DK148139B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzyl-2-oxazolidonderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzyl-2-oxazolidonderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK148139B DK148139B DK298476AA DK298476A DK148139B DK 148139 B DK148139 B DK 148139B DK 298476A A DK298476A A DK 298476AA DK 298476 A DK298476 A DK 298476A DK 148139 B DK148139 B DK 148139B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mixture
- oxazolidone
- spectrum
- benzene
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- FCNBVTKKQWXEEA-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=CN=[C-]O1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=CN=[C-]O1 FCNBVTKKQWXEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 98
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 40
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 33
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 10
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 9
- WDFZWSZNOFELJY-OLQVQODUSA-N (1R,6S)-7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-2,4-diene Chemical compound C1=CC=C[C@H]2O[C@H]21 WDFZWSZNOFELJY-OLQVQODUSA-N 0.000 description 8
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JJTUJRVKTPSEFZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloroprop-2-enylbenzene Chemical compound ClC=CCC1=CC=CC=C1 JJTUJRVKTPSEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- -1 quaternary ammonium halide Chemical class 0.000 description 8
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 6
- JWDYCNIAQWPBHD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)glycerol Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC(O)CO JWDYCNIAQWPBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OLYIHBKFEFBTPM-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-2-enylbenzene Chemical compound COC=CCC1=CC=CC=C1 OLYIHBKFEFBTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RVYDGKUROOWEER-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxyprop-2-enylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC=COC1=CC=CC=C1 RVYDGKUROOWEER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEELDJDMRQTFIE-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-bromophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound BrC1=CC=CC=C1CC1OC(=O)NC1 WEELDJDMRQTFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229960003861 mephenesin Drugs 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 5
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 5
- WAEOXIOXMKNFLQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-prop-2-enylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CC=C)C=C1 WAEOXIOXMKNFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NVPGBJBIKHYPLL-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-ethylphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCC1=CC=CC=C1CC1OC(=O)NC1 NVPGBJBIKHYPLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJQGCMLOVNBRLI-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1OC(=O)NC1 YJQGCMLOVNBRLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDRGRYXKTRWSCP-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CC1OC(=O)NC1 BDRGRYXKTRWSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STBVNCXMHVPAKQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CC2OC(=O)NC2)=C1 STBVNCXMHVPAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- LHXAGJAXGAUXBV-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-phenoxyphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)NCC1CC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LHXAGJAXGAUXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRUZNLPJXDLMGX-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-fluorophenyl)methyl]-2H-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical compound FC=1C=C(CC2C(N=[C-]O2)=O)C=CC=1 RRUZNLPJXDLMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAVNOTNQZMRRFK-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-ethylphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1OC(=O)NC1 QAVNOTNQZMRRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTXFWGBLWVJBBX-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2H-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical class C(C1=CC=CC=C1)C1C(N=[C-]O1)=O UTXFWGBLWVJBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFMSMUAANRJZFM-UHFFFAOYSA-N Estragole Chemical compound COC1=CC=C(CC=C)C=C1 ZFMSMUAANRJZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- VUKHQPGJNTXTPY-UHFFFAOYSA-N but-2-enylbenzene Chemical compound CC=CCC1=CC=CC=C1 VUKHQPGJNTXTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- ZMNSRFNUONFLSP-UHFFFAOYSA-N mephenoxalone Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC1OC(=O)NC1 ZMNSRFNUONFLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- OLYAJUIZHQSQRP-UHFFFAOYSA-N pent-2-enylbenzene Chemical compound CCC=CCC1=CC=CC=C1 OLYAJUIZHQSQRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- PCOMYIUSMUMECB-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC1OC(=O)NC1 PCOMYIUSMUMECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDFIUBIBYWCBDK-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-fluorophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1CC1OC(=O)NC1 GDFIUBIBYWCBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFKMVMSIKJNHFR-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1OC(=O)NC1 UFKMVMSIKJNHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIGUATQLSWOLQU-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylphenyl)methyl]-2H-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical compound CC1=C(CC2C(N=[C-]O2)=O)C=CC=C1 GIGUATQLSWOLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZRCRKRCXVINDF-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-bromophenyl)methyl]-2H-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical compound BrC=1C=C(CC2C(N=[C-]O2)=O)C=CC=1 OZRCRKRCXVINDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUXVKYPYSBEFEB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-bromophenyl)methyl]-2H-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical compound BrC1=CC=C(CC2C(N=[C-]O2)=O)C=C1 IUXVKYPYSBEFEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOLMADVEGCDUQG-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-chlorophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1OC(=O)NC1 YOLMADVEGCDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBSKXDSMJGRBOZ-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enyl-7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-2,4-diene Chemical class C1=CC=CC2(CC=C)C1O2 LBSKXDSMJGRBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLSQPQSXALPDGQ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(CC2C(N=[C-]O2)=O)C=C1 Chemical compound CC1=CC=C(CC2C(N=[C-]O2)=O)C=C1 NLSQPQSXALPDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDSVQBWANDZNRU-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(CC2C(N=[C-]O2)=O)C=CC=1 Chemical compound ClC=1C=C(CC2C(N=[C-]O2)=O)C=CC=1 SDSVQBWANDZNRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- ZFOKOXVJCNRRPG-UHFFFAOYSA-N O(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(CC2C(N=[C-]O2)=O)C=C1 Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(CC2C(N=[C-]O2)=O)C=C1 ZFOKOXVJCNRRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229930015698 phenylpropene Natural products 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000009864 tensile test Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SVIHJJUMPAUQNO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-prop-2-enylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC=C SVIHJJUMPAUQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBLYEXXCHLBGNO-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-4-prop-2-enylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CC=C)C=C1 QBLYEXXCHLBGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical class O=C1CO[C-]=N1 WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYXSNTXNJWMBPH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylprop-1-en-1-ol Chemical compound OC=CCC1=CC=CC=C1 LYXSNTXNJWMBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKDMOQJWTDMNJH-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dimethylphenoxy)methyl]-2H-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical group CC=1C=C(OCC2C(N=[C-]O2)=O)C=C(C=1)C BKDMOQJWTDMNJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVJTNUCNMBLN-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-propylphenyl)methyl]-2H-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical compound C(CC)C1=CC=C(CC2C(N=[C-]O2)=O)C=C1 WFOVJTNUCNMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100327398 Anopheles gambiae CecA gene Proteins 0.000 description 1
- 101100301150 Arabidopsis thaliana RCD1 gene Proteins 0.000 description 1
- MIXIZIYVYWLISV-UHFFFAOYSA-N C(Cl)(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1C(=O)OO Chemical compound C(Cl)(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1C(=O)OO MIXIZIYVYWLISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFDBACWAPLGVAA-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(CC2C(N=[C-]O2)=O)C=CC=1 Chemical compound CC=1C=C(CC2C(N=[C-]O2)=O)C=CC=1 AFDBACWAPLGVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100059601 Ceratitis capitata CEC1 gene Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- GQWNECFJGBQMBO-UHFFFAOYSA-N Molindone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 GQWNECFJGBQMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000026025 Muscle tone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAMYKONBWHRPDD-UHFFFAOYSA-N Phenprobamate Chemical compound NC(=O)OCCCC1=CC=CC=C1 CAMYKONBWHRPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150040681 cho1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- UWAVXORKDISRCD-UHFFFAOYSA-N hex-5-enylbenzene Chemical compound C=CCCCCC1=CC=CC=C1 UWAVXORKDISRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001030 mephenoxalone Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001354 painful effect Effects 0.000 description 1
- 230000003119 painkilling effect Effects 0.000 description 1
- HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylbenzene Chemical class C=CCC1=CC=CC=C1 HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010825 rotarod performance test Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000012345 traction test Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
148139
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5-benzyl-2-oxaZolidonderivater med den i krav 1 angivne almene formel I med særdeles god muskelafslappende virkning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Behandlingen af muskeltonussygdomme kræver normalt både muskelafslapning og smertelindring. Man har ofte benyttet muskel-afslappende midler i kombination med smertestillende midler i klinikken, og man har søgt stoffer med begge effekter.
5-benzyl-2-oxazolidonderivaterne med den almene formel I har smertestillende og betændelseshæmmende virkning tillige med en muskelafslappende virkning og er nyttige til behandlingen af muskel-tonus og smerte eller betændelse, som ledsages af muskeltonus, ligeledes kan de omhandlede forbindelser benyttes til rehabilitering af muskeltonus hhs patienter med hjerneapopleksi.
Gennem den foreliggende opfindelse fås således adgang til hidtil ukendte 5-benzyl-2-oxazolidonderivater med den almene formel I,
De omhandlede forbindelser udøver en stærk muskelafslappende virkning i forbindelse med en smertestillende og betamdelseshæmmende virkning. _____
Allylbenzenoxidderivaterne med formlen II, der skal benyttes som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan let fremstilles f.eks. ved omsætning af allylbenzenderivater med formlen IV med persyrer efter følgende ligning (b) r1~CO -—^ k·3-......cb) - persyrer UV) (H) hvor har samme betydning som .i krav .1.
Ved udførelsen af processen (b) kan forbindelserne med formlen IV omsættes med persyrer såsom perbenzoesyre, m-chlorper-benzoesyre, pereddikesyre og trifluorpereddikesyre eller halogen-hydrin og alkaliske midler. Eeaktionen udføres i opløsningsmidlet, som ikke deltager i reaktionen, såsom chloroform, benzen og toluen 2 146139 ved en temperatur mellem 0°C og stuetemperatur, fortrinsvis ved 0-5°C. Efter afsluttet reaktion kan forbindelsen med formlen II isoleres fra reaktionsblandingen ved gængse metoder, f.eks. filtreres en organisk syre, som skal fraskilles, fra blandingen, filtratet vaskes med natriumhydroxidopløsning og derefter med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af en rest, som destilleres under formindsket tryk, hvorved der fås forbindelsen med formlen II.
Ved udførelsen af processen ifølge opfindelsen smeltes eller opvarmes allylbenzenoxidderivater med formlen II under omrøring med H-substitueret carbamat med formlen III i nærværelse af en katalysator.
Fortrinsvis omfatter katalysatorer, som benyttes ved den foreliggende proces, alkaliske midler såsom trimethylamin, triethyl-amin, kvaternært ammoniumhalogenid, n-butoxylithium, natriumhydroxid eller lithiumhydroxid og lewis-syrer såsom zlnkbromid, zinkchlorid, jernchlorid eller lithiumchlorid. Reaktionen ledes fortrinsvis ved 100-150°C i flere timer.
Forbindelserne med den almene formel I har udmærkede • muskelafslappende, smertestillende og betændelseshæmmende egenskaber.
Virkningerne illustreres nedenfor for typiske forbindelser.
(1) Muskelafslappende virkning; dd-hanmus på 18-22 g i en gruppe bestående af 10 dyr modtager oralt forbindelserne irwfsom angivet nedenfor suspenderet i 0,2$'s carboxymethylcelluloseopløsning i en dosis på 0,25 ml pr.
10 g legemsvægt. Mephenesin benyttes som aktivt placebo. Forsøget udføres ifølge metoderne a-e nedenfor, og ED,jq-værdierne beregnes efter Litchfield-Wileoxon's metode på basis af maksimumreaktionen for hver dosis, som måles 15, 50, 45, 60, 90, 120, 150 og 180 minutter efter indgiften af forbindelserne.
(a) Rotarod-metoden.
Mus anbringes på Rotar Load (fremstillet af Ratsume Seisa-kusho Co., Ltd. med en diameter på 3 cm og roterende med en hastig- 148139 3 hed af 10 omdrejninger pr. minut, og faldet, aom finder sted i løbet af 3 minutter, noteres.
(b) Trækprøve:
En tråd med 1 mm diameter gribes med forbenene, og det iagttages, om musene anbringer deres bagben på tråden i løbet af 5 sekunder.
(c) Skråplanprøve:
Mus anbringes på en finerplade, som hælder under en vinkel på 30°, og på et trådnet, som hælder under en vinkel på 60° og har en maskevidde på 3 mm, og musene, som glider ned, betragtes som positive i modsætning til normal opførsel.
(d) Porsøg med opretningsrefleks:
Mus bliver anbragt på ryggen,og bortfald af rejsningsrefleksen i løbet af 30 minutter betragtes som positiv.
(e) Pinna-refleksprøve:
Pinna-refleksprøven udføres under anvendelse af mandolintråd til 1/4 injektionssprøjte.
(f) Coraeal-refleksprøve:
Comeal-refleksen iagttages ved anvendelse af mandolintråd til 1/4 injektionssprøjte.
De opnåede resultater fremgår af tabel 1 og 2.
Tabel 1.
ED^Q-værdier (mg/kg) for omhandlede forbindelser og for mephenesin hos mus.
_Metoder_ forbindelser R.H T.T I.P R.r P.r C.r _ (b) (c) (d) (e) (f) forbindelse III 175 350 380 500 380 500 forbindelse IV 210 390 330 660 <500 560 forbindelse V 240 380 520 750 530 750
Mephenesin 268 460 470 640 420 680 forbindelse III: 5-(o-methoxybenzyl)-2-oxazolidon forbindelse IV: 5-(o-ehlorbenzyl)-2-oxazolidon forbindelse V: 5-(p-chlorbenzyl)-2-oxazolidon 4 146139 gabel 2,
Inhiberingsprocent for den centrale muskulære afslapningsvirkning for de omhandlede forbindelser og for mephenesin hos mus.
Forsøgs- Dosis forbindelser (mg/kg) R.R T.T I.P R.r P,r G.r
__lal Μ Μ Μ Μ M
Forbindelse VI 500 60 40 50 10 20 0
Forbindelse VII 500 80 40 40 0 0 0
Forbindelse VIII 500 90 40 40 10 10 0
Forbindelse IX 500 90 60 60 0 60 0
Forbindelse XI 500 100 90 80 10 60 0
Forbindelse XII 500 100 60 80 0 20 0
Forbindelse XIII 500 90 70 50 20 0 10 OP 500 60 40 30 0 10 0 mephenesin 500 80 40 60 20 20 0
Forbindelse VI: 5-(o-ethylbenzyl)-2-oxazolidon
Forbindelse VII: 5-(p-ethylbenzyl)-2-oxazolidon
Forbindelse VIII: 5-(o-trifluormethylbenzyl)-2-oxazolidon
Forbindelse IX: 5-(m-trifluormethylbenzyl)-2-oxazolidon
Forbindelse XI: 5-(p-fluorbenzyl)-2-oxazolidon
Forbindelse XII: 5-(o-brombenzyl)-2-oxazolidon
Forbindelse XIII: 5-(o-fluorbenzyl)-2-oxazolidon OP : γ-phenylpropylcarbamat (a) R.R : "Rotarod"-forsøg (b) T.T : "Traction Test" (c) I.P : "Inclined Plane"-forsøg (d) R.r : "Righting Reflex"-forsøg (e) P.r : "Pinna Reflex"-forsøg (f) C.r : "Corneal Reflex"-forsøg 148139 5 (2) Smertestillende virkning« (a) Metoden med vridninger fremkaldt af eddikesyre.
dd-hanmus på 18-22 g i en gruppe på 10 dyr modtager in-traperitonealt 0,6#'s eddikesyre i en dosis på 0,1 ml pr. 10 g legemsvægt. Antallet af vridningssyndromer i løbet af 20 minutter efter indsprøjtningen iagttages. Dyrene modtager oralt forsøgs-forbindelserne suspenderet i 0,2$'s carboxymethylcelluloseopløsning 30 minutter før indsprøjtningen af eddikesyre i en dosis på 100 mg pr. kg legemsvægt. Inhiberingsprocenten vurderes i sammenligning med en kontrol, som alene modtager den 0,2#'s carboxymethylcellulose-opløsning, Aminopyrin benyttes som aktivt placebo.
De opnåede resultater fremgår af tabel 3..
Tabel 3.
Smertestillende virkning af omhandlede forbindelser og af aminopyrin på eddikesyre-fremkaldt vridningssyndrom hos mus.
Forbindelser Dosis mgAg Antal dyr Vridningssyndrom Inhiberings-__ _ _ __ procent
Kontrol 0,2#‘s CMC 50 52,1 +2,7
Forb. III 100 10 39,1 +6,4 24,9
Forb. IV 100 10 12,8 +3,6 75,4
Forb. V 100 10 45,5 +5,3 12,8
Aminopyrin 100 10 19,3+6,0 62,9
Forbindelserne IIP Ver de samme som defineret i tabel 1.
(b) Trykprøve s dd-hanmus på 18-22 g (smertetærskel varierende fra 30 til 50 mm Hg) i en gruppe på 10 dyr modtager oralt forsøgsforbindelserne suspenderet i 0,2#’s carboxymethylcelluloseopløsning i en dosis på 100 mg pr, kg legemsvægt. Smertetærsklen måles 30, 60, 90 og 120 minutter efter indgiften af forsøgsforbindelserne, medens smertereaktionen optrædende ved udøvelse af tryk på dyrenes haler benyttes som indikation. Aminopyrin benyttes som aktivt plaeebo.
De opnåede resultater fremgår af tabel 4.
6 148139 i ° co Φ to
Hti ο σ> in co -+ m o
ΦΗ CM CO H CM CM 1-4 CM
Eo O ------- CM
S ,Ρ -HiHHHHHCM
P k H
O O e> tl4 <P ^
ID * CM η- Ο Η ω * in -P
p m VD H CM CM H it!-+ bo a +i +i +i +i +i +i +i o cm oo cm σ\ t>- m h (\J * ·» ·* ·* » ·» Ob p—j h cn h co cm cm η- rn ω m in -+ m in -+ in • (0
ω -P
2 η η ω in η- * cm *σ> ω * m
g co *·**·- «. - * - - * - *H
p m in cm m *h cm W in
co +1 ·>-) -P
o a .+1+1+1+1 +1 +1 +1 ω
Λ +1 P
•ho CTi m oo in in -+ oo g p p σν p coco cm cn co η- n~ ο ο ·η h a -+ in -+ m in in η- «p x <D ω co p „i τ) p p cm *m m *o an- vo *-+
8® - * « « K - * - - $ - S
+> b£ p -+ in -+ tn fn cm Win o Φ -H to +> ^ a +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 p W a> (uffio in n- tn cm -+ n- tn a g \Q ·> A ·>·>»». M g cos vo vo η ο σν m n- co a -+ m m vo m m vo co «cO - * Pi ® -+ H * * * -ti p φ σ» * m σν *vo *-+ -+ W-+
H-HJW - W ·· ·> - W - » W ·· P
φ p co p -+ -+ -+ -+ m cn m ω ¢0 Pi ffl B +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 h E-ι o -p h
P Φ O IS 00 VO O VO H t- H
•h -pm ·«·*·····> jxj a p m σν -+ cm σν cm m co φ -+ vo in vo in m n- g w «Η co h co cm cm oo σν co vo m x H H «I « bO O CMCMCMHH HCMH-
0,0 OH
0) .+1+1+1 +1 +1 +1 +1 - H
P O OH
φ co c-Ofnmovo-+^>
{Q «I «I «I R « fk «I
h (¾ comn-cooon--+pp φ m m -+ -+ -+ -+ m co
X) W H
p X 0)
•Η H L WO
as b ooooooo p p -P i? HHHHHHH ·Η 0 P Ό ,Ρ
*P <J · “ P
Η O
Φ O <P
Ό ·>
Φ co bO O bD
Η ·ΗΛ OOOOOOOjO
-d CO'S-. ooooooo'1 p O hO HHHHHHHPi^
H
cp φ Φ
Cd CO H5>f>HHHp-l0
Η HH HHH-PinH
bO Φ Η ΗΧΗΡΟΦ P Ό > X >> « 10 •HP Pi Q p p ·Η ······ O J ·Η
Xfi |Ρ·Ρ|Ρ·Ρ|Ρ|Ρ P’iP
PP PPPPPP-HAP
•HO OOOOOOg O
>fc Ct.(x.fcfc(xiPt,<*(i, 148139 7 (3) Betændelseshæmmende virkning på carragen-fremkaldt ødem.
Wistar-hanrotter på 17O-I9O g, som har været fastende i 24 timer i en gruppe bestående af 6-7 dyr modtager oralt forsøgs-forbindelserne suspenderet i 0,2$'s carboxymethylcelluloseopløs-ning i en dosis på 200 mg pr. kg legemsvægt. 1 time efter indgiften af forsøgsforbindelseme modtager en bagpote en subkutan indsprøjtning af 0,05 ml 0,5^'s carragenaaltopløsning, og rumfanget af bagpoten måles 1, 2, 3, 4, 5 og 6 timer efter carragenanind-sprøjtningen ved hjælp af en differentialrumfangsmåler. Inhibe-ringsprocenten beregnes på basis af opsvulmen hos kontroldyrene. Phenylbutazon benyttes som aktivt placebo.
De opnåede resultater fremgår af tabel 5 og 6.
Tabel 5.
Virkning af omhandlede forbindelser og af phenylbutazon på carragenanfrembragt ødem på rotter.
Forbindelser Dosis mg/kg Antal dyr Inhiberingsprocent ____________________ _________ ________________ 3 timer 6 timer
Forb. III 200 6 32,7 23,3
Forb. IV 200 6 16,8 15,9
Forb. V 200 7 30,6 22,8 phenylbutazon 200 7 76,6 45,1
Forbindelserne m-v er de samme som defineret i tabel 1,
Tabel 6.
Virkning af omhandlede forbindelser og af phenylbutazon på earragenanfremkaldt ødem hos rotter.
Forsøgs- Dosis Antal _Inhiberingsprocent_^______
forbindelser (mg/kg) .dyr “I 5 5 ^4 5 S
______ time timer timer timer timer timer
Ifjfjc IC
Forb. VI 100 6 27,8 36,3 55,6 .28',9 22,0 17,4
XXX X X
Forb.VIII 200 3 21,7 49,7 27,4 35,6 9,2 0,5
Forb. IX 200 3 45,0 29,4 20,8 11,3 14,5 11,5 SS SS s
Forb, XI 200 3 38,3 47,5' 44,5 34,4 9,2 8,9 XX XXX XX XX X x
Forb. XV 100 6 59,5 57,1 59,9 30,8 26,1 23,2
XX XXX XXX XXX XXX XXX
Phenylbutazon 100 6 59,1 54,6 59,7 68,2 63,4 52,6 148139 8
Fodnoterne *, 3» og *** er de samme som defineret i tabel 4. Forbindelserne VI, VIII, IX og XI er de samme som defineret i tabel 2,
Forbindelse XV: 5-(o-phenoxybenzyl)-2-oxazolidon.
(4) Akut toksicitet.
dd-hanmus på 18-22 g i en gruppe bestående af 5 dyr modtager oralt forsøgsforbindelserne suspenderet i 0,2$’s carboxy-methylcelluloseopløsning, og som et resultat heraf viser de omhandlede forbindelsers akutte tokdcitet ED^q sig at være 700-900 mg/kg.
v ·.' 7. * 9 148139
Sammenligningsforsøg.
Forbindel- R^ Hr® ED,-q (og/kg) Betændelseshæmmende sestype —virkning på rotter
Rot- mus mus D0Sia Inhibering ___ωιΐΛ. (-°gAg) (¢) 5-benzyl-2- o-01 A 1410 984 660 200 16,8 oxazolidon o-Br B 1420 1490 880 100 14,6 5-phenoxy-( m-CH,) methyl-2m-CH^ X 1200 “ 100 27,9 -oxazoli- ( 0_ooh_ Y 3820 >5000 3400 100 29,9 don ; 5
Forbindel- χ Smertestillende virkning Muskelafslapnings- sestype R Hr. Trykmetode Eddikesyre- boa^nt 0^mg//kg^ _ vridningsmet. — Te -— inhi-
Dosis Indeks *·»· *·*· i·»· __ _ _ (mg/kg) (gange) mgAg K7>)___ _ 5-benzyl-2~ o-Cl A 100 1,89 25 70,9 210 390 330 oxazolldon o-Br B 100 1,24 25 58,2 183 253 270 5-phenoxy- (rn-OH^ ) χ χοο lf06 100 10,7 660 g0o 1400 methyl-2- jm-OH^ < -oxazoli- L0CH y 100 1>07 100 16>0 710 1080 1540 don > ? * Hr, A: 5-(o-chlorbenzyl)-2-oxazolidon
Hr, B: 5-(o-brombenzyl)-2-oxazolidon
Hr, Xj metaxalon = 5-(3,5-dimetbylphenoxymethyl)-2-oxazolidon Hr, Y: mephenoxalon = 5-(o-methoxyphenoxymethyl)-2-oxazolidon 148139 10
Muskelafslappende virkning«
Tabel A. Inhiberingsprocent for den centrale muskulære afslapningsvirkning for forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, for metaxaion og for mephen-oxalon hos mus.
Forbindelser_ dosis mg/kg Inhibering ($) R.R. T.T, I.P.
Forbindelse 1 (XIII) 500 90 70 50 " 2 " 100 90 90 " 3 (XII) " 100 60 80 " 4 (XI) ” 100 90 80 " 5 " 90 90 50 " 6 " 80 40 30 ” 7 " 70 30 30 " 8 (VI) " 70 40 40 ” 9 " 60 40 50 " 10 (VII) " 80 40 40 " 11 " 100 100 90 " 12 (VIII) » 90 40 40 13 (IX) " 90 60 60 " 14 " 70 60 40
Metoxalon " 30 10 10
Mephenoxalon " 20 10 10
Forbindelse 1 (XIII) : 5-(o-fluorbenzyl)-2-oxazolidon " 2 J 5-(o-ehlorbenzyl)-2-oxalidon ” 3 (XII) : 5-(o-brombenzyl)-2-oxazolidon " 4 (XI) : 5-(p-fluorbenzyl)-2-oxazolidon " 5 : 5-(p-chlorbenzyl)-2-oxazolidon " 6 i 5-(p-brombenzyl)-2-oxazolidon " 7 : 5-(m-fluorbenzyl)-2-oxazolidon " 8 (VI) : 5-(m-brombenzyl)-2-oxazolidon " 9 : 5-(o-ethylbenzyl)-2-oxazolidon " 10 (VII) : 5-(p-ethylbenzyl)-2-oxazolidon " 11 : 5-(o-methoxybenzyl)-2-oxazolidon " 12 (VIII) : 5-(o-trifluormethylbenzyl)-2-oxazolidon ,r 13 (IX) : 5-(m-trifluormethylbenzyl)-2-oxazolidon " 14 : 5-(o-phenoxybenzyl)-2-oxazolidon n 148139
Metoxalon : 5-(3,5 -dime thylphenpbcyme thyl) -2-oxaz olid on Mephenoxalon: 5-(o-methoxyphenoxymethyl)-2-oxazolidon R.R.: "Rotarod"-metode T.T.: Trækprøve I.P.s Skråplanprøve
Enkelthederne ved disse prøver er de samme som ovenfor. Sammenligningsresultaterne viser tydeligt, at oxazolidon-derivaterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har en muskelafslappende virkning og fremviser overraskende signifikante resultater i sammenligning med metoxalon og mephenoxalon.
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel^ · 5-(o-ohlorbenz.vl.) 2-oxaz o lid on.
(a) 16,6 g o-chlorallylbenzen opløses i 100 ml chloroform, og til blandingen sættes dråbevis, medens temperaturen holdes mellem 0 og 5°C, 25 g m-chlorperbenzoesyre opløst i 600 ml chloroform. Den fremkomne blanding henstår ved samme temperatur i 72 timer. Efter frafiltrering af den udskilte m-ehlorbenzoesyre vaskes filtratet med 10$*s natriumhydroxidopløsning og derefter med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås en rest, som destilleres under formindsket tryk og giver 7,2 g (udbytte 38,8$) o-chlorallylbenzenoxid med kp. 93°C/3 mm Hg.
I.R.spektrum (CHCl^): ^max o®1"1* fravær af vinylgruppeabsorption, 3Ο5Ο (methylengruppe i epoxyring).
(b) Blandingen af 6,3 g o-chlorallylbenzenoxid, 33 g ethyl-carbamat og 3 ml triethylamin opvarmes under omrøring til 120-135°C i 4 timer. Den fremkomne blanding opløses i benzen, vaskes med mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natrium-sulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og den fremkomne rest chromato-graferes på silicagel og elueres med en blanding af chloroform og methanol i forholdet 200:1. Det således opnåede produkt omkrystalliseres af diethylether, og der fås 3,7 g (udbytte 47,1$) 5-(o--chlor-benzyl)-2-oxazolidon med smp. 114-115°C.
12 148139 I.R.spektrum (CHCl^):
VmQV cm**1: 3470 (HH), 1760 (OCOH) ih<xa H. M.R, spektrum (CDCl^): ¢: 3,02 (2H, q, phenyl-CH2) 3,20 - 3,54 (2H, m, CH^HCHgN) 4,72 1H, m, CHgOHCHg) 6,42 (IH, S, M) 6,98 (4H, m, aromatiske protoner)
Eksempel Z.
5-(p^chlorbenzyl)«?-2-oxazolidon.
(a) 24,6 g p-ehlorallylbenzen opløses i 100 ml chloroform og til blandingen sættes dråbevis under opretholdelse af en temperatur på 0-5°C 34,5 g m-chlorperbenzoesyre opløst i 1 liter chloroform. Ren fremkomne blanding henstår ved samme temperatur i 72 timer. Efter frafiltrering af udskilt m-chlorbenzoesyre vaskes filtratet med 10$’s natriumhydroxidopløsning og derefter med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af en rest, som destilleres under formindsket tryk, og der fås 15,1 g (udbytte 55,7$) p-chlorallylbenzenoxid med kp. 96°C/ 2,5 mm Hg.
I. R.spektrum (CH01,): v -1 2 'max cm : Jravær af vinylgruppeabsorption, 3050 (methylengruppe i epoxyring) (b) En blanding af 14,2 g p-chlorallylbenzenoxid, 90 g ethyl-carbamat og 5 ml triethylamin opvarmes under omrøring til 120-135°C i 3 timer. Ren fremkomne blanding opløses i benzen, vaskes med mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås en rest, som omkrystalliseres af ethylacetat. Rer fås 13,4 g (udbytte 68,7$) 5-(p-chlor --benzyl)^?-oxazolid on i form af farveløse nåle med smp. 125-126°C.
. Elementæranalyse: G10H10ir02C1 beregnet: 0$ 56,75 H$ 4,76 H$ 6,42 fundet: 56,70 4,68 6,72 , t 148139 13 I.R. spektrum (CHCl^)s Vmax οώΓ1* 3470 Ο™)» 1760 (OCOE) E.M.R, spektrum (CDCl^): bi 5,84 (2H, t, phenyl-CH2) 3,06 - 3,52 (2H, m, CH-0H2-E< ) 4,60 (1H, m, CH2-0H-) 6,05 (1H, tredt S, EH) 6,94 (4H, q, aromatiske protoner) MS (m/e): 211 (M+)
Eksempel 3» 5-(m-chlorbenzy1)-2-oxazolid on.
(a) Til 6,1 g m-chlorallylbenzen sættes 85 ml chloroformopløsning indeholdende perbenzoesyre, og blandingen henstår ved stuetemperatur natten over. Denne opløsning vaskes med natriumhydroxid-opløsning, 20# Mohr's saltopløsning og derpå med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og resten destilleres under formindsket tryk og giver 2,2 g (udbytte 33#) m-chlorallylbenzenoxid med kp. 117°0/7 mm Hg.
E.M.E.spektrum (CDClj): <S : 2,20 - 3,00 (5H, m> -0¾-X2 og -CH) 6,70 - 7,16 (4H, m, aromatiske protoner) (b) En blanding af 2,2 g m-chlorallylbenzenoxid, 13 g ethyl-carbamat og 1 ml triethylamin opvarmes under omrøring til 130-135°C i 3,5 timer. Til den fremkomne blanding sættes benzen, og den således opnåede opløsning vaskes med mættet natriumchloridopløsning flere gange og derpå med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og man får en rest, som omkrystal-iiseres af benzen og af en blanding af benzen og n-hexan, og der fås 720 mg (udbytte 26#) 5-(m-chlorbenzyl)-2-oxazolidon med smp. 113-114°C.
I.R.spektrum (KBr): S)max cm-1: 1740 - 1700 (CO) 148139 14 • N.M.R. spektrum (CECl^): O: 2,76 - 3,76 (4H, m, -0¾.¾) 4,68 - 5,00 (IH, m, -CH-) 6,32 (IH, bredt S, >UH) 7,40 - 7,80 (4H, m, aromatiske protoner) MS (m/e): 213, 211 (M+)
Eksempel 4; , 5-( p-fluorbenzyl)-2 -oxazolid on.
(a) 7 g p-fluorallylbenzen sættes til 800 ml chloroformopløsning indeholdende perbenzoesyre fremstillet ud fra 46 g benzoyl-peroxid, og blandingen henstår ved ca. 5°C i 5 dage. Een fremkomne blanding vaskes med natriumhydroxidopløsning, vand, Mohr’s saltopløsning og atter med vand og tørres over vand frit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og resten destilleres under formindsket tryk. Eer fås 4,1 g (udbytte 52$) p-fluorallylbenzen-oxid som en farveløs væske.
U.M.R.spektrum (CCl^): ^ 5 : 2,28 - 3,08 (5H, m, 0¾-(51-0¾) 6,80 - 7,30 (4H, m, aromatiske protoner) (b) En blanding af 4,1 g p-fluorallylbenzenoxid, 2,67 g ethylcarbamat og nogle dråber triethylamin opvarmes under omrøring til 150°C i nitrogenatmosfære i 5 timer. Efter afkøling tilsættes reaktionsblandingen chloroform, og den fremkomne blanding . vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås en rest, som omkrystalliseres af en blanding af benzen og n-hexan. Eer fås 1,8 g (udbytte 33,1$) 5--(p-fluorbenzyl)-2-oxazolidon med smp. 120,5-12l°0 i form af farveløse nåle.
I.R.spektrum (KBr): ^max cm”lj 3250 1720 og 1760 (tre<3t) H.M.R.spektrum (CECl^): 6 i 1,79 og 6,14 (IH, bredt s, BH, forsvinder ved EgO-til- sætning) 2,76 - 3,74 (4H, m, ArCH2 og 11-0¾) 4,66 - 4,98 (IH, m, }CH-) 6,92 - 7,40 (4H, m, aromatiske protoner) MS (m/e)s 195 (M+) -- 148139 15
Eksempel 5.« 5-(o-brombenzy1)-2-oxazolid on, (a) En blanding af 500 ml chloroform, 5,2 g o-bromallylbenzen og perbenzoesyre fremstillet ud fra 20 g benzoylperoxid henstår ved stuetemperatur i 10 dage. Den fremkomne opløsning vaskes med 10$'s natriumhydroxidopløsning, vand, Mohr's saltopløsning og atter med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås en rest, som destilleres under formindsket tryk, hvorved der fås 2,2 g (udbytte 40$) o-bromallylbenzenoxid som en farveløs væske,
Sr.M.fi. spektrum (CCl^): ^0
Si 2,32 - 3,16 (5H, m, -CH2-CH-CH2) 6,92 - 7,54 (4H, m, aromatiske protoner) (b) En blanding af 2,2 g o-bromallylbenzenoxid, 900 mg ethyl-carbamat og 3 dråber triethylamin opvarmes under omrøring i en atmosfære af nitrogen ved 150°C i 5 timer. Efter afsluttet reaktion afkøles reaktionsblandingen, og der tilsættes vand. Den fremkomne blanding ekstraheres med chloroform, og ekstrakten tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås et olieagtigt stof, som størkner ved tilsætning af ether og hexan. Det omkrystalliseres af benzen og giver 650 mg (udbytte 25$) 5-(o-brombenzyl)-2-oxazolidon som farveløse plader med smp. 130-131°C.
I.R.spektrum (KBr): ^ max cm*’1: 5240 1725 (c=0) U.M.R.spektrum (CDClj): S i 1,88, 6,32 (IH, bredt s, HH og OH) 2,98 - 3,76 (4H, m, CH2-CH-CH2) 4,80 - 5,08 (IH, m, -CH-) 7,00 - 7,65 (4H, m, aromatiske protoner) MS (m/e): 255 (M+), 257 (M++2)
Eksempel 6- 5-(p-brombenzyl)-2-oxazolidon.
(a) En blanding af 5,1 g p-bromallylbenzen, 8,5 g m-chlorper-benzoesyre og 200 ml chloroform henstår ved ca. 5°c i 7 dage. Den fremkomne blanding vaskes med 10$'s natriumhydroxidopløsning, vand, Mohr's saltopløsning og atter vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og man får 4,8 g (udbytte 85$) 148139 16 p-bromallylbenzenoxid.
H. M.R. spektrum (CCl^): 2.28 - 3,04 (5H, m, CHg-CH-CHg) 6.90 - 7,40 (4H, m, aromatiske protoner) (b) En blanding af 4,2 g p-bromallylbenzenoxid, 2 g ethylcarb-amat og 10 dråber triethylamin opvarmes under omrøring i nitrogen-atmosfære ved 150°C i 5 timer. Efter afsluttet reaktion afkøles den fremkomne opløsning, og der tilsættes vand. Blandingen ekstra-heres med chloroform, og ekstrakten vaskes 2 gange med vand og tørres derpå over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås en rest, som størkner ved tilsætning af ether. Man omkrystalliserer af en blanding af benzen og hexan og får 1,2 g (udbytte 24$) 5-(p-brombenzy1)-2-oxazolid on som bleggule pulverformede krystaller med smp. 115-117°C.
I. R. spektrum (KBr): ί max o»'1’ 3260 O®* 1730, 1710 (HHCO) U.M.R.spektrum (CDCl^): 6: 2,0, 6,28 (IH, bredt s, HH og OH) 2.90 - 3,70 (4H, m, CHg-CH-CH^ 4,64 - 4,96 (IH, m, -CH-) 7,40 - 7,50 (4H, m, aromatiske protoner)
Eksempel 7,.
5-(o-methylbenzyl)-2-oxazolidon.
(a) Til 300 ml chloroformopløsning indeholdende perbenzoesyre fremstillet ud fra 36,3 g benzoylperoxid sættes under isafkøling 6,6 g o-allyltoluen opløst i 20 ml chloroform. Hen fremkomne opløsning henstår ved 5°0 i 4 dage og vaskes med 10$'s natriumhydroxid -opløsning, vand, Mohr's saltopløsning og atter vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, hvorved man får en rest, som destilleres under formindsket tryk, hvorved der fås 2,8 g (udbytte 37,9$) o-methylallylbenzenoxid som en farveløs væske med kp. 109-Hl°c/l5 mm Hg.
H.M.R.spektrum(CHCl^): 0 O : 2,12 - 3,08 (5H, m, OHg-CH-C^) 2.29 (3H, S, CH3) 7,08 (4H, S, aromatiske protoner) 148139 17 (b) En blanding af 740 mg o-methylallylbenzenoxid, 445 mg ethylcarbamat og 2,5 ml triethylamin opvarmes under omrøring til 130°C i 3,5 timer i en nitrogenstrøm. Efter afkøling tilsættes blandingen vand, og den fremkomne blanding ekstraheres med chloroform. Ekstrakten vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, hvorved man får en rest, som omkrystalliseres af ethylacetat. Der fås 222 mg (udbytte 23,3$) 5-(o-methylbenzyl)-2-oxazolidon med smp, 121-122°C.
I. R. spektrum (OHOlj): \>max cm"1: 3480 (BH), 1760 (CO) H. M.R,spektrum (CDCl^): bi 2,33 (3H, S, -CH3) 2,69 - 3,66 (4H, m, N-CH2 og Ar-CHg) 4,66 - 4,96 (IH, m, >CH-) 6,24 (IH, bredt S, -BH) 7,11 (4H, S, aromatiske protoner)
Eksempel JL.
4-(m-methylbenzyl)-2-oxazolidon.
(a) Til 5,3 g m-methylallylbenzen sættes 88 ml chloroformopløsning indeholdende perbenzoesyre, og blandingen henstår ved stuetemperatur natten over. Den fremkomne opløsning vaskes med natriumhydroxidopløsning, Mohr's saltopløsning og derpå med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås en rest, som destilleres under formindsket tryk. Der fås 1,1 g (udbytte 19$) m-methylallylbenzenoxid med kp. 90°C/7 mm Hg.
(b) En blanding af 3,1 g m-methylallylbenzenoxid, 19 g ethylcarbamat og 1,5 ml triethylamin opvarmes under omrøring til 135--140°C i 4 timer. Efter afkøling tilsættes blandingen benzen, og den fremkomne opløsning vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås en rest, som omkrystalliseres af en blanding af benzen og n-hexan. Der fås 0,87 g (udbytte 22$) 5-(m-methylbenzyl)-2-oxazolidon med smp.
89-90,5°C.
I. R.spektrum (KBr):
Nmax om‘l! ”00(00) 148139 18 H. M.R.spektrum (CDGl^): ø : 2,30 (3H, S, -CHj) 2,60 - 3,64 (4H, m, -CH2-X2) 4,50 - 4,90 (IH, m, -CH-) 6,36 (IH, bredt S, -HH) 6,80 - 7,30 (4H, m, aromatiske protoner) MS (m/e): 191 (M+)
Eksempel .9^ 5- (P-meth.vlbenz.vl) -2 -oxazolid on.
(a) Til en chloroformopløsning indeholdende perbenzoesyre fremstillet ud fra 36,6 g benzoylperoxid sættes under isafkøling 6,6 g p-allyltoluen opløst i 20 ml chloroform. Hen fremkomne blanding henstår ved 5°0 i 4 dage og vaskes med 10$’s natriumhydroxidopløsning, vand, Mohr’s saltopløsning og atter vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås en rest, som destilleres under formindsket tryk, hvorved der fås 35,3 g (udbytte 47,5$) p-methylallylbenzenoxid som en farveløs væske med kp. 92°C/7 mm Hg.
I. R.spektrum (CHCl^): ^max cia""1: fravær af vinylgruppeabsorption H. I.R.spektrum (CDCl^):
é>: 2,28 (3H, S, -CH_) Q
, — S \ 2,20 - 3,04 (5H, m, benzylprotoner og CH CHg 7,00 (4H, S, aromatiske protoner) (b) En blanding af 1,5 g p-methylallylbenzenoxid, 4,5 g ethyl-carbamat og 0,5 ml triethylamin opvarmes under omrøring til 120-135°C i 3,5 timer. Efter afkøling opløses blandingen i 80 ml benzen, og den fremkomne opløsning vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås en rest, som omkrystalliseres af benzen og derpå ethylacetat, hvorved der fås 390 mg (udbytte 20,5$) 5-(p-methylbenzyl)-2-oxazolidon som skælformede krystaller med smp. 144-146°C.
I. R.spektrum (CHCl^): ^max cm~li 3480 C1®)* 1760 (CO) 19 148139 H.M.E.spektrum (CDCl^): 5 : 2,12 (3H, S, Ar-CH3) Μ 2,74 - 3,62 (4H, m, benzylprotoner og -CH-CH2) 4,62 - 4,92 (1H, m, -CH-CHP)
f t C
0 6,20 (IE, bredt S, NH) 7,10 (4H, S, aromatiske protoner)
Eksempel IQ, 5-( p-me thylbenz.vl) -2 -oxazolid on.
En blanding af 1,5 g p-methylallylbenzenoxid, 1,1 g ethyl-carbamat og 0,5 ml triethylamin opvarmes under omrøring til 150°C i 4 timer. Efter afkøling opløses blandingen i 150 ml chloroform, og den fremkomne opløsning vaskes med mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og resten omkrystalliseres af ethylacetat og giver 830 mg (udbytte 43,5$) 5-(p-methylbenzyl)-2-oxazolidon.
Værdierne for Ef og resultaterne af I,E,spektret for dette produkt er i overensstemmelse med dem for forbindelsen opnåede ifølge eksempel 21.
Eksempel ll·.
5-(o-ethylbenzyl)-2-oxazolidon.
(a) 6,7 g o-ethylallylbenzen sættes til 100 ml chloroformopløsning indeholdende perbenzoesyre fremstillet ud fra 25 g benzoyl-peroxid, og blandingen henstår ved ca. 4°C i 4 dage. Den fremkomne blanding vaskes med natriumhydroxidopløsning, Mohr’s saltopløsning og med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og koncentratet destilleres under formindsket tryk og giver 3,0 g (udbytte 40$) o-ethylallylbenzenoxid med kp. 110-115°C/ 11 mm Hg som et olieagtigt stof.
(b) Til 3,0 g o-ethylallylbenzenoxid sættes 1,8 g ethylcarbamat og nogle dråber triethylamin, og blandingen opvarmes til 145-150°C tinder omrøring i ca. 5 timer. Den fremkomne blanding chromatografe-res på silicagel og elueres med en blanding af chloroform og methanol i forholdet 100:1. Der fås et råprodukt, som omkrystalliseres af en blanding af benzen og n-hexan. Der fås 1,4 g 5-(o-ethylben-zyl)-2-oxazolidon med smp, 104-105°C som farveløse skællignende krystaller.
148139 20 I.R.spektrum (KBr): ')mar o®"18 3240 (ΚΞ)» 1770» 1720 (C0) U.M.R. spektrum (CDCl^): δ : 1,10 (3H, t, J = 6 Hz, -CH3) 2,64 (2H, <i, J = 6 Hz, -CH2-CH3) 2,76 - 3,68 (4H, m, -CH2 X 2) 4,60 - 4,96 (IH, m, -CH-) 6,80 (IH, bredt s, NH) 6.72 - 7,24 (4H, m, aromatibke protoner) IS (m/e): 205 (1+)
Eksempel .12« 5-(p-e thy lbenzyl)-2-oxazolidon.
(a) 3,8 g p-ethylallylbenzen sættes til 5,9. g m-chlorperben-zoesyre opløst i 70 ml chloroform, og blandingen henstår ved oa, 5°C i 4 dage. Hen fremkomne blanding vaskes med natriumhydroxid-opløsning, med Mohr's saltopløsning og atter med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og koncentratet destilleres under formindsket tryk, hvorved der fås 1,8 g (udbytte 435¾) p-ethylallylbenzenoxid med kp. 144-143°C/38 mm Hg som et olieagtigt stof.
(b) Til 1,8 g p-ethylallylbenzenoxid sættes 1,1 g ethylcarbamat og et par dråber triethylamin, og blandingen opvarmes under omrøring til 145-150°C i ca. 5 timer. Efter afkøling omkrystalliseres den fremkomne blanding af ethylacetat, hvorved der fås 550 mg 5-(p--ethylbenzyl)-2-oxazolidon. Moderluden chromatograferes på silica-gel og elueres med chloroform. Her fås et råprodukt, som omkrystalliseres af ethylacetat, hvorved man får 480 mg 5-(p-ethylbenzyl)--2-oxazolidon med smp. 133-134°C som farveløse skællignende krystaller.
I. R. spektrum (KBr): ^max cm“1; 3240 (ΚΗ)» 1760» 1720 (C0) H.M.R«spektrum (CBC13): 6 : 1,22 (3H, t, J = 6 Hz, -CH3) 2,62 (2H, q, J = 6 Hz, -CH2-CH3) 2.72 - 3,68 (4H, m, -0H2 x 2) 21 148139 4,64 - 5,00 (IH, m, -CH-) 6,90 - 7,52 (4H, m, aromatiske protoner).
Eksempel 5-(p-n-prop.vlbenz.vl)-2-oxazolidon.
(a) Til perbenzoesyre i chloroform fremstillet ud fra 65,5 g benzoylperoxid sættes 14,5 g p-allylpropylbenzen, og blandingen henstår ved 5°0 i 6 dage. Efter afsluttet reaktion vaskes blandingen med 2$’s natriumhydroxidopløsning, med vand, med Mohr’s saltopløsning og med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås en rest, som destilleres under formindsket tryk, hvorved man får 12,1 g (udbytte 76$) p-n--propylallylbenzenoxid som en farveløs væske, N.M.E.spektrum (CCl^): 6 t 0,90 (3H, t, J = 8 Hz, CH^CHg-) 1.40 - 1,80 (2H, m-0H3-CH2CH-) 2,28 - 5,04 (7H, m, C6H5-CH2OH2CH3,C6H5-CH2-CH-CH2) — S0' 7.00 (4H, S, aromatiske protoner).
(b) En blanding af 3,6 g p-n-propylallylbenzenoxid, 2,2 g ethyl-carbamat og 2 dråber triethylamin opvarmes under omrøring ved 150°C i 5 timer. Efter afsluttet reaktion afkøles blandingen og opløses i 60 ml benzen. Den fremkomne blanding vaskes 5 gange med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås en rest, som omkrystalliseres 2 gange af en blanding af benzen og hexan. Der fås 1,6 g (udbytte 37$) 5-(p-n-propyl)-2-oxa-zolidon som farveløse skællignende krystaller, I.E.spektrum (KBr): ί max o”'1' (M) 1720, 1760 (CO) N.M.E.spektrum (CDCl^): S ; 0,90 (3H, t, J = 8 Hz, CH3CH2CH2-) 1.40 — 1,80 (2H, m, CH3CH2CH2-) 2,50 (2H, t, J = 8 Hz, C6H5-CH2CH2CH3) 2,70 - 3,60 (4E, m, CgH^-CHg-CH-CHg) 4,90 (IH, m, -CH-CH2) 6.00 (IH, bredt S, BH) 148139 22 7,04 (4H, S, aromatiske protoner) MS (m/e): 219 (M+)
Eksempel 14.
5-(p-iaopropylbeiigyl)-2-oxazolidon, (a) Én blanding af 1,6 g p-allylcumen, 4,2 mol perbenzoesyre og chloroform henstår ved 5°C i 10 dage. Efter afsluttet reaktion vaskes blandingen med 3$’s natriumhydroxidopløsning, med vand, med Mohr's saltopløsning og med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås 1,8 g p-isopropyl-allylbenzenoxid som en farveløs olieagtig substans.
I.R.spektrum (0HC1-): λ »1 "V--- cm : Fravær af absorption som følge af vinylgruppe.
mclX
U. M, R,spektrum (CCl^): S: 1,30 (d, 6Ξ, J = 5 Hz, CH(CH,)2) q 2,30 - 3,00 (m, 5H, CH(CH3)2,C6H5-0H2-CH-CH2) 7,00 (s, 4H, aromatiske protoner) (b) En blanding af 1,4 g p-isopropylallylbenzenoxid, 0,9 g ethylcarbamat og 2 dråber triethylamin opvarmes under tilbagesvaling i nitrogenatmosfære ved 150°0 i 5 timer. Efter afkøling tilsættes blandingen 50 ml benzen, og den fremkomne blanding vaskes tilstrækkeligt med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås en brunlig olieagtig substans, som størkner ved tilsætning af en blanding af diethylether og pe-troleumsether og samles ved filtrering. Man omkrystalliserer 2 gange af en blanding af benzen og hexan og får 110 mg 5-(p-isoproryl-benzyl)—2-oxazolidon aom farveløse skælformede krystaller .med smp.
108-109°C.
I.R.spektrum (KBr): 4 UBX Μ1'· 3460 0®) 1760, 1720 (CO) H.M.R,spektrum (CEOl^): ύ ·. 1,24 (ά, 6H, CH(CH3)2) 2,70 - 3,70 (m, 5H, CH(CH3)2,C6H5-CH2-CH-CH2) 4,68-4,90 (m, IH, -QH-CH2) 5,48 (bredt S, IH, HH) 7,08 (s, 4H, aromatiske protoner) MS (m/e): 219 (M+) 23 U8139
Eksempel 15.
5-(o-methoxyfrenzyl,)-2-xoazolidon..
(a) 25 g o-hydroxyallylbenzen opløses i 500 ml vand, og blandingen tilsættes 8 g natriumhydroxid. Til den fremkomne blanding sættes dråbevis 25,2 g dimethylsulfat i løbet af ca, 2 timer, medens man holder temperaturen på 5-10°C. Een således opnåede blanding opvarmes under omrøring til 80-100°C i ca, 30 minutter, og derpå skilles det olieagtige lag fra. Eette lag destilleres under formindsket tryk, og der fås 22,3 g (udbytte 81$) o-methoxyallyl-benzen med kp. 51°C/2 mm Hg.
I.R.spektrum (CHCl^): \f___ cm”1: 2845 (OCH,) fravær af OH-absorption “ ZucuC j (b) 22,2 g o-methoxyallylbenzen opløses i 200 ml chloroform, og til blandingen sættes dråbevis under opretholdelse af en temperatur 0-5°C 31#3 g m-chlorperbenzoesyre opløst i 1 liter chloroform. Een således opnåede blanding henstår 55 timer ved samme temperatur. Efter at udskilt m-chlorbenzoesyre er filtreret fra, vaskes filtratet med 5$'s natriumhydroxidopløsning og med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk, og der fås en rest, som destilleres under formindsket tryk.
Eer fås 26,8 g (udbytte 54,5$) o-methoxyallylbenzenoxid med kp.
88,5-89,5°0/l mm Hg.
I.R.spektrum (CHC1,): > λ___ cm : Fravær af vinylgruppeabsorption.
Y EclX
(c) En blanding af 820 mg o-methoxyallylbenzenoxid, 2,3 g ethylcarbamat og 100 mg triethylamin opvarmes under omrøring til 120-130°0 i 3 timer. Efter afsluttet reaktion opløses blandingen i benzen, vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet fordampes, og der fås en rest, som chromatografe-res over silicagel og elueres med en blanding af chloroform og methanol i forholdet 100:1. Eet således opnåede produkt omkrystalliseres af en blanding af ether og petroleumsether, og man får 400 mg (udbytte 40$) 5-(o-methoxybenzyl)-2.-oxazolidon som farveløse prismatiske krystaller med smp, 64-66°C.
Elementæranalyse: °11H13N03 beregnet: C$ 63,75 H$ 6,32 F$ 6,76 fundet: 63,73 6,40 6,59 I.R.spektrum (CHCl^):
Vmax cm’1: 3470, 3270 0H)» 1760 (0C0N) 24- 148139 U.M.R.spektrum (CDGl^): Οί 2,98 (2H, m, Ar-CHg) 3,10 - 3,50 (2H, m, CH2-CH-GH2-U) 3,54 (3H, S, 0CH3) 4,80 (IH, m, CH2CHCH2) 6,44 (IH, bredt S, BH) 6,68 - 7,18 (4H, m, CgH4) MS (m/e): 207 (M+)
Eksempel 16.
5-( p-methoxy benzyl.) - 2-oxazolidon.
(a) 22,2 g p-methoxyallylbenzen opløses i 200 mg chloroform, og til blandingen sættes dråbevis under opretholdelse af en temperatur på 0-5°C 31,3 g m-chlorperbenzoesyre opløst i 1 liter chloroform. Den fremkomne blanding henstår ved samme temperatur i 40 timer. Efter fraskillelse af udskilt m-chlorbenzoesyre vaskes filtratet med 5#’s natriumhydroxidopløsning og med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk, og der fås en rest, som destilleres under formindsket tryk.
Der fås 15,4 g (udbytte 62,6$) p-methoxyallylbenzenoxid med kp« 90°C/2 mm Hg.
I.R.spektrum (CHC1,): j .} -o,, cm : Eravær af vinylgruppeabsorption.
V max (.b) En blanding af 14,5 g p-methoxyallylbenzenoxid, 80 g ethyl-carbamat og 4 g triethylamin opvarmes under omrøring til 120-130°C i 4 timer. Den fremkomne blanding opløses i benzen. Efter afkøling vaskes blandingen med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk, og der fås et hvidt pulver, som omkrystalliseres af benzen, hvorved der fås 9,3 g (udbytte 50,8$) 5-(p-methoxyb@nzyl) -2-oxazolidon som farveløse nåle med smp. 120,5-123°C.
Elementæranalyse: °11Ε13Ε03 beregnet: C$ 63,75 H$ 6,32 N$ 6,76 fundet; 63,70 6,33 6,79 I.R,spektrum (CHCl^): V cm"1 : 3470, 3380 (HH, OH), 1760 (00)
Ymax MS (m/e): 207 (M+) 25 148139 N.M.R. spektrum (CDCl^): l : 2,86 (2H, m, Ar-CH2) 3,20 - 3,68 (2H, m, CH-CH2-.l) ’3,69 (3H, S, -0CH3) 4,67 (1H, m, CH2-CH-CH2-) 6,12 (1H, tredt S, M) 6,56 - 7,20 (4H, m, C6H4)
Eksempel 17,.
5 - (o -ethoxy benzyl) --2 -oxaz olid on, (a) Til en chloroformopløsning indeholdende perbenzoesyre fremstillet ud fra 29 g benzoylperoxid sættes 6,5 g o-methoxyallylben-zen opløst i 20 ml chloroform, og blandingen henstår ved 0-5°C i 3 dage. Den fremkomne blanding vaskes med 10$’s natriumhydroxidopløsning, med Mohr’s saltopløsning og med vand og tørres over vand- · frit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås en rest, som destilleres under formindsket tryk, hvorved der fås 2,9 g (udbytte 41$) 2-ethoxyallylbenzenoxid som en bleggul klar væske med kp. 120-121°0/9 mm Hg, I,R,spektrum (CHC1,): -1 2 max cm : Fravær af vinylgruppeabsorption.
N.M.R.spektrum (CDCl^):
(S : 1,40 (3H, t, d =4 H3, -0H2CH3) Q
2,30 - 3,10 (5H, m, benzylprotoner og -OH-OHg) 4,00 (2H, q, d = 4 HS, -CH2CH3) 6,60 - 7,20 (4H, m, aromatiske protoner) (b) En blanding af 0,9 g o-ethoxyallylbenzenoxid, 0,5 ml tri-ethylamin og 4,5 g ethylcarbamat opvarmes under omrøring til 120-135°C i 4 timer. Efter afkøling opløses den fremkomne blanding i 50 ml benzen, og denne opløsning vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås en rest, som chromatograferes på silicagel og elueres med en blanding af chloroform og methanol i forholdet 50:1. Der fås 0,5 g (udbytte 45$) 5-(o-ethoxybenzyl) —2-oxazolidon som en bleggul væske.
I.R.spektrum (CHOl^): ^max cm“li 5470 1745 (00) 2(j> 148139 1ST. Μ* H. spektrum ( CDCl^ ) : S s 1,32 (3H, t, d = 3 Hz, CH2CH3) 2,60 - 3,44 (4H, m, benzylprotoner og -0H-0H2-N) 3,90 (2H, q, d = 3 Hz, -CHgCH^) 4,50 - 4,80 (IH, m, -GH2-CH-CH2-) 6,56 - 7,16 (5H, m, HH og aromatiske protoner)
Eksempel IÆ.
5-(m-trifluormethylbenzyl) -2 -oxazolid on.
(a) 7,4 g m-trifluormethylallylbenzen sættes til en ohloroform-opløsning indeholdende perbenzoesyre fremstillet ud fra 29,3 g ben-zoylperoxid, og blandingen henstår ved ca, 5°C i 7 dage. Efter afsluttet reaktion vaskes den fremkomne blanding med natriumhydroxid-opløsning, med vand, med Mohr's saltopløsning og med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og koncentratet destilleres under formindsket tryk. Der fås 6,2 g (udbytte 77$) m-trifluormethylallylbenzenoxid med kp. 110-lll°c/23 mm Hg som en farveløs væske.
I,R.spektrum (CHCl,)s -1 "V cm : Fravær af vinylgruppeabsorption.
H. M.R, spektrum (CCl^): o : 2,28 - 3,04 (5H, m, Ar-CH9-CH-CH9) — C/— o 7,30 - 7,52 (4H, m, aromatiske protoner) (b) Til 2,0 g m-trifluormethylallylbenzenoxid sættes 1,1 g ethylcarbamat og nogle dråber triethylamin, og blandingen opvarmes under omrøring til 150°0 i 4 timer. Efter afkøling opløses den fremkomne blanding i benzen, og opløsningen vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes, og koncentratet chromatograferes på silicagel. Der fås et hvidt pulver. Eette omkrystalliseres af en blanding af benzen og n-hexan, hvorved der fås 633 mg (udbytte 265$) 5-(m-trifluormethylbenzyl)--2-oxazolidon med smp. 112-112,5°C.
I, R,spektrum (CHCl^): ^max οώΓ1'' 3480 (ΝΗ)» 1760 (00) 27 148139 N.M.R.spektrum (ODCl^); b: 3,00 - 3,72 (4H, m, -01^-01-0¾) 4,70 - 5,00 (1H, m, CH-0%) 5,50 - 5,70 (IH, bredt s, NH) 7,34 - 7,62 (4H, m, aromatiske protoner) MS (m/e)s 245 (M+)
Eksempel 19« 5-(o-trifluormethylbenzyl)-2-oxazolidon.
(a) En blanding af 6,0 g o-trifluormethylallylbenzen og 50 ml chloroform sættes til 8,4 g m-chlorperbenzoesyre opløst i 250 ml chloroform, og den fremkomne blanding henstår ved ca. 5°C i 5 dage. Een dannede m-chlorbenzoesyre filtreres fra, og den således opnåede opløsning vaskes med natriumhydroxidopløsning, med vand, med Mohr’s saltopløsning og med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes, og koncentratet destilleres under formindsket tryk. Eer fås 4,5 g (udbytte 69$) o-trifluormethylallyl-benzenoxid med kp. 79-80°C/8 mm Hg som en farveløs væske.
I.R.spektrum (CHC1,): \ cm : Fravær af vinylgruppeabsorption.
niaX
N.M.R,spektrum (CCl^): b : 2,32 - 3,30 (5H, m, CHp-CH-CHp)
- V
7,20 - 7,70 (4H, m, aromatiske protoner) (b) Til 2,0 g o-trifluoimethylallylbenzenoxid sættes 1,1 g ethylcarbamat og nogle dråber triethylamin, og blandingen opvarmes under omrøring til 150°0 i 4,5 timer. Efter afkøling opløses blandingen i benzen, og den fremkomne opløsning vaskes grundigt med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås en rest, som chromatograferes på silicagel. Eer fås et farveløst pulver. Eette omkrystalliseres af benzen, og der fås 685 mg (udbytte 28$) 5-(o-trifluormethylbenzyl)-2-oxazolidon med smp. 141,5-143°C som et farveløst granulat.
I.R,spektrum (CHCl^): } max cm"l! 5480 1760 (C0) 28 148139 J.M.R. spektrum (CDCl^): S : 3,14 -3,80 (4H, m, -CH2-CH-CH2) 4,70 - 5,04 (1H, m, -011-0¾) 5,80 - 6,00 (IH, bredt s, IH) 7,37 - 7,80 (4H, m, aromatiske protoner) MS (m/e): 245 (M+)
Eksempel 2,0.
5-(O-Phenox.7benz.yl)-2-oxazolidon.
(a) 5,8 g o-phenoxyallylbenzen sættes til 70 ml chloroformop-løsning indeholdende perbenzoesyre fremstillet ud fra 17 g benzoyl-peroxid, og blandingen henstår ved ca. 5°C i 4 dage. Den fremkomne blanding vaskes med natriumhydroxidopløsning, med Mohr's saltopløsning og med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og koncentratet chromatograferes over sili-cagel og elueres med benzen, og der fås 3,6 g (udbytte 58$) o-phen-oxyallylbenzenoxid.
I, R. spektrum (CHOl^): 0___ cm"*1: 1580 (aromatisk vinyl), 1260-1240 (-0-) N.M.R. spektrum (CCl^): S : 2,28 - 3,12 (5H, m, -0¾ x 2 og -CH-) 6,68 - 7,24 (9H, m, aromatiske protoner) (b) Til 3,6 g o-phenoxyallylbenzenoxid sættes 1,5 g ethylcarb-amat og nogle dråber triethylamin, og blandingen opvarmes under omrøring til 150-155°C i ca. 5 timer. Efter afkøling tilsættes benzen, og den fremkomne blanding vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og koncentratet chromatograferes på silicagel og elueres med en blanding af chloroform og methanol i forholdet 100:1. Der fås et olieagtigt stof. Dette krystalliseres af diethylether, hvorved der fås 1,6 g (udbytte 37$) 5-(o-phenoxybenzyl)-2-oxazolidon med smp. 100-101°C som farveløse pulverformede krystaller.
I.R.spektrum (KBr): “i max om"li 5280 1760-1740 (00) H.M.R.spektrum (001^): h i 2,70 - 3,60 (4H, m, -0¾ x 2) 4,76 - 4,96 (IH, m, -CH-) 29 148139 6,64 - 7,50 (10H, m, aromatiske protoner og BH, forsvinden af BH-protoner ved DgO-tilsætning) MS (m/e)i 269 (M+)
Eksempel 21.
5-(p-Phenoxybenz.vl) -2-oxazolid on.
(a) Til 6,3 g p-phenoxyallylbenzen sættes 45 ml chloroformop-løsning indeholdende perbenzoesyre fremstillet ud fra 11 g benzoyl-peroxid, og den fremkomne blanding henstår ved ca. 5°0 i 5 dage.
Den således opnåede opløsning vaskes med 10$'s natriumhydroxidopløsning, med Mohr's saltopløsning og med vand og tørres over vand-frit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af en rest. Denne chromatograferes på silicagel og elueres med chloroform. Der fås 2,7 g (udbytte 405¾) p-phenoxyallylbenzenoxid som et olie-agtigt stof.
N.M.R.spektrum (CC14): /0 å: 2,16 - 3,00 (5H, m, -OHg-OH-CHg) 6,40 - 7,30 (9H, m, aromatiske protoner) (b) En blanding af 2,6 g p-phenoxyallylbenzenoxid, 4,1 g ethyl-carbamat og nogle dråber triethylamin opvarmes under omrøring til 150-160°C i 5 timer. Efter afkøling tilsættes blandingen benzen, og den fremkomne blanding vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås en rest, som omkrystalliseres af en blanding af benzen og n-hexan. Der fås 1,0 g 5-(p-phenoxybenzyl)-2-oxazolidon som farveløse nåle med smp. 118--119°C.
I.R.spektrum (KBr): ^max «ro"1* 5300 (BH), 1760, 1740 (CO) B.M. S. spektrum (CDCl^): & : 2,70 - 3,76 (4H, m, -CH2-X2) 4,63 - 5,04 (IH, m, -CH-) • 6f24 (bredt s, IH, BH, forsvinder ved D20) 6,88 - 7,96 (9H, m, aromatiske protoner) - ί 148139 30
Eksempel 22> 5-(m-brombenzyl )-2-oxazolid on,
Der gentages den samme procedure som i eksempel 12 og fås 5-(m-brombenzyl)-l-oxazolidon med smp. 122-123,5°C.
I.R.spektrum (KBr):
Voai en.'1! 3300 (UH) 1750, 1710 (CO) H.M.R.spektrum (ODCl^): ΰ : 2,64 - 3,80 (4H, m, -0¾ x 2) 4,68 - 5,04 (IH, m, -CH-) 6,10 (IH, bredt s, HH) 7,00 - 7,72 (4H, m, aromatiske protoner) MS (m/e)i 257, 255 (M+)
Eksempel 2-3.
5-(m-fluorbenzyl)-2-oxazolidon.
Der gentages den samme procedure som i eksempel 12 og fås 5-(m-fluorbenzyl)-2-oxazolidon med smp« 77-78°C# IéR.spektrum (KBr):
Vmax cm~li 3250 1755, 1720 (CO) H.M.R. spektrum (CDCl^): J: 2,76 - 3,66 (4H, m, -CH2-CH-CH2) 4,80 (IH, m, -CH-CH«) I™ I ^
O H
6,17 (1Ξ, bredt s, HH) 6,9 - 7,4 (4H, m, aromatiske protoner) MS (m/e): 195 (M+)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8254675 | 1975-07-04 | ||
| JP8254675A JPS527959A (en) | 1975-07-04 | 1975-07-04 | Preparation of 5-benzyl-2-oxazolidone derivatives |
| JP12514375 | 1975-10-17 | ||
| JP12514375A JPS5248663A (en) | 1975-10-17 | 1975-10-17 | Preparation of 5-benzyl-2-oxazolidone derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK298476A DK298476A (da) | 1977-01-05 |
| DK148139B true DK148139B (da) | 1985-03-18 |
| DK148139C DK148139C (da) | 1985-09-30 |
Family
ID=26423572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK298476A DK148139C (da) | 1975-07-04 | 1976-07-02 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzyl-2-oxazolidonderivater |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4062862A (da) |
| CH (1) | CH612676A5 (da) |
| DE (1) | DE2630107C2 (da) |
| DK (1) | DK148139C (da) |
| FR (1) | FR2315925A1 (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2757926A1 (de) * | 1977-12-24 | 1979-06-28 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 5-(oxiranylmethyl)-1,3-benzodioxol |
| JPS6014032B2 (ja) * | 1978-01-20 | 1985-04-11 | 日本ケミフア株式会社東京 | ５‐フエネチル‐２‐オキサゾリドン誘導体およびその製法 |
| US4348393A (en) * | 1978-06-09 | 1982-09-07 | Delalande S.A. | N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones |
| US4500717A (en) * | 1983-03-28 | 1985-02-19 | The Dow Chemical Company | Process for preparation of 2-oxazolidinones |
| US4732956A (en) * | 1984-06-18 | 1988-03-22 | Loctite (Ireland) Ltd. | Styryloxy resins and compositions thereof |
| US4754003A (en) * | 1986-04-22 | 1988-06-28 | Ciba-Geigy Corporation | Phenol ethers containing epoxide groups |
| US5344936A (en) * | 1989-10-06 | 1994-09-06 | University Of South Carolina | Chalcogen-based chiral reagents for nuclear magnetic resonance detection of stereochemical assignments and enantiomeric ratios |
| ATE204275T1 (de) * | 1990-06-07 | 2001-09-15 | Astrazeneca Ab | Indolderivate als 5-ht1-like agonisten |
| DE4332384A1 (de) * | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III |
| CN1082953C (zh) * | 1996-04-11 | 2002-04-17 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 制备噁唑烷酮的方法 |
| DE19723498C1 (de) * | 1997-06-05 | 1998-07-09 | Goldschmidt Ag Th | 2-Oxazolidinongruppen enthaltende Organosilane und Organopolysiloxane, deren Verwendung als grenzflächenaktive Substanzen sowie deren Verwendung zur Herstellung Amino- oder Carbamidgruppen enthaldender Organosilane und Organopolysiloxane |
| FR2780967B1 (fr) * | 1998-07-13 | 2000-09-29 | Pf Medicament | Procede de preparation de derives du 2,3-dihydrobenzofurane -2,2-disubstitues |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1302662B (da) * | 1971-02-04 | |||
| US3020262A (en) * | 1957-12-19 | 1962-02-06 | Jefferson Chem Co Inc | Method for producing 2-oxazolidones from epoxides and isocyanates |
| US3133932A (en) * | 1959-05-25 | 1964-05-19 | Deere & Co | Production of 2-oxazolidinones |
| US3062827A (en) * | 1959-06-19 | 1962-11-06 | Robins Co Inc A H | 5-(3', 5'-dialkylphenoxymethyl)-2-oxazolidones |
| DE1198368B (de) * | 1959-08-06 | 1965-08-12 | Robins Co Inc A H | Verfahren zur Herstellung von 5-(2, 6-Dimethoxyphenoxymethyl)-oxazolidon-(2) |
| DE1301315B (de) * | 1963-02-06 | 1969-08-21 | Chemische Werke Albert Fa | Verfahren zur Herstellung von N-[5-Methyl-oxazolinyl-(2)]-thioharnstoffderivaten |
| GB1222708A (en) * | 1968-10-22 | 1971-02-17 | Delalande Sa | Novel 5-(n-substituted aminomethyl)-2-oxazolidinones and their process of preparation |
| ZA71932B (en) * | 1970-02-27 | 1971-10-27 | Ici Ltd | Organic compounds |
| BE763964A (fr) * | 1970-03-24 | 1971-09-08 | Delalande Sa | Nouveaux derives de l'aminocarbonyl-3 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
-
1976
- 1976-07-01 FR FR7620129A patent/FR2315925A1/fr active Granted
- 1976-07-01 US US05/701,506 patent/US4062862A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-07-02 DK DK298476A patent/DK148139C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-07-02 CH CH850876A patent/CH612676A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-05 DE DE2630107A patent/DE2630107C2/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2315925B1 (da) | 1979-05-04 |
| DE2630107A1 (de) | 1977-01-27 |
| US4062862A (en) | 1977-12-13 |
| DE2630107C2 (de) | 1984-07-12 |
| DK148139C (da) | 1985-09-30 |
| FR2315925A1 (fr) | 1977-01-28 |
| CH612676A5 (da) | 1979-08-15 |
| DK298476A (da) | 1977-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148139B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzyl-2-oxazolidonderivater | |
| CA2102697C (fr) | Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| Smith et al. | An expedient synthetic approach to the physostigmine alkaloids via intramolecular formamidine ylide cycloadditions | |
| EP0015038B1 (fr) | Composition pharmaceutique comprenant un dérivé de diphénylhydantoine, dérivés mis en oeuvre et leur préparation | |
| CH630604A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen acetylenderivaten von aminosaeuren. | |
| EP0734379B1 (fr) | Derives de 2-arylalkenyl-azacycloalkanes ligands aux recepteurs sigma, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| PL118755B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of phenethanolamine | |
| CA1087191A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives n- substitues de la phenyl piperidine et leurs sels | |
| WO1994015916A1 (fr) | Ligands selectifs des recepteurs 5ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments | |
| EP0221572A2 (en) | N-substituted 3-piperidine-or 3-pyridine-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| SU828965A3 (ru) | Способ получени гексагидро-1,4-ОКСАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй | |
| BE1008622A3 (fr) | Derives de l'epi-epibatidine. | |
| Deyrup et al. | Interconversions of aziridine carboxylates and. beta.-lactams | |
| CH618427A5 (da) | ||
| DE2511647A1 (de) | Neue benzopyranderivate | |
| UA46790C2 (uk) | 1-ар(алк)ілімідазолін-2-они, які містять дизаміщений аміновий радикал в 4 положенні, спосіб їх одержання, фармацевтичний препарат і спосіб лікування епілепсії (варіанти) | |
| CH646411A5 (fr) | Esters de l'acide farnesylacetique. | |
| EP0005192B1 (de) | Alkylaminopropanolderivate von 3-Alkyl-5-(2-hydroxystyryl)-isoxazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
| EP0027928A2 (de) | Piperidinderivate von 4,5-Dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsäureestern, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| EP0008402B1 (de) | 2-(o-Hydroxyphenyl)-pyrrol und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE2711738C3 (da) | ||
| WO1998013336A1 (en) | Propionamide derivatives and their use as anticonvulsants | |
| FR2632522A1 (fr) | Nouveaux derives de la phenothiazine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| CH624389A5 (en) | Process for the preparation of new methylamine derivatives | |
| US3133964A (en) | Benzamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |