstes i ett blandat lösningsmedel som bestod av 50 ml kloroform och 2 ml metanol varefter gradvis tillsattes 1,3 g m-CPBA (renhet 80%) under iskylning. Den erhållna blandningen omrördes vid samma temperatur i 10 minuter. Därefter tvättades blandningen i följd med mättad NaHCO3 torkades sedan med vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlen -lösning och mättad saltlösning och avdestillerades under reducerat tryck och återstoden om- kristalliserades ur eter varvid erhölls 0,45 g 2-(2-piperidinobensylsulfinyl)bensimidazol som ett vitt pulver, smältpunkt 158°C (under sönderdelning). 10 SOU 669 Ü IR vKBrcm"1 max = 316o,'143s, 1325, 1215, 1030, 920, 740 ln-NMR (nmso-a6)a= 113-1/8 (m, 2[6_2'8 (m, (vardera d, J=12Hz, 2H), 6,8-7,8 (m, 8H) Exempel 21 - 26 På samma sätt som i Exempel 20 framställdes ytterligare 6 föreningar, för vilka detaljer anges i tabell 6. n? /Û /O nU nU ...O 33 Én.- .xw ___: __ _T~ ___ _Nmm_un _w mumwum>_~@_< zoo -_« :mm _23 AIM .mv Ga ~fl lnâwnmfl ...än __ ziuau. .Ez m _ _ _ _ :u » i mficmuwmv ___; _33 ___... _ :___ __; m. __-.. .w 2 .CONA .OOvfi .mQwJ .Ofimfi .On-Om “AIEU umv.) :H .IN ~mv Qv~v _ _ _ ššficßwum|äowouofivs .___ ___: _: _..

Gfifimuumøcmmv uomwTmfi mëm ...am _. föga. .šz _ _=__ _s. o_@-@_@ .mm Nmïun 6 muwwnmš .ëêsuo S... Lwmmmucwæ :så __ zfocu. Éz .H a? ._32 2.2 ___.. ...såå _. 3 mficmumm. .ÉÉ _23 _32 ...of ._52 .Tao _: :ä __: _:____ - ïwumrafiuomonofivz. .mcfiåmwnwucmmv ooälm: mam ...åm __ .funna :sz :___ ___.. mšåå _m~ _Nm«_«w .w muwøumà .GJ :oo 2:. __: ___; måà; wwmmmucæšm _12 ___.. TNÅS _ .. Sem _ _ ._ _ 1 _ . .amg @_n_uoo. :sz :m_:w _m_>æw_w : A%¶ví mv m:%%øHDm_ o? ._33 _22 ä... __: Ja: ___T___~ ._32 _32 _33 _32 .åxå .Tao 22., _: sz: ___; TNåS šäfiöuwum. âfifiwøëâwv u°~m-_..__ .mä å.. _.. mëgu. ...___ Små âmâënumm: äflä mfiääm ænä »äÉäâHHQ N.. __. .ä .Éêæä \ m __=@|,~=u¿_ |//z\ Û i __ N _ __., :\Z I Zl m .Smnma 34 SGU 669 _== _s. o.=-~.w .omnxv smmcflccflwmms uuflficw mnficmußm ._m~ _Nm~Pnw .w mumwHm>v @=.v soc @f.@ .==__s. ~_~-=.@ .=~ .s. =.n-ß_~ .=~ .m. ~<.v Acwmcflccflw _=n .m. «@.~ .=fi .m. =@.~ M N M ~ :mms umfificw .=- .a. ~.~-~.o .=~ .sv ~.~|~.~ :U _ =u.=u =o-@_ ßcflcmummv .sam w .-u=u_ zzz .zfifi .§. =.~-@.o @~ ÅGNXÜFTÉOHOHOHMV AGGHCHQUHQUGDMV UOm.~m|Cm QEM 2:22 c AfiflUcUv :Zz .=Q .s_ m.~-=.w Amw .NmvPnw .w mumvnm>.cm.e nuo~m.e .za .a..=.~|@.@ .zm .m. «@.~ .=~ .a_ =v.§ ..:~ .uzæuw .ø_ ~ø- _ . .za m. o=- :z __... ...Twi =~ sal. .E å; .,. n m ~ Azw .flzßnw .w. ~m.= %=. .a. ~.~|=._ :Q :U _ =o.| m~ :§:_ 9 _ _u=u. :az .=w ~=~«n .=. =@.= AGÉAÜSLPHOMOHOHMV AOCHCHQUHOÜEWV. Oøfiwfl Qäm ...EL o Anfiuzn; :Zz Amw .znfi .§_ a.~|~.@ .ummvuw .w mumwHm>,~@.@soo ~m.< .=~ .mv o=.< .za .m_ ~m.~ _ .=- .s. m.>|a.@ Acmmcflccfiw .z;a Q .fl~u=u. :za .:~ _”. wm.f M ~ :mms umfiflcm . _ _ _ _ _ E; ä... :a _... ä; ä @ ä- 2 wñäšm. sem m~o~ o@- cow~ =«v_ =>_~ ..-su .==> =~ .=n .nv @=.~ «~ Aflfiuuflcoßwomv Amcflcaownwflnmv ooßmfi nam .azz °_~_u=u. :az .må »åuoëæfifiå f. f. ä Hmêæë A.muuouv m Hawnmfi 10 15 20 25 30 35 35 Exempel 27 Framställningsexempel (tabletter): Varje tablett (220 mg) innehöll följande beståndsdelar: Effektiv beståndsdel Laktos Stärkelse Magnesiumstearat Hydroxipropylcellulosa \ Exempel 28 Framställningsexempel (kapslar): Varje hård gelatinkapsel (350 mg) innehöll följande bestånds- delar: Effektiv beståndsdel Laktos Stärkelse Polyvinylpyrrolidon Kristallincellulosa Exempel 29 Framställningsexempel (granuler): Varje granul (1 g) innehöll följande beståndsdelar: Effektiv beståndsdel Laktos Majsstärkelse Hydroxipropylcellulosa Exempel 30 Framställningsexempel (enterala belagda tabletter): 50 103 50 2 15 40 200 70 5 35 200 450 300 50 mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg Varje enteral belagd tablett innehöll beståndsdelarna i exempel 27.

Claims (6)

âb PATENTKRAV

1. Bensimidazol-derivat med formeln (IJ (I) vari R, är en väteatom eller en alkylgrupp med 1-8 kolatomer eller en cyklohexyl-, fenyl- eller bensylgrupp; R, är en väteatom eller en alkylgrupp med 1-8 kolatomer; eller R, och R; tillsammans med den närliggande kväve- atomen bildar en piperidinoring; och R; och Ra vardera är en väte- eller halogenatom eller en trifluormetyl-, làgalkyl-, làgalkoxi-, làgalkoxikar- bonyl- eller aminogrupp, med det förbehållet att minst en av R; och Rl är en annan grupp eller atom än väteatomen.

2. Bensimídazol-derivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav att de âr: 2-<2-dimetylamínobensylsulfinylJ-5-metoxibensimidazol; 2-(2-dímetylaminobensylsulfinyl)-5-metoxikarbonyl-bensimidazol; 2-(2-dimetylaminobensylsulfinyl)-5-metylbensimidazol; 2-(2-dimetylaminobensylsulfinyl)-S-klorbensimidazol; 2-(2-dimetylaminobensylsulfínyl)-5-trifluormetylbensimidazol; 2-(2-dimetylaminobensylsulfinyl3-4-metylbensimidazol; 2-(2-dimetylamino-6-metylbensylsulfinyl)bensimidazol; 2-(2-dimetylamino-4-klorbensylsulfinylJbensimidazol; 2-(2-dimetylamino-5-metoxibensylsulfinyl)bensimidazol; 2-<2-dimetylamino-5-metylbensylsulfinyl)bensimidazol; 2-(2-dimetylaminobensylsulfinyl>-Sfaminobensimidazol; 2-(2-dimetylamino-3-metylbensylsulfinyl)bensimidazol; 2-(2-dimetylamino-4-fluorbensylsulfínyl)bensimidazol; 2-(2-dimetylamino-6-metylbensylsulfinyl)-5-metoxibensimídazol; och 2-(2-dimetylamino-S-metoxibensylsulfinyl)-5-klorbensimidazol_ _ 51 son 669

3. Bensímídazol-derivat med formeln N 2 ~ H vari R, är en alkylgrupp med 1-B kolatomer, en cyklohexylgrupp, en fenylgrupp eller beneylgrupp; R; är en väteatom eller en alkylgrupp med 1-8 kolatomer, med det förebehàllet att R; och R; skiljer sig från varandra.

4. Bensimídazol-derivat enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de är: 2-<2-metylaminobensylsulfinyl)bensímídazo1; 2-(2-cyklohexylaminobensylsulfínyl)bensimidazol; 2-(2-fenylamínobensylsulfínylJbensimídazol; 2-(2-fenylmetylamínobensylsulfinyläbensímidazol; 2-t2-bensylmetylaminobensylsulfinyl)bensimidazol; 2-(2-isobutylmetylaminobensylsulfinyl)bensimidazol; och 2-t2-n-hexylmetylamínobensylsulfinyl)bensimidazol_

5. 2-(2-amínobensylsulfinyl)bensímidazol.

6. 2-(2-piperidínobensylsulfinyläbensimídazol.