DE2519400A1 - Penicillin- und caphalosporinverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und mittel mit einem gehalt derselben - Google Patents

Description

1A-820 , 2519Α00

TOYAMA CHEMICAL CO., LTD., Tokyo , Japan

Penicillin- und Cephalosporinverbindungen, Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben

Die Erfindung betrifft Penicillin- und Cephalosporinverbindungen sowie Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen insbesondere ein breites antibakterielles Spektrum gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien. Sie zeigen insbesondere eine antibakterielle Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia und Proteusarten. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe Beständigkeit gegen durch Bakterien gebildete ß-Lactamase. Sie zeigen eine große antibakterielle Wirksamkeit gegen klinisch isolierte Bakterien, welche vom klinischen Standpunkt zur Zeit schwer bekämpfbar sind. Somit eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragend in der Humanmedizin und in der Veterinärmedizin zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten, welche durch die genannten pathogenen Mikroorganismen hervorgerufen werden.

Es ist bereits bekannt, daß 6-Acylamino-penicillansäuren und 7-Acylaminocephalosporansäuren, welche in α-Position zur Acylgruppe eine Aminogruppe aufweisen, eine starke antibakterielle Aktivität aufweisen, und zwar nicht nur gegenüber

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Gram-positiven Bakterien, sondern auch gegenüber Gram-negativen Bakterien. Die bekannten Verbindungen zeigen jedoch gegenüber Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia und Proteusarten, welche schwere Infektionskrankheiten hervorrufen, im wesentlichen keine antibakterielle Aktivität. Ferner zeigen diese bekannten Verbindungen auch gegenüber resistenten Bakterien, welche zur Zeit häufig in Krankenhäusern isoliert werden, keine antibakterielle Wirkung. Ferner werden die bekannten Verbindungen durch die von vielen resistenten Bakterien gebildete ß-Lactamase hydrolysiert.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der nachstehenden Formel (i), welche die Gruppierung

A-N N-C

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in der A, X, Y, R , R , η und m die unten angegebene Bedeutung haben, an die Aminogruppe der Acylgruppe von Penicillinen und Cephalosporinen gebunden aufweisen, äußerst wertvolle therapeutische Effekte zeigen und nicht mit den genannten Nachteilen der herkömmlichen Verbindungen behaftet sind.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Penicillinverbindungen und Cephalosporinverbindungen zu schaffen, welche ein breites antibakterielles Spektrum aufweisen und insbesondere gegenüber klinisch isolierten Bakterienstämmen wirksam sind und eine große Beständigkeit gegenüber der durch Bakterien gebildeten ß-Lactamase haben, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben.

Die erfindungsgemäßen PenicillinverMn&ungen und. Cephalosporinverbindungen enthalten im Molekül eine Mcnooxo- oder Dioxo-

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oder Biioxo-piperazinoithioJcarbonylamino-Gruppe. Sie sind wertvolle antibakterielle Verbindungen zur Behandlung von Säugetieren einschließlich des Menschen.

Die erfindungsgemäßen Penicillin- und Cephalosporinverbindungen haben die allgemeine Formel (I)

JLⁿ

N-C-NH-R-CONH Y

COOR¹

wobei R einen Aminosäurerest bedeutet; wobei R ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe oder ein salzbildendes Kation bedeutet; wobei η 1 oder 2 bedeutet; wobei die η mit X bezeichneten Gruppen gleich oder verschieden sein können und ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeuten und in beliebiger Kombination die 2-Position, die 3-Position und die 5-Position des Piperazinrings einnehmen können; wobei m den Wert

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4-n hat; wobei die Gruppen R und R jeweils paarweise mit dem gleichen Kohlenstoffatom verbunden sind (so daß m Paare der Gruppen R und R vorliegen) und wobei die einzelnen

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Gruppen R und die einzelnen Gruppen R gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Acyl-, Aralkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Acyloxyalkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Amino- oder Carbamoyl-Gruppe bedeuten oder wobei eines oder

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mehrere der Paare R und R gemeinsam mit dem mit ihnen verbundenen Kohlenstoffatom einen Cycloalkylring bilden können; wobei A ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkadienyl-, Cyclo-

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alkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl-, Aryl-, Acyl-, Aralkyl-, Acyloxyalkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyloxy-, Aryloxy-, AIkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Carbamoyl-, Thiocarbamoyl-, Acylcarbamoyl-, Acylthiocarbamoyl-, Alkylsulfonylcarbamoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulfonylthiocarbamoyl-, Arylsulfonylthiocarbamoyl-, Su-Ifamoyl-, Alkoxycarbonylthioalkyl-, Alkoxy-· thioearbonylthioalkyl-, Amino- oder Heterocyclen-Gruppe bedeutet; wobei Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet; _nu

wobei ^.Z eine der Gruppen /^C\ oder T'

bedeutet, und wobei R ein V/assers toff atom, eine Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Cyanogruppe, eine Azidogruppe, eine quaternäre Ammonium gruppe oder eine über O, IT oder S gebundene organische Gruppe bedeutet.

In der oben genannten Formel (I) bedeutet R einen Aminosäure-, rest. Dabei kann es sich z. B. um einen Aminosäurerest einer aus einer aliphatischen, araliphatischen, aromatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Verbindung abgeleiteten Aminosäure handeln. Die Aminosäure kann die Aminogruppe in α-Position, ß-Position oder T-Position zur Carboxylgruppe aufweisen. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Rest R um einen α-Aminosäurerest der Formel R ,

k⁶

5
wobei R eine Alkylgruppe ist, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl,

Butyl,Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl oder dgl. oder eine Cycloalkylgruppe, z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder dgl., eine Cycloalkenylgruppe, z. B. Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl oder dgl.; eine Cycloalkadienylgruppe, z. B. Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl oder dgl.; eine Arylgruppe, z.B. Phenyl oder Naphthyl oder.dgl.; eine ÄraIky!gruppe, z. 3.

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Benzyl, Phenäthyl oder dgl.; eine Aryloxygruppe, z. B. Phenoxy, Naphthoxy oder dgl.; eine Alkylthioalkylgruppe, z. B. Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl, Methylthioäthyl, Äthylthioäthyl oder dgl.; oder eine heterocyclische Gruppe,zB. Furyl, Thienyl,

, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazyl, Pyrimidyl, Pyridazyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Indolyl, Indazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl oder dgl., wo "bei die Gruppe R durch eine oder mehrere andere Gruppen, z. B. Halogen, Hydroxy, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acyl, Alkylsulfonylamino oder dgl. substituiert sein kann und wobei R ein Wasserstoffatom bedeutet; oder wobei R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen Cycloalkylring, z. B. Cyclohexyl oder Cycloheptyl oder dgl. bilden oder einen Cycloalkenylring, z. B. Cyclopentenyl, Gyclohexenyl oder dgl. oder einen Cycloalkadienylring, z. B. Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl oder dgl.

In der Formel (I) kann die Gruppe R ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe oder Blockiergruppe oder ein salzbildendes Kation bedeuten. Als Schutzgruppen kommen alle diejenigen Schutzgruppen in Frage, welche herkömmlicherweise auf dem Gebiet der Penicillinverbindungen oder Cephalosporinverbindungen eingesetzt werden. Konkret kommen folgende Schutzgruppen in Frage:

(1) Esterbildende Gruppen, welche durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder milde Hydrolyse entfernt werden können, z. B. Arylsulfonylalkylgruppen, wie Toluolsulfonyläthyl oder dgl.; substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppen, wie Benzyl, 4~Nitroberuiyl, Diphenylmethyl, Trityl, 3,5-Di(tert-butyl)-4-hydroxybenzyl oder dgl.; substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppen, wie tert.-Butyl, Trichloräthyl oder dgl.; Phenacylgruppen; Alkoxyalkylgruppen, wie

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Methoxymethyl oder dgl.; und unsubstituierte oder alkyl-substituierte cyclische Aminoalkylgruppen, wie Piperidinoäthyl, 4-Methylpiperidinoäthyl, Morpholinoäthyl, Pyrrolidinoäthyl oder dgl.;

(2) esterbildende Gruppen, welche im lebenden Körper:: leicht enzymatisch entfernt werden können, z. B. Acyloxyalkylgruppen, wie Pivaloyloxymethyl oder dgl.; Phthal id gruppen; und Indanylgruppen;

(3) siliciumhaltige Gruppen, phosphorhaltige Gruppen und zinnhaltige Gruppen, welche leicht durch Behandlung mit Wasser oder mit einem Alkohol entfernt werden können, z. B.

C₂H₅O,

1O_n. CpHc; CL

(CH₃J₃Si-, P-, " >P-, (C₄Hg)₅Sn-,

^{0 D} Lo^ CHO^ ^ ^y ^

oder dergleichen.

Vorstehend wurden einige Beispiele der Schutzgruppen (1), (2) und (3) genannt. Andere Schutzgruppen sind in den US-Patenten 3.499.909, 3.573.296 und 3.641.018 und in den deutsehen OffenlegungsSchriften 2.301.014, 2.253.287 und 2.337.105 beschrieben. Auch diese bekannten Schutzgruppen können in der Verbindung gemäß Formel (I) vorhanden sein.

Als salzbildende Kationen kommen alle diejenigen Kationen in Frage, welche herkömmlicherweise auf dem Gebiet der Penicillinverbindungen oder Cephalosporinverbindungen verwendet werden und vorzugsweise solche, welche zur Bildung nicht-toxischer Salze befähigt sind. Insbesondere kommen Alkalimetallsalze'in Frage, wie Natriumsalze, Kaliumsalze oder dgl.; Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze, Magnesiumsalze oder dgl.; Ammoniumsalze; und Salze stickstoffhaltiger organischer Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenätiiylamin» 1-Ephenamin, ΙΤ,Ν-Dibenzyläthylendiamin oder QgI.. Zusätzlich zu den genannten Kationen können Kationen verwendet v/erden, welche zur Salzbildung mit anderen stickstoffhaltigen organischen Basen befähigt sind, wie Trimethylamin_f T'riäthylamin«, Tribuiylamin, Pyridin, Dirnethylanilin, li-Mei;:::^rlpyridin₅

6 0 S 8 1 D * G 9 2 1

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N-Methylmorpholin, Diäthylarain, Dicyclohexylamin oder dgl.. Ferner kann das Kation quaternäre Ammoniumgruppen umfassen, welche in 3-Position des Cephemrings liegen, z. B. Pyridinium, Chinolinium, Isoehinolinium, Pyrimidinium oder dgl.. In diesem Falle liegt im Molekül beine Betain-Struktur vor.

Die allgemeine Formel (I) enthält m Paare der Gruppen R und R . Diese können gleich oder verschieden sein und "bedeuten einzeln ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder dgl.; eine Carboxylgruppe; eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl oder dgl.; eine Cycloalkylgruppe, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder dgl.; eine Arylgruppe, wie Phenyl, Ifaphthyl oder dgl.; eine Acylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl oder dgl.; eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, Phenäthyl oder dgl.; eine Alkoxycarbonylalkylgruppe, wie Methoxycarbonylmethyl, Äthöxycarbonylmethyl oder dgl.; eine Acyloxyalkylgruppe, wie Acetyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Benzoyloxymethy1 oder dgl.; eine Alkoxygruppe, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy oder dgl.; eine Alkoxycarbonylgruppe, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder dgl.; eine Cycloalkyloxycarbonylgruppe, wie Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Cycloheptyl oxy carbonyl oder dgl.; eine Aralkoxycarbonylgruppe, wie Benzoxycarbonyl, Phenäthoxycarbonyl oder dgl.; eine Aryloxycarbonylgruppe, wie Phenoxycarbonyl, Naphthoxycarbonyl oder dgl.; eine Aminogruppe, wie Amino, N-Alkylamino ( z-.B. N-Methylamino, N-Athylamino, N-Propylamino, N-Butylamino oder dgl.), Ν,Ν-Dialkylamino (z. B. F,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, Ν,Ν-Dibutylamino oder dgl.), N-Acylamino (z. B. N-Aeetylamino, N-Propionylamino, N-Butyrylamino, N-Benzoylamino oder dgl.) oder eine cyclische Aminogruppe (z. B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder dgl.); oder eine Carbanoylgruppe, v/ie Carbamoyl, li-Alkylaminocarbonyl, N-Dialkylaminocarbonyl (z. B. N-Methylaminccarbonyl, K-Äthylaminocarbonyl, N.N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-"Diäthylaniir:ccarbonyl oder dgl.). Ferner können die Gruppen

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ρ "5

R und R zusammen mit dem mit ihnen verbundenen Kohlenstoffatom einen Cycloalkylring "bilden, z. B. einen Cyclopentyl-

ring, einen Cyclohexylring oder einen Cycloheptylring.

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Jede der Gruppen R und R kann durch einen oder mehrere

Substituenten substituiert sein. Als Substituenten kommen z.B, Halogenatome in Frage oder Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Acylgruppen oder Nitrogruppen.

In der allgemeinen Formel (i) bedeutet A ein Wasserstoffatom; eine Hydroxygruppe; eine Nitrogruppe; eine Cyanogruppe; eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, ÜTonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl oder dgl.; eine Alkenylgruppe, wie Vinyl, Propenyl, Butenyl oder dgl.; eine Alkinylgruppe, wie Propargyl oder dgl.; eine Alkadienylgruppe, wie 1,3-Butadienyl, 1,3-Pentadienyl oder dgl.; eine Cycloalkylgruppe, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder dgl.; eine" Cycloalkenylgruppe, wie Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder dgl.; eine Cycloalkadienylgruppe, wie Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl oder dgl.; eine Arylgruppe, wie Phenyl, Naphthyl oder dgl.; eine Acylgruppe, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Isovaleryl, Caproyl, Enanthoyl, Capryloyl, Palmitoyl, Stearoyl, Acryloyl, Cyclohexancarbonyl, Benzoyl, Phenylglycyl, Furoyl, Thenoyl oder dgl.; eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, Phenäthyl oder dgl.; eine Acyloxyalkylgruppe, wie Acetyloxyäthyl, Pivaloyloxymethyl, Benzoyloxymethyl oder dgl.; eine Alkoxygruppe, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy oder dgl.; eine Cycloalkyloxygruppe, wie Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy oder dgl.; eine Aryl oxy gruppe, wie Phenoxy, Naphthoxy oder dgl.; eine Alkoxycarbonylgruppe, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder dgl.; eine Cycloalkyloxycarbonylgruppe, wie Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Cycloheptyloxycarbonyl oder dgl.; eine Aryloxycarbonylgruppe, wie Phenoxycarbonyl, (1- oder 2-)Naphthoxycarbonyl oder dgl.; eine Aralkoxycarbonylgruppe, wie Benzoxycarbonyl, Phenäthoxycarbonyl oder dgl.; eine Alkylsulfonylgruppe, wie Methansulfonyl, Ä'thansulfonyl, Propansulfonyl,

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Butansulfonyl oder dgl.; eine Cycloalkylsulfonylgruppe, wie Cyclopentansulfonyl, Cyclohexansulfonyl oder dgl.; eine Arylsulfonylgruppe, wie Benzolsulfonyl, (1- oder 2-)Naphthalinsulfonyl, oder dgl.; eine Carbarnoylgruppe,

wie Carbamoyl, N-Alkylaminocarbonyl (ζ. B. N-Methylaminocarbonyl, N-Äthylaminocarbonyl, N-Propylaminocarbonyl, N-Butylaminocarbonyl oder dgl.), N-Arylaminocarbonyl (z. B. N-Phenylaininocarbonyl oder dgl.), N,N-Dialkylaminocarbonyl (z. B. N,N-Dimethylaminocarbonyl, Ν,Ν-Diäthylaminocarbonyl oder dgl.), eine cyclische Aminocarbonylgruppe (z. B. Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, oder dgl.); eine Thiocarbamoylgruppe, wie Thiocarbamoyl, N-Alkylaminothiocarbonyl (z. B. N-Methylaminothioearbonyl, N-Äthylaminothiocarbonyl, N-Propylaminothiocarbonyl oder dgl.), N-Arylaminothiocarbonyl (z. B. N-Phenylaminothiocarbonyl oder dgl.), Ν,Ν-Dialkylaminothiocarbonyl (z. B. N,N-Dimethylaminothiocarbonyl, N,N-Diäthylaminothiocarbonyl oder dgl.), oder eine cyclische Aminothiocarbonylgruppe (z. B. Pyrrolidinothiocarbonyl, Piperidinothiocarbonyl, Morpholinothiocarbonyl oder dgl.); eine Acylcarbamoylgruppe, wie N-Acetylcarbamoyl, N-Propionylcarbamoyl, N-Butyrylcarbamoyl, N-Benzoylcarbamoyl, N-Furoylcarbamoyl, N-Thenoylcarbamoyl oder dgl.; eine Acylthiocarbamoylgruppe, wie N-Acetylthiocarbamoyl, N-Propionylthiocarbamoyl, N-Butyrylthiocarbamoyl, N-Benzoylthiocarbamoyl, N-Naphthoylthiocarbamoyl, N-Furoylthiocarbamoyl, N-Thenoylthiocarbamoyl oder dgl.; eine Alkylsulfonylcarbamoylgruppe, wie Methansulfonylaminocarbonyl, Äthansulfonylaminocarbonyl, Butansulfonylaminocarbonyl oder dgl.; eine Arylsulfonylcarbamoylgruppe, wie Benzolsulfonylaminocarbonyl, (1- oder 2-) Naphthalinsulfonylaminocarbonyl oder dgl.; eine Alkylsulfonylthiocarbamoylgruppe, wie Methansulfonylaminothiocarbonyl, Äthansulfonylaminothiocarbonyl, Butansulfonylaminothiocarbonyl oder dgl.; eine Arylsulfonylthiocarbamoylgruppe, wie Benzolsulfonylaminothiocarbonyl, Naphthalinsulfonylaminothiocarbonyl oder dgl.; eine Sulfamoylgruppe, wie Sulfamoyl, N-Methylsulfamoyl, N-Äthylsulfamoyl, N-Propylsulfamoyl, N-Butylsulfamoyl, N,N-Biir.ethylsulfamoyl, N,N-Diäthylsulfamoyl, N,N-Dipropyl-

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sulfamoyl, N,N-Dibutylsulfamoyl, M-Phenylsulfamoyl, F-Benzylsulfamoyl, N-Cyclopentylsulfamoyl, N-Cyclohexylsulfamoyl oder dgl.; eine Alkoxycarbonylthioalkylgruppe, wie Methoxy-" carbonylthiomethyl, Äthoxycarbonylthiomethyl, Propoxycarbonylthiomethyl, Butoxycarbonylthiomethyl, Methoxycarbonylthioäthyl oder dgl.; eine Alkoxythiocarbonylthioalkylgruppe, wie Methoxythiocarbonylthiomethyl, Äthoxythiοcarbonylthiomethyl, Propoxythiocarbonylthiomethyl, Butoxythiοcarbonylthiomethyl, Methoxythiocarbonylthioäthyl oder dgl.; eine Aminogruppe, wie Amino, F-Alkylamino (z. B. N-Methylamino, KT-Äthylamino, KT-Propylamino, M-Butylamino oder dgl.), N, F-Dialkylamino (z. B. U, N-D im ethyl ami no, F, KT-Diäthylamino, N,lf-Dibutylamino oder dgl.), N-Acylamino (z. B. KT-Acetylamino, N-Propionylamino, F-Butyrylamino, F-Benzoylamino oder dgl.) oder eine cyclische Aminogruppe (z. B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder dgl.); oder eine heterocyclische Gruppe, wie' Thiazolyl, Pyridyl, Pyridazyl, Pyrazyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Chinolyl oder dgl Jede der Gruppen A der Formel (i) kann durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein. Als Substituenten kommen z. B. in Frage: Halogenatome, Hydroxylgruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen (z. B. Dialkylamino, cyclische Aminogruppen oder dgl.), Carboxylgruppen, Acylgruppen oder dgl..

Die Gruppe R^ kann ein Halogenatom sein, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod; oder eine quaternäre Ammoniumgruppe, wie Pyridinium, Chinolinium, Isochinolinium, Pyrimidinium. Ferner kann die Gruppe R eine über 0, N oder S angeknüpfte organische Gruppe sein, z. B. eine Alkoxygruppe, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder dgl.; eine Aryloxygruppe, wie Phenoxy, Faphthoxy oder dgl.; eine Aralkoxygruppe, wie Benzoxy,

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Phenäthoxy oder dgl.; eine Acyloxygruppe, wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Benzoyloxy, Naphthoyloxy, Cyelopentancarbonyloxy, Cyclohexancarbonyloxy, Furoyloxy, Thenoyloxy oder dgl.; eine Carbamoyloxygruppe, wie Carbarnoyloxy, N-Methylaminocarbonyloxy, NjN-Dimethylaminocarbonyloxy, N-Acetylaminocarbonyloxy, Phenylaminocarbonyloxy, Benzylaminocarbonyloxy, Cyclohexylaminocarbonyloxy oder dgl.; eine Guanidinogruppe, wie Guanidino, N-Methylguanidino oder dgl.; eine Aminogruppe, wie yN-A'lkylamino (z. B. N-Me thylamino, N-Äthylamino, N-Propylamino, N-Butylaraino, N-Oyclohexylamino, N-Phenylamino oder dgl.), N,N-Dialkylamino (z. B. Ν,Ν-Dimethylamino, N,N-Diäthylamino, N,N-Dibutylamino oder dgl.), eine cyclische Aminogruppe (z. B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder dgl.); eine Alkylthiogruppe, wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio oder dgl.; eine Arylthiogruppe, wie Phenylthio, (1- oder 2)-Naphthylthio oder dgl.; eine Aralkylthidgruppe, wie Benzylthio, Phenäthylthio oder dgl.; eine Acylthiogruppe, wie Acetylthio, Propionylthio, Butyrylthio, Benzoylthio, (1- oder 2-)-Naphthoylthio, Cyclopentancarbonylthio, Cyclohexancarbonylthio, Furoylthio, Thenoylthio, Isothiazolcarbonylthio, Isoxazolcarbonylthio, Thiadiazolcarbonylthio, Triazolcarbonylthio oder dgl.; eine Thiocarbamoylthiogruppe, wie Thiocarbamoylthio, H-Methyl-thioearbamoylthio, N,N-Diäthylthiocarbamoylthio, 1-Piperidino-thiocarbamoylthio, 1-Morpholino-thiocarbamoylthio, 4-Methyl-1-piperazinothiocarbonylthio, oder dgl.; eine Alkoxythiocarbonylthiogruppe, wie Methoxythiocarbonylthio, Äth'oxythiocarbonylthio, Propoxythiocarbonylthio, Butoxythiocarbonylthio oder dgl.; eine Aryloxythiocarbonylthiogruppe, wie Phenoxythiοcarbonylthio oder dgl.; eine Cycloalkyloxythiocarbonylthiogruppe, wie Cyclohexyloxythiocarbonylthio oder dgl.; eine Amidinothiogruppe, wie Amidinothio, N-Methylamidinothio, Ν,Ν'-Dimethylamidinothio oder dgl.; eine heterocyclische Thiogruppe, wie Oxazolylthio, Thiazolylthio, Isoxazolylthio, Isothiazolylthio, Imidazolylthio, Pyrazolylthio, Pyridylthio, Pyrazinylthio, Pyrimidinylthio, Pyridazinylthio, Chinolylthio,

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Isochinolylthio, Chinazolylthio, Indolylthio, Indazolylthio, Oxadiazolylthio, Thiadiazolylthio, Triazolylthio, Tetrazolylthio, Triazinylthio, Benzimidazolylthio, Benzoxazolylthio, Benzothiazolylthio, Triazolopyridylthio, Purinylthio, Pyridin-1-oxid-2-ylthio, Pyridazin-1-oxid-6-ylthio oder dgl.. Jede der Gruppen R kann durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, z. B. durch Halogentatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Acylaminogruppen, Acylgruppen, Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen oder dgl.

Die vorliegende Erfindung umfaßt alle optischen Isomeren, alle D-Isomeren, alle L-Isomeren und alle racemischen Verbindungen der Verbindungen der Formel (i).

Bevorzugt sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln (Ia) bis (Ie):

A-N N-C-NH-CH-CONH—j—T ⁰^ (Ia)

R5

R5 ₀

A-N N-C-NH-CH-CONH—[—T V (^Ib)

-N

(R²R^)₃ ° COOR¹

A-N N-C-NH-CH-COM—\—f³'X (^Ic)

COOR¹

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N-C-NH-CH-CONH

11 I

COOR

(Id)

0 0

A-N N-C-NH-CH-CONH 0 r5

N
2

C00R^J

(Ie)

wobei R¹, R², R
haben.

A,

und

die oben angegebene Bedeutung

Soweit die Verbindung der Formel (I) Alkylgruppen aufweist oder Alkylgruppen enthaltende Gruppen, handelt es sich vorzugsweise um Alkylgruppen mit 1-12 Kohlenstoffatomen, speziell mit 1-8 Kohlenstoffatomen und insbesondere mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Soweit die Verbindung der Formel (I) Acylgruppen aufweist, können diese aliphatisch, aromatisch oder heterocyclisch sein und vorzugsweise 1-18 Kohlenstoffatome aufweisen (Rest A) und insbesondere 1 - 7 Kohlenstoff atome und speziell 1-4 Kohlenstoffatome. Sofern Halogenatome als Substituenten erwähnt sind, handelt es sich vorzugsweise um Chlor, Brom oder Fluor. Soweit Alkoxygruppen oder Alkylthiogruppen in der Formel (I) enthalten sind, weisen diese vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome auf und sofern Alkenyl-oder Alkinylgruppen erwähnt sind, handelt es sich vorzugsweise um Gruppen mit 2-4 Kohlenstoffatomen.

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-H-

Die Verbindungen der Formel (i) können nach einem der folgenden Verfahren (1), (2) oder (3) hergestellt werden.

Verfahren (1):

Eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (II)

_T-r₇ (II)

J-K

COOR¹

wird mit einem reaktiven Derivat der Gruppe -C-OH

I!

(im folgenden als "(TMo)carboxylgruppe" bezeichnet) einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (III)

A-N N-C-OH (III)

νγ

(έΦ

umgesetzt.

Verfahren (2):

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

r7_hn —r-f

. COOR^J

v/ird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

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A-N N-C-NH-R-C-OH (V)

(B²R³),

'm

oder mit einem reaktiven De;ivat der -C-OH Gruppe (im folgen-

den als Carboxylgruppe "bezeichnet) der Verbindung der Formel (V) umgesetzt.

Verfahren (3):

Sine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

(X)n

/~t\ S

A-N N-C-NH-R-CONTI j—^ > (Vl)

wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

R⁸M (VII)

oder mit einem tertiären Amin umgesetzt.

In den obigen Formeln (II) bis (VIl) haben die Reste R, R , R , R , R , X, m, n, A, Y und Z die oben angegebene Bedeu-

tung. R bedeutet ein Wasserstoffatom, eine siliciumhaltige Gruppe oder eine phosphorhaltige Gruppe, wobei die siliciumhaltige und die phosphorhaltige Gruppe die gleiche Bedeutung haben wie die bei der Erläuterung des Restes R erwähnten siliciumhaltigen Gruppen und phosphorhaltigen Gruppen.

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In der Formel (VI) bedeutet B einen Substituenten, welcher leicht durch ein nucleophiles Mittel ersetzt werden kann, z. B. ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom oder dgl., eine niedere Alkanoyloxygruppe, wie Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pivaloyloxy oder dgl.; eine Arylcarbonyloxygruppe, wie Benzoyloxy, Naphthoyloxy, oder dgl.; eine Arylcarbonylthiogruppe, wie Benzoylthio, Naphthoylthio oder dgl.; eine Carbamoyloxygruppe; eine heteroaromatische Amin-F-oxidthio-Gruppe mit einer Mercaptogruppe an dem der N-oxid-Gruppe benachbarten Kohlenstoffatom des Moleküls, wie Pyridin-1-oxid-2-ylthio, Pyridazin-1-oxid-6-ylthio oder dgl.. Jede der Gruppen B kann durch einen oder mehrere Substituenten, z. B. Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acyl oder dgl. substituiert sein.

In der Formel (VIl) bedeutet R eine Cyanogruppe, eine Azidogruppe oder eine organische Gruppe, welche über 0, N oder S angeknüpft ist, wobei diese organische Gruppe die gleiche Bedeutung haben kann wie die oben erwähnte Gruppe R .

In der Formel (VII) bedeutet Mein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall. Das im Verfahren (3) eingesetzte tertiäre Amin kann Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Pyrimidin oder dgl. sein. Diese tertiären Amine können durch einen oder mehrere Substituenten, wie Halogen, niederes Alkyl, Carbamoyl oder dgl. substituiert sein.

Als Verbindung (il) kann jedes D-Isomere, L-Isomere oder jede racemische Verbindung eingesetzt werden.

Als reaktive Derivate der (Thio)-carboxylgruppe der Verbindung der Formel (III) kann jedes reaktive Derivat dienen, welches normalerweise bei der Synthese von Säureamidverbindungen aus Carbonsäuren oder Thiocarbonsäuren eingesetzt wird. Beispiele solcher reaktiver Derivate sind Säurehalogenide, Säureazide, Säurecyanide, gemischte Säureanhydride, aktive Ester, aktive Amide oder dgl.. Insbesondere bevorzugt sind Säurehalogenide,

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25194UQ.

wie Säurechloride, Säurebromide oder dgl. und aktive Ester, wie Cyanomethylester, Trichlormethylester oder dgl..

Die reaktiven Derivate der (Thiο)carboxylgruppe der Verbindung der Formel (ill) können leicht durch Umsetzung, z. B. eines Oxopiperazins oder eines Thioxopiperazins der Formel (VIII) (hergestellt nach einem der in den unten erwähnten Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren) mit Phosgen, Thiophosgen, Trichlormethylester der Chlorameisensäure oder dgl. hergestellt werden.

A-N NH* (VIII)

(²⁵)_m

2 "5

wobei A, X, R , R , m und η die oben angegebene Bedeutung

haben. Die Synthese gelingt nach einem der in den nachstehenden Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren:

V.G. Granik, Khim-Farm. Zh., I (If), 16-19 (1967) (Russ);

Samuel R. Aspinall, J. An. Chem. Soc., 62, 1202-Λ (19^0);

Kuniyoshi MASUZAWA, Pharm. Bull. (Japan), 2078-208I (1966);

Arthur P. Phillips, Ger. 1135¹+72, Aug. 30 (1962);

J. L. Riebsomer, J. Org. Chem., l£ 68-73 (1950); Jongkees, Rec. trav. Chim., 22 305; Patric T. Izzo, J. Am. Chem. Soc, 8a ^668-^670 (1959);

B. H. Chase & A. M. Downes, J. Chem. Soc, 387^-3877 (1953).

609810/0921

2619400

Im folgenden seien einige konkrete Beispiele der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder des reaktiven Derivats der (Thiο)carboxylgruppe der Verbindung der Formel (III) in Tabelle 1 bzw. Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 1

	AN NH (VIII)	IR (cm 1)	- 3250
Verbindung		Vc=0 1640 VnH 3450	- 3200
O HN NH		Vc=0 1650	- 1630 3170
O CH3 V-( HN NH		Vc=0 1650 ^NH 5260,	- 1620
O HN NH CH5		V^c=0 1660	1640 3190
O CH5 HN NH CH5		V^C=O !710, AiH 3300,	1625 3220
O CH2CO2C2H5 HN NH		V^c=O 1645' \\m 3330,	1630
0 A CH5COlT NH		V^C-G 1650, Λη 5270
0 Λ ClCH2CON NH
Fp.(Lösungsmittel f. ümkristallisation)
1360C ([ Ί) 0
Kp. 143 °C/1 mmHg öliges^ Material
Kp. 122 - 125°C/2O mmHg 140 - 15+1°C (IPA)
85 - 860C (IPA -' IPE)
105 - 1060C (AcOEt)
112 - 113°C ( (3) )
129 - 1300C (IPA)

609810/0921

2619400

Fortsetzung Tabelle 1

0 Cl2CHCON NH	134 - 135°	C (IPA)	Vc=o ^NH	1660-1630 3280	1640
0 Λ CH5 (CH2J15CH2CON NH	96 - 97°c	(CCl1+)	^C=O Am	1670, 3200	1620
0 Λ CH-. (CHo )trCHpCON NH	80 - 8l°C	(IPE)	V1C=O Vnh	1660, 3250	1620
0 CH5(CH2)4CH2C0N NH	83 - 84°C	(IPE)"	^C=O Vnh	1660, 3250	1620
0 rA CH3(CH2J5CH2CON NH	99 - 1000C	(CCl4)	Vc=o Vnh	1660, 3250	1620
0 (ej- con nh	203 - 205°	C (IPA)	Vc=o Vnh	1670, 3250	1600
0 {oVcON NH	91 - 93°C	(IPA)	Vc=o Vm	1640, 3250	1620
0 C1-(0)-CON NH	146 - 11+8°	C (IPA)	Vc=o Vnh	1650, 3200 .	1620
0 CH5-(O)- CON NH	118 - 120°	C (IPA)	^C=O ^NH	1660, 3200	1600
CH^O 0 >Λ rA CH-^O-\O>-CON NH CH-z 0	182 - 185°C (IPA)	V0=O Vnh	1670, 3200

609810/0 921

Fortsetzung Tabelle 1

Cl 0

öliges Material

g₌₀ 1650, 1620 3200

- 126^UC (O)

^₀ 1650, 1630 3225

CH₅SO₂N NH

- 168⁰C (EtOH)

V_c=0 1680

Vnh 3200

VSO₂N< 1310, 1140

CH^CONHCON NH

176 - 179°c V_c=0 1680, 1650, 1620

Vnh 3300

O)-NHCON NH

- 88^UC (AcOEt)

j₌₀ 166O₅ 1640 Vnh 3300, 3200

rA

CH* CH₂ OC ON^NH

81 - 82°C ( Y_c=0 1690 - 1650 Vnh 3200, 3050

rA

(CH₃) 5COOCH₂-N^NH

- 190⁰C (IPA)

_J=o 1650, 1620

Vnh 3250

HN NH

136 - 138°C (Aceton )

V₀=O 1660 Vtjtt 3200

nh

(CH₂ )₄CH₂-N NH

öliges Material

V_c=0 1650 Vnh 3270

1630

CH₅ (CH₂ ) ₂CH₂-N NH

Vnh 3250

V_c=0 1650 - 1630

609810/0921

Fortsetzung Tabelle 1

O CH5(CH2)2CH2-N NH	0 / NH j	0 NH	öliges Material	Kp. 104°C/4 mmHg	Ve.	1650 -	1680 3300	1620
CH5 (CH2) 6CH2-N^		0 -e NH _/	Il f	öliges Material	V1NH 5270 \£"0 1650 - Hydrochlorid V0 η i680 VNH 5200,	1720, 3300	1630 3080
O CH^ W CH5CON^JJH		it	Il	^NH-	1620 3275
0 (O)-NHCON NH		H	Il	VNH	1610 3250	1640
0 CH5N NH		Il	^C=O V1NH	1610 3250
0 CH5CH2-N NH	0 CH5(CH2)2CH2-N NH	Il	V1NH	1610 3400 -
0 (CH5)2CH-N NH	^NH	1620 3270
CH, (CH9),CH9-/	V1C=O	1620 3270	3200
CH5 v r ^ CHCH2CH2-N^	y y
	^C=O

609810/0921

251

Fortsetzung Tabelle 1

0 M CH5 (CH2 ) 4CH2-NJH	öliges Material	Vc=0 1620 Vnh 3270
0 V- CH5(CH2)5CH2-N M	It	V0=O 1620 Vnh 3270
0 V- - CH5(CH2)^CH2-N NH	Il	V0=O 1620 \)m 3270
0 V- CH5(CH2)X0CH2-N NH	ti	Vc=o 162° Vnh 527°
[y-KJffl	ti	Vc=o 162° VNH 5300
0 CH* W * CH5(CH2)2CH2-N NH	It	V0=O 165° ^NH 55O°
0 CH5(CH2)2CH2-N NH CH5	ti	V0=O 165° Vnh 5300
0 CH3 (CH2)2CH2-N NH CH5	ti	Vc=o 1630 ' VnH 3200
0 (θ)-CH2-N NH	157 - 158°C (φ)	V0=O 1630 Am 3300

098 10/0921

Fortsetzung Tabelle 1

2519A00

-W ■ H2NCO-N NH	5	öliges Material	V^C=O	1700 3400	- 3250
0 V HOCH9CH9-N	ΛΝΗ j	Kp. 183- l85°C/2minHg	V^c=O	1620
0 \ CH2=CHCH2-N	~~ΜΗ _y	öliges Material	V1C=O	1650 3300
0 V CH2=CHCH-N	ΛΝΗ j	Il	V0=O	1620 3300
0 V- CH2=CCH2-N ■**■ *y	ΛΝΗ j	It	V1C=O	1640 3300
0 CH=CHCH2-N	ΧΝΗ /	Il	VnH	1660 3350
0 *		Il	V1C=O	1630
/ \ /—^	IH		VW	3300·
0 CH5CO-N . NH 0		184 - 185°C (EtOH)	1690 3190,	- 1650 3050
0 {O^CO/ NH O		177 - 17o°C (EtOH)	1680 3190,	- 16.50 3050 .

609810/0921

251SA00

Fortsetzung Tabelle 1

O CH3-N NH O	O	0	142	- I1B0C (IPA)	- 1000C (f ))·	Λη°	1680 3200	- 1620
O (θ)- CH2 -N NH O	V CH3COOCH2CH2-N	< NH _/	209(	DC (IPA)	- 113°C (CCl1+)	^C=O V1NH	1660 3230	- 1630
O O	0 0 CH^CH2-N NH		. 158C	3C (IPA)	- 1670C ((°) )	Λ=0 Vnh	1695, 3220	1660
0 0 CH3CH2CH2-N NH				- 1060C (IPE)	V0=O	1730	- 1650
	0 0 CH3(CH2)2CH2-N NH "^ V-/	öliges Material	- 115°G (IPE)	Vnh	3300	- 3200
	0 0 (CH^)2CH-N NH	124C	Vnh	1680, 3250	1650
	0 V- CH3(CH2)3CH2-N	98 -	Vc=o Vnh	1680, 3200,	1650 3100
0 CH3(CH2)4CH2-N^	111	Vnh	1695, 3240,	1670 3150
	166	V0=O Vnh	1650 3300	- 3200
0 NH j	104	Veh	1700, 3200,	1660 3100
0 HH	111	Vc=o Λή	1700, 3200,	1660 3100

609810/0921

Fortsetzung Tabelle

25194QÜ

0 CH3(CH₂)^CH₂-N NH - 115°C (IPE)

;₌0 1700, 1660 [H 3200, 3100

0

U CH3(CH₂)₆CH₂-N NH - 120⁰C (IPE)

j₌0 IVOO, 1660 [H 3225, 3100

0

CH₂=CHCH₂-N NH

136 - 137°C (Aceton )

_c=0 1680, 1655 3200, 3100

0 0

NH - 20¹I-⁰C (IPA)

«₌₀ 1690, 1645 IH 3260

0

ClCH₀CH₉N NH 128" - 129°C (EtOH)

₌₀ 1700 - 1650 3200 - 3100

0

CHvCHp-N NH 5 2

CH - 128°C (AcOEt)

;₌0 1660

JH 3200, 3030

0 0

CH3-N NH

CH3

146 - l> :=o 1660

200, 3100

HN NH

- 185⁰C (EtOH)

1720, 1660 3320, 3175, 3050

O/CHp-N HH 0

96 - 99⁰C (IPA-n-Hexan )

_;=0 1720, 1660

609810/0921

25194Od

Fortsetzung Tabelle 1

	NH	143	-IMS0C	(IPA)	^C=O 1765,	1720,
ο φ					1680 ^NH 3350
Cl3CCH2OCO-N NH 0	OJ 4-CH3 NH	210	- 212°C	(MeOH)	VC=O 1680
0	o(3) V-f-CH·* -CH2-N NH				VNH 3380,	3290,
HN	0	132	- 133°C	(EtOH)	3070
y 0		98 -	10O0C	(IPA)	V0=O 1715, ^NH 3275,	1685 3170
V HN y 0				V0=O 1715, Vm . 3360	1665

Bemerkung: IPA = (CH₃)₂CHOH IPE = (CH₃)₂CHOCH(CH₅) AcOEt = CH₃COCEpCOOCH₂CH EtOH = CH₃CH₂OH

609810/0921

- 27 Tabelle 2

reaktive Derivate von

A-N N-COH (III)

Verbindung	physikalische Eigen schäften	1	Il	I " IR (cnT1)
O CH5CO-N N-COCl	öliges Material	Il	Vc=0 1790, 1710, 1640
0 ClCH2CO-N N-COCl	Il	Il	MD=O 1790, 1730 - 1650
0 Λ Cl2CHCO-N N-COCl	Il	\{^0 1790, 1730 - 1650
0 Μ CHx (CH0)-, ^CH9CO-N N-COC J C. J-J C- \ /	Vc=0 1740, 1660, 1640
O CH5(CH2)5CH2CO-N N-COCl	Vc=o 1^40* 1680 - 1640
O CH5 (CH2 J4CH2CO-J^N-COCl	V1C=Q 1740, 1680 - 1640
• 0 CHv (CH5 KCH..CO-N N-COCl	Vc=O 1790, 1710, 1640

609810/0921

Fortsetzung T_a"belle

N-coci

öliges Material

1790, 1730, 1640

0 N-COCl 1740, 1660, 1630

N-COCl

C=O ^174O> ¹⁶⁴°

OV CO-N N-COCl 1730, 1650

CH₃O

CH₅O-O?)-CO-N N-COCl CH3O

V_c=0 1740, 1640

Cl 0 ClKOhCO-N N-COCl

\—/

1720, 1640

CH·^ 0

CH3CO-N N-COCl

1790, 1710, 1640

CH,SOp-N N-COCl

V_c=0 1790, 1700 YSO₂ 1320, 1140

r-4'

CH^CONHCO-N N-COCl 1790,

1720 - 1660

609810/0921

Fortsetzung T_abelle 2

0 (O/-NHC0-N N-COCl	öliges Material	4=0	1740, 1650	1720,
0 CH^CHpOCO-N N-COCl	Il	^C=O	1750, 1640	1720,.
0 r-i (CHj)5CCOOCH2-N N-COCl	Il	^C=O	1740 1670	- 1720,
0 CH5(CH2)4CH2-N N-COCl	Il	^C=O	1790,	1720
0 CH5(CH2^CH2-N N-COCl	Il	^C=O	1790,	1720
0 CH5(CH2)2CH2-N N-COCl CH5	Il	^C=O	1790,	1720
0 CH5(CH2)6CH2-N N-COCl	Il	^C=O	1790,	1720. j
0 HN N-COCl	Fp. 115 - 1160C (Zersetzung) (aus (Q) )	^C=O	1720,	1660
0 CH^ HN N-COCl CH5	Kristalle	1730,	1670

609810/0921

Fortsetzung Tabelle 2

O HN N-COCl CH3	Kristalle	^C=O	1720,	1660	1630
0 CH2COOCH2CH5 HN N-COCl	Fp. 59 - 6O0C (aus IPE)	^C=O	1710 1660	- 1730,	1650
0 CH5 HN N-COCl	Fp. 98 - 10O0C (aus (O))	^C=O	1725,	1650	1650
CH-zCO-N N-COCl	öliges Material		1720,	-	1640 !
O ((Sj- NHC 0-N N-C OC1	Il	^c=O-	1790, 1740 - 1700
O CH5-N ~VcOCl	Il		1710,
O CH5(CH2)2CHp-N N-COCl	Il	Vc=o	1730,
O CH7CH2-N N-COCl	11	^C=O	1730,
O (CKv j pCH-HJ -C OC1	Il	VH—f)	1720,

609810/09 21

2519AUÜ

Fortsetzung Tabelle 2

O CH5(CH2)5CH2-N N-COCl	öliges Material	\)c=0 1730, 1640
0 ί Π1Τ ^ PUfII nXJ M TJ Π Γ\Π Ί I \jXX'2 J q\j i±\s JTlQ ν -ΠO —Α* *" —^ v'^-7 -J-	It	Vc=0 1720, 1640
0 CH5(CH2)4CH2-N N-COCl	It	^C=O 1730, 1640
0 CH5(CH2)^CH2-N ^N-COCl	ti	^c=0 I73O, 1640
0 CH5(CH2)5CH2-N N-COCl	ti	Vc=0 1720, 1640
0 CH5 (CH2 ) 10CH2-Nv^N-C0Cl	ti	^C=O !720, 1640
0 JhVn N-coci	II	Vc=0 1730; 1640
0 CH-^ CH5(CH2)2CH2-N N-COCl	It	^C=O 17^O, 1640
0 V PU (CV ^ PtT TT TT ΠΓ\Π1 V/X1-? \ l/flo j pL-Ilp— il rl— UUti OH5	Il	Vp.^0 !720, 1640

609810/0921

Fortsetzung 'Tabelle 2

25I94ÜÜ

0 CH^(CHo)pCHp-N N-COCl CH5	öliges Material	V0^o 1730, 1650
\P HN N-COCl	Fp. 105 - 1070C	Vc=o 1730, 1650
O /"A >- (O)-CHp-N N-COCl ν / - \ /	öliges Material	V0=O 17 ?0, 16-15
O CH^ U * HpNCO-N N-COCl	T!	Vc=o 1700 - 1740
O HOCH2CH2-N N-COCl	II	Vc=o 1730, 1660 - IcJC
O CH2=CHCHp-N R-COCl	It	Vc=o 1720. i-.'C
O CH2=CHCH-N N-CGCl I CH^	Il	Vc=0 1730, 1650
O CHp-CCH-.-N IT-COCl ' \ " -'	Il	Vc=o 1730., 1650 ι

609810/0921

Fortsetzung Tab_elle__2

CH-zCH 0 'ι IK CHCH2-N N-COCl (trans-)	öliges Material	V1^0 1730, 1650
0 0 N-CH2-N N-COCl	Jp. 1500C (Zersetzung)	Vc=O 1670, 1720
0 - CH*C0-N N-CCCl 0	öliges Material	ν"0=0 1790, 1720 - 1670
0 (O/-C0-N N-COCl 0	ti	V1^0 1790, 1710, 1670
0 rA CH7-N N-COCl 0	11	v'c,;o 1^o, 1710 - 1660
0 — JJ (OV-CHp-N^ N-COCl -/ 0	Il	Vc=0 1790, 1710 - 1660 V0^0 1^'0' 1^0
0 C CHv-i: !7-COCl	Fp. 94 - 950C (Zersetzung) ( aus CHpCl-,- "Et2O)	\)C:,0 1790, 17; C, 1670
0 0 M' CHvCOGCH- CH- -17 II-COCl	öliges Material

609810/0921

2S18400

Fortsetzung Tabelle 2

0 0 CHsCHp-N N-COCl	γ P. 95 - 96°C (Zersetzung) ( aus AcOBu) -	Vr_n 1780, 1660
0 0 CH5CH2CH2-N N-COCl	öliges Material	V1C^0 1780, 1710 - 1640
0 0 CH5(CH2^CHp-N N-COCl	Il	^c=0 1780, 1660
0 0 (CHvJpCH-N N-COCl	.Fp. 130 - 1310C (Zersetzung)	Vc=o 1780, 1660,
0 0 CH5(CH2)5CH2-N N-COCl	öliges Material	MJ-O- 1790, 1720 - 16c5
0 0 M CH3(CH2)4CH2-N N-COCl	I!	Vc=0 1780, 1720 - 1640
0 0 CH^(CHp)PCHp-N N-COCl	M	V1C^0 1730, 1720 - 1640
0 0 CHv(CHp)-rCHp-N N-COCl	Il	V^0 17S0, 1720 - 1640
0 0 CHp-CHCH^-K N-COCl	Kristalle	^C=O 1775, 1660 - l.':-0

609810/0921

FortsetzungTabelle 2

O O (Q)-N N-COCl	Kristalle	^C=O	1785, 1720	- 1650
0 0 ClCH2CH2-N N-COCl	öliges Material	^c-,o	1790, 1680	1720,
0 0 CH5CH2-N^ N-COCl CH-*	Fp.. 65 - 700C (Zersetzung)	^C=O	1785,	1680
0 0 CH^CHp-N N-COCl CH3	Fp. 65 - 700C (Zersetzung)		1785,	1630
0 0 CH5CH2-N N-CSCl	Fp. 100 - 1010C (Zersetzung)		1725,	1675
HN N-COCl 0	Fp. 180 - l8l°C		1740,	1695
<OVCH9-N IT-COCl ο'	P.p. JO - 165°C	^C=O	1740,	167C
Cl5CCK2OCO-K "iT-COCl	öliges I-laterial	^C=O	1710	1750,

609810/0921

2S19A00

Fortsetzung Tabelle 2

0 ^ · HN N-COCl 0	Pp. 185 - 187°C (Zersetzung)	Y>c=0 I73O, 1690
ο© y-A- CH^ HN N-COCl 0	öliges Material	V0=O 1750, 1710 - 1655
(Oh CHp-N N-COCl O		^C=O 1735, 1725, 1710, 1675

Bemerkung:

Et₂O = CH₃CH₂OCH₂CH^ AcOBu = CH^COO(CH₂)

609810/0921

Die Verbindung der Formel (V) kann leicht erhalten v/erden, indem man das Salz einer Aminosäure (IX ) (jedes D-Isomere, L-Isomere oder Racemat)

H₂IT-R-COOH (IX)

und eines Alkalimetalle, eines Erdalkalimetalls oder einer stickstoffhaltigen organischen Base

wobei R die oben angegebene Bedeutung hat mit einem reaktiven Derivat der (Thio)carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (ill) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt. Bevorzugte Beispiele der Verbindung der Formel (V) sind D-Isomex^e, L-Isomere und Racemate der folgenden Verbindungen:

£<.-(4-Acetyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylessigsäure ^-(4-Chloroacetyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenyl. essigsäure p( -(4-Dichlor acetyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylaraino)phenylessigsäure CK~(4-Palmitoyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylessigsäure &-(4-Caproyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylessigsäure (λ- (4-Capryloyl-2-oxo-l-piperazino carbonylamino) phenylessigsäure ^-(4-jinarithoyl-2-oxo-l-niperazinocarbonylamino)-pher.yl essigsäure

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- 38 - 25194ÜÜ

p(-(4-Cyeic„exanecarbonyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl essigsaure ;X-(4-Benzoyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenyl essigsaure

q{-(4-Chlor-benzoyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl essigsäure

^-(4-p-MethoxybenKoyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylanr ao)phenyl essigsäure

£K -{^4- (3,4,5-Trimethoxyben2oyl) -2-oxo-l-piperazinocarbony!amino !phenyl essigsäure ίΛ-[4-(2,4-Di chlor" benzoyl)-2-oxo-l-pi per azine·- carbonylaminojphenyl essigsäure K-(4-Acetyl-3-methyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl essigsäure

p<c-(4-Methan-sulfonyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl essigsäure

(?(,-(4-Acetylaminocarbonyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl essigsäure (?(,-(4-Phenylaminocarbonyl-2-0 xo-l-pi pe razinocarbonylamino)phenyl essigsäure p(-(4-Äthoxycarboⁱiyl-2-o;io-l-piperazinocarbonylamino)phenyl essigsäure

C<_v-(4-Pivaloyloxymethyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl essigsäure #C-(4-n-Hexyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenyl essigsäure

Q{- (4-n-Butyl-2-oxo-l-ρiperazirlOcarboπylamiπo )-phenyl essigsäure

^-(4-n-Butyl-6-methyl-2-oxo-l-t!ipei^>azinocarbonylarnino)phenyl essigsäure

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^-(4-n-Octyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenyl essigsaure ^-(3-Oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl essigsäure

p(-(2,5-Diniethyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenyl essigsäure /X_i-(5-Methyl-3-oxo-l-piperasinocarbonylamino )-phenyl· essigsäure ίΚ- ^-Äthoxycarbonylmethyl^-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl essigsäure ^-(2-Methyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylessigsäure X-(4-Acetyl-2-rnethyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl essigsäure (7^-(4-Phenylaminocarbonyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl essigsäure ^-(4-Methyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenyl essigsäure X-(4-n-Butyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenyl. essigsaure ^-(4-_4thyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylaiEino)-phenylessigsäure pC-(4-Isopropyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylessigsäure ^-(4-n-Pentyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenyl essigsäure ^C-(4-iso-Pontyl-3-oxo-l-pipera zinc carbonyl-imino )-phenyl essigsäure f<_v-(4-ii-Hexyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylar:uno)-phenyl essigsäure

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i"\-(4-n-Heptyl-3-oxo-l-piperazinocai¹bonylamino)- __ y^. _ phenylessigsäure

p(-(4-n-Octyl-3-oxo-l-piperazinocarbony!amino)-phenyl essigsäure P^-^-n-Dodecyl-^-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenyl essigsäure ^-(4-Cyclopentyl-3-oxo-l-piperazinocarboriylamino)-phenyl essigsäure ^-(2-H3thyl-4-n-"butyl»3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl essigsäure p(-(4-n-Butyl-5-nie thy 1-3-oxo-1-piperazino carbony 1-amino)phenyl essigsäure ^-(4-n-Butyl-6-methyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl essigsäure ^v-(2-Phenyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)~ phenyl; essigsäure (?C-(4-Benzyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylessigsäure pC-(4-Carbamoyl-2-methyl-3-oxo-l-piperazinocarbon;"lamino)phenyl essigsäure CA-(4-/3 -Hydroxyäthyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl essigsäure ^-(4-Allyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenyl essigsäure i^-(4-iK,-Methylallyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl;essigsäure X-(4-/3-Methylallyl-^-oxo-l-piperazinocarbonylomino)-phenyl. essigsäure (X-(4-Trana-2-butenyl)-;^:-o:iO-l-pipera::inocarbonylamino)phenyl; essigsäure

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251940Q

ίΚ- (4-Morpholinomethyl-3-oxo-l-pipe j-azinocarbonyl- _ 4*4-amino)phenyl essigsaure

(X_(4-.Äthyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-propion;säure ^(-(4-Acetyl-2,5-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenyl essigsäure (K-(4-Benzoyl-2,5-dioxo-l-piperazinocarbony!amino)-phenyl essigsäure ^X₁-(4-Me thy 1-2,5-dioxo-l-piperazino carbonylamino )-phenyl essigsaure ^,-(4-Benzy 1-2,5-dioxo-1-pipera zino car bony lamino)-phenyl essigsaure (^- (4-Hethyl-2, ^-dioxo-l-pipei^azinocarbonylamino )-phenyl essigsäure ^-(4-Acetoxyäthyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyla.mino)phenyl essigsäure C^-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazJ nocarbonylamino)-phenylessigsäure p(_r(4-n-Propyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) phenyl essigsäure ^-(4-n-Butyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamir.o )-phenyl essigsäure (X~(4-Isopropyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamin ο)phenylessigsäure C<_v-(4-n-Pentyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl essigsäure p^l\-(4-n-Hexyl-2,3-dioxo-l-X)iperazinocarbonylamino)-phenylessigsäure

0(- (4-h-Hep tyl-2,X'-dioxo-l-piperasinocarbonylamino )phcnyl essigsäure

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^(-()|-n-0ctyl-2,3-f-iioxo-l-pipor;izinocaiⁱbonylamino)- phenyl essigsaure

X-(4-Allyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenyl essigsaure

jp(_ (4-Phenyl-2 ,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) phenyl, essigsaure

(^-(4-β-Chlor ä thy1-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl essigsäure ■^-(4-Pyrrolidino äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl essigsäure X-(4-Methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-p-hydroxyphenyl essigsäure

i/\- (4- Äthyl- 2,3-dioxo-l-piperazinocarbon.ylaniino )-p-hydroxyphenyl essigsäure

(X-(6-Methyl-4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylessigsäure p(-(4,6-Qimethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylainino)phenyl essigsäure

X- (4- Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinothiocarbonylamino )phenyl essigsäure

#V(4-Methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyla.^rr.ino)-1,4-cyclohexadienyl essigsäure

X-(4-Kthyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylanino)-1,4-cyclohexadienyl essigsäure

PC-(4-n-Propyl-2,3-dioxo-l-piperazinoc-jirbonylämino )-1,4-cyclohexadienylessigsäure

£\-(4-n-Butyl-2,3-dioxo-l-piperszinocarbonylamino)-1,4-cyclohexadienylessigsäure

(/\- (4-Me thy 1-2,3-dioxo-l-piperorAnocarbonyl::i:iino )-2-thienylessigsäure

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K-(4-Äthyl-2,^-dioxo-l-piperazinocorbony!amino)-2-thienylessigsäure

i^.-(4-n-Propyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-2-thienyl essigsäure

(/sr- (4-n-Butyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-2-thienylessigsäure

i?^-(2,2-Pentamethylene-3,5-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl essigsäure (X₁- (4-Benzyl-2,2-pentainethylene-3, 5-dioxo-lpipei'azinocarbonyla.'üino ; phenylessigsäure l/\-(4- β , β ,β -Trichlor ä thoxycarbonyl-2, 2-pentamethyleno-3, 5-dioxo-l-piperazinocax'bonylamino)pheny1 essigsäure

i^-(3,5-Dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylessigsäure

C^ -(2-Methyl-2-phenyl-3,5-äioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyl essigsäure iX-(4-Benzyl-2-methyl-3,5-dioxo-l-piperazinocarbonylamino ) phenyl es si gsäux"e tfs -(4-Methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylanino)-phenyl essigsäure

Als reaktives Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (V) kann jedes reaktive Derivat dienen, welches normalerweise bei der Synthese von Säureamiden aus Carbonsäuren eingesetzt werden kann. Solche reaktiven Derivate sind z. B. Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydrice mit organischen oder anorganischen Säuren, aktive Säureamide, Säurecyanide, aktive Ester oder dgl..

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Besonders bevorzugt sind .Säurechloride, gemischte Säureanhydride und aktive Säurcamide. Beispiele der gemischten Säureanhyr]ride sind gemischte Säureanhydride mit substituierten Essigsäuren, Alkyl carbonsäuren, Arylcarbonsäuren und Aralkylcarbonsäuren; Beispiele der aktiven Ester sind Cyanomethylester, substii. rierte Phenylester, substituierte Benzylester, substituierte Thienylester oder dgl,; Beispiele aktiver Säureamide sind li-Acylsaccharine, K-Acyljmidazole, li-Acylbenzoylamide, NjN-Dicyclohexyl-N-acylharnstoife, N-Acylsulfonamide, oder dgl..

Verbindungen der Formel (VI) können z. B. gemäß Verfahren (1) oder Verfahren (2) erhalten werden. Einige der Verbindungen, welche bei Verfahren (3) erhalten werden, können als Ausgangsmaterialien bei dem Verfahren (3) eingesetzt werden. Es kennen alle D-Verbimdungen, L-Verbindungen und Racemate der Formel (Vl) eingesetzt■werden.

Tm folgenden sollen die Verfahren (1), (2) und (3) näher erläutert we .■ -d en.

Das Verfahren (1) und das Verfahren (2) können unter im wesentlichen gleichen Bedingungen durchgeführt v/erden. Hierzu wird die Verbindung der Formel (il) oder der Formel (IV) in mindestens einem inerten Lösungsmittel, ζ. B. Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, "Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Methoxyäthanol, Diäthyläther, Isopropyläther, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat, Methylisobutylketon oder dgl. aufgelöst. Die erhaltene Lösung oder Suspension wird mit einem reaktiven Derivat der Verbindung der Formel (III) oder mit einer Verbindung der Formel (V) oder einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (V) in Gegenwart oder Abwesenheit einer 3ase bei einer Temperatur im Bereich von -60 ⁰C bis SO ⁰C und vorzugsweise im Bereich von -40 ⁰C bis 30 ⁰C umgesetzt. Dabei kommen die folgenden Basen in Frage: Anorganische Basen, wie Alkalihydroxide, Alkali-

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2 5 19 4 ü Q

hydrogenearbonate, Alkalicarbonate, Alkaliacetate oder dgl.; tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, N-Hethylpiperidin, N-Methylmorpholin, Lutidin, Collidin oder dgl.; sekundäre Amine, wie Dieyclohexylamin, Diäthylamln oder dgl,. Wenn die Verbindung der Formel (V) bei dem Verfahren (2) in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes eingesetzt wird, so kann die Umsetzung des Verfahrens (2) in Gegenwart eines delrydratisierenden Kondensationsmittels, wie NjN-Dicyclohexylcarbodiimid, J]-Cyclohexy 1-Ii '-rr'ornholinoäthylcarbodiimid, Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid, N,N¹ Carbonyl-(2-niethyliinidazol) , einem Trialkylester der phosphorigen Säure, einem Athylester der Folyphosphorsäure, I^ic.vphoiOxychloi-id, riiosphortrichlorid, 2~Chlor-1,3,2-dioxaphospholan oder G^azolylchlc /id durchgeführt werden. Als GaIz der Verbindung der Formel (V) kann man ein Alkalimetallsalz, ein Krdalkaliir,etallGalz, ein Anunoniurnsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, wie Triinethylamiri, Dicyclohexylamin oder dgl. einsetzen.

"Das Verfahren (3) wird in folgender tfeise durchgeführt. Wenn in der Verbindung der Formel (VI) die Gruppe B keine heteroaroirr».tische IT-C^id-Thio-Gruppe mit einer Mercaptogruppe an dem der N-Oxidgruppe benachbarten Kohlenstoffatom ist, sondern eine der anderen genannten Gruppen, so wird die Verbindung der Formel (VI) mit der Verbindung der Formel (VII) oder einem tertiären Arnin in mindestens einem Lösungsmittel, ζ. B. V/asser, Methanol, Atharol, Fropanol, Isopropanol, Sutanol, Aceton, I-^ethyläthylketon, Iiethylisobutylketon, Tetrahydrofuran, .Cioxan, Acetonitril, Äthylacetat, Kethoxys than öl, Biinethüxyäthan, .Dimethyl fornamid, .Dimethylsulfoxid, :?-ichiormethan, Chloroform, Dichlorethan oder dgl. umgesetzt. Die obige Umsetzung wird vorzugsweise in einem stark polaren LcsunvsTittel, -vie lasser oder dgl. durchgefülirt. In diesem Fall ^.at der pH der Reaktionslösu" ζ vorteilhafterv/eine einen V.'ert im .Bereich von 2 bis 10 und insbesondere im Bereich von 4 bis 8. Der gewünschte pH-Wert kann durch Zusatz einer

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Pufferlösung, wie ITatriuinphosphat (Phosphatpuffer) -eingestellt v/erden. Die Reaktionsbedingungen unterliegen keinen besonderen Beschränkungen. Gewöhnlich v/ird die Reaktion jedoch bei 0 bis 100 ⁰C während einer Reaktionsdauer von mehreren Stunden bis mehreren zehn Stunden durchgeführt. V/enn die Gruppe B in der Formel (Vl) eine heteroaromatische IT-Gxid-Ihio-Gruppe mit einer Kercaptogruppe an dem der IT-Oxidgi/uppe benachbarten Kohlenstoffatom ist, so wird die Verbindung der Formel (Vl) mit der Verbindung der Formel (VIl) in dem genannten Lösungsmittel in Gegenwart einer Kupfer-II-Verblndung durchgeführt. Diese Umsetzung ist besonders vorteilhaft, wenn als Verbindung der Formel (VII) ein Alkohol verwendet wird, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, n~3ulylal\:ohol, Benzylalkohol, Athylenglycol oder dgl.. In diesem Falle verläuft die Umsetzung auch glatt, wenn rr.an als Reaktions'nedium einen Alkohol'uberschu3 einsetzt,- Als Kupfer-I!-Verbindungen kommen bei diesem Verfahren organische oder anorganische Verbindungen in Frage, wie Kupfer-II-chlorid-, -bro:::id, -fluorid, -nitrat, -sulfat, -borat, -phosphat, -cyanid, -formiat, -a.eetat, -propionat, -citrat, -tartrat, -benaoat, -salicylat oder dgl. Die Kenge der Kupfer-I!-Verbindung beträgt vorzugsweise 1/2 KoIe pro I-iol der Verbindung der Formel (Vl). Tie Reaktionsteinperatur und die Reaktionsdauer können je nach Art der Verbindung der Formel (VI) der Kupfer-II-Verbindung und der Verbindung der Formel (VII) ausgewählt werden. Gewöhnlich arbeitet man bei einer Temperatur im Bereich von 0 G bis 100 C und während einer Reaktionsdauer von mehreren Minuten bis mehreren Ta«-en.

Reaktionsbedingungen der Verfahren (1), (2) und (3) unterliegen keinen Beschränkungen und können je nach Art der reagierenden Stoffe ausgewählt werden.

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Die nicht-toxischen Salze der allgemeinen Formel (i) in

-ι
denen R ein salzhildendes Kation ist, können leicht nach allgemeinen Verfahren erhalten werden, und zwar aus Verbindungen der allgemeinen Formel (i), in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe ist.

Man kann somit die Penicilline der Formel (T) leicht nach den Verfahren (1) und (2) erhalten, während man die Cephalosporine der Formel (I) leicht nach einem der V er fr- hr en (1), (2) oder (3) erhält.

Im folgenden seien einige typische Penicilline und Cephalosporine gGinäS vorliegender Erfindung, aufgezahlt. Die genannten Penicilline können nach den Verfahren (1) und (2) hergestellt wei'den und die genannten Cephalosporine können nach einem der Verfahren (1), (2) und (3) hergestellt v;erden.

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■ Penicilline:

6-[d(-)- /X_b-(4-acetyl-2-oxö-l-piperazinocarbonylamino )-phenylacetamidojpenicillan säure, 6-[d(-)- X-(4-dichlor ■acetyl-2-oxo-l-piperaziriocarbonylamino)phenylacetamido]penici]lan säure, 6-[d(-)- ^-(4-enanthoyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino )phenylacetamido [penicillamäure, 6-[d(-)- p(-(4-cyclohexc;n carbonyl-2-oxo-l-piperasinocarbonylamino phenylacetamidojpenicillan. säure, . 6-[d(-)- iX-(4-acetyl-3-methyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidojpenicillan säure, 6-[d(-)- X-(4-methan sulf onyl-2-oxo-l-pipei"c;sinocarbonylamino )pheny¹· -scetamidoj penicillan säure, 6-[d(-)- (X-(4-n-hexyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamidojpenicillan säure, 6-|_D(-)- j<-(4-n-butyl-2-oxo-l-piperazinQcarbonylamino)-phenylacetamido]penicillan säure, 6-[d(-)-X-(4-n-butyl-6-methyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylaraino)phenylacetamidoJpenicillanßäure, 6-[d(-)- ίχ -(4-n-octyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylaminc jphenylacetamidojpenicillan säure, 6-[d(-)- Ci-(4-pivaloyloxymethyl-2-oxo-l-pipjrazinocarbonylamino)pheny!acetamidoJpenicillansäure, 6- [d (-) - cK- (4-palmitoyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidojpenicillan säure, 6-[d(-)-X-(4-capryloyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoJ penicillan säure, 6-[d(-)- i<-(4-cat.royl-2-oxo-l-piperazinoc3rbonylamino)-phenylacetarii-idoj penicillan säure,

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6-[d(-)- pC-(4-chlor iacetyl-2-oxo-l-piperazinocarbonyl-

amino)phenylacetamido]pen leillansäure, _;

6-[d(-)- X-(4-bonzoyl-2-oxo-l-pipe-razinocarbonylamino) -

phenylacetanr dolpenicillansäure, 6-[d(~)- oi—(4-p-chlor· benzoyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillan säure, .

6-[d(-)- p( -(4-p-methoxybenzoyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylaminojphenylacetamidojpenicillan säure, _ 6-iü(-)-iK-[4-(3,4,5-triiriethoxybenzoyl)-2-oxo-lpiperazinocarbonylaminojphenylacetamidojpenicillan säure,

6—[D(-)-(Κ-\_Α-{2,4-dichlor bensoyl)-2-oxo-l-pipc-razinocarbonylaminojphenylacetamidojpenicillan säure, 6-[d(-)~ ^(-(4-acetylaminocarbonyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetaniidoJpenicillan saure, 6-[D(-)-^-(4-phenylaminoearbonyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacGtamido]penicillan säure, 6-[d(-)- ^x-(4- äthoxycarbonyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino )phenylacetamido lpenicillan säure, 6-[d(-)- iX-(4-methyl-3--o:io-I-piperazinocarbonylamino)-phen3^rlacetamido lpenicillan säure,

6-[d(-)- ^X-(4-n-butyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylaniiriO)-phenylacetamido]penicillansäure,

6-[d(-)- p(,- (4-äthyl-^-oxo-l-piperazinocarbonylamino) phenylacetamido]penicillan säure, 6-[_D(-)- ^X,-(4-isopi"opyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)pheriylacetEinido Jpenicillan säure, 6-[d(-)- p(-(4-n-pentyl-3-oxo-l-pipers2inocarbonylarriirio)phenyl3cetami-lo]p-3nicillan säure,

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so

6-[d(-)- (X-(^iso-pentyl-^-oxo-l-piperazinocarbonylaraino)phenylacetaraido]penicillan säure, -

-)- _£X-(2-rnethyl-4-n--butyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido lpenicillan säure, 6-[d(-)- (X-(4-n-butyl-5-methyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillan säure, 6-Γϋ(-)- |X-(4-n.-butyl-6--methyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidojpenicillan säure, 6-[d(-)- (X-(4-benzyl-3-oxo-l-piperazinocarbon.vlamino)-phenylacetaraidojpenicillan säure, 6-[d(-)- X-(4-/3-hydroxy äthyl-3-oxo-l-piperazinocarbonyl&mino jphenylacdtarr.ido jpenicillan säure, 6-[D(-)-_vX_i-(4-acetyl-2-methyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetaip.idolpenicillan säure, 6—[_D( —)— p(-(4-carbamoyl-2-methyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino )phenylacetamidojp-3nicillansäure, 6-|jD(-)- X-(3-oxo-l-pipe:r-azinocarbonylamino )phenylacetamidojpenicillan säiiie,

6-[d(-)- i>i-(2,5-dimethyl-3-oxo-I-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidojpenicillansäure, 6-pD(-)- iX-( 5-niethyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamidoJpenicillansäure, 6-[D(-)-(X-(2-äthoxycarbonylmethyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidojpenicillan säure, 6-[d(-)-X-(2-methyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetaraidojpenicillansäure, 6-[d(-)-X-(4-äthyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-propionamidojpenicillanse^are, 6-[^D(-)- X-(4-allyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamidojpenicillonsäure, -

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-)-£<-(4- jX-rnethylnllyl-3-oxo-l-pipera;:inocarbonylomino )phenylacetui7 doJpenicillansäure, 6-[d(-)-i?(-(4-/3 -raethylallyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoJpenicillansäure, 6-JD(-)- iK-[4-(trans-2-butenyl)-3-oxo-l-pip"i "azinocarbonylaminojphenylacetamidojpenicillansäure, 6-j^D(-)-^-(4-n-hexyi-3-oxo-l-piperazinocarbo>.ylainino)phenylacetaraidojpenicillansäure, 6-|_D(-)- iK-(4-n-heptyl-5-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetaraido]penicillansäure, 6-[_D(-)- ^\-(4-n-octyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino) phenylace tamido J penici.llansaiire, 6-[_D(-)- _vX-(4-n-dodecyl-3--oxo~l~pipeiⁱazinocarbonylamino)phenylacetamidolpenicil.l ansäure, 6-[ΐ>(-)~ ,X-(4-cyclopentyl-3-oxo-l-piperazinocarbonyl·- amino)phenylacetamidoJpenicillan säure, 6-[p (-)- X- (4-phenyla'ninocarbonyl-3-oxo-l-j)iperazinccarbonylarnino )phenylacetanido]penicillansäure, 6-[jD(-)-^ - (2-phenyl-3-oxo-l-pipers:'Ληοcarbonyl&mino ;-phenylacetamidoJpenicillsn säure, 6-[D(-)-_lX-(4-;norpholinomethyl-3-oxo-l-pip"er-'izinocarbonylamino )phenylacetamidojpenicillanstVure, 6-[d(-)- p(-(4-acetyl-2,5-dioxo-l-piperazinocarbonylamino) phenyl a ce tamido Jp-3n ic ill an säure, 6-[_D(-)- ^(-(4-benzoyl-2, ^-dioxo-l-piperazinocarbonyiaraino)phenylscetamidoJpenicillan säure, 6~[d(-)- ₁X-(4-methyl-2,5-dioxo-l-piperazinocarbonylamino )ph&nyl;3ceiarnidolpenicillan säure,

mino ){ henylacetamidojpo-nicil] an säure ,

609810/0921

6-[d( -)- Λ-(4- äthyl-2 ,3-dioxo-l-piperaziriocarbonyl- _ ^^^, amino )phenylocetamido !penicillin säure, 6-[d(-)- χ-(4-methyl-,? ,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino )phenylacetamido Jpenicillan.säure'", 6—Qd( —)—p^-(4-n-propyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillan säure", 6-[d(-)~X~(4-n-butyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäure, 6-[D(-)-^)(-'(4-iso-propyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl- amino)phenylacetamido1penicillansäure, 6-[d(-)-- /X-(4-acetoxyäthyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino )phenylacetamidojpenicillan satire, 6-LD(-)-(X-(4-allyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansäui'e, -6-[_D(-)-p(-(4-phenyl-2, 3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoJpenicillansäure, 6-[_D(-)- iK-(4-/3 -chlor ä thy 1-2 ,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillansä\ire, 6-j_D(-)- (X-(6-methyl-4-äthyl-2, 3—dioxo-1-piperazinocarbonylarnino )phenylacetaraido] penicillan säure, 6-[d(-)-,7 -(4,6-diraethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidolpenicillansäure, 6-[d(-)-/X-(4-n-pentyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl- amino)phenylacetamido] penicillansäure,.

6-[_D(-)- X~(4-n-hexyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido"]penicillansäure, 6-j^D (-)-£(- (4-n-heptyl-2, 3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidοJpenicillansäure, 6-^D(-)-^-(4-n-oetyl-2,3-dioxo-l-piperazinoearbonylaraino ) pheny lace t amid ο J pen i cillans äur e.,

609810/0921

- )-pc-(4-äthyl-?,5-^f-iioxc-l-piperazinothiocarbonyl- .amino)phenylacütamido]i> enieillansäure, 6-[d(-)- X-(4-methyl-?,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamidojpenicillan säure, 6-(jD(-)- i\-(4-äthyl-2, 3-dioxo-l-piperazinocarbonylaraino)-p-hydroxyphcnylacetami dojpenicillan .-säure, 6-^D(-)- _lX-(4-i^rnethyl-2,3-dioxo-l-piperazii!Ocarbonyl-•nino)-]., 4-cyclohexadienylacetamidoJpenieillan satire, 6-\j)(-)- X- (4-äthyl-2 , 3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-l,4-cyclohexadienylacetamidolpenicillan säure, 6 — j_D(—) — X-(4-n-propyl-2, 3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-l,4-cyclohexadienylacetaraidojpenicillansäure, 6-\j)(-)- X-(4-n-butyl-2, 3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-l,4-cyclohexadienylacetamidolpenicillan säure, 6-[_DL-X-(4-rnethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-2-thieny!acetamidolpenicillan säure, 6-{_DL- X"(4-äthyl-2 ,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino )-2-thienylacetaraido]penicillan sj'ure, 6-[dL~ X-(4-n-propyl-2,3-dio:/o-l-piperadinocarbonylamino)-2-thienylacetamidojpenicillan säure, 6-[dL-X-(4-n-butyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-2-thienylacet&.midoJpenicillan säure, 6-[d(-)- X-(2,2-pentainethylen -3,5-dioxo-l-piperazinocarbonylanf!ino)pher:ylaceta:nido Jpenicillan säure 6-[_D(-)- (X-(3, 5-dioxo-l-piperazinocarbonylaraino )-phenylacetamidoj penicillan säure,-

6-[d(-)- ₁X-(2-nethyl-2-phenyl-3,5-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)i.henylacetamido]penicillan säure, 6-[d(-j-χ-(4-benzyl-2,2-pentarnethylen -3,5-dioxo-lpiperazinOCr₁ rbonyla.nino )phenyla jetamido Jpenicillansäure,

609810/0921

6- [p(-)—α-(4-β, β, ß-trichloräthoxycarbonyl-2, 2-pentamethylen-3,5-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamidqJpeni-C-i 1 lansHure,

6- \p(-)-a-(4-benzyl-2-inethyl~2~phenyl-3, 5-dioxo-i-piperazinocarbotiyTamino)phenylacetaniidqJpenicillaiisä.ure, Pivaloyloxyniethyl-6- [p (-)-a-(2-n!ethyl-3-oxo-1-piperazine— oarbonylcnni\no) ph eny !acetamido] penicillanat, .rhthal idyl-c- [p(-)-a-(4-.T.ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboriylaiiiirio)phenylaceta'"'idoj penicillanat, Fhthalidyl-6- [p(-)--a-(4-äthyl--" , 3-dioxo-1-piperazinocarbony 1 amino) phe:ry ] ace ii-un ic ο J;-_ -n i c ill a nat, ?hthalidyl-6-j D(-)-a -(4-iso-propyl-2,3-dioxo-1-piperazinoc a r b ο iiy 1 ar. i "-ί ο ) ph e ny 1 a c e t am i d ο j ρ e rs i c i 11a na t, Ththalidyl-6- j_D(-) -a- (4-n-butyl-2 , 3-dIoxo-1 -piperazinocarbonyl a?iino) phenyl acetamidq]penicillanat, Methoxy:.aethyl-6- [ D(- ) -a-(4-r:e thyl-2, 3-dioxo-i-pIperazinoearbonylairii no) phenyl ac etamido j penicillanat, Kethoxyjae thyl-6-[_D (-) -cc- (4-äthyl~2,3-d i oxo-1 -piperazine— carbonyl ami no) phenylacetaraidoj penicillanat, T-ietho>-y:fiethyl~6-p'(-)-ct-(4 n.-butyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyT amino) phenylace tarr. i.d ο | penic i] Ί anat, I-'iethoxyne1:^v!yl~6-L0(-)-cx-(4-iBo-nropyl-2, 3-^f3ioxo-1-piperaziiiocarbonylamino)phenyl ace tamidojpen ici1lanat, I'^Tethoxyniethyl-6—jj?(-) -ct-(4-n-octy 1-2 , 3-dioxo—1-piperazinocarbonyl am ino ) phenyl ac e tarrd d ο j peni c i 1 lariat, ?ivaloyloxy.T,ethyl-6- 'D(-)-a-(4-~me thy 1-2,3-öioxo-1 -piperazinecarbony!amino)phenylecetaraio|penicillanat, ΐ ivaloyloxynethyl-6- [_D(-)-a-( 4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenyla.ceta.inido Jpenicillanat, Pivaloyloxyraethyl-6-|_D(-)-a-(4-n-octyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbony!amino)phenylacetamidojpenicillanat, S-Piperidinoäthyl-6-j D(-)-a-(4-niethyl-2,3-dioxo—1~piperazinocarbonyla-inino)phenylacetaraidoj penicillanat, :^:i-Piperidino?thyl-6-J_D(-)-a-(4-n-cctyl-2.3-dioyo-i-piperasinocarbonylaraino)phenylacetanidο jpenicillanat, 2-I"orpholir:oäthyl~6- D(-)-a-(4-raethyl-2,3-dioxo-1~piperazinocarbonylamino)phenylacetarriido penicillanat,

609810/0921

ß-Morpholinoäthyl-6-_LD(-)-a-(4-n-octyl-2,3-dioxo-1-piperazinoearbonylamino) plienylacetamidoj penicillanat oder dergleichen.

Cephalosporine:

7-[D(-)-0<-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-3-methyl-A^-cephem-4-carbon-

säure,

7-\_D{-)- (X-(4-'Athy 1-2 ,3-dioxo-l-piperazinocarbony 1-amino)phenylacetamidol-3-methyl-A^-cephem-4-carbo n- -

säure,
7_[^D(_)_/^_(4_n-propyl-2,3-dioxo-l~piperazinocarbonylamino)pheny!acetamido]-3-methyl-A5-cephem-4-carbo n-

säure,
7_[^D(_)_ p<_(4-n-butyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl-

amino)phenylacetamido]-3-methyl-A^-cephem-4-carbon- - säure,

7-{_D(-)- ^(-(4-n-pentyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino )phenylacetamido]-3-niethyl-A-^/-cephem-4-carbon— säure,

7-[p(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-p.iperazinocar"bonylamino)-phenylacetamido]-3-j5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thio- ^-cephem-4-car "bonsäure

609810/0921

7-Td(-) X-(4-n-hexyl-2,3-dioxo-l-p.iperazinocarbonylamino)phenylacetamidoj-3~methyl-A^-cephem-4-carbonsäure ,
7-[d(-)- /X-(4-n-heptyl-2,3~dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-3-raethyl-A5-cephem-4-carbon-

7-[JD(-)-#,-( 4-n-octyl-2,3-dioxo-l-piperazino carbony 1-amino)phenylacetcimido']-3~rnethyl-A5-c

7-Td(-)- O(~ (4-rnethyl-2 ,'3-dioxo-l-^ iperaainoearbonylamino)phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-A5-cephein-4-

carbonsäure,

7-[_D (-)-P<-(4-n-pr opy 1-2, 3-d ioxo-1-piperazino car bony 1-amino )phenylacetamido J -3-acet oxy methyl- A-^?-cephem-4-

carbonsäure,

7~[_D(-)-i<-(4-äthyl-2, ^-dioxo-l-piperazinocarbonyl-

amino)pheny !acetamido]-3-acetoxyme thyl-A^-cephem-4-

carbo nsUure,

7-|_D(-)- ft- (4-iso-propyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-3-acet ■-xyraethyl-A'-cephein-4-

carbo nsrare,

7-[_D(-)-^-(4-äthyl-2,.3-dioxo-l-piperazinothiocarbonylamino )phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-/j_i?-eephem-4-carbpnsäure,

7-[^D(-)-^(-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinothiocarbonylamino)phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-A^-cephem-4- carbo. ns sure,

7-[_D(-)- i\-(4-methyl-2, ^-dioxo-l-piperazinocarbonylamino )phenylacetnniidoJ-3-[_2-(5-methyl-l,3,4-thiadia^olyl) thiomethylJ-/A'-cephen:-4- carbo ns?!ure,

609810/0921

amino)phenylacetainido]-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl]-

A3-cephem-4-carbonsäure_f 7_[d(_)_ _ix_(4_n-propyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl-

araino)phenylacetamidoJ-3-[2-(5-meIhy1-1,3,4-thiadiazolyl)-

thiomethyl]-A^-cephem^-carbonsäure, 7-[d(--)- ^-(4-n-butyl-2,3~dioxo-l-piperazinocarbonyl-

amino)phenylacstamido]-3-[2-(5-raethyl-l,3,4-thiadiazolyl)-

thiomethyl]-A^-cephem-4-carbonsäure;--7-[_D(-)- ^-(4-phenyl-2,3-^fiioxo-l-piperazinocarbonyl-

amino)phenylacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-

thiomc;thyl]-Ä^-cepheni-4-carbo:n.säure, 7-[ΐ>(-)~ £K- (4-methyl-2,3-dioxo-l-pipsrazinocarbonyl-

amino )phenylacetamidoJ-3-[jJ-(l-niethyl--l ,2,3, 4-tetrazolyl )-

thiomethyl]-A^-^cePhem~4-carbonsäure, 7-[D(-)-i>(-(4-athyl-6-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbony !amino) phenylacetamido]-3- \j>- (1-methyl-l ,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A^-^cePh^em-4-carbo nsäure, ~

7-[d(-)- X-(4,6-dimethy1-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl-

amino)phenylacetamidoj-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-

thiomethylJ-A^-^GePhem-4-carbo nsäure, 7-[D(-)- X-(4-phenyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl-

amino)phenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-

thiomethyl]-A^-cephem-4-car bonsäure, 7-[d(-)- ,X-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-3-Ϊ5-(1,3,4-thiadiazolyl)- thiomethyl]- A^-cephem-4-carbonsäure, 7-[d(-)- ^-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetaraido]-3-[5-(1,3 _f4-thiadiazolyl)-thiomethyl] -A^-cephera^-carbonsäure,

^ 609810/0921

25134U0

7-[D(-)-iK-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl-

amino)phenylacetamido]-3-[2-(l-methyl-l",3_f4-triazolyl-t-hiomethyl]

/V^-cephem^-carbonsäure, -

7-[d(-)- 0(-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-3-[2-(1-methy 1-1,3 ,4-triazolyl)-thiomethyl^]-_//\5_cephem-4-carbonsäure, 7-[d (-)-<?(-(4-pheny 1-2,3-diox o-1-piperazinocarbonylamino )phenylacetamido]-3-[2-(l-methy 1-1,3,4-triazolyl)-thiomethylj-/\5-cephem-4-carbonsaure, 7-[d(-)- X- (4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbony 1-amino)propionamido1-3-acetoxymethyl-/\3-cephem-4-

carbonsäure,

7-[d (-)-X-(4-me thyl-2,3-dioxo-l-piperazino carbony 1-amino)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(l-methyl- l>2,3;4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A^-^ceP^nem-4-carbon-- '

säure,

■^: -LD(-)-^(-(4-niethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)pheny lace tamido 1-3-azidome thy 1-A^~^ceph^em~4-

oarbonsäure,

7-[d (-)-iK- (4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazino carbony 1-amino) phenylace tamido J-3- [5- (1-methyl-l ,2,3,4-t etrazolyl) thiomethyll-A^-cephem-4-carbonsäure, 7-[d {-)-&(-{ 4-me thy 1-2,3-dioxo-l-piperazino car bony 1-amino )phenylacetamido]-3- [5-(1-me thy 1-1,2,3,4-t etrazolyl)-thiomethyll-A^-^cePhem-4-carbonsäure, 7-[D(-)-<X-(4-methy 1-2,3-dioxo-l-piperazino carbony 1-amino) phenylace t amido J -3- [2- (1,3,4-t riazolyl) -thiome thylj A3-cephem-4-carbo nsäure,

7-[D(-)-(X-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-3-[5-(1,2,3,4-tetrazolyl )-

609810/0 9 21

•thiomethyl]-A^-cephem-4-carbonsäure, " 7-[D(-)-^-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-3-^5-(1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylj-A^-^cephem-4-carbonsäure, 7-[D (-)-/><;-(4-methyl-2,3-dioxo-l-pi perazinocarbony 1-amino)phenylacetamidoJ-3-[2-(5-methyl-l,3,4-oxadiazolyl) thiomethylj-A^-cephem-4-carbonsäure,

7-[ D(-)-A-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetaraido]-3-[3-(2,6-dimethy1-5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-triazinylJ-A^-cephem-4-Oarbon-

säure,

7-[D(-)-^p(-(4-äth5rl-2, J-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoJ-5-[2-(4-methyloxazolyl)-thiomethylj-A^-cephem-4-carborLSäure, 7-[D(-)-/?(-(4-ffiethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoj -3-\_2- (4-methyl thiazolyl) thiomethylj-/^-cephem-4-carbonsäure, 7-[D(-)-^K-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazino::arbonylamino)phenylacetamidoj-3-[2-(pyridyl-1-oxide)-thio- methylj-A^-cephem-4-carbonsäure, 7-[D(-)-iP(-(4-methyl-2, 3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoJ-3-(2-thiazolinylthiomethyl)- Δ 3-cephem-4-carbonsäure,

7-£d(-)-£<-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoJ-3- \_2-(1-methylimidazolyl)-thiomethyl ]- Δ ^-cephein-4-carbo nsäure, 7-[D(-)- ^X-(4-rnethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamiao]-3-(2-pyrimidinylthiomethyl}- /\3-cep?iein-4-carbonsäure,

609810/0921

amino)phenylacetamido]-3-[3-(6-methylpyridazinyl)-thiomethylj-A-'"-^cephem-4-carbo nsäure, 7-[d(-)-p( -(4-raethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetaraido]-3-[l-(4-methylpiperazino)-thiocarbonylthiomethylj-A^-^cephem-4-carbo n- .

saure,

-)- P{- (4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoJ-3-L5-(3-methylisoxazoIyI)-carbonylthiomethyl]-A^-cephem-4-carbonsäure, 7-[D(-")-^-(4-methyl-2,3-d.ioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetaaido]-J-äthoxythiocarbonylthiomethyl-A-⁾-cephem-4-carbonsäure,

7-\Τ>{-)-ρ{ - (4- ät boxy car bony 1-2-oxo-1-piperazi no car bony amino)phenylacetamido1-3-methyl-A^-cephem-4-carbon.—

säure,

7-[D(-)-/X-(4-n-hexyl-r3-oxo-l-piperazinocarbonylamino ) pheny lac et amido J -3-methyl-A^-cephem-4- carbonsäure ,
7-[d(-)-X-(4-acetyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamidoj-3-[2-(5-methyl-l,Z,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-A^-cephem-4-carbonsäure, 7-[jD(-)-0(-(4-methan sulfonyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoJ-3-[2-(5-methyl-l,314-thiadiazolyl)-thiomethyl]-A5-cephem-4-carbon-

säure,

7-[d(-)- ^X-(4-methyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenyiace tamido] -3-[_2- (5-methyl-l, 3,4-thiadiazolyl) thiome thyl J -Δ '-ce phem-4- carbonsäure,

609810/0921

' 7-[D(-)-£('-(4-äthyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)- _ phenylacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)~ thiomethyl |-/\_k3-cephem-4-car'bonsä-ure, 7-[D(-)-^(-(4-acety]aminocarbonyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino ) phenylacetamido]-3-[ 2- (5-methyl-l ,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-/\3-cephem-4-carbo nsäure,

7-[D(-)- ^(-^-niethyl^-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl) thiom_-thyl"]-/\3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D(-)- ^<-(4-äthyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacatamidο1-3-Γ2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-/\^::)-cephem-4-car bonsäure, 7-[_D (-)- CKr (3 j S-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-/\₁5-cephem-4-carbonsäure, 7-[D(-)-p(-(4-acetyl-2,5-dioxo-l-piperazinocarboriylamino)phenylacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl]-/\^-cephem-4-carbonsä\;x'e, 7-[D(-)- ₍P('-(4-acetyl-2-oxo-l-piperazinocarbonyla;xiino )-phenylace tamido]-3-[_5- (1-methyl-l ,2,3,4-te trazolyl) thiomethyl]-A5-cephem-4-carbonsäure, 7-[d(-)- (P(-(4-methan sulfonyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenyiacetamido]]-3-[5-(l-methyl-l,2, 3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-_//\3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D(-)~i?(-(4-methyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)pheny!acetamido]-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A^-cephfcm-4-carbcnsäure,

6098 10/0921

_)_ ^(_(4-äthyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino)- ~

phenylacetamido]-3-[5-(l-niethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl J-Δ5-ce phem-4-carbonsäure, 7-jJD(-)- P(-(4-acetylaminocarbonyl-2-oxo-l-piperazinocarbonylamino )phenylacetamido] -5- [5- (1-inethyl-l, 2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A5-cephem-4-carboiisäure, 7-[D (-) - p(- (4-methyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido3-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl^j-A3_cephem-4-carbonsäxire,

7-[d(-)- ^(-(4-ä"thyl-3-oxo-l-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamido]-3-[_5-(1-methyl-l, 2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A^-cephem-4-carbonsäure, 7-[D(-)-^(-(3,5-dioxo-l-pipera2inocarbonylamino)-phenylace tamidol -3- [5- (1-methyl-l ,2,3,4-tetrazolyl) thiomethylJ-A^-^csPkem-4-carbonsäure, 7-[d (-) - (X- (4-acetyl-2,5.-dioxo-l-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoJ-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4- tetrazolyl)-thiomethylJ-A^-cephem-4-carbon-

säure,

methoxymethyl 7-[D(-)-£<-(4-methyl-2,3-dioxo-l-piperazinccarbonylamino )pheny lace tamido J-3-methyl-A^-cephem-4-carboxylat, .

7-[d(- )-CK- (A-A thyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbony 1-amino)phenylacetamido j-3-pyridin.omethyl-Δ -cephem-4-carbcnsäure-betain und

7-[D(-)-ζ/-(4-methyl-2, 3-dioxo-l-piperazinocarbonylamincOphenylacetamido j-3-jjyridinome thyl-₄/^-''-cephem-4-carbonsäure-betain.

60S810/0921

2519AÜQ

Im'folgenden sind die Testergebnisse für typische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse angegeben.

(1) Die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) der erfindungsgemäPen Verbindungen gegenüber verschiedenen
Standardstammen sind in den Tabellen 3 und 4 angegeben.
Dabei vmrde die minimale Heminkonzentration (MIC) nach der Plattenmethode bestimmt, welche in "Chemotherapy" (Japan), Band 16, (1968), Seiten 98 und 99 beschrieben vmrde. Als Kulturmedium vurde ein Herzinfusior.sagar (Heart infusion agar) verwendet (pH 7,4). Die Zahl der Zellen pro Platte betrug bei der Impfung 1O⁴(1O⁶ Zellen/ml).

6098 10/092

Tabelle 3

(O co

O CD Ni

Nr.	ι Verbindung '	Γ I Staphylo- i coccus aureus 209p	Escherchia	Pseudomonas aeruginosa I.F.O	Klebsiella	I Proteus vul~aris
Vergleich	\O> f00™ XÖ CH3 NH2 O^ COONa (Natriumampicillin)	< 1,57	coil NIHJ	> 200	pneumoniae	30^:7 I I
1	r\ s /CH3 (O> CHCONH-prSJ< COONa c/~ C00Na N (Natriumcarbenicillin)	< 1,57	< 1,57	50	50	I I I > 200 j i I
·—, c, ,CH3 (O V CHCONH -τ— Γ >Πΐτ ^ I J—Ν—k 3 SO.Na O^ ^COONa (lTa^riumsulbenicillin)	3,13	< 1,57	50	> 200	I I < 1,57
0 .-^ « CH3 CH3CON NCONHCHCONH T-T ^ pu W LO) ο^Η c°«a	< 1,57	■ 1,57	25 I	> 200	0;79
< 1,57	12,5	3,13

er»

•■■cc

.O

fcüü tq

LPv	CÖ	KN	CÖ	,H	CÖ	O	j ι j	C-	CÖ
CM		r-\	t5	KN		[ζ;	LPi	1^,
VD	KN KNO	KN	KN KNC^		KN KN O	O	H	KN KNO
	1T* 1T"1 C")		K MO		j ι [ } t { (_j	O	V	W m ο
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609810/0921

Fortsetzung Tabelle

L8

ο to co

O CD PO

NCONHCHCONH O)

< 1,57

< 1.57

12,5

25

L9

CH^CH₂N NCONHCHCONH -

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< 1,57

< 1,57

COONa

12_;5

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12,5

25

) pCHCHpCHpN' NCONHCHCONH

CH-

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COONa !

< 0,79

1;57

25

25

cn ■CC

Fortsetzung Tabelle 3

cn ο cc

22 .	0 CH^(CHp)pCHpN NCONHCHCONH -r-f S><i5?5 ' ^ A ^"^"^COONa CH3 (OJ 0 C00Na	< 1,57	< 1,57	50	12,5	6725
23	0 ((Sj- CH2N^NCONHCHCONh —r-f SYcH3 (Ο) 0^"N "^COONa	< 1,57	< 1,57	25	6;25	3,13 ——
24	0 HOCHqCHpN NCONHCHCONH -γ-\^ ^πυ 3 (O) O^ C00Na	3,13	< 1,57	50	50	25 .
25	0 Vn ο CH^ CH2=CHCH2Nv_NC0NHCHC0NH -j-f jfcni Cr^ n^~N COONa	.< 1,57	< 1,57	I 25	50	I 3; 13

^? οrtsetzunp; Tabelle

CD O CC OO

26

CH₂=CHCHN NCONHCHCONH

CH₃ COONa

< 1,57

< 1,57

25

12,5

27

CHp=CCHpN NCONHCHCONH-I ^w /S

CH, LOJ

CH₃ CH₃

COONa

< 1,57

<1;57

25

28

CHjjCH

CHCH₂N NCONHCHCONH (trans-) \/

j CH₃ COONa

< 1.57 j < 1,57

25

25

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29

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NCONHCHCONH

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< .1;57

12.5

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6098 10/092 1

ORIQINAL, INSPECTED

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ί oiiGcruT yunzq.ar/:j.j:ü£

Fortsetzung Tabelle 3

54	O O CH*(CHp)fiCHpN NCONHCHCONH—r-f^ fOl 0 COOCH2CH2N^J)	0,79	0;4	12,5	0,79	0,79
55	0 0 CHjN NCONHCHCONH—pf ^ CH^	0,79	"0,4	6,25	25	0,79
	0 0 y^K CH CH^ (CH2) &CH2N NCONHCHCONH ^~TSYCH ^q] ο COOCH2CH2N^	< 0.4	< 0,4	12,5	■ 1,57	O;79 )
57	OO ^ ς CH^ CH5N^JiCONHCHCONH -yf _YCH' ^S ο ^"N COOTa	< 0.79	< 0,79 I	12,5	12,5	i

Fortsetzung Tabelle 3

er; ο to

O '—, O CD KJ

53	0 0 CH^1N NCONHCHCONH —r—f Sv<S55 " N—' I J ivr—L un3 ςΠ η COONa	< 1,75	< 1,75	12,5	25	3,13
59	0 Y \ q PU HW NCONHCHCONH—τ—Γ >rS5	< 1,57	<1,57	25	200

Bemerkung:

Natrium-Gar benicillin und Natrium-3-albenicillin gehören zu den besten bekannten Antibiotika mit gleicher Wirkungsrichtung. Sie dienen daher als Vergleichsverbindungen.

Tabelle

O CD OO

Nr.	Verbindung	Staphylo	Sscherchia	Pseudomonas aeru^inosa	KleTosiella	Proteus vul«;aris
Vergleich	HpNCHCONH -^fSvl >. /-N-^-CHpOCOCH^ Uj) 0 r > . ^ COONa (Natrium-Cephaloglycin;	coccus aureus 2O9p	coli NIHJ	1.F.0	pneumoniae	3027
	O- CHpCONH —^—TS^i y- N^- CH2OCOCH3 0 COONa ' (Natriura-Cephalotliin)	< 1,57	< 1,57	> 200		< 1,57
N = Nx ο λτ I N-CHpCONH —T-f 1 um N=^' J-N-/"CH2S-^ ^-CH3 0 COONa (Natrium-Cephazolin)	< 1,57 .	< 1,57	> 200	100	I < 1,57
O- CHpCONH-T-f S^ Θ,-\ J-N^-CH2NO) υ COOJ (Cephaloridin^	< 1,57	< 1,57	> 200	100	1,57
	< 1,57	> 3,13	200	200	3; 13 I
			200

Fortsetzung Tabelle

-8A-

O O CH-N NCONHCHCONH

J- Ny^-CH₂OCOCH₃ ^D COONa

0

CH^CH₅N NCONHCHCO:"!

-jjl— Rj^- CH₂OCOCH₃

COONa

O O CHiN NCONHCHCONH

COONa

N-N

J ¹J

-^ ₃ ^J-CH₃

0,79

0,79

< 0.1

25 I

< 0,79

0,79

< 0,1

0 0

CH^I^NCONHCHCONH

N-N

^J-CH₂H COONa

< 0,79

1_;57

< O_;79

3,13

25194ÜÜ

co G-I

C-LPi

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H O

CTi C-

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LPv LPv H

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O \/

609810/092

N -P O

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LT. ΐ-Γ

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O V

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OJ O '

ο ο

cn O

ο V

LPv OJ

cn

cn C-

S=/

S-O

cn

609810/0921

Portsetzung Tabelle

0

CH₃CH₂N NCONHCHCONH

< 0,79

COONa

1,57

100

■ 1,56 < 0,79

0

CH₃N NCONHCHCONH

COONa

—j-CH,

< 0,79

< 0.79

(Bemerkung): Natrium-Cephalosporin, iiatrium-Cephazolin und Cephaloridin gehören zu den besten Antibiotika mit gleicher Wirkungsrichtung und dienen somit als Vergleichsverbindungen. 50

1,56

< 0,7=

35 -

(2) Die minimalen Henyrkonzentrationen (MIC)

der Verbindungen gegenüber klinisch isolierten "oakterienstäinmen sind in den T_atellen 5 und 6 zusammengestellt. Die minimal en HernTikonzentrationen vrurden in gleicher Weise wie "bei den vorstehenden Versuchen

Die Tabellen 5 und β enthalten Angaben zu den folgenden Vergleichs-Verbindungen:

Natrium-Aispicillin liatrium-Cax'benicillin ITatrium-Sulbenicillin Natrium-Cephaloglycin ITatrium-Cephalothin ITatrium-Cephazolin Vgl. 7: Cephalorizin

Vgl.	1
Vgl.	2
Vgl.	3
Vgl.	4
Vgl.	5
Vgl.	6

'6 09810/0921

?a"belle 5-1

ο to GO

O S

to

	1	Staphylococcus	MS 8619	MS 8588	MS 8713	MS 8596	aureus	F-I	F-2	F-3	F-4	j	F-5
Vgl. 1	13	K 0,4	6,25	3,13	1,56		12,5	0,79		12,5		I 50 I I
Vgl. 2	14	0,79	6,25	6,25	6,25	MS 8684	6,25	3,13	3,13	12,5	> 2CC
Vgl. 3	16	3,13	3,13	3,13		1,56	6,25	3,13	6,25	6,25	> 2C0
30	1,57	6,25	3,13	3,13	6,25	12,5	3,13		6,25	>2CC
0,79	3,13	3,13	3,13	3,13	12,5	1,57		6,25	20C
0,79	3,13	3,13	3,13	3,13	12,5	1,57		6;25	2CC
< 0,4	3,13	3,13	3,13	3,13	6.25	0,79		6;25	100
< 0,4	1,57	1,57	■ 1^t	3,13	3,13	0,79	O;79	- ρ	100
3,13
1,57

6*

002 <	002 <	002 <	002 <	002 <	O O (M A	002 <	O O (M A
LPv (M VO	LPv CNJ VO	LPv (M VO	LPi CM VO	LPv CM VO	LPv CM VO	LPv (M VO	12,5
X,57	KN H KN	CJN (Τ Ο	1,57	CJN c— Ö	C- LPv r-T	0,79	c- LPv H
3,13	1,57	tr— LPv H	1,57	KN KN	1,57	L— LPv H	C— LPv ••v H
LPv CM H	LPv CM H	LPv CM VO	6,25	6,25	LPv CM VO	LPv (M rf·*- VO	LPv CNJ vo
3,13	KN γΗ KN	KN r-l	KN H KN	KN r-l KN	KN r-l Γ«- ΚΛ	1,57	KN r-\
3,13	3,13	3,13	c— IXN	3,13	KN H KN	3,13	KN KN
LPv CM VO	12,5	LPv CM VO	3,13	12,5	LPv CM VO	LPv CM VO	LH CM VO
KN H KN	3,13		r- LPv 4—■ H	r-l	χ ,-1-9	1,57	KN KN
CJN c— I— O	(JN tr- O	CJN C- O	0,79	0,79	0,79	O V	< 0,4
VO KN	C-- KN	ω K\	CJN KN	O	LPv	VO	c—

609810/0921

25194

CD r-i H

	I	LP,	LPi	LP.	LPi	LO	CM	to	LO
	I	(M	CM	CM	(M	CM	VO	H	(\J
		H	H	VD	H	VO			H
	to	O	O		O		O		O
	I	O	O	O	O	O	O	O	O
		CM	CM	O	CM	O	CM	LO	CM
		Λ	Λ	CM	Λ	H			Λ
		LP.	LPi	Λ
	CM I	CM	CM			LO	LO	to
	I	VD	VD	LP.	LPi	CM	CM	H	LO
				CM	CM	VD-	H	to	CM
		LPi	LPi	H	LP.		to
	H ι	CM	CM	LP.	CM	to	H	C-	LO
	M	VO	VO~	CM	VD	H	to	LO	■12,
	H			VO		to		H
	H
	VD	O	O						O
	to	O	O	O					O
		CM	CM	O					CM
	El	. Λ	Λ	CM					Λ
				Λ
	LP,
	VD
	■^							LO
	to		ο		O		O		ο
			ο	ο	O	LO	LO	CM	LO
			CM	ο	CM	CM		H
	cb		Λ	CM
				Λ
	CM
	LPi	LP.					LO
	■«^j-	CM	LP.		LP.	to	CM	C-
	to	·—		LPi	—	"H		LO
		VD	CM	W—	CM	—	VD		LO
			H	CM	H	to		H	CM
	LP.			H
	to	to	LP.		LPi		LO
		rH	CM	LP.	CM	to	CM	C—	LO
	to	·—		CM		,—ι		LO	«_
		to	VD	«—	VD		VO		CM
				VO		to		H	H
	H
	00	lPi	LPi				LO
		CM	CM		LO	LO	CM	to
	to	τ—	•—	LP.		CM	•—	H
		VD	VD	·—	C\J		VO	*—	LO
	£g			CM	H	VD		to	CM
	cb			,—\
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		(H		to	H		^.		O
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				H	H
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H O
03
•Η
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O
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CD
O
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609810/0921

r-i rH (D

ω κ -ρ U ο

C- LPv H	3,13	0,79	cn ΙΓ- Ο	D- O	cn C- O	cT V	cn O
> 2.00	002 <	002 <	O O CM Λ	O O CM Λ	200	O LPl	100
3,13	LPi CM VO	to H ro	1,57	3,13	D- LPv H	cn c- O	1,57
3,13	LPv CM H	ro to	1,57	c- LPv Γ-Γ	0,79	0,79	LPi H
> 200	> 200	> 200	>200	002 <	002 <	002 <	002 <
100	002	O LTv	LPi CM	ο LPi	LPi CM	LPv CM vo	LPi CM VO
to H to	12,5	3,13	cn ί ο	1,57	1,57	cn C- O	1,57
c- LPv	to H ro	0,79	0,79	cn D— cT	0,79	O V	cn C- O
3,13	LPi CM VO	ro H ro	C- LPl H	. 1,57	C- LPi H	to H ro	C- LPv H
VO to	C-	00 to	cn to	O	LPi	vo	C-

609810/0921

Tabelle· 5-3

σ) ο to

■ίο to

	GN 1035	GN 376	GN 82	Pseudomonas aeruginosa	GN 1091	GN 2565	Ί 50	GN 2987.	GN 163	GN 244	GN 3S3
	> 200	>200	>200	GN 221	>200	> 200		> 200	>200	>200	>2C0
Vgl.1	> 200	50	100	>200	100	200	50	50	50	50
Vgl. 2	100	50	50	25	50	100	25	50	50	50
Vgl. 3	100	25	25	25	25	50	25	25	25	50
1	50	50	50	25	25	50	12,5	25	50	50
13	50	50	. 25	50	25	50	12,5	25	50	50
14	25	25	6,25	25	12,5 ! 12,5 1	3,15	12,5	12,5	25
16	100	12,5	12,5	25	i 12,5 · ' 50	12,5	12,5	25	12,5
19	50	50	25	12,5 ι	j 25	12,5	25	50	50
30			I 50

κ— CTv

in vo	in OJ	OJ	(M vo	VO	in	m (M	O in
12,5	O in	in OJ VO	Ln OJ VO	in OJ VO	LT\ OJ	12,5	in OJ
6,25	in OJ H	tn H tn	H	in OJ VO	12,5	ir. OJ VO	in OJ H
Ln OJ H	in OJ	in OJ VO	3,13	tn H tn	Ln OJ H	in OJ vo	in OJ
Ln OJ	OJ	in OJ H	12,5	12,5	in OJ	in OJ	in OJ
Ln OJ VO	in OJ H	3,13	H	6,25	m OJ H	in OJ	OJ H
3,13	6,25	6,25	3,13	in OJ VO	3,13	in OJ H	in OJ
Ln OJ VO	6,25	tn H tn	3,13	in OJ VO	12,5	OJ vo	in CM H
in OJ VO	12,5	3,13	in OJ VO	3,13	m OJ	in OJ	O in
in OJ	O in	OJ H	12,5	in OJ	O in	O in	Ln CM
vo tn	c-	00 tn		O	Ln	VO	C-

609810/0921

Tabelle 5-4

cn ο co

	Vgl.1	Psudomonas aerginosa	S-I	3-2	S-3	S-4	Klebsiella pneuaioniae	GN 4117	GN 4081	GN 3850	GN 917 '
•	Vgl. 2	> 200	> 200	>200	> 200	> 200	> 200	50	25
	Vgl.3·	200	200	200	200	> 200	>200		> 200
	1	100	100	100	100	>200	>200	> 200	>200
	13	50	100	50	50	200	>200	25	25
	14	50	50	" 100	50	25	25	6 j 25	12;5
	16	50	50	100	50	50	50	12f5	25
	19	12,5	25	50	25	25	25	3,13	12.5
30	50	50	50	50	> 200	>200	100	50
50	50	100	50	100	100	25	25

	LPv	ΚΛ	iS~\	LO	LO	CTv	C-
	CM	rH	H	CV	H	(Τ	LO
	H	ΚΛ		VO		Ο,	H
			H		rH
	LPv	CM	KA	LO	ΚΛ	LO	rH
	CM	VO		CM		H	Γ<Λ
	O		LPv		LO	LO	LO
	O	O	CM	O	CM	CM	CM
	CM	LPv		O		H	H
				H
	O		LPv		LO	LO	LO
	O	O	CM	O	CM	CM	CM
	H	LPv		LO		H	rH
			LPv
	O	LPv	CM	LO	LO
	O H	CM	rH	CM	CM	O	O
		■H		H		LO	LO
	O	LPv	LPi		O
	LPv	CM	CM	LO	LO	O	O
		H	LPv	CM		LO	LO
	LPi	LPv	OJ		LP.
	CM	CM	H	LO	CM	O	O
		H	LPv	CM		LO	LO
	O	LPv	CM	LO	LO
	O	CM	-H	CM	' CM	O	O
	CM	H		H		LO	LO
	C-		CTv		LO
	00	O	VD	c-
LPv
CM
VO
LPv
CM
rH
O
O
H
O
O
H
O
LP.
LPv
CM
LPv
CM
H
O
LPv
VD

609810/0921

Tabelle 5-5

	Shigella sonnei	JS 11232	Shigella flexneri	JS 11839	Salmonella tvphi	SL 819	Salmonella	SL 858
Vgl.1		>2OO			SL 2169	1;56	typru-murium	3,13
Vgl. 2	JS 11755	>2OO	JS 11215	12.5	0;78	6,25	SL 2136	12;5
Vgl. 3	6^25	>2OO		12,5	3,13	6,25	>200	25
1	12,5	>2OO	>200	3.13	1,57	6,25	>200	12,5
13	>2OO	12,5	>2OO	1,57	6,25	6,25	>200	0,79
14	12,5	25	100	3,13	3,13	6,25	> 200	1,57
16	3,13	6,25	12,5	O;79	3,13	3,13	200	1,57
6,25	25	1,57	200
1,57	6,25	100

Ln	in	H	cn	VD	cn	O	O
CM	CM		C-		D-	V	V
VJD	r-\		O	O	O	O	O
	O	O		O		in	in
O	O	O	O	fM	O
O	CM .	CM	O	Λ	O
CM	Λ		iH	D-	C\J	D-	ro
Λ	in			in		LPi
c-	CM	in	cn	H	D-	H	to
in	MD	H	[Τ	C-	in	cn	D-
H	to	CTi	Ο	in	H	D-	in
D-	H	(Τ	cn		cn	O	H
in	to	Ο		to	D-	cn	D-
	in	Ir	•o		O	D-	in
to	CM	in	cn	to	D-	O	H
	MD	H	ir-		in	Ln	in
to		-	O		H	CM	CM
				O		MD	MD
	O	in		in
O	O	CM	Ln		in
O	CM		CM		CM
H	Λ						in
						in	CM
				O		CM	MD
	O	O		LP.		H
O	O	in	Ln	to	in	cn	cn
in	in	to	CM	H	CM	D-	D-
to	CM	H	D-	to	C-	O	O
H	MD	to	in	O	in	MD	D-
to	[~-	00	H	-3-	• H		-sl-
MD	tO	to	cn	in
to		to	■<-

609810/0921

Tabelle 5-6

co ο co QO

O «Ο

	Proteus	mirabilis	morganii	vulgaris	rettgeri
Vgl.1	< 1,57	< 1,57	<1,5.	200
Vgl. 2	0.8	0,4	0,8	>200
Vgl. 3	0,79	< 0,4	< 0,4	>200
16	1,56	1,56	0,8	6,25
30.	3,13	3,13	3,13	12;5
36	< 0,4	< 0,4	< 0,4	12,5
37	0,79	0,79	< 0,4	25

Cn CD

<D O

Fortsetzung Tabelle 5-6

cn

(O OO

to

38	< 0,4	< Of4	< Of4	12,5
39	< 0,4	< 0,4	< 0,4	6,25
40	< 0,4 ·	0,79	' <0,4	6,25
45	< 0,4	0,79	<0,4	6,25
46	< 0,4	< 0,4	< 0,4	3,13
47	<0,4	< 0,4	<0,4	0,79

¹UI CO

Tabelle 6-1

cn ο to

	MS 8619	MS 8588	Staphylococcus aureus	MS 8596	MS 8684	F-I	F-2	F-3	F-4	F-5
Vgl. 4	Ij 5 6	3,13		1,56	1,56	3,13	1,56	1,56	3,13	25
Vgl. 5	<0,4	<0,4	MS 8713	<0,4	<0,4	<0,4	<0;4	<0,4	<0,4	1,56
Vgl. 6	<o|4	<0,4	3,13	<0,4 ·	<0,4	0,78	<0,4	<0,4	<0,4	0;7S
Vgl. 7	<0,4	<0,4	<0,4	<0,4	<0,4	<0,4	<0,4	<0,4	<0,4	0;78
60	0,78"	1,56	<0,4	0,78	1,56	3,13	0,78	1,56	1,56	50
61	1,56	1,56	<0,4	1,56	1,56 .	3,13	1,56	1,56	3,13	50
62	0,78	'1,56	0,78	0,78	1,56	3/13	0;78	1,56	. 1,56	12,5'
	1,56
1,56

CTi cn

VO

ω cd

v.

ω co

LPv W-* OJ H	0,78;	00 Γ- Ο
VO Ln H	6,25	H
vo Ln	0,78	0,78
0,78	vo Ln γ-Γ	vo Ln γ-Γ
5,15	VO UN r-i	H ·
VO LPv H	VO Ln H	VO Ln H
VO LPi H	1,56	1,56
1,56	H	. VO LPi Ι-Γ
VD Ln H	1,56	1,56
0,78	0,78	0,78
VO	00 VO	VO

609810/0921

	•H	I	LP.	IXN	KN	LP,	IXN	LP	LPi	LXN
	H O		CM	CM		CM	CM	CNJ	CNJ	CNJ
	Ü	KN	H	O	KN	VO	O	VD	H	VO
	CO ■H	I		O			ο		O
	Si		CM	H	O	O	CM	O	O	O
	Ü				O	Ö		O	CM	LTi
	-H			IXN	CM	CM		H
	(D	CM ■	VO	CM	Λ		LP,
			LP	VO	VD	KN	CM H	LP	LP.	LXN
I	O		H	LP	LP.	H	LfN	CM	CM ιΗ	CNJ
O	co	H	VO	CM	Γ-Ρ	KN	CM	VD	LXN	VO
O I		M	LP	VO	VO	KN	VO	KN	CM	KN
		H	H		LP			H	VD	H
		H			H	KN		KN		KN
		VD		O			O
		KN	LP	LP			O		O
			CM		LP	O	CM	O	O	O
		lsi CU			CM	O	Λ	O	CM	O
						H		CM		H
		LP
		VD
■
I VD		KN	LP	LP	LP		ο
		!25	CM	CM	CM		ο		LXN
Ci>			H		VD	O	H	O	CM	LX\
H						LXN		LXN		CM
ω
cö
EH		CM
		LP
		-sf"		LP			LP.		LP
		KN	H		VO	KN		LP	CM
				CM	LXN	' H	CM	CM	·—	LP
			KN	H	—		H	_	VO
		LP			H	KN		VD		CM
		KN		LP			LP			H"
			VO	CM			CM		LP
		KN	LP	·—	VO	KN		KN	CM	KN
				VO	LP	H	VD	H	—	H
		!Si	H ι		·—				VO
		H			H	KN		KN		KN
		CO					LP
			KN	LP			CM		LXN
	KN	H		VO	KN	—	KN	CM	KN
			CM	LXN	H	νο	H	—	r-\
	ν!	KN	H .	—				VO	~~
			LP,	H	KN		KN		KN
		•	Vgl.			O VD
		Vgl.	VD			CM VD
			VgI.	H VO	KN VD

609810/0921

.404

	ro	O	ο	O	" Ό ~	σ	LP.	O
		O	ο	O	O	LP.	CM	O
	I-^j	CM	OJ	CM	CM		H	γ-\
	O	Λ	Λ	Λ	Λ
		ο	ο	ο	O	O		O
	CM	O	ο	ο	O	LP.	LP.	O
		CM	OJ	OJ	CM		CM	H
	g	Λ	Λ	Λ	Λ
		ο	ο	ο	O	O		O
		ο	O	ο	O	LPv	LP.	ITV
		CM	CM	OJ	CM		CM
	Ct)	Λ	Λ	Λ	Λ
	C-
	CX) er»	ο	ο	ο	O	O		O
	CM	ο	O	ο	O	LPv	LP.	LP.
		OJ	OJ	OJ	CM		CM
	g	Λ	Λ	Λ	Λ
	LP.
CÖ	VD LP.	ο	ο	ο	ο	O		O
CQ O	CM	ο	O	O	ο	O	O	O
ö		OJ	OJ	OJ	CM	H	LP.	H
•Η	g	Λ	Λ	Λ	Λ
!rug
ID
CÖ	H
	CTv
CQ	O	ο	ο	ο	ο	O		O
CÖ	H	ο	ο	O	ο	LPi	LP.	O
Ö		OJ	OJ	OJ	CM		CM	H
O	g	Λ	Λ	Λ	Λ
Ld om
ω	H					LPv	LPv
CQ	OJ OJ	ο	ο	ο	ο	OJ	CM	O
		O	O	O	ο	H	VO	LPl
	!25	OJ	OJ	OJ	OJ
	Ci3	Λ	Λ	Λ	Λ
	OJ OO	ο	ο	ο	ο	O		O
		O	O	O	ο	LP.	LP.	O
	^;	OJ	CM	OJ	OJ		CM	H
	C5	Λ	Λ	Λ	Λ
	VO.
	C—	ο	ο	ο	ο	O	LP.	O
		ο	ο	O	O	LPv	CM	O
		OJ	CM	OJ	OJ		H	H
		Λ	Λ	Λ	Λ
	LP.
	O	ο	ο	ο	ο	O		O
	H	ο	ο	O	ο	O	O	O
PM		OJ	OJ	CM	OJ	CM	O	CM
		Λ	Λ	Λ	Λ		H
		■>=}-	LP.	VO	C-
		ι-ί	rH	H (30	ιΗ HD	O		CM
			>	ϊ>		VO	H	VD
						VD

609 810/0921

Fortsetzung Tabelle 6-3

. 63	100	50	50	25	50	50	25	25	50	25
68	50	12,5	6^25	3,13	12Ί5	50	12,5	12,5	25	12,5
69	50	12,5	12,5	6,25	12,5	50	12,5	12;5	25	25

cn •co

C <O

Tabelle 6-4

co

<O 00

co PO

	Psudomonas	S-I	S-2	aerginosa	S-4	Klebsiella pneumoniae	GN 4081	GN 917
		> 200	> 200	S-3	> 200		3,13	1?56
	> 200	>200	> 200	> 200	GN 4117	12,5	3,13
	. > 200	>200	>200	>200	3,13	3,13	1;56
	> 200	> 200	> 200	> 200	6,25	12,5	3,13
Vgl. 4	200	100	>200	100	■3)13	25	6,25
Vgl. 5	50	50	100	50	12,5	12,5	6,25
Vgl. 6	200	200	50	200	25	12,5	6,25
Vgl. 7		200	. 12,5
60	25
61
62

■cn •O

Fortsetzung Tabelle 6-4-

- 104 -

O (O QO

63	100	100	100	100	6,25	6,25	3,13
68	25	25	25	25	-	-	1,56
69	25	25	50 .	50	-	-	0;78

Tabelle 6-5

cn ο CD OD

•ν. O (O κ>

	mirabilis	Proteus	vulgaris	rettgeri
	3,13		50	50
	3,13	morganii	1,56	6,25
	1,56	.1,56 ■	0,8	3,13-
	6,25	3,13	3,13	6,25
	3,13	1,56	1,56	3,13
Vgl. 4	3,13
60	3,13
61
62
63

-CO

(3) Resistenzaktivität gegen ß-Lactamase (Fseudornonas aeruginosa GN 238):

Die Resistenzaktivität (Beständigkeit)der in Tabelle 7 angegebenen erfindungsgemäßen Verbindung und Vergleichsverbindungen gegen ß-Lactamase wurde in folgender Weise gemessen:

3-Lactarose wurde aus Pseudomonas aeruginosa G-F 233 gewonnen.. Dieser KikrοOrganismus wurde in 100 ml eines Mediums mit 2 g Hefeextrakt, 10 g Polypepton, 2 g Glucose, 7 g Dinatriumhydrogenphosphat, 2 g Ealiumdihydrogenphosphat, 1,2 g Ammoniumsulfat und 0,4 g Magnesiumsulfat pro Liter in einem 500 ml-Erlenmeyer-Kolben während 6 h bei 37 ⁰C unter Schütteln kultiviert. Die erhaltenen Zellen wurden durch Zentrifugieren abgetrennt (5000 Umdrehungen/min χ 10 min) und dreimal mit 0,1 H Phosphatpuffer (pH 7,0), gewaschen. Danach wurden die Zellen während 20 min mit 20 KHz beschallt und dann bei 15 000 Umdrehungen/min während 60 min zentrifugiert. Für die nachfolgenden Tests wurde die überstehende Enzymflüssigkeit verwendet. Die Beständigkeit einer jeden Verbindung gegen ß-Lactamse wurde nach der jodometrischen Assay-Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengestellt. Die Zahlenwerte bezeichnen die relative Aktivität unter der Annahme, daß dem als Vergleichsverbindung verwendeten Kalium-Penicillin G die Aktivität 100 zukommt.

η ο ■»

Tabelle 7 Resistenzaktivität gegen ß-Lactainase

7er "bindung	Vergleich	Kalium-Penicillin G liatrium-Ampicillin Natrium-Carbeni cillin Natrium-Sulbenieillin	relative Aktivität (jfo)
Verbindung Nr. 30 " 36 37 11 38 " 39 11 40 " 45 " 46 η 47	100 115 116 50
3 14 15 15 15 15 16 12 1

Aus den Tabellen 3 Ms 6 erkennt man, daS die erfindungsgemäßen Verbindungen ein breiteres antibakterielles Spektrum und eine größere antibakterielle Aktivität aufweisen,.und zv/ar nicht nur gegen Pseudoiaonas aeruginosa, Klebsieila
pneumonia und Proteus-Arten sondern auch gegenüber vielen resistenten Bakterien als die Vergleichsverbindungen
Ampicillin und Cephaloglycin (d. h. Verbindungen mit einer Aminogruppe in α-Position zur Acylgruppe). Ferner erkennt nan aus Tabelle 7, daß die erfinäungsgemäßen Verbindungen eine wesentlich größere Beständigkeit gegen ß-Lactamase aufweisen als die Vergleichsverbindungen.

609810/Q921

- 1C8 -

Han erkennt ferner aus den obigen Testergebnissen, daß Verbindungen der Formel (Ie) bevorzugte Verbindungen sind und daß unter den Verbindungen der Formel (Ie) solche besonders bevorzugt sind, in denen A ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet und in denen Stoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten.

2 3 oder Aralkylgruppe bedeutet und in denen R und R ein Wasser-

Die vorliegenden Penicilline und Cephalosporine haben eine sehr geringe Toxizität. Zum Beispiel haben 6-JD(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperaziiiocarbonylamino)-phenylacetamidc"]penicillansäure und 6-pD(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetainidojpenicillansäure einen LDc-Q-Wert von mehr als 5 g/kg (intravenös bei Mäusen mit einem Gewicht von 19 - 1 g).

Die Verbindungen der Formel (i) gemäß vorliegender Erfindung können nicht nur in Form der freien Säure verabreicht werden, sondern auch in Form der nicht-toxischen Salze oder der physiologisch verträglichen Ester. Verbindungen, welche in Form von physiologisch nicht-verträglichen Estern vorliegen, werden zunächst durch. Entfernung der esterbildenden Gruppe nach herkömmlichen Verfahren in die freie Säure oder in die nicht-toxischen Salze umgewandelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Menschen und Tieren in einer herkömmlichen für Penicilline und Cephalosporine gebräuchlichen Form, wie Tabletten, Kapseln, Syrup, Injektionsflüssigkeit oder dgl. verabreicht werden.

Im folgenden wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anhand von Beispielen näher erläutert.

609810/0921

- 109 Beispiel 1

(1) Zu einer Mischung von 2,5 g i-Acetyl-3-oxo-piperazin, 3,45 g Triäthylamin und 20 ml wasserfreiem Dioxan gibt man eine Lösung von 3,71 g Trimethylehlorsilan in 10 ml wasserfreiem Dioxan." Die erhaltene Mischung wird während 17 h am Rückfluß gehalten und dann abgekühlt, wobei sich Triäthylaminhydroehlorid ausscheidet, welches durch Abfiltrieren entfernt wird. Das Filtrat wird bei -40 bis -30 ⁰C in eine Lösung von 1,8 g Phosgen in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid eingetropft. Nach dem Eintropfen läßt man die Temperatur der erhaltenen Mischung ansteigen und setzt dieselbe bei Zimmertemperatur während 30 min um. Nachfolgend v/erden das überschüssige Phosgen und das Lösungsmittel durch Abdestillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 3,5 g des blaß-braunen öligen 4-Acetyl-2-oxo-1-piperazinocarbonylchlorids erhält.

IR (FiIm) cm"¹: V _c=0 1790, 1710, 1640

(2) Eine Suspension von 1,0 g 6-JD(-)-a-aminophenylacetamidojpenicillansäure in 20 ml Tetrahydrofuran enthaltend 20 Volumen-^ Wasser wird durch allmähliche Zugabe von Triäthylamin unter Rühren auf pH 8,0 bis 8,5 gebracht und dann auf 0 ⁰G abgekühlt. In die so behandelte Suspension tropft man eine Lösung von 900 mg des oben erhaltenen 4-Acetyl-2-oxo-piperazinocarbonylchlorids in 5 ml Tetrahydrofuran bei derselben Temperatur während 30 min ein. Während dieser Zeitdauer wird der pH der Suspension durch allmähliche Zugabe von Triäthylamin auf 7,5 bis 8,0 gehalten. Fachfolgend wird die Temperatur der erhaltenen Mischung auf 5 bis 10 ⁰C erhöht und die Mischung wird bei dieser Temperatur während 1 h umgesetzt, wobei der pH durch Zugabe von Triäthylamin auf 7,5 bis 8,0 gehalten wird. Nach dieser Umsetzung wird das Tetrahydrofuran durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in einem gemischten Lösungsmittel aufgelöst, welches 30 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser

6098 10/0921

enthält. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure unter Eiskühlen auf pH 1,5 "bis 2 eingestellt, worauf man die organische Schicht abtrennt. Die wässrige Schicht wird mit 20 ml Äthylacetat rückextrahiert und die erhaltene organische Schicht wird mit der zuvor erhaltenen organischen Schicht vereinigt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Eis gekühlt. In diese organische Phase tropft man sodann eine Lösung von 470 mg eines Natriumsalzes der 2-Athylhexonsäure in 20 ml Äthylacetat, wobei weiße Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und.dann getrocknet. Man erhält 1,4 g des Natrium salze s der 6-|"D(-)-a-(4-acetyl-2-oxo-1-piperazino-carbonylamino)phenylacetamidoj penicillansäure Fp. 205 ⁰C (Zersetzung), Ausbeute 94 i°.

IR (KBr) cm"¹: ^) _c=0 1760 (Lactam), 1600 - 1700

NMR: [(CDJ₂SO + D₂o] Z -Werte: 2,73 (5H),

4,35 (1H), 4,75 (2H), 5,75 (1H),

5,84 (2H), 6,42 (4H), 8,03 (3H),

8,52 (3H), 8,64 (3H)

Die obige Umsetzung wurde wiederholt, wobei jedoch das 4-Acetyl-2-oxo-1-piperazinocarbonylchlorid durch das jeweils in nachstehender Tabelle 8 angegebene reaktive Derivat der Verbindung der Formel (III) ersetzt wurde. Man erhält die in Tabelle 8 angegebenen Verbindungen. Die Struktur wurd'e durch das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum bestätigt.

609810/09^1

Tabelle 8

Reaktives Derivat der Verbindung der Formel (III)

Cl₂CHCO-N N-COCl

CH₅(CH2)4GH₂CO-N N-COCl

nn-co-N N-coci erhaltene Yerbindung

r
Cl₂CHCO-N N-CONHCHCONH

COONa-

Fp. (Zersetzung) 203 - 205 °C,Ausb.73%

CH3 (CH₂ )4CH₂C0-N N-CONHCHCONH —y(^YCH3

^ (β) O ^C00

CH3 ^C00Na

Fp.(Zersetzung)202⁰C, Ausbeute 85,5 %

HVcO-N

O\ 0
Fp.(Zersetzung)203-205⁰C,Ausb.87,7

Portsetzung Tabelle 8

O CO CO

CH5CO-N N-COCl	D(")'Q53i> CH5CO-N N-CONHCHCONH—r-f ^CHx W (O) o^^COÖNa Fp.(Zersetzung)199-20O0C,Ausbeute 95$
0 CH5SO2-N N-COCl	D(-)- 0 CH5SO2-N N-CONHCHCONH—r-f ~^ CH ^ (O) 0 c°oNa Pp.(Zersetzung)1990C,Ausbeute 80 %
CH5(CH2)4CH2-N N-COCl	D(-)- ^0 CH5 (CH2)4CH2-N N-CONHCHCONH—T-rSy S w CsJ ° co°Na Pp.(Zersetzung)171-1740C,Ausbeute 74%

Fortsetzung; Tabelle 8

CD O CO OO

CH5 (CH2) 2CH2-N^T-COCl	D(->- ^O CH3 (CH2) 2CH2-N^-CONHCHCQNh-—rY^f CH* ^ (β) O COONa • Pp. (Zersetzung) 158-1610C,Ausbeute 699ε
O CH5(CH2)2CH2-N N-COCl CH5	CH3 (CH2 )2 CH2 -N N-C ONHCHCONH —T~f^YcH5 M)H5 ro) 0 COONa Pp. (Zersetzung) 188-1900C,Ausbeute 8I/0
O z—i CH5(CH2)5CH2-N N-COCl	D(-)- ο CH^(CH2)OCH2-N N-CONHCHCONH—r-f^^CHv W § 0^ C0°Na Pp.(Zersetzung)132-1340C,Ausbeute 63$

Beispiel 2

(1) In eine Lösung von 1,74 g des Natriumsalzes der D(-)-a-aminophenylessigsäure in 30 ml Tetrahydrofuran enthaltend 20 Volumen-% Wasser, welche auf 0 ⁰C gekühlt wurde, gibt man eine Lösung von 2,5 g 4-Acetyl-2-oxo-1-piperazinocarbonylchlorid in 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei der gleichen Temperatur während einer Zeitdauer von 30 min. Während dieser Zeitdauer wird der pH der Reaktionslösung durch allmähliche Zugabe einer 10%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 11,0 bis 12,0 gehalten. Nachfolgend wird die Temperatur der erhaltenen gemischten Lösung auf 5 ⁰C bis 10 ⁰C erhöht und die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 2 h umgesetzt, wobei der pH durch Zugabe einer 10^-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 10,0 bis 11,0 gehalten wird. Nach der Umsetzung wird das Tetrahydrofuran durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in einem gemischten Lösungsmittel aus 20 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat aufgelöst und die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure unter Eiskühlen auf pH 1,0 bis 1,5 eingestellt. Nachfolgend wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dieser organischen Sehidit gibt man eine Lösung von 1,66 g eines Natriumsalzes der 2-Äthyl-hexonsäure in 20 ml Äthylacetat zu, wobei weiße Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, genügend mit Äthylacetat gewaschen und dann getrocknet, wobei man 1,89 g des Natriumsalzes der D(-)-a-(4-acetyl-2-oxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 115 ⁰C (Zersetzung) bei einer Ausbeute von 52 ^ erhält.

IR (KBr) cm"¹: \) _c=0 1690, 1650 - 1600

(2) Zu einer Suspension von 833 mg des erhaltenen Natriumsalzes der D(-)-oc-(4-acetyl-2-oxo-1-piperazinocarbonylamino)-phenylessigsäure in 15 ml wasserfreiem Aceton gibt man 10 mg N-Methylmorpholin. Die erhaltene Mischung wird auf -20 ⁰C bis -15 ⁰G abgekühlt und eine Lösung von 286 mg Äthyl-

609810/0921

chlorcarbonat in 5 ml wasserfreiem Aceton wird während einer Zeitdauer von 5 min in die Mischung' eingetropft. Nachfolgend wird die Mischung "bei dieser Temperatur während 60 min gerührt. In die so "behandelte Mischung gibt man eine Lösung von 646 mg eines Triäthylaminsalzes der 6-Aminopenicillansäure in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid tropfenweise bei -40 bis -30 ⁰C während einer Zeitdauer von 10 min. Danach wird die Mischung unter Rühren bei -30 bis -20 ⁰C während 60 min und bei -20 ⁰C bis -10 ⁰C während 30 min und bei -10 ⁰C bis 0 ⁰G während 30 min umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das organische Lösungsmittel durch Abdestillieren unter vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wird in einem gemischten Lösungsmittel aus 50 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser aufgelöst und die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 1,5 bis 2,0 eingestellt. Nachfolgend wird die organische Schicht abgetrennt, genügend mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Äthylacetat wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml Aceton aufgelöst und die erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 340 mg des Natriumsalzes der 2-Äthylhexonsäure in 20 ml Aceton unter Eiskühlung aufgelöst, wobei weiße Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, genügend mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 1,16 g des Natriumsalzes der 6-[D(-)-a-(4-acetyl-2-oxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoj penicillansäure mit einem Schmelzpunkt von 205 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 94 io erhält.

Beispiel 3

(1) Zu einer Mischung von 1,0 g 1-Palmitoyl-3-oxo-piperazin, 0,6 g Triäthylamin und 20 ml wasserfreiem Dioxan gibt man eine Lösung von 0,65 g Trimethylchlorsilan in 10 ml wasserfreiem Dioxan. Die erhaltene Mischung wird während 16 h am Rückfluß gehalten und dann abgekühlt, wobei Triäthylaminhydrodilorid ausgeschieden wird, welches abfiltriert wird. Das' Filtrat wird

6098 10/092 1

-40 ⁰C bis -30 ⁰C in eine Lösung von 0,6 g Phosgen in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid eingetropft. Fach dem Eintropfen wird die Temperatur der erhaltenen Mischung erhöht und die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 30 min umgesetzt. Nachfolgend wird das überschüssige Phosgen und das Lösungsmit-. tel durch Vakuumdestillation entfernt, wobei man 1,1 g des blaß-gelben öligen 4-Palmitoyl-2-oxo-1-piperazinocarbonylchlorids erhält.

IR (Film) cm"¹: ^ _C=Q 1740, 1660, 1640

(2) Eine Suspension von 1,0 g 6-{p(-)-a-aminophenylacetamidoj penicillansäure in 20 ml Tetrahydrofuran, enthaltend 20 Volumen-% Wasser, wird durch allmähliche Zugabe von Triäthylamin unter Rühren auf pH 8,0 bis 8,5 eingestellt, und dann auf 0 ⁰C abgekühlt. In die so behandelte Suspension gibt man eine Lösung von 1,27 g des vorerwähnten Palmitolyl-2-oxo-i-piperazinocarbonylchlorids in 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei dieser Temperatur während einer Zeitdauer von 30 min. Während dieser Zeitdauer wird der pH der Suspension durch allmähliche Zugabe von Triäthylamin auf 7,5 bis 8,0 gehalten. Nachfolgend wird die Temperatur der erhaltenen Mischung auf 5 bis 10 ⁰C erhöht und die Mischung wird bei dieser Temperatur während 1 h umgesetzt, wobei der pH durch Zugabe von Triäthylamin auf 7,5 bis 8,0 gehalten wird. Nach der Umsetzung wird das Tetrahydrofuran durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in einem gemischten Lösungsmittel aus 30 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 1,0 bis 2,0 eingestellt und dann wird die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit 20 ml Äthylacetat rückextrahiert und die erhaltene organische Schicht wird mit der vorerwähnten organischen Schicht kombiniert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wird sodann unter vermindertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen und das erhaltene Konzentrat wird in 10 ml Diisopropyläther gegeben, wobei

609810/092 1

Kristalle ausgeschieden werden. Danach werden die Kristalle durch Abfiltrieren abgetrennt. Man erhält 1,65 g weiße Kristalle der 6- D(-)-oc-(4-palmitoyl-2-oxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido penicillansaure mit einem Schmelzpunkt von 121 - 123 ⁰G (Zersetzung) in einer Ausbeute von 80 fo.

IR (KBr) cm"¹: V _C=Q 1770 (Lactam), 1730 (-COOH),

1660 - 1630 (-CON^ ).

Dieses Beispiel wird wiederholt, wobei jedoch anstelle des 4-Palmitoyl-2-oxo-1-piperazinocarbonylchlorids die in Tabelle angegebenen reaktiven Derivate der Verbindung der Formel (III) eingesetzt werden. Man erhält dabei die in Tabelle 9 angegebenen Verbindungen. Die Struktur dieser Verbindungen wurde durch das IR-Spektrum und das KMR-S pek tr um bestätigt.

/0Q71

ω ,α to Bi

ta)

•Η

U φ ί>

ω -ρ ,α φ

-ρ

ω W) ö

tO (OO WKO

ρ ο. ο

Φ Η ¹O Φ

-P U co ο

•Η

C 1 C 1

W)

03 Ο Φ pi

f> »υ •Η Ö •Ρ ·Η

co U φ Φ

Ρί >

O O CM

O LfN

CM W O

ro W O O O

■ψ O O CM W O to

CM W O

to W ο

H ϋ O ϋ

O O CM

O H O

Fortsetzung Tabelle

N N

0 N-COCl

0 Cl-(O)- CO-N^JT-COCl

N-COCl OVCO-N

(O)

._(Zersetzung) 120-124⁰C ,Ausbeute 80%

N-CONHCHCONH

COOH

Fp.(Zersetzung)120-123⁰C ,Ausbeute

Fp. (Zersetzung) 105-108°C,AusTd.88,ι

«0

Portsetzung Tabelle

CHxO

CH₅O

Cl ο Cl-(O)-CO-N N-COCl

CH^CONHCO-N N-COCl

OH₃O ^W (O) O ^" "^⁰⁰⁰³ Pp.(Zersetzung)120-124⁰C,Ausb.86,

CH₅

CH₅ COOH

C1-(O> CO-N N-CONHCHCONH

(Q) °
Pp. (Zersetzung) 130-133⁰C^uSt. 92%

CH

_O! _Λ-/- 'COOH

■ν/

Pp.(Zersetzung)172-176⁰C,Aust.79,

AO

Fortsetzung Tabelle

oVnhcο-ν n-c ocι

CH3CH2OCO-N. N-COCl

O)-iraC0-NJ!T-CONHCHCONH

(θ] 0

—j—f

CH^
CH^

^C00H

Pp. (Zersetzung) 168-170⁰C ,AusTo.83

CH₃CHoOCO-N N-

Pp.(Zersetzung) 86⁰C, Ausbeute 91

«ο

Beispiel 4

(1) Zu einer Lösung von 6,4 g i-Formyl-3-oxo-piperazin in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 2,7 g Natriumhydroxid (Reinheit 53 %) unter Eiskühlung und die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur während 1 h umgesetzt. Nachfolgend werden der Mischung 7,1 g Methyljodid einverleibt und das Ganze wird während 10 h umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Dimethylformamid bei vermindertem Druck durch Destillation entfernt und man erhält 1-Formyl-4-methyl-3-oxo-piperazin. Dieses Piperazin wird in 70 ml einer 50$-igen wässrigen Acetonlösung von 2,2 g Natriumhydroxid aufgelöst und die erhaltene lösung wird bei Zimmertemperatur während 3 h umgesetzt. Danach wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Aceton gegeben, wobei ein unlöslicher Stoff ausgeschieden wird. Der unlösliche Stoff wird durch Filtration abgetrennt und das Aceton wird aus dem Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Nachfolgend wird der dabei gebildete Rückstand einer Destillation bei vermindertem Druck unterworfen, -wobei man 5,2 g i-Methyl-2-oxo-piperazin, Kp. 104°C/4 mmHg in einer Ausbeute von 91 Ί⁰ erhält.

(2) In eine Lösung von 1,9 g Phosgen in 20 ml wasserfreiem Dioxan tropft man bei 10 ⁰C 20 ml einer wasserfreien Dioxanlösung ein, welche 2,0 g 1-Methyl-2-oxo-piperazin und 1,95 g Triäthylamin enthält, worauf die Reaktion stattfindet. Es werden weiße Kristalle von TriäthylaminhydroChlorid ausgeschieden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration entfernt und das Filtrat wird zur Trockene eingeengt, wobei man 3,0 g des blaß-gelben öligen 4-Methyl-3-oxo-1-piperazinocarbonylchlorids erhält.

IR (Film) cm"¹: V₀=O ¹⁷¹⁰' ¹⁶⁵°

609810/0921

(3) Eine Suspension von 4,0 g 6-{!)(-)-oc-aminophenylacetamidgpenicillansäure in 40 ml Tetrahydrofuran, enthaltend 20 Volumen-^ Wasser, wird durch allmähliche Zugabe von Triäthylamin unter Rühren auf pH 8,0 "bis 8,5 eingestellt und dann auf 0 ⁰C abgekühlt. In die so behandelte Suspension werden sodann 10 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 2,2 g des vorerwähnten 4-Methyl-3-oxo-1~piperazinocarbonylchlorids eingetropft. Während dieser Zeitdauer wird der pH der Suspension durch allmähliche Zugabe von Triäthylamin auf 7,5 bis 8,5 gehalten. Nachfolgend wird die erhaltene Mischung bei der gleichen Temperatur während 30 min umgesetzt und dann wird die Temperatur auf 10 ⁰C bis 15 ⁰G erhöht, worauf die Mischung nochmals bei dieser Temperatur während 90 min umgesetzt wird, wobei der pH durch Zugabe von Triäthylamin auf 7,5 bis 8,0 gehalten wird. Nach der Umsetzung wird das Tetrahydrofuran durch Abdestillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in 30 ml Wasser aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen und die wässrige Schicht wird abgetrennt. Diese wässrige Schicht wird mit Eis gekühlt und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt, wobei weiße Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mehrmals mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produkt wird in 100 ml Aceton aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 1,9g des Natriumsalzes der 2-Äthylhexonsäure unter Eiskühlen, wobei weiße Kristalle ausgeschieden werden. Diese werden durch Filtration abgetrennt. Man erhält 5,4 g des Natriumsalzes der 6-[D(-)-a-(4-methy1-3-0X0-1-piperazinocarbonylamino)acetamido]penicillansäure mit dem Schmelzpunkt von 195 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 92 #.

IR (KBr) cm"¹: ^_c=0 1760 (Lactam), 1600 - 1660

( , -COO ®)

609810/0921

2518400

NMR [(CD₃)₂SO + D₂q] Έ -Werte:

2,62 (5H), 4,48 (1H), 4,56 (2H), 5,97 (3H), 6,65 - 6,39 (4H), 7,13 (3H), 8,46 (3H), 8,55 (3H)

Dieses Beispiel wird wiederholt, wo"bei jedoch anstelle von 4-Methy1-3-oxo-i-piperazinocarbonylchlorid die in Tabelle angegebenen reaktiven Derivate der Verbindung der Formel (III) eingesetzt werden. Man erhält die in Tabelle 10 angegebenen Verbindungen. Die Struktur dieser Verbindungen wurde durch das IR-Spektrum und das HMR-S ρ ek tr um bestätigt.

609810/0921

Tatelle 10

cn ο CO

O (O IO

Reaktives Derivat der Verbindung der Formel (III)	erhaltene. Verbindung
O CH5(CH2)2CH2-N N-COCl	D(-)- . O ^N q ,CH* CH5 (CH2) 2 CH2-N^JT-CONHCHC ONH —p-T~^<CH W (Ο) O^ N COÖNa Pp.(Zersetzung)206-2070C,Ausbeute 90%
O CH-zCHp-N N-COCl	D<->- o. ^^ · S /CH3 CH5CH2-N^JT-COMHCHCONh —pT'f CH* ^ 0>-N-^C0dNa Pp. (Zersetzung)2070C,Ausbeute 96 i>
O (CH^)2CH-N N-COCl	D(-)- 0 (CH3) 2 CH-N^JT-C ONHCHC ONH ~[—T_Y CH5 fol ' 0 COONa Pp. (Zersetzung)2080C,Ausbeute 87 1°

Tv? cn

CO

Fortsetzung Tabelle

ο co oo

CH₅(CH₂)3CH₂-N N-COCl

(CH₅J₂CHCH₂CH₂-N N-COCl

0 CH*

CH₅ (CH₂)

CH₅ (CH₂) 3CH₂-N^JT-CONHCHCONh —T"<_f CH*

COON

θ) Ό COONa

Pp. (Zersetzung)200⁰C,Ausbeute 96 1°

(CH₅)₂CHCH₂CH₂-N

Fp.(Zersetzung)185⁰C,Ausbeute 90%

^D(-)- 0 CH₅

CH₅ (CH₂) ₂CH₂-N^JI-C0NHCHC0NH

Fp.(Zersetzung)193-197⁰C,Ausbeute 74%

Fortsetzung Tabelle

CH3(CH₂)2CH₂-N N-COCl CH₅

CH₅(CH₂)₂CH₂-N N-COCl

CH₅

(ΟΥ CH₂-N. N-COCl CH₅ (CH₂) ₂CH₂-N N-CONHCHCONH CH^

q OH*

COONa

Fp. (Zersetzung) 199-202⁰C ,Ausbeute

CH₅(CH₂)₂CH₂-N N-CONHCHCONH

^C00Na

Fp.(Zersetzung)191-194⁰C,Ausbeute

O)-CH₂-N N-CONHCHCONH

N N

(θ) Ο

—τ—T Ο

T Y

COONa

Pp.(Zersetzung)100-105⁰C,Ausbeute 90$

Fortsetzung Tabelle 10

cn ο to

HOCH2Ch2-N^JT-COCI	D(-)- ο HOCHpCHp-N N-CONHCHCONH -i—T Y prr Fp. (Zersetzung) 100-1050C,Ausbeute 679ε '
0 CH, W 3 CH-rCO-N N-COCl	D(~)~ 0 CH·^ h^; ° s CH^ CH^CO-N N-CONHCHCONH—,—r Yrn Fp.(Zersetzung)2020C ,Ausbeute 66%
0 CH, >-< * H2NCO-N N-COCl	D(-)- 0 CH-^ H2NCO-N N-CONHCHCONH—l—T ^fcH^ "~^ ΓθΊ Ο COONa Fp.(Zersetzung)2150C,Ausbeute 65%

Fortsetzung Tabelle 10

O >-\ HN N-COCl N f	O HN N-CONHCHCONH —ι—T YcH ^ Cs) 0 C0°Na Fp.(Zersetzung)2130C,Ausbeute 70%
O CH-z >-< 3 HN N-COCl >-^ CH3	D(-)- °WCH5 . s CH3 HN N-C ONHCHCONH —τ—Τ ^CH^ Pp. (Zersetzung)203-2060C ,Ausbeute 82/0
O HN .N-COCl CH5	D(-)- O ^ S yCH3 HN N-CONHCHCONH-T—r >rw CH3 [O) 0^" COONa Fp. (Zersetzung) 216-2180C ,Ausbeute 87%

Fortsetzung Tabelle 10

0 CHpCOOCHpCH, HN N-COCl	D(-)- 0^H2COOCH2CH5 CH HN^JT-CONHCHCONH —r-f 3^OeI (^) 0^ 11^COONa Pp.(Zersetzung)2000C,Ausbeute 98 %
0 CH* M >■ HN N-COCl	D(-)- 0 CH^ >-< ? S XIH^ HN N-CONHCHCONH—r—f VnU, (gl O^ C00Na Pp.(Zersetzung)2080C,Ausbeute 75 #

251940Ü

Beispiel 5

(1) Eine Lösung von 1,0 g des Natriumsalzes der D(-)-ocaminophenylessigsäure in 20 ml Tetrahydrofuran, enthaltend 20 Volumen-^ Wasser wird auf 0 bis 5 ⁰C gekühlt. Zu dieser Lösung gibt man 1,2 g 2-Methyl-3-oxo-1-piperazinocarbonylchlorid während einer Zeitdauer von 10 min. Während dieser Zeitdauer wird der pH der Lösung durch allmähliche Zugabe von einer 10%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 11,0 bis 12,0 gehalten. Die Lösung wird bei dieser Temperatur während 1 h umgesetzt, worauf die Temperatur auf 5 - 10 ⁰C erhöht wird. Danach wird die Mischung noch bei dieser Temperatur während 2 h umgesetzt, wobei der pH durch Zugabe einer 10^-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 10,0 bis 11,0 gehalten wird. Nach der Umsetzung wird das Tetrahydrofuran durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in einem gemischten Lösungsmittel aus 20 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 1,5 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird weiterhin mit 50 ml Äthylacetat extrahiert und die erhaltene organische Schicht wird mit der vorerwähnten organischen Schicht kombiniert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Zu der erhaltenen organischen Phase gibt man sodann 0,9 g des Natriumsalzes der 2-Äthylhexonsäure, wobei weiße Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Abfiltrieren abgetrennt und getrocknet. Man erhält 1,26 g weiße Kristalle des Natriumsalzes der D(-)-a-(2-methyl-3-oxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylessigsäure mit dem Schmelzpunkt 215 ⁰C(Zersetzung) in einer Ausbeute von 70 $>.

IR (KBr) cm"¹: V _c=0 1650 - 1590

(2) Zu einer Suspension von 1,0 g des erhaltenen Natriumsalzes der D(-)-a-(2-methyl-3-oxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylessigsäure in 15 ml wasserfreiem Aceton gibt man

609810/0921

10 mg N-Methylmorpholin. Die erhaltene Mischung wird auf -2O⁰C "bis -15°C abgekühlt, worauf man eine Lösung von 380 mg Äthylchlorcarbonat in 5 ml wasserfreiem Aceton während einer Zeitdauer von 5 min in die Mischung eintropft. Nachfolgend wird die Mischung "bei der gleichen Temperatur während 60 min gerührt und dann-auf -40° Ms -30⁰C abgekühlt. In die so erhaltene Mischung tropft man eine Lösung von 960 mg des Triäthylaminsalzes der 6-Aminopenicillansäure in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid während einer Zeitdauer von 10 min ein. Danach wird die Mischung unter Rühren bei -30⁰C bis -20⁰C während 60 min und bei -20⁰C bis -1O⁰C während 30 min und bei -1O⁰C bis O⁰C während 30 min umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das organische Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wird in einem gemischten Lösungsmittel aus 20 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat aufgelöst und die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 1,5 eingestellt. Nachfolgend wird die organische Schicht abgetrennt, genügend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dieser organischen Schicht gibt man 0,5 g des Natriumsalzes der 2-Äthylhexonsäure unter Eiskühlung, wobei weiße Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,39 g des Natriumsalzes der 6-[!)(-)-a-(2-methyl-3-oxo-1-piperazinoearbony 1-amino)-phenylacetamidojpenicillansäure mit einem Schmelzpunkt von 208⁰C (Zersetzung)in einer Ausbeute von 90 %.

In gleicher Weise werden 2,0 g des Natriumsalzes der 6-£D(-)-a-(4-äthyl-3-oxo-1-piperazinocarbonylamino)propionamidjpenicillansäure, Fp. 195°C (Zersetzung), in einer Ausbeute von 86 $> aus 1,59 g des Natriumsalzes der D(-)-a-(4-äthyl-3-oxo-1-piperazinocarbonylamino)propionsäure und 1,59 g des Triäthylaminsalzes der 6-Aminopenicillansäure erhalten.

IR (KBr) cm"¹: \? _c=0 1760 (Lactam), 1680 -

1600 (-CONC^ , -COO ö)

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Beispiel 6

(1) In eine Lösung von 0,5 g Phosgen in 10 ml wasserfreiem Dioxan tropft man "bei 10⁰O 10 ml wasserfreies Dioxan, welches 0,56 g i-Allyl-2-oxo-piperazin und 0,5 g Triäthylamin enthält, worauf die Umsetzung stattfindet und weiße Kristalle von Triäthylaminhydrochlorid ausgeschieden werden. Nachfolgend werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und das Filtrat wird . zur Trockene eingeengt, wobei 800 mg des "blaß-gelb öli-gen 4-Allyl-3-oxo-1-piperazinocarbonylchlorids erhalten werden.

IR (Film) cm"¹: _c=0 1720, 1640

(2) Eine Suspension von 1,4 g 6- |p(-)-oc-aminophenylacetamido Ipenicillansäure in Tetrahydrofuran, welche 20 Volumen-/^ Wasser enthält, wird durch allmähliche Zugabe von Triäthylamin unter Rühren auf pH 8,0 bis 8,5 eingestellt und dann auf 0⁰C abgekühlt. In die· so behandelte Suspension tropft man 10 ml einer Tetrahydrofuran^ sung von 800 mg des vorerwähnten 4-Allyl-3-oxo-1-piperazinocarbonylachlorids ein. Während dieser Zeitdauer wird der pH der Suspension durch allmähliche Zugabe von Triäthylamin auf 7,5 bis 8,5 gehalten. Nachfolgend wird die erhaltene Mischung bei dieser Temperatur während min umgesetzt, worauf die Temperatur auf 10⁰C bis 15 ⁰C erhöht wird, wonach die Mischung weiter bei dieser Temperatur während 90 min umgesetzt wird, während der pH derselben durch Zugabe von Triäthylamin auf 7,5 bis 8,0 gehalten wird. Nach der Umsetzung wird das Tetrahydrofuran durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen und die wässrige Schicht wird abgetrennt. Diese wässrige Schicht wird mit Eis gekühlt und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt, wobei weiße Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, genügend mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,8 g 6|-D(-)-a-(4-allyl-3-oxo-1-piperazinocarbonylamino)pheny!acetamido Ipenicillan-

6098 10/092 1

säure, Fp. 92 ⁰C (Zersetzung), in einer Ausbeute von 90 erhält.

IR (KBr) cm"¹: Y _c=0 1760 (Lactam), 1720 -

1620 (-COOH, -C

Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch das 4-Allyl-3-oxo-1-piperazinocarbonylchlorid durch die in Tabelle 11 angegebenen reaktiven Derivate der Verbindung der Formel (ill) ersetzt wird. Man erhält die in Tabelle 11 angegebenen Verbindungen. Die Struktur dieser Verbindungen wurde durch das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum bestätigt.

609810/0921

Tabelle 11

CX)

co KJ

Reaktives Derivat der Verbindung der Formel (III)	erhaltene Verbindung
O CHp=CHCH-N N-COCl CH5	D(-)- 0 ^-N s CH5 CH2=CHCH-N N-CONHCHCONH —ρΓ "<CH3 I An J— N—LnflTT CH5 (OJ 0 C00H Pp.(Zersetzung) 1020C, Ausbeute 80 %
O CHp=CCHp-NN-COCI CH5	D(-)- o- CH2=CCHp-N -N-CONHCHCONH-T-T8Yp 5 • *— \ / ι I -*γ I L/Jn. Λ OH5 @ ° Pp.(Zersetzung) 900C, Ausbeute 85 %
CH5CH ο Il K HCCHp-N N-COCl (Trans-)	D(-)- CH5CH ο Il )Κ s .CH5 HCCH2-N N-CONHCHCONH—^—f YcH^ /\ s?—N ^nnras /m \ ΙΟΙ r\ OUUn (Trans-) l^j 0 Fp. (Zersetzung) 950C, Ausbeute 84 1°

■Ο

Fortsetzung Tabelle 11

cn ο co oo

ο co »ο

0 CH5(CH2)4CH2-N N-COCl	D(-)- 0 · ' ^ S /CH3 CH3 (CH2) 4CH2-N^N-CONHCHCONh —j—f JScH^ [O) 0 C00H Fp.(Zersetzung)128-1300C,Ausbeute 97%
0 ^ CH3(CH2)5CH2-N N-COCl	D(-)- 0 CH5 (CH2) 5CH2-N N-CONHCHCONH —τ—rS γ^3 (α) ο 00Η Fp.(Zersetzung)1200C,Ausbeute 94 %
0 CH5(CH2)5CH2-N N-COCl	.D(-)- 0 ·}-λ s ,CH3 CH5 (CH2 ) 6CH2-N^Ji-CONHCHCONH-ργ0 -<CH^ (θ) 0 C00H Fp.(Zersetzung) 1100C, Ausbeute 98%

Fortsetzung Tabelle

0 λ

(oVnhco-n N-coci CH₃ (CH₂ )₁₀ CH₂-N N-CONHCHCONH-T-T

foj 0
Pp. (Zersetzung) 106°C, Ausbeute 96 1°

S ^CH3

N N-C ONHCHC ONH

Pp.(Zersetzung) 134°C, Ausbeute 87

D(-)- 0
(O)-NHCO-N N-CONHCHCONH

3
^co8h

Pp.(Zersetzung)150-153⁰C,Ausbeute 76%

cn CD ■O

Fortsetzung Tabelle

σ? ο te

O.

N-COCl

HN N-CONHCHCONH © ο

Fp. (Zersetzung) 125-128⁰C ,Ausbeute 79,55

ta

2b19AüQ

- HO Beispiel 7

Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wird mit 0,63 g 6-JD(-)-ocaminophenylacetamidqjpenieillansäure und 600 mg des Hydrochlorids des 4-(N-morpholinomethyl)-3-oxo-1-piperazinocarbonylchlorids wiederholt, wobei man 0,63 g der 6-*D(-)-a-

ti— 4-(N-morpholinomethyl)-3-oxo-1-piperazinocarbonyl-

amino]-phenylacetamidojpenicillansäure, Fp. 85 °C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 60 % erhält.

IR (KBr) cm"¹: V^₀ ¹?70 (lactam), 1600 -

1680 (-C00 © ), -COBrC )

Beispiel 8

Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wird mit 5,0 g des Hydrochlorids des Pivaloyloxymethylesters der 6-[pi^-a-aminophenylacetamidq^-penicillansäure undmit 1,94 g 2-Methyl-3-oxo-1-piperazinoearbonylchlorid wiederholt, wobei man 5,2 g des Pivaloyloxymethylesters der 6-{j)(-)-a-(2-methyl-3-oxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoj-penicillansäure, Fp. 140⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 80 % erhält.

IR (KBr) cm"¹: ^ _c=0 1740 - 1770 (Lactam, Ester)

1630 - 1670 (-COnC )

Beispiel 9

(1) In eine Mischung aus 8,0 g 4-Acetyl-2,5-dioxo-piperazin, 5,0 g Triäthylamin und 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man 6,0 g Trimethylchlorsilan unter Rühren bei Zimmertemperatur ein. Nach dem Eintropfen wird die erhaltene Mischung bei dieser Temperatur während 2 h umgesetzt, wobei Triäthylaminhydrochlorid ausgeschieden wird. Das ausgeschiedene Hydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat wird bei 0° bis 5⁰C in 100 ml einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung von 10,0 g Phosgen eingetropft. Nach beendetem Eintropfen wird die erhaltene Mischung während 3 h bei 10 bis 15 ⁰C gerührt, um die Reaktion zu beenden. Nachfolgend wird das

609810/0921

Tetrahydrofuran und das überschüssige Phosgen durch Abdestillieren unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 11,0 g öliges 4-Aeetyl-2,5-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid erhält.

(2) Eine Suspension von 17,5 g 6- D(-)-oc-aminophenylacetamido penic-illansäure in 200 ml Tetrahydroduran, enthaltend 20 Volumen-^ Wasser, wird durch allmähliche Zugabe von Triäthylamin unter Rühren hei 10 his 15 ⁰C auf pH 8,0 his 8,5 eingestellt, wobei eine homogene Lösung erhalten wird. In diese Lösung tropft man eine Lösung von 11,0 g des vorerwähnten 4-Acetyl-2,5-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorids in 30 ml Tetrahydrofuran bei" O⁰C während einer Zeitdauer von 30 min ein. Während dieser Zeitdauer wird der pH der Reaktionslösung durch allmähliche Zugabe von Triäthylamin auf 7,5 bis 8,0 gehalten. Nachfolgend wird die Temperatur der erhaltenen gemischten Lösung auf 5 bis 10 ⁰C erhöht und die Lösung wird weiter während 1 h umgesetzt, wobei der pH durch Zugabe von Triäthylamin auf 7,5 bis 8,0 gehalten wird. Nach beendeter Umsetzung wird das Tetrahydrofuran durch Abdestillieren unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand gibt man 100 ml N-SaIzsäure bei 0 bis 10 ⁰C und die erhaltene Mischung wird während 30 min gerührt, wobei weiße Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und in Wasser suspendiert. Die erhaltene wässrige Suspension wird durch allmähliche Zugabe von Triäthylamin bei 5 bis 10 ⁰C auf pH 8,0 eingestellt und dann durch Filtration von den unlöslichen Bestandteilen befreit. Das Filtrat wird durch allmähliche Zugabe von N-Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt, wobei weiße Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 21,2 g 6-[p(-)-a-(4-acetyl-2,5-dioxo-1-piperazinocarbonylaminoiphenylacetamidqjpenicillansäure, Fp. 162 - 164°C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 80 %.

IR (KBr) cm"¹: \) _c=0 1770 (Lactam), 1730 -

1660 (-COOH, -CON\ )

60981 0/0921

25194Q0

NMR ((CD₃)„CO), ^b -Werte:

0,23 (1H), 2,65 (5H), 4,26 (1H), 4,33 - 4,63 (2H), 5,38 (4H), 5,68 (1H), 7,55 (3H), 8,47 (3H), 8,53 (3H)

Das obige Verfahren wird wiederholt, wo "bei jedoch anstelle des 4-Acetyl-2,5-dioxo-1-piperazinocarbonyl-chlorids die in Tabelle 12 angegebenen reaktiven Derivate der Verbindungen der Formel (ill) eingesetzt werden. Man erhält dabei die Verbindungen gemäß Tabelle 12. Die Strukturformeln der erhaltenen Verbindungen wurden durch das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum bestätigt.

609 810/0921

Tabelle

σι ο co

O CD N)

Reaktives Derivat der Verbindung der Formel (III)

N-COCl

0 N N

N-COCl

0 ΰ

CH₂-W N-COCl erhaltene Verbindung

D(-)- ο

O-N N-CONHCHCONH

^ J

COOH

Pp. (Zersetzung) 8S⁰C, Ausbeute 60 °/o

J—N

CH^-N N-CONHCHCONH

^ ^n J—N—l

0 (θ] (f COOH

Pp.(Zersetzung) 179-181⁰C, Ausb.83

Pp. (Zersetzung) 88⁰C, Ausbeute 82

Fortsetzung Tabelle

CTj O CO

O CD Is)

HN N-COCl

HN N-COCl O

CH·^ HN N-COCl O

HN N-CONHCHCONH

Pp. (Zersetzung)214-215⁰C ,Ausbeute 89,^°

CH-

Pp. (Zersetzung) 176-18i"°C,Ausb.84,4

0 V^l CHx

HN N-CONHCHCONH V-/ ι

In

3 COOH

.

Fortsetzung Tabelle

O CD CXD

O (H

N-COCl

O /H

Cl₅CCH₂OCO-N N-COCl 0

>-N N-COCl 0

<(5)-CH₂-N N-C0NHCHC0NH-

(S)

Pp.(Zersetzung)95-10O⁰C,Ausbeute

-N

COOH

(H

Cl₅CCH₂OCO-N N-CONHCHCONH

CH3
COOH

Pp.(Zersetzung)120-125⁰C,Ausbeute 92%

:CH3 ^O_/>-CH2-N N-CONHCHCONH ·

0^W (^) _o^^N"^JsCO0H

Pp.(Zersetzung)147-149⁰C,Ausbeute 89 %;

Beispiel 10

(1) Eine Suspension von 8,0 g D(-)-a-aminophenylessigsäure in 80 ml Tetrahydrofuran wird durch allmähliche Zugabe von N-Natriumhydroxidlösung unter Rühren auf pH 11,5 eingestellt, wobei eine homogene Lösung erhalten wird. Diese Lösung wird auf O⁰C abgekühlt und 15 ml einer Tetrahydrofuranlösung, enthaltend 11g 4-Acetyl-2,5-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid, wird tropfenweise bei dieser Temperatur während einer Zeitdauer von 30 min in die Lösung gegeben. Während dieser Zeitdauer wird der pH der Reaktionslösung durch allmählich Zugabe von N-Natriumhydroxidlösung auf 10,5 bis 11,0 gehalten. Nachfolgend wird die Temperatur der erhaltenen gemischten Lösung auf 5 bis 10 C erhöht und die Mischung wird weiterhin während 1 h umgesetzt, worauf die D(-)-a-aminphenylessigsäure ausgeschieden wird. Nach beendeter Umsetzung wird die ausgeschiedene Säure abfiltriert und das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Der Rückstand wird in einem gemischten Lösungsmittel aus 10 ml Wasser und 80 ml Äthylacetat aufgelöst und die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 1,0 eingestellt. Nachfolgend wird die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in 100 ml einer Äthylacetatlösung von 8,3 g Natrium-2-äthylhexonat gegeben, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann über PpOj- getrocknet, wobei 7,9 g des Natriumsalzes der D(-)-a-(4-acetyl-2,5-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylessigsäure, Fp. 104⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 42 % erhalten werden.

1690 - 1650

1600 - 1590

IR (KBr) cm"¹: V₀^₀ 1690 - 1650,

(2) Zu einer Suspension von 1,75 g des vorerwähnten Natriumsalzes der D(-)-oc-(4-acetyl-2,5-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylessigsäure in 25 ml wasserfreiem Aceton gibt man 20 mg N-Methylmorpholin und die erhaltene Mischung

6098 10/0921

wird auf -20 bis -15 ⁰C abgekühlt. In diese Mischung tropft man eine Lösung von 0,57 g Äthylchlorcarbonat in 5 ml wasserfreiem Aceton während einer Zeitdauer von 5 min, worauf die Mischung bei dieser Temperatur während 60 min gerührt wird. Nachfolgend tropft man eine Lösung von 1,29 g des Triäthylaminsalzes der 6-Aminopenicillansäure in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid in die erhaltene Mischung bei -40 bis -30 ⁰C während einer Zeitdauer von 10 min ein. Die Temperatur der erhaltenen Mischung wird auf -30 ⁰C bis O⁰C erhöht und dann wird die Mischung bei dieser Temperatur während etwa 2 h umgesetzt. Nach der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser gegeben und die erhaltene Mischung wird unter Eiskühlung durch Filtrieren von den unlöslichen Bestandteilen befreit. Das Filtrat wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf pH 1,5 bis 2,0 eingestellt, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, genügend mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 2,34 g 6- [p(-)-a-(4-acetyl-2,5-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamidojpenicillansäure , Fp. 162 - 164 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 90 $> erhält.

In gleicher Weise werden 530 mg 6- (D(-)-<x-(4-benzyl-2,2-pentamethylen-3,5-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidojpenicillansäure, Fp. 95 - 100 ⁰C, in einer Ausbeute von 82,68 io aus 450 mg D(-)-oc-(4-benzyl-2,2-pentamethylen-3,5-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylessigsäure und 320 mg des Triäthylaminsalzes der 6-Aminopenicillansäure erhalten.

IR (KBr) cm"¹: V>_c=0 1770 (Lactam), 1700 -

1660 (-COOH, -^

609810/0921

£519400

Beispiel 11

(1) In eine Mischung von 8 g des Diäthylesters der Oxalsäure und 8 ml Äthanol tropft man "bei Zimmertemperatur 4,4 g N-Äthyläthylendiamin ein. Die erhaltene Mischung wird während 3 h umgesetzt und dann erhitzt, um das Äthanol zu entfernen. Nachfolgend wird der Rückstand aus 10 ml Dioxan umkristallisiert, wobei man 5,4 g 1-Äthyl-2,3-dioxo-piperazin, Fp. 124⁰C, in einer Ausbeute von 76,0 $ erhält.

(2) Zu einer Suspension von 0,71 g des erhaltenen 1-Äthyl-2,3-dioxo-piperazins in 15 ml wasserfreiem Dioxan gibt man unter Rühren 0,70 g Trimethylsilylchlorid und

0,83 ml Triäthylamin. Die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur während 20 h gerührt, wobei Triäthylaminhydrochlorid ausgeschieden wird. Dieses Hydrochlorid wird abfiltriert und das Piltrat wird bei 5-10 C in eine Lösung von 0,70 g Phosgen in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetropft. Nachfolgend wird die erhaltene Mischung bei 5 ⁰C bis 10 ⁰C während 30 min und bei Zimmertemperatur während 2 h umgesetzt und das Lösungsmittel wird dann durch Abdestillieren unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,0g blaßgelbe Kristalle des 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorids erhält.

IR (KBr) cm"¹: y> _C=Q 1780, 1660

(3) Eine Suspension von 1,75 g 6-Ip (-)-a-am inophenylacetamidojpenicillansäure in 50 ml Tetrahydrofuran, enthaltend 20 Volumen-% Wasser, wird durch Zugabe von Triäthylamin unter Rühren auf pH 8,0 bis 8,5 eingestellt, wobei eine Lösung gebildet wird. Diese Lösung wird auf 0 bis 5 ⁰C abgekühlt und dann werden 7 ml einer Lösung von 1,0g des voerwähnten 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorids in

7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in die erhaltene Lösung eingetropft. Während dieser Zeitdauer wird der pH der erhaltenen Lösung durch allmähliche Zugabe von Triäthylamin auf 7,5 bis 8,0 gehalten. Die erhaltene gemischte Lösung wird bei dieser Temperatur während 30 min umgesetzt und dann

609810/0921

251940U

während 1 h bei 5 bis 10 ⁰C, wobei der pH auf 7,5 bis 8,0 gehalten wird. Nach der Umsetzung wird das Tetrahydrofuran durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgelöst und dann zweimal mit 20 ml Äthylacetat gewaschen. Zu der wässrigen Schicht gibt man wiederum 50 ml Äthylacetat und die erhaltene Mischung wird durch allmähliche Zugabe von verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 1,5 eingestellt. Nachfolgend wird die Äthylacetatschicht abgetrennt, genügend mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. In die so behandelte Schicht tropft man 10 ml Äthylacetatlösung, enthaltend 0,83 g Natrium-2-äthylhexonat, wobei weiße Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt,^ genügend mit Äthylacetat gewaschen, mit Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei 2,4 g des Natriumsalzes der 6- D(-)-cc-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido penicillansäure, Fp. 183 - 185 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 89 % erhalten werden.

IR (KBr) cm"¹: >) _c=0 1765 (Lactam), 1720 -

1670 (-CON^), 1600 (-C00 ® ) NMR ((GD₃J₂SO + D₂O) X -Werte:

2,62 (5H), 4,31 (1H), 4,50 (1H), 4,70 (1H), 6,05 (1H), 6,35 - 6,65 (6H), 8,49 (3H), 8,60 (3H), 8,91 (3H)

Dieses Beispiel wird wiederholt, wobei jedoch das 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid durch die jeweils in Tabelle 13 angegebenen reaktiven Derivate der Verbindung der Formel (III) eingesetzt werden. Dabei erhält man die Verbindungen gemäß Tabelle 13, deren Struktur durch das IR-Spekfcrum und das NMR-Spektrum bestätigt wurden.

609810/0921

Tabelle 13

Reaktives Derivat der Verbindung der Formel (III)

0 CH3-N N-COCl

0

v_y

N-COCl

0 CH3(CH₂)2CH₂-N N-COCl erhaltene Verbindung

CH3-N N-CONHCHCONH

COONa

[OJ 0

Pp. (Zersetzung) 170⁰C, Ausbeute 84 1°

^D(-)- 0 0

CH3CH2CH2-N N-CONHCHCONH

₃Τίί

Fp.(Zersetzung)17O⁰C, Ausbeute 86

3 COONa

CH₅(CH₂)2CH₂-N N-CONHCHCONH

N I

OJ <f " 'COONa Pp. (Zersetzung) 190⁰C, Ausbeute 87 1°

Fortsetzung Tabelle

CD O (O GO —l·

O O (CHj)2CH-N N-COCl	D(-)- . 0 0 (CH5 ) 2CH-NN-CONHCHCONH-τ—Τ S YCH^ W (ti ° GOONa. Pp.(Zersetzung)1860C, Ausbeute 85 %
O O CH5COOCH2CH2-N N-COCl	D(-)- • V.0 s CH3 CH3COOCH2CH2-N N-CONHCHCONH—τ—Γ >CH3 w r^N ^-N-A COONa LOJ o Fp.(Zersetzung)1750C, Ausbeute 79 %
0 0 CH2=CHCH2-If N-COCl	D(-)- 0 0 CH2=CHCH2-Nx^N-CONHCHCONH ~p-YS VcH3 ^ (β) ο C0^Na Fp. (Zersetzung) 198-2000C ,Ausbeute 759^

•Cn -™^ CO

Fortsetzung Tabelle 13

σ> σ co

O OD K)

O O (θ)-Ν N-COCl	D(-)- 0 0 (O)-N N-CONHCHCONH-T-T0Y0Tt^ (θ) 0 COONa Pp.(Zersetzung)185-1870C,Ausbeute 88$
O O ClCH2CH2-N N-COCl	D(-)- 0 0 ^^ α .CH5 ClCH2CH2-N N-CONHCHCONH—pt'^^CH^ (θ) ο Ν C00Na Pp. (Zersetzung)2100C, Ausbeute 83 /°
0 0 CH5CH2-N N-COCl CH5	D(-)- 0 0 m: s .Ch5 CH^CH2-N N-CONHCHCONH—T—f0·^^ ^ >\ J-N-ACH3 CH3 (Ol ο C00Na Fp. (Zersetzung) 175-1770C,Ausbeute 76/°

Fortsetzung Tabelle

0

CH₃-N N-COCl

CH₅ 0

CH₃-N N-CONHCHCONH -ρ-Γ
CH₃ (g) ο

^C00Na
Pp. (Zersetzung) 177-178⁰C,Ausbeute 79/°

- 154 Beispiel 12

Eine Suspension von 1,4 g 6-(p(-).-a-aminophenylacetamido]-penicillansäure in 30 ml Tetrahydrofuran, enthaltend 20 Volumen-$ Wasser, wird durch Zuga"be von Triäthylamin unter Rühren auf pH 8,0 "bis 8,5 eingestellt, wobei eine Lösung gebildet wird. Diese Lösung wird auf O bis 5 G abgekühlt und 10 ml einer Tetrahydrofuranlösung, enthaltend 1,2 g 4-n-Pentyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid wird in die Lösung eingetropft. Während dieser Zeitdauer wird der pH der erhali :nen Lösung durch allmähliche Zugabe von Triäthylamin auf 7,5 bis 8,5 gehalten. Nachfolgend wird die erhaltene gemischte Lösung bei dieser Temperatur während 30 min umgesetzt und dann bei 10 bis 15 ⁰C während 90 min, wobei der pH auf 7,5 bis 8,5 gehalten wird. Nach der Zugabe wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgelöst und dann zweimal mit 20 ml Äthylacetat gewaschen. Zu der wässrigen Schicht gibt man weiterhin 30 ml Äthylacetat, worauf die erhaltene Mischung durch Zugabe von verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 1,5 eingestellt wird. Danach wird die Äthylacetatschicht abgetrennt, genügend mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Destillation unter vermindertem Druck von dem Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Zugabe von Diisopropylather kristallisiert. Man erhält 1,8 g der kristallinen 6- D(-)-<x-(4-n-pentyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido penicillansäure, Fp. 96 °C (Zersetzung), in einer Ausbeute von 80,5 1°. IR (KBr) cm"¹: ^ _c=0 1770 (Lactam), 1720 -

1660 (-CON^ , -COOH)

NMR ((CDJ₂SO + D₂O) TT-Werte: 2,62 (5H), 4,31 (1H), 4,51 - 4,69 (2H), 6,04 (1H), 6,20 - 6,90 (6H), 8,50 (3H), 8,60 (3H), 8,75 (6H), 8,90 (3H)

609810/0921

Dieses Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch das 4-n-Pentyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid durch die jeweiligen reaktiven Derivate der Verbindung der Formel (ill) gemäß
Tabelle 14 ersetzt wird. Dabei erhält man die Verbindungen gemäß Tabelle 14, deren Struktur durch das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum bestätigt wurde.

609810/0921

Tabelle H

Reaktives Derivat der Verbindung ier Formel (III) '

0 CH₃ (CH₂ J₄CH₂-N N-COCl

0 CH₅ (CH₂)5CH₂-N N-COCl

0 0 CH₅(CH₂)6CH₂-N N-COCl erhaltene Verbindung

O O CH₅(CH₂)₄CH₂-N

.Oj ο

Fp. (Zersetzung) 107°C,Ausbeute 89

COOH

0 0 CH₅ (CH₂) ₅ CH₂-N^JT-CONHChCONH

Fp. ( Zersetzung)92⁰C,Ausbeute 88,5

0 0

CH₅(CH₂)6CH₂-N N-C ONHCHCONH —r—fjf_CE^

^W (Q) 0^^{N C0}^^H

Fp.(Zersetzung)95⁰C, Ausbeute 79,8 ^

Fortsetzung Tabelle 14

O OD OO

O CO IO

O O CH3CH2-N N-CSCl

O O W <3 .CH3 CH5CH2-N N-CSNHCHCONH —j—T ^fcEj w ιέ) 0 C00H Fp. (Zersetzung) 80-820C ,Ausbeute95 1°

Ϊ55

2513400

- 158 Beispiel 13

Unter Verwendung von 1,7 g des Triäthylaminsalzes der 6-[l)(-)-a-amino-p-hydroxyphenylacetamidoJ penicillansäure und 0,7 g 4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid wird Beispiel 12 wiederholt, wobei 1,2 g des Natriumsalzes der 6-[j)(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamidoj penicillansäure, Pp. 170 172 ⁰G (Zersetzung), in einer Ausbeute von 75 % erhalten werden.

IR (KBr) cm"¹: J _p__n 1760 (Lactam), 1710 -

1660 (-COnC )· ^16O° (-C00 ^) HMR ((CD₅)₂S0)^-Werter

2,8 - 3,3 (4H), 4,45 (1H), 4,65 (2H), 6,05 (1H), 6,2 (4H), 6,97 (3H), 8,48 (3H), 8,60 (3H)

In gleicher Weise wird das Natriumsalz der 6-|d(-)-<x-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinocarbonylamino) -p-hydroxyphenylacetamidoj penicillansäure, Fp. 175 ⁰G (Zersetzung) in einer Ausbeute von 72 % aus 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid und dem Triäthylaminsalz der 6-(_D(-)-a-amino-p-hydroxyphenylacetamidojpenicillansäure erhalten.

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 0,8 g des Phthalidesters der 6-[d(-)-ocaminophenylacetamidojpenicillansäure in 10 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,25 ml Triäthylamin. In die erhaltene Mischung werden 0,32 g 4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid unter Eiskühlung eingetropft und die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 2 h umgesetzt. Fach der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in einem gemischten Lösungsmittel aus 20 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser aufgelöst und die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf pH 2 eingestellt.

6 09810/0921

2513400

Nachfolgend wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit einer 2^-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und wiederum mit Wasser gewaschen und dann "über Magnesiumsulfat getrocknet und "bis auf ein Volumen von etwa 2 ml Flüssigkeit eingeengt. Zu dem Konzentrat gibt man 20 ml Diisopropyläther, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Diese werden abgetrennt. Man erhält 0,95 g von Kristallen des Phthalidesters der 6- D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylaeetamido penicillansäure, Pp. 157 - 160 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 90,0 $>.

IR (KBr) cnf¹: J₀₌₀ 1780 (Lactam), 1715 (Ester),

1680 (-CCWO NMR ((CT>₃)₂CO + D₂O) r-Werte:

2,12 (4H), 2,40 (1H), 2,58 (5H), 4,25 4,60 (3H), 5,45 (1H), 5,85 - 6,42 (4H), 6,90 (3H), 8,50 (6H)

Dieses Verfahren wird wiederholt, wobei das 4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylehlorid jeweils durch das in Tabelle 15 angegebene reaktive Derivat der Verbindungen der Formel (ill) ersetzt wird, wobei jeweils die in Tabelle 15 angegebene Verbindung erhalten wird, deren Strukturformel durch das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum bestätigt wurde.

6098 10/092 1

Tabelle 15

σ> σ co

Reaktives Derivat der Verbindung der Formel (III) erhaltene Verbindung

0

CH₅CH₂-N N-COCl

0 -N N-COCl

CH₅(CH₂)2 CH₂-N N-COCl O O

Mf

CH₅CH₂-N N-CONHCHCONH-

ίθ] ο"

^C00

ο' ,_ο

Pp. (-Zersetzung) 108-110⁰C ,Ausbeute 90$

0 0 ο

(CH₅) ₂CH-N_v__/N-C0NHCHC0NH

(θ) < •Pp.(Zersetzung)128-13O⁰C,Ausbeute 92$

N-^COO-¹

O O CH₅(CH₂)₂CH₂-N N-CONHCHCONH

(o)

Pp.(Zersetzung)113-115⁰C,Ausb.

2513400

Beispiel 15

Eine Lösung von 0,86 g des Hydrochloride des Methoxymethylesters der 6-lD(-)-a-aminophenylacetaraidoJ-penicillansäure in 15 ml Tetrahydrofuran, enthaltend 20 Volumen-^ Wasser, wird durch Zugabe von Triethylamin bei 0 bis 5 ⁰C auf pH 8,0 bis 8,5 eingestellt. In diese Lösung gibt man eine Lösung von 0,38 g 4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während einer Zeitdauer von 10 min . Während dieser Zeitdauer wird der pH der Reaktionslösung durch allmähliche Zugabe von Triethylamin auf 7,5 bis 8,0 gehalten. Die erhaltene gemischte Lösung wird während 30 min umgesetzt, wobei der pH auf 7,5 bis 8,0 gehalten wird. Nach beendeter Umsetzung wird das Tetrahydrofuran durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in einem gemischten Lösungsmittel aus 50 ml V/asser und 50 ml Äthylacetat aufgelöst und die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 1,5 eingestellt. Nachfolgend wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Destillation unter vermindertem Druck von dem Lösungsmittel befreit, wobei Kristalle ausfallen. Die gebildeten Kristalle werden mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 0,9 g des Methoxymethylesters der 6-[j)(-)-a-(4—methyl-2, 3-dioxo~1-piperazinocarbonylamin )-phenylacetamidqJpenieillansäure, Fp. 111 - 115 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 82,5 %. IR (KBr) cm"¹: \^_c=0 1780 (Lactam), 1740 (Ester),

1700 - 1660 (-CON^ ) NMR ((CD₃)₂CO) T -V/erte:

0,15 (1H), 2,0 (1H), 2,67 (5H), 4,3 - 4,5 (3H), 4,75 (2H), 5,7 (1H), 6,55 (4H), 6,97 (3H), 7,25 (3H), 8,84 (3H), 8,60 (3H)

609810/0921

Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch das 4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazino-carbonylchlorid durch die reaktiven Derivate der Verbindungen der Formel (III) gemäß Tabelle 16 ersetzt wird. Man erhält die Verbindungen gemäß Tabelle 16, deren Struktur durch das IR-Spektrum und das MR-Spektrum bestätigt wurde.

6098 10/0921

Tabelle 16

CO O (O CO

reaktives Derivat der Verbindung der Formel (III)

O CH₅CH₂-N N-COCl

O \\ ^

(CH₂)₂CH₂-N N-COCl

O (CH₅)₂CH-N N-COCl erhaltene Verbindung

OO

CH₅CH₂-N^JT-CONHCHCONh-

ΓθΊ 0^~^Λ ~~^ COOCH₂OCH₅

Pp. (Zersetzung) 83-85°C Ausbeute 80,2

CH₅ (CH₂) ₂CH₂-N N-CONHCHCONH

—τ~( Ο

(θ) Ο COOCH₂OCH₅ Pp. (Zersetzung) 78-8O⁰C Ausbeute 80 $>

N-CONHCHCONH

t L

— ₁ —r

J VT ₅

Ο ^"COOCH₂OCH₅

Pp. (Zersetzung) 93-95 ⁰C Ausbeute 82,5

Fortsetzung Tabelle

cn O <o co

O CH₅(CH₂)₆CH₂-N N-COCl 0

N-CONHCHCONH

COOCH₂OCH,

Pp. (Zersetzung) 70 - 74 C, Ausbeute 74,4 <f₀

251940Ü

- 165 Beispiel 16

Das Verfahren gemäß Beispiel 15 wird wiederholt, wo"bei 1,5 g des Hydrochloride des Pivaloyloxymethylesters der 6-£ϋ(-)-α-aminophenylacetamidoj-penicillansäure und 0,6 g 4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid eingesetzt werden. Man erhält den Pivaloyloxymethylester der 6-(_D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1—piperazinocarl)onylainino)phenylacetaniidojpenicillansäure, Pp. 108 - 111 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 75 %. IR (KBr) cm"¹: Y*_c=0 ¹⁷⁸° (^Lactam)» 1V50 (Ester),

1710 - 1660 (-COFC^ )

Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch das 4-Methyl-2,3-dioxo-i-piperazinocarbonylchlorid durch das jeweilige der reaktiven Derivate der Verbindung der Pormel (ill) gemäß Tabelle 17 ersetzt wird. Man erhält die Verbindungen gemäß Tabelle 17, deren Struktur durch das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum bestätigt wurde.

609810/0921

" ^ZL

£(^HO)0000²HOOOO

£ho

0 [O

0

0_o86 -

£ (^ζΗ0) 0000²HOQOO v___M-f° _{τ /}___s

MO OHOHMO O-R~^ M-²HO⁹ (²HO )%ίθ
0

Μ M
0

(III) latttioj jap

cn ο ca

991- -

Al-

Beispiel 17

Das Verfahren gemäß Beispiel 15 wird wiederholt, wobei 0,81 g des Hydrochloride des ß-Piperidinoäthylesters der 6-/Ί)(-)-α-aminophenylacetamidojpenicilllansäure und 0,3 g 4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid eingesetzt v/erden. Man erhält 0,75 g des ß-Piperidinoäthylesters der 6-jD(-)-α-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoJpenicillansäure, Pp. 166 - 169 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 78 %. IR (KBr) cm"¹: \^_c=0 1780 (Lactam), 1740 (Ester),

1710 - 1670 (-COF^ ) NMR (CDCl₃) T -Werte: 2,7 (5H), 4,3 - 4,6 (3H), 5,7 (1H), 5,75 (2H), 6,0 (2H), 6,4 (2H), 6,9 (3H), 7,45 (2H), 7,6 (4H), 8,5 (12H).

Dieses Verfahren wird wiederholt, wobei das 4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid durch 4-n-0ctyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid ersetzt wird. Man erhält den ß-Piperidinoäthylester der 6-Jj)(-)-a-(4-n-octyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidojpenicillansäure, Pp. 110 - 115 °C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 73,58 $.

Beispiel 18

Das Verfahren gemäß Beispiel 15 wird wiederholt, wobei.0,93 g des Hydrochloride des ß-Morpholinoäthylesters der 6-ll)(-)-aaminophenylacetamidojpenicillanaaire und 0,39 g 4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazinoearbonylchlorid eingesetzt werden. Man erhält 0,8 g des ß-Morpholinoäthylesters der 6-[p(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido|penicillansäure, Fp. 150 - 153 ⁰C (Zersetzung),in einer Ausbeute von 73 #.

IR (KBr) cm"¹: V_c=0 1780 (Lactam), 1740 (Ester),

1710 - 1680 (-^

609810/0921

NMR (CDCl₃) t -Werte:

2,55 (5H), 4,3 - 4,55 (3H), 5,6 (1H), 5,7 (3H), 6,0 (2H), 6,3 (2H), 7,4 (2H), 7,5 (4H), 8,5 (6H).

Dieses Verfahren wird wiederholt, wobei das 4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid durch 4-n-0etyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid ersetzt wird. Man erhält den ß-Morpholinoäthylester der 6-[p(-)-a-(4-n-octyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylaminoiphenylacetamidojpenicillansäure, Pp. 103 - 105 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 70 %.

Beispiel 19

(1) Zu einer Lösung von 8,7 g des Natriumsalzes von D(-)-a-phenylglycin in 50 ml Wasser gibt man 50 ml Äthylacetat und 5,05 g Triäthylamin. Zu der erhaltenen Mischung gibt man allmählich 9,5 g 4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid bei 0 bis 5°C während einer Zeitdauer von 15 min und dann wird die Mischung während 30 min bei 5 bis 15 ⁰C umgesetzt. Nach der Umsetzung wird die wässrige Schicht abgetrennt, mit Diäthyläther gewaschen und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 14,1 g D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylessigsäure, Pp. 138 - 141 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 87 $ erhält. Bei der Umkristallisierung aus wässrigem Butanol erhält man weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 140 - 142 ⁰C (Zersetzung). Elementaranalyse: (C^ JL5N₃O₁-Ή-Ο)

-C- H N

berechnet (#) 52,01 5,30 13,00

gefunden (96) . 52,24 5,32 12,87

IR (KBr) cm"¹: v^_c=0 1710, -1700, 1660 -

609810/0921

251940Ü

(2) In eine Lösung von 10 g der erwähnten D(-)-a-(4-methy 1-2,3-di oxo-1-piperazine» car "bonylamino) phenylessigsäure in 200 ml Aceton gi"bt man tropfenweise eine Lösung von 5,2 g des Natriumsalzes der 2-Athylhexonsäure in 50 ml Aceton unter Rühren, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und dann mit Aceton gewaschen, wobei man 9,6 g des Natriumsalzes der D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylessigsäure, Fp. 165 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 95 f° erhält.

(3) Zu einer Suspension von 8,8 g der erhaltenen D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylessigsäure in 80 ml Methylenchlorid gibt man 20 mg N-Methylmorpholin. In die erhaltene Mischung gibt man tropfenweise eine Lösung von 3,1 g Äthylehlorcarbonat in 20 ml Methylenchlorid bei -20 bis -15 ⁰C während einer Zeitdauer von 5 min und die Mischung wird bei dieser Temperatur während 1 h umgesetzt. In diese Reaktionsflüssigkeit tropft man eine Lösung von 9,4 g Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure in 40 ml Methylenchlorid bei -40 bis -30 ⁰C während einer Zeitdauer von 10 min ein und die erhaltene Mischung wird bei -40 ⁰C bis -20 ⁰C während einer Zeitdauer von 1 h umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird die Temperatur der erhaltenen Flüssigkeit allmählich auf 0 ⁰C während einer Zeitdauer von 1 h erhöht und die Mischung wird sodann mit 100 ml V/asser extrahiert. Nachfolgend wird die v/ässrige Schicht abgetrennt und die Methylenchloridschicht wird weiterhin einer Extraktion in 50 ml Wasser unterworfen und die erhaltene wässrige Schicht wird mit der vorerwähnten wässrigen Schicht vereinigt. Die vereinigten v/ässrigen Schichten werden durch Zugabe von verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 2 eingestellt, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, genügend mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 200 ml Aceton aufgelöst. In die erhaltene Lösung tropft inan eine Lösung von 4 g des Natriumsalzes der 2-Athylhexonsäure in 40 ml Aceton während einer Zeitdauer von 10 min ein,

609810/0921

25194QQ

w-o"bei Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet, wobei man 11,4 g des Natriumsalzes der 6- D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido penicillansäure, Fp. 170 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 80,8 fo erhält.

Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch die D(-)-α-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylessigsäure durch die jeweilige in Tabelle 18 angegebene Verbindung der Formel (V) ersetzt wird. Man erhält die angestrebten Verbindungen gemäß Tabelle 18. Die Strukturformeln dieser Verbindimgen wurden die IR-Spektren und NMR-Spektren bestätigt.

609810/0 921

Tabelle 18

cn ο co

Verbindung der Formel (V)

0 CH₅CH₂-N N-CONHCHCOOH

(θ)

0 CH₅CH₂CH₂-N_x^N-CONHCHCOOH

(q)

0

CH₅(CH₂)₂CH₂-N N-CONHCHCOOH

Cp erhaltene Verbindung

0

CH₅CH₂-N^Ji-CONHCHCONH-T-r

^W Cq) ο ^C00Na

0

N-CONHCHCONH

0 0

CH₅ (CH₂) ₂CH₂-N N-CONHCHCONH —τ—T ]<
^W (θ) Ο

CH,

CH

COONa

251940Q

Beispiel 20

(1) Zu einer Lösung von 2,28 g D(~)-α-amino-1,4-cyclohexadienylessigsäure in 15 ml N-ITaOH gibt man 20 ml Äthylacetat und 2,1 ml Triethylamin und die erhaltene Mischung wird auf 0 ⁰C abgekühlt. Zu dieser Mischung gibt man allmählich 1,69 g 4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid während einer Zeitdauer von 10 min. Nachfolgend wird die Mischung während 30 min unter Eiskühlung umgesetzt und dann wird die wässrige Schicht abgetrennt. Zu der wässrigen Schicht gibt man ferner 20 ml Äthylacetat. Die erhaltene Mischung wird durch Zugabe von 2N Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 2 eingestellt und die Äthylacetatschicht wird abgetrennt. Die organische Schicht wird genügend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Driick von dem lösungsmittel befreit und dann mit Isopropylalkohol versetzt, wobei Kristalle ausgeschieden v/erden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt. Man erhält 2,5 g weiße Kristalle der D(-)-cc-(4-methyl-2,3-dicxo-1-piperazinocarbonylamino)~1,4-cyclohexadienylessigsäure, Fp. 140 - 145 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 74 %. IR (KBr) cm"¹: J _m 3300, v^_c=0 1715, 1660 NMR U₆-DMSO) T -Werte:

0,57 (1H, d), 4,26 (1H, s), 4,36 (2H, s), 5,29 (1H), d), 6,07 - 6,18 (2H, m), 6,38 - 6,49 (2H, m), 7,05 (3H, s), 7,35 (4H, s).

(2) Zu einer Suspension von 0,45 g der oben erwähnten D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-1,4-cyclohexadienylessigsäure in 15 nil wasserfreiem Kethylenchlorid gibt man 0,24 ml Ii-Methylmorpholin unter Rühren, wobei eine Lösung ausgebildet wird. Nach Abkühlen dieser Lösung auf -10 ⁰C tropft man 3 ml wasserfreie Methylenchloridlösung, enthaltend 0,24 g Äthylchlorcarbonat, in die Lösung ein und die erhaltene Mischung wird bei dieser Temperatur während 90 min umgesetzt. Nachfolgend wird die Reaktionsflüssigkeit auf -20 ⁰C abgekühlt und 5 ml Methylenchloridlösung, enthaltend 0,70.g

609810/092 1

Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure und 0,31 ml Triäthylamin, wird tropfenweise in die Reaktionsflüssigkeit eingegeben. Die erhaltene Mischung wird "bei -20 C während 1h, bei -20 ⁰C bis 0 ⁰G während 1 h und bei 0 ⁰C bis 5 ⁰C während 1 h umgesetzt. Danach wird die Reaktionsfliissigkeit durch Abdestillieren unter vermindertem Druck von dem Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser aufgelöst und mit 10 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird in 15 ml Äthylacetat gegeben und dann wird der pH durch Zugabe von 2N-HC1 unter Eiskühlung auf 2,0 eingestellt. TTachfolgend wird die Äthylacetatschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, urm' dann durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei man 0,74 g weiße Kristalle der 6- [p(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-1,4-cyclohexadienylacetamidojpenicillansäure, Fp. 84 - 87 ⁰C (Zersetzung), in einer Ausbeute von 87 ?° erhält. IR (KBr) cm"¹: y* _c=s0 1780 (Lactam), 1730 -

1660 (-COOH, -CON^C) NHR (dg-DMSO) t -Werte:

0,55 (1H, d), 0,95 (1H, d), 4,22 (1H, s), 4,35 (2H, s), 4,41 - 4,61 (2H, s), 4,92 (1H, d), 5,75 (1H, s), 6,05 (2H, bs), 6,40 (2H, bs), 7,03 (3H, s), 7,35 (4H, s), 8,40 (3H, s), 8,52 (3H, s).

Das so erhaltene Produkt wird durch neutralisation mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt und dann filtriert und gefriergetrocknet, wobei man das Natriumsalz erhält.

Dieses Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch die D(-)-oc-(4-methy1-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-1,4-cyelohexadienylessigsäure durch die jeweiligen Verbindungen der Formel (V) gemäß Tabelle 19 ersetzt wird. Man erhält die angestrebten Verbindungen gemäß Tabelle 19, deren Strukturformeln durch die IR-Spektren und NMR-Spektren bestätigt wurden.

609810/0921

Tabelle 19

σ) ο (O CD

O CD

Verbindung der Formel (V)	erhaltene Verbindung
D<->- o o CH5CH2-N N-CONHCHCOOH ^/	D(->- 0 0 )x-e s ^cH3 CH5CH2-N^N-CONHCHCONh -t—< YcHt ^ r^ 0^~ ^1 ^ COONa
D(-}- ο ο CH3CH2CH2-N N-CONHCHCOOH	D(-)- 0 0 >-f s CH3 CH^CHpCHp-N N-CONHCHCONH-ηττΥπΗ- 3 : A o^-^-4 CO^Na
D(-)- 0 0 CH3(CH2)2CH2-N N-CONHCHCOOH ό	D(-)- 0 0 M: ς CH^ CH^(CHp)pCHp-N N-CONHCHCONH—1—f ι<γρ Λ, 0^~^^C00Na

cc-■ο

■Ο

Beispiel 21

(1) Zu einer Lösung von 2,2 g DL-a-amino~2~thienylessigsäure in 14 ml N-Natriumhydroxidlösung gibt man bei O C 2,2 g Triethylamin. Zu der erhaltenen Mischung gibt man ferner 3,6 g 4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid nach und nach bei der gleichen Temperatur. Nachfolgend wird die Mischung bei 0 ⁰C während 30 min umgesetzt -nd dann bei Zimmertemperatur während 30 min. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle v/erden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3,5 g DL-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-2-thienylessigsä\ire, Fp. 214 - 215 ⁰G (Zersetzung) in einer Ausbeute von 80,5 i° erhält.

IR (KBr) cm"¹: )?_C=Q ¹⁷¹⁰> ¹⁶⁸O- 1660

(2) In eine Lösung von 3,5 g der oben erwähnten DL-a-(4-methy1-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-2-thienylessig säure in 100 ml Aceton tropft man eine Lösung von 1,86 g des Natriumsalzes der 2-Athylhexonsäure in 50 ml Aceton ein, wobei Kristalle ausgeschieden v/erden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen, wobei man 3,5 g des Natriumsalzes der DL-a-(4-methyl-2,3-öioxo-1-piperazinocarbonylamino) -2-thienylessigsäure, Fp.-175 - 176 ⁰C (Zersetzung) erhält.

(3) Zu einer Suspension von 3,3 g des erhaltenen Natriumsalzes der DL-oc-(4-methyl-2, 3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-2-thienylessigsäure in 50 ml Methylenchlorid gibt man 30 mg N-Methylmorpholin und die erhaltene Mischung wird sodann auf -20 bis -15°C abgekühlt. In die erhaltene Mischung tropft man eine Lösung von 1,3g Athylchlorcarbonat in 20 ml Methylenchlorid während einer Zeitdauer von 5 min ein und die Mischung wird bei dieser Temperatur während 90 min gerührt. Nachfolgend tropft man eine Lösung von 3,3 g des Triäthylaminsalzes der 6-Aminopenicillansäure in 50 ml Methylenchlorid in diese Mischung bei -50 bis -40 ⁰C v/ährend einer Zeitdauer von

609810/0921

2&1S400

20 min ein und die erhaltene Mischung wird unter Rühren noch, "bei -40 bis -30 ⁰G während 30 min umgesetzt und dann noch während 30 min bei -30 bis -20 ⁰C und dann noch während 30 min bei -20 bis 0 ⁰C. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Wasser aufgelöst. Die erhaltene wässrige Lösung wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 2,0 eingestellt, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, genügend mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 4,1 g der 6- DL-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-2-thienylacetarnido penicillansäure, Fp. 185 ⁰C (Zersetzung in einer Ausbeute von 80,5 f° erhält.

IR (Nujol) cm"¹: \) _C=Q 1780 (Lactam), 1715 (-COOH),

1685 - 1675 (-CON C^ ) NMR ((CD₃)₂CO) Z - Vierte:

0,5 (1H), 1,8 (1H), 2,6 (1H), 2,85 - 3,05 (2H), 4,0 (1H), 4,2 - 4,5 (2H), 5,7 (1H), 5,8 6,0 (2H), 6,2 - 6,4 (2H), 6,95 (3H), 8,4 (3H), 8,45 (3H)

Das so erhaltene Produkt wird durch Neutralisation mit einer wässrigen Natriumhydrogenearbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt und dann filtriert und gefriergetrocknet, wobei man das Natriumsalz erhält.

Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei das Natriumsalz der DL-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-2-thienylessigsäure durch die jeweiligen Verbindungen der Formel (V) der Tabelle 20 ersetzt wird. Man erhält dabei die Verbindungen gemäß Tabelle 20. Die Strukturformeln der erhaltenen Verbindungen wurden durch das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum bestätigt.

6098 10/092 1

Tabelle 20

CD O CD OO

ro

Verbindung der Formel (V)	erhaltene Verbindung
DI- O O CH^CHp-N N-CONHCHCOONa w ü	ΒΙ Ο 0 r-f S^CH3 CH^CHp-N N-CONHCHCONH ^i >rw, rH 0^w COONa
ΒΙ Ο 0 CH^CHpCHp-N N-CONHCHCOONa ä	BL- ■ 0 0 ^ s CH3 CH^CHpCHp-N N-CONHCHCONH-I-Y0XcTt;
DI- 0 0 CH-^ (CH2) 2CH2-N N-CONHCHCOONa	ΒΙ Ο 0 CH^ (CHp ) pCHp-N N-CONHCHCONH—^Λ^,^ ^ w U i-N-Λ 0H3 S O COONa

CC¹

/519400

- 178 Beispiel 22

Zu einer Suspension von 0,9 g 6-iD(-)-a-aminophenylacetamidoj penicillansäure in 30 ml wasserfreiem Äthylacetat gibt man bei 5 ⁰C "bis 10 ⁰C 0,55 g Triäthylamin und 0,6 g Trimethylsilylchlorid. Die erhaltene Mischung wird bei 15 ⁰C bis 20 ⁰G während 3 h umgesetzt, wobei die trimethylsilylierte 6- [D(-)-a-aininophenylacetaniidu]-penicillansäure erhalten wird. Zu dieser Säure gibt man sodann 1 g 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-pipe~ razinocarbonylchlorid und die erhaltene Mischung wird bei 15 bis 20 während 2 h umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid durch Filtrieren abgetrennt unddas Filtrat wird mit 0,4 g n-Butanol versetzt, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und man erhält 1,25 g weiße Kristalle der 6-[p(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidojpenicillansäure. In eine Lösung dieser Kristalle in 30 ml Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 0,38 g des Natriumsalzes der 2-Athylhexonsäure in 10 ml Tetrahydrofuran ein, worauf weiße Kristalle ausgeschieden werden. "Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, genügend mit Tetrahydrofuran gewaschen und dann getrocknet, wobei man 1,25 g des Natriumsalzes der 6-ip(-)-a.-(4-äthyl-2, 3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoJ penicillansäure, Pp. 183 - 185 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 90 # erhält.

Beispiel 23

Zu einer Suspension von 4 g des Trihydrats der 6-[p(-)-aaminophenylacetamidoj penicillansäure in 40 ml Wasser, gibt" man 20 ml Äthylacetat und die erhaltene Mischung wird auf 2 ⁰C abgekühlt. Nachfolgend wird die Mischung in 1,37 g Kaliumcarbonat gegeben und bei 2 ⁰C bis 3 ⁰C während 2 min gerührt. Danach gibt man 1,89 g 4-Methyl-2,3-dioxo-i-piperazinocarbonylchlorid zu der Mischung bei der gleichen Temperatur während einer Zeitdauer von 10 min und die erhaltene Mischung wird

6098 10/0.92 1

"bei dieser Temperatur während 15 min umgesetzt. Nach der Umsetzung werden geringe Mengen unlöslicher Bestandteile abfiltriert und das Filtrat wird in 80 ml Äthylacetat gegeben. In die erhaltene Mischung tropft man 5 ml 2N-HCl bei 20 ⁰C bis 22 ⁰C während einer Zeitdauer von 5 min ein und die Mischung wird bei dieser Temperatur noch während 5 h gerührt, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit 4 ml V/asser gewaschen und weiterhin zweimal mit 4 ml Isopropanol gewaschen und dann getrocknet. Nan erhält 4,0 g des Dihydrate der 6-pD(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoj penicillansäure, Fp. 156 - 157 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 75,4 f->.

IR (KBr) cm"¹: J _c=0 1775, 1740, 1695, 1670 NMR (dg-DMSO) % -Werte:

0,18 (1H, d), 0,77 (1H, d), 2,66 (5H, s), 4,30 (1H, d), 4,40 (3H, br), 4,48 (1H, g), 4,65 (1H, d), 5,80 (1H, s), 6,12 (2H, bs), 6,45 (2H, bs), 7,06 (3H, s), 8,48 (3H, s), 8,60 (3H, s).

Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei das 4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid durch 4-£thyl-2,3-dioxo-1~ piperazinocarbonylchlorid ersetzt wird. Man erhält ein Monohydrat der 6- [p(-)-a-(4-äthyl-2, 3-öioxo-i-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidojpenicillansäure, Fp. 154-156 C . (Zersetzung) in einer Ausbeute von 84,8 fo.

IR (KBr) cm"¹: y> _Q=Q 1775, 1735, 1705, 1680, 1665 NMR (dg-DMSO) ~- Werte:

0,20 (1H, d), 0,76 (1H, d), 2,69 (5H, s), 4,32 (1H, d), 4,53 (1H, q), 4,64 (1H, d), 5,00 (3H, br), 5,83 (1H, s), 6,13 (2H, bs), 6,49 (2H, bs), 6,62 (2H, q), 8,44 (3H, s), 8,58 (3H, s), 8,91 (3H, t).

Das so erhaltene Monohydrat wird mit einer wässrigen Xatriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und dann filtriert und

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2513400

gefriergetrocknet, wobei man ein Natriumsalz der 6-[l>(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoJ-penicillansäure erhält.

Ferner wird eine Lösung von 2 g des vorerwähnten Mhydrats der 6-jl)(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamidojpenicillansa.ure in 10 ml Nitromethan Über Nacht stehengelassen, wobei Kristalle ausgeschieden v/erden. Diese werden abfiltriert. Man erhält 2 g eines Monohydrats eines Nitromethan-Additionsprodukts der 6-[I)(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoJpenicillansäure, Fp. 128 - 130 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 92,2 f.

Elementaranalyse: (C₀₀H₀J-Nj-Or₇S-CH_xNO₀-H₀O) :

ZZ Zo Ol j Z. C.

C HN

berechnet gefunden

IR (KBr) cm"¹: Q _C=Q 1770, 1735, 1700, 1680 NJiR (dg-DMSO) Z - Werte:

0,22 (1H, d), 0,80 (1H, d), 2,69 (5H, s), 3,30 (3H, br), 4,30 (1H, d), 4,46 - 4,70 (2H), 5,67 (3H, s), 5,81 (1H, s), 6,13 (2H, bs), 6,46 (2H, bs), 7,07 (3H, s), 8,45 (3H, s), 8,58 (3H, s).

Beispiel 24

Zu einer Suspension von 1,6 g eines Trihjrdrats von D(-)-a-aminobenzylpenicillin in 20 ml Wasser gibt man bei 2 ⁰C bis 3 ⁰C 0,54 g Kaliumcarbonat und die erhaltene Mischung wird während 3 min gerührt. Zu der Mischung gibt man allmählich 0,81 g 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid bei dieser Temperatur während einer Zeitdauer von 10 min und die Mischung wird dann während 15 min umgesetzt. Nach Umsetzung werden geringe Mengen unlöslicher Bestandteile abfiltriert und das

609810/0921

47	,42	5,	19	14,	43
47	,94	5,	13	14,	53

25194ÜQ

Filtrat wird in 10 ml Methyl-n-propylketon gegeben. In die erhaltene Mischung tropft man 1,98 ml 2N-HC1 bei 15 bis 20 ⁰C während einer Zeitdauer von 2 min ein und die Mischung wird dann bei dieser Temperatur während 1 h gerührt, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit 2 ml Wasser gewaschen und weiterhin zweimal mit 2 ml Methyl-n-propylketon gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,7 g eines Monohydrats des D(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)benzylpenicillin, Fp. 152 - 154 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 80,2 $.

Das erhaltene Produkt wird mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und dann filtriert und gefriergetrocknet, wobei man ein Natriumsalz des Produkts erhält.

Beispiel 25

Eine Suspension von 4,0 g eines Monohydrats der 7-|d(-)-ocaminophenylacetamidoJ-3-methyl-Z\ -cephem-4-carbonsäure in 60 ml Tetrahydrofuran, enthaltend 20 Volumen-^ V/asser, wird durch allmähliche Zugabe von Triäthylamin unter Rühren auf pH 8,0 bis 8,5 eingestellt, wobei eine Lösung ausgebildet wird, welche sodann auf 0 ⁰C abgekühlt wird. Zu dieser Lösung gibt man allmählich 2,5 g Kristalle des 4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorids während einer Zeitdauer von 10 min. Während dieser Zeitdauer wird der pH der Reaktionslösung durch allmähliche Zugabe von Triäthylamin auf 7,5 bis 8,0 gehalten. Nachfolgend wird die erhaltene Mischung bei 0 bis 5 ⁰C während 15 min umgesetzt, wobei der pH auf 7,5 bis 8,0 gehalten v/ird. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit zusammen mit 60 ml Diäthyläther und 70 ml Wasser gerührt und dann wird die wässrige Schicht abgetrennt. Die erhaltene wässrige Schicht wird mit 30 ml Äthylacetat gewaschen, auf 0 bis 5 ⁰C abgekühlt und dann durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt, wobei weiße Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, genügend mit Wasser gewaschen und dann ge-

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trocknet, wo"bei man 4,7 g weiße Kristalle der 7-/D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-i-piperazinocarbonylamino) phenylacetamidoJ 3-methyl- /S -cephem-4-carbonsäure, Pp. 185 - 186 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 86 fo erhält. IR (KBr) cm"¹: Y_c=0 1770 - 1760 (lactam),

1720 - 1660 (-CON^, -COOH) NMR (dg-DMSO) TT- Werte:

0,1 (1H, d), 0,56 (1H, d), 2,62 (5H, s), 4,26 - 4,37 (2H, dd), 5,05 (1H, d), 6,1 (2H, Ids), 6,47 (2H, bs), 6,63 (2H, s), 7,05 (3H, s), 8,02 (3H, s).

Dieses Verfahren wird wiederholt, wobei das 4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocar-Donylchlorid durch das jeweilige reaktive Derivat der Verbindungen der Formel (ill) gemäß Tabelle 21 ersetzt wird. Man erhält die Produkte gemäß Tabelle 21, deren Strukturformeln durch die IR-Spektren und die NMR-Spektren bestätigt wurden.

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Tabelle 21

cn ο co QO

co N)

reaktives Derivat der Verbindung der Formel (III)	erhaltene Verbindung
0,0 CH3CH2-N N-COCl	D(-)- Q, 0 CH3CH2-N N-CONHCHCONH—rY Ί 1^ U COOH Fp. ( Zers. .) 1680C, Ausb, 80 %
0 0 CH^CHpCHp-N N-COCl	D(-)- CH3CH2CH2-N N-CONHCHCONH—r—f 1 1C^ U COOH Fp. ( Zers. ) 1600C, Ausb. 80.5 %
0 0 CH3 CH2 2CH2"N N-COCl	0_0 CH3(CHo)2CH2-N N-CONHCHCONH—τ—τ bvi V~/ /k J-N^-CH3 @ ° ioOH Fp. ( Zers. , ) 1500C, Ausb. 76 %

- 184 Beispiel 26

(1) Zu einer Lösung von 0,92 g 1-n-Pentyl-2,3-dioxopiperazin in 15 ml wasserfreiem Dioxan gibt man 1,1 ml Triäthylamin und 1,08 g Trimethylsilylchlorid. Die erhaltene Mischung, wird bei Zimmertemperatur während 20 h gerührt, wobei TriäthylaminhydrοChlorid gebildet wird. Dieses Hydrochlorid wird abfiltriert und das HLtrat wird bei Ό bis 5 ⁰G in eine Lösung von 0,6 g Phosgen in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetropft. Nachfolgend wird die erhaltene Mischung bei 5 ⁰C bis 10 ⁰C während 30 min umgesetzt und dann bei Zimmertemperatur während 2 h umgesetzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 1,21 g des blaß-gelben öligen 4-n-Pentyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorids erhält.

IR (Film) cm"¹: v^_c=0 1790, 1720 - 1665

(2) Eine Suspension voii 1,70 g des Monohydrats der 7- D(-)-a-aminophenylacetamido] -3-methyl-^ü -eephem-4-carbonsäure in 50 ml Tetrahydrofuran, enthaltend 20 Volumen-% Wasser, wird durch Zugabe von Triäthylamin unter Rühren auf pH 8,0 bis 8,5 eingestellt, wobei eine Lösung gebildet wird. Diese Lösung wird auf 0 bis 5 ⁰C abgekühlt und 7 ml einer Lösung von 1,21 g 4-n-Pentyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid, welches unter (1) erhalten wurde, in wasserfreiem Tetrahydrofuran, wird in die Lösung eingetropft. Dabei wird der pH der Lösung durch Zugabe von Triäthylamin auf 7,5 bis 8,0 gehalten. Nachfolgend wird die erhaltene gemischte Lösung bei 0 bis 5 ⁰C während 1 h und dann bei 5 bis 10 ⁰C während 2 h umgesetzt, wobei der pH auf 7,5 bis 8,0 gehalten wird. Nach der Umsetzung wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit 20 ml Wasser aufgelöst und dann zweimal mit 20 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird wiederum mit 40 ml Äthylacetat versetzt und dann durch allmähliche Zugabe von verdünnter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 1,5 eingestellt. Nachfolgend wird die Äthylacetatschicht a>getrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumtvgetrocknet. Danach werden 10 ml einer Äthylacetatlösung,

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enthaltend 0,75 g Natrium-2-äthylhexonat,in die erhaltene Phase "bei 0 bis 5 ⁰C eingetropft, wobei weiße Kristalle ausgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und dann mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 1,95 g des Natriumsalzes der 7-ID(-)-a-(4-n-pentyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-

~] 3

phenylacetamidoj-3-nethyl- /\, -cephem-4-carbonsäure, Fp. 164 -

166 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 75 1° erhält. IR (KBr) cm"¹: \? _Q=Q 1750 (Lactam), 1720 -

1660 (-CONCT)i ¹59O (-COO®) NMR (dg-DMSO + D₂O) T -Vierte:

2,58 (5H, s), 4,33 (1H, s), 4,49 (1H, d),

5,17 (1H, d), 6,10 (2H, bs), 6,42 - 6,87 (6H, m), 8,09 (3H, s), 8,60 - 8,90 (6H, bs), 9,12 (3H, t).

Dieses Verfahren wird wiederholt, wobei das 4-n-Pentyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid durch die jeweilige reaktive Verbindung der Formel (III) gemäß Tabelle 22 ersetzt wird. Man erhält dabei die Verbindungen gemäß Tabelle 22, deren Strukturformeln durch die IR-Spektren und NMR-Spektren bestätigt wurden.

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	κ-	H	CO	C-	I	Pl| CO	H	\£.	O fe	H	ω C-
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- 188 Beispiel 27

Das Verfahren gemäß Beispiel 25 wird wiederholt, wobei 1,5 g des Hydrochlorids des Methoxymethylesters der 7-jJD(-)-aaminophenylacetamidoj-3-methyl- /C^ -eephem—4—carbonsäure und 0,65 g 4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid eingesetzt werden. Man erhält 1,6g des Methoxymethylesters der 7- |D( -) -α - (4-me thyl-2,3-dioxo-1 -piperazino car "bony lamino) phenylacetamidoj-3-methyl-Δ -cephem^-carbonsäure, Pp. 146 148 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 86 %.

IR (KBr) cm"¹: Y* ₀₌₀ 1770 (Lactam), 1710 (Ester),

1680 - 1600 (-CON^ )

Beispiel 28

Zu einer Suspension von 0,20 g 7- [p(-)-a-aminophenylacetamidoJ-3-aeetoxymethyl-,/\ -cephem-4-carbonsäure in 15 ml wasserfreiem Chloroform gibt man 0,17 ml Triäthylamin unter Rühren und Ausbildung einer Lösung, welche sodann auf 0 ⁰C abgekühlt wird. Zu dieser Lösung gibt man 0,11 g 4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperatzinocarbonylchlorid und die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur während 2 h umgesetzt. Nach der Reaktion wird die Reaktionsflüssigkeit unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird in 15 ml Wasser aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 10 ml Äthylacetat gewaschen. Sodann wird die wässrige Schicht wiederum mit 20 ml Äthylacetat versetzt und dann wird der pH durch Zugabe von 2N-Salzsäure'unter Eiskühlung auf 1,5 eingestellt. Nachfolgend wird die Äthylacetatschicht abgetrennt und nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 0,22 g weiße Kristalle der 7-[D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbony lamino)-pheny !acetamido]-3-acetoxymethyl-Z^ -cephem-4-carbonsäure, Pp. 175 ⁰C (Zersetzung)

in einer Ausbeute von 76 % erhält.

IR (KBr) cm"¹: \*_Q=0 1770 (Lactam), 1720 - 1650 (-CONC,-COOH)

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2519Λ00

NMR (dg-DMSO t -Werte:

0,23 (1H, d), 0,63 (1H, d), 2,66 (5H, s),

4,32 (1H, q), 4,43 (1H, d), 5,05 (1H, d),

5,21 (2H, q), 6,15 (2H, Ids), 6,40 (2H, bs),

6,57 (2H, bs), 7,0 (3H, s), 8,0 (3H, s).

Dieses Verfahren wird wiederholt, wobei das 4-Methy 1-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchlorid jeweils durch die reaktiven Derivate der Verbindungen der Formel (III) gemäß Tabelle 23 ersetzt wird, wobei die Verbindungen gemäß Tabelle 23 erhalten werden. Die Strukturformeln dieser Verbindungen wurden durch das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum bestätigt.

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Tabelle

reaktive Derivate der Verbindung der Formel (III)	erhaltene Verbindung
0 0 ■CH,CHoCH9-N N-COCl 5 2 2 \ ι	' D(-)- 0 .0 CH^CH2CH2-N N-CONHCHCONH—T—r^S * w /S y~ Ns^-CH2OCOCH5 ^ ° COOH Fp. (Zers. ) 1500C, .Ausb. 83.4 1°
0 0 CH5CH2-N N-COCl	D(-)- ' CH^CH2-N N-CONHCHCONH—r-<Svj S-J . /^i ^- N^- CH2OCOCH5 ^ ° COOH I1P. (Zers. ) 1650C, Ausb. 83%
0 0 M (CH5)2CH-N N-COCl	D(-)- 0M0 s (CH5)2'CH-N N-CONHCHCONH-t—|"ö>] ^7 >>. ,l-N^CHpOCOCH^ Pp. ( Zers. ) 1460C, .Ausb. 82 f»

Fortsetzung Tabelle 23

CH5CH2-N^JT-CSCi	D(-)- 0^0 CH, CH?-N N-C SNHCHCONH—p-fS ? c ^ /S <^-Ns^" CH2OCOCH* @ ° COOH Pp. ( Zers..) 1120C, Auslj. 95 #
OO *-* CH3-N N-CSCl	D(-)- CH3-N N-CSNHCHCONH -η—f ] ^^ >\ i-N^CHpOCOCH^ Pp. ( Zers..) 1340C, Ausb.. 90.2 %

Die vorerwähnte 7- ll>(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoJ-3-acetoxymethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure, Fp. 175 ⁰C (Zersetzung) wird aus wässrigem Aceton umkristallisiert, wobei weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 200 ⁰C (Zersetzung) erhalten werden.·

-Beispiel 29

(1) Zu einer Lösung von 28,2 g des Natriumsalzes des D(-)-phenylglycins in 150 ml Wasser, gibt man 200 ml Äthylacetat und 18,2 g Triäthylamin und die erhaltene Mischung wird auf 0 ⁰C abgekühlt. Zu dieser Mischung gibt man 34,3 g 4-Methyl-2,3-dioxo i-piperazinocarbonylchlorid während einer Zeitdauer von 15 min und die Mischung wird bei 5 bis 10 ⁰C während 15 min !Umgesetzt. Danach wird die wässrige Schicht abgetrennt und der pH derselben wird durch Zugabe von 2N-HCl unter Eiskühlung

auf 0,5 eingestellt, wobei Kristalle ausgeschieden v/erden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und getrocknet, wobei man 42 g weiße Kristalle der D(-)-a-(4-methyl-2, S-dioxo-i-piperazinocarbonylamino) phenylessigsäure, Fp. 195 ⁰C (Zersetzung) erhält. IR (KBr) cm"¹: J _C=Q 1700, 1660 NMR (dg-DMSO) ^T -Werte:

0,1 (1H, d), 2,65 (5H, s), 4,60 (1H, d), 6,10 (2H, bs), 6,50 (2H, bs), 7,0 (3H, s).

(2) Zu einer Suspension von 0,31 g D(-)-a-(4-methyl-

2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylessigsäure, welche in der Stufe (1) dieses Beispiels erhalten wurde, in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man 0,11 g N-Methylmorpholin unter Rühren, wobei eine Lösung ausgebildet wird, welche sodann auf -20 ⁰C abgekühlt wird. Zu dieser Lösung gibt man 3 ml einer Lösung von 0,13 g Äthylchlorcarbonat in wasserfreiem Methylenchlorid und die erhaltene Mischung wird bei -20 bis -10 ⁰C währe'nd 60 min umgesetzt, wobei ein gemischtes Säureänhydrid gebildet wird. In das so gebildete gemischte Säureanhydrid tropft man eine Lösung ein, welche

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durch Zugabe von 0,50 ml Triäthylamin zu einer Suspension von 0,41 g 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1 ^^ thiomethylj ~/\ -cephem-4-car"bonsäure in 5 ml Methanol erhalten wurde. Nach dem Eintropfen wird die erhaltene Mischung bei -50 bis -30 ⁰C während 30 min, bei -30 bis -20 ⁰C während 30 min und bei -20 bis 0 ⁰C während 60 min umgesetzt und dann bei Zimmertemperatur während 30 min. Danach wird die Reaktionsflüssigkeit unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in 10 ml Wasser aufgelöst und die Lösung wird mit 5 ml Äthylacetat gewaschen und dann werden nochmals 15 ml Äthylacetat hinzugegeben und der pH wird durch Zugabe von 2N-Salzsäure unter Eiskühlung auf 1,5 eingestellt. Nachfolgend werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, und nacheinander mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei man 0,58 g blaß-gelbe Kristalle der 7-[p(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylac etamidqj-3-[2-(5-methyl-1,3,4-tMadiazolyl)-thiomethylj-/^/>\ -cephem-4-carbonsäure, Pp. 160 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 91 f° erhält.

IR (KBr) cm"¹: V^_c=0 1780 (Lactam), 1650 -

1720 (-CONC^, -COOH) NMR (dg-DMSO) T-Werte:

0,2 (1H, d), 0,6 (1H, d), 2,60 (5H, s),

4,35 (1H, q), 4,40 (IH, d), 5,0 (1H, d),

5,70 (2H, q), 6,10 (2H, bs), 6,25 - 6,55 (2H, 2H, bs),

7,0 (3H, s), 7,30 (3H, s).

Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylessigsäure durch die jeweiligen Verbindungen der Formel (V) gemäß Tabelle 24 ersetzt wird. Man erhält die Produkte gemäß Tabelle 24, deren Strukturformeln durch die IR-Spektren und NMR-Spektren bestätigt wurden.

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Tabelle 24

cn

CD CO

O (D IO

Verbindung der Formel (V)	erhaltene Verbindung
D<-)- ο ο CH5CH2 -N^N-CONHCHCOOH	D("}" cuo CH5CH2-N N-CONHCHCONH —r—fS^ . N-N ^C^ u COOH Pp. ( Zers. ) 1500C, Ausb. 91 1"
D(-)- 0w0 CH5CH2CH2-N^JT-CONHCHCOOh (Q)	D(-)- CH^CH2CH2-N N-CONHCHCONH—r-fS^ ΐ?~,? V-/ /S i- N^ CH2S-1^ q>-CH5 1^ υ COOH Fp. ( Zers. ) 1470C, Ausb. 85.4 $
D(-)- CH5 (CH2) 2CH2-N^Ji-CONHCHCOOH (O)	D(-)- ' CH^ (CHo )pCHp-N N-CONHCHCONH—T-Y^ i?-N ^ V-^ ^k1 i-N^LCH2S-Ilc;ii-CH5 IO J O ' ^b > 1^ U COOH Fp. ( Zers. ) 1440C, ^st- 84.3 %

Fortsetzung Tabelle 24

cn ο co co

O CO ro

D(-)-	O	' D(-)	_	*	3AQ>-CH^
Q	Ji-CONHCHCOOH
(pyf	(ο)	(oV	N N-CONHCHCONH—ρ
	Ep.	(Zers. ) 1670C,i
-Ns^-CH2S COOH
usb.. 93

«o

Beispiel 50

Das Verfahren gemäß Beispiel 29 wird wiederholt, wobei 0,3 g D(-)-a-(4--methyl-2,3-dioxo-i-piperazinocarbonylamino) phenylessigsäure und 0,33 g 7-Amino-3-[5-(i-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylJ-_J/2^ -eephem-4-carbonsäure eingesetzt werden. Man ■ erhält 0,5 g 7- [I)(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocar'bonylamino)phenylacetamidoJ-3-|_5-(1-methyl-1,2,3,4~tetrazolyl)-thiomethy]J -,/^ -cephem^-carbonsäure, JFp. 161 - 163 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 76 $.

IR (Nujol) cm"¹: Y^₀ 1775 (Lactam), 1720 -

1660 (-CONC^ ,-COOH) MMR (dg-DMSO) X -Werte:

0,02 (1H, d), 0,34 (1H, d), 2,48 (5H, s), 4,17 (1H, q), 4,26 (1H, d), 4,92 (1H, d), 5,66 (2H, s), 6,01 (5H, s), 6,35 (4H, s), 7,0 (3H, s)

Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch die D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylessigsäure durch die jeweiligen Verbindungen der Formel (V) gemäß Tabelle 25 ersetzt wird. Man erhält die Verbindungen gemäß Tabelle 25, deren Strukturformeln durch das IR-Spektrum und das KMR-Spektrum bestätigt wurden.

609810/0921

Tabelle 25

- 197 -

Verbindung der Formel (V)

0

CH₅CH₂-NN-CONHCHCOOh

CH₃ (Q

0 CH₅-N N-CONHCHCOOH

^W (O)

0

(O)-N^Ji-CONHCHCOOH (O) erhaltene Verbindung

CH^CHp-N N

-CONHCHCONH

~f

Pp. ( Zers..) 170⁰C, Ausb. 63.6

VJ³

-NN-

CONHCHCONH ^{5 1}^ °

COOH

Pp. ( .Zers. .) 173⁰C, Ausb. n-conhchconh-

(O) 0

N-N

COOH

Pp. ( Zers..) 163 C, Ausb-. 74.8 ?S

CJD

* Das Methanol des Beispiels 29 wurde durch wasserfreies Methylenchlorid ersetzt.

Beispiel 31

Das Verfahren gemäß Beispiel 29 wird wiederholt, wobei 0,30 g D (-) -α - (4-me thyl-2,3-dioxo-1 -piperaz ino carbonylamino) phenylessigäsure und 0,34 g 7-Amino-3-J5-(i,3,4-thiadiazolyl)-13

thiomethylj-/X -cephem-4-carbonsäure eingesetzt verden. Man

erzielt 0,47 g 7-1 D(-)-a-(4-methy 1-2,3-dioxo-1 -piperazinocarbonylamino )phenylacetamidq] -3- 5-Ü ,3,4-thiadiazolyl)- -/χ-cephem-4-carbonsäure. Fp. 158 - 159 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 71,5 $.

IR (Nu j öl) cm"¹: \^ _c=0 1775 (lactam), 1720 -

1660 (-CON^T , -COOH)

Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch die D(-)-oc-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino) phenylessigsäure durch D(-)-α-(4-athyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-phenylessigsäure ersetzt wird. Man erzielt 7-jp(-)-a-(4-äthyl-

2,3-dioxo-1 -piperazinocarbonylamino)phenylacetamidol-3- 5-(1,3,

1 3 -¹U

4-thiadiazolyl)-thiomethyl ->/\ -cephem-4-carbonsäure.

Fp. 123 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 64,5 $. Beispiel 32

Das Verfahren gemäß Beispiel 29 wird wiederholt, wobei 0,31 g D (-)-α-(4-me thyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino) phenylessigsäure und 0,39 g 7-Amino-3|2-(i-methyl-1,3,4-triazolyl)-

0 3 ■

-yS\ -cephem^-carbonsäure eingesetzt werden. Dabei

wird jedoch das Methanol durch_wasserfreies Methylenchlorid ersetzt. Man erhält 0,43 g 7-[D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoj -3-12-( 1-methyl-1,3,4-triazolyl)-thiomethyl|-^/2sf-cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 70 %.

609810/0921

2S18400

IR (Nujol) cm"¹: Y _c=0 1780 (Lactam), 1720 -

1650 (-CONC^ , -GOOH).

Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei die D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylessigsäure durch die jeweiligen Verbindungen der Formel (V) gemäß Tabelle 26 ersetzt wird. Man erhält die Verbindungen gemäß Tabelle 26, deren Strukturformeln durch das IR-Spektrum und NMR-Spektrum bestätigt wurden.

609810/0921

Tabelle 26

Verbindung der Formel (V)

CH₅CH₂-N^Ji-CONHCHCOOH

₂-N^J

fo/-N N-CONHCHCOOH erhaltene Verbindung

CH^CHp-N N-CONHCHCONH^—r'

COOH

.ϊρ· ( Zers. ) 147⁰C, Ausb„ 68.5

I CH

■0 0"

n n-

conhchconh

N-N

COOH '

I¹ p. ( Zers. . ) 158⁰C, AusTd. 74.5 <f₀

251940U

Beispiel 33

Das Verfahren gemäß Beispiel 29 wird wiederholt, wobei die D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocar'bonylamino)-phenylessigsäure durch die jeweilige Verbindung der Formel (V) der Tabelle 27 ersetzt wird. Man erhält die Verbindungen gemäß Tabelle 27, deren Strukturformeln durch die IR-Spektren und NMR-Spektren bestätigt wurden.

609810/0921

Tabelle 27

CD O CD 00

Verbindung der Formel (V)

ch₃co-n)i-conhchcooh

CH*SO?-N N-CONHCHC'OOH

CH^-N N-CONHCHCOOH erhaltene Verbindung

CH^CO-N N-CONHCHCONh-T-T⁸I X~\

⁰ ^ J^ J-N^-CH₂SA JLcH₃

[O] O L

O] O

COOH

\ ι

N-CONHCHCONH■

O'

Ν—Ν

COOH

CH₃-N N-CONHCHCONH

OJ O

N-N

CH₃

COOH

Fortsetzung Tabelle 27

D(-)- CH5CH2-N N-CONHCHCOOH (q)	D(-)- CH^CHp-NN-CONHCHCONH-T-Y3I ■ ^~"ίί 3 2 w Y^ JlN1^CH2SAgJi-CH3 ^ ° COOH
D(-)- CH3CONHCO-N N-CONHCHCOOH (θ)	D(-)- O ch^conhco-i/n-cönhchconh—r—^Svi ■ ψ—Ν w ^ ^N^CHp^sAg^CHj tSJ ° COOH
D(-)- CH-5-N N-CONHCHCOOH	D(-)- CH3-N N-C ONHCHC ONH —r—f3^] N~N ^-^ Λ Jr- N^CHpS-Il q JJ-CH-5 IO η ' ^b > 1^ U COOH

lof

I I

(U H H

ISl -P O CQ •Ρ

ω ο

₍C\I O

609810/0921

2519AQQ

- 205 Beispiel 34

Das Verfahren gemäß Beispiel 30 wird wiederholt, wobei
die D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarlDonylamino)-phenylessigsäure durch die jeweiligen Verbindungen der
Formel (V) gemäß Tabelle 28 ersetzt wird. Man erhält die angestrebte Verbindung gemäß Tabelle 28, deren Strukturformeln durch das IR-Spektrura und das NMR-Spektrum bestätigt wurden.

609810/0921

Tabelle 28

CD O (O 00

fcO

Verbindung der Formel (V)	erhaltene Verbindung
Z-4—	D(-)- 0 CH^CO-N N-CONHCHCONH—r—fS") ff ff W ^ Xk/CH2SVN ^ ü COOH I,H
D(-)- CH,S0o-N N-CONHCHCOOH (Q)	D(-)- ■ O CH^SO5-N N-CONHCHCONH-r-f^ |f""|f ISJ ° COOH ill3
D(-)- CH3-NN-CONHCHCOOH ■(o)	D(-)- .0 /-^: Q w w CH^-N- N-CONHCHCONH—T-Tl 5 il COJ ° ioOH ' L. Jd ·ζ

(cn —λ •co •4>« •Ο ■Ο

Fortsetzung Tabelle 28

OO O CD CO

O (O

D(-)- CH5CH2-N^JT-C ONHCHCOOH (o)	D(-)- CH,CHp-N N-CONHCHCONH—r—ΓδΊ ?""? © 0 J0011 ^
D(-)- CH3CONHCO-N^JtT-CONHCHCOOH (θ)	D(-)- CH^CONHCO-N N-CONHCHCONH-t—^ if~f ^^ COOH CIj3
D(-)- CH3-N N-CONHCHCOOH Cg)	D(-)- CH3-N^JtT-CONHCHCONH — (Q) oJ
Ln^CH2S-IIn-J COOH iH5

•to

2519409

ic*

rH H Φ

■ρ U ο

• ο

O O

ο ο

609810/0921

25194Q0

- 209 Beispiel 55

(1) Zu einer Suspension von 0,9 g D(-)-a-alanin in 15 ml Wasser gibt man 2,05 g Triäthylamin, wobei das D(-)-a-alanin in Wasser aufgelöst ward. Die erhaltene Lösung wird auf 0 ⁰C abgekühlt. Zu dieser Lösung gibt man 2,3 g 4-Methyl-2,3-dioxo-1-pierazinocarbonylchlorid während 15 min, wonach die Umsetzung unter Eiskühlung während 30 min stattfindet. Sodann gibt man verdünnte Salzsäure zu dem Reaktionsprodukt, um den pH auf 2,0 einzustellen. Das Wasser wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und 30 ml Aceton werden zum Rückstand gegeben, worauf die unlöslichen Bestandteile abfiltriert werden. Zu der erhaltenen ACetonlösung gibt man 10 ml einer Acetonlösung von 1,6 g des Natriumsalzes der 2-Äthylhexonsäure und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2,1 g des Natriumsalzes der D(-)-oc-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 115 - 118 ⁰C (Zersetzung in einer Ausbeute von 78,5 1°.

IR (KBr) cm"¹: _G=o 1700, 1680,

1600 (-CON , -COO ^Θ ). ■

(2) In gleicher Weise wie in Beispiel 32 gewinnt man 7-jj>(-) -α- (4-me thyl-2,3-dioxo-1 -piperazinocarbonylamino)-propionamidoj -3-acetoxymethyl-/^_A -cephem-4-carbonsäure aus dem Natriumsalz der D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino) propionsäure und 7-Amino-3-acetoxymethyl-^j/^ -cephem-4-carbonsäure . Das erhaltene Produkt wird in 20 ml Aceton aufgelöst und eine Lösung von 0,65 g des Natriumsalzes der 2-Athylhexonsäure in 5 ml Aceton v/ird zu der erhaltenen Lösung gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und getrocknet, wobei man 1,2 g des Natriumsalzes der 7-jD(-)-α-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-propionamidoj-3-acetoxymethyl-/\ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 195 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 67,7 % erhält.

609810/0921

2519AOO

IR (KBr) cm"¹: J _C=Q 1780 (Lactam), 1710

1660 (-C0N<T ), 1600 (-C00© )

Beispiel 36

Man erhält gemäß Beispiel 32 7-Γρ(-)-α-(4-methyl-2,3-dioxo-1 -piperazino car "bony lamino) -p-hydroxyphenylacetamidg - 3 -j_5 (1-methyl-1, 2,3,4-tetrazolyl)-thiomethylJ-_</\ -cephem-4-carbonsäure aus 7-Amino-3-{_5-(i-methyl-1, 2,3,4-tetrazolyl)-th.iomethylj -JS. -cephem-4-carbonsäure und D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocar"bonylamino)-p-hydroxyphenylessigsäure. Schmelzpunkt (Zersetzung) 147 - 149 ⁰C, Ausbeute 62,0 fo IR (KBr) em"¹: J _Q=Q 1765 (Lactam), 1720 -

1660 (-CON\ , -COOH)

Beispiel 37

Gemäß Beispiel 29 erhält man 7-[D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocar"bonylamino)phenylacetamido -3-azidomethyl- _H Z\ -cephem-4-car"bonsäure aus D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylessigsäure und 7-Amino-3-azidomethyl-X\ -cephem-4-car'bonsäure.

Schmelzpunkt (Zersetzung) 185 - 188 ⁰C, Ausbeute 68,0 $ IR (KBr) cm~¹:s?_c=0 1775 (Lactam), 1720 -

1660 (-CON^, -COOH)

Beispiel 38

In 10 ml einer Phosphorsäure-Pufferlösung von pH 6,3 suspendiert man 0,57 g 7-f5(-)-a-(4-äthyl -2,3-dioxo-i-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoJ-3-acetoxymethyl-^\ -cephem-4-carbonsäure und 0,07 g Natriumhydrogencarbonat werden darin aufgelöst. Zu der Lösung gibt man sodann 0,12 g 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol, wobei Auflösung eintritt und die Lösung wird während 24 h umgesetzt, wobei der pH der Lösung durch Zusatz von verdünnter Salzsäure und Natriumhydrogencar-

609810/0921

251940p

"bonat auf 6,5 bis 6,7. gehalten wird. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsflüssigkeit gekühlt und dann wird der pH mit
verdünnter Salzsäure auf 5,0 eingestellt. Die Reaktionsflüssigkeit wird genügend mit Äthylacetat gewaschen, worauf die
wässrige Schicht abgetrennt wird. Dann wird der pH mit verdünnter Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Die abgeschiedenen
Kristalle werden äbfiltriert und getrocknet und die getrockneten Kristalle werden mit Äthylacetat gewaschen.
Man erhält 0,40 g 7-/^(-)-a-(4-äthy_l-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoj-3-/ 5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methylthioJ-_</\ -cephem-4-earbonsäure, Pp. 163 - 165 C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 74,5 $>.

IR (KBr) cm"¹: \^_c=0 1775 (Lamtam), 1720 -

1660 (-CON^", -COOH) NMR (d₆-DMSO) ΊΓ -Werte:

0,18 (1H, d), 0,55 (1H, d), 2,64 (5H, s), 4,3 (1H, q), 4,4 (1H, d), 5,0 (1H, d), 5,75 (2H, s), 6,05 (5H, s), 6,3 - 6,8 (6H), 8,92 (3H, t).

In gleicher Weise werden die Produkte gemäß Tabelle 29
erhalten, wobei 7-[p(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl)phenylacetamidoj-3-acetoxymethyl-,XX -cephem-4-carbonsäure oder 7-|D(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-phenylacetamidoJ-3-acetoxymethyl-,^ -cephem-4-carbonsäure und die jeweiligen Verbindungen der Formel (VII) gemäß Tabelle 29 eingesetzt werden. Alle erhaltenen Verbindungen sind D(-)-lBomere und deren Strukturformeln wurden durch die IR-Spektren und NMR-Spektren bestätigt.

609810/0921

Tabelle 29

cn σ CD OO —Λ

CD CO K)

Verbindung der Formel	(VII) erhaltene Verbindung
N N II Π	CH3-N N-CONHCHCONH—i—fQ^ Ij1-if
I	^ ° COOH " ^E
CH3	F p. (Zers*-) 168 - 17O°C,Ausl). . 83 #
N N «A Ah	OO CH3CH2-N^N-CONHCHCONh-T-fS"j f—J
	^ ° COOH 3
	.Ep. ( Zers.,) 1500C, AusK 73.4 ^
N N	0 0 CH3-N N-CONHCHCONH —Γ~ΤΊ Ν—Ν ^y ° cooH
	■Γp. ( Zers..) 158 - 159°C, Ausb. 78.5 %

■o

Fortsetzung Tabelle 29

cn ο co co _i O

σ co ro

N N H	0 0 ^ S CH5-N N-CONHCHCONH—r—Λ Ν~Ν w roi /-v-CH2s-v 1^ υ COOH H P.p. ( Zers..) 175 - 1800C, Ausb* 73.4 %
N N 11 Il N^N>SH H	0 ,0 CH5-N N-CONHCHCONH—τ—ΤδνΊ ?~,N ^ (O)" 0>-VCH2S^N> 1^ υ COOH H FP. ( Zers. ) 163 - 165°C, Aust. 72.5 %
N N Il Π H	0 0 CH5CH2-N N-CONHCHCONH-η (Q) o/; F p. ( Zsrs. ) 15g _ Xg0
,8. N—N I ] Μ I! Un1^-Ch2S-ILnJN COOH H 0C f Ausb. 66 ?i

-to

C?

25194QQ

■ν-OJ

£4

\. O

Ti

CM

KN
K
O

609810/0921

Fortsetzung Tabelle 29

cn ο co co

O CD N)

CHiTi N	CHvj-N N-CONHCHCONH -i—T0^i NtCH-* 1C^ ° COOH S IP. ( Zers.. ) 156 - 157°C, Ausl3,: 67-0 %
^N-^-SH 0	CH^CHp-NN-CONHCHCONH—r—7^Sn) (£>\ W i§i /-N1^CH2S-LOJ 1^ U COOH Ir 0 Pp. ( Zers..) 177 - 1800C,. Ausi.. 70.3 $
ι—F	CH^-N N-CONHCHCONH—ι—fl N^ © 0 COOH S Pp. ( Zers..) 180 - 1820C, Ausb.68.7 %

«cn -^ CD

•O •o

25194QQ

■ν— CvJ

CTi Γν1|

Q) H H

•Ρ QJ CO ■Ρ

CO VO

CQ

O O

J-

CO

CVJ

CQ

ίχΐ

609810/0921

!94UU

9t)

i-l r-t

CO

ca

O O OO OO

LTv 00 H

CO U 0) NJ

cd

co VD

VD

O O
CTi

cö co

O =

CÖ

co

O=O

609810/0921

Fortsetzung Tabelle

O CO OO

CH₅CH₂OC-SNa S

O O

>-< ■ CH3-N N-CONHCHCONH

O'

COOH S

'. (ZerS· , ) 181 - 183⁰C,

64.3

- 219 Beispiel 39

In 10 ml Wasser suspendiert man 1,15 g 7-JD(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoj-3-acetoxymethyl-^X -cephem-4-carbonsäure und 0,17 g Natriumhydrogencarbonat werden darin aufgelöst, worauf 0,48 g Pyridin und 4,1 g Kaliumthioeyanat dazu gegeben werden. Die erhaltene Mischung wird bei 60 C während 5 h umgesetzt, wobei der pH durch Zugabe von verdünnter Salzsäure oder Natriumhydrogencarbonat auf 6,0 bis 6,5 gehalten wird. Nach der Umsetzung gibt man 20 ml V/asser hinzu, um die Reaktionsmischung zu verdünnen und dann wird genügend mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Schicht wird sodann abgetrennt und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und mit Aceton gewaschen. Man erhält 1,04 g (Ausbeute 79,6 %) des Thiocyansäuresalzes der 7-ID(-)-a-(4-äthyl-2,3-diöxo-1-piperazinocarbonylamino)phenyl-

1 3

acetamidoj-3-pyridinomethyl-^/2\ -cephem-4-carbonsäurebetains mit einem Schmelzpunkt (Zersetzung) von 155 - 160 ⁰G. Dieses Produkt hat die Formel

CH₅CH₂-N^N-CONHCHCONh

^SJ ^w COOH SCN'

IR (KBr) cm ¹Z J_Q_₀ 1780 (Lactam), 1720 -

1660 (-CONC) ^SCN 20ΊΟ

In_gleicher Weise erhält man das Thiοcyansäuresalζ des

7-/D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-

i— -ι 3

phenylacetamidoj-3-pyridinomethyl-^^/X -cephem-4-carbonsäurebetains aus 7-[p(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino ) phenylac e tamidoj -3-ac e t oxyme thyl-^/^-c ephem-4-carb-Onsäure und Pyridin. Das erhaltene Prodikt hat die Formel

609810/0921

0 O
CH3-N N-COKHCHCONH

Schmelzpunkt (Zersetzung) 180 - 185 ⁰O, Ausbeute 82,0 %.

In herkömmlicher Weise werden die beiden oben erhaltenen Produkte mit einem Ionenaustauscherharz "behandelt, wobei das angestrebte 7-jD(-)-oc-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoJ-3-pyridino-methyl-₁/_\ -cephem-4-carbonsäure-betain und das angestrebte 7-|D(-)-a-(4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidol-3-pyridinomethyl--Z\ -cephem^-carbonsäure-betain erhalten werden.

Beispiel 40

In 85 ml wasserfreiem Methanol werden 1,5 g des Natriumsalzes der 7- [l)(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamidoj-3-[2-(pyridyl-1-oxid)thiomethylJ -Z\ -cephem-4-carbonsäure aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 0,65 g wasserfreies Kupfer-II-chlorid und die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur während 15 min gerührt und dann während 14 h bei 50 ⁰C umgesetzt. Nach der Umsetzung leitet man Schwefelwasserstoffgas durch die Reaktionslösung, und zwar während 20 min unter Eiskühlung. Die erhaltenen unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand gibt man 20 ml einer 5%-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert, worauf verdünnte Salzsäure zu dem Filtrat gegeben wird, um den pH auf 6,5 einzustellen. Das Filtrat wird dreimal mit 10 ml Äthylacetat gewaschen, worauf die wässrige Schicht abgetrennt wird. Dann wird der pH durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf 1,8 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden · abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet und mit 20 ml Äthylacetat-Chloroform-Mischung (1:1

609810/0921

25194ÜÜ

Volumenverhältnis) gewaschen. Man erhält 0,40 g 7-[D(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarlionylamino)phenylacetamid^j-3-methoxymethyl-/\ -cephem-4-carlionsäure, Fp. 162 - 166 ⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 30,5 %.

IR (KBr) cm"¹: y^_c=0 1770 (Lactam),

1700 (-COOH), 1666 (-CON^)

MR (d₆-DMSO)iT -Werte:

0,13 (1H, d), 0,53 (1H, d), 2,61 (5H, s), 4,31 (1H, 1), 4,41 (1H₁ d), 4,96 (1H, d), 5,82 (2H, s), 6,10 (2H, bs), 6,33 (2H, 2H, 2H, bs),

6,79 (3H, s), 8,S9 (3H, t).

6098 10/0921

Claims (48)

1. wobei R ein Wasserstoffatom, eine Blockier gruppe oder ein salzbildendes Kation bedeutet; wobei η 1 oder 2 "bedeutet; wobei die η mit X bezeichneten Gruppen gleich oder verschieden sein können und einzeln Sauerstoff oder Schwefel bedeuten und in beliebiger Kombination die 2-, 3- und 5-Posi-

   tionen des Piperazinrings 'besetzen; wobei m 4-n bedeutet;

   2 3

   wobei jedes Paar der Gruppen R und R mit dem gleichen Kohlen-

   2 3 stoffatom verknüpft ist und wobei die m Paare von R und R

   gleich oder verschieden sein können und einzeln ein Wasserstoff ätom bedeuten oder ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Acyl, Aralkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Acyloxyalkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Aralkoxycar-

   bonyl-, Aryloxycarbonyl-, Amino- oder Carbamoyl-Gruppe,

   2 3 oder wobei eines oder mehrere der Paare R und R zusammen mit dem gemeinsamen Kohlenstoffatom einen Cycloalkylring bilden; wobei A ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe oder eine substituierte oder un- " substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkadienyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl-, Aryl-,, Acyl-, Aralkyl-, Acyloxyalkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyloxy-, Aryloxy-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Carbamoyl-, TM ο carbamoyl-, Acylcarbamoyl-, Acylthiocarbamoyl-, Alkylsulfonylcarbamoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulf onylthi ο carbamoyl-, Arylsulf onyl thio carbamoyl-,

   609810/0921

   Sulfamoyl-, Alkoxycarbonylthioalkyl-, Alkoxythiocarbonylthioalkyl-, Amino- oder Heterocyclen-Gruppe bedeutet, wobei Y ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom "bedeutet und wobei y,7i eine der Gruppen „„ \~_H

   ^CH₅ ^C-CH₂R⁴

   bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Cyanogruppe, eine Azidgruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine über 0, N oder S angeknüpfte organische Gruppe bedeutet.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R eine Gruppe der Formel R

   -C-

   bedeutet, wobei R eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Alkylthioalkyl- oder Heterocyclen-Gruppe bedeutet und wobei R ein Wasserstoffatom bedeutet, oder wobei R und R zusammen mit dem gemeinsamen Kohlenstoffatom einen Cycloalkylring, einen Cycloalkenylring oder einen Cycloalkadienylring bilden.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die

   allgemeine Formel (Ia)

   A-N N-CO-NH-CH-CONH-

   COOR-¹-

   12 3 \

   wobei R , R , R , A und ^Z die in Anspruch 1 angegebene

   Bedeutung haben und wobei R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat.

   609810/0921
4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die

   Formel

   ^—^ q-v

   A-N N-CO-NH-CH-CONH-T—T^ (Ib)

   V _Ί

   COOR¹

   12 3 \

   wobei R₁ R , R , A und /Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und wobei R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel (Ic)

   r-f°

   . A-N N-CO-NH-CH-CONH-^-r-<^S"^ (Ic)

   ^V l ^

   OOOR

   wobei R , R , R , A und ^.Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und wobei R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat.
6. 6. Verbindung der allgemeinen Formel (Id)

   A-N N-CO-NH-CH-CONH

   12 3 \

   wobei R , R , R , A und ^Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und wobei R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat.

   609810/0921
7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel (Ie)

   O O -CH-CONH A-N
   Cr N-CO-NH· A und wobei R . R². R⁵.

   (i_e)

   Z die in Anspruch 1 angegebene n und wobei
   Bedeutung hat.

   Bedeutung haben und wobei R die in Anspruch 2 angegebene
8. 8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei A ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-,

   ρ Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet und wobei R und R einzeln ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten.
9. 9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R eine esterbildende Gruppe ist, welche durch katälytische Reduktion, chemische Reduktion oder Hydrolyse unter milden Bedingungen entfernt werden kann oder eine esterbildende Gruppe, welche im lebenden Körper leicht enzymatisch entfernt werden kann.
10. 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)

    A-N N-C-NH-R-CONH —r-f °\ (I)

    wobei R einen Aminosäurerest bedeutet; wobei R ein Wasserstoffatom, eine Blockiergruppe oder ein salzbildendes Kation bedeutet; wobei η 1 oder 2 bedeutet; wobei die η mit X bezeichneten Gruppen gleich oder verschieden sein können und

    609810/0921

    einzeln Sauerstoff oder Schwefel "bedeuten und in beliebiger Kombination die 2-, 3-, und 5-Positionen des Piperazinrings besetzen; wobei m 4-n bedeutet;

    2 3 wobei jedes Paar der Gruppen R und R mit dem gleichen Kohlen-

    p "5

    stoffatom verknüpft ist und wobei die m Paare von R und R gleich oder verschieden sein können und einzeln ein Wasserstoffatom bedeuten oder ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Acyl, Aralkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Acyloxyalkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Aralkoxycar-

    bonyl-, Aryloxycarbonyl-, Amino- oder Carbamoyl-Gruppe,

    2 3 oder wobei eines oder mehrere der Paare R und R zusammen mit dem gemeinsamen Kohlenstoffatom einen Cycloalkylring bilden; wobei A ein Wasserstoff atom, eine Hydroxy gruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkadienyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl-, Aryl-, Acyl-, Aralkyl-, Acyloxyalkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyloxy-, Aryloxy-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Carbamoyl-, Thiocarbamoyl-, Acylcarbamoyl-, Acylthiocarbamoyl-, Alkylsulfonylearbamoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulf onylthiocarbamoyl-, Arylsulf onyl thiocarbamoyl-, Sulfamoyl-, Alkoxycarbonylthioalkyl-, Alkoxythiocarbonylthioalkyl-, Amino- oder Heterocyclen-Gruppe bedeutet, wobei Y ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und

    wobei Z eine der Gruppen _nn ^_nrr y ^OH₃ CH₂

    bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Cyanogruppe, eine Azidgruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine über 0, N oder S angeknüpfte organische Gruppe bedeutet,

    6098 10/092 1

    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (il)

    R7-NH-R-C ONH —ρΓ ^{S N} _z (H)

    0 [

    COOR¹

    wobei R ein Wasserstoffatom oder eine siliciumhaltige Gruppe oder eine phosphorhaltige Gruppe bedeutet und wobei R, R und "^TZ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktiven Derivat der (Thio)-carboxylgruppe einer Verbindung der
    allgemeinen Formel (III)

    A-N N-C-OH (III)

    YY ϊ

    (²³)

    umsetzt, wobei A, X, Y, R , R , η und m die oben angegebene
    Bedeutung haben.
11. 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
    allgemeinen Formel (I)

    A-N N-C-NH-R-CONH r-f \ (I)

    wobei A, Y, R, R , R , R , X, ^"Z, η und m die in Anspruch 10 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß
    man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

    r⁷-nh—r—r⁸^

    0 V . COOR¹

    609810/0921

    2513400

    1 7
    wobei R , R' und /Z die in Anspruch 10 angegebene Bedeutung

    haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

    A-H N-C-NH-E-C-OH _(τ)

    /IY 0

    (^R2R3)m

    ρ X

    umsetzt, wobei A, R, R , R , X, Y, η und m die in Anspruch 10 angegebene Bedeutung haben oder mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (V).
12. 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I')

    Φη

    A-N N-C-NH-R-CONH-y-f | ₄ (I') Y « Jr- N_n^- CH₂R4

    _1n - ° COOR¹

    wobei A, R, R¹, R², R , R , X, Y, η und m die in Anspruch 10 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

    A-N N-C-NH-R-CONH
    A!

    COOR¹

    wobei B einen leicht durch ein nukleophiles Mittel er-

    1 2 "5 setzbaren Substituenten bedeutet und wobei A, R, R , R , R ,

    X, Y, η und m die in Anspruch 10 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIl)

    R⁸M ,· (VII)

    wobei M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom oder

    609810/0921

    ein Erdalkalimetallatorn bedeutet und wobei R eine Cyanogruppe, eine Azidogruppe oder eine über 0, N oder S angeknüpfte organische Gruppe bedeutet oder mit einem tertiären Amin umsetzt.
13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der Formel

    ist, in welcher R-³ eine substituierte oder unsubstituierte, Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Alkylthioalkyl- oder Heterocyclen-Gruppe bedeutet und wobei R ein Wasserstoffatom bedeutet

    5 6

    oder wobei R und R zusammen mit dem gemeinsamen Kohlenstoffatom einen Cycloalkylring, einen Cycloalkenylring oder einen Cycloalkadienylring bilden.
14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß ^Z eine Gruppe der Formel

    bedeutet.
15. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß "^JL eine Gruppe der Formel

    C-CH₂R⁴

    utet, wobei R die
    hat.

    bedeutet, wobei R die in Anspruch 10 angegebene Bedeutung

    609810/0921
16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der Formel

    -CH-R⁵

    ist, wobei R die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung hat und wobei η = 1, m = 3 und X ein Sauerstoffatom in 2-Position des Piperazinrings ist.
17. 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der Formel

    -CH-

    ist, wobei R die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung hat und η = 1, m = 3 und X ein Sauerstoffatom in 3-Position des Piperazinrings ist.
18. 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der Formel

    -CH-

    R⁵

    ist, wobei R die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung hat und η = 2, m = 2 und die beiden Gruppen X Sauerstoffatome in 2-Position und 5-Position des Piperazinrings sind.
19. 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Gruppe der Formel

    . -CH-

    R⁵

    ist, wobei R die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung hat und η = 2, m = 2 und die beiden Gruppen X Sauerstoffatome in 3-Position und 5-Position des Piperazinrings sind.

    609810/0921

    25194UU
20. 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der Formel

    -CH-

    r5

    ist, wobei R die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung hat und η = 2, m = 2 und die beiden Gruppen X Sauerstoffatome in 2-Position und 3-Position des Piperazinrings sind.
21. 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der Formel

    -CH-

    R⁵
    5
    ist, wobei R die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung hat und η = 2, m = 2 und die beiden Reste X Sauerstoffatome in 2-Positon und 3-Position des Piperazinrings sind.
22. 22. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Gruppe der Formel

    bedeutet.
23. 23. Verfahrennach einem der Ansprüche 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-

    2 3 oder Aralkyl-Gruppe ist und daß R und R einzeln ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten.
24. 24. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der Formeln

    -CH-

    (θ) oder

    OH

    609810/0921

    ist und η = 2, m = 2 und die "beiden Reste X Sauerstoffatome in 2-Position und 3-Position des Piperazinrings sind, wobei jedes Paar R und R , welche gleich oder verschieden sein können, einzeln ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und wobei A eine Methylgruppe oder Äthylgruppe bedeutet und wobei R ein Wasserstoffatom oder ein ein nichttoxisches Salz bildendes Kation bedeutet und wobei Z eine der Gruppen

    ^_C/^CH3 oder "f2

    bedeutet, worin R eine Acetoxygruppe, eine 5-(2-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiogruppe, eine 5-(i,3,4-Thiadiazolyl)-thiogruppe, eine 2-(i-Methyl-1,3,4-triazolyl)-thiogruppe, eine 5-(i-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiogruppe oder eine 5-(i,2,3,4-Tetrazolyl)-thiogruppe bedeutet.
25. 25. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der Formeln

    -CH- -CT-[OJ oder

    ist, und η = 2 und m = 2 und die beiden Reste X Sauerstoffatome in 2-Position und 3-Position des Piperazinrings sind, wobei jedes Paar R und R , welche gleich oder verschieden sein können, einzeln ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und wobei A eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeutet undvobei R ein Wasserstoffatom, oder ein ein-nic-ht^toxisches Salz bildendes Kation ist.
26. 26. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R und R gleich sind und die Acetoxygruppe, die 5-(2-Methyl-1,3-4-thiadiazolyl)-thiogruppe, die 5-(i,3,4-Thiadiazolyl)-thiogruppe, die 5-(i-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiogruppe oder die 5-(i,2,3,4-Tetrazolyl)-thiogruppe bedeuten.

    609810/0921

    25194ÜÜ
27. 27. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11,

    7
    dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom ist.
28. 28. Verfahren nach einem der Ansprüche 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß R ein salzbildendes Kation ist.
29. 29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz ein nicht-toxisches Salz ist.
30. 30. Verfahren nach einem der Ansprüche 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß R eine esterbildende Gruppe ist, welche durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder Hydrolyse unter milden Bedingungen entfernt werden kann oder eine esterbildende Gruppe, welche leicht im lebenden Körper enzymatisch entfernt werden kann.
31. 31. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11,

    dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der Gruppen R

    7
    und R eine siliciumhaltige Gruppe oder eine phosphorhaltige

    Gruppe ist.
32. 32. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Trialkylammoniumgruppe ist,
33. 33. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktives Derivat der (Thio)carboxylgruppe der Verbindung der Formel (III) ein Säurehalogenid einsetzt.
34. 34. .Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktives Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (V) ein gemischtes Säureanhydrid einsetzt.
35. 35. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt v/ird.

    609810/0921

    25 f9400
36. 36. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines dehydratisierenden Kondensationsmittels durchgeführt wird.
37. 37. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von -60 bis +80 ⁰C durchgeführt wird.
38. 38. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß B eine halogen-substituierte oder unsubstituierte niedere Alkanoyloxygruppe ist.
39. 39. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Acetoxygruppe ist.
40. 40. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R eine über 0 oder S angeknüpfte organische Gruppe ist.
41. 41. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel (VII) eine der folgenden Verbindungen einsetzt

    _{oggsH 3311 V}

    ^H CH₃ H

    VSH,

    CH₃ . ^ I

    S SH

    * I Ζ⁸³» V >-SH, NaN₃, CH₃N N-C-SNa,

    Il Y-C-SNa, C₂Ht₅O-C-SNa, u_nd CH^OH. N—0 Il H ->

    0 S

    6 09810/0921
42. 42. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Amin Pyridin einsetzt.
43. 43. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel bei einem pH von 2 bis 10 durchführt.
44. 44. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die
    durchführt.

    daß man die Umsetzung hei einer Temperatur von 0 "bis 100 ⁰C
45. 45. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß B eine heteroaromatische Amin-N-oxid-Thiogruppe mit einer Mercaptogruppe an dem der N-oxidgruppe des Moleküls "benachbarten Kohlenstoffatom ist und daß die Umsetzung in Gegenwart einer Kupfer-II-Verbindung durchgeführt wird.
46. 46. Reaktives Derivat der Carboxylgruppe einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

    0 0

    A-N N-C-OH (R²R³)₂

    wobei A ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist und wobei R und R^ mit dem gleichen Kohlenstoffatom

    9 3
    verknüpft, sind und wobei R und R^ gleich oder verschieden sein können una einzeln ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten.
47. 47. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

    609810/0921

    O O

    A-N N-Q-NH-R-COOH \L±/ Ii

    (R²R³)2

    wobei A ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstatuierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe

    2 3
    ist und wobei R und R mit dem gleishen Kohlenstoffatom ver—

    2 3

    knüpft sind und wobei R und H , welche gleich oder verschieden sein können, einzeln ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe bedeuten und wobei R einen Aminosäurerest bedeutet, oder ein Salz dieser Verbindung oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe dieser Yerbindung.
48. 48. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis

    609810/0921