DE2643213A1 - Verfahren zur herstellung von impfstoffen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von impfstoffen

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DE2643213A1 DE19762643213 DE2643213A DE2643213A1 DE 2643213 A1 DE2643213 A1 DE 2643213A1 DE 19762643213 DE19762643213 DE 19762643213 DE 2643213 A DE2643213 A DE 2643213A DE 2643213 A1 DE2643213 A1 DE 2643213A1
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    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies

Description

Verfahren zur Herstellung vom Impfstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, technisch fortschrittliches Verfahren zur Herstellung von Impfstoffen (sowohl von Lebend- als auch von Totvakzinen).
Es ist bereits bekannt geworden, daß man Mikroorganismen, insbesondere Bakterien und Viren durch eine Anzahl von Passagen (Gewebekulturen, bzw. lebende Tiere oder Organe usw.) abschwächen kann, wobei diese so attenuierten Viren und Bakterien zwar noch vermehrungsfähig sind, jedoch ihre Pathogenität·verloren haben. Solche attenuierten Viren haben ihre Immunogenität noch beibehalten (Lebendvakzinen). Der Nachteil dieser in der Literatur vielfach beschriebenen Attenuierungsverfahren (siehe z. B. Deutsche Offenlegungsschrift 20 33 946) ist vor allem der enorme Zeit- und Arbeitsaufwand, welcher notwendig ist, bis der gewünschte
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Attenuierungsgrad durch Passagierung erreicht worden ist. So kann man bei einer Attenuierung über z. B. 100 Gewebekulturpassagen mit einer Attenuierungsdauer von cirka einem Jahr rechnen.
Weiterhin ist bekannt geworden, daß man Mikroorganismen vorzugsweise Bakterien und Viren mit Hilfe chemischer Agentien (sog. "Inaktivierungsmittel") inaktivieren kann. Als Inaktivierungsmittel kommen eine Reihe verschiedener chemischer Stoffe und Stoffklassen in Frage, beispielsweise Formaldehyd, Äthylenimin und dessen Derivate Glutaraldehyd, ß-Propiolacton, Phenol, Wasserstoffperoxid und verschiedene andere.
Die bekannten Verfahren sind jedoch nicht immer jeweils auf alle Mikroorganismen anwendbar, die Inaktivierungsdauer mit verschiedenen Inaktivierungsmittel (z. B. Formaldehyd) ist z. T. lang.
Weiterhin ist bekannt geworden, daß z. B. durch Einwirkung von Wärme oder ultraviolettem Licht eine Inaktivierung von Mikroorganismen durchgeführt, werden kann.
Bisher bekannt Inaktivierungsverfahren haben zum Teil verschiedene Nachteile, so wird zum Teil der antigene Aufbau von Mikroorganismen, beispielsweise Viren, zu weitgehend zerstört. Weiterhin ist es manchmal schwierig, eine vollkommene Zerstörung der infektiösen Eigenschaften der Mikroorganismen herbeizuführen und gleichzeitig die antigenen Eigenschaften beizubehalten. Zum Teil ist es möglich, daß unter Umständen bestimmte inaktivierte Mikroorganismen "ihre infektiösen Eigenschaften wiedererhalten. Außerdem besteht beispielsweise bei Durchführung der Inaktivierung mit Formaldehyd
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oder bei Einwirkung von ultraviolettem Licht die Gefahr der Aggregat-Bildung, wobei unter Umständen unbehandelte Teile der infektiösen Mikroorganismen zurückgehalten werden.
Es wurde gefunden, daß man Mikroorganismen vorzugsweise Bakterien und Viren, aber auch Mykoplasmen und Chlamydien durch Behandlung in einem elektrischen Wechselstromfeld in Suspension abschwächen bzw. inaktivieren und daraus Lebend- bzw. Totvakzinen herstellen kann.
Durch die Herstellung von Lebend- bzw. Totvakzinen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die oben geschilderten Nachteile der bisher bekannt gewordenen Attenuierungs- bzw. Inaktivierungsverfahren vermieden. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt somit einen großen und überraschenden Fortschritt auf dem Gebiet der Human- und Veterinärmedizin dar.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem Reaktionsgefäß unter sterilen Bedingungen durchgeführt. Als zweckmäßig hat sich dabei die aus der Figur 1 ersichtliche Apparatur herausgestellt. Die Apparatur besteht aus einer flachen Flasche aus Glas mit drei Öffnungen. Die Öffnung am Flaschenhals ( (V) ) ist durch einen Stopfen enthaltend ein Anlaßrohr mit Ventil verschlossen, die anderen beiden Öffnungen sind ebenfalls durch Stopfen verschlossen, durch welche die Elektroden aus Edelmetall (beispielsweise Gold, Platin oder Silber, vorzugsweise Silber, aber auch Edelmetalllegierungen sind möglich) geführt werden, welche an eine elektrische Wechselstromspannungsquelle angeschlossen sind. (Ϊ),Q Zur Kontrolle ist in -der Flasche ein Thermometer angebracht. (5)
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Im Glasgefäß "befindet sich die mit dem elektrischen Wechselstrom zu behandelnde Mikroorganismensuspension. Die zu wählenden Versuchsbedingungen (Temperatur, Dauer der Behandlung mit elektrischem Wechselstrom, Wechselstromspannung, Stromstärke, pH Wert usw.) sind von der Beschaffenheit des zu behandelnden Mikroorganismus, und den durch das erfindungsgemäße Verfahren beabsichtigten Effekt (zum Beispiel Attenuierung zum Lebendimpfstoff bzw. Inaktivierung zum Totimpfstoff) abhängig. Außerdem ist die Wirkung der einzelnen Faktoren, zum Teil miteinander gekoppelt, so daß man eine niedrigere Stromstärke beispielsweise durch eine längere Einwirkungszeit des Wechselstroms ausgleichen kann.
Man kann zur Erreichung höherer Spannungs- und Stromstärkewerte das Gefäß auch mit einem Kühlmantel versehen.
Als Mikroorganismen kann man beim erfindungsgemäßen Verfahren alle Stoffe einsetzen, die sonst auch durch
Attenuierung über Gewebekultur- oder Tierpassagen bzw. durch Inaktivierung mit Hilfe chemischer und physikalischer Methoden in Lebend- bzw. Totimpfstoffen übergeführt werden können.
Beispielhaft seien aufgeführt:
RNS-Viren folgender Gruppen: stabförmige Pflanzenviren, Picornviren, Encephalo-Viren, Rhabdoviren, LeUkoviren, Myxoviren, Paramyxoviren, doppelstrangige RNS-Viren,
DNS-Viren folgender Gruppen: kleine DNS-Phagen, Parvoviren, Adenoviren, Papovaviren, Phagen mittlerer Größe, große Phagen, Herpesviren, irisierende Viren, paravakzinale Viren, Pockenviren, Adeno-Begleitviren, sowie· · Corona- .und Rotaviren.
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Als infrage kommende Bakterien seien genannt: Bakterien der Ordnung Eubacteriales (unverzweigte Bakterien) , vorzugsweise der Gattungen Neisseria, Streptococcus, Leuconostoc, Pseudomonas,Escherichia, Serratia, Proteus, Salmonella, Pasteurella, Bruceila, Haemophilus. Corynebacterium, Clostridium.
Bakterien der Ordnung Actinomycetales,vorzugsweise der Gattung Streptomyces Bakterien der Ordnung Spirochaetales vorzugsweise der Gattung Leptospira.
Falls man attenuierte d. h. nicht pathogene aber noch voll immunogene, lebende Mikroorganismen in Form von Lebendvakzinen herstellen will, haben sich in Abhängigkeit vom eingesetzten Mikroorganismuses folgende 'Verfahrensbedingungen als zweckmäßig erwiesen:
Wechselstromspannung:i. a. arbeitet man zweckmäßigerweise mit der vorliegenden Netzspannung, welche bei den im Rahmen der vorliegenden Anmeldung durchgeführten Versuchen 220 V betrug, natürlich kann man auch mit anderen Spannungswerten beispielsweise 110 oder 330 V arbeiten. In einem solchen Falle sind die anderen Reaktionsbedingungen auszugleichen.
Stromstärke: als zweckmäßig hat sich bei einer Wechselspannung von 220 V eine Stromstärke von 200 bis 300 mA erwiesen. Natürlich sind in Abhängigkeit von der Stromspannung und der Beschaffenheit der Lösung auch andere Stromstärkewerte möglich.
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Temperaturen: Die Behandlung mit dem elektrischen
Wechselstrom wird i. a. "bei Temperaturen von 4 bis
600C, vorzugsweise bei 20 bis 400C und insbesondere
bei 370C bis 39°C (physiologischer Temperaturbereich)
durchgeführt. Die angewandte Temperatur ist beispielsweise abhängig von der Thermostabilität des eingesetzten Mikroorganismus.
Man kann die Temperatur der zu behandelnden Mikroorganismen bzw. -suspensionen bei gleichbleibender Stromspannung einstellen, in dem man die Stromstärke in dem Maße variiert, daß ein konstanter Temperaturwert in der zu behandelnden Mikroorganismen-suspension vorliegt.
Dauer der Behandlung mit dem elektrischen Wechselstrom Bei der Behandlung zwecks Herstellung von Lebendvakzinen auf der Basis attenuierter Mikroorganismen (vorzugsweise Bakterien und Viren) hat sich eine Behandlungszeit von 5 bis 300 Minuten, insbesondere von 30 bis 240 Minuten als zweckmäßig erwiesen. Es sind aber in Abhängigkeit
von der Natur des eingesetzten Mikroorganismus und der angewandten anderen Versuchsbedingungen (wie z.B. Temperatur, Suspensionsmittel, Stromspannung und Stromstärke) Zeitwerte innerhalb 5 bzw. oberhalb 300 Minuten möglich.
Außerdem ist es von Bedeutung, welcher Attenuierungsgrad, meßbar durch an sich bekannte tierexperimentelle Methoden erreicht werden soll.
Falls man mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens
inaktivierte Mikroorganismen zur Verwendung in Totvakzinen herstellen möchte, gelten die gleichen bezüglich Wechselstromspannung, Stromstärke und Temperaturen
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bei der Herstellung von attenuierten Mikroorganismen zur Verwendung in Lebendvakzinen gemachten Aussagen.
Das Verfahren der Behandlung von Mikroorganismen mit elektrischem Wechselstrom ist also bei der Inaktivierung von Mikroorganismen das gleiche wie bei der Attenuierung von Mikroorganismen.
Die Inaktivierung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erfordert aber im allgemeinen einen größeren Zeitaufwand.
So dauert der Inaktivierungsprozess nach dem erfindungsgemäßen Verfahren im allgemeinen 10 bis 72 und vorzugsweise 15 bis 48 Stunden. Es sind aber in Abhängigkeit von der Natur des eingesetzten Mikroorganismus und der angewandten anderen Versuchsbedingungen (wie z. B. Temperatur, Suspensionsmittel, Stromspannung und Stromstärke) Werte unterhalb 10 und über 72 Stunden möglich.
■Als Ausgangsmaterialien werden beim erfindungsgemäßen Verfahren im allgemeinen wäßrige Suspensionen der oben genannten Mikroorganismen eingesetzt. Vorzugsweise werden diejenigen Medien verwendet, in welchen die zu behandelnden Mikroorganismen gezüchtet werden wie z. B. Earle-Medium, gegebenenfalls unter Zusatz von Lactalbumin-Hydro lysat oder folgenden anderen Medien: Eagle's Medium, Hanks Medium Medium PM-13 (Serva), VM-3a Medium MEM-Medium. etc.
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Die nach der Behandlung mit elektrischem Wechselstrom anfallenden Endprodukte, welche attenuierte oder inaktivierte Mikroorganismen enthalten, werden entweder als solche in steriler Form appliziert oder nach an sich "bekannten und üblichen Methoden zur Lebend- oder Totvakzine formuliert und als Lösung Sirup, Emulsion, Suspension, Spray, Salbe, Paste, Creme, Lotion, Aerosol, Tabletten usw. verabreicht.
Die Formulierungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Verdünnung der erfindungsgemäß attenuierten oder inaktivierten Mikroorganismen mit geeigneten Lösungsmitteln und/oder inerten nichttoxischen, festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgier- und/oder Dispergier-, Sprüh- und Treibmitteln und unter Verwendung von geeigneten Stabilisatoren.
Als Lösungsmittel, Trägerstoffe, Emulgier- bzw. Dispergiermittel seien hier genannt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/Sesam-Öl), mehrwertige Alkohole wie z. B. Glycerin, Glycole (z. B. Propylenglycol, Polyäthylenglycol) und Wasser; feste Trägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und
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Gleitmittel (ζ. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Als Stabilisatoren seien aufgeführt:
Aminosäuren, Zucker, Proteine, Polysaccharide, PoIyalkylenglycole. Diese Stabilisatoren können sowohl in wäßriger Lösung als auch im lyophilisierten Zustand zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäß attenuierten Viren und Bakterien bzw. die aus diesem erfindungsgemäß erhaltenen Arzneimittel können in üblicher Weise angewendet v/erden, z. B. oral, intramuskulär, subcutan, lokal, insbesondere an allen Schleimhäuten des menschlichen und tierischen Körpers.
Die Applikationsmenge bei der Behandlung des menschlichen und tierischen Organismus müssen von Fall zu Fall ermittelt werden. Sie entsprechen jedoch in der Regel den nach dem klassischen Verfahren hergestellten Mengen (z. B. 10 KID50 pro ml bzw. g) des Impfstoffes.
Die in den folgenden Beispielen gebrauchten Abkürzungen haben folgende Bedeutung:
IBR/IPV-Viren: Infektiöse bovine Rhinotracheitis/
Infektiöse pustulöse VuI ovagenitis PI-3 Virus: Parainfluenza-3-Virus MD-V D-Virus: Mucosal-Dise ase-Virus,diarrhoe-Virus HAH: Hämagglutinationshemmend
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Beispiel 1
Virulentes IBR/IPV Virus isoliert aus dem Respirationstrakt eines erkrankten Tieres wurden auf einer Kälbernierenzellkultur im Earle-Medium unter Zusatz von Lactalbumin-Hydrolysat bei 37°C über 48 Stunden kultiviert. Die so erhaltene IBR/IPV-Virussuspension wurde durch Zentrifugation bei 4°C und 2000 g von den Zellrückständen befreit und anschließend bei 22°C einem elektrischen Weehselstromfeld (220 V Wechselstromspannung, Stromstärke 260 m A Silberelektroden) in dem in Figur 1 skizzierten Reaktionsgefäß 1 Stunde lang ausgesetzt.
Eine gleiche Menge IBR/lPV-Virus im Kulturmedium (Earle-Medium) wird zur Kontrolle bei 220C aufbewahrt.
Im Anschluß daran wurden mit beiden Suspensionen je vier Rinder im Isolierstall infiziert.
Ergebnis: Während die Kontrolltiere sämtliche Erscheinungen der Rhinotracheitis zeigten, waren bei den mit der wie oben behandelten Suspension infizierten Rindern keinerlei Krankheitssymptome festzustellen. In der Gewebekultur konnte gezeigt werden, daß
1-) sowohl die mit elektrischem Wechselstrom behandelte, als auch die als Kontrolle dienende unbehandelte Virussuspension einen cytopathogenen Effekt zeigte, und daß .
2) beide Gruppen von Tieren vier Wochen später spezifische neutralisierende Antikörper im Serum aufwiesen.
Es liegt also im Falle der mit elektrischem Wechselstrom behandelten VirusSuspension eine Lebend-Vakzine vor, welche apathogenes IBR/lPV-Virus enthält.
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Beispiel 2 ^
Ein Parainfluenza-3-Virusstamm wurde aus dem Respirationstrakt eines erkrankten Rindes isoliert und auf sekundären Kälbernierenzellen in Earle's-Medium mit Zusatz von 0,5 % Lactalbumin-Hydrolysat und 3 % antikörperfreiem, inaktiviertem Kälberserum vermehrt. Nach Abzentrifugation des Zelldebris wurde die aktive Pl-Z-Virus-Suspension 1 Stunde bei 37°C einem elektrischen Wechselstromfeld (220 V Wechselstromspannung, Stromstärke 255 mA, Silberelektroden) ausgesetzt.
Mit Hilfe der Gewebekulturtechnik kann anschließend festgestellt werden, daß vermehrungsfähiges Virus in der Suspension vorhanden ist (Vorliegen einer sogenannten "Lebendvakzine".)
Der tierexperimentelle Versuch mit dem erfindungsgemäß behandelten PI-3-Virus-Stamm zeigte die gleichen Ergebnisse wie bei Beispiel 1 beschrieben, d.h. der cytopathogene Effekt war nachzuweisen, außerdem konnten spezifische neutralisierende bzw. HAH-R-Antikörper im Blutserum der behandelten Tiere nachgewiesen werden.
Beispiel 3
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Methodik wird eine wässrige Suspension von virulantem IBR/lPV-Virus bei 37 C 24 Stunden lang einem elektrischen Wechselstromfeld (220 V Wechselstromspannung, 250 mA Stromstärke, Silberelektroden) ausgesetzt. Anschließend liegt eine IBR/lPV-Totvakzine vor.
Die so erhaltene Virussuspension wurde auf eine Kälbernierenkultur gebracht und bis zu 5 Tagen bei 370C bebrütet. Dabei konnte kein cythopathogener Effekt mehr beobachtet werden.
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Beispiel 4
85 ml- der nach Beispiel 3 erhaltenen Virussuspension werden mit 15 ml einer 3 %igen Al(OH)^-Suspension vermischt. Je 10 ml des so erhaltenen Impfstoffes werden je 3 IBR-IPV-Antikörperfreien Rindern subkutan verabreicht.
Nach 20 Tagen konnte "bei allen 3 Rindern IBR-IPV-Antikörper im Blutserum nachgewiesen werden.
Am 21. Tag wurden die 3 vakzinierten Rinder und ein nichtvakzi— niertes Kontrolltier mit je 2 ml der im Beispiel 1 beschriebenen, nicht dem elektrischen Wechselstrom ausgesetzten, aktiven IBR/IPV-Virus-Suspension intranasal infiziert.
Während das Kontrolltier alle Erscheinungen einer akuten Rhinotracheitis aufwies, konnte bei den 3 vakzinierten Rindern keinerlei KrankheitsSymptome festgestellt werden.
Beispiel 5
Analog Beispiel 1 wur*de eine Suspension von virulentem MD-VD-Virus in Eagle's Medium bei 37°C einem elektrischen Wechselstromfeld (220 V Wechselstromspannung, Stromstärke 260 mA, Silberelektroden) 32 Stunden lang ausgesetzt.
Die so erhaltene MD-VD-Virussuspension erwies sich als vollkommen inaktiviert, d.h. es war kein cythöpathogener Effekt nachweisbar.
Die immunogenen Eigenschaften blieben jedoch erhalten (spezifische Antikörperbildung, Identität im Doppeldiffusionstest).
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eerseite

Claims (4)

  1. Patentansprüche:
    nj Verfahren zur Herstellung von Impfstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mikroorganismensuspension gegebenenfalls unter Zusatz eines Kulturmediums einer Behandlung mit elektirschem Wechselstrom unterwirft, die verfahrensgemäß erhaltenen Mikroorganismen suspension gegebenenfalls als solche isoliert und gegebenenfalls in.an sich bekannter Weise weitere Formulierhilfsmittel zusetzt.
  2. 2) Impfstoff hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1.
  3. 3) Eebendimpfstoff hergestellt nachdem Verfahren gemäß Anspruch 1. '
  4. 4) Totimpfstoff hergestellt nach, dem Verfahren gemäß Anspruch 1.
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DE2643213A 1976-09-25 1976-09-25 Verfahren zum Abschwächen oder Inaktivieren von Mikroorganismen Expired DE2643213C2 (de)

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