DE1949314A1 - Prothrombinkomplex und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents
Prothrombinkomplex und Verfahren zu dessen HerstellungInfo
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Description
DR. W. SCHALK· DIPL.-ING. P. WlRTH · DIPL.~I NC. G. DAN NENBERG
DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEINHOLD
6 FRANKFURT AM MAIN
Baxter Laboratories, Inc. I-lorton Grove, 111., USA
1 Q / Q O <|/
W *T W ^ | *f
Protfarombinkomplex und Verfahren zu
dessen Herstellung.
Die vorliegende Erfindung "bezieht sich auf ein Verfahren
zur Herstellung eines neuen Prothrombinkomplexes, .welcher
die folgenden Koagulierungsfaktoren enthält: Prothrombin
(Faktor II), Prokonvertin (Faktor VII), .Antihämophiliefaktor
B (Faktor IX) und Stuart-Prower-Faktor (Faktor X),
Der Vorgang der Blutgerinnung ist ein komplizierter physiologischer
Vorgang, in dem zahlreiche, im normalen G-esarafdLut
enthaltene Substanzen mitwirken. Es ist bekannt, daß bei
manchen Individuen bestimmte, mit dem BlutgerInnungsmechaniamus
zusammenhängende FaIc tor en nicht vorhanden oder in
ernsthafter Weise unzureichend sind. Unter diese Substanzen fällt der Antihämophiliefaktor B (Faktor IX), der auch als
Pla^rnathromboplastinlcomponente (PiDC) oder Chris tmas-FaIctor
bekannt ist. Bei Individuen, die an angeborener Hämophilie (als Hämophilie B bekannt) leiden, fehlt dieser Faktor
teilweise oder ganz im Blut.
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19493U
_ 2 —
Hehrere andere Faktoren, die in dem Gerinnungstnechanisraus -■■"-'
von Bedeutung sind, sind die Faktoren II, ViI und X. - ; -
\Ile Faktor IX sinci auch diese" anderen Faktoren bei bestimmten
Individuen nur unzulänglich oder überhaupt nicht vorhanden.
Es v/urde /bereits erkannt, daß ein Piasinakonzentrat, das eine
Kombination von mehreren oder allen vorerwähnten Faktoren enthält, für die Behandlung von Patienten, die unter einet·?
!•!angel an diesen Faktoren leiden, sehr nützlich ist.- So ist
bereits die Herstellung eines Prothrotnbinkomplexes aus
frischen Plasma durch Bäriurcsulfatadsorption in der
US-Patentschrift 2 999X 791 und durch Iricalciuiaphosphatadsorption
von Soulier et al, in "La Presse Kedicale", 72,, Seite
1223-28.(1964) beschrieben worden. In Brit. J. Haefiiat. 15,
Seite 568-80 (1967). wird die Herstellung eines Pro tJb.ro rnbinkoraplexes
aus einer an G-lobulin reichen Fraktion, welche
als G-p bezeichnet - von Bidwell et al beschrieben.
Die G-O-Fraktion wird danach durch Alk ο ho laus fällung von Plasraa
erhalten, v;onach diese weiter fraktioniert wird, ura einen
Prothrombinkoaplex durch die Tricalciumphosphatadsorptioii
und die Behandlung mit Diäthyläther bei niedrigen (Eeaperaturen
zu erhalten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines",
neuen Verfahrens zur Herstellung eines Prothrombinkoraplexes
von hoher Wirksamkeit für intravenöse Injektionen.
Der hier verwendete Ausdruck "Prothroabinkomplex" bezieht sich
auf ein Konzentrat von Blutproteinen, die in dem Gerinnungsprozess wirksam sind und. hauptsächlich die Faktoren ΪΙ, Vrr>
IX" und X umfassen. ." " ·
0 0 9 8 16/1826 " BAD
19493U
-■ 3 -
Brfindungsgema^ wird ein neuer Prothrombinkonplex aus der
Cohn-Plasma-Praktionlll hergestellt. Colm-Plasma-Fraktion III
is-t im wesentlichen eine Beta- und Gamna-Globulinfraktion
des Blutpiasaas, die durch die alln&hlichenAus fällung ait
kalten Xthanol erhalten v/ird. Die Cohn-Placraa-Fraktion III
wird-in J.Anj.Cherc.Soc»y., €8, Seite 495-575 (1946) näher
beschrieben.
3in "besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist darin
au sehen, daß die verwendete Cohn-Plasna-Fraktion III für
den gewünschten Zweck sowohl aus altem als auch neuem .Plasma
. erhalten werden kann. Auf die.se Veise kann eine alte
Plasmafraktion, welche sonst als unbrauchbar verworfen würde
erfindungsgetnä3 als ein Ausgangsraaterial verwendet v/erden.
Bei dem erfindungsgenäßen Verfahren wird die Cohn-Plastna-Fraktion
III in eine wässrige Suspension, vorzugsweise in norcale, physiologische Salzlösung (eine wässrige Lösung von
etwa 0,85/S Salz) gebracht, der pH-Wert auf einen viert zwischen
etwa 7,0 und etwa 7,4 eingestellt, die erhaltene Suspension abgetrennt und dreibasisches Calciuraphosphat mit dem überstehenden
Anteil (supernatant) gründlich" vermischt, um die Koagulierungcfaktoren zu adsorbieren. Der erhaltene niederschlag
aus dreibasischen CaIciunphosphat cit adsorbierten
Protein v/ird dann rr.Lt etwa 0,1 ra bis etwa 0,2 tn Srinatriumcitrat
gründlich vermischt, urn die Koagulierungsfaktoren su
eluieren, und der erhaltene überstehende Anteil wird von der* dreibasischen CaI oiutnphosp hat teilchen abgetrennt.
Der überstehende Anteil, vorzugsweise nach Verdünnung mit
"".iasser auf etwa das Doppelte seines Volumens, v/ird zwei
aufeinanderfolgenden Behandlungen mit kalter. Äthanol zur
Ausfällung, line] zwar suerst bei einen pH-VTert von etwa 6,8,
einer Endkoiisentration von etwa 14$ bis etwa 16£ Äthanol
ur.d etwa -50C unter Retention des überstehenden Anteils,
unc vlnriii bei einen pH-Y.rcrt von etwa 5-,2 einer Sr*:: konzentrat!
. ..,r 0098 16/1 82 6
"vonetwa 25$ .Äthanol und, etwa -70G "unter Retention der Aus-'•£ällii£ig.,.-"uiiteit\yoirifl-en".
Die Ausfällung, welche den aktiven ' ProthrorabinkOmplex enthält, wird dann in mit Citrat versetztem
Salz auf .ein Volumen von weniger als etwa 1/200 des Volumens
"des ursprünglichen Plasmas suspendiert, welche den Komplex •enthält. ;■■.- ---■""'. "-'■"" : ' : v. ■
Pur das 'hier beschriebene Vorfahren ist es wichtig, daß eine
Peilungsstufe erfolgt^:nachdem die Paste der eingesetzten
Cohn-Plasma-Fraktion III in Suspension gegangen ist. Während
die ser Stuf e, v/er den üne rwüns eh te verunr e inigende Pr ο te ine,
die aus dem vorangegangenen Fraktionierungsvor"gang zur Her- .
stellung "der- -Gohn-Plasma-Prafction III mitgeführt worden waren,
entfernt.Der ursprüngliehe- pH-Wert der suspendierten Paste der
Cohn*-Pla,sma-?raktion III beträgt etwa 5,4 und die Pällungsstufe
wird ^durchgeführt, indem der pH-Wert dieser Suspension
ait^ einem""-alkalischen Reagenz auf einen Bereich zwischen
etwa 7*0 und etwa^ 7,4erhöhtv/ird. Ein bevorzugter alkalischer
Reagenz ist: eine wässrige Lösung von etwa 1 η Natriurahydroxyd»
Andere übliche: alkalische Reagenzien^ z.B. eine lOprozentige
wässrige Lösung von Fatriumbikarbonat, können anstelle des
ITatriumhydroxyds auch'verwendet werden* :--'.■
!fach der Abtrennung der in. der Fällungsstufe erhaltenen Ausfällung, vorzugsvre I se durch Zentrifugieren, kann die Adsorption des überstehenden Anteils durch Zugabe einer geringen
Menge an drei basisch.etn GaI ciumphosphat dur chgefuhr t werden.
Das erflridungsgemäS verv/endete dreibasische CaIciumphosphat
"ist ein' polymeres Material, das durch die-Formel
10CaO.5P2O5«ft20 öder/auch der-Formel Ga10(OH)2(PO^)6 - V
definiert werden kann. Die Verwendung von etwa 0,5 bis etwa. ■
2 G-ew.f$ des· dreibäsischeh Calciumphosphats ist für. die Adsorp- ■
tion der Eoagullertingsfalctoren geeignet, und eine Konzentration
von etwa 1$ wird bevorzugt* Vorzugswelse mischt man das drei* '
step» 13G98 TG/ 1 826
basische Galciumphosphat etwa 15 Ms etwa 30 Min. mit dem
überstehenden Anteil, um eine praktisch maximal'e Adsorption
der Koagulierungsfaktoren zu gewährleisten. .
Die an dreibasischera Galciumphosphat adsorbierte Protein- ausfällung
wird durch Zentrifugation abgetrennt und dann in
Trinatriumcitrat, vorzugsweise auf ein Volumen von etwa
Ί/50 des Volumens des ursprünglichen Plasmas, suspendiert«'
Eine wässrige Lösung aus 0,1 Mol Trinatriumeitrat wird für
dio Eluierung der Koagulierungsfaktoren aus dem dreibasischen
CaIeiuraphosphatadsorbens bevorzugt. Die Ausfällung
wird in dem Irinatriumeitrat, vorzug.swe.ise unter ständigem
Rühren von etwa 15 bis etwa 30 Minuten,suspendiert, damit
eine praktisch maximale Eluierung der Koagulierungsfaktoren erreicht wird. Die Trennung der eluierten Kagulierungsfaktoren
von den Tricalciumphosphatteilchen wird vorzugsweise
durch Zentrifugation unter konstantem Rühren während
des Zentrifugieren? durchgeführt.
Fach der· Entfernung der Ausfällung von dreibasischem
Galciumphosphat wird vorzugsweise ein Antikoagulierungsmittel, zum Beispiel Heparin, der Lösung zugesetzt.
Es werden etwa zwei bis drei Einheiten (US-Pharmacopoeia) von Heparin auf 1 ml verwendet. Zusätzliche Mengen an
Koagulierungsmittel von etwa 1 bis etwa. 10 Einheiten
per ml werden dann der erneut suspendierten Ausfällung
im Anschluß an die zweite. Alkoholausfällung zugesetzt.
ITach der Durchführung von zwei Alkoholaus fällung en wird
die erneut suspendierte Alkoholausfällung, welche den
aktiven Prothrombinkomplex enthält, nach der Einstellung
des pH-T;.rertes auf etwa 6,3, vorzugsweise Xyophilisiert
und filtriert, um irgendwelche unerwünschten Teilchen zu entfernen und gleichzeitig ein steriles Produkt ohne
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Erhitzen au erhalten. Das trockene, lyophilisierte Produkt
ist staMl und kann mit Wasser vor der Verwendung zur intravenösen Verabreichung-neu formuliert werden. Die Anwendung
der intravenösen Verabreichung des Prothrorabinkomplexes
erfolgt zur "temporären Einstellung der "Faktoren II, VII, JX
und X in Personen, bei denen diese Faktoren unzureichend sind, ura Blutungen zu beheben und/oder zu erwartende Blutungen zu
verhindern, z.B. bei mit Leber erkrankungen verbundenen Blutung sstörungen und Harnοrrhagieerkrankungen bei Heugeborenen.
Die folgenden Beispiele dienen zur v/eiteren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen Mengen, und Prozentangaben
beziehen sieh, wenn nicht anders angegeben, auf das Gewicht.
3* ei SOi el 1 - \ -.
ine Paste aus Cohn-Plasaa-Praktion III aus frischem Plasma
wird in 0,85^iger Salzlösung auf ein Volumen suspendiert,
das 1/5 des ursprünglichen Plasaavolumens ent spricht, und dann
gerührt, um eine homogene Suspension zu bilden. Der pE-V/ert
der Suspension wird dann· mit einer .'"!Obigen wässrigen Lösung
von Natriumkarbonat auf 7,2 eingestellt. Die Suspension wird
zentrifugiert und zu dem überstehenden Anteil wird dreiba-, sisches Caleiumphosphat bis zu einer Konzentration von 15»
zugefügt. ITach 30 Minuten langem Mischen wird die Suspension
zentrifugiert. Die erhaltene CaIciuiaphosphatausfallying wird
dann in 0,1.. τη Trinatriumzitratyjund zwar in einem Volumen,
das 1/45 des ursprünglichen Piasmavolumens entspricht, suspen
diert, lach 30minütigem Mischen bei 5°C wird die Suspension
zentrifugiert, um die Teilchen aus dreibasisehern Calciumphosphat
zu entfernen. Dem überstehenden Anteil wird nun Heparin bis zu einer Konzentration von drei Einheiten pro ml
zugefügt. Gleiche Volumen teile Wasser v/erden dann zugefügt
und der pH-Wert mit 2 η Essigsäure auf 6,3 eingestellt.
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Uo eine Enckonzentration von 16$ herzustellen, v/ird Äthylalkohol zugesetzt, während die' Temperatur allmählich auf
-50C herabgesetzt v/ird. Die sich bildende Ausfällung wird
verworfen. Der überstehende Anteil wird dann auf einen pH-Wert von 5, 2 eingestellt und Äthylalkohol in ausreichender
Menge zugefügt, um eine Sndkonzeiitration von 25f/>
bei Herabsetzung der Temperatur auf -70C zu schaffen. Diese Suspension
wird zentrifugiert und die neu gewonnene Ausfällung in mit Zitrat versetzter Salzlösung (ein Teil 0,1 m ITatriumzitrat
auf 9 Teile einer 5$igen ITatriurachloridlÖsung) in einero
Volumen, das etwa 1/225 des ursprünglichen Plasraavolumens ' \
entspricht, gelöst. Der pH-Wert v/ird Mt 1 η JTatriurahydroxyd -.
auf 6,8 eingestellt. Heparin wird in einer Menge- von 3 Sinhei- !
ten pro ral zugefügt und die Lösung durch eine Serie oder \.
Kombination von ililliporon-Pil tern mit abgestuften PorengrÖ !Ben . \
filtriert. Unter aseptischen Bedingungen wird die Lösung j
in sterile G-lasflasche:i( 100 ml) in Einheiten von 20 :.:1 Lösung ϊ
pro Plasche gefüllt. ITach Gefrieren ("she 11 -freezing") und
Trocknen im gefrorenen Zustand unter aseptischen Bedingungen
werden die Flaschen mit sterilen Stopfen unter Vakuum verschlossen
und mit einer Kappe versehen. Das nach diesem Beispiel hergestellte Trockenprodukt kann zur intravenösen
Injektion verwendet v/erden, nachdem es mit 20 ral sterilem Wasser pro Einheit Trockenprodukt neu formuliert wurde.
Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß die Paste
aus Cohn-PlasDa-Praktion III aus altem Plasma anstelle von
frischem Plasma gewonnen v/ird. Das Plasma wird aus einem . ;
Plasmavorrat, der zwischen etwa zwei Wochen und etwa zwei Ilona ten alt ist und bei -250C für verschiedene Zeitdauer V
bis zu neun Wochen vor der Verarbeitung nach dem Verfahren
von Beispiel 1 gelagert worden war, entnommen. Der auf diese
Weii;c hergestellte Protnrombinkcraplex wird nach erneuter
Por:.ralierurLg mit sterilem Wasser wie folgt untersucht:
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- · BADORK=JiNAL
19493H
a) Faktor-II-Gehalt. Die Lösung wird auf Prothrombinwirksaakeit
nach den'Methoden von Ware und Seegers (Am. J. Clin».
Pathol.., 19, Seiten 471-82,(1949) und Wagner et al (in "Blood
Coagulation, Hemorrhage and Thrombosis" ,herausgegeben von
Tocantins und Kazal, Verlag Grüne and Stratton, New York,
Seiten 159-165) untersucht* - : . .
b) Falctor-IX-Gehält. Die Lösung v/ird auf. PlC-V/irksatakeit
nach dem Verfahren der "kaolin-activated partial thromboplastin
time correction", beschrieben, in "Hyländ Reference I'Ianual
of Coagulation Procedures",(Herausgeber Hyland Laboratories,
Los Angeles, California, Seiten 19-21, ^ 1964) untersucht.
c) Throrabinwirksarakeit. Das Vorhandensein von Thrombin wird
untersucht, indem die Fällungszei t des erneut mit CaIcium
versetzten normalen Plasmas bei verschiedenen Verdünnungen
nach dem Verfahren von Biswell and Dike, beschrieben in "Treatment of Hemophilia and Other Coagulation Disoaders"
(herausgegeben von Biggs und MacFarlane, Verlag F.A. Davis & Co.,
Philadelphia, Seiten 62-69, 1966), bestirarat wird.
d) Gesaratproteingehalt. Der Ge sam tprö te ingehalt wird durch
UV-Absorption^ bei einer'Wellenlänge von 280 mv. bestiramt.
Auf grund der oben genannten Versuche vnarde festgestellt,
da(3 der Prothrombinkomplex in diesem Beispiel ohne Thrombinv/irksaskeit
ist und etwa 7,84 rag an Protein pro ml (Durchschnitt von vielen Ansätzen) enthält. Die durchschnittliche
Wirksaakeit des Faktors IX dieser Ansätze betrug etwa das
Zehnfache derjenigen einer gleichen Volumenraenge von normalem
Gesaratplasina. Die durchschnittliche Wirksamkeit des Faktors ΪΙ
die ser Mengen betrug etwa das Fünffache der jenigen einer
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gleichen Volumenraenge von normalem Gesamtplasma. Da normales
Gesamtpia sin a etwa 70 mg an Protein pro ml enthält, ist die
Wirksamkeit des Palet or "s "IX "in dem ProthromMnkomplex dieses
Beispiels nur in etwa 1/90 der im Plasma anwesenden Menge ■an Protein enthalten, die eine gleiche Wirksamkeit hinsiehtlieh
des Faktors IX aufweist ..Die Wirksamkeit des Faktors II
ist in nur 1/45 der im Plasma anwesenden Menge an Protein, die die gleiche Wirksamkeit hinsichtlich des Faktors II
aufweist, enthalten« ."■..-."■■
Der ProthromMnkomplex des oMgen Beispiels zeigt ebenfalls
ein hohes Wirkungsniveau in Bezug auf die Faktoren YII und X
verglichen mit. den im normalen Gesamtplasma festgestellten
Werten. Diese Faktoren werden gewöhnlich zusammen "bei der
Bestimmung des Prokonvertin-Stuart-Prower-iCoraplexes gemessen.
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Claims (6)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung eines Prothrombinkomplexes, dadurch gekennzeichnet, daß man den pH-Wert einer wässrigen Suspension der Cohn-Plasma-Fraktion III auf einen Bereich zwischen etwa 7,0 und etv/a 7,4 einstellt, die erhaltene Suspension abtrennt und den überstehenden Anteil mit dreibasischem Calciumphosphat zur Adsorption der Koagulierungsfaktoren gründlich vermischt, worauf man den erhaltenen Niederschlag aus dreibasischem Calciumphosphat mit adsorbiertem Protein mit Trinatriumzitrat gründlich vermischt, um die Koagulierun^sfaktoren zu eluiere^, die erhaltene Suspension abcrennt und den überstehenden Anteil zwei aufeinanderfolgenden Behandlungen nit kaltem Äthanol zur Ausfällung unterwirft, und zwar zuerst bei einem phV<7ert von etwa 6,8, einer Sndkonzentration von etwa 14 $ bis etwa 16 fo Äthanol und etwa -50C. unter Bentention des Überstehanden Anteils, und dann bei einem pH-V/ert von etwa 5,2, einer Sndkonzentration von etwa 25 i° Äthanol und etv/a -7 C unter Betention der Ausfällung.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet", da'.; die \Cohn-Plasma-Fraktion-III aus altem Plasma gewonnen //erden ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Cohn-Plasma-Jraktion III aus frischem Plasma gewonnen worden ist. ■ "■ ' ■
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 — 3, dadurch '-gekennzeichnet,; da;3 der aktive Prothrombinkomplex zusätzlich in nit Zitrat versetzter Salzlösung' auf ein Volumen von weniger als etwa" I/200 des Volumens des ursprünglichen Plasmas, welches den Komplex enthält, suspendiert wird.009816/18 26BAD ORIGINAL-2-19493H
- 5· Verfahren nach Anspruch 1 - 4 , dadurch gekennzeichnet, da3 eine zusätzliche Lyophilisierungastufe angewendet v/ird.
- 6. Prothrombinkomplex hergestellt nach dem Verfahren von Anspruch 1-5.009816/18 26
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