NO137941B - Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktivt tri-p-toluensulfonat av s-adenosyl-l-methionin - Google Patents
Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktivt tri-p-toluensulfonat av s-adenosyl-l-methionin Download PDFInfo
- Publication number
- NO137941B NO137941B NO3084/73A NO308473A NO137941B NO 137941 B NO137941 B NO 137941B NO 3084/73 A NO3084/73 A NO 3084/73A NO 308473 A NO308473 A NO 308473A NO 137941 B NO137941 B NO 137941B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- sam
- tri
- toluenesulfonate
- metabolism
- methionine
- Prior art date
Links
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 title claims description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 19
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 18
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 5
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- -1 inorganic cation salts Chemical class 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N S-Adenosylhomocysteine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSCC[C@H](N)C(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-SECBINFHSA-N (S)-adrenaline Chemical compound CNC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235646 Cyberlindnera jadinii Species 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030713 Parkinson disease and parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 2
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- NGKZFDYBISXGGS-UHFFFAOYSA-N epinine Chemical compound CNCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 NGKZFDYBISXGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- BPMFZUMJYQTVII-UHFFFAOYSA-N guanidinoacetic acid Chemical compound NC(=N)NCC(O)=O BPMFZUMJYQTVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUBCEEMXQZUPDQ-UHFFFAOYSA-N hordenine Chemical compound CN(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 KUBCEEMXQZUPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- PETSAYFQSGAEQY-UHFFFAOYSA-N ricinine Chemical compound COC=1C=CN(C)C(=O)C=1C#N PETSAYFQSGAEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- GZIMARRFAKWMKY-UHFFFAOYSA-N C1CCCC2C3CCCCC3CCC12.C1CCCC1 Chemical compound C1CCCC2C3CCCCC3CCC12.C1CCCC1 GZIMARRFAKWMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N Carnosic acid Natural products CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 description 1
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- MVAWJSIDNICKHF-UHFFFAOYSA-N N-acetylserotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCNC(=O)C)=CNC2=C1 MVAWJSIDNICKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010051753 Spermidine Synthase Proteins 0.000 description 1
- 208000031320 Teratogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 229940044199 carnosine Drugs 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N dimercaprol Chemical compound OCC(S)CS WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002394 glycogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229940071490 hordenine Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000037345 metabolism of vitamins Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000329 thiouracil Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940082632 vitamin b12 and folic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
- C12P19/28—N-glycosides
- C12P19/38—Nucleosides
- C12P19/40—Nucleosides having a condensed ring system containing a six-membered ring having two nitrogen atoms in the same ring, e.g. purine nucleosides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt tri-p-toluensulfonat av S-adenosyl-L-methionin (SAM).
SAM er særlig et produkt av naturlig opprinnelse, funnet i alle levende organismer fra bakterieplånter, fra éncellede organismer til høyerestående pattedyr innbefattet mennesket, hvis struktur har vært kjent en tid og er identifisert ved følgende formel:
hvor X er et generisk anion.
I levende organismer dannes SAM ved hjelp av enzymer (S-adenosylmethioninsynthetasis eller S-adenosyltransferase) i det cytoplasmatiske område hvor det startes fra methionin omsatt med næringsmidler eller fra ATP foreliggende som energireserve i hver levende celle.
Det har også vært kjent en tid at SAM er et produkt av fundamental betydning i et stort antall biologiske reaksjoner av enzymatisk transmethylering, hvorfor det alltid har vært betrak-tet som et meget viktig reagens innen biokjemien.
Problemet med denne forbindelse har imidlertid alltid oppstått på grunn av dens store ustabilitet ved omgivende temperatur eller temperaturer over omgivende temperaturer.
Senere års forskning rettet mot stabilisering av SAM til en slik grad at det er mulig å anvende dette innen biologisk forskning, "har vært rettet mot fremstilling av salter som er stabile under normale temperaturer og fuktighetsgrader.
På denne måte har kloridet og sulfatet av SAM vært fremstillet, hvilke kan anvendes bare som reaktanter i biokjemien innen korte tidsrom, fordi deres stabilitet selv i tørr tilstand er begrenset, og fremgangsmåter for fremstilling av disse kan ba-re anvendes for små mengder, og slett ikke for fremstilling i in-dustriell målestokk.
Der er nu ganske uventet funnet et nytt salt av SAM som er stabilt med hensyn til tid og ved omgivende temperatur, og som kan fremstilles industrielt økonomisk og med høyt utbytte, og som har vist seg ganske overraskende å utvise sterk legende kraft på mange områder innen den menneskelige terapi, ofte uten forbindelse mellom disse.
Det nye salt som fremstilles ved foreliggende analogifremgangsmåte har formelen:
som herefter for letthets skyld vil bli kaldt SAM.C21<H>23<S>309.
Den høye grad av teknisk fremskritt fremgår av etter-følgende tabell hvor stabiliteten ved 25°C i tørr tilstand av de to mest stabile salter av SAM kjent til nu, dvs. kloridet og sulfatet er sammenlignet med det nye triparatoluensulfonat. Tallene angir prosent SAM tilstedeværende efter de angitte tidsrom.
Analogifremgangsmåten ved fremstilling av det nye salt er kjennetegnet ved at der til en vandig oppløsning inneholdende SAM tilsettes p-toluensulfonsyre i et molforhold til SAM på mellom 3 og 10, fortrinsvis 6, hvorved den vandige oppløsning konsentreres til et lite volum og saltet utfelles ved tilsetning av et vann-oppløselig organisk oppløsningsmiddel.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) Behandling av gjær (Saccharomyces Cerevisiae, Torulopsis utilis, Candida utilis etc.) anriket med SAM ved tilsetnig av methionin under egnede betingelser (Schlenk, Enzymologia 29, 283 (1965) med ethyl eller methylacetat ved omgivende temperatur, for således å bevirke nedbrytning av cellene og en over-føring av 100 % av det tilstedeværende SAM i oppløsning. b) Absorpsjon av den filtrerte vandige oppløsning i en kolonne av en svak kationharpiks i syreform. c) Fjerning av urenheter ved vaskning med vann og derefter med 25 ml eddiksyre. d) Effektiv eluering. av SAM med en vandig oppløsning av p-toluen-sulf onsyre.
Trinn (a) utføres ved bruk av en mengde acetat på mellom 1/20 og 1/5, fortrinnsvis 1/10 av vekten av de fuktige celler, og foregår i løpet av 30 minutter til 2 timer, fortrinnsvis i lø-pet av 1 time.
Det skal bemerkes at nedbrytningen av gjærcellene som utført med organiske oppløsningsmidler er meget mer hensiktsmessig ved foreliggende fremgangsmåte enn normalt ved bruk av perklorsyre, maursyre eller eddiksyre ved 60°C og lignende, fordi det ikke krever høye temperaturer som kan ha en negativ virkning på stabiliteten av SAM, spesielt under pH-betingelser som skapes ved nærvær av de nedbrytende syrer. Ennvidere gjør fravær av sterke syrer i oppløsningen det mulig å anvende en svak kationisk harpiks i små volum i det efterfølgende trinn, og gjør det mulig å anvende van-lig utstyr uten fare for korrosjon.
Endelig vil den denaturering av proteinene som utføres med det organiske oppløsningsmiddel gjøre de cellulære residuer lett filtrerbare.
Trinn (b) utføres fortrinnsvis ved bruk av en kolonne av en svak kationisk harpiks slik som IRC-50, H+<->form.
Trinn (d) kan utføres ved bruk av oppløsninger med kon-sentrasjoner opp til 1 molar p-toluensulfonsyre i vann.
Dette er en stor fordel for det etterfølgende trinn, nemlig konsentrering av oppløsningen.
For å nøytralisere overskuddet av p-toluensulfonsyre har Amberlite IRA 900 eller Amberlite IR 45 vist seg spesielt egnet. Det endelige forhold p-toluensulfonsyre/SAM er funnet å væ-re kritisk med hensyn til å skape de beste betingelser, fordi i det etterfølgende trinn hvor SAM p-toluensulfonatet utfelles, vil alle de uorganiske kationsalter forbli i oppløsningen sammen med små mengder urenheter som kan foreligge, mens der foregår en kvan-titativ utfelling av saltet. Fremgangsmåten ved fremstilling av SAM.C2^H22S309 ifølge oppfinnelsen er blitt beskrevet i en foretrukken utførelsesform, hvilken har gitt de beste industrielle resultater.
Enkelte modifikasjoner som har gitt gode resultater vil bli nevnt senere, mens andre vil være åpenbare for en sakkyndig innen faget.
For det første er det klart at SAM tri-p-toluensulfonatet kan utfelles fra en hvilken som helst vandig oppløsning inneholdende SAM. Dette kan f.eks. være en oppløsning som stammer fra enzymatisk syntese eller kjemisk syntese av SAM, eller en vandig oppløsning av et av dets oppløselige salter. Imidlertid oppnåes der i hvert tilfelle et mindre rent produkt med et mindre utbytte.
En ytterligere modifikasjon av fremgangsmåten består i å eluere det SAM som er absorbert på den svake kationiske harpiks med en vandig løsning av saltsyre eller svovelsyre i stedet for p-toluensulfonsyre direkte. Klorid- og sulfat-anionene kan egnet elimineres fra eluatet, f.eks. med en anionisk harpiks, idet en beregnet mengde p-toluensulfonsyre tilsettes i det identiske forhold med det som er beskrevet for direkte utfelling, hvorved tri-p-toluensulfonatet utfelles.
Alternativt kan et klorid eller sulfat av urent SAM utfelles fra eluatene etter at overskuddet av syre delvis er fjernet enten ved fordampning, eller ved behandling med en egnet base. Det således utfelte sulfat eller klorid gjenoppløses i vann, og etter eliminering av anionet og tilsetning av p-toluensulfonsyre i det tidligere angitte forhold, utfelles tri-p-toluensulfonatet av SAM.
Andre sterke syrer kan anvendes på lignende måte for eluering av SAM, uten at det imidlertid medfører noen spesielle for-deler.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten,.
anvendelse av foretrukken metode og enkelte modifikasjoner, og det skal forståes slik at disse eksempler er illustrative.
Eksempel 1
Til. 80 kg gjær anriket med SAM (5,5 g/kg) ifølge Schlenk (Enzymologia 29, 282 (1965)) ble tilsått 9 liter ethylacetat ved omgivende temperatur. Etter kraftig omrøring i 1 time ble massen fortynnet med 40 kg vann, ble filtrert og vasket, hvorved dét ble erholdt 140 liter av en løsning inneholdende 3,55 g/liter SAM, lik 99,5 % av det tilstedeværende i utgangsmaterialet. 14 liter av denne oppløsning ble absorbert på 1 liter Amberlite IRC 50 harpiks, H+<->form, og ble derefter eluert i rekke-følge: a) med vann, b) med O,025N eddiksyre, c) med en IM opp-løsning av p-toluensulfonsyre.
De fraksjoner som er rike på praktisk, talt rent SAM (bestemt ved tynnskiktkromatografi ifølge Anal.Biochim. 4, 16-28 (1971)) utgjorde totalt 1,8 liter og inneholdt 85 % av det produkt som ble innført i kolonnen.
Denne løsning ble behandlet med 1,7 liter Amberlite IRA 900 harpiks i OH~-form.
Etter filtrering og vasking av harpiksen med vann ble det erholdt en løsning som inneholdt 2,2 % p-toluensulfonsyre og 0,85 %
SAM.
Løsningen ble konsentrert ved omgivende temperatur under vakuum til 600 ml hvorved aceton ble tilsatt. Et hvitt pulverformig mikrokrystallinsk salt ble utfelt, hvilket var luktfritt, hygrosko-pisk og meget løselig i vann (mer enn 25 %) under dannelse av en farveløs løsning. Saltet er ikke meget løselig i methanol eller ethanol, og er uløselig i aceton, methylethylketon, kloroform, høy-ere alkoholer og benzen.
Ved analyse av saltet ble følgende resultater erholdt:
C = 46,9 %, N = 5,3 %, N = 9,2 %, S = 13,8 %
For C36H46<N>6°14S4 (M-w* = 915,1) er de beregnede resultater:
C = 47,20 %, H = 5,15 %, N = 9,18 %, S = 14,00 %
Ennvidere: p-toluensulfonsyre = 55,8 %
SAM = 42,5 %
Beregnet: p-toluensulfonsyre = 56,4 %
SAM = 43,6 %
Vekttap ved tørking i 12 timer ved omgivende temperatur under vakuum i P2°5: !#5 ~ 2 Fuktighet bestemt ifølge K.Fischer: 1,5 - 2 %.
UV spekteret atf den nye forbindelse viste et absorp-sjonsmaksimum ved 256 nanometer. E = 15 600 (i 6N svovelsyre),
ved 260 nm, E = 16 300 (ved pH 7).
Alle disse data stemmer overens med en forbindelse av formelen
Den nye forbindelse ble ytterligere identifisert ved den enzymatiske metode som er basert på enzymatisk methylering av nicotin-amid eller guanidineddiksyre med SAM (G.L. Cahtoni, J.Biol. Chem. 189, 745 (1951), ibid. 204, 403 (1953), G.De La Hoba, G.A. Jamieson, S.H. Mudd, H.H.Richards, J.A;.C.S. 81, 3975 (1959)).
Eksempel 2
9 kg gjær ble behandlet som beskrevet i eksempel 1, og etter nedbrytning av cellene ble det- erholdt 13,8 liter av en løsning inneholdende 3;60 g/liter SAM, hvilket var lik 99 % av det foreliggende i det behandlede materiale. Denne løsning ble absorbert på 1 liter IRC 50 harpiks i H+<->form og eluert med vann, 0,025N eddiksyre og en løsning av 4N HC1. De fraksjoner som er rike på rent SAM, bestemt slik som beskrevet i eksempel 1, utgjorde 0,8 liter
og inneholdt 87 % av det. produkt som ble innført i kolonnen. 'Løs-ningen ble fordampet til tørrhet ved 40° C under vakuum. Vann ble tilsatt inntil det ble erholdt en løsning av 5 % SAM og denne løs-ning ble holdt ved 0° C hvoretter Dowex 50 harpiks i OH~-form ble tilsatt inntil en prøve av løsningen viste fravær av klorider.
Harpiksen ble filtrert ut, 110 g p-toluensulfonsyre ble tilsatt og løsningen ble konsentrert i 600 ml methylalkohol inntil utfellingen var fullført. Etter filtrering og tørking ble det erholdt tri-p-toluensulfonatet av SAM med de samme egenskaper som er beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 3
13,8 liter av en SAM løsning erholdt etter nedbrytning av gjærceller som beskrevet i eksempel 2 (3,60 g/liter SAM) ble absorbert på 1 liter Amberlite IRC 50 harpiks, H+<->form, og eluert hen-
ho Ids vis med vanii, 0,025 M eddiksyre og endelig med IN svovelsyre. De fraksjoner som var rikest på SAM (1_,8 liter, 86 % av produktet tilført kolonnen) ble behandlet med en suspensjon av BaCOH^ ved 0 C inntil sulfater var fullstendig fjernet.
Etter filtrering og vasking av bariumsulfat, ble 108 g p-toluensulfonsyre tilsatt og blandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 2, hvorved det ble erholdt tri-p-toluensulfonat av SAM med de samme egenskaper som det produkt som ble erholdt i eksempel 1.
Eksempel 4
13,8 liter av løsningen inneholdende 43,3 g SAM ble absorbert på en harpikskolonne og eluert som beskrevet i eksempel 2 med vandig HC1. De SAM-rike fraksjoner ble fordampet ved 40° C under vakuum til tørrhet.
Vann ble tilsatt under dannelse av en 10 % kloridløsning som ble utfelt ved tilsetning av aceton. Det således erholdte salt hadde følgende karakteristica: 10 g av dette salt ble løst i 200 ml vann og kloridene ble fjernet ved 0° C med Dowex 50 harpiks i OH~-form. Til løsningen ble tilsatt 19,7 g p-toluensulfonsyre, og blandingen ble konsentrert til 80 ml under vakuum ved 4 0° C, hvoretter aceton ble tilsatt for å utfelle tri-p-toluensulfonatet av SAM, som hadde de samme egenskaper som produktet erholdt ifølge eksempel 1.
Eksempel 5
13,8 liter av en løsning inneholdende 3,60 g/liter SAM erholdt som beskrevet i eksempel 3, ble absortert på en kolonne av IRC 50 Amberlite harpiks i Ht-form. De SAM-rike fraksjoner ble behandlet med BaCO^ inntil den molare konsentrasjon av sulfatene var lik konsentrasjonen av SAM. Løsningen ble eluert og filtratet ble konsentrert til 500 ml. Et salt ble utfelt med aceton, hvilket hadde følgende karakteristica:
10 g av det således erholdte salt ble løst i 120 ml vann og behandlet med Amberlite IRA 900 harpiks i QH~-form, inntil sulfat-ionet var fjernet.
Etter at harpiksen.var filtrert fra, ble 14,7 g p-toluensulfonsyre tilsatt, og blandingen ble konsentrert til 60 ml og aceton tilsatt for å utfelle p-toluensulfonatet av SAM med de samme egenskaper som det produkt som ble erholdt i eksempel 1.
Eksempel 6
lg SAM-jodid (600 mg SAM) ble løst i 10 ml vann og behandlet med Dowex 50 Harpiks OH~-form ved 0° C inntil jodidionet var fjernet.
Etter filtrering av harpiksen, ble 1,5 g p-toluensulfonsyre tilsatt og blandingen ble konsentrert til 6 ml, hvoretter aceton ble anvendt for utfelle tri-p-toluensulfonatet av SAM med samme karakteristica som produktet erholdt i eksempel 1.
I noen år har det fra biokjemisk forskning vært kjent at SAM er den eneste spesifike donator av methylgrupper i levende organismer for de biokjemiske reaksjoner for overføring av CH-j-gruppen, hvilke er fundamentale reaksjoner i den lipide, proteide og glucide metabolisme^
I det etterfølgende er angitt enkelte av de mest viktige SAM-avhengige transmethyleringsreaksjoner: a) N-transmethylering: adenin, carnitin, carnosin, creatin, 2,6-diamonopyrin, adrenalin, guanin, hordenin, N'-nicotinamid,
nicotin, fosfatidilcolin, ricinin,
b) O-transmethylering: N-acetylserotonin, dopamin, epinin, d-adrenalin, 1-adrenalin, cholesterol, ergosterol, 1-noradrena-lin, pectin, ubikinon, c) S-transmethylering: 2,3-dimercaptopropanol, H2S, methionin, methylmercaptan, S-mercaptopropionsyre, S-mercaptoethanol,
thiopyrimidin, thiouracyl,
d) C-transmethylering: cytosin, thymin.
Med hensyn til den menneskelige organisme betyr dette at
SAM virker i de følgnende metabole prosesser:
biosyntese av cholin, biosyntese av fosfatidylcholin, aktivitet av enzymer som krever SH-grupper, metabolisme av catecholaminer, metabolisme av biogene centroencefaline aminer, metabolisme av
serotonin, metabolisme av histamin, metabolisme av vitamin B12 og folinsyre, metabolisme av creatin, metabolisme av myosin, metabolisme av histoner, metabolisme av RNA, metabolisme av DNA, metabolisme av proteinsubstanser, metabolisme av noen normoner av cyclopentan-perhydrofenantrenkjerner - den viktigste av disse er østrogener, metabolisme av triglycerider.
Det har også vært kjent en tid at SAM, når denne dernethy-leres av methyltransferaseenzymer, overføres til S-adenosilhomo-cystein (SAO) som er en indirekte donator av hydrosulfidgrupper og således spiller ..en viktig.rolle, ! metabolismen av, alle forbindelser som krever SH-grupper for å kunne utføre deres biologiske aktivitet. Spesielt viktig blandt disse er enkelte bioenzymer og de sulfurerte aminosyrer.
SAO decarboxyleres i sin tur i organismen, og det decar-boxylerte produkt er den prinsipale donator av aminopropylgruppen, hvilken, ifølge den ferskeste biokjemiske lære - er uunnværlig for biosyntesen av polyamin.
Prosessen katalyseres av flere enzymer blandt hvilken en spesifik er aminopropyl-transferase.
Man kan konkludere med at det er kjen- at SAM i den menneskelige organisme er nært sammenkoblet med alle biokjemiske reaksjoner av:
A - transmethylering (spesifik giver av CH^-gruppen)
B - transsulfurering (spesifik giver av SH-gruppen)
C - transaminopropylering (spesifik giver av aminopropylgruppen)
Denne kunnskap kunne føre til den konklusjon at SAM ville kunne ha en terapeutisk virkning ved behandling av patologiske tilstander forbundet med mangeltilstander i organismen med hensyn til enkelte av de mange produkter som er angitt ovenfor.
Imidlertid har den store stabilitet av SAM og mangelen
på fremgangsmåte for å gjøre den stabil i tilstrekkelig tid under normale omgivende betingelser, forhindret at dette produkt er blitt farmakologisk eller klinisk testet og således forhindret at det er funnet praktisk bruk for dette innen menneskelig terapi. Bare etter fremstilling av de nye SAM-salt
(SAM-tri-p-toluensulfonat), et salt som i praksis er uendelig stabilt ved omgivende temperatur, har det vært mulig å utføre en systematisk farmakologisk og klinisk undersøkelse som har ført til den oppdagelse at det nye salt har terapeutiske egenskaper som er
ganske overraskende med hensyn til kvalitet og intensitet.
Fra den store mengde farmakologiske og kliniske data som er oppsamlet for dette nye produkt, vil det her bare bli gitt enkelte eksempler tilstrekkelig til klart-å angi de essensielle karak-terist-ica av det nye produkt og dets hovedanvendelse i den menneskelige terapi.
Toksisitet - T.ri-p-toluensulfonatet av SAM ifølge oppfinnelsen har vist seg å være absolutt fri for akutt toksisitet, kronisk toksisitet, lokal intoleranse eller bieffekter.
DL^q i rotter og mus er større enn 5 g/kg.
Tester over toleranse og kronisk toksisitet ble utført på rotter av Wistar og Sprague-Dowley stamme administrert med 2-10 mg/kg pr. dag i. 12 måneder, og etter endt behandling viste de for-skjellige organer og systemer ingen patologiske forandringer.
Teratogenese-testene ble utført på kaniner og rotter: selv ved administrering av massive doser av SAM-tri-p-toluensulfonat, ca. 10 ganger den maksimale terapeutiske dose, ble det ikke observert noen teratogene virkninger eller noen misdannelse i fosteret eller det ferdig utviklede foster.
Tilsetning av doser opp til 0,1 - 0,2 mg/ml av produktet i levende kulturer av humant lymfocytes eller leverceller fra mus bevirket forandring i sprengningsindekset (blasticising index) for de cellulære elementer.
Intravenøs administrering i doser opp til 20 mg/kg frem-kalte ingen pyrogene utslag i kaninen.
Venøs administrering i kaninene og rotte på 40 mg/kg bevirket ingen forandring i kartrykk, hjerte- og respirasjonsfrekvens eller EKG-kurven.
Den lokale toleranse ved intramuskular injeksjon, selv etter administreringer gjentatt over 15-20 dager, og ved intra-venøs injeksjon i randvenen av den aurikulære pavilion, er utmerket.
I unge, friske mennesker av begge kjønn frivilling under-kastet administrering ved den hurtige intravenøse metode eller ved phleboclyse av doser av SAM-tri-p-toluensulfonat lik 10 - 500 mg (midlere vekt 70 kg), ble det ved samtidig undersøkelse av det mini-male og maksimale trykk, av puls og respirasjonsfrekvens ved 1, 5, 15, 20, 30, 60 min og ved 2, 3, 6, 8, 10, 12, 24 timer fra endt administrering ikke vist noen variasjon fra normale verdier.
EKG-kurven viste ingen variasjon i pQ-intervallet, i ST-seksjonen, heller ikke nærvær av ekstrasistol eller andre forandringer ved 30 sek., 1, 2, 3, 5, 10 og 20 min fra administrering.
I det hemopoietiske system og i lever og nyrevirksomhet ble det ikke observert noen variasjoner som var statistisk signifi-kante fra det normale.
Farmakologi - For å bestemme indikativt og orienterbart hvordan SAM-tri-p-toluensulfonatet fordeles i vevene ble det fremstilt pro-14
dukter merket med C (45 pC/millimol) i methylgruppen som ble administrert til marsvin på 200 g i doser på 1 yC/g.
Etter 15 min fra administrering ble det observert en markert radioaktivitet, skarpt bestembar ved histoautoradiografiske metoder i hjernen, i spinalmargen, i leveren, i lungene, i nyrene, i binyrene, i skjoldbruskkjertelen og i mage-tarmen.
Det ble følgelig fastslått at det nye salt lett krysser den hematoencefaline barriere og avgir CH^-gruppen til vev utstyrt med methyltransferaseaktivitet. Med andre ord ble det nye produkts kapasitet til valgfritt å lokalisere seg selv i alle _• organer-utstyrt med methyloverføringssystemer fastslått.
Dette ble fastslått ved suksessive farmakologiske tester.
En serie av tester ble utført på rotter og viste at den nye forbindelse utviser en betydelig beskyttende og legende virkning av lever-steatosis ved hyperlipid-hyperproteindiett ifølge Handler, i stea-tosis ved akutt alkoholintoksikasjon og ved andre toksiske midler
ved administrering av bare 10 mg/kg, både morfohistokjemisk og analytisk, idet S-adenosilmethioninhiberer akkumulering av lipider til det hepatoci.te nivå. I eksperimentell hyperlipemia på rotter, f.eks. ved Triton S, har SAM-tri-p-toluensulfonat vist en lipid nedsettende aktivitet som er meget påfallende, og i forhold til den anvendte dose som var 10 mg/kg, betydelig mer intens enn andre forbindelser med hypolipemisisk aktivitet.
I kyllinger gjort heterosclerotiske med dietter rike på cholesterol og fructose, reduserte parenteral adsministrering av den nye forbindelse i doser på 10 mg/kg cholesterolemia og påviste gunstig lesjoner funnet i buk- og bryst-aorta-sprekker av de små kar av hjernebasen.
Med hensyn til metabolismen av fosfolipidene, ble det eksperimentelt funnet en økning i mengden av fosfatidylcholin i levervevet i rotter med ikompensert sterosis. En distinkt økning i fosfatidylcholin ble også funnet i a-lipoprotein-innholdet i blodet (hematics) i eksperimentelle forandringer forårsaket av 3/ot-lipoproteinf orholdene.
Alle -disse tester har vist at SAM-tri-p-toluensulfonat
har en legende virkning ved forandringer av den lipide metabolisme.
En annen serie tester utført på rotter er vist at administrering av SAM-tri-p-toluensulfonat i doser på 2 mg/kg bevirker en akkumulering av de glycogene reserver på det hepatiske og muskulære nivå, hvilket kan fastslås histokjemisk og ved kvantitative bestemmelser. I eksperimentelle diabetes med alloxan ble den nød-vendige mengde insulin for å føre de glycemiske .verdier tilbake til normalt, betydelig redusert ved administrering av SAM-tri-p-toluensulfonat i mengder på 5 mg/kg.
Denne serie tester har vist at den nye forbindelse besitter en distinkt positiv virkning på glucidmetabolismen.
Endelig ble rotter med eksperimentelt bevirket hypodis-proteinemia behandlet med mengder på 10 mg/kg av SAM-tri-p-toluensulfonat. Det ble funnet at forbindelsen bragte verdiene av den totale proteinemia tilbake til normal tilstand, ved betydelig å øke albuminkvoten, hvorved en høy proteinoppbyggende aktivitet ble de-monstrert.
Disse og andre lignende tester har vist at det nye produkt besitter en legende kraft ved protidmetabolismen.
Kliniske tester
Etter de indikasjoner man fikk fra de farmakologiske tester, ble de kliniske tester rettet mot syklige tilstander hvor følgende syntes primært eller sekundært å være forandret:
1 - metabolismen av lipider
2 - metabolismen av glucider
3 - metabolismen av protider
4 - metabolismen av .catecholaminene og de biogene aminer.
1 - Fra tester utført klinisk på flere hundre pasienter ved bruk av
doser av SAM-tri-p-toluensulfonat varierende over et vidt område, ble det funnet at den nye forbindelse bevirker et hurtig fall i leverlipidene ved hepatosteatosis av varierende pathogenese, hvilket kunne identifiseres ved biopsiundersøkelse gjentatt etter endt
behandlingssyklus, selv etter 60 dager fra endt behandling.
Administrering av produktet bevirket også et markert fall i de høye verdier av totalt cholesterolamia, av hypertriglyceridemia og normalisering i forandrede fl/a-lipoproteine forhold og pre-8/8-forhold i pasienter med hyperdislipidemia i ukpmpensert tilstand.
Denne cholesterol-nedsettende og lipidnedsettende virkning bekreftet selv i doser på 5 - 10 mg og er proporsjonal med dosen.
Parallelle observasjoner har klart vist at den cholesterol-nedsettende og lipid-nedsettende aktivitet til det nye produkt også virker på pasienter som ikke reagerer på behandling med vanlige legemidler eller diet-behandlinger.
I ren arteriosclerose med klinisk manifestasjoner av det psyko-påvirkelige område, ved turbemnesis og sekundær centroence-falis (svekkelse ved arteriosclerotisk encefalopathia) og tegn på cerebral hypoxia, har administrering av SAM-tri-p-toluensulfonat ved intramuskulær eller, i alvorligere tilfeller, ved intravenøs injeksjon eller ved sakte phleboclysis, i doser mellom 20 og 40 mg, vist en meget fordelaktig modifisering av symptomatologien. Særlig i rene hypoxydotiske tilstander har man gjenvunnet livsfunksjoner meget hurtig og statistisk signifikant.
I post-apoplektiske syndromer ble det funnet en hurtigere gjenoppbygning av det kliniske system, sannsynligvis tilknyttet den antithrombotiske aktivitet til SAM-tri-p-toluensulfonat fremkalt under laboratorieforhold og i levende organismer.
Med hensyn til antithromboseaktiviteten er det utført forsøk på laboratorie og med levende organer med et stort klinisk materiale (plasma rikt på blodplater) har klart vist den antiaggregerende aktivitet fremkalt med variable doser av produktet. Således er f.eks. 0,8 mg av forbindelsen tilstrekkelig til betydelig å inhibere den blodplateaggregerlng som bevirkes av 40 uM ADP. Blodplateaggreringskurven for 4 uM ADP modifiseres betydelig i antiaggregerende henseende ved innføring ved phloboclysis av 2 mg/ kg. I praksis har SAM-tri-p-toluensulfonat vist en sterk terapeutisk aktivitet ved: a) forhindring- og behandling av vaskulær thromobisis (coronær eller cerebral), b) forebyggelse av tromboser, spesielt i enkelte typer kirurgiske operasjoner (spesielt gynekologisk og obstetric).
Klinisk administrering til et utall pasienter med diabetes av SAM-tri-p-toluensulfonat sammen med mindre doser insulin, i doser på 5 - 10 mg pr. dag ved intramuskulær eller intravenøs injeksjon har bevirjcet en markert økning av insulinaktiviteten og således en reduksjon av de hyperglycemiske verdier og spesielt en betydelig nedsettelse av insulindosene. 3 - Det er foretatt klinisk behandling av flere hundre pasienter påvirket av: sekundær hypoprotidimias og disprotidomias, ved-varende eller aggressiv hepatopathias, precyrrotisk eller cyrrotis-ke tilstander, malabsorpsjon syndromer, protidsplittende syndromer. Administreringene av doser varierende mellom 50 og 200 mg SAM-tri-p-toluensulfonat pr. dag ved intramuskulær eller intravenøs injeksjon, avhengig av sykdommens tilstand, bevirket en statistisk betydelig økning i den totale protidomia, en økning i albuminkvoten og en tendens til å normalisere de endrede prosentuelle forhold av de elektroforetiske fraksjoner av serumet. Denne proteinoppbyggende aktivitet har ofte vært fulgt av en meget viktig forbedring i den subjektive symptomologi og de generelle objektive tilstander. 4. - Spesielt overraskende resultater ble oppnådd ved kliniske anvendelser av det nye enzymatiske salt, hvor det forelå svekkede systemer som klart hadde forbindelse med modifikasjoner i utveks-lingen av biogene aminer, f.eks.:
a) pathologiske systemer med neuropsykiatrisk relevanse,
b) Parkinsons sykdom og Parkinsonisme av varierende oziopatho-geneses,
c) Forstyrrelse av søvnrytmen^
Med hensyn til punkt a), har en omfattende klinisk
casustri utført ved undersøkelse av den kliniske adferd av Hamilton og Wittenberg-tester, klart vist at administrering av doser varierende mellom 20 og 50 mg av SAM pr. dag i et tidsrom av 20 - 40 dager bevirker, uten noen annen form for terapi, en betydelig remisjon av de hovedparametre som betraktes pathognomiske for diagnosen av de depressive former.
Med hensyn til punkt b), vedrørende behandling for Parkinsons sykdom og Parkinsonisme, er det funnet at : 1) Administrering av SAM på 10 - 40 mg pr. dag ved intramuskulær eller intravenøs injisering, avhengig av sykdommens tilstand, sammen med den vanlige terapi med Levodopa, gir opphav til en statistisk mer betydelig forbedring i akinesia og stivhet med hensyn til hva som skjer i pasienter behandlet, bare med Levodopa. Gunstige modifikasjoner ble også funnet ved graden av Parkinson tremor, hvilket ikke kan modifiseres med Levodopa alene. 2) Administrering av SAM-tri-p-toluensulfonat forbedrer distinkt den Levodopa-avhengige psykiske balanse, spesielt med hensyn til depressive tilstander og psykiske manifestasjoner av irri-tativ type. 3) Administrering av SAM-tri-p-toluensulfonat i de ovenfor angitte doser blokkerer tydelig bivirkninger av Levodopa i forskjel-lige organer og systemer, spesielt med hensyn til ilausea, vomit, inappetite, hypotension, asthemia, cephalea, hypersudoration og insomnia.
Med hensyn til punkt c), dvs. forstyrrelser av søvn-våken rytme, spesielt med hensyn til insomnia, er det nye produkt ifølge oppfinnelsen istand til ved en dose på 5 - 10 mg betydelig å for-bedre de forandrede søvn-våken-forhold ved å benytte en fysiologisk søvn uten å måtte vende tilbake til bruk av barbiturater eller andre forbindelser med cortical og centroencehalin depressiv virkning.
Som det fremgår fra den her anførte åpnes det nye og vide prespektiver innen den menneskelige terapi. De anvendelsesområder som allerede er kartlagt er: behandling av utbredt eller lokal arteriosclerose, psykiatriske manifestasjoner av depressiv type og neurologisk type, hepatopias, hyperdislipidemias,
mens mange andre anvendelsesområder fremdeles må undersøkes og kartlegges.
SAM-tri-p-toluensulfonatet administreres ved intramuskulær eller intravenøs injeksjon.
De terapeutiske doser av SAM-tri-p-toluensulforiatilig-ger mellom 5 og 200 mg pr. dag, avhengig av den spesielle sykdom og sykdomstilstand som skal behandles.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt tri-p-toluehsulfonat av S-adenosyl-L-methionin (SAM) av formelen:karakterisert ved at der til en vandig oppløsning inneholdende SAM tilsettes p-toluensulfonsyre i et molforhold til SAM på mellom 3 og 10, fortrinsvis 6, hvorved den vandige oppløsning konsentreres til et lite volum og saltet utfelles ved tilsetning av et vannoppløselig organisk oppløsningsmiddel.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2779372 | 1972-08-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO137941B true NO137941B (no) | 1978-02-13 |
NO137941C NO137941C (no) | 1978-05-31 |
Family
ID=11222342
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO3084/73A NO137941C (no) | 1972-08-02 | 1973-08-01 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt tri-p-toluensulfonat av s-adenosyl-l-methionin |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3893999A (no) |
JP (1) | JPS5235726B2 (no) |
AR (1) | AR195350A1 (no) |
AT (1) | AT341684B (no) |
AU (1) | AU474015B2 (no) |
BE (1) | BE802981A (no) |
CA (1) | CA1006872A (no) |
CH (1) | CH592112A5 (no) |
CS (1) | CS195254B2 (no) |
DD (1) | DD107461A5 (no) |
DE (1) | DE2336401C3 (no) |
DK (1) | DK131868C (no) |
ES (1) | ES417377A1 (no) |
FI (1) | FI52466C (no) |
FR (1) | FR2194425B1 (no) |
GB (1) | GB1425384A (no) |
HK (1) | HK31580A (no) |
HU (1) | HU167266B (no) |
IE (1) | IE37913B1 (no) |
IL (1) | IL42764A (no) |
MX (1) | MX4544E (no) |
NL (1) | NL152864B (no) |
NO (1) | NO137941C (no) |
PL (1) | PL87381B1 (no) |
RO (1) | RO63451A (no) |
SE (1) | SE400085B (no) |
SU (1) | SU646915A3 (no) |
YU (1) | YU36037B (no) |
ZA (1) | ZA734876B (no) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE39517B1 (en) * | 1973-06-27 | 1978-10-25 | Bioresearch Sas | Double salts of s-adenosyl-l-methhionine |
AR221676A1 (es) * | 1974-07-12 | 1981-03-13 | Bioresearch Sas | Procedimiento para la preparacion de sales estables sulfonicas y/o sulfuricas de la s-adenosil-l-metionina,particularmente utiles como donadores especificos de metilo para las reacciones bioquimicas de transferencia del grupo ch3;asi como tambien las reacciones fundamentales en el metabolismo lipilico,protilico y glucidico |
US4109079A (en) * | 1975-10-16 | 1978-08-22 | Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha | Stabilized s-adenosyl-l-methionine preparations |
GB2064523B (en) * | 1979-12-04 | 1983-06-29 | Kanegafuchi Chemical Ind | Stable composition of s-adenosyl-l-methionine |
IT1137640B (it) | 1981-08-24 | 1986-09-10 | Bioresearch Srl | Sali stabili della s-adenosilmetionina,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo |
IT1137892B (it) * | 1981-08-24 | 1986-09-10 | Bioresearch Srl | Sali stabili della s-adenosilmetionina,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo |
IT1139974B (it) * | 1981-09-11 | 1986-09-24 | Bioresearch Srl | Derivati della s-adenosilmetionina,processo per la preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
IT1169773B (it) * | 1983-08-24 | 1987-06-03 | Bioresearch Spa | Processo per la produzione di sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina |
IT1169774B (it) * | 1983-08-24 | 1987-06-03 | Bioresearch Spa | Composizioni terapeutiche iniettabili contenenti sali stabili della s-adenosil-l-metionina |
IT1173992B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente idonei per uso farmaceutico orale |
IT1173990B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente adatti per uso parenterale |
IT1200589B (it) * | 1985-02-14 | 1989-01-27 | Gibipharma Spa | Derivati naturali attivita farmagologica |
AU2538588A (en) * | 1987-10-09 | 1989-05-02 | Mario De Rosa | Lipophilic salts of s-adenosyl-l-methionine (sam) with acylated taurine derivatives |
DE19515275A1 (de) * | 1995-04-26 | 1996-10-31 | Knoll Ag | Neue Verwendung von (S)-Adenosyl-L-methionin(SAMe) |
US6759395B2 (en) | 2000-12-18 | 2004-07-06 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals, Ltd. | Soft-gelatin capsule comprising S-adenosylmethionine and a method for producing the same |
US8063024B2 (en) * | 2005-01-26 | 2011-11-22 | University Of Manitoba | Use of S-adenosylmethionine, vitamin E, and vitamin C for the treatment of oxidative liver injury and insulin resistance |
US20090012036A1 (en) * | 2005-05-24 | 2009-01-08 | Hebert Rolland F | Stable S-adenosyl-L-methionine |
ITMI20060629A1 (it) | 2006-03-31 | 2007-10-01 | Daniele Giovannone | Composizioni solide orali a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento |
CA2677053C (en) * | 2007-01-31 | 2016-03-15 | Methylation Sciences International Srl | Extended release pharmaceutical formulations of s-adenosylmethionine |
US20090088404A1 (en) * | 2007-01-31 | 2009-04-02 | Methylation Sciences International Srl | Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine |
US20090197824A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Methylation Sciences International Srl | Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine |
ITMI20071374A1 (it) * | 2007-07-10 | 2009-01-11 | Gnosis Spa | Sali stabili di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento. |
US20100004191A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Rolland F Hebert | Compositions of S-adenosyl-L-methionine. |
US8329208B2 (en) | 2009-07-28 | 2012-12-11 | Methylation Sciences International Srl | Pharmacokinetics of S-adenosylmethionine formulations |
US20110027342A1 (en) * | 2009-07-28 | 2011-02-03 | Msi Methylation Sciences, Inc. | S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability |
EP2696879A4 (en) | 2011-04-15 | 2014-11-26 | Scimar Ltd | USE OF S-ADENOSYLMETHIONINE, VITAMIN E AND VITAMIN C IN THE PREVENTION AND TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DYSFUNCTION |
CN106074589A (zh) | 2012-10-17 | 2016-11-09 | 甲基化物科学国际有限公司 | 包含s‑腺苷甲硫氨酸及没食子酸酯的组合物 |
EP2945959B1 (en) | 2013-01-16 | 2020-05-13 | Hebert Sam-E LLC | Stable indole-3-propionate salts of s-adenosyl-l-methionine |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2946781A (en) * | 1957-02-06 | 1960-07-26 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of adenosyl homocysteine |
US3642772A (en) * | 1968-09-04 | 1972-02-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Process for preparing s-adenosyl homocysteine |
-
1973
- 1973-07-16 IE IE1192/73A patent/IE37913B1/xx unknown
- 1973-07-17 IL IL42764A patent/IL42764A/en unknown
- 1973-07-17 US US380097A patent/US3893999A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-07-17 DE DE2336401A patent/DE2336401C3/de not_active Expired
- 1973-07-17 ZA ZA734876A patent/ZA734876B/xx unknown
- 1973-07-19 FR FR7326500A patent/FR2194425B1/fr not_active Expired
- 1973-07-19 GB GB3449973A patent/GB1425384A/en not_active Expired
- 1973-07-25 RO RO7300075582A patent/RO63451A/ro unknown
- 1973-07-26 CS CS735374A patent/CS195254B2/cs unknown
- 1973-07-26 YU YU2030/73A patent/YU36037B/xx unknown
- 1973-07-27 AT AT664173A patent/AT341684B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-07-27 CA CA177,689A patent/CA1006872A/en not_active Expired
- 1973-07-27 AR AR249310A patent/AR195350A1/es active
- 1973-07-30 AU AU58680/73A patent/AU474015B2/en not_active Expired
- 1973-07-30 BE BE134028A patent/BE802981A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-30 ES ES417377A patent/ES417377A1/es not_active Expired
- 1973-08-01 SE SE7310587A patent/SE400085B/xx unknown
- 1973-08-01 SU SU731945967A patent/SU646915A3/ru active
- 1973-08-01 HU HUEE2163A patent/HU167266B/hu unknown
- 1973-08-01 PL PL1973164439A patent/PL87381B1/pl unknown
- 1973-08-01 DK DK422773A patent/DK131868C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-08-01 MX MX737933U patent/MX4544E/es unknown
- 1973-08-01 DD DD172669A patent/DD107461A5/xx unknown
- 1973-08-01 NO NO3084/73A patent/NO137941C/no unknown
- 1973-08-02 NL NL737310706A patent/NL152864B/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-02 FI FI732438A patent/FI52466C/fi active
- 1973-08-02 JP JP48086440A patent/JPS5235726B2/ja not_active Expired
- 1973-08-02 CH CH1125173A patent/CH592112A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-06-12 HK HK315/80A patent/HK31580A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO137941B (no) | Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktivt tri-p-toluensulfonat av s-adenosyl-l-methionin | |
US3954726A (en) | Double salts of S-adenosil-L-methionine | |
US4057686A (en) | Sulphonic acid salts of S-adenosilmethionine | |
US5008253A (en) | Sulfoamino derivatives of chondroitin sulfates of dermatan sulfate and of hyaluronic acid and their pharmacological properties | |
US5128249A (en) | Stable sulpho-adenosyl-l-methionine (same) salts, particularly suitable for oral pharmaceutical use | |
JPH0630607B2 (ja) | 非経口用に特に適した安定なスルホ‐アデノシル‐l‐メチオニン塩 | |
US5073546A (en) | Lipophilic salts of S-adenosyl-L-methionine (SAM) with acylated taurine derivatives | |
JD | Studies on the metabolism and mode of action of DDT. | |
FI72525B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara stabila s-adenocylmetioninsalter. | |
JPH101436A (ja) | ウリジンまたはシチジンのアシル誘導体を含有する医薬組成物 | |
CN1012819B (zh) | S-腺苷-l-蛋氨酸与聚阴离子的稳定盐的制备方法 | |
US4028183A (en) | Process of preparing double salts of S-adenosyl-L-methionine | |
WO1990008784A1 (en) | New sulfated polysaccharide, pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation thereof, and drug containing the same as active ingredient | |
CN110878129B (zh) | 一种氨基葡萄糖肝素盐及其应用 | |
WO1994008595A1 (en) | Use of non-anticoagulant heparin for treating ischemia/reperfusion injury | |
JP2766439B2 (ja) | コレステロール抑制剤 | |
KR20010040752A (ko) | 에이즈 치료제 | |
PL95666B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych podwojnych soli s-adenozylo-alfa-metioniny | |
CN112933105A (zh) | 甘露葡萄糖醛酸多(寡)糖及硫酸化衍生物在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用 | |
JP2964352B2 (ja) | 抗hiv剤 | |
Tanaka et al. | Studies on enzymatic production of ATP | |
EP1583419A1 (en) | Method of prolonging the life-span of living cells using nadh, nadph and adp-ribose | |
JPH03118324A (ja) | 抗エイズウイルス剤 | |
Hardesty | The Chemical and Enzymatic Synthesis of N-acetyl-d-mannosamine | |
JPH0646953B2 (ja) | 高級n−アセチルキトオリゴ糖の製造法 |