DE2807202A1 - Stabile thymosinfraktion 5 und deren herstellung - Google Patents
Stabile thymosinfraktion 5 und deren herstellungInfo
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Patentanwälte
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DipL-lng. Ra ^ F ^yer
DipL-lng. Ra ^ F ^yer
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RAN 4090/93
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Die Thymosinfraktion 5 ist ein Proteingemisch mit Hormonaktivität,
das bei der Regulation der zellgebundenen Immunität eine Rolle spielt. Ein Verfahren zur Herstellung der Thymosinfraktion
5 ist in der Ü.S.Patentschrift No. 4 010 148 beschrieben. Bei diesem Verfahren wird bereits von einer Ultrafiltration
Gebrauch gemacht, jedoch ist das Endprodukt noch nicht völlig endotoxin- und pyrogenfrei wegen der sich noch anschliessenden
Verfahrensmassnahmen.
Die Anwendung der Ultrafiltration zur Entfernung von
Pyrogenen aus injizierbaren Arzneimittelpräparaten ist bereits bekannt (vgl. z.B. CA. 7_ir 129041z [1973]; CA. 80,
112675g [1974]; CA. 83f 168487b [1975]). Zusätzlich haben
Rubio und Lopez (Appl. Microbiol. Z3, 211 [1972]) die Reinigung
von Endotoxinen aus Pseudomonas aeruginosa unter Verwendung
einer Membran mit einer Molekulargewicht-Ausschlussgrenze von 100.000 beschrieben. Ueber die Konzentration des Endotoxins im
Permeat wurde allerdings nichts berichtet.
Mez/i6.12.1977 809834/0803
Es wird allgemein angenommen, dass die meisten Pyrogene bakterielle Endotoxine sind und zwar Komplexe von Proteinen,
Phospholipiden und Lipopolysacchariden mit einem Molekulargewicht von 1 - 20 χ 10 . Obwohl gezeigt werden konnte, dass der
Lipopolysaccharidanteil beispielsweise von Salmonella sp.-Endotoxin ein Molekulargewicht von etwa 3350 besitzt, haben
diese Lipopolysaccharide eine ausgesprochene Tendenz zur Aggregation, so dass unter normalen Laborbedingungen das
scheinbare Molekulargewicht von Endotoxinen und/oder Lipopolysacchariden wesentlich höher ist.
Es wurde nun gefunden und stellt einen Aspekt der vorliegenden Erfindung dar, dass Endotoxine und Pyrogene dadurch praktisch
vollständig aus Lösungen der gereinigten Thymosinfraktion 5 entfernt werden können, dass man als letzten Verfahrensschritt
eine Ultrafiltration durchführt. Verwendet man bei dieser Ultrafiltration eine Membran mit einer vom Hersteller mit
10.000 angegebenen Molekulargewicht-Ausschlussgrenze, so können die Bestandteile der Thymosinfraktion 5 diese Membran
passieren, während die Endotoxine zurückgehalten werden.
Wiederholt konnte gezeigt werden, dass die Bestandteile der Thymosinfraktion 5 im Anschluss an eine Entsalzung an einer
Säule in aggregierter Form vorlagen. Diese Aggregate konnten eine Membran mit einer Ausschlussgrenze von 10.000 nicht mehr
passieren, obwohl dies in einem vorangegangenen Verfahrensschritt noch der Fall war. Die Aggregate konnten zerbrochen
werden durch Erhöhung der Ionenstärke mittels verschiedener Salze bei pH 7 oder darüber. Für das vorliegende Verfahren wurde Attrnoniumbicarbonat
gewählt, weil damit ein pH-Wert von 8 erhalten wird, bei dem die Thymosinfraktion 5 leicht löslich ist und das Salz
bei der Lyophilisation verdampft. Die routinemässig verwendete Konzentration betrug 0,1-0,5 M, wobei das Salz direkt dem
Säuleneluat zugesetzt wurde. Bei niedriger Ionenstärke, d.h. ohne den Zusatz eines Salzes, betrug der Proteinverlust während
der Ultrafiltration bis zu 50% und der Aktivitätsverlust 100%.
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— ¥ —
.5-
Darüberhinaus wurde gefunden, dass, damit eine vollständige und reproduzierbare Entfernung der Endotoxine und Pyrogene
gewährleistet ist, das ültrafiltrationsgerät vor jedem Einsatz
sorgfältig gereinigt und entgiftet werden muss. Es wurden daher auch jedesmal die Filtrationspatronen zunächst mit 1-2 M
Natriumchloridlösung und dann mit destilliertem Wasser gewaschen bevor sie in Natriumhypochloritlösung (100 ppm) aufbewahrt
wurden. Unmittelbar vor der Benutzung wurden die Patronen sowie Vorfilter und Zuleitungen über Nacht in l%iger wässriger
Natronlauge gewässert.
Während nach diesem Verfahren eine sterile, endotoxin- und pyrogenfreie Lösung der Thymosinfraktion 5 erhalten wird,
stellt dies noch keine für die Aufbewahrung und klinische Anwendung des Präparates geeignete Form dar. So war es bisher notwendig, das
Material unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen abzufüllen und in gefrorenem Zustand (in Trockeneis) zu versenden.
Bis zur tatsächlichen Verwendung musste es weiter in Trockeneis aufbewahrt werden. Das Auftauen unmittelbar vor der
Anwendung war zeitaufwendig und unbequem. Ausserdem bestand stets die Gefahr, dass durch unbeabsichtigtes Erwärmen während
des Versandes oder der Lagerung das Wachstum doch noch vorhandener Mikroorganismen angeregt wurde, da die zu einem hohen
Prozentsatz aus Polypeptiden bestehende Thymosinfraktion 5 einen ausgezeichneten Nährboden darstellt.
Erfindungsgemäss wurde nun weiter gefunden, dass die
Thymosinfraktion 5 nach der Entfernung der Endotoxine und Pyrogene durch Ultrafiltration in eine feste, stabile Form
übergeführt werden kann. Dies kann durch Lyophilisation der sterilen Lösung, die aseptisch auf sterile Ampullen verteilt
wurde, geschehen. Ueberraschenderweise wurde dabei gefunden, dass sich bei Zusatz eines phenolischen antimikrobiellen
Mittels zur Thymosinfraktion 5 vor der Lyophilisation später das gesamte antimikrobielle Mittel im Lyophilisat wiederfindet,
obgleich derartige Mittel flüchtig sind und zu erwarten wäre, dass sie mit dem Lösungsmittel zugleich entfernt werden. Geeig-
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nete derartige phenolische Mittel sind Phenol, Kresole und physiologisch verträgliche Ester der p-Hydroxybenzoesäure,
wie der Methyl- oder der Propylester. Besonders bevorzugt als antimikrobielles Mittel ist Phenol. Das feste, stabile Thymosinfraktion
5-Präparat kann 0,5-25 Gew.-% und wird vorzugsweise 5-20 Gew.-% des antimikrobiellen Mittels enthalten.
Die Thymosinfraktion 5 enthält ein Gemisch von Polypeptiden
mit einem isoelektrischen Punkt unterhalb pH 6, die, zwecks optimaler Auflösung bei minimaler Reizung des Gewebes
bei der Injektion, zweckmässigerweise bei einem pH-Wert, der
genügend weit über dem des isoelektrischen Punktes liegt, gelöst werden. Um den für die Rekonstitution geeigneten
pH-Wert zu gewährleisten, wird dem erfindungsgemässen Präparat eine Puffersubstanz zugesetzt. Eine hierfür geeignete Puffersubstanz
ist Natriumbicarbonat, das in genügender Menge zugesetzt wird, um der Lösung einen pH-Wert von 7-8 zu geben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wurden 30-40 Liter
entsalztes wässriges Säuleneluat mit einem Gehalt von 1-2 mg Thymosinfraktion 5 pro ml in einem wie vorstehend beschrieben
sorgfältig gereinigten Hohlfiber-Ultrafiltrationsgerät
(Amicon DC-30) unter Verwendung von drei PM-10-Patronen mit einer
Molekulargewicht-Ausschlussgrenze von 10.000 der Ultrafiltration unterworfen. Die Ausgangslösung wurde mit einem flüchtigen, schwach
basischen Puffer, z.B. Ammoniumacetat oder, vorzugsweise, Ammoniumbicarbonat (0,1-0,5 M), gepuffert, wodurch ihr nicht
nur der richtige pH-Wert sondern auch die erforderliche Ionenstärke verliehen wurde. Der Gehalt der Lösung an Endotoxinen
vor der Ultrafiltration betrug mehr als 1 mg/ml, während im Ultrafiltrationseluat nach Lyophilisation selbst bei einer
Proteinkonzentration von 20 mg/ml mit dem Limulus-Lysat-Assay keine Endotoxine mehr nachgewiesen werden konnten. Darüberhinaus
war der im Kaninchen-Fieber-Test ermittelte Pyrogengehalt des Permeats akzeptabel.
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Dem Permeat wurden pro Thymosinfraktion 5 4,5 mg Phenol
zugesetzt und die sterile, gepufferte Lösung wurde nach Abfüllung in sterile Gefässe lyophiIisiert (Endtemperatur 2O-3O°C
bei einem Vakuum von 10-20 μ Hg).
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Claims (8)
- Patentansprüche1I.) Verfahren zur Herstellung eines festen, stabilen, endotoxin- und pyrogenfreien Thymosinfraktion 5-Präparates, dadurch gekennzeichnet, dass man(a) eine wässrige, mit einem flüchtigen, schwach basischen Puffer auf ein pH von 7-8 gepufferte Lösung der Thymosinfraktion 5 durch eine Membran mit einer Molekulargewicht-Ausschlussgrenze von 10.000 ultrafiltriert,(b) dem Permeat ein phenolisches antimikrobielles Mittel sowie eine Puffersubstanz, die bei der Rekonstitution einen pH-Wert von 7-8 garantiert, zusetzt und(c) das Permeat lyophilisiert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung der Thymosinfraktion 5 mit Ammoniumbicarbonat gepuffert wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des verwendeten Ammoniumbicarbonates 0,1-0,5 M ist.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass als phenolisches antimikrobielles Mittel Phenol verwendet wird.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Puffersubstanz in Verfahrensschritt (b) Natriumbicarbonat verwendet.809834/0803 oripimai ^UHlGfMAL iNSPECTE©- y-3ί·
- 6. Festes, stabiles, endotoxin- und pyrogenfreies Thymosinfraktion 5-Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als Hauptbestandteil die Thymosinfraktion 5 und als Nebenbestandteile eine geringe aber wirksame Menge eines phenolischen antibakteriellen Mittels und einer Puffersubstanz, die bei der Rekonstitution einen pH-Wert von 7-8 garantiert, enthält.
- 7. Präparat gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es als Puffersubstanz Natriumbicarbonat enthält.
- 8. Präparat gemäss einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass es als antimikrobielles Mittel Phenol enthält.809834/0803
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