DE2630107C2 - 5-Benzyl-2-oxazolidon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

5-Benzyl-2-oxazolidon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2630107C2
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Description

in welcher R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt, mit Carbamaten der allgemeinen Formel H-NHCOOR1 (III)
in welcher R, einen niederen Alkylrest bedeutet, umsetzt.
Die Erfindung betrifft neue 5-Benzyl-2-oxazolidon-Derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Im Rahmen der Untersuchungen, die zur Erfindung führten, wurde eine große Anzahl von 5-BenzyI-2-oxazolidon-Derivaten synthetisiert, ihre pharmakologischen Wirkungen geprüft, und als Ergebnis festgestellt, daß 5-Benzyl-2-oxazolidon-Derivate der nachfolgenden allgemeinen Formel I
O Ν —Η
in welcher R ein Cliloratom oder Bromatom ist, eine extrem muskelentspannende Aktivität besitzen.
Die Behandlung von Muskeltonus-Kxankheiten erfordert ganz allgemein eine Muskelentspannung und eine Schmerzbeseitigung. Die muskelenlspannenden Mittel werden daher oftmals in der Klinik in Kombination mit Analgetika verabreicht, und es waren Arzneimittel, die beide Wirkungen zeigen, zu erwarten.
Die 5-Benzyl-2-oxazolidon-Derivate der allgemeinen Formel 1 besitzen eine analgetische und antiinfiammatorische Wirkung, zusammen mit einer muskelentspannenden Wirkung und sind für die Behandlung von Muskeltonus und Schmerz oder einer von einem Muskeltonus begleiteten Entzündung brauchbar. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Rehabilitierung des Muskeltonus bei Patienten mit Apoplexia cerebri (Gehirnschlag) verwendet werden.
Ils ist daher eine Aufgabe der Erfindung, neue 5-Benzyl-2-oxazolidon-Derivate der allgemeinen Formel und ein Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung zu stellen, die eine süirke muskclentspannende Wirkung zusammen mit einer analgetischen und antiinflammatorischen Wirkung ausüben.
Der Ausdruck »niederer« Alkylrest, so wie er in der Beschreibung durchwegs verwendet wird, bedeutet einen Rest mil I bis 5 Kohlenstoffatomen.
Gemäß der Erfindung werden 5-Hcn/yl-2-oxazoIidon-Derivate der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man Allylbenzolcpoxide der allgemeinen Formel Il mit Carbamaten der allgemeinen Formel III nach dem folgenden Verfahren (a)
O + H-NHCOOR1 —>
OD
απ)
O Ν —H
10
umsetzt, wobei R ein Chlor- oder Bromatom und R, ein niedriger Alkylrest ist.
Allylbenzolepoxid-Derivate derallgemeinen Formel II, die als Ausgangsmaterialien in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden, können beispielsweise leicht durch Umsetzen von Allylbenzol-Derivaten der allgemeinen Formel IV mit Persäuren gemäß dem nachfolgenden Verfahren (b)
(b)
Persäuren
αν)
(Π)
20
umgesetzt werden, worin R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt.
Bei der Durchführung des Verfahrens (a) werden Allylbenzolepoxid-Derivate der allgemeinen Formel II geschmolzen oder unter Rühren mit einem Carbamat der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Katalysators erhitzt.
Bevorzugte, in dem erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendende Katalysatoren schließen alkalische Mittel, wie beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, quartäres Ammoniumhalogenid, n-Butoxylithium, Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, und Lewis-Säuren, wie beispielsweise Zinkbromid, Zinkchlorid, Eisenchlorid oder Lithiumchlorid, ein. Die Reaktion wird bevorzugt bei 100 bis 1500C im Verlaufe von mehreren Stunden durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung besitzen ausgezeichnete muskelentspannende, analgetische und entzündungshemmende Wirkungen.
Die Wirkungen werden nachfolgend anhand von typischen Verbindungen der Erfindung erläutert.
(1) Muskelentspannende Wirkung
An männliche dd-Mäuse mit einem Gewicht von 18 bis 22 g, von denen eine Gruppe aus 10 Tieren bestand, wurde die erfindungsgemäße Verbindung 1, suspendiert in einer 0,2%igen Carboxymethylcellulose-Lösung, in einer Dosis von 0,25 ml/10 g Körpergewicht oral verabreicht. Als aktives Blindpräparat wurde Mephenesin verwendet. Die Experimente wurden nach den nachfolgend beschriebenen Methoden (a) bis (e) durchgeführt, und die ED50-Werte wurden gemäß der Litchfield-Wikoxon-Methode berechnet, basierend auf der maximalen Reaktion bei jeder Dosis, die nach 15,30,45,60,90,120,150 und 180 Minuten nach der Verabreichung der Verbindung gemessen wurde.
(a) Rotarod-Methode (R.R-Test)
Mäuse wurden in ein Rotar Load (hergestellt von Natsume Seisakusho Co., Ltd.) mit einem Durchmesser von >o 3 cm placiert, das mit einer Geschwindigkeit von 10 Umdrehungen pro Minute rotierte. Das Fallen der Tiere (das innerhalb von 3 Minuten eintrat) wurde beobachtet.
(b) Zugtest (T.T-Test)
Ein Draht mit einem Durchmesser von 1 mm wurde von den Vorderpfoten gepackt und beobachtet, ob die Mäuse ihre Hinterpfoten innerhalb von 5 Sekunden an dem Draht durch Anziehen der Pfoten bis zum Kinn aufhängten.
(c) Geneigte-fibenc-Test (I.P-Test)
Mäuse wurden auf ein um einen Winkel von 30° geneigtes Stück Furnierholz und auf ein Drahtnetz, das um mi einen Winkel von 60° geneigt war, von dem eine Masche 5 mm im Quadrat war, gesetzt. Der Heruntergleiten wurde als positiv angeschen, im Vergleich zum normalen Verhalten.
.15 40 45
(ti) Rcchlsrellex-Tesl (K.r-Test)
Den Mäusen wurde die Gesichtsflüche nach oben gedreht, und das Verschwinden des RechisreIlexes (righting reflex 1 nach 30 Minuten wurde als positiv bezeichnet.
(e) Ohrmuschelrefiex-Test (P.r-Test)
Der Ohrmuschelreflex wurde unter Verwendung von Mandolinendraht für eine 1Zt Injektionsspritze beobachtet.
s (0 Comealreflex-Tcst (C. r-Test)
Der Cornealreflex wurde unter Verwendung von Mandolinendraht für eine % Injektionsspritze beobachtet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 und der Tabelle 11 niedergelegt.
Tabelle I
ED50-Werte (mg/kg) der erfindungsgemäßen Verbindung I und von Mephensesin bei der Maus
Untersuchungsmethoden
R. R T.T l.P R. r P.r Cr
Verbindung I 460 660 940 1100 800
Mephenesin 268 460 470 640 420 680
Verbindung J: 5-(o-Chlorbenzyl)-2-oxazolidon
Mephenesin: Int. Freinahme für 3-(2-Methylphenoxy)-i,2-propandiol
25 Tabelle II
Prozentuale Inhibierung des zentralen
von Mephenesin bei der Maus		 muskelentspannenden R. R erfindungsgemäßen l.P Effekts der Verbindung und R.r Cr
30 Untersuchte Verbindungen Dosis
(mg/kg)		 100
60
80		 T.T 80
30
60		 R. r 20
10
20		 0
0
0
35 erfindungsgemäße Verbindung II
GP (Vergleich)
Mephenesin (Vergleich)		 500
500
500		 60
40
40		 0
0
20
Verbindung II: 5-(o-Brombenzyl)-2-oxazolidon
GP: )'-Phenylpropylcarbamat
(2) Analgetische Wirkung
(a) Essigsäure-induzicrte Zuckung-Methode
An männliche dd-Mäuse im Gewicht von 18 bis 22 g, von denen eine Gruppe aus 10 Tieren bestand, wurde 0,6%ige Essigsäure in einer Dosis von 0,1 ml/10 g Körpergewicht durch intraperitoneal j Injektion verabreicht. Die Anzahl der Zuckungssyndrome, die innerhalb von 20 Minuten nach der Injektion auftraten, wurde beobachtet. Den Tieren wurden die zu untersuchenden Verbindungen, suspendiert in 0,2%iger Carboxymethylcellulose-Lösung, oral 30 Minuten vor der Injektion der Essigsaure in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die prozentuale Inhibierung wurde im Vergleich mit Kontrolltieren bestimmt, denen man nur0,2%ige Carboxymethylcellulose-Lösung gegeben hatte. Aminophenazon wurde als aktives Blindpräparat verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III niedergelegt.
55 Tabelle III
Analgetische Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung I
induziertes Zuckungssyndrom bei der Maus		 Dosis
(mg/kg)		 und von Aminophenazon auf durch Essigsäure
(.0 Verbindungen 0,2% CMC
100
100		 Anzahl
d. Tiere		 Zuckungssyndrom Prozentuale
Inhibierung
Kontrollversuch
erfindungsgemäße Verbindung !
Aminophenazon (Vergleich)		 50
10
Kl		 52,1 ±2,7
12.8 ± 3.6
19,3 ±6.0		 75,4
62,9
Die Verbindung I isl die gleiche wie in der Tabelle I.
(b) Drucktest
An männliche dd-Mäuse mit einem Körpergewicht von 18 bis 22 g (Schmerzschwelle im Bereich von 30 bis 50 mm Hg), von denen eine Gruppe aus 10 Tieren bestand, wurden die zu untersuchenden Verbindungen in einer 0,2%igen Carboxymethylcellulose-Lösung in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht. Die Schmerzschwelle wurde bei 30,60,90 und 120 Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungengemessen, wobei eine durch Druckanwendung auf die Schwänze der Tiere auftretende Schmerzreaktion als Indikator verwendet wurde. Aminophenazon wurde als aktives Blindpräparat verwendet.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle IV niedergelegt.
Tabelle IV
Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen und von Aminopyrin auf die Schmerzschwelle bei der Maus
Verbindung Dosis An- Schmerzschwelle (mniHg) Durchschnitt + SE An-
(mg/kg) zahl stiegs-
der RlinrJ- 30 Min. 60 Min. 90 Mil. 120 Min verh.
Tiere präparat
erfindungsgemäße Verbindung I erfindungsgemäße Verbindung II Aminophenazon
*)P< 0.05
***) p< 0,01
100 10 35,0±2,2 69,8±4,5***) 56,7±5,3**) 53,3 ±5,5*) 51,8±6,2*) 1,89-
100 10 48,0±1,8 59,6±3,4***) 59,4±3,7**) 57,5±i,9***) 52,7±2,1 1,24
100 10 34,4±2.5 75.7 + 5,4***) 67,3±5,4***) 70,8 + 5,3***) 53,1 ±4,5***) 2,20
(3) Entzündungshemmende Wirkung auf Carrageenan-induziertes Ödem
An männliche Wistar-Ratten im Gewicht von 170 bis 190 g, die 24 Stunden lang gefastet hatten und bei denen eine Gruppe aus 6 bis 7 Tieren bestand, wurden die zu untersuchenden Verbindungen, suspendiert in 0,2%iger Carboxymethylcellulose-Lösung, in einer Dosis von 200 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen wurde in die Hinterpfote eine subkutane Injektion von 0,05 ml einer 0,5%igen Carrageenan-Salzlösung verabreicht und das Volumen der Hinterpfote nach 1, 2, 3,4, 5 und 6 Stunden nach der Injektion des Carrageenans mittels eines Volumendifferential-Meßgerätes gemessen. Die prozentuale Inhibierung wurde auf Basis der Schwellung beim Kontroll versuch berechnet. Phenylbutazon wurde als aktives Blindpräparat eingesetzt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle V niedergelegt.
Tabelle V
Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen und von Phenylbutazon auf Carrageenan-induziertes Ödem bei der Ratte
Verbindungen
Dosis (mg/kg)
Anzahl ei. Tiere
Inhibierung
3 Std.
50
6 Sld.
erfindungsgemäße Verbindung I Phenylbutazon (Vergleich)
200 6
200 7
(4) Akute Toxizität
16,8
76,6
An männliche dd-Mäuse mit einem Gewicht von 18 bis 22 g, von denen eine Gruppe aus 5 Tieren bestand, wurden die zu untersuchenden Verbindungen, suspendiert in 0,2%iger Carboxymethylcellulose-Lösung, oral verabreicht, und als Ergebnis eine akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen (LD50) im Bereich von 700 bis 900 mg/kg festgestellt.
Es wurden weiterhin die erfindungsgemäßen Substanzen hinsichtlich der muskelentspannenden, der entzündungshemmenden und der analgetischen Wirkung mit denen der folgenden drei Vergleichssubstanzen verglichen:
5-(34-Dimethylphenoxymethyl)-2-oxazoiidon (Mephenoxalon) 5-(o-Methoxyphenoxymethyl)-2-oxazolidon (Metaxalon) Aminophenazon
55 60 65
Zur Bestimmung der LD51,-Werte wurden die zu untersuchenden Substanzen an Ratten und Mäusen oral und intraperitoneal verabreicht. Die Werte wurden dann nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet. Die Ergebnisse der Untersuchung sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Die Untersuchungsergebnisse der Tabelle zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bemerkenswert gute entzündungshemmende, analgetische und muskelentspannende Wirkung aufweisen. Im Vergleich zum bekannten 5-(3,5-DimethyIphenoxymethyl)-2-oxazolidon sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zwar etwas höher toxisch, dafür besitzen sie jedoch eine signifikant überlegene muskelentspannende Wirkung. Das bekannte Aminophenazon istaulgrund dergelahrlichen Nebenwirkungen inzwischen aus dem Handel gezogen worden.
Tabelle Vl . . R Ver
bindung		 LD50 (mg/kg) Maus
(i.p.)		 Entzündungs
hemmende Wir
kung bei der Ratte		 Inhibic-
rung (%)		 Analgetische Wirkung
Druckmethode Essigsäure-Ver
drehmethode		 Index Dosis
(mg/kg)		 Inhibie
rung (%)		 (mg/kg) LD5oia)/ED5o(b) Muskelentspan
nende Wirkung
ED5n-Werte (mg/kg)
bei der Maus
Verbindungstyp Ratte
(p.o.)		 Maus(a)
(p.o.)		 Dosis
(mg/kg)		 Dosis
(mg/kg)		 Untersuchungs
methoden
660 16,8. 1,89 25 70,9 R. R T.T I.P
o-CI I 1410 984 880 200 64,6 100 1,24 25 58,2 18,0 54,7 210 390 330
5-Benzyl-
2-oxazolidon		 o-Br II 1720 i490 490 100 27,9 100 1,06 100 10,7 19,5 76,4 183 253 270
(erfindungsgemäß) ITi-CH3
m-CH3 		X 1200 - 3400 100 29,9 100 1,07 100 16,0 660 900 1400
5-Phenoxymethyl-
2-oxazolidon		 0-OCH3 Y 3820 >5000 100 100 100 62,9 710 1080 1540
(Vergleichssub.) 850 79,0 10,8
Aminophenazon
(Vergleichssub.)
Verbindung I: 5-(o-Chlorbenzyl)-2-oxazolidon
Verbindung N: 5-(o-Brombenzyl)-2-oxazolidon
Verbindung X: 5-(3,5-Dimethylphenoxymethyl)-2-oxazolidon (Freiname Mephenaxalon) Verbindung Y: 5-(o-Methoxyphenoxymethyl)-2-oxazolidon (Freiname Metaxalon) Aminophenazon (Freiname) - 4-Dimethylamino-2,3-dimethyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-on
R. R. = Rotarod-Methode
T.T. = Zugtest
I. P. = Geneigte Ebene-Test
Die Erfindung wird nun nachstehend mehr im Detail durch die Beispiele erläutert.
Beispiel 1
5-(o-Chlor)benzyl-2-oxnzolidon
(a) 16,6 g o-Chlorallylbenzol wurde in 100 ml Chloroform gelöst und zu der Mischung tropfenweise bei einer Temperatur von 0 bis 5°C 25 g m-Chlorperbenzocsäure, gelöst in 600 ml Chloroform, zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 72 Stunden lang bei dergleichen Temperatur stehengelassen. Nachdem m-Chlorbenzoesäure
K) durch Filtration abgetrennt worden war, wurde das FiItrat mit 10%iger Natriumhydroxid-Lösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 7,2 g (Ausbeute: 38,8%) o-Chlorallylbenzolepoxid mit einem Siedepunkt von 93°C/3 mm Hg.
IR (i1',,!'1'' cm '): Verschwinden der Vinylgruppen-Absorption 3050 (Methylengruppe des Epoxyrings).
(b) Eine Mischung von 6,3 g o-Chlorallylbenzolepoxid, ίί g Äthylcarbamat und 3 ml Triethylamin wurde unter Rühren bei 120 bis 135°C 4 Stunden lang erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde in Benzol gelöst, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und man erhielt einen Rückstand, der an Silicagel chromatographiert und mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methan (200 : 1) eluiert wurde. Das so erhaltene Produkt wurde aus Diäthyläther umkristallisiert und man erhielt 3,7 g (Ausbeute: 47,1%) 5-(o-Chlor)benzyl-2-oxazolidon mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115°C.
IR (vj;,1,"''1 cm"'): 3470 (NH), 1760 (OCON)
NMR (CDCI;,) δ: 3,02 (2 H, q, Ph-CH2)
3,20-3,54 (2 H, m, CH2CHCH2N)
4,72 (1 H, m, CH2CHCH3)
6,42 (I H, S, NH)
6,98 (4 H, m, aromatische Protonen).
Beispiel 2
5-(o-Brombenzyl)-2-oxazolidon
(a) Eine Mischung aus 500 ml Chloroform, 5,2 g o-Bromaliylbenzol und Perbenzoesäure, hergestellt aus 20 g Benzoylperoxid, wurde bei Raumtemperatur 10 Tage stehengelassen. Die erhaltene Lösung wurde mit 10%iger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser, Lösung von Mohr'schem Salz, dann Wasser, gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 2,2 g (Ausbeute: 40%) o-Bromallylbenzolepoxid als farblose Flüssigkeit.
/O\
NMR(CCl4)O: 2,32 -3,16 (5 H, m, — CH2-CH-CH,)
4^ —
6,92-7,54 (4 H, m, aromatische Protonen).
(b) Eine Mischung von 2,2 g o-Bromallylbenzolepoxid, 900 mg Äthylcarbamat und drei Tropfen Triäthylamin wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden lang bei 1500C gehalten. Nach der Beendigung der
so Reaktion wurde die Reaktionsmischung gekühlt und Wasser dazugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit
Chloroform extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde I
abgedampft und man erhielt eine ölige Substanz, die durch Zugabe von Äther und Hexan verfestigt wurde. |
Diese Substanz wurde aus Benzol umkristaiiisiert und man erhielt 650 mg (Ausbeute: 25%) 5-(o-Brombenzyl)-2-oxazolidon als farblose Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 131°C.
IR (v«; cm"1): 3240 (NH), 1725 (C = O)
NMR (CDCl3) δ: 1,88, 6,32 (1 H, breites s, N_H und O_H)
2,98-3,76 (4 H, m, CH2- CH-CH2)
4,80-5,08 (1 H, m, =CH—)
7,00-7,65 (4 H, m, aromatische Protonen)
MS (m/e): 255 (M+), 257 (M+ + 2).

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 5-Benzyl-2-oxazolidon-Derivate der allgemeinen Formel I
R
O N-H
(D
in welcher R ein Chloratom oder Bromatom ist.
2. Verfahren zur Herstellung von 5-Benzyl-2-oxazolidon-Derivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Allylbenzolepoxide der allgemeinen Formel
DE2630107A 1975-07-04 1976-07-05 5-Benzyl-2-oxazolidon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2630107C2 (de)

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DK (1) DK148139C (de)
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