DE2336401B2 - Tri-p-tohiolsulfonat von S-Adenosyl-L-methionin, Verfahren zu dessen Herstellung und therapeutische Mittel, die es enthalten - Google Patents
Tri-p-tohiolsulfonat von S-Adenosyl-L-methionin, Verfahren zu dessen Herstellung und therapeutische Mittel, die es enthaltenInfo
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Description
-O-
CH3-QH4SO3
2. Verfahren zur Herstellung von Tri-p-toluolsulfonat
von S-Adenosyl-L-methionin gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
wäßrige Lösung, die SAM und p-Toluolsulfonsäure
in einem Molverhältnis von 1 zu 3 bis 10 enthält, herstellt, die wäßrige Lösung, falls erforderlich,
konzentriert und das Salz durch Zugeben eines organischen, in Wasser löslichen Lösungsmittels
ausfällt
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von SAM zu
p-Toluolsulfonsäure 1 zu 6 beträgt.
NH2
20
4. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung des Anspruchs 1 in einem üblichen, pharmazeutisch
verträglichen Träger.
S-Adenosyl-L-methionin (SAM) ist ein Produkt, das in allen lebenden Organismen, von Bakterien bis Pflanzen,
von einzelligen Organismen bis zu höheren Säugetieren und beim Menschen vorkommt und das durch folgende
Formel gekennzeichnet ist:
N N
NH2
CH-CH-CH-CH-CH2-S-CH2-CH2-Ch-COOH
OH OH ' X
worin X ein Anion bedeutet.
In lebenden Organismen wird SAM durch Einwirken von Enzymen (S-Adenosylmethioninsynthetase oder
S-Adenosyltransferase) im cytoplasmatischen Bereich aus Methionin, das mit den Nahrungsmitteln aufgenommen
wird, und ATP, das als Energiereserve in jeder lebenden Zelle vorhanden ist, gebildet.
SAM ist der einzige spezifische Methylgruppenspender in lebenden Organismen für die biochemische
Reaktion der Übertragung der CH3-Gruppe, die eine
fundamentale Reaktion im Fett-, Eiweiß- und Zuckerstoffwechsel ist. SAM-abhängige Methylierungsreaktionen
umfassen: N-Methylierungen, O-Methylierungen,
S-Methylierungen und C-Methylierungen.
Dies bedeutet unter Bezugnahme auf den menschlichen Organismus, daß SAM in den folgenden
Stoffwechselvorgängen mitwirkt:
Biosynthese von Cholin, Biosynthese von Phosphatidylcholin,
Bildung von Enzymen, die SH-Gruppen benötigen, Catecholaminstoffwechsel, Stoffwechsel
biogener zentralcephaler Amine, Serotoninstoffwechsel.
Histaminstoffwechsel, Vitamin B YZ- und Folsäurestoffwechsel, Keratinstoffwechsel, Myosinstoffwechsel,
Stoffwechsel von Histonen, Stoffwechsel von RNA, Stoffwechsel von DNA, Stoffwechsel von
Proteinsubstanzen, Stoffwechsel einiger Hormone mit Cyclopentanperhydrophenantrenkern, wovon die
hauptsächlichsten die östrogene sind, Stoffwechsel der Triglyceride.
Durch die Entmethylierung wird SAM in S-Adenosylhomocystein
(SAO) umgewandelt, das ein indirekter Spender von Hydrosulfidgruppen ist und somit eine
entscheidende Bedeutung im Stoffwechsel aller Verbindungen hat, die zur Durchführung ihrer biologischen
Aktivität SH-Gruppen benötigen. Darunter sind von besonderer Bedeutung einige Bioenzyme und die
sulfurierten Aminosäuren.
SAO wiederum wird im Organismus decarboxyliert und das decarboxylierte Produkt ist die Hauptquelle der
Aminopropylgruppe, die — gemäß den neuesten
hi biochemischen Erkenntnissen — für die Biosynthese
von Polyamin unerläßlich ist.
Auf Grund dieses Wissens kann angenommen werden, daß SAivi bei der Behandlung pathologischer
Zustände, die mit der Störung der oben erwähnten
Stoffwechselvorgänge zusammenhängen, einige therapeutische Wirkung haben könnte.
Die außerordentliche Instabilität der bisher bekannten Salze von SAM unter normalen Umgebungsbedingungen
hat es verhindert, daß pharmakologische oder klinische Tests in größerem Umfang durchgeführt
wurden und hat so auch eine breitere praktische Verwendung in der Humantherapie verhindert
Es wurde nun völlig unerwartet ein neues Salz von SAM gefunden, das bei Umgebungstemperatur praktisch
unbegrenzt stabil ist und das industriell mit hohen Ausbeuten und wirtschaftlich hergestellt werden kann.
Das erfindungsgemäße neue Salz ist ein Salz von SAM mit p-To!uoIsuIfonsäure der Formel
SAM+CH3CsH4SO3- · 2 CH3C6H4SO3H,
das zum Zwecke der Beschreibung der vorliegenden Erfindung der Einfachheit halber SAM · C2IH23S3O9
genannt wird.
Die Höhe des technischen Fortschritts ist aus der nachstehenden Tabelle zu entnehmen, worin die
zeitliche Stabilität bei 25° C in trockenem Zustand der beiden bisher bekannten stabilsten SAM-Salze, nämlich
des Chlorids und des sauren Sulfats (SAM+HSO4") und
des neuen Tri-p-toluolsulfonats verglichen werden. Die
Zahlen geben den Prozentsatz an verbleibendem SAM nach den angegebenen Zeitspannen an:
30 Tage 180 Tage 360 Tage 540 Tage
| Chlorid | 65 | - |
| Bisulfat | 91,7 | 61,0 |
| Tri-p-toluol- | 98,5 | 92,2 |
| sulfonat |
84,2
80,1
Das erfindungsgemäße Salz wird dadurch gewonnen, daß man eine wäßrige Lösung, die SAM und
p-ToluolsuIfonsäure im Verhältnis 1 Mol zu 3 bis 10 Mol
enthält, herstellt, die wäßrige Lösung, fails erforderlich, konzentriert und das Salz durch Zugeben eines
organischen, in Wasser löslichen Lösungsmittels ausfällt Zur Fällung eignen sich beispielsweise Äthyl-,
Propyl-, Isopropylalkohol, Aceton, Methyläthylketon.
Falls bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Salzes von Hefe (Saccharomyces Cerevisiae, Torulopsis
utilis, Candida utilis), angereichert an SAM durch Zugabe von Methionin unter geeigneten Wachstumsbedingungen (vgl. Schlenk, Enzymologie 29, 283
[1965]), ausgegangen wird, umfaßt das Verfahren zur Herstellung des neuen Salzes vorzugsweise im wesentlichen
die folgenden Stufen:
(a) Behandeln der Hefe mit Äthyl- oder Methylacetat bei Umgebungstemperatur, um die Lysis der Zellen
zu verursachen und das anwesende SAM in Lösung zu überführen;
(b) Adsorption der filtrierten wäßrigen Lösung in einer Kolonne eines schwach sauren Kationenaustauschers
in saurer Form;
(c) Entfernung der Verunreinigungen durch Waschen mit Wasser und dann mit 0,025 η Essigsäure;
(d) Eluieren von SAM mit einer wäßrigen Lösung von p-Toluolsulfonsäure;
(e) Neutralisation der überschüssigen p-Toluolsulfon-
schwach-basischen Anionenaustauscher (OH~-
Form), bis sich ein Molverhältnis SAM zu p-Toluolsulfonsäure von 1 bis 3 bis 10, bevorzugt
etwa 6, ergibt.
Die Stufe (a) wird unter Verwendung einer Menge Acetat zwischen '/m und '/s, bevorzugt Vio des
Gewichts der feuchten Zellen während einer Zeitdauer von zwischen 30 Minuten und 2 Stunden, bevorzugt
ίο 1 Stunde, durchgeführt
In Stufe (d) können Lösungen bis zu 1-molarer
Konzentration von p-Toluolsulfonsäure in Wasser verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß das angegebene Molverhältnis SAM: p-Toluolsulfonsäure kritisch ist hinsichtlich der Schaffung der besten Bedingungen zur quantitativen Ausfällung des erfindungsgemäßen Salzes aus der Lösung, in der alle anorganischen Kationsalze zusammen mit kleinen Mengen Verunreinigungen, die anwesend sein können, zurückbleiben.
Es wurde gefunden, daß das angegebene Molverhältnis SAM: p-Toluolsulfonsäure kritisch ist hinsichtlich der Schaffung der besten Bedingungen zur quantitativen Ausfällung des erfindungsgemäßen Salzes aus der Lösung, in der alle anorganischen Kationsalze zusammen mit kleinen Mengen Verunreinigungen, die anwesend sein können, zurückbleiben.
Eine Modifikation des angegebenen Verfahrens besteht darin, daß man das auf dem schwach-sauren
Kationenaustauscher adsorbierte SAM mit einer wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure
eluiert und nicht direkt mit p-Toluolsulfonsäure.
Die Chlorid- und Sulfatanionen können aus dem Eluat, beispielsweise mit einem Anionenaustauscher,
geeignet entfernt werden. Alternativ kann das Chlorid oder Sulfat von verunreinigtem SAM aus den Eluaten
ausgefällt werden, nachdem man den Überschuß an Säure teilweise durch Eindampfen oder Behandeln mit
einer geeigneten Base entfernt hat Das so ausgefällte Sulfat oder Chlorid wird in Wasser erneut gelöst, und
nach Eliminieren des Anions und Zugabe von p-Toluolsulfonsäure in dem vorstehend beschriebenen
Verhältnis wird das SAM-tri-p-toluolsulfonat ausgefällt.
Andere starke Säuren können auf ähnliche Weise zur
Eluierung von SAM verwendet werden, ohne daß sich jedoch besondere Vorteile ergeben.
■to Das erfindungsgemäße Salz kann auch aus einer
Lösung, die sich aus der enzymatischen Synthese oder chemischen Synthese von SAM ergibt, oder aus einer
wäßrigen Lösung eines seiner löslichen Salze nach Zugabe von p-Toluolsulfonsäure im angegebenen
■is Molverhältnis ausgefällt werden.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des neuen
Salzes.
Zu 90 kg Hefe, die gemäß Schlenk (Enzymologia
29, 283 [1965]) mit 5,5 g/kg SAM angereichert ist, gibt man bei Umgebungstemperatur 91 Äthylacetat.
Nachdem man 1 Stunde kräftig gerührt hat, verdünnt
Nachdem man 1 Stunde kräftig gerührt hat, verdünnt
is man die Masse mit 40 kg Wasser. Man filtriert und
wäscht und erhält 140 Liter Lösung, die 3,55 g/l SAM enthält, was 99,5% des im Ausgangsmaterial anwesenden
entspricht. 14 Liter dieser Lösung adsorbiert man auf 1 Liter eines schwach-sauren Kationenaustauschers
in der H+-Form und eluiert dann nacheinander a) mit Wasser, b) mit 0,025 η Essigsäure, c) mit einer
1-molaren Lösung von p-Toluolsulfonsäure. Die Fraktionen, die reich an praktisch reinem SAM sind
(Bestimmung durch Dünnschichtchromatographie ge-
.)5 maß Anal. Biochim. 4,16-28 [1971])ergaben insgesamt
1,8 Liter und enthielten 85% des in die Kolonne eingespeisten Produkts. Diese Lösung behandelte man
ΓΓϊ'ν ί 7 Liter eines Anionerisusi H
OH"-Form. Nach Filtrieren und Waschen des Harzes
mit Wasser erhielt man eine Lösung, die 22°/o
p-Toluolsulfonsäure und 0,85% SAM enthielt Man konzentriert die Lösung bei Umgebungstemperatur
unter Vakuum auf 600 ml und gibt dann Aceton zu. Es wird ein weißes, pulvriges, mikrokristallines Salz
ausgefällt, das geruchlos, hygroskopisch und sehr wasserlöslich (mehr als 25%) ist, wobei sich eine
farblose Lösung bildet Das Salz ist in Methanol oder Äthanol nicht sehr löslich und ist in Aceton, Methyläthylketon,
Chloroform, höheren Alkoholen und Benzol unlöslich.
Die Analysenergebnisse sind wie folgt:
Analyse: C36H46N6Oi4S4 (Molekulargewicht 915,1)
Berechnet: C 473. H 5,15, N 9,18, S 14,00%;
gefunden: C 463, H 53, N 9,2, S 13,8 %.
Berechnet: C 473. H 5,15, N 9,18, S 14,00%;
gefunden: C 463, H 53, N 9,2, S 13,8 %.
N N
CH3
Gefunden: p-Toluolsulfonsäure 553%.
SAM 423%;
berechnet: p-Toluolsulfonsäure 56,4%,
SAM 43,6%.
Gewichtsverlust durch Trocknen während 12 Stunden bei Umgebungstemperatur im Vakuum über
P2O5:1,5 bis 2%.
Feuchtigkeit, bestimmt nach Karl Fischer: 13 bis
2%.
Das UV-Spektrum der neuen Verbindung zeigt ein Absorptionsmaximum bei 256 nm. E = 15 600 (in
6 η Schwefelsäure). Bei 260 nm, E= 16 300 (bei pH 7). Alle diese Daten stehen in Einklang mit einer
Verbindung der Formel
NH2
CH-CH-CH-CH-CH2-S-CH1-CH2-CH-COOh-ICH3-C6H4-SO3H
CH3-C6H4SO3^
OH OH
-O-
Die neue Verbindung wurde ferner identifiziert durch die enzymatische Methode, die auf der enzymatischen
Methylierung von Nicotinamid oder Guanidinessigsäure mit SAM beruht (G. L C a η t ο η i, J. Biol. Chem.
189, 745[1951], ibid. 204,403 [1953].G. De La Hoba,
G. A. Jamieson, S. H. Mudd, H.H.Richards, J. A. C. S. 81,3975 [1959]).
9 kg Hefe werden wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Nach Lysis der Zellen erhielt man 13,8 Liter
einer Lösung, die 3,60 g/Liter SAM enthielt, was 99% des in dem behandelten Material anwesenden entspricht.
Diese Lösung wird auf 1 Liter tines schwachsauren Kationenaustauschers in der H+-Form adsorbiert
und mit Wasser, 0,025 η Essigsäure und einer 4 η HCl-Lösung eluiert. Die wie in Beispiel 1 bestimmten,
an reinem SAM reichen Fraktionen entsprachen 0,8 Liter und enthielten 87% des in die Kolonne
eingespeisten Produkts. Bei 40° C wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man gibt Wasser zu, bis eine 5%ige SAM-Lösung erhalten wird, wobei man die Lösung bei 0°C hält, und
man gibt einen Anionenaustauscher in der OH"-Form zu, bis eine Probe der Lösung ergibt, daß keine Chloride
vorhanden sind.
Das Harz wird abfiltriert, 110 g p-Toluolsulfonsäure
werden zugegeben und man konzentriert auf 600 ml. Man gibt Methylalkohol zu, bis die Ausfällung
vollständig ist Nach Abfiltrieren und Trocknen erhält man SAM-Tri-p-toluolsulfonat, das die gleichen Eigenschaften
wie das gemäß Beispiel 1 erhaltene aufweist.
13.8 Liter SAM-Lösung. die man nach Lysis der
Hefezellen wie in Beispiel 2 beschrieben erhält (3,60 g/Liter SAM), adsorbiert man auf 1 Liter eines
schwach-sauren Kationenaustauschers in der H+ -Form und eluiert nacheinander mit Wasser, 0,025 molarer
Essigsäure und schließlich mit 1 η Schwefelsäure.
Die am meisten SAM enthaltenden Fraktionen (1,8 Liter, 86% des in die Kolonne eingespeisten Produkts)
behandelt man mit einer Suspension von Ba(OH)2 bei 0° C, bis Sulfate völlig eliminiert sind.
Nach Abfiltrieren und Waschen des Bariumsulfats gibt man Ϊ08 g p-Toluolsulfonsäure zu und arbeitet wie
in Beispiel 2 beschrieben, wobei man ein Tri-p-toluolsulfonat
von SAM erhält, das die gleichen Eigenschaften besitzt wie das gemäß Beispiel 1 erhaltene Produkt.
13,8 Liter Lösung, die 43,3 g SAM enthält, adsorbiert
man auf einer Harzkolonne und eluiert wie in Beispiel 2 mit wäßrigem HCl. Die an SAM reichen Fraktionen
werden bei 40° im Vakuum zur Trockne eingedampft
Man gibt Wasser zu, bis man eine 10%ige SAM-Chloridlösung erhält die durch Zugeben von
Aceton ausgefällt wird. Das so erhaltene Salz hat die folgenden Analyseneigenschaften:
Chloride
SAM
H2O
16,86%
78,85%
4,2 %
10 g dieses Salzes löst man in 200 ml Wasser und eliminiert die Chloride bei 0° mit einem Kationenaustauscher
in der OH"-Form. Zu der Lösung gibt man 19,7 g p-Toluolsulfonsäure, konzentriert die Mischung
bei 40° im Vakuum auf 80 ml und gibt Aceton zu, um das Tri-p-toluolsulfonat von SAM auszufällen, das die
gleichen Eigenschaften wie das gemäß Beispiel 1 hergestellte hat.
13,8 Liter Lösung, die 3,60 g/Liter SAM enthalten und wie in Beispiel 3 beschrieben erhalten worden sind,
adsorbiert man auf einer Kolonne eines schwach-sauren Kationenaustauscher, H + -Form. Die an SAM reichen
Fraktionen werden mit BaCCb behandelt, bis die molare Konzentration der Sulfate gleich der von SAM ist. Man
filtriert die Lösung und konzentriert das Filtrat auf 500 ml. Mit Aceton wird ein Salz ausgefällt, das die
folgenden Analyseneigenschaften hat:
Sulfate
SAM
n .η
SAM
n .η
28,2%
58,9%
5,0%
10 g des so erhaltenen Salzes löst man in 120 ml Wasser und behandelt mit einem Anionenaustauscher,
OH"-Form, bis das Sulfation eliminiert ist. Nach Abfiltrieren des Harzes gibt man 14,7 g p-Toluolsulfonsäure
zu, konzentriert die Mischung auf 60 ml und verwendet Aceton zur Ausfällung eines p-Toluolsulfonats
von SAM, das die gleichen Eigenschaften wie das gemäß Beispiel 1 erhaltene hat.
ig SAM-Jodid (600mg SAM) löst man in 10ml
Wasser und behandelt mit einem Kationenaustauscher in der OH"-Form bei 0°, bis das Jodidion eliminiert ist.
Nach Abfiltrieren des Harzes gibt man 1,5 g p-Toluolsulfonsäure
zu, konzentriert die Mischung auf 6 ml und verwendet Aceton, um das Tri-p-toluolsulfonat von
SAM auszufällen, dessen Analyseneigenschaften mit denen des gemäß Beispiel 1 erhaltenen identisch sind.
Claims (1)
1. Tri-p-toluolsulfbnat von S-Adenosyl-L-methionin (SAM) der Formel
NH2
N N CH3 NH2
CH-CH-CH-CH-CH2-S-CH2-CH2-CH-COOh · 2CH3-Q1H4-SO3H
OH OH
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1980
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