NO137941B - Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktivt tri-p-toluensulfonat av s-adenosyl-l-methionin - Google Patents

Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktivt tri-p-toluensulfonat av s-adenosyl-l-methionin Download PDF

Info

Publication number
NO137941B
NO137941B NO3084/73A NO308473A NO137941B NO 137941 B NO137941 B NO 137941B NO 3084/73 A NO3084/73 A NO 3084/73A NO 308473 A NO308473 A NO 308473A NO 137941 B NO137941 B NO 137941B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
sam
tri
toluenesulfonate
metabolism
methionine
Prior art date
Application number
NO3084/73A
Other languages
English (en)
Other versions
NO137941C (no
Inventor
Alberto Fiecchi
Original Assignee
Bioresearch
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bioresearch filed Critical Bioresearch
Publication of NO137941B publication Critical patent/NO137941B/no
Publication of NO137941C publication Critical patent/NO137941C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16Purine radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/26Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
    • C12P19/28N-glycosides
    • C12P19/38Nucleosides
    • C12P19/40Nucleosides having a condensed ring system containing a six-membered ring having two nitrogen atoms in the same ring, e.g. purine nucleosides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt tri-p-toluensulfonat av S-adenosyl-L-methionin (SAM).
SAM er særlig et produkt av naturlig opprinnelse, funnet i alle levende organismer fra bakterieplånter, fra éncellede organismer til høyerestående pattedyr innbefattet mennesket, hvis struktur har vært kjent en tid og er identifisert ved følgende formel:
hvor X er et generisk anion.
I levende organismer dannes SAM ved hjelp av enzymer (S-adenosylmethioninsynthetasis eller S-adenosyltransferase) i det cytoplasmatiske område hvor det startes fra methionin omsatt med næringsmidler eller fra ATP foreliggende som energireserve i hver levende celle.
Det har også vært kjent en tid at SAM er et produkt av fundamental betydning i et stort antall biologiske reaksjoner av enzymatisk transmethylering, hvorfor det alltid har vært betrak-tet som et meget viktig reagens innen biokjemien.
Problemet med denne forbindelse har imidlertid alltid oppstått på grunn av dens store ustabilitet ved omgivende temperatur eller temperaturer over omgivende temperaturer.
Senere års forskning rettet mot stabilisering av SAM til en slik grad at det er mulig å anvende dette innen biologisk forskning, "har vært rettet mot fremstilling av salter som er stabile under normale temperaturer og fuktighetsgrader.
På denne måte har kloridet og sulfatet av SAM vært fremstillet, hvilke kan anvendes bare som reaktanter i biokjemien innen korte tidsrom, fordi deres stabilitet selv i tørr tilstand er begrenset, og fremgangsmåter for fremstilling av disse kan ba-re anvendes for små mengder, og slett ikke for fremstilling i in-dustriell målestokk.
Der er nu ganske uventet funnet et nytt salt av SAM som er stabilt med hensyn til tid og ved omgivende temperatur, og som kan fremstilles industrielt økonomisk og med høyt utbytte, og som har vist seg ganske overraskende å utvise sterk legende kraft på mange områder innen den menneskelige terapi, ofte uten forbindelse mellom disse.
Det nye salt som fremstilles ved foreliggende analogifremgangsmåte har formelen:
som herefter for letthets skyld vil bli kaldt SAM.C21<H>23<S>309.
Den høye grad av teknisk fremskritt fremgår av etter-følgende tabell hvor stabiliteten ved 25°C i tørr tilstand av de to mest stabile salter av SAM kjent til nu, dvs. kloridet og sulfatet er sammenlignet med det nye triparatoluensulfonat. Tallene angir prosent SAM tilstedeværende efter de angitte tidsrom.
Analogifremgangsmåten ved fremstilling av det nye salt er kjennetegnet ved at der til en vandig oppløsning inneholdende SAM tilsettes p-toluensulfonsyre i et molforhold til SAM på mellom 3 og 10, fortrinsvis 6, hvorved den vandige oppløsning konsentreres til et lite volum og saltet utfelles ved tilsetning av et vann-oppløselig organisk oppløsningsmiddel.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) Behandling av gjær (Saccharomyces Cerevisiae, Torulopsis utilis, Candida utilis etc.) anriket med SAM ved tilsetnig av methionin under egnede betingelser (Schlenk, Enzymologia 29, 283 (1965) med ethyl eller methylacetat ved omgivende temperatur, for således å bevirke nedbrytning av cellene og en over-føring av 100 % av det tilstedeværende SAM i oppløsning. b) Absorpsjon av den filtrerte vandige oppløsning i en kolonne av en svak kationharpiks i syreform. c) Fjerning av urenheter ved vaskning med vann og derefter med 25 ml eddiksyre. d) Effektiv eluering. av SAM med en vandig oppløsning av p-toluen-sulf onsyre.
Trinn (a) utføres ved bruk av en mengde acetat på mellom 1/20 og 1/5, fortrinnsvis 1/10 av vekten av de fuktige celler, og foregår i løpet av 30 minutter til 2 timer, fortrinnsvis i lø-pet av 1 time.
Det skal bemerkes at nedbrytningen av gjærcellene som utført med organiske oppløsningsmidler er meget mer hensiktsmessig ved foreliggende fremgangsmåte enn normalt ved bruk av perklorsyre, maursyre eller eddiksyre ved 60°C og lignende, fordi det ikke krever høye temperaturer som kan ha en negativ virkning på stabiliteten av SAM, spesielt under pH-betingelser som skapes ved nærvær av de nedbrytende syrer. Ennvidere gjør fravær av sterke syrer i oppløsningen det mulig å anvende en svak kationisk harpiks i små volum i det efterfølgende trinn, og gjør det mulig å anvende van-lig utstyr uten fare for korrosjon.
Endelig vil den denaturering av proteinene som utføres med det organiske oppløsningsmiddel gjøre de cellulære residuer lett filtrerbare.
Trinn (b) utføres fortrinnsvis ved bruk av en kolonne av en svak kationisk harpiks slik som IRC-50, H+<->form.
Trinn (d) kan utføres ved bruk av oppløsninger med kon-sentrasjoner opp til 1 molar p-toluensulfonsyre i vann.
Dette er en stor fordel for det etterfølgende trinn, nemlig konsentrering av oppløsningen.
For å nøytralisere overskuddet av p-toluensulfonsyre har Amberlite IRA 900 eller Amberlite IR 45 vist seg spesielt egnet. Det endelige forhold p-toluensulfonsyre/SAM er funnet å væ-re kritisk med hensyn til å skape de beste betingelser, fordi i det etterfølgende trinn hvor SAM p-toluensulfonatet utfelles, vil alle de uorganiske kationsalter forbli i oppløsningen sammen med små mengder urenheter som kan foreligge, mens der foregår en kvan-titativ utfelling av saltet. Fremgangsmåten ved fremstilling av SAM.C2^H22S309 ifølge oppfinnelsen er blitt beskrevet i en foretrukken utførelsesform, hvilken har gitt de beste industrielle resultater.
Enkelte modifikasjoner som har gitt gode resultater vil bli nevnt senere, mens andre vil være åpenbare for en sakkyndig innen faget.
For det første er det klart at SAM tri-p-toluensulfonatet kan utfelles fra en hvilken som helst vandig oppløsning inneholdende SAM. Dette kan f.eks. være en oppløsning som stammer fra enzymatisk syntese eller kjemisk syntese av SAM, eller en vandig oppløsning av et av dets oppløselige salter. Imidlertid oppnåes der i hvert tilfelle et mindre rent produkt med et mindre utbytte.
En ytterligere modifikasjon av fremgangsmåten består i å eluere det SAM som er absorbert på den svake kationiske harpiks med en vandig løsning av saltsyre eller svovelsyre i stedet for p-toluensulfonsyre direkte. Klorid- og sulfat-anionene kan egnet elimineres fra eluatet, f.eks. med en anionisk harpiks, idet en beregnet mengde p-toluensulfonsyre tilsettes i det identiske forhold med det som er beskrevet for direkte utfelling, hvorved tri-p-toluensulfonatet utfelles.
Alternativt kan et klorid eller sulfat av urent SAM utfelles fra eluatene etter at overskuddet av syre delvis er fjernet enten ved fordampning, eller ved behandling med en egnet base. Det således utfelte sulfat eller klorid gjenoppløses i vann, og etter eliminering av anionet og tilsetning av p-toluensulfonsyre i det tidligere angitte forhold, utfelles tri-p-toluensulfonatet av SAM.
Andre sterke syrer kan anvendes på lignende måte for eluering av SAM, uten at det imidlertid medfører noen spesielle for-deler.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten,.
anvendelse av foretrukken metode og enkelte modifikasjoner, og det skal forståes slik at disse eksempler er illustrative.
Eksempel 1
Til. 80 kg gjær anriket med SAM (5,5 g/kg) ifølge Schlenk (Enzymologia 29, 282 (1965)) ble tilsått 9 liter ethylacetat ved omgivende temperatur. Etter kraftig omrøring i 1 time ble massen fortynnet med 40 kg vann, ble filtrert og vasket, hvorved dét ble erholdt 140 liter av en løsning inneholdende 3,55 g/liter SAM, lik 99,5 % av det tilstedeværende i utgangsmaterialet. 14 liter av denne oppløsning ble absorbert på 1 liter Amberlite IRC 50 harpiks, H+<->form, og ble derefter eluert i rekke-følge: a) med vann, b) med O,025N eddiksyre, c) med en IM opp-løsning av p-toluensulfonsyre.
De fraksjoner som er rike på praktisk, talt rent SAM (bestemt ved tynnskiktkromatografi ifølge Anal.Biochim. 4, 16-28 (1971)) utgjorde totalt 1,8 liter og inneholdt 85 % av det produkt som ble innført i kolonnen.
Denne løsning ble behandlet med 1,7 liter Amberlite IRA 900 harpiks i OH~-form.
Etter filtrering og vasking av harpiksen med vann ble det erholdt en løsning som inneholdt 2,2 % p-toluensulfonsyre og 0,85 %
SAM.
Løsningen ble konsentrert ved omgivende temperatur under vakuum til 600 ml hvorved aceton ble tilsatt. Et hvitt pulverformig mikrokrystallinsk salt ble utfelt, hvilket var luktfritt, hygrosko-pisk og meget løselig i vann (mer enn 25 %) under dannelse av en farveløs løsning. Saltet er ikke meget løselig i methanol eller ethanol, og er uløselig i aceton, methylethylketon, kloroform, høy-ere alkoholer og benzen.
Ved analyse av saltet ble følgende resultater erholdt:
C = 46,9 %, N = 5,3 %, N = 9,2 %, S = 13,8 %
For C36H46<N>6°14S4 (M-w* = 915,1) er de beregnede resultater:
C = 47,20 %, H = 5,15 %, N = 9,18 %, S = 14,00 %
Ennvidere: p-toluensulfonsyre = 55,8 %
SAM = 42,5 %
Beregnet: p-toluensulfonsyre = 56,4 %
SAM = 43,6 %
Vekttap ved tørking i 12 timer ved omgivende temperatur under vakuum i P2°5: !#5 ~ 2 Fuktighet bestemt ifølge K.Fischer: 1,5 - 2 %.
UV spekteret atf den nye forbindelse viste et absorp-sjonsmaksimum ved 256 nanometer. E = 15 600 (i 6N svovelsyre),
ved 260 nm, E = 16 300 (ved pH 7).
Alle disse data stemmer overens med en forbindelse av formelen
Den nye forbindelse ble ytterligere identifisert ved den enzymatiske metode som er basert på enzymatisk methylering av nicotin-amid eller guanidineddiksyre med SAM (G.L. Cahtoni, J.Biol. Chem. 189, 745 (1951), ibid. 204, 403 (1953), G.De La Hoba, G.A. Jamieson, S.H. Mudd, H.H.Richards, J.A;.C.S. 81, 3975 (1959)).
Eksempel 2
9 kg gjær ble behandlet som beskrevet i eksempel 1, og etter nedbrytning av cellene ble det- erholdt 13,8 liter av en løsning inneholdende 3;60 g/liter SAM, hvilket var lik 99 % av det foreliggende i det behandlede materiale. Denne løsning ble absorbert på 1 liter IRC 50 harpiks i H+<->form og eluert med vann, 0,025N eddiksyre og en løsning av 4N HC1. De fraksjoner som er rike på rent SAM, bestemt slik som beskrevet i eksempel 1, utgjorde 0,8 liter
og inneholdt 87 % av det. produkt som ble innført i kolonnen. 'Løs-ningen ble fordampet til tørrhet ved 40° C under vakuum. Vann ble tilsatt inntil det ble erholdt en løsning av 5 % SAM og denne løs-ning ble holdt ved 0° C hvoretter Dowex 50 harpiks i OH~-form ble tilsatt inntil en prøve av løsningen viste fravær av klorider.
Harpiksen ble filtrert ut, 110 g p-toluensulfonsyre ble tilsatt og løsningen ble konsentrert i 600 ml methylalkohol inntil utfellingen var fullført. Etter filtrering og tørking ble det erholdt tri-p-toluensulfonatet av SAM med de samme egenskaper som er beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 3
13,8 liter av en SAM løsning erholdt etter nedbrytning av gjærceller som beskrevet i eksempel 2 (3,60 g/liter SAM) ble absorbert på 1 liter Amberlite IRC 50 harpiks, H+<->form, og eluert hen-
ho Ids vis med vanii, 0,025 M eddiksyre og endelig med IN svovelsyre. De fraksjoner som var rikest på SAM (1_,8 liter, 86 % av produktet tilført kolonnen) ble behandlet med en suspensjon av BaCOH^ ved 0 C inntil sulfater var fullstendig fjernet.
Etter filtrering og vasking av bariumsulfat, ble 108 g p-toluensulfonsyre tilsatt og blandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 2, hvorved det ble erholdt tri-p-toluensulfonat av SAM med de samme egenskaper som det produkt som ble erholdt i eksempel 1.
Eksempel 4
13,8 liter av løsningen inneholdende 43,3 g SAM ble absorbert på en harpikskolonne og eluert som beskrevet i eksempel 2 med vandig HC1. De SAM-rike fraksjoner ble fordampet ved 40° C under vakuum til tørrhet.
Vann ble tilsatt under dannelse av en 10 % kloridløsning som ble utfelt ved tilsetning av aceton. Det således erholdte salt hadde følgende karakteristica: 10 g av dette salt ble løst i 200 ml vann og kloridene ble fjernet ved 0° C med Dowex 50 harpiks i OH~-form. Til løsningen ble tilsatt 19,7 g p-toluensulfonsyre, og blandingen ble konsentrert til 80 ml under vakuum ved 4 0° C, hvoretter aceton ble tilsatt for å utfelle tri-p-toluensulfonatet av SAM, som hadde de samme egenskaper som produktet erholdt ifølge eksempel 1.
Eksempel 5
13,8 liter av en løsning inneholdende 3,60 g/liter SAM erholdt som beskrevet i eksempel 3, ble absortert på en kolonne av IRC 50 Amberlite harpiks i Ht-form. De SAM-rike fraksjoner ble behandlet med BaCO^ inntil den molare konsentrasjon av sulfatene var lik konsentrasjonen av SAM. Løsningen ble eluert og filtratet ble konsentrert til 500 ml. Et salt ble utfelt med aceton, hvilket hadde følgende karakteristica:
10 g av det således erholdte salt ble løst i 120 ml vann og behandlet med Amberlite IRA 900 harpiks i QH~-form, inntil sulfat-ionet var fjernet.
Etter at harpiksen.var filtrert fra, ble 14,7 g p-toluensulfonsyre tilsatt, og blandingen ble konsentrert til 60 ml og aceton tilsatt for å utfelle p-toluensulfonatet av SAM med de samme egenskaper som det produkt som ble erholdt i eksempel 1.
Eksempel 6
lg SAM-jodid (600 mg SAM) ble løst i 10 ml vann og behandlet med Dowex 50 Harpiks OH~-form ved 0° C inntil jodidionet var fjernet.
Etter filtrering av harpiksen, ble 1,5 g p-toluensulfonsyre tilsatt og blandingen ble konsentrert til 6 ml, hvoretter aceton ble anvendt for utfelle tri-p-toluensulfonatet av SAM med samme karakteristica som produktet erholdt i eksempel 1.
I noen år har det fra biokjemisk forskning vært kjent at SAM er den eneste spesifike donator av methylgrupper i levende organismer for de biokjemiske reaksjoner for overføring av CH-j-gruppen, hvilke er fundamentale reaksjoner i den lipide, proteide og glucide metabolisme^
I det etterfølgende er angitt enkelte av de mest viktige SAM-avhengige transmethyleringsreaksjoner: a) N-transmethylering: adenin, carnitin, carnosin, creatin, 2,6-diamonopyrin, adrenalin, guanin, hordenin, N'-nicotinamid,
nicotin, fosfatidilcolin, ricinin,
b) O-transmethylering: N-acetylserotonin, dopamin, epinin, d-adrenalin, 1-adrenalin, cholesterol, ergosterol, 1-noradrena-lin, pectin, ubikinon, c) S-transmethylering: 2,3-dimercaptopropanol, H2S, methionin, methylmercaptan, S-mercaptopropionsyre, S-mercaptoethanol,
thiopyrimidin, thiouracyl,
d) C-transmethylering: cytosin, thymin.
Med hensyn til den menneskelige organisme betyr dette at
SAM virker i de følgnende metabole prosesser:
biosyntese av cholin, biosyntese av fosfatidylcholin, aktivitet av enzymer som krever SH-grupper, metabolisme av catecholaminer, metabolisme av biogene centroencefaline aminer, metabolisme av serotonin, metabolisme av histamin, metabolisme av vitamin B12 og folinsyre, metabolisme av creatin, metabolisme av myosin, metabolisme av histoner, metabolisme av RNA, metabolisme av DNA, metabolisme av proteinsubstanser, metabolisme av noen normoner av cyclopentan-perhydrofenantrenkjerner - den viktigste av disse er østrogener, metabolisme av triglycerider.
Det har også vært kjent en tid at SAM, når denne dernethy-leres av methyltransferaseenzymer, overføres til S-adenosilhomo-cystein (SAO) som er en indirekte donator av hydrosulfidgrupper og således spiller ..en viktig.rolle, ! metabolismen av, alle forbindelser som krever SH-grupper for å kunne utføre deres biologiske aktivitet. Spesielt viktig blandt disse er enkelte bioenzymer og de sulfurerte aminosyrer.
SAO decarboxyleres i sin tur i organismen, og det decar-boxylerte produkt er den prinsipale donator av aminopropylgruppen, hvilken, ifølge den ferskeste biokjemiske lære - er uunnværlig for biosyntesen av polyamin.
Prosessen katalyseres av flere enzymer blandt hvilken en spesifik er aminopropyl-transferase.
Man kan konkludere med at det er kjen- at SAM i den menneskelige organisme er nært sammenkoblet med alle biokjemiske reaksjoner av:
A - transmethylering (spesifik giver av CH^-gruppen)
B - transsulfurering (spesifik giver av SH-gruppen)
C - transaminopropylering (spesifik giver av aminopropylgruppen)
Denne kunnskap kunne føre til den konklusjon at SAM ville kunne ha en terapeutisk virkning ved behandling av patologiske tilstander forbundet med mangeltilstander i organismen med hensyn til enkelte av de mange produkter som er angitt ovenfor.
Imidlertid har den store stabilitet av SAM og mangelen
på fremgangsmåte for å gjøre den stabil i tilstrekkelig tid under normale omgivende betingelser, forhindret at dette produkt er blitt farmakologisk eller klinisk testet og således forhindret at det er funnet praktisk bruk for dette innen menneskelig terapi. Bare etter fremstilling av de nye SAM-salt
(SAM-tri-p-toluensulfonat), et salt som i praksis er uendelig stabilt ved omgivende temperatur, har det vært mulig å utføre en systematisk farmakologisk og klinisk undersøkelse som har ført til den oppdagelse at det nye salt har terapeutiske egenskaper som er
ganske overraskende med hensyn til kvalitet og intensitet.
Fra den store mengde farmakologiske og kliniske data som er oppsamlet for dette nye produkt, vil det her bare bli gitt enkelte eksempler tilstrekkelig til klart-å angi de essensielle karak-terist-ica av det nye produkt og dets hovedanvendelse i den menneskelige terapi.
Toksisitet - T.ri-p-toluensulfonatet av SAM ifølge oppfinnelsen har vist seg å være absolutt fri for akutt toksisitet, kronisk toksisitet, lokal intoleranse eller bieffekter.
DL^q i rotter og mus er større enn 5 g/kg.
Tester over toleranse og kronisk toksisitet ble utført på rotter av Wistar og Sprague-Dowley stamme administrert med 2-10 mg/kg pr. dag i. 12 måneder, og etter endt behandling viste de for-skjellige organer og systemer ingen patologiske forandringer.
Teratogenese-testene ble utført på kaniner og rotter: selv ved administrering av massive doser av SAM-tri-p-toluensulfonat, ca. 10 ganger den maksimale terapeutiske dose, ble det ikke observert noen teratogene virkninger eller noen misdannelse i fosteret eller det ferdig utviklede foster.
Tilsetning av doser opp til 0,1 - 0,2 mg/ml av produktet i levende kulturer av humant lymfocytes eller leverceller fra mus bevirket forandring i sprengningsindekset (blasticising index) for de cellulære elementer.
Intravenøs administrering i doser opp til 20 mg/kg frem-kalte ingen pyrogene utslag i kaninen.
Venøs administrering i kaninene og rotte på 40 mg/kg bevirket ingen forandring i kartrykk, hjerte- og respirasjonsfrekvens eller EKG-kurven.
Den lokale toleranse ved intramuskular injeksjon, selv etter administreringer gjentatt over 15-20 dager, og ved intra-venøs injeksjon i randvenen av den aurikulære pavilion, er utmerket.
I unge, friske mennesker av begge kjønn frivilling under-kastet administrering ved den hurtige intravenøse metode eller ved phleboclyse av doser av SAM-tri-p-toluensulfonat lik 10 - 500 mg (midlere vekt 70 kg), ble det ved samtidig undersøkelse av det mini-male og maksimale trykk, av puls og respirasjonsfrekvens ved 1, 5, 15, 20, 30, 60 min og ved 2, 3, 6, 8, 10, 12, 24 timer fra endt administrering ikke vist noen variasjon fra normale verdier.
EKG-kurven viste ingen variasjon i pQ-intervallet, i ST-seksjonen, heller ikke nærvær av ekstrasistol eller andre forandringer ved 30 sek., 1, 2, 3, 5, 10 og 20 min fra administrering.
I det hemopoietiske system og i lever og nyrevirksomhet ble det ikke observert noen variasjoner som var statistisk signifi-kante fra det normale.
Farmakologi - For å bestemme indikativt og orienterbart hvordan SAM-tri-p-toluensulfonatet fordeles i vevene ble det fremstilt pro-14
dukter merket med C (45 pC/millimol) i methylgruppen som ble administrert til marsvin på 200 g i doser på 1 yC/g.
Etter 15 min fra administrering ble det observert en markert radioaktivitet, skarpt bestembar ved histoautoradiografiske metoder i hjernen, i spinalmargen, i leveren, i lungene, i nyrene, i binyrene, i skjoldbruskkjertelen og i mage-tarmen.
Det ble følgelig fastslått at det nye salt lett krysser den hematoencefaline barriere og avgir CH^-gruppen til vev utstyrt med methyltransferaseaktivitet. Med andre ord ble det nye produkts kapasitet til valgfritt å lokalisere seg selv i alle _• organer-utstyrt med methyloverføringssystemer fastslått.
Dette ble fastslått ved suksessive farmakologiske tester.
En serie av tester ble utført på rotter og viste at den nye forbindelse utviser en betydelig beskyttende og legende virkning av lever-steatosis ved hyperlipid-hyperproteindiett ifølge Handler, i stea-tosis ved akutt alkoholintoksikasjon og ved andre toksiske midler
ved administrering av bare 10 mg/kg, både morfohistokjemisk og analytisk, idet S-adenosilmethioninhiberer akkumulering av lipider til det hepatoci.te nivå. I eksperimentell hyperlipemia på rotter, f.eks. ved Triton S, har SAM-tri-p-toluensulfonat vist en lipid nedsettende aktivitet som er meget påfallende, og i forhold til den anvendte dose som var 10 mg/kg, betydelig mer intens enn andre forbindelser med hypolipemisisk aktivitet.
I kyllinger gjort heterosclerotiske med dietter rike på cholesterol og fructose, reduserte parenteral adsministrering av den nye forbindelse i doser på 10 mg/kg cholesterolemia og påviste gunstig lesjoner funnet i buk- og bryst-aorta-sprekker av de små kar av hjernebasen.
Med hensyn til metabolismen av fosfolipidene, ble det eksperimentelt funnet en økning i mengden av fosfatidylcholin i levervevet i rotter med ikompensert sterosis. En distinkt økning i fosfatidylcholin ble også funnet i a-lipoprotein-innholdet i blodet (hematics) i eksperimentelle forandringer forårsaket av 3/ot-lipoproteinf orholdene.
Alle -disse tester har vist at SAM-tri-p-toluensulfonat
har en legende virkning ved forandringer av den lipide metabolisme.
En annen serie tester utført på rotter er vist at administrering av SAM-tri-p-toluensulfonat i doser på 2 mg/kg bevirker en akkumulering av de glycogene reserver på det hepatiske og muskulære nivå, hvilket kan fastslås histokjemisk og ved kvantitative bestemmelser. I eksperimentelle diabetes med alloxan ble den nød-vendige mengde insulin for å føre de glycemiske .verdier tilbake til normalt, betydelig redusert ved administrering av SAM-tri-p-toluensulfonat i mengder på 5 mg/kg.
Denne serie tester har vist at den nye forbindelse besitter en distinkt positiv virkning på glucidmetabolismen.
Endelig ble rotter med eksperimentelt bevirket hypodis-proteinemia behandlet med mengder på 10 mg/kg av SAM-tri-p-toluensulfonat. Det ble funnet at forbindelsen bragte verdiene av den totale proteinemia tilbake til normal tilstand, ved betydelig å øke albuminkvoten, hvorved en høy proteinoppbyggende aktivitet ble de-monstrert.
Disse og andre lignende tester har vist at det nye produkt besitter en legende kraft ved protidmetabolismen.
Kliniske tester
Etter de indikasjoner man fikk fra de farmakologiske tester, ble de kliniske tester rettet mot syklige tilstander hvor følgende syntes primært eller sekundært å være forandret:
1 - metabolismen av lipider
2 - metabolismen av glucider
3 - metabolismen av protider
4 - metabolismen av .catecholaminene og de biogene aminer.
1 - Fra tester utført klinisk på flere hundre pasienter ved bruk av
doser av SAM-tri-p-toluensulfonat varierende over et vidt område, ble det funnet at den nye forbindelse bevirker et hurtig fall i leverlipidene ved hepatosteatosis av varierende pathogenese, hvilket kunne identifiseres ved biopsiundersøkelse gjentatt etter endt
behandlingssyklus, selv etter 60 dager fra endt behandling.
Administrering av produktet bevirket også et markert fall i de høye verdier av totalt cholesterolamia, av hypertriglyceridemia og normalisering i forandrede fl/a-lipoproteine forhold og pre-8/8-forhold i pasienter med hyperdislipidemia i ukpmpensert tilstand.
Denne cholesterol-nedsettende og lipidnedsettende virkning bekreftet selv i doser på 5 - 10 mg og er proporsjonal med dosen.
Parallelle observasjoner har klart vist at den cholesterol-nedsettende og lipid-nedsettende aktivitet til det nye produkt også virker på pasienter som ikke reagerer på behandling med vanlige legemidler eller diet-behandlinger.
I ren arteriosclerose med klinisk manifestasjoner av det psyko-påvirkelige område, ved turbemnesis og sekundær centroence-falis (svekkelse ved arteriosclerotisk encefalopathia) og tegn på cerebral hypoxia, har administrering av SAM-tri-p-toluensulfonat ved intramuskulær eller, i alvorligere tilfeller, ved intravenøs injeksjon eller ved sakte phleboclysis, i doser mellom 20 og 40 mg, vist en meget fordelaktig modifisering av symptomatologien. Særlig i rene hypoxydotiske tilstander har man gjenvunnet livsfunksjoner meget hurtig og statistisk signifikant.
I post-apoplektiske syndromer ble det funnet en hurtigere gjenoppbygning av det kliniske system, sannsynligvis tilknyttet den antithrombotiske aktivitet til SAM-tri-p-toluensulfonat fremkalt under laboratorieforhold og i levende organismer.
Med hensyn til antithromboseaktiviteten er det utført forsøk på laboratorie og med levende organer med et stort klinisk materiale (plasma rikt på blodplater) har klart vist den antiaggregerende aktivitet fremkalt med variable doser av produktet. Således er f.eks. 0,8 mg av forbindelsen tilstrekkelig til betydelig å inhibere den blodplateaggregerlng som bevirkes av 40 uM ADP. Blodplateaggreringskurven for 4 uM ADP modifiseres betydelig i antiaggregerende henseende ved innføring ved phloboclysis av 2 mg/ kg. I praksis har SAM-tri-p-toluensulfonat vist en sterk terapeutisk aktivitet ved: a) forhindring- og behandling av vaskulær thromobisis (coronær eller cerebral), b) forebyggelse av tromboser, spesielt i enkelte typer kirurgiske operasjoner (spesielt gynekologisk og obstetric).
Klinisk administrering til et utall pasienter med diabetes av SAM-tri-p-toluensulfonat sammen med mindre doser insulin, i doser på 5 - 10 mg pr. dag ved intramuskulær eller intravenøs injeksjon har bevirjcet en markert økning av insulinaktiviteten og således en reduksjon av de hyperglycemiske verdier og spesielt en betydelig nedsettelse av insulindosene. 3 - Det er foretatt klinisk behandling av flere hundre pasienter påvirket av: sekundær hypoprotidimias og disprotidomias, ved-varende eller aggressiv hepatopathias, precyrrotisk eller cyrrotis-ke tilstander, malabsorpsjon syndromer, protidsplittende syndromer. Administreringene av doser varierende mellom 50 og 200 mg SAM-tri-p-toluensulfonat pr. dag ved intramuskulær eller intravenøs injeksjon, avhengig av sykdommens tilstand, bevirket en statistisk betydelig økning i den totale protidomia, en økning i albuminkvoten og en tendens til å normalisere de endrede prosentuelle forhold av de elektroforetiske fraksjoner av serumet. Denne proteinoppbyggende aktivitet har ofte vært fulgt av en meget viktig forbedring i den subjektive symptomologi og de generelle objektive tilstander. 4. - Spesielt overraskende resultater ble oppnådd ved kliniske anvendelser av det nye enzymatiske salt, hvor det forelå svekkede systemer som klart hadde forbindelse med modifikasjoner i utveks-lingen av biogene aminer, f.eks.:
a) pathologiske systemer med neuropsykiatrisk relevanse,
b) Parkinsons sykdom og Parkinsonisme av varierende oziopatho-geneses,
c) Forstyrrelse av søvnrytmen^
Med hensyn til punkt a), har en omfattende klinisk
casustri utført ved undersøkelse av den kliniske adferd av Hamilton og Wittenberg-tester, klart vist at administrering av doser varierende mellom 20 og 50 mg av SAM pr. dag i et tidsrom av 20 - 40 dager bevirker, uten noen annen form for terapi, en betydelig remisjon av de hovedparametre som betraktes pathognomiske for diagnosen av de depressive former.
Med hensyn til punkt b), vedrørende behandling for Parkinsons sykdom og Parkinsonisme, er det funnet at : 1) Administrering av SAM på 10 - 40 mg pr. dag ved intramuskulær eller intravenøs injisering, avhengig av sykdommens tilstand, sammen med den vanlige terapi med Levodopa, gir opphav til en statistisk mer betydelig forbedring i akinesia og stivhet med hensyn til hva som skjer i pasienter behandlet, bare med Levodopa. Gunstige modifikasjoner ble også funnet ved graden av Parkinson tremor, hvilket ikke kan modifiseres med Levodopa alene. 2) Administrering av SAM-tri-p-toluensulfonat forbedrer distinkt den Levodopa-avhengige psykiske balanse, spesielt med hensyn til depressive tilstander og psykiske manifestasjoner av irri-tativ type. 3) Administrering av SAM-tri-p-toluensulfonat i de ovenfor angitte doser blokkerer tydelig bivirkninger av Levodopa i forskjel-lige organer og systemer, spesielt med hensyn til ilausea, vomit, inappetite, hypotension, asthemia, cephalea, hypersudoration og insomnia.
Med hensyn til punkt c), dvs. forstyrrelser av søvn-våken rytme, spesielt med hensyn til insomnia, er det nye produkt ifølge oppfinnelsen istand til ved en dose på 5 - 10 mg betydelig å for-bedre de forandrede søvn-våken-forhold ved å benytte en fysiologisk søvn uten å måtte vende tilbake til bruk av barbiturater eller andre forbindelser med cortical og centroencehalin depressiv virkning.
Som det fremgår fra den her anførte åpnes det nye og vide prespektiver innen den menneskelige terapi. De anvendelsesområder som allerede er kartlagt er: behandling av utbredt eller lokal arteriosclerose, psykiatriske manifestasjoner av depressiv type og neurologisk type, hepatopias, hyperdislipidemias,
mens mange andre anvendelsesområder fremdeles må undersøkes og kartlegges.
SAM-tri-p-toluensulfonatet administreres ved intramuskulær eller intravenøs injeksjon.
De terapeutiske doser av SAM-tri-p-toluensulforiatilig-ger mellom 5 og 200 mg pr. dag, avhengig av den spesielle sykdom og sykdomstilstand som skal behandles.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt tri-p-toluehsulfonat av S-adenosyl-L-methionin (SAM) av formelen:
    karakterisert ved at der til en vandig oppløsning inneholdende SAM tilsettes p-toluensulfonsyre i et molforhold til SAM på mellom 3 og 10, fortrinsvis 6, hvorved den vandige oppløsning konsentreres til et lite volum og saltet utfelles ved tilsetning av et vannoppløselig organisk oppløsningsmiddel.
NO3084/73A 1972-08-02 1973-08-01 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt tri-p-toluensulfonat av s-adenosyl-l-methionin NO137941C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2779372 1972-08-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO137941B true NO137941B (no) 1978-02-13
NO137941C NO137941C (no) 1978-05-31

Family

ID=11222342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO3084/73A NO137941C (no) 1972-08-02 1973-08-01 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt tri-p-toluensulfonat av s-adenosyl-l-methionin

Country Status (29)

Country Link
US (1) US3893999A (no)
JP (1) JPS5235726B2 (no)
AR (1) AR195350A1 (no)
AT (1) AT341684B (no)
AU (1) AU474015B2 (no)
BE (1) BE802981A (no)
CA (1) CA1006872A (no)
CH (1) CH592112A5 (no)
CS (1) CS195254B2 (no)
DD (1) DD107461A5 (no)
DE (1) DE2336401C3 (no)
DK (1) DK131868C (no)
ES (1) ES417377A1 (no)
FI (1) FI52466C (no)
FR (1) FR2194425B1 (no)
GB (1) GB1425384A (no)
HK (1) HK31580A (no)
HU (1) HU167266B (no)
IE (1) IE37913B1 (no)
IL (1) IL42764A (no)
MX (1) MX4544E (no)
NL (1) NL152864B (no)
NO (1) NO137941C (no)
PL (1) PL87381B1 (no)
RO (1) RO63451A (no)
SE (1) SE400085B (no)
SU (1) SU646915A3 (no)
YU (1) YU36037B (no)
ZA (1) ZA734876B (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE39517B1 (en) * 1973-06-27 1978-10-25 Bioresearch Sas Double salts of s-adenosyl-l-methhionine
AR221676A1 (es) * 1974-07-12 1981-03-13 Bioresearch Sas Procedimiento para la preparacion de sales estables sulfonicas y/o sulfuricas de la s-adenosil-l-metionina,particularmente utiles como donadores especificos de metilo para las reacciones bioquimicas de transferencia del grupo ch3;asi como tambien las reacciones fundamentales en el metabolismo lipilico,protilico y glucidico
US4109079A (en) * 1975-10-16 1978-08-22 Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha Stabilized s-adenosyl-l-methionine preparations
GB2064523B (en) * 1979-12-04 1983-06-29 Kanegafuchi Chemical Ind Stable composition of s-adenosyl-l-methionine
IT1137640B (it) 1981-08-24 1986-09-10 Bioresearch Srl Sali stabili della s-adenosilmetionina,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo
IT1137892B (it) * 1981-08-24 1986-09-10 Bioresearch Srl Sali stabili della s-adenosilmetionina,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo
IT1139974B (it) * 1981-09-11 1986-09-24 Bioresearch Srl Derivati della s-adenosilmetionina,processo per la preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo
IT1169773B (it) * 1983-08-24 1987-06-03 Bioresearch Spa Processo per la produzione di sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina
IT1169774B (it) * 1983-08-24 1987-06-03 Bioresearch Spa Composizioni terapeutiche iniettabili contenenti sali stabili della s-adenosil-l-metionina
IT1173992B (it) * 1984-05-16 1987-06-24 Bioresearch Spa Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente idonei per uso farmaceutico orale
IT1173990B (it) * 1984-05-16 1987-06-24 Bioresearch Spa Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente adatti per uso parenterale
IT1200589B (it) * 1985-02-14 1989-01-27 Gibipharma Spa Derivati naturali attivita farmagologica
AU2538588A (en) * 1987-10-09 1989-05-02 Mario De Rosa Lipophilic salts of s-adenosyl-l-methionine (sam) with acylated taurine derivatives
DE19515275A1 (de) * 1995-04-26 1996-10-31 Knoll Ag Neue Verwendung von (S)-Adenosyl-L-methionin(SAMe)
US6759395B2 (en) 2000-12-18 2004-07-06 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals, Ltd. Soft-gelatin capsule comprising S-adenosylmethionine and a method for producing the same
US8063024B2 (en) * 2005-01-26 2011-11-22 University Of Manitoba Use of S-adenosylmethionine, vitamin E, and vitamin C for the treatment of oxidative liver injury and insulin resistance
US20090012036A1 (en) * 2005-05-24 2009-01-08 Hebert Rolland F Stable S-adenosyl-L-methionine
ITMI20060629A1 (it) 2006-03-31 2007-10-01 Daniele Giovannone Composizioni solide orali a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento
CA2677053C (en) * 2007-01-31 2016-03-15 Methylation Sciences International Srl Extended release pharmaceutical formulations of s-adenosylmethionine
US20090088404A1 (en) * 2007-01-31 2009-04-02 Methylation Sciences International Srl Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine
US20090197824A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-06 Methylation Sciences International Srl Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine
ITMI20071374A1 (it) * 2007-07-10 2009-01-11 Gnosis Spa Sali stabili di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento.
US20100004191A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Rolland F Hebert Compositions of S-adenosyl-L-methionine.
US8329208B2 (en) 2009-07-28 2012-12-11 Methylation Sciences International Srl Pharmacokinetics of S-adenosylmethionine formulations
US20110027342A1 (en) * 2009-07-28 2011-02-03 Msi Methylation Sciences, Inc. S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability
EP2696879A4 (en) 2011-04-15 2014-11-26 Scimar Ltd USE OF S-ADENOSYLMETHIONINE, VITAMIN E AND VITAMIN C IN THE PREVENTION AND TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DYSFUNCTION
CN106074589A (zh) 2012-10-17 2016-11-09 甲基化物科学国际有限公司 包含s‑腺苷甲硫氨酸及没食子酸酯的组合物
EP2945959B1 (en) 2013-01-16 2020-05-13 Hebert Sam-E LLC Stable indole-3-propionate salts of s-adenosyl-l-methionine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2946781A (en) * 1957-02-06 1960-07-26 Merck & Co Inc Process for the preparation of adenosyl homocysteine
US3642772A (en) * 1968-09-04 1972-02-15 Boehringer Mannheim Gmbh Process for preparing s-adenosyl homocysteine

Also Published As

Publication number Publication date
YU36037B (en) 1981-11-13
ES417377A1 (es) 1976-02-16
DK131868B (da) 1975-09-15
SU646915A3 (ru) 1979-02-05
AU474015B2 (en) 1976-07-08
CS195254B2 (en) 1980-01-31
HU167266B (no) 1975-09-27
AR195350A1 (es) 1973-09-28
ATA664173A (de) 1977-06-15
CH592112A5 (no) 1977-10-14
DE2336401C3 (de) 1980-03-13
NL7310706A (no) 1974-02-05
FI52466B (no) 1977-05-31
NO137941C (no) 1978-05-31
IE37913L (en) 1974-02-02
DD107461A5 (no) 1974-08-05
IE37913B1 (en) 1977-11-09
IL42764A (en) 1976-04-30
FR2194425B1 (no) 1976-04-09
AU5868073A (en) 1975-01-30
CA1006872A (en) 1977-03-15
FI52466C (fi) 1977-09-12
SE400085B (sv) 1978-03-13
NL152864B (nl) 1977-04-15
ZA734876B (en) 1974-06-26
PL87381B1 (no) 1976-06-30
DK131868C (da) 1976-03-08
HK31580A (en) 1980-06-20
YU203073A (en) 1981-04-30
RO63451A (fr) 1978-07-15
AT341684B (de) 1978-02-27
DE2336401A1 (de) 1974-02-14
US3893999A (en) 1975-07-08
JPS5235726B2 (no) 1977-09-10
DE2336401B2 (de) 1979-07-12
MX4544E (es) 1982-06-08
IL42764A0 (en) 1974-01-14
GB1425384A (en) 1976-02-18
FR2194425A1 (no) 1974-03-01
BE802981A (fr) 1973-11-16
JPS4992215A (no) 1974-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO137941B (no) Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktivt tri-p-toluensulfonat av s-adenosyl-l-methionin
US3954726A (en) Double salts of S-adenosil-L-methionine
US4057686A (en) Sulphonic acid salts of S-adenosilmethionine
US5008253A (en) Sulfoamino derivatives of chondroitin sulfates of dermatan sulfate and of hyaluronic acid and their pharmacological properties
US5128249A (en) Stable sulpho-adenosyl-l-methionine (same) salts, particularly suitable for oral pharmaceutical use
JPH0630607B2 (ja) 非経口用に特に適した安定なスルホ‐アデノシル‐l‐メチオニン塩
US5073546A (en) Lipophilic salts of S-adenosyl-L-methionine (SAM) with acylated taurine derivatives
JD Studies on the metabolism and mode of action of DDT.
FI72525B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara stabila s-adenocylmetioninsalter.
JPH101436A (ja) ウリジンまたはシチジンのアシル誘導体を含有する医薬組成物
CN1012819B (zh) S-腺苷-l-蛋氨酸与聚阴离子的稳定盐的制备方法
US4028183A (en) Process of preparing double salts of S-adenosyl-L-methionine
WO1990008784A1 (en) New sulfated polysaccharide, pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation thereof, and drug containing the same as active ingredient
CN110878129B (zh) 一种氨基葡萄糖肝素盐及其应用
WO1994008595A1 (en) Use of non-anticoagulant heparin for treating ischemia/reperfusion injury
JP2766439B2 (ja) コレステロール抑制剤
KR20010040752A (ko) 에이즈 치료제
PL95666B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych podwojnych soli s-adenozylo-alfa-metioniny
CN112933105A (zh) 甘露葡萄糖醛酸多(寡)糖及硫酸化衍生物在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用
JP2964352B2 (ja) 抗hiv剤
Tanaka et al. Studies on enzymatic production of ATP
EP1583419A1 (en) Method of prolonging the life-span of living cells using nadh, nadph and adp-ribose
JPH03118324A (ja) 抗エイズウイルス剤
Hardesty The Chemical and Enzymatic Synthesis of N-acetyl-d-mannosamine
JPH0646953B2 (ja) 高級n−アセチルキトオリゴ糖の製造法