JPH101436A - ウリジンまたはシチジンのアシル誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents
ウリジンまたはシチジンのアシル誘導体を含有する医薬組成物Info
- Publication number
- JPH101436A JPH101436A JP9036734A JP3673497A JPH101436A JP H101436 A JPH101436 A JP H101436A JP 9036734 A JP9036734 A JP 9036734A JP 3673497 A JP3673497 A JP 3673497A JP H101436 A JPH101436 A JP H101436A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- acyl
- cytidine
- hydrogen
- uridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
- A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【解決手段】下記式(I)および(III)で表わされ
る化合物。 〔式中、R1 、R2 およびR3 は同種または異種であ
り、それぞれ水素または代謝物のアシル基、R4 は代謝
物のアシル基である。〕 【効果】上記の組成物は心筋機能改善、肝傷害の処置の
ために、あるいはウリジンまたはシチジンの動物組織へ
の供給のために使用される。
る化合物。 〔式中、R1 、R2 およびR3 は同種または異種であ
り、それぞれ水素または代謝物のアシル基、R4 は代謝
物のアシル基である。〕 【効果】上記の組成物は心筋機能改善、肝傷害の処置の
ために、あるいはウリジンまたはシチジンの動物組織へ
の供給のために使用される。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、1987年10月28
日の出願に係わる係属中の米国特許出願第115,92
9号の一部継続出願であり、その開示を参考として本明
細書に導入する。
日の出願に係わる係属中の米国特許出願第115,92
9号の一部継続出願であり、その開示を参考として本明
細書に導入する。
【0002】発明の分野 本発明は一般的に、シチジンおよびウリジンのアシル誘
導体、およびそれらの誘導体の、外因性リボヌクレオシ
ドを動物組織に送達させるための使用に関する。さらに
詳しくは、本発明は、シチジンおよびウリジンのアシル
誘導体、ならびにこれらのリボヌクレオシドを動物組織
に送達させ細胞代謝機能を支持するための上記新規誘導
体の使用に関する。さらに特定すれば、本発明は、肝疾
患または肝傷害、脳血管障害、呼吸窮迫症候群、心障
害、および他の臨床状態の処置を含む各種の生理学的お
よび病理学的状態の治療または予防のための新規アシル
誘導体の使用に関する。
導体、およびそれらの誘導体の、外因性リボヌクレオシ
ドを動物組織に送達させるための使用に関する。さらに
詳しくは、本発明は、シチジンおよびウリジンのアシル
誘導体、ならびにこれらのリボヌクレオシドを動物組織
に送達させ細胞代謝機能を支持するための上記新規誘導
体の使用に関する。さらに特定すれば、本発明は、肝疾
患または肝傷害、脳血管障害、呼吸窮迫症候群、心障
害、および他の臨床状態の処置を含む各種の生理学的お
よび病理学的状態の治療または予防のための新規アシル
誘導体の使用に関する。
【0003】
【従来の技術】発明の背景 外因性リボヌクレオシドの供給が有用な治療的応用にな
る動物組織の生理学的および病理的状態は多い。多くの
生理学的および病理学的状態において、動物へのRN
A、ヌクレオチドまたは各ヌクレオシドもしくはその混
合物の投与は、冒された細胞の自然の修復過程を改善す
ることが知られている。通常は機能的に飽和していて、
基質または補因子の利用性によって限定されている多く
の重要な代謝反応がある。このような律速的化合物は栄
養的に必須であるか、または生体内で新たに合成され
る。
る動物組織の生理学的および病理的状態は多い。多くの
生理学的および病理学的状態において、動物へのRN
A、ヌクレオチドまたは各ヌクレオシドもしくはその混
合物の投与は、冒された細胞の自然の修復過程を改善す
ることが知られている。通常は機能的に飽和していて、
基質または補因子の利用性によって限定されている多く
の重要な代謝反応がある。このような律速的化合物は栄
養的に必須であるか、または生体内で新たに合成され
る。
【0004】組織外傷、感染または生理学的要求に対す
る適応状態下には、とくに細胞の修復または再生過程が
活性化されているときは、このような修復を促進するた
めに至適な栄養的、生化学的またホルモン的環境は、正
常な細胞または組織機能の要求とは著しく異なってい
る。このような場合に、適当な条件必須栄養素、たとえ
ばリボヌクレオシドまたは代謝物を供給することによっ
て治療的利益が引き出される。これらは通常の食餌から
得られない量が要求される。傷害または罹患組織の代謝
機能を直接支持するこの戦略の治療的可能性は現代の医
学実務では認識されていなかった。
る適応状態下には、とくに細胞の修復または再生過程が
活性化されているときは、このような修復を促進するた
めに至適な栄養的、生化学的またホルモン的環境は、正
常な細胞または組織機能の要求とは著しく異なってい
る。このような場合に、適当な条件必須栄養素、たとえ
ばリボヌクレオシドまたは代謝物を供給することによっ
て治療的利益が引き出される。これらは通常の食餌から
得られない量が要求される。傷害または罹患組織の代謝
機能を直接支持するこの戦略の治療的可能性は現代の医
学実務では認識されていなかった。
【0005】生物体の細胞レベルにおいて、外傷に対す
る特異的な代謝応答があり、それらには各種の組織、組
織の修復、再生または変化した機能的要求に対する適応
が関与する。組織の傷害および修復の大部分の過程は、
グルコース代謝のヘキソース−リン酸経路の活性の増大
を伴っている。
る特異的な代謝応答があり、それらには各種の組織、組
織の修復、再生または変化した機能的要求に対する適応
が関与する。組織の傷害および修復の大部分の過程は、
グルコース代謝のヘキソース−リン酸経路の活性の増大
を伴っている。
【0006】ヘキソース−リン酸経路はペントース糖た
とえばリボースの生成経路であって、これらはヌクレオ
チドおよび核酸合成に必要である。リボースの利用性
は、大部分の生理学的または病理学的状態にあって、ヌ
クレオチド合成の律速段階である。核酸およびヌクレオ
チド誘導補因子〔たとえばシチジンジホスホコリン(C
DPコリン)またはウリジンジホスホグルコース(UD
PG)の合成のためのヌクレオチドの急速な合成は、組
織修復および細胞増殖の過程に必須である。ヌクレオチ
ドはより単純な栄養素から新たに合成されるとしても、
直接のヌクレオチド前駆体に対する絶対的な食餌要求性
がないために、多くの組織はとくに組織修復または細胞
増殖時にはヌクレオチド合成の至適な能力をもっていな
い。
とえばリボースの生成経路であって、これらはヌクレオ
チドおよび核酸合成に必要である。リボースの利用性
は、大部分の生理学的または病理学的状態にあって、ヌ
クレオチド合成の律速段階である。核酸およびヌクレオ
チド誘導補因子〔たとえばシチジンジホスホコリン(C
DPコリン)またはウリジンジホスホグルコース(UD
PG)の合成のためのヌクレオチドの急速な合成は、組
織修復および細胞増殖の過程に必須である。ヌクレオチ
ドはより単純な栄養素から新たに合成されるとしても、
直接のヌクレオチド前駆体に対する絶対的な食餌要求性
がないために、多くの組織はとくに組織修復または細胞
増殖時にはヌクレオチド合成の至適な能力をもっていな
い。
【0007】予め生成したリボヌクレオシドを組織に直
接提供することにより限られたヘキソース−リン酸経路
の能力を副側路を設けることは可能である。組織でリボ
ヌクレオシドは、ヌクレオチド合成の「サルベージ」経
路を介してヌクレオチドプール中に導入される。ピリミ
ジンリボヌクレオシドは、ヌクレオチド合成の支持には
無関係な機構を介して治療的効力を発揮することも可能
である。
接提供することにより限られたヘキソース−リン酸経路
の能力を副側路を設けることは可能である。組織でリボ
ヌクレオシドは、ヌクレオチド合成の「サルベージ」経
路を介してヌクレオチドプール中に導入される。ピリミ
ジンリボヌクレオシドは、ヌクレオチド合成の支持には
無関係な機構を介して治療的効力を発揮することも可能
である。
【0008】ピリミジンヌクレオシド、とくにウリジン
およびシチジン投与の、実験動物における各種生理学的
および病理学的状態、単離組織、およびある程度、ヒト
に対する効果は、広範囲に研究されてきた。これらを以
下にまとめる。
およびシチジン投与の、実験動物における各種生理学的
および病理学的状態、単離組織、およびある程度、ヒト
に対する効果は、広範囲に研究されてきた。これらを以
下にまとめる。
【0009】(1) 心臓 低血流虚血に付した単離ラット心臓において、ウリジン
による再還流は、心筋ATPレベル、総アデニンヌクレ
オチド含量、ウリジンヌクレオチドレベル、およびグリ
コーゲン含量の回復を誘発した。虚血は、クレアチニン
リン酸、ATP,ウリジンヌクレオチドおよびグリコー
ゲンの分解を生じることが報告された(Ausseda
t,J.:Cardiovasc.Res.,17:1
45〜151,1983)
による再還流は、心筋ATPレベル、総アデニンヌクレ
オチド含量、ウリジンヌクレオチドレベル、およびグリ
コーゲン含量の回復を誘発した。虚血は、クレアチニン
リン酸、ATP,ウリジンヌクレオチドおよびグリコー
ゲンの分解を生じることが報告された(Ausseda
t,J.:Cardiovasc.Res.,17:1
45〜151,1983)
【0010】関連した研究では、単離ラット心臓をウリ
ジンで還流すると、心筋ウラシルヌクレオチド含量が濃
度依存性に上昇した。低血流虚血後に、ウリジンの導入
の速度は2倍に上昇した(Aussedat,J.ら:
Mol.Physiol.,6:247〜256,19
84)
ジンで還流すると、心筋ウラシルヌクレオチド含量が濃
度依存性に上昇した。低血流虚血後に、ウリジンの導入
の速度は2倍に上昇した(Aussedat,J.ら:
Mol.Physiol.,6:247〜256,19
84)
【0011】別の研究では、心グリコーゲン貯蔵を枯渇
させ、心筋UTPおよびUDP−グルコースレベルを低
下させるイソプロテレノールをラットに投与した。心筋
UTPレベルは自然に回復したにもかかわらず、UDP
−グルコースの濃度はウリジンまたはリボースを投与し
ない限り低下したままであった。リボースまたはウリジ
ンを長時間静脈内に注入すると心筋グリコーゲンの回復
を生じた。したがって、心臓には、ピリミジン合成のサ
ルベージまたは新たな経路により別個に供給されるプー
ルをもつウリジンヌクレオチドの区画形成性があるもの
と考えられる(Aussedat,J.ら:Physi
ol.,78:331〜336,1982)
させ、心筋UTPおよびUDP−グルコースレベルを低
下させるイソプロテレノールをラットに投与した。心筋
UTPレベルは自然に回復したにもかかわらず、UDP
−グルコースの濃度はウリジンまたはリボースを投与し
ない限り低下したままであった。リボースまたはウリジ
ンを長時間静脈内に注入すると心筋グリコーゲンの回復
を生じた。したがって、心臓には、ピリミジン合成のサ
ルベージまたは新たな経路により別個に供給されるプー
ルをもつウリジンヌクレオチドの区画形成性があるもの
と考えられる(Aussedat,J.ら:Physi
ol.,78:331〜336,1982)
【0012】単離イヌ心臓の急性左室不全に対するヌク
レオチドの効果はBuckley,N.M.らによって
研究された(Circ.Res.,7:847〜86
7,1959)。左室不全は単離イヌ心臓において大動
脈圧を上昇させることによって誘発した。このモデルで
は、グアノシン、イノシン、ウリジンおよびチミジンが
陽性変力剤であり、一方、シチジンおよびアデノシンは
陰性変力剤であることが明らかにされた。
レオチドの効果はBuckley,N.M.らによって
研究された(Circ.Res.,7:847〜86
7,1959)。左室不全は単離イヌ心臓において大動
脈圧を上昇させることによって誘発した。このモデルで
は、グアノシン、イノシン、ウリジンおよびチミジンが
陽性変力剤であり、一方、シチジンおよびアデノシンは
陰性変力剤であることが明らかにされた。
【0013】ウリジン−リン酸ナトリウム(UMP)お
よびオロト酸カリウムは、その酸のアドレナリン誘発心
筋壊死に対する動物の抵抗性を増大することが見出され
た。これらの化合物は、ECGの解釈、生化学的所見お
よび心臓重量比によって評価した心筋機能の改善し、死
亡率を低下させた。UMPの静脈内投与はオロト酸カリ
ウムよりも著明な予防効果を発揮した(Kuznets
ova,L.V.ら:Farmakol.−Toksi
kol.,2:170〜173,1981)。
よびオロト酸カリウムは、その酸のアドレナリン誘発心
筋壊死に対する動物の抵抗性を増大することが見出され
た。これらの化合物は、ECGの解釈、生化学的所見お
よび心臓重量比によって評価した心筋機能の改善し、死
亡率を低下させた。UMPの静脈内投与はオロト酸カリ
ウムよりも著明な予防効果を発揮した(Kuznets
ova,L.V.ら:Farmakol.−Toksi
kol.,2:170〜173,1981)。
【0014】単離ウサギ心臓における低酸素の影響に関
する研究では、心筋能率が低下し、一方、グルコースの
取り込みとともに解糖、グリコーゲン分解、およびアデ
ノシンヌクレオチドの分解の増大が報告されている。ウ
リジンの投与は、心筋能率、グルコースの取り込みと解
糖を上昇させ、また低酸素心臓からのグリコーゲンおよ
びアデノシンヌクレオチドの消失を減弱した。ウリジン
はまた、グルコースの取り込み、解糖、ATPとグリコ
ーゲンのレベルおよび心筋能率を、プロプラノロール処
置心臓で上昇させた(Kypson,J.ら:J.Mo
l.Cell.Cardiol.,10:545〜56
5,1978)。
する研究では、心筋能率が低下し、一方、グルコースの
取り込みとともに解糖、グリコーゲン分解、およびアデ
ノシンヌクレオチドの分解の増大が報告されている。ウ
リジンの投与は、心筋能率、グルコースの取り込みと解
糖を上昇させ、また低酸素心臓からのグリコーゲンおよ
びアデノシンヌクレオチドの消失を減弱した。ウリジン
はまた、グルコースの取り込み、解糖、ATPとグリコ
ーゲンのレベルおよび心筋能率を、プロプラノロール処
置心臓で上昇させた(Kypson,J.ら:J.Mo
l.Cell.Cardiol.,10:545〜56
5,1978)。
【0015】単離ラット心臓における外因性シチジンか
らのピリミジンヌクレオチドの合成の研究では、シチジ
ンの30分間供給で心筋シトシンヌクレオチドレベルは
有意に上昇した。大部分のシチジンはシトシンヌクレオ
チドおよびウラシルヌクレオチドの部分として回収され
た。取り込まれたシチジンのウリジンヌクレオチドへの
変換はほとんどなかった。これらの結果は、シチジンの
取り込みが心筋シトシンヌクレオチド代謝に重要な役割
を果たすことを示唆している(Lortet,S.ら:
Basic Res.Cardiol.,81:303
〜310,1986)。
らのピリミジンヌクレオチドの合成の研究では、シチジ
ンの30分間供給で心筋シトシンヌクレオチドレベルは
有意に上昇した。大部分のシチジンはシトシンヌクレオ
チドおよびウラシルヌクレオチドの部分として回収され
た。取り込まれたシチジンのウリジンヌクレオチドへの
変換はほとんどなかった。これらの結果は、シチジンの
取り込みが心筋シトシンヌクレオチド代謝に重要な役割
を果たすことを示唆している(Lortet,S.ら:
Basic Res.Cardiol.,81:303
〜310,1986)。
【0016】他の研究では、下行大動脈の反復、短時間
結紮によって心筋疲労が生じた。このような結紮を5回
行ったのちにウリジンとイノシンの混合物を静脈内に投
与すると、心筋における疲労の発現は一過性に停止し
た。量は公表されていないがウリジンの前処置により、
大動脈狭窄2時間後に認められる大動脈結紮に際しての
最高血圧の低下は防止された(Meerson,F.
C.:Tr.Vseross.S′ezda Te
r.,Myasnikov,A.L.編、Medits
ina社刊、Moscow、PP27〜32,196
6)。
結紮によって心筋疲労が生じた。このような結紮を5回
行ったのちにウリジンとイノシンの混合物を静脈内に投
与すると、心筋における疲労の発現は一過性に停止し
た。量は公表されていないがウリジンの前処置により、
大動脈狭窄2時間後に認められる大動脈結紮に際しての
最高血圧の低下は防止された(Meerson,F.
C.:Tr.Vseross.S′ezda Te
r.,Myasnikov,A.L.編、Medits
ina社刊、Moscow、PP27〜32,196
6)。
【0017】他の研究では、心筋梗塞後の心臓の非虚血
部分における収縮性と伸張性の障害のコントロールのた
めに、グルコースおよびウリジンの使用が検討された。
収縮性と伸張性の欠陥は持続的な交感神経活動によると
報告されている。in vitroにおけるグルコース
またはウリジンの添加は、単離動脈組織の収縮性と伸張
性を回復させた(Meerson,F.Z.ら:Kar
diologiya,25:91〜93,1985)。
部分における収縮性と伸張性の障害のコントロールのた
めに、グルコースおよびウリジンの使用が検討された。
収縮性と伸張性の欠陥は持続的な交感神経活動によると
報告されている。in vitroにおけるグルコース
またはウリジンの添加は、単離動脈組織の収縮性と伸張
性を回復させた(Meerson,F.Z.ら:Kar
diologiya,25:91〜93,1985)。
【0018】単離心臓またはin situ臓器プレパ
レーションで認められた上述の結果にもかかわらず、無
傷動物(すなわち、生存した自由に活動している動物)
にウリジンを投与しても効力は認められなかった。また
一方、Eliseev,V.V.ら(Khim−Far
m.Zh.,19:694〜696,1985;CA,
103:82603k)は、ウリジン−5′−──リン
酸がアドレナリン誘発心筋ジストロフィーラットに保護
効果を示すが、ウリジンは比較的に無効であることを明
らかにした。さらにwilliams,J.F.ら(A
ust.N.Z.J.Med.,6:Supp.2,6
0−71,1976)は心臓肥大を発症したラットで、
ウリジン処置したラットと対照の間には差がなかったこ
とを報告している。すなわち、ウリジンの連続注入を受
けたラット(Aussedatら:前出)を除いて、ウ
リジン投与の心臓に関連した病状に対する有利な影響は
認められていない。
レーションで認められた上述の結果にもかかわらず、無
傷動物(すなわち、生存した自由に活動している動物)
にウリジンを投与しても効力は認められなかった。また
一方、Eliseev,V.V.ら(Khim−Far
m.Zh.,19:694〜696,1985;CA,
103:82603k)は、ウリジン−5′−──リン
酸がアドレナリン誘発心筋ジストロフィーラットに保護
効果を示すが、ウリジンは比較的に無効であることを明
らかにした。さらにwilliams,J.F.ら(A
ust.N.Z.J.Med.,6:Supp.2,6
0−71,1976)は心臓肥大を発症したラットで、
ウリジン処置したラットと対照の間には差がなかったこ
とを報告している。すなわち、ウリジンの連続注入を受
けたラット(Aussedatら:前出)を除いて、ウ
リジン投与の心臓に関連した病状に対する有利な影響は
認められていない。
【0019】(2) 筋肉 単離骨格筋および心筋において、ウリジンへの暴露はグ
ルコースの取り込みとグリコーゲンの合成を増大させる
ことも見出された(Kypson,J.ら:Bioch
em.Pharmacol.,26:1585〜159
1,1977)。ウリジンとイノシンは単離ラット横隔
膜筋肉においてグルコースの取り込みを刺激することが
明らかにされた。しかしながら、ウリジンのみがグリコ
ーゲン合成を増大させた。両ヌクレオシドが脂肪組織で
の脂肪分解を阻害した(Kypson,J.ら:J.P
harm.Exp.Ther.,199:565〜57
4,1976)。
ルコースの取り込みとグリコーゲンの合成を増大させる
ことも見出された(Kypson,J.ら:Bioch
em.Pharmacol.,26:1585〜159
1,1977)。ウリジンとイノシンは単離ラット横隔
膜筋肉においてグルコースの取り込みを刺激することが
明らかにされた。しかしながら、ウリジンのみがグリコ
ーゲン合成を増大させた。両ヌクレオシドが脂肪組織で
の脂肪分解を阻害した(Kypson,J.ら:J.P
harm.Exp.Ther.,199:565〜57
4,1976)。
【0020】(3) 肝臓 シチジンおよびウリジンの投与が、四塩化炭素急性中毒
のラット肝臓の再生の増進に有効であることも報告され
ている(Bushma,M.I.ら:Bull.Ex
p.Biol.Med.,88:1480〜1483,
1980)。ヌクレオチドおよびRNAの治療的投与に
関しては多くの報告がある。RNAまたはヌクレオチド
の有益な効果は多分、個々のヌクレオシドへのホスファ
ターゼによる分解に起因するものと思われる。たとえ
ば、ラット肝臓からの細胞質内RNAを、CCl4 によ
る慢性中毒時のマウスに注射すると動物の死亡率を低下
させた。さらに壊死巣の数が低下し、肝の小葉間結合織
線維が増加した。肝細胞の分裂活性の上昇も認められた
(Chernukh,A.M.ら:Bull.Exp.
Biol.Med.,70:1112〜1114,19
70)。
のラット肝臓の再生の増進に有効であることも報告され
ている(Bushma,M.I.ら:Bull.Ex
p.Biol.Med.,88:1480〜1483,
1980)。ヌクレオチドおよびRNAの治療的投与に
関しては多くの報告がある。RNAまたはヌクレオチド
の有益な効果は多分、個々のヌクレオシドへのホスファ
ターゼによる分解に起因するものと思われる。たとえ
ば、ラット肝臓からの細胞質内RNAを、CCl4 によ
る慢性中毒時のマウスに注射すると動物の死亡率を低下
させた。さらに壊死巣の数が低下し、肝の小葉間結合織
線維が増加した。肝細胞の分裂活性の上昇も認められた
(Chernukh,A.M.ら:Bull.Exp.
Biol.Med.,70:1112〜1114,19
70)。
【0021】RNA,混合ヌクレオチドまたはヒドロコ
ーチゾンそれぞれの単独または様々な組合せでの投与で
は、ラット肝のチロシン−α−ケトグルタレート活性の
上昇がみられた。RNAまたはヌクレオチドの投与で
は、ヒドロコーチゾン単独投与後に得られたよりも酵素
活性が高いレベルに上昇した。この著者は、RNAまた
はヌクレオチドは2つの機構、すなわち副腎ステロイド
の放出の刺激による第一の非特異的ストレス効果、また
は第二にRNA合成の制限基質の供給を介して作用する
ものと推論している(Diamondstone,T.
I.ら:Biochim.Biophys.Acta,
57:583〜587,1962)。肝硬変のヒト患者
での研究は、シチジンおよびウリジンの投与は肝硬変患
者のインシュリン感受性を改善するが、肝疾患をもたな
い患者のインシュリン感受性には影響しなかった(Eh
rlich,H.ら:Metabolism,11:4
6〜45,1962)。
ーチゾンそれぞれの単独または様々な組合せでの投与で
は、ラット肝のチロシン−α−ケトグルタレート活性の
上昇がみられた。RNAまたはヌクレオチドの投与で
は、ヒドロコーチゾン単独投与後に得られたよりも酵素
活性が高いレベルに上昇した。この著者は、RNAまた
はヌクレオチドは2つの機構、すなわち副腎ステロイド
の放出の刺激による第一の非特異的ストレス効果、また
は第二にRNA合成の制限基質の供給を介して作用する
ものと推論している(Diamondstone,T.
I.ら:Biochim.Biophys.Acta,
57:583〜587,1962)。肝硬変のヒト患者
での研究は、シチジンおよびウリジンの投与は肝硬変患
者のインシュリン感受性を改善するが、肝疾患をもたな
い患者のインシュリン感受性には影響しなかった(Eh
rlich,H.ら:Metabolism,11:4
6〜45,1962)。
【0022】肝の機械的外傷後の修復の研究では、実験
的に誘発した外傷の境界で、細胞のRNA含量の急速か
つ持続的な上昇が認められた。外傷領域でのDNA濃度
は傷害後3日目に上昇を開始し、この上昇は11日目ま
で続いた。これに対し、糖尿病ラットの肝でのRNAお
よびDNA含量は低かった。外傷部位周辺の組織中のR
NAおよびDNAの上昇は、非糖尿病ラットの肝臓に比
べて遅く、著しく低かった。糖尿病肝臓での創傷治癒の
劣化を生じるRNA合成の不全は、糖尿病に認められる
グルコース代謝のヘキソース−リン酸経路の活性低下に
よるものであった(Shah,R.V.らJ.Ani
m.Morphol.Physiol.,21:132
〜139,1974)。
的に誘発した外傷の境界で、細胞のRNA含量の急速か
つ持続的な上昇が認められた。外傷領域でのDNA濃度
は傷害後3日目に上昇を開始し、この上昇は11日目ま
で続いた。これに対し、糖尿病ラットの肝でのRNAお
よびDNA含量は低かった。外傷部位周辺の組織中のR
NAおよびDNAの上昇は、非糖尿病ラットの肝臓に比
べて遅く、著しく低かった。糖尿病肝臓での創傷治癒の
劣化を生じるRNA合成の不全は、糖尿病に認められる
グルコース代謝のヘキソース−リン酸経路の活性低下に
よるものであった(Shah,R.V.らJ.Ani
m.Morphol.Physiol.,21:132
〜139,1974)。
【0023】他の研究では、ある種の状態での肝グリコ
ーゲン合成には、UDPGの利用性が律速因子であるこ
とが見出された。腎養肝細胞をウリジンとインキュベー
トすると、グルコースのグリコーゲンへの導入が増大
し、組織ウリジンヌクレオチドプールが拡大した。イン
キュベーション混合物からウリジンを除くと、1時間の
インキュベーションの間にUTPおよびUDPGのレベ
ルは著明に低下した(Songu,E.ら:Metab
olism,30:119〜122,1981)。アル
コール性肝炎の患者での研究においては、ウリジン−ジ
ホスホグルコースを筋肉内または静脈内に投与すると、
生化学的指数ならびに生理学的および精神的症状に有益
な効果が見出された。すなわち、ピリミジンヌクレオシ
ドはある形の肝病態の治療に有効であった。
ーゲン合成には、UDPGの利用性が律速因子であるこ
とが見出された。腎養肝細胞をウリジンとインキュベー
トすると、グルコースのグリコーゲンへの導入が増大
し、組織ウリジンヌクレオチドプールが拡大した。イン
キュベーション混合物からウリジンを除くと、1時間の
インキュベーションの間にUTPおよびUDPGのレベ
ルは著明に低下した(Songu,E.ら:Metab
olism,30:119〜122,1981)。アル
コール性肝炎の患者での研究においては、ウリジン−ジ
ホスホグルコースを筋肉内または静脈内に投与すると、
生化学的指数ならびに生理学的および精神的症状に有益
な効果が見出された。すなわち、ピリミジンヌクレオシ
ドはある形の肝病態の治療に有効であった。
【0024】(4) 糖尿病 ヌクレオシドは糖尿病の治療にも有用である。実験的糖
尿病では、多くの組織でRNAの合成が低下する。リボ
核酸ナトリウムの経口投与は、糖尿病ラットの組織にお
いてRNA生合成速度を増大させることが明らかにされ
た(Germanyuk,Y.L.ら:Farmako
l.Toksikol.,5〜52,1979)。この
効果は多分、投与されたRNAが加水分解され、個々の
リボヌクレオチドおよび/またはリボヌクレオシドを支
えた結果と思われる。糖尿病ラット肝でのRNA合成不
全は、糖尿病におけるグルコース代謝のヘキソース−リ
ン酸経路の活性の低下に帰せられた(Shah,R.
V.ら:J.Anim.Morphol.Physio
l.,25:193〜200,1978)。
尿病では、多くの組織でRNAの合成が低下する。リボ
核酸ナトリウムの経口投与は、糖尿病ラットの組織にお
いてRNA生合成速度を増大させることが明らかにされ
た(Germanyuk,Y.L.ら:Farmako
l.Toksikol.,5〜52,1979)。この
効果は多分、投与されたRNAが加水分解され、個々の
リボヌクレオチドおよび/またはリボヌクレオシドを支
えた結果と思われる。糖尿病ラット肝でのRNA合成不
全は、糖尿病におけるグルコース代謝のヘキソース−リ
ン酸経路の活性の低下に帰せられた(Shah,R.
V.ら:J.Anim.Morphol.Physio
l.,25:193〜200,1978)。
【0025】(5) リン脂質の生合成 シチジンヌクレオチドはリン脂質の生合成に関連づけら
れてきた。たとえばTrovarelli,G.ら(N
euro Chem.Res.,9:73〜79,19
84)は、ラット脳へのシチジンの脳室内投与はすべて
のヌクレオチド、CDP−コリン、CDP−エタノール
アミンおよびCMPの濃度に見るべき上昇をもたらすこ
とを明らかにしている。著者らは、神経組織における遊
離シチジンヌクレオチドの低濃度がリン脂質生合成の速
度を限定するように思われると述べている。
れてきた。たとえばTrovarelli,G.ら(N
euro Chem.Res.,9:73〜79,19
84)は、ラット脳へのシチジンの脳室内投与はすべて
のヌクレオチド、CDP−コリン、CDP−エタノール
アミンおよびCMPの濃度に見るべき上昇をもたらすこ
とを明らかにしている。著者らは、神経組織における遊
離シチジンヌクレオチドの低濃度がリン脂質生合成の速
度を限定するように思われると述べている。
【0026】(6) 脳 シチジンおよびウリジンの投与が動物の各種神経学的状
態の治療に有効なことも報告されている。たとえば、D
wivediら(Toxicol.Appl.Phar
macol.,31:452,1978)は、マウスに
腹腔内注射によって投与されたウリジンが抗けいれん剤
として有効で、実験的に誘発されるけいれんに対して強
力な保護効果を示すことを報告している。
態の治療に有効なことも報告されている。たとえば、D
wivediら(Toxicol.Appl.Phar
macol.,31:452,1978)は、マウスに
腹腔内注射によって投与されたウリジンが抗けいれん剤
として有効で、実験的に誘発されるけいれんに対して強
力な保護効果を示すことを報告している。
【0027】Geigerら(J.Neuroche
m.,1:93,1956)は、生理食塩水中に懸濁し
た洗浄ウシ赤血球で還流した循環−摘出ネコ脳の機能状
態は約1時間しか正常に維持されないことを開示してい
る。還流回路に動物の肝臓を包含させるかまたは還流液
にシチジンもしくはウリジンを添加した場合には、脳の
機能状態は少なくとも4〜5時間、良好に維持された。
シチジンおよびウリジンは脳の炭水化物およびリン脂質
代謝を正常化する傾向を示した。著者らは、シチジンと
ウリジンの一定した供給に依存し、これらが多分肝臓に
よって正常に供給されることを示唆している。
m.,1:93,1956)は、生理食塩水中に懸濁し
た洗浄ウシ赤血球で還流した循環−摘出ネコ脳の機能状
態は約1時間しか正常に維持されないことを開示してい
る。還流回路に動物の肝臓を包含させるかまたは還流液
にシチジンもしくはウリジンを添加した場合には、脳の
機能状態は少なくとも4〜5時間、良好に維持された。
シチジンおよびウリジンは脳の炭水化物およびリン脂質
代謝を正常化する傾向を示した。著者らは、シチジンと
ウリジンの一定した供給に依存し、これらが多分肝臓に
よって正常に供給されることを示唆している。
【0028】Sepe(Minerva Medic
a,61:5934,1970)は、大部分、脳血管障
害を有する神経疾患患者に毎日、シチジンおよびウリジ
ンを筋肉注射した場合の効果を開示している。とくに、
運動機能の回復、および頭部外傷後の回復の改善に有益
な結果が得られた。望ましくない副作用は認められなか
った。Jannら(Minerva Medica,6
0:2092,1969)は各種の神経疾患を有する患
者に、毎日シチジンおよびウリジンを筋肉注射した研究
を報告している。とくに、運動機能と知的能率が関与す
る脳血管障害に有益な効果が認められた。望ましくない
副作用はみられなかった。
a,61:5934,1970)は、大部分、脳血管障
害を有する神経疾患患者に毎日、シチジンおよびウリジ
ンを筋肉注射した場合の効果を開示している。とくに、
運動機能の回復、および頭部外傷後の回復の改善に有益
な結果が得られた。望ましくない副作用は認められなか
った。Jannら(Minerva Medica,6
0:2092,1969)は各種の神経疾患を有する患
者に、毎日シチジンおよびウリジンを筋肉注射した研究
を報告している。とくに、運動機能と知的能率が関与す
る脳血管障害に有益な効果が認められた。望ましくない
副作用はみられなかった。
【0029】Monticoneら(Minerva
Medica,57:4348,1966)は、各種の
脳症を有する患者に、毎日シチジンおよびウリジンを筋
肉内注射した研究を報告している。大部分の患者、とく
に脳血管障害または多発性硬化症の患者に有益な効果が
認められた。望ましくない副作用はみられなかった。
Medica,57:4348,1966)は、各種の
脳症を有する患者に、毎日シチジンおよびウリジンを筋
肉内注射した研究を報告している。大部分の患者、とく
に脳血管障害または多発性硬化症の患者に有益な効果が
認められた。望ましくない副作用はみられなかった。
【0030】患者にシチジン均等物を導入するために実
際にこれまで用いられてきた一方法は、シチジン−ジホ
スホコリン(CDP−コリン)の投与である。シチジン
−ジホスホコリンはホスファチジルコリン(レシチン)
生合成の中間体で、ヨーロッパおよび日本では(Som
azina,NicholinおよびCitichol
ineといった名称で)、各種疾患に治療的に使用され
ている。中枢神経系の病態で治療効果が示されてきたも
のには、脳浮腫、頭部外傷、脳虚血、慢性脳血管障害お
よびパーキンソン病がある。この化合物の薬理作用の基
底にある機構には、リン脂質合成の維持、脳の生化学的
「エネルギー充電」の回復、または神経伝達物質(とく
にドーパミン)機能に対する効果の可能が考えられてい
る。
際にこれまで用いられてきた一方法は、シチジン−ジホ
スホコリン(CDP−コリン)の投与である。シチジン
−ジホスホコリンはホスファチジルコリン(レシチン)
生合成の中間体で、ヨーロッパおよび日本では(Som
azina,NicholinおよびCitichol
ineといった名称で)、各種疾患に治療的に使用され
ている。中枢神経系の病態で治療効果が示されてきたも
のには、脳浮腫、頭部外傷、脳虚血、慢性脳血管障害お
よびパーキンソン病がある。この化合物の薬理作用の基
底にある機構には、リン脂質合成の維持、脳の生化学的
「エネルギー充電」の回復、または神経伝達物質(とく
にドーパミン)機能に対する効果の可能が考えられてい
る。
【0031】CDP−コリンの動物またはヒトへの投与
後の運命の試験では、この化合物は極めて急速に分解
し、シチジン、コリンおよびリン酸を生成することが示
されている。経口投与では完全なCDP−コリンは循環
に入らないが、血漿シチジンおよびコリン濃度は上昇す
る。静脈内注射では、シチジンとコリンへの分解は約3
0分以内に起こる。したがって、外因性CDP−コリン
の治療効果をこの化合物が直接、細胞内代謝に入ること
に帰することは困難である。
後の運命の試験では、この化合物は極めて急速に分解
し、シチジン、コリンおよびリン酸を生成することが示
されている。経口投与では完全なCDP−コリンは循環
に入らないが、血漿シチジンおよびコリン濃度は上昇す
る。静脈内注射では、シチジンとコリンへの分解は約3
0分以内に起こる。したがって、外因性CDP−コリン
の治療効果をこの化合物が直接、細胞内代謝に入ること
に帰することは困難である。
【0032】CDP−コリンで得られるのと類似の脳病
態への治療効果が、ヒトおよび実験動物へのシチジンお
よびウリジン投与後にも得られている。したがって、C
DP−コリンはシチジンの単なる、不完全な、高価な
「プロドラッグ」として働くにすぎないように思われ
る。その使用は、シチジン自体の投与に比べて、標的臓
器へのシチジンの輸送を増強しているというよりも妨害
していると思われる。コリン単独の投与では、シチジン
またはCDP−コリンのいずれかの投与後に得られる治
療効果は生じない。したがって、CDP−コリンまたは
シチジン自体の投与に比べてより安価におよび/または
より効果的に脳へシチジンを送達させる方法を開発する
ことが有利と考えられる。
態への治療効果が、ヒトおよび実験動物へのシチジンお
よびウリジン投与後にも得られている。したがって、C
DP−コリンはシチジンの単なる、不完全な、高価な
「プロドラッグ」として働くにすぎないように思われ
る。その使用は、シチジン自体の投与に比べて、標的臓
器へのシチジンの輸送を増強しているというよりも妨害
していると思われる。コリン単独の投与では、シチジン
またはCDP−コリンのいずれかの投与後に得られる治
療効果は生じない。したがって、CDP−コリンまたは
シチジン自体の投与に比べてより安価におよび/または
より効果的に脳へシチジンを送達させる方法を開発する
ことが有利と考えられる。
【0033】ウリジン−ジホスホグルコース、ウリジン
−ジホスホグルクロン酸およびウリジン二リン酸も肝疾
患のある局面を改善することが明らかにされている。こ
のようなリン酸化化合物ならびにCDP−コリンは一般
に細胞内に入る前に脱リン酸化されねばならないから、
ウリジンまたはウリジン誘導体の投与は、有効性と経済
性の意味で、リン酸化ピリミジン誘導体の使用に対して
実質的な改善が求められねばならない。
−ジホスホグルクロン酸およびウリジン二リン酸も肝疾
患のある局面を改善することが明らかにされている。こ
のようなリン酸化化合物ならびにCDP−コリンは一般
に細胞内に入る前に脱リン酸化されねばならないから、
ウリジンまたはウリジン誘導体の投与は、有効性と経済
性の意味で、リン酸化ピリミジン誘導体の使用に対して
実質的な改善が求められねばならない。
【0034】(7) 免疫系 シチジンおよびウリジンは免疫系の機能にも重要な影響
を与える。Kocherginaら(Immunolo
giya O(5):34〜37,1986)は、シチ
ジン−5′−──リン酸またはウリジン−5′−──リ
ン酸を抗原(ヒツジ赤血球)と同時にマウスに投与する
と、以後のその抗原によるチャレンジに対する体液性免
疫が著しく増強されること(抗原のみで処置した動物の
応答に比べて)を開示している。この現象の基底にはT
−ヘルパーリンパ球の応答の増強が報告されている。
を与える。Kocherginaら(Immunolo
giya O(5):34〜37,1986)は、シチ
ジン−5′−──リン酸またはウリジン−5′−──リ
ン酸を抗原(ヒツジ赤血球)と同時にマウスに投与する
と、以後のその抗原によるチャレンジに対する体液性免
疫が著しく増強されること(抗原のみで処置した動物の
応答に比べて)を開示している。この現象の基底にはT
−ヘルパーリンパ球の応答の増強が報告されている。
【0035】すなわち、シチジンまたはウリジンは、ワ
クチンの効果の改善、免疫妥協患者における免疫系の応
答の改善、または実験動物における免疫応答の修飾のた
めのアジュバントとして有用である。Van Bure
nら(Trans plantation,40:69
4〜697,1985)は、正常なTリンパ球機能には
食餌からのヌクレオチドが必須であることを報告してい
る。しかしながら、正常を越える量の食餌中または非経
口的に投与されるヌクレオチドまたはヌクレオシドの影
響については評価していない。
クチンの効果の改善、免疫妥協患者における免疫系の応
答の改善、または実験動物における免疫応答の修飾のた
めのアジュバントとして有用である。Van Bure
nら(Trans plantation,40:69
4〜697,1985)は、正常なTリンパ球機能には
食餌からのヌクレオチドが必須であることを報告してい
る。しかしながら、正常を越える量の食餌中または非経
口的に投与されるヌクレオチドまたはヌクレオシドの影
響については評価していない。
【0036】in vivoでは、外因性のウリジン自
体は、大部分異化され、取り込まれ、ヌクレオチドの合
成に利用される部分は少ない。Gasser,T.ら
(Science,213:777〜778,198
1)は、摘出、灌流ラット肝は、灌流されたウリジンを
1回の通過で90%以上分解してしまうことを開示して
いる。肝臓によって門脈に放出されるウリジンの多くは
肝ヌクレオチドの分解によって新たに合成されたもの
で、動脈から入ってきたウリジンは少ない。これは投与
されたウリジンの末梢組織での利用性は低いことを説明
するものである。
体は、大部分異化され、取り込まれ、ヌクレオチドの合
成に利用される部分は少ない。Gasser,T.ら
(Science,213:777〜778,198
1)は、摘出、灌流ラット肝は、灌流されたウリジンを
1回の通過で90%以上分解してしまうことを開示して
いる。肝臓によって門脈に放出されるウリジンの多くは
肝ヌクレオチドの分解によって新たに合成されたもの
で、動脈から入ってきたウリジンは少ない。これは投与
されたウリジンの末梢組織での利用性は低いことを説明
するものである。
【0037】たとえば、Klubes,P.ら(Can
cer Chemother.,Pharmaco
l.,17:236〜250,1986)は350mg
/kgのウリジンをマウスに経口投与したが、ウリジン
の血漿濃度は変動しなかったと報告している。これに対
し、ウリジンの異化物、ウラシルの血漿レベルは50マ
イクロのピークに達し、以後低下して4時間後に正常に
復した。血漿ウリジンレベルの上昇は高用量(3500
mg/kg)のウリジンの経口投与後にのみ観察され
た。しかしながら、この用量は、ヒト成人では1回約2
00gに相当し、著しく高すぎる。
cer Chemother.,Pharmaco
l.,17:236〜250,1986)は350mg
/kgのウリジンをマウスに経口投与したが、ウリジン
の血漿濃度は変動しなかったと報告している。これに対
し、ウリジンの異化物、ウラシルの血漿レベルは50マ
イクロのピークに達し、以後低下して4時間後に正常に
復した。血漿ウリジンレベルの上昇は高用量(3500
mg/kg)のウリジンの経口投与後にのみ観察され
た。しかしながら、この用量は、ヒト成人では1回約2
00gに相当し、著しく高すぎる。
【0038】経口または非経口投与後のシチジンまたは
ウリジンの生物学的利用性を改善するための新しい戦略
は、これらのヌクレオシドの薬動力学的または他の医薬
的性質(たとえば生体膜の透過性)を改善する特殊な置
換基を含有するシチジンまたはウリジンの誘導体を投与
することである。適当に選択された置換基は(その中で
アシル置換基が最善である)、投与後に酵素的または化
学的に変換され、シチジンまたはウリジンに戻る。
ウリジンの生物学的利用性を改善するための新しい戦略
は、これらのヌクレオシドの薬動力学的または他の医薬
的性質(たとえば生体膜の透過性)を改善する特殊な置
換基を含有するシチジンまたはウリジンの誘導体を投与
することである。適当に選択された置換基は(その中で
アシル置換基が最善である)、投与後に酵素的または化
学的に変換され、シチジンまたはウリジンに戻る。
【0039】ある種のアシル化ウリジンおよびシチジン
誘導体はそれ自体公知である。Honjoら(英国特許
第1,297,398号)は、N4 ,O2 ′,O3 ′,
O5′−テトラアシルシチジンおよびその製造方法を記
載している。アシル置換基は3〜18個の炭素原子を有
する脂肪酸から誘導される置換基である。Berane
kら(Collection Czechslovak
Chem.Commun.,42:366〜369,
1977)は、シチジンから酢酸中でのアセチルクロリ
ドとの反応による2′,3′,5′−トリ−O−アセチ
ルシチジン塩酸塩の製造を報告している。
誘導体はそれ自体公知である。Honjoら(英国特許
第1,297,398号)は、N4 ,O2 ′,O3 ′,
O5′−テトラアシルシチジンおよびその製造方法を記
載している。アシル置換基は3〜18個の炭素原子を有
する脂肪酸から誘導される置換基である。Berane
kら(Collection Czechslovak
Chem.Commun.,42:366〜369,
1977)は、シチジンから酢酸中でのアセチルクロリ
ドとの反応による2′,3′,5′−トリ−O−アセチ
ルシチジン塩酸塩の製造を報告している。
【0040】Sasakiら(Chem.Pharm.
Bull,15:1967)は、シチジンの無水酢酸で
のアセチル化によるN4 −アセチルシチジン、5′−O
−アセチルシチジンおよびN4 ,5′−O−ジアセチル
シチジンおよび他の化合物の生成を報告している。米国
特許第4,022,963号(Deutsch)には、
ウリジンを含めた一部のヌクレオシドの糖部分における
全ヒドロキシル基を、過剰の無水酢酸の添加を含めた過
程によってアシル化する方法が記載されている。
Bull,15:1967)は、シチジンの無水酢酸で
のアセチル化によるN4 −アセチルシチジン、5′−O
−アセチルシチジンおよびN4 ,5′−O−ジアセチル
シチジンおよび他の化合物の生成を報告している。米国
特許第4,022,963号(Deutsch)には、
ウリジンを含めた一部のヌクレオシドの糖部分における
全ヒドロキシル基を、過剰の無水酢酸の添加を含めた過
程によってアシル化する方法が記載されている。
【0041】Samoilevaら(Bull.Aca
d.Sci.USSR Div.Chem.Sci.3
0:1306〜1310,1981)は不溶性重合N−
ヒドロキシスクシンイミドを用いるシチジンまたはシチ
ジン−リン酸アミノアシルまたはペプチジル誘導体の合
成方法を開示している。N4 −Boc−アラニルシチジ
ンが製造された。シチジンのアミノアシル誘導体はヌク
レアーゼの機能を研究するためのプローブとして合成さ
れた。
d.Sci.USSR Div.Chem.Sci.3
0:1306〜1310,1981)は不溶性重合N−
ヒドロキシスクシンイミドを用いるシチジンまたはシチ
ジン−リン酸アミノアシルまたはペプチジル誘導体の合
成方法を開示している。N4 −Boc−アラニルシチジ
ンが製造された。シチジンのアミノアシル誘導体はヌク
レアーゼの機能を研究するためのプローブとして合成さ
れた。
【0042】日本特許出願公告第51019779号お
よび81035196号(Asahi Chemica
l Ind KK)には、シチジンを5〜46個の炭素
原子を含有する脂肪酸から誘導される酸無水物と反応さ
せるN4 −アシル−シチジンの製造方法が記載されてい
る。この生成物は、親油性の紫外線吸収剤と述べられ、
また抗癌剤の製造の出発化合物としても有用であるとい
う。Watanabeら(Angew.Chem.,7
8:589,1986)は、溶媒としてメタノール、ア
シル化剤として酸無水物を用いるシチジンのN4 −アミ
ノ基の選択的アシル化方法を記載している。製造された
化合物は、N4 −アセチル、N4 −ベンゾイルおよびN
4 −ブチリル−シチジンである。
よび81035196号(Asahi Chemica
l Ind KK)には、シチジンを5〜46個の炭素
原子を含有する脂肪酸から誘導される酸無水物と反応さ
せるN4 −アシル−シチジンの製造方法が記載されてい
る。この生成物は、親油性の紫外線吸収剤と述べられ、
また抗癌剤の製造の出発化合物としても有用であるとい
う。Watanabeら(Angew.Chem.,7
8:589,1986)は、溶媒としてメタノール、ア
シル化剤として酸無水物を用いるシチジンのN4 −アミ
ノ基の選択的アシル化方法を記載している。製造された
化合物は、N4 −アセチル、N4 −ベンゾイルおよびN
4 −ブチリル−シチジンである。
【0043】Reesら(Tetrahedron L
etters,29:2459〜2465,1965)
により、リボヌクレオシドのリボース残基上の2′位の
選択的アシル化方法が開示されている。2′−O−アセ
チルウリジン、2′−O−ベンジルウリジンおよび
2′,5′−ジ−O−アセチルウリジンを含めたウリジ
ン誘導体ならびに他の誘導体が製造された。これらの化
合物はオリゴ−リボヌクレオシド合成の中間体として製
造された。
etters,29:2459〜2465,1965)
により、リボヌクレオシドのリボース残基上の2′位の
選択的アシル化方法が開示されている。2′−O−アセ
チルウリジン、2′−O−ベンジルウリジンおよび
2′,5′−ジ−O−アセチルウリジンを含めたウリジ
ン誘導体ならびに他の誘導体が製造された。これらの化
合物はオリゴ−リボヌクレオシド合成の中間体として製
造された。
【0044】
【発明が解決しようとする課題】ウリジンおよびシチジ
ンのある種のアシル誘導体は公知であり、一方、上に要
約した研究は、ウリジンおよびシチジンの存在が様々の
生理学的および病理学的状態の緩和に重要であること、
またウリジンおよびシチジンの動物組織への供給を増大
させる方法がこれらのヌクレオシドの重要な供給源を与
えると考えられることを示しているが、動物の組織に、
高度な信頼できる治療効果を生じるのに十分なウリジン
およびシチジンを導入する方法の提供にはこれまで成功
した例がない。
ンのある種のアシル誘導体は公知であり、一方、上に要
約した研究は、ウリジンおよびシチジンの存在が様々の
生理学的および病理学的状態の緩和に重要であること、
またウリジンおよびシチジンの動物組織への供給を増大
させる方法がこれらのヌクレオシドの重要な供給源を与
えると考えられることを示しているが、動物の組織に、
高度な信頼できる治療効果を生じるのに十分なウリジン
およびシチジンを導入する方法の提供にはこれまで成功
した例がない。
【0045】
【課題を解決するための手段】したがって本発明の第一
の目的は、医薬的に有効な量のウリジンおよび/もしく
はシチジンまたはそれらの各誘導体を動物組織に送達さ
せるために効果的に使用できる医薬的に許容される化合
物を確認することである。
の目的は、医薬的に有効な量のウリジンおよび/もしく
はシチジンまたはそれらの各誘導体を動物組織に送達さ
せるために効果的に使用できる医薬的に許容される化合
物を確認することである。
【0046】本発明のさらに他の目的は、経口的または
非経口的に効果的な投与が可能で、毒性は低い一群のウ
リジンおよびシチジン誘導体を提供することである。本
発明のさらに他の関連する目的は、ウリジンおよびシチ
ジンの一群の誘導体であって、動物、好ましくはヒトに
投与した場合に、それらのヌクレオシドの胃腸管、血液
脳関門および他の生体膜の透過性を増大させることによ
ってシチジンおよびウリジンの生物学的利用性を実質的
に改善し、これらのヌクレオシドの動物組織への高レベ
ルの持続的送達を可能にする誘導体を提供することにあ
る。
非経口的に効果的な投与が可能で、毒性は低い一群のウ
リジンおよびシチジン誘導体を提供することである。本
発明のさらに他の関連する目的は、ウリジンおよびシチ
ジンの一群の誘導体であって、動物、好ましくはヒトに
投与した場合に、それらのヌクレオシドの胃腸管、血液
脳関門および他の生体膜の透過性を増大させることによ
ってシチジンおよびウリジンの生物学的利用性を実質的
に改善し、これらのヌクレオシドの動物組織への高レベ
ルの持続的送達を可能にする誘導体を提供することにあ
る。
【0047】本発明のさらに他の、さらに特定的な目的
は、心臓、筋肉、血漿、肝臓、骨、糖尿病性および神経
学的状態を含む様々な障害の治療のための一群のシチジ
ンおよびウリジン誘導体を提供することにある。本発明
のこれらの目的および他の目的は、ウリジンおよびシチ
ジンの新規なアシル誘導体の投与によって達成される。
は、心臓、筋肉、血漿、肝臓、骨、糖尿病性および神経
学的状態を含む様々な障害の治療のための一群のシチジ
ンおよびウリジン誘導体を提供することにある。本発明
のこれらの目的および他の目的は、ウリジンおよびシチ
ジンの新規なアシル誘導体の投与によって達成される。
【0048】広義には、ウリジンのアシル誘導体は、式
(I)
(I)
【化15】 (式中、R1 ,R2 ,R3 およびR4 は同種または異種
であってそれぞれ水素または代謝物のアシル基である。
ただし、上記R置換基の少なくとも1つは水素ではな
い)を有する化合物からなる。
であってそれぞれ水素または代謝物のアシル基である。
ただし、上記R置換基の少なくとも1つは水素ではな
い)を有する化合物からなる。
【0049】一態様においては、ウリジンのアシル誘導
体は、式(II)
体は、式(II)
【化16】
【0050】(式中、R1 ,R2 およびR3 は同種また
は異種であり、それぞれ水素または(a)炭素原子5〜
22個を有する直鎖脂肪酸、(b)グリシンならびにL
型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロ
シン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオ
ニン、シスチン、システイン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチン
およびオルニチンからなる群より選ばれるアミノ酸、
(c)炭素原子3〜22個を有するジカルボン酸、もし
くは(d)グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノール
ピルビン酸、リポ酸、パントテン酸、アセト酢酸、p−
アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸および
クレアチンからなる群の1種もしくは2種以上から選ば
れるカルボン酸のアシル基である。
は異種であり、それぞれ水素または(a)炭素原子5〜
22個を有する直鎖脂肪酸、(b)グリシンならびにL
型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロ
シン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオ
ニン、シスチン、システイン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチン
およびオルニチンからなる群より選ばれるアミノ酸、
(c)炭素原子3〜22個を有するジカルボン酸、もし
くは(d)グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノール
ピルビン酸、リポ酸、パントテン酸、アセト酢酸、p−
アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸および
クレアチンからなる群の1種もしくは2種以上から選ば
れるカルボン酸のアシル基である。
【0051】ただし、上記R1 ,R2 およびR3 の少な
くとも1つは水素ではなく、また上記置換基R1 ,R2
およびR3 のどれかが水素であり他の置換基が直鎖脂肪
酸である場合にはその直鎖脂肪酸は8〜22個の炭素原
子を有する)を有する誘導体、またはその医薬的に許容
される塩である。とくに好ましいジカルボン酸にはコハ
ク酸、フマール酸およびアジピン酸が包含される。他の
態様においては、本発明の目的は、上記式(I)におい
てR4 が水素ではない化合物であるウリジンのアシル誘
導体によっても達成される。
くとも1つは水素ではなく、また上記置換基R1 ,R2
およびR3 のどれかが水素であり他の置換基が直鎖脂肪
酸である場合にはその直鎖脂肪酸は8〜22個の炭素原
子を有する)を有する誘導体、またはその医薬的に許容
される塩である。とくに好ましいジカルボン酸にはコハ
ク酸、フマール酸およびアジピン酸が包含される。他の
態様においては、本発明の目的は、上記式(I)におい
てR4 が水素ではない化合物であるウリジンのアシル誘
導体によっても達成される。
【0052】本発明の目的はまた、式(III)
【化17】 (式中、R1 ,R2 ,R3 およびR4 は同種または異種
であって、それぞれ水素または代謝物のアシル基であ
る。ただし、上記R置換基の少なくとも1つは水素では
ない)を有する化合物からなるシチジンのアシル誘導体
の投与によって達成される。
であって、それぞれ水素または代謝物のアシル基であ
る。ただし、上記R置換基の少なくとも1つは水素では
ない)を有する化合物からなるシチジンのアシル誘導体
の投与によって達成される。
【0053】シチジン誘導体は式(III)において、
R置換基が同種または異種であってそれぞれ水素または
グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン
酸、アミノ酸、炭素原子2〜22個を有する脂肪酸、ジ
カルボン酸、リポ酸、パントテン酸、アセト酢酸、p−
アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸および
クレアチンからなる群の1種または2種以上から選択さ
れるカルボン酸から誘導されるアシル基である誘導体、
またはその医薬的に許容される塩であることが好まし
い。好ましいジカルボン酸にはコハク酸、フマール酸お
よびアジピン酸が包含される。
R置換基が同種または異種であってそれぞれ水素または
グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン
酸、アミノ酸、炭素原子2〜22個を有する脂肪酸、ジ
カルボン酸、リポ酸、パントテン酸、アセト酢酸、p−
アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸および
クレアチンからなる群の1種または2種以上から選択さ
れるカルボン酸から誘導されるアシル基である誘導体、
またはその医薬的に許容される塩であることが好まし
い。好ましいジカルボン酸にはコハク酸、フマール酸お
よびアジピン酸が包含される。
【0054】本発明はまた、上述の新規なアシル化リボ
ヌクレオシドの1種または2種以上を医薬的に許容され
る担体とからなる医薬組成物も包含する。これらの組成
物は、錠剤、糖衣錠、注射用溶液または他の剤型とする
ことができる。
ヌクレオシドの1種または2種以上を医薬的に許容され
る担体とからなる医薬組成物も包含する。これらの組成
物は、錠剤、糖衣錠、注射用溶液または他の剤型とする
ことができる。
【0055】本発明の新規な医薬組成物中には、ウリジ
ンのある種の公知アシル誘導体と医薬的に許容される担
体とからなる組成物も包含される。この種の組成物は、
式(I)または(II)において置換基R1 ,R2 ,R
3 およびR4 が先に定義したとおりであるウリジンのア
シル誘導体、またはその医薬的に許容される塩を包含す
る。ウリジンの好ましいアシル誘導体には、2′,
3′,5′−トリ−O−アセチルウリジン、2′,
3′,5′−トリ−O−プロピオニルウリジンまたは
2′,3′,5′−トリ−O−ブチリルウリジンが包含
される。
ンのある種の公知アシル誘導体と医薬的に許容される担
体とからなる組成物も包含される。この種の組成物は、
式(I)または(II)において置換基R1 ,R2 ,R
3 およびR4 が先に定義したとおりであるウリジンのア
シル誘導体、またはその医薬的に許容される塩を包含す
る。ウリジンの好ましいアシル誘導体には、2′,
3′,5′−トリ−O−アセチルウリジン、2′,
3′,5′−トリ−O−プロピオニルウリジンまたは
2′,3′,5′−トリ−O−ブチリルウリジンが包含
される。
【0056】本発明はまた、ある種のシチジンのアシル
誘導体と医薬的に許容される担体とを一緒に含有する医
薬組成物を包含する。このようなアシル誘導体は、式
(III)においてR1 ,R2 ,R3 およびR4 が上述
の定義のとおりである誘導体またはその医薬的に許容さ
れる塩を包含する。シチジンの好ましいアシル誘導体に
は、2′,3′,5′−トリ−O−アセチルシチジン、
2′,3′,5′−トリ−O−プロピオニルシチジンま
たは2′,3′,5′−トリ−O−ブチリルシチジンが
包含される。
誘導体と医薬的に許容される担体とを一緒に含有する医
薬組成物を包含する。このようなアシル誘導体は、式
(III)においてR1 ,R2 ,R3 およびR4 が上述
の定義のとおりである誘導体またはその医薬的に許容さ
れる塩を包含する。シチジンの好ましいアシル誘導体に
は、2′,3′,5′−トリ−O−アセチルシチジン、
2′,3′,5′−トリ−O−プロピオニルシチジンま
たは2′,3′,5′−トリ−O−ブチリルシチジンが
包含される。
【0057】外因性ウリジンまたはシチジンの動物組織
への送達は、上述のアシル誘導体の1種または2種以上
の有効量を動物に投与することによって有利に達成され
た。さらに、動物組織の生理学的または病理学的状態
は、上述のアシル誘導体の有効量を動物に投与すること
によりその組織へのウリジンまたはシチジンの生物学的
利用性を上昇させ、その代謝機能を支持することによっ
て有利に治療できることが明らかにされた。
への送達は、上述のアシル誘導体の1種または2種以上
の有効量を動物に投与することによって有利に達成され
た。さらに、動物組織の生理学的または病理学的状態
は、上述のアシル誘導体の有効量を動物に投与すること
によりその組織へのウリジンまたはシチジンの生物学的
利用性を上昇させ、その代謝機能を支持することによっ
て有利に治療できることが明らかにされた。
【0058】本発明は、これらのアシル誘導体の、心機
能不全および心筋梗塞の治療、肝疾患または傷害の治
療、筋能率、肺疾患、糖尿病、中枢神経系疾患たとえば
脳血管障害、パーキンソン病および老人痴呆の治療を含
めた生理学的および病理学的な各種状態の処置に対する
使用を意図する。本発明の化合物は、シチジンおよびウ
リジンの胃腸管および他の生体膜の透過性を増強し、そ
の早期分解を防止することにより、上述のヌクレオシド
の生物学的利用性を改善する。本発明のアシル誘導体の
有利な使用は、これらのアシル誘導体1種または2種以
上の有効量と医薬的に許容される担体からなる上述の組
成物を投与することによって行われる。
能不全および心筋梗塞の治療、肝疾患または傷害の治
療、筋能率、肺疾患、糖尿病、中枢神経系疾患たとえば
脳血管障害、パーキンソン病および老人痴呆の治療を含
めた生理学的および病理学的な各種状態の処置に対する
使用を意図する。本発明の化合物は、シチジンおよびウ
リジンの胃腸管および他の生体膜の透過性を増強し、そ
の早期分解を防止することにより、上述のヌクレオシド
の生物学的利用性を改善する。本発明のアシル誘導体の
有利な使用は、これらのアシル誘導体1種または2種以
上の有効量と医薬的に許容される担体からなる上述の組
成物を投与することによって行われる。
【0059】シチジンおよびウリジンのアシル誘導体の
投与は、非誘導化合物の投与に比し、ある種の利点を提
供する。アシル置換基は、ヌクレオシドの新油性を増大
させるように選択することが可能で、その胃腸管からの
血流中への輸送を改善する。このアシル化誘導体は経口
的に投与して有効である。これらのアシル誘導体は、
腸、肝臓、他の臓器および血流中のヌクレオシドデアミ
ナーゼおよびヌクレオシドホスホリラーゼによる異化に
抵抗性を示す。したがって、本発明のアシル化誘導体の
経口的または非経口的投与は、これらのリボヌクレオシ
ドの動物組織への高レベルでの持続的送達を可能にす
る。
投与は、非誘導化合物の投与に比し、ある種の利点を提
供する。アシル置換基は、ヌクレオシドの新油性を増大
させるように選択することが可能で、その胃腸管からの
血流中への輸送を改善する。このアシル化誘導体は経口
的に投与して有効である。これらのアシル誘導体は、
腸、肝臓、他の臓器および血流中のヌクレオシドデアミ
ナーゼおよびヌクレオシドホスホリラーゼによる異化に
抵抗性を示す。したがって、本発明のアシル化誘導体の
経口的または非経口的投与は、これらのリボヌクレオシ
ドの動物組織への高レベルでの持続的送達を可能にす
る。
【0060】図面の説明 図1 :この図は、非傷害(食塩水のみ投与)ラット、実
験心筋傷害、非処置(食塩水のみ投与)ラットおよびト
リアセチルウリジン(TAU)とトリアセチルシチジン
(TAC)を実験的心筋傷害後に投与されたラットの基
礎心臓作業拍出量を示す。図2 :この図は、対照ラット、非処置ラットおよび実験
的心筋傷害後にTAUおよびTACを投与されたラット
の基礎左室収縮期圧を示す。
験心筋傷害、非処置(食塩水のみ投与)ラットおよびト
リアセチルウリジン(TAU)とトリアセチルシチジン
(TAC)を実験的心筋傷害後に投与されたラットの基
礎心臓作業拍出量を示す。図2 :この図は、対照ラット、非処置ラットおよび実験
的心筋傷害後にTAUおよびTACを投与されたラット
の基礎左室収縮期圧を示す。
【0061】図3:この図は、対照ラット、非処置ラッ
トおよび実験的心筋傷害後にTAUおよびTACを投与
されたラットの基礎左室最大収縮率を示す。図4 :この図は、対照ラット、非処置ラットおよび実験
的心筋傷害後にTAUおよびTACを投与されたラット
の基礎左室最大拡張率を示す。図5 :この図は、対照ラット、非処置ラットおよび実験
的心筋傷害後にTAUおよびTACを投与されたラット
の基礎心拍数を示す。
トおよび実験的心筋傷害後にTAUおよびTACを投与
されたラットの基礎左室最大収縮率を示す。図4 :この図は、対照ラット、非処置ラットおよび実験
的心筋傷害後にTAUおよびTACを投与されたラット
の基礎左室最大拡張率を示す。図5 :この図は、対照ラット、非処置ラットおよび実験
的心筋傷害後にTAUおよびTACを投与されたラット
の基礎心拍数を示す。
【0062】図6:この図は、対照ラット、非処置ラッ
トおよび実験的心筋傷害後にTAUおよびTACならび
にノルエピネフリンを投与されたラットの最大心臓作業
拍出量を示す。図7 :この図は、対照ラット、非処置ラットおよび実験
的心筋傷害後にTAUおよびTACならびにノルエピネ
フリンを投与されたラットの最大左室収縮期圧を示す。図8 :この図は、対照ラット、非処置ラットおよび実験
的心筋傷害後にTAUおよびTACならびにノルエピネ
フリンを投与されたラットの最大左室収縮率(最大)を
示す。
トおよび実験的心筋傷害後にTAUおよびTACならび
にノルエピネフリンを投与されたラットの最大心臓作業
拍出量を示す。図7 :この図は、対照ラット、非処置ラットおよび実験
的心筋傷害後にTAUおよびTACならびにノルエピネ
フリンを投与されたラットの最大左室収縮期圧を示す。図8 :この図は、対照ラット、非処置ラットおよび実験
的心筋傷害後にTAUおよびTACならびにノルエピネ
フリンを投与されたラットの最大左室収縮率(最大)を
示す。
【0063】図9:この図は、対照ラット、非処置ラッ
トおよび実験的心筋傷害後にTAUおよびTACならび
にノルエピネフリンを投与されたラットの最大左室拡張
率(最大)を示す。図10 :この図は、対照ラット、非処置ラットおよび実
験的心筋傷害後にTAUおよびTACならびにノルエピ
ネフリンを投与されたラットの心拍数(最大)を示す。図11 :この図は、肝傷害ラットにTAUおよびTAC
または水(対照)を投与した場合の血漿BSPクリアラ
ンスを示す。
トおよび実験的心筋傷害後にTAUおよびTACならび
にノルエピネフリンを投与されたラットの最大左室拡張
率(最大)を示す。図10 :この図は、対照ラット、非処置ラットおよび実
験的心筋傷害後にTAUおよびTACならびにノルエピ
ネフリンを投与されたラットの心拍数(最大)を示す。図11 :この図は、肝傷害ラットにTAUおよびTAC
または水(対照)を投与した場合の血漿BSPクリアラ
ンスを示す。
【0064】好ましい態様の説明 用語の定義 「代謝物」の語は、代謝反応によって生成するかまたは
それに関与する化合物を意味する。本出願との関係で
は、代謝物は、ヒト体内で合成されることが知られてい
るカルボン酸のみでなく、他の動物または植物源に由来
する天然のカルボン酸(ただし、抽出されるよりも合成
される場合の方が多い)をも包含する。
それに関与する化合物を意味する。本出願との関係で
は、代謝物は、ヒト体内で合成されることが知られてい
るカルボン酸のみでなく、他の動物または植物源に由来
する天然のカルボン酸(ただし、抽出されるよりも合成
される場合の方が多い)をも包含する。
【0065】限定基準は、その化合物が実質的に非毒
性、生物適合性でなければならないこと、in viv
oにおいて容易に代謝経路内に入って、提案される用量
での長期間の使用時にも実質的に毒性を生じないことで
ある。この化合物は、カルボン酸の腎内濃度が望ましく
ない著しい酸性を招来しないように、そのまま(または
解毒反応によって抱合されて)排泄されるよりも、代謝
されるものであることが好ましい。したがって、通常ま
たは容易に、中間的、異化的または同化的代謝系に参画
するカルボン酸が好ましい置換基である。これらのカル
ボン酸は分子量1000ダルトン未満が好ましい。
性、生物適合性でなければならないこと、in viv
oにおいて容易に代謝経路内に入って、提案される用量
での長期間の使用時にも実質的に毒性を生じないことで
ある。この化合物は、カルボン酸の腎内濃度が望ましく
ない著しい酸性を招来しないように、そのまま(または
解毒反応によって抱合されて)排泄されるよりも、代謝
されるものであることが好ましい。したがって、通常ま
たは容易に、中間的、異化的または同化的代謝系に参画
するカルボン酸が好ましい置換基である。これらのカル
ボン酸は分子量1000ダルトン未満が好ましい。
【0066】「医薬的に許容される塩」の語は、本発明
のヌクレオシド誘導体の医薬的に許容される酸の付加塩
を意味する。許容される酸には、硫酸、塩酸またはリン
酸が包含されるが、これらに限定されるものではない。
「共投与」の語は、アシルヌクレオチド誘導体の少なく
とも2種類が、それぞれ薬理活性発現期が重複するよう
な時間内に投与されることを意味する。
のヌクレオシド誘導体の医薬的に許容される酸の付加塩
を意味する。許容される酸には、硫酸、塩酸またはリン
酸が包含されるが、これらに限定されるものではない。
「共投与」の語は、アシルヌクレオチド誘導体の少なく
とも2種類が、それぞれ薬理活性発現期が重複するよう
な時間内に投与されることを意味する。
【0067】「アシル誘導体」は、シチジンまたはウリ
ジンのリボース残基の1個もしくは2個以上の遊離ヒド
ロキル基にカルボン酸から誘導される実質的に非毒性の
有機アシル置換基がエステル結合でおよび/またはシチ
ジンもしくはウリジンのピリミジン環の一級もしくは二
級アミンに上述のような置換基がアミド結合で結合した
シチジンまたはウリジンの誘導体を意味する。このよう
なアシル置換基は酢酸、脂肪酸、アミノ酸、リポ酸、グ
リコール酸、乳酸、エノールピルビン酸、ピルビン酸、
オロト酸、アセト酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、クレアチ
ン酸、コハク酸、酒石酸、フマール酸、アジピン酸およ
びp−アミノ安息香酸から誘導される置換基があるが、
これらに限定されるものではない。好ましいアシル置換
基は通常、生体内に食餌成分または中間的代謝物として
存在するカルボン酸に由来し、in vivoでリボヌ
クレオシドから切断されても非毒性である基が好まし
い。
ジンのリボース残基の1個もしくは2個以上の遊離ヒド
ロキル基にカルボン酸から誘導される実質的に非毒性の
有機アシル置換基がエステル結合でおよび/またはシチ
ジンもしくはウリジンのピリミジン環の一級もしくは二
級アミンに上述のような置換基がアミド結合で結合した
シチジンまたはウリジンの誘導体を意味する。このよう
なアシル置換基は酢酸、脂肪酸、アミノ酸、リポ酸、グ
リコール酸、乳酸、エノールピルビン酸、ピルビン酸、
オロト酸、アセト酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、クレアチ
ン酸、コハク酸、酒石酸、フマール酸、アジピン酸およ
びp−アミノ安息香酸から誘導される置換基があるが、
これらに限定されるものではない。好ましいアシル置換
基は通常、生体内に食餌成分または中間的代謝物として
存在するカルボン酸に由来し、in vivoでリボヌ
クレオシドから切断されても非毒性である基が好まし
い。
【0068】「脂肪酸」は炭素原子2〜22個を有する
脂肪族カルボン酸である。このような脂肪酸は飽和、部
分飽和または多不飽和脂肪酸であってもよい。「アミノ
酸」には、グリシン、ならびにL型のアラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロ
シン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオ
ニン、システィン、シスチン、メチオニン、トリプトフ
ァン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リ
ジン、ヒスチジン、オルニチン、およびヒドロキシリジ
ンが包含されるがこれらに限定されるものではない。本
発明はこれによって限定されるものではなく、本発明の
他の天然のアミノ酸を包含することを意図するものであ
る。
脂肪族カルボン酸である。このような脂肪酸は飽和、部
分飽和または多不飽和脂肪酸であってもよい。「アミノ
酸」には、グリシン、ならびにL型のアラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロ
シン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオ
ニン、システィン、シスチン、メチオニン、トリプトフ
ァン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リ
ジン、ヒスチジン、オルニチン、およびヒドロキシリジ
ンが包含されるがこれらに限定されるものではない。本
発明はこれによって限定されるものではなく、本発明の
他の天然のアミノ酸を包含することを意図するものであ
る。
【0069】ウリジンおよびシチジンの親油性アシル誘
導体は、ヌクレオシドの動物胃腸管の透過性を増強させ
るのに有用である。この場合の動物としてはヒトが最も
重要である。しかしながら、本発明はヒトに限定される
ものではなく、本発明のアシル誘導体による処置で利益
ある効果が得られるすべての動物を包含することを意図
している。
導体は、ヌクレオシドの動物胃腸管の透過性を増強させ
るのに有用である。この場合の動物としてはヒトが最も
重要である。しかしながら、本発明はヒトに限定される
ものではなく、本発明のアシル誘導体による処置で利益
ある効果が得られるすべての動物を包含することを意図
している。
【0070】本発明は作用機構によって拘束されるもの
ではないが、本発明の化合物は、シチジンおよびウリジ
ンの生物学的利用性を増大させることにより、組織の再
生、修復、機能性、傷害に対する抵抗性および生理学的
要求に対する適応性が改善され、有益な効果を発揮する
ものと考えられる。本発明の化合物には同時に、ヌクレ
オシド同化体たとえばヌクレオチドまたはヌクレオチド
誘導補因子の生物学的利用性を増大させる働きも考えら
れる。
ではないが、本発明の化合物は、シチジンおよびウリジ
ンの生物学的利用性を増大させることにより、組織の再
生、修復、機能性、傷害に対する抵抗性および生理学的
要求に対する適応性が改善され、有益な効果を発揮する
ものと考えられる。本発明の化合物には同時に、ヌクレ
オシド同化体たとえばヌクレオチドまたはヌクレオチド
誘導補因子の生物学的利用性を増大させる働きも考えら
れる。
【0071】ヌクレオシド自体の投与もその生物学的利
用性を上昇させるが、急速な異化により、ヌクレオチド
レベルの有意な上昇は生じ得ない。すなわち、必ずしも
血漿レベルの増大を達成する必要はない。何故なら、ヌ
クレオシドレベルは低くても細胞によって急速に取り込
まれ、一方高レベルでは飽和して、過剰分は分解されて
しまう。本発明は低レベルのヌクレオシドを持続的に供
給することにより有効であるものと考えられる。
用性を上昇させるが、急速な異化により、ヌクレオチド
レベルの有意な上昇は生じ得ない。すなわち、必ずしも
血漿レベルの増大を達成する必要はない。何故なら、ヌ
クレオシドレベルは低くても細胞によって急速に取り込
まれ、一方高レベルでは飽和して、過剰分は分解されて
しまう。本発明は低レベルのヌクレオシドを持続的に供
給することにより有効であるものと考えられる。
【0072】生体膜透過性を増大させるシチジンまたは
ウリジンの好ましいアシル誘導体は、母体のヌクレオシ
ドよりも親油性の高い誘導体である。一般に、親油性ア
シル誘導体は、非極性の(カルボキシレート基は除い
て)アシル置換基を有する。このようなアシル置換基は
酢酸、リポ酸および脂肪酸を含む酸から誘導されるが、
これらに限定されるものではない。本発明の技術分野の
熟練者であれば、特定のアシル誘導体が非誘導ヌクレオ
シドよりも親油性であるか否かを、標準的技術、すなわ
ち水−オクタノール混合物中で測定される分配係数の比
較によって測定することができる。アシル化ヌクレオシ
ド誘導体は胃腸管を透過して血流に入ったのちまたは他
の生体膜を通過したのち、アシル置換基が血漿および組
織エステラーゼ(またはアミダーゼ)で切断されて遊離
のヌクレオシドを与える。
ウリジンの好ましいアシル誘導体は、母体のヌクレオシ
ドよりも親油性の高い誘導体である。一般に、親油性ア
シル誘導体は、非極性の(カルボキシレート基は除い
て)アシル置換基を有する。このようなアシル置換基は
酢酸、リポ酸および脂肪酸を含む酸から誘導されるが、
これらに限定されるものではない。本発明の技術分野の
熟練者であれば、特定のアシル誘導体が非誘導ヌクレオ
シドよりも親油性であるか否かを、標準的技術、すなわ
ち水−オクタノール混合物中で測定される分配係数の比
較によって測定することができる。アシル化ヌクレオシ
ド誘導体は胃腸管を透過して血流に入ったのちまたは他
の生体膜を通過したのち、アシル置換基が血漿および組
織エステラーゼ(またはアミダーゼ)で切断されて遊離
のヌクレオシドを与える。
【0073】in vivoにおけるアシル置換基の除
去速度は、血漿および組織の脱アシル化酵素(最初はエ
ステラーゼまたはアミダーゼ)の特異性の函数である。
シチジンまたはウリジンのピリミジン環のアミノ基にア
ミド結合によって結合したアシル置換基はリボースのヒ
ドロキシル基にエステル結合で結合したアシル基よりも
徐々に切断される。
去速度は、血漿および組織の脱アシル化酵素(最初はエ
ステラーゼまたはアミダーゼ)の特異性の函数である。
シチジンまたはウリジンのピリミジン環のアミノ基にア
ミド結合によって結合したアシル置換基はリボースのヒ
ドロキシル基にエステル結合で結合したアシル基よりも
徐々に切断される。
【0074】極性および非極性の両アシル基を含有する
アシルヌクレオシド誘導体を製造することも可能であ
る。極性アシル置換基は胃腸管からのヌクレオシド誘導
体の通過を遅延させ、1回投与後の化合物の血流中への
さらに持続的な送達を可能にする。極性基は腸管内に存
在するエステラーゼ、アミダーゼまたはぺプチダーゼに
よって切断され、非極性アシル基をもつヌクレオシドを
与え、これがついで効率的に循環内に入る。非極性アシ
ル置換基より速やかに切断される極性アシル置換基は、
本技術分野の熟練者によれば、繁雑な実験を行わないで
も容易に選択できるものである。
アシルヌクレオシド誘導体を製造することも可能であ
る。極性アシル置換基は胃腸管からのヌクレオシド誘導
体の通過を遅延させ、1回投与後の化合物の血流中への
さらに持続的な送達を可能にする。極性基は腸管内に存
在するエステラーゼ、アミダーゼまたはぺプチダーゼに
よって切断され、非極性アシル基をもつヌクレオシドを
与え、これがついで効率的に循環内に入る。非極性アシ
ル置換基より速やかに切断される極性アシル置換基は、
本技術分野の熟練者によれば、繁雑な実験を行わないで
も容易に選択できるものである。
【0075】アシル誘導体はまた、血漿および非標的組
織内の酵素によるヌクレオシド残基の分解を受けにく
く、腎臓を介する血流からの消失も受けにくい。非経口
投与のためには、極性アシル置換体をもつアシル誘導
体、したがって水溶性であるが初期の分解または消失に
抵抗性である誘導の使用が有利である。このような適応
に好ましいアシル誘導体にはグリコレートおよびラクテ
ートならびに極性側鎖を有するアミノ酸から誘導される
誘導体が好ましい。
織内の酵素によるヌクレオシド残基の分解を受けにく
く、腎臓を介する血流からの消失も受けにくい。非経口
投与のためには、極性アシル置換体をもつアシル誘導
体、したがって水溶性であるが初期の分解または消失に
抵抗性である誘導の使用が有利である。このような適応
に好ましいアシル誘導体にはグリコレートおよびラクテ
ートならびに極性側鎖を有するアミノ酸から誘導される
誘導体が好ましい。
【0076】治療的使用 シチジンのアシル誘導体の投与は、小児呼吸窮迫性症候
群(IRDS)を含めた肺疾患、および肺機能に影響す
る代謝性疾患の治療に有用である。アシル誘導体は肺に
おいてリン脂質の生合成および界面活性剤生成を支持し
また増強するように思われる。界面活性剤の主成分、ホ
スファチジルコリンはシチジンジホスホコリンから誘導
される。したがって、シチジンのアシル化型の投与は、
肺細胞のリン脂質の合成および界面活性剤生成能を支持
し増強するのであろう。シチジンアシル誘導体の有益な
効果は、ウリジンアシル誘導体の共投与で増大する。
群(IRDS)を含めた肺疾患、および肺機能に影響す
る代謝性疾患の治療に有用である。アシル誘導体は肺に
おいてリン脂質の生合成および界面活性剤生成を支持し
また増強するように思われる。界面活性剤の主成分、ホ
スファチジルコリンはシチジンジホスホコリンから誘導
される。したがって、シチジンのアシル化型の投与は、
肺細胞のリン脂質の合成および界面活性剤生成能を支持
し増強するのであろう。シチジンアシル誘導体の有益な
効果は、ウリジンアシル誘導体の共投与で増大する。
【0077】さらに、シチジンのアシル誘導体の投与は
神経障害の治療に有用である。このアシル誘導体は、脳
低酸素または卒中時またはその後に、脳のリン脂質組成
を回復させまたは維持することによりその活性を発揮す
る。シチジンのアシル誘導体の投与はまた、変性疾患の
発症または進行を遅延させるのに有用である。脳血管障
害、パーキンソン病、および脳失調のような障害はリン
脂質レベルと関連づけられてきた。ウリジンのアシル誘
導体は、シチジンのアシル誘導体と共投与してその効果
を増強し有利である。
神経障害の治療に有用である。このアシル誘導体は、脳
低酸素または卒中時またはその後に、脳のリン脂質組成
を回復させまたは維持することによりその活性を発揮す
る。シチジンのアシル誘導体の投与はまた、変性疾患の
発症または進行を遅延させるのに有用である。脳血管障
害、パーキンソン病、および脳失調のような障害はリン
脂質レベルと関連づけられてきた。ウリジンのアシル誘
導体は、シチジンのアシル誘導体と共投与してその効果
を増強し有利である。
【0078】シチジンおよびウリジンのアシル誘導体の
投与は、脳血管性痴呆およびパーキンソン病の治療に有
効である。脳血管性痴呆およびパーキンソン病は、徐々
に、一般的に対称性の、仮借なく進行するニューロンの
脱落を生じる。小脳失調は主としてプルキンエ細胞の影
響する神経細胞の欠落によって特徴づけられている。し
たがって、シチジンおよびウリジンのアシル誘導体の投
与は、リン脂質の生合成を増大させ、脳血管性障害、パ
ーキンソン病および小脳失調の進行を緩和して、その活
性を発揮する。
投与は、脳血管性痴呆およびパーキンソン病の治療に有
効である。脳血管性痴呆およびパーキンソン病は、徐々
に、一般的に対称性の、仮借なく進行するニューロンの
脱落を生じる。小脳失調は主としてプルキンエ細胞の影
響する神経細胞の欠落によって特徴づけられている。し
たがって、シチジンおよびウリジンのアシル誘導体の投
与は、リン脂質の生合成を増大させ、脳血管性障害、パ
ーキンソン病および小脳失調の進行を緩和して、その活
性を発揮する。
【0079】本発明はまた、生体の核酸合成能力が最適
以下の生理学的また病理学的状態の治療に関する。これ
らの状態には、糖尿病、老化、および副腎不全が包含さ
れる。シチジンおよびウリジンのアシル誘導体の投与
は、高レベルのシチジンおよびウリジンの持続的送達を
与えることにより、細胞の自己再生に重要な酵素の生合
成に必要なヌクレオチドの十分なプールを与える。
以下の生理学的また病理学的状態の治療に関する。これ
らの状態には、糖尿病、老化、および副腎不全が包含さ
れる。シチジンおよびウリジンのアシル誘導体の投与
は、高レベルのシチジンおよびウリジンの持続的送達を
与えることにより、細胞の自己再生に重要な酵素の生合
成に必要なヌクレオチドの十分なプールを与える。
【0080】本発明は何らかの作用様式によって限定さ
れるものではないが、本発明の組成物はそれ自体でまた
はそれによって、新たな合成がヌクレオチドおよび核酸
の合成の至適速度の維持に不十分な状態において、ヌク
レオチドおよび核酸合成ならびにタンパク合成を増大す
ることによって作用するものと考えられる。すなわち、
本発明の化合物は、心不全、心筋梗塞、肝硬変を含めた
肝疾患の治療に、また核酸合成したがってタンパク合成
を促進することにより糖尿病の病態を改善することによ
り、有用性が見出される。
れるものではないが、本発明の組成物はそれ自体でまた
はそれによって、新たな合成がヌクレオチドおよび核酸
の合成の至適速度の維持に不十分な状態において、ヌク
レオチドおよび核酸合成ならびにタンパク合成を増大す
ることによって作用するものと考えられる。すなわち、
本発明の化合物は、心不全、心筋梗塞、肝硬変を含めた
肝疾患の治療に、また核酸合成したがってタンパク合成
を促進することにより糖尿病の病態を改善することによ
り、有用性が見出される。
【0081】ウリジンおよびシチジンのアシル誘導体は
心筋梗塞後の心室機能の改善に、また心不全治療または
予防のために投与することができる。本発明はアシルヌ
クレオシド誘導体は、カルシウム封鎖に関与する細胞機
構を支持し、それによって細胞のATP再生を維持もし
くは支持し、心筋傷害のある種の有害な作用を防止し、
治療するのに重要な治療的価値を有する。本発明の組成
物は、心不全の治療に使用される薬剤、たとえばジギタ
リス、利尿剤およびカテコールアミンと共投与すること
ができる。
心筋梗塞後の心室機能の改善に、また心不全治療または
予防のために投与することができる。本発明はアシルヌ
クレオシド誘導体は、カルシウム封鎖に関与する細胞機
構を支持し、それによって細胞のATP再生を維持もし
くは支持し、心筋傷害のある種の有害な作用を防止し、
治療するのに重要な治療的価値を有する。本発明の組成
物は、心不全の治療に使用される薬剤、たとえばジギタ
リス、利尿剤およびカテコールアミンと共投与すること
ができる。
【0082】カルシウム封鎖およびRNA生合成に関与
する生化学的過程を支持する物質を心臓に提供すること
により、負荷誘発心筋傷害の緩和および安定な機能亢進
を促進することが可能である。ウリジンおよびシチジン
はこの関係で有用な化合物である。ウリジンは心筋機能
亢進の支持にin vivoでは比較的に無効と報告さ
れてきたが、これはウリジンが血漿および組織酵素によ
って急速に分解され、その結果、心臓による利用が妨げ
られるためである。本発明は一部、徐々に長時間にわた
って血流中に遊離のウリジンを放出するアシル誘導体の
投与により、心臓へのウリジンの送達を改善できること
の発見に基づくものである。
する生化学的過程を支持する物質を心臓に提供すること
により、負荷誘発心筋傷害の緩和および安定な機能亢進
を促進することが可能である。ウリジンおよびシチジン
はこの関係で有用な化合物である。ウリジンは心筋機能
亢進の支持にin vivoでは比較的に無効と報告さ
れてきたが、これはウリジンが血漿および組織酵素によ
って急速に分解され、その結果、心臓による利用が妨げ
られるためである。本発明は一部、徐々に長時間にわた
って血流中に遊離のウリジンを放出するアシル誘導体の
投与により、心臓へのウリジンの送達を改善できること
の発見に基づくものである。
【0083】ウリジンのアシル誘導体は低酸素または無
酸素の処置のために投与することができる。これらのア
シル誘導体は、グリコーゲン合成に必要な中間体、ウリ
ジンジホスホグルコースの生合成を増大することによっ
て作用し、組織の低酸素または無酸素に対する抵抗性を
改善し、組織とくに心臓の機能に保持するものと考えら
れる。ウリジンアシル誘導体は、低酸素、無酸素、虚
血、過剰のカテコールアミン作動性刺激、およびジゴキ
シン中毒の処置に使用できる。
酸素の処置のために投与することができる。これらのア
シル誘導体は、グリコーゲン合成に必要な中間体、ウリ
ジンジホスホグルコースの生合成を増大することによっ
て作用し、組織の低酸素または無酸素に対する抵抗性を
改善し、組織とくに心臓の機能に保持するものと考えら
れる。ウリジンアシル誘導体は、低酸素、無酸素、虚
血、過剰のカテコールアミン作動性刺激、およびジゴキ
シン中毒の処置に使用できる。
【0084】本発明の化合物はまた、糖尿病のある種の
持続する合併症の阻止のための有用性が見出されてい
る。この合併症には、神経障害、動脈障害、冠動脈硬化
症および心筋梗塞の両者の危険の増大、失明等が包含さ
れる。糖尿病では新たなヌクレオチド合成が抑制されて
いるので、外因性のヌクレオチドのアシル誘導体は糖尿
病の処置に治療的価値を有する。さらに誘導型のヌクレ
オシドは、細胞の自己再生に重要な酵素の生合成に必要
なヌクレオシドの十分なプールを与えるために投与でき
る。したがって、本発明はまた、たとえば糖尿病性肝ま
たは血管疾患の、本発明のアシルヌクレオシド誘導体の
投与による治療に関する。アシルヌクレオシド誘導体は
また、要求の増大に応じた筋過栄養または機能亢進の支
持または増大に有用である。このような要求は持続的な
活動の後に生じる。
持続する合併症の阻止のための有用性が見出されてい
る。この合併症には、神経障害、動脈障害、冠動脈硬化
症および心筋梗塞の両者の危険の増大、失明等が包含さ
れる。糖尿病では新たなヌクレオチド合成が抑制されて
いるので、外因性のヌクレオチドのアシル誘導体は糖尿
病の処置に治療的価値を有する。さらに誘導型のヌクレ
オシドは、細胞の自己再生に重要な酵素の生合成に必要
なヌクレオシドの十分なプールを与えるために投与でき
る。したがって、本発明はまた、たとえば糖尿病性肝ま
たは血管疾患の、本発明のアシルヌクレオシド誘導体の
投与による治療に関する。アシルヌクレオシド誘導体は
また、要求の増大に応じた筋過栄養または機能亢進の支
持または増大に有用である。このような要求は持続的な
活動の後に生じる。
【0085】好ましいアシル置換基にはアセチル、プロ
ピオニルおよびブチリル基が包含される。好ましいアシ
ルヌクレオシド誘導体には、2′,3′,5′−トリ−
O−アセチルシチジン、2′,3′,5′−トリ−O−
アセチルウリジン、2′,3′,5′−トリ−O−プロ
ピオニルウリジン、2′,3′,5′−トリ−O−プロ
ピオニルシチジン、2′,3′,5′−トリ−O−ブチ
リルシチジンおよび2′,3′,5′−トリ−O−ブチ
リルウリジンが包含される。シチジンおよびウリジンの
両アシル誘導体を共投与することも有利である。
ピオニルおよびブチリル基が包含される。好ましいアシ
ルヌクレオシド誘導体には、2′,3′,5′−トリ−
O−アセチルシチジン、2′,3′,5′−トリ−O−
アセチルウリジン、2′,3′,5′−トリ−O−プロ
ピオニルウリジン、2′,3′,5′−トリ−O−プロ
ピオニルシチジン、2′,3′,5′−トリ−O−ブチ
リルシチジンおよび2′,3′,5′−トリ−O−ブチ
リルウリジンが包含される。シチジンおよびウリジンの
両アシル誘導体を共投与することも有利である。
【0086】代表的な投与剤型は、シチジンおよび/ま
たはウリジン10〜3000mg相当量をそのアシル誘
導体またはその医薬的に許容される塩の形で含有し、1
日に1〜3回投与される。これは、たとえば2′,
3′,5′−トリ−O−アセチルシチジンおよび2′,
3′,5′−トリ−O−アセチルウリジン15〜450
0mgに相当する。心不全、心筋梗塞およびその結果と
しての高血圧の治療に際しては、ウリジンのアシル誘導
体25〜100モル%をシチジンのアシル誘導体75〜
0モル%と共投与できる。ただし、シチジンとウリジン
のアシル誘導体の量は100モル%を越えない。たとえ
ば、2′,3′,5′−トリ−O−アセチルウリジン1
125〜4500mgを2′,3′,5′−トリ−O−
アセチルシチジン0〜3475mgとともに投与する。
たはウリジン10〜3000mg相当量をそのアシル誘
導体またはその医薬的に許容される塩の形で含有し、1
日に1〜3回投与される。これは、たとえば2′,
3′,5′−トリ−O−アセチルシチジンおよび2′,
3′,5′−トリ−O−アセチルウリジン15〜450
0mgに相当する。心不全、心筋梗塞およびその結果と
しての高血圧の治療に際しては、ウリジンのアシル誘導
体25〜100モル%をシチジンのアシル誘導体75〜
0モル%と共投与できる。ただし、シチジンとウリジン
のアシル誘導体の量は100モル%を越えない。たとえ
ば、2′,3′,5′−トリ−O−アセチルウリジン1
125〜4500mgを2′,3′,5′−トリ−O−
アセチルシチジン0〜3475mgとともに投与する。
【0087】脳血管障害、糖尿病、肝傷害および肝疾患
の治療には、また筋の機能性を増大させるためには、ウ
リジンのアシル誘導体25〜75モル%をシチジンのア
シル誘導体75〜25モル%と共投与できる。ただしウ
リジンとシチジンのアシル誘導体の量は100モル%を
越えない。たとえば、2′,3′,5′−トリ−O−ア
セチルウリジン1125〜3375mgが2′,3′,
5′−トリ−O−アセチルシチジン1125〜3375
mgと共投与される。
の治療には、また筋の機能性を増大させるためには、ウ
リジンのアシル誘導体25〜75モル%をシチジンのア
シル誘導体75〜25モル%と共投与できる。ただしウ
リジンとシチジンのアシル誘導体の量は100モル%を
越えない。たとえば、2′,3′,5′−トリ−O−ア
セチルウリジン1125〜3375mgが2′,3′,
5′−トリ−O−アセチルシチジン1125〜3375
mgと共投与される。
【0088】呼吸窮迫症候群の治療のためには、シチジ
ンのアシル誘導体25〜100モル%をウリジンのアシ
ル誘導体75〜0モル%と共投与できる。ただし、ウリ
ジンとシチジンのアシル誘導体の量は100モル%を越
えない。たとえば2′,3′,5′−トリ−O−アセチ
ルシチジン1125〜4500mgを2′,3′,5′
−トリ−O−アセチルウリジン0〜3375mgと共投
与される。
ンのアシル誘導体25〜100モル%をウリジンのアシ
ル誘導体75〜0モル%と共投与できる。ただし、ウリ
ジンとシチジンのアシル誘導体の量は100モル%を越
えない。たとえば2′,3′,5′−トリ−O−アセチ
ルシチジン1125〜4500mgを2′,3′,5′
−トリ−O−アセチルウリジン0〜3375mgと共投
与される。
【0089】治療的投与例 心不全 シチジンおよびウリジンのアシル誘導体は数種の心不全
の治療に有用である。これらの誘導体は、高血圧による
心臓への負荷の増大の場合の持続性の補償的機能亢進の
維持に、またたとえばとくに心筋梗塞後の心臓の生存部
分の機能の支持に有効である。後者の場合は、梗塞の発
症後できるだけ速やかにシチジンとウリジンのアシル誘
導体の混合物を与え、以後、これらのヌクレオシドのア
シル誘導体の適当な処方を、それぞれ1日約0.5〜
3.0gの用量で慢性的に経口投与する。
の治療に有用である。これらの誘導体は、高血圧による
心臓への負荷の増大の場合の持続性の補償的機能亢進の
維持に、またたとえばとくに心筋梗塞後の心臓の生存部
分の機能の支持に有効である。後者の場合は、梗塞の発
症後できるだけ速やかにシチジンとウリジンのアシル誘
導体の混合物を与え、以後、これらのヌクレオシドのア
シル誘導体の適当な処方を、それぞれ1日約0.5〜
3.0gの用量で慢性的に経口投与する。
【0090】これらの化合物は、心筋梗塞の慣用の治療
と併用して有利に使用できる。ヌクレオシド誘導体は、
負荷、低酸素またはカテコールアミンに対する二次的な
傷害に対し、心臓の機能を低下させないで心臓を保護す
るという独特な利点を有する。それはこれらの化合物が
心筋の代謝的統合性を増大させ、とくにカルシウム処理
を改善させることによって作用するからである。ヌクレ
オシド誘導体は心筋梗塞または心不全の危険がある患者
に予防的に投与することもできる。
と併用して有利に使用できる。ヌクレオシド誘導体は、
負荷、低酸素またはカテコールアミンに対する二次的な
傷害に対し、心臓の機能を低下させないで心臓を保護す
るという独特な利点を有する。それはこれらの化合物が
心筋の代謝的統合性を増大させ、とくにカルシウム処理
を改善させることによって作用するからである。ヌクレ
オシド誘導体は心筋梗塞または心不全の危険がある患者
に予防的に投与することもできる。
【0091】うつ血性心不全を招く慢性的心不全症の治
療には、シチジンおよびウリジンのアシル誘導体を、各
ヌクレオシド1日0.5〜3gの範囲の用量で経口投与
する。ヌクレオシドは他の薬剤たとえばジギタリス誘導
体または利尿剤と併用して使用することができる。心筋
機能の直接的な改善に加えて、ヌクレオシド誘導体はジ
ギタリス中毒をその臨床効果を損うことなく軽減させ
る。
療には、シチジンおよびウリジンのアシル誘導体を、各
ヌクレオシド1日0.5〜3gの範囲の用量で経口投与
する。ヌクレオシドは他の薬剤たとえばジギタリス誘導
体または利尿剤と併用して使用することができる。心筋
機能の直接的な改善に加えて、ヌクレオシド誘導体はジ
ギタリス中毒をその臨床効果を損うことなく軽減させ
る。
【0092】糖尿病 糖尿病患者の多くの組織で、細胞のピリミジンヌクレオ
チドレベルは低下している。これは、動脈病、神経障
害、および心筋の機械的または生化学的ストレスに対す
る抵抗性の低下を含めた持続する糖尿病合併症の一部に
よるものである。これらの合併症は、ピリミジンヌクレ
オチドが重要な役割を果たしている組織カルシウム処理
の機能異常が関係している。毎日シチジンおよびウリジ
ンを筋肉内注射すると糖尿病患者の末梢神経伝導速度の
低下が回復するとの報告がある(C.Serra:Ri
f.Med.,85:1544,1971)。シチジン
およびウリジンのアシル誘導体を適当な剤型で経口的に
投与することが好ましい。シチジンおよびウリジン0.
5〜3gに相当する用量を毎日、慣用の抗糖尿病治療と
併用する。ヌクレオシド誘導体はとくに非インシュリン
依存型糖尿病に有用である。
チドレベルは低下している。これは、動脈病、神経障
害、および心筋の機械的または生化学的ストレスに対す
る抵抗性の低下を含めた持続する糖尿病合併症の一部に
よるものである。これらの合併症は、ピリミジンヌクレ
オチドが重要な役割を果たしている組織カルシウム処理
の機能異常が関係している。毎日シチジンおよびウリジ
ンを筋肉内注射すると糖尿病患者の末梢神経伝導速度の
低下が回復するとの報告がある(C.Serra:Ri
f.Med.,85:1544,1971)。シチジン
およびウリジンのアシル誘導体を適当な剤型で経口的に
投与することが好ましい。シチジンおよびウリジン0.
5〜3gに相当する用量を毎日、慣用の抗糖尿病治療と
併用する。ヌクレオシド誘導体はとくに非インシュリン
依存型糖尿病に有用である。
【0093】神経障害 脳血管障害の帰結、たとえば卒中および慢性または急性
の脳血管不全症には、シチジンおよびウリジンのアシル
誘導体、とくに経口投与後に血液脳関門を通過するよう
に処方された誘導体を、1日に各ヌクレオシド0.5〜
3.0gの範囲の経口的用量で、少なくとも数カ月間投
与する。
の脳血管不全症には、シチジンおよびウリジンのアシル
誘導体、とくに経口投与後に血液脳関門を通過するよう
に処方された誘導体を、1日に各ヌクレオシド0.5〜
3.0gの範囲の経口的用量で、少なくとも数カ月間投
与する。
【0094】パーキンソン病では、アシルシチジン誘導
体がとくに有用で、慣用の第一選択剤L−ドーパと併用
投与する。1日に0.5〜3.0gの経口的用量のシチ
ジン誘導体の投与は満足できる臨床的維持を可能し、ま
たL−ドーパの投与量を減量できる。これはL−ドーパ
が望ましくない副作用をもつことから有利である。
体がとくに有用で、慣用の第一選択剤L−ドーパと併用
投与する。1日に0.5〜3.0gの経口的用量のシチ
ジン誘導体の投与は満足できる臨床的維持を可能し、ま
たL−ドーパの投与量を減量できる。これはL−ドーパ
が望ましくない副作用をもつことから有利である。
【0095】化合物の製造方法 本発明のアシル誘導体は以下の一般的方法で製造でき
る。アシル置換基がアシル化反応を妨害する基たとえば
ヒドロキシルまたはアミノ基を有する場合には、これら
の基を保護基たとえばそれぞれt−ブチルジメチルシリ
ルエステルまたはt−BOC基で遮断してから無水物を
製造する。たとえば、乳酸はt−ブチルジメチルクロロ
シランで2−(t−ブチルジメチルシロキシ)プロピオ
ン酸に変換し、ついで塩基水溶液で生成したシリルエス
テルを加水分解する。無水物は、保護された酸をDCC
と反応させて生成させる。
る。アシル置換基がアシル化反応を妨害する基たとえば
ヒドロキシルまたはアミノ基を有する場合には、これら
の基を保護基たとえばそれぞれt−ブチルジメチルシリ
ルエステルまたはt−BOC基で遮断してから無水物を
製造する。たとえば、乳酸はt−ブチルジメチルクロロ
シランで2−(t−ブチルジメチルシロキシ)プロピオ
ン酸に変換し、ついで塩基水溶液で生成したシリルエス
テルを加水分解する。無水物は、保護された酸をDCC
と反応させて生成させる。
【0096】アミノ酸の場合は、標準方法を用いてN−
t−BOC誘導体を製造し、ついでDCCで無水物に変
換する。2個以上のカルボキシレート基を有するアシル
置換基(たとえばコハク酸、フマール酸またはアジピン
酸)を含む誘導体は、所望のジカルボン酸の無水物をピ
リジン中で2′−デオキシリボヌクレオシドと反応させ
ることによって製造される。
t−BOC誘導体を製造し、ついでDCCで無水物に変
換する。2個以上のカルボキシレート基を有するアシル
置換基(たとえばコハク酸、フマール酸またはアジピン
酸)を含む誘導体は、所望のジカルボン酸の無水物をピ
リジン中で2′−デオキシリボヌクレオシドと反応させ
ることによって製造される。
【0097】たとえば、ウリジンの2′,3′,5′−
トリ−O−アシル誘導体は、Nishizawaら(B
iochem.Pharmacol.14:1605,
1965)によって開示された方法の改良法によって製
造できる。ピリジン中1当量のウリジンに3.1当量の
酸無水物(無水酢酸、無水酪酸等)を加え、混合物を8
0〜85℃に加熱する。ついで標準方法を用いてトリア
シル誘導体を単離する。別法としてウリジンをピリジン
中室温で3.1当量の所望の酸クロリド(アセチルクロ
リド、パルミトイルクロリド等)と処理してもよい(例
V参照)。
トリ−O−アシル誘導体は、Nishizawaら(B
iochem.Pharmacol.14:1605,
1965)によって開示された方法の改良法によって製
造できる。ピリジン中1当量のウリジンに3.1当量の
酸無水物(無水酢酸、無水酪酸等)を加え、混合物を8
0〜85℃に加熱する。ついで標準方法を用いてトリア
シル誘導体を単離する。別法としてウリジンをピリジン
中室温で3.1当量の所望の酸クロリド(アセチルクロ
リド、パルミトイルクロリド等)と処理してもよい(例
V参照)。
【0098】ウリジンの5′−アシル誘導体は、Nis
hizawaらに従い、ウリジンをピリジン中室温で所
望のアシル化合物の酸無水物1当量と反応させることに
よって製造できる。ついで反応混合物を2時間80〜8
5℃に加熱し、冷却し、標準方法によって5′−アシル
誘導体を単離し、クロマトグラフィーで精製する。別法
として、ウリジンの5′−アシル誘導体は、ウリジンを
ピリジンおよびDMF中0℃で、所望のアシル化合物か
ら誘導された酸クロリド1当量で処理することによって
も製造できる。ウリジンの5′−アシル誘導体はついで
標準方法によって単離し、クロマトグラフィーで精製す
る(例VI参照)。
hizawaらに従い、ウリジンをピリジン中室温で所
望のアシル化合物の酸無水物1当量と反応させることに
よって製造できる。ついで反応混合物を2時間80〜8
5℃に加熱し、冷却し、標準方法によって5′−アシル
誘導体を単離し、クロマトグラフィーで精製する。別法
として、ウリジンの5′−アシル誘導体は、ウリジンを
ピリジンおよびDMF中0℃で、所望のアシル化合物か
ら誘導された酸クロリド1当量で処理することによって
も製造できる。ウリジンの5′−アシル誘導体はついで
標準方法によって単離し、クロマトグラフィーで精製す
る(例VI参照)。
【0099】ウリジンの2′,3′─ジアシル誘導体は
Bakerら(J.Med.Chem.,22:27
3,1979)から適用した操作によって製造できる。
5′−ヒドロキシル基は、イミダゾールを含有するDM
F中室温で1.2当量のt−ブチルジメチルシリルクロ
リドを用いて選択的に保護する。ウリジンの5′−t−
ブチルジメチルシリル誘導体は標準方法によって単離
し、ついでピリジン中0〜5℃で所望のアシル化合物の
酸無水物2.1当量によって処理する。生成した5′−
t−ブチルジメチルシロキシ−2′,3′─ジアシルウ
リジンをついでテトラブチルアンモニウムフルオリドで
処理し、ウリジンの2′,3′−ジアシル誘導体を標準
方法によって単離する(例VII参照)。
Bakerら(J.Med.Chem.,22:27
3,1979)から適用した操作によって製造できる。
5′−ヒドロキシル基は、イミダゾールを含有するDM
F中室温で1.2当量のt−ブチルジメチルシリルクロ
リドを用いて選択的に保護する。ウリジンの5′−t−
ブチルジメチルシリル誘導体は標準方法によって単離
し、ついでピリジン中0〜5℃で所望のアシル化合物の
酸無水物2.1当量によって処理する。生成した5′−
t−ブチルジメチルシロキシ−2′,3′─ジアシルウ
リジンをついでテトラブチルアンモニウムフルオリドで
処理し、ウリジンの2′,3′−ジアシル誘導体を標準
方法によって単離する(例VII参照)。
【0100】2′,3′,5′−トリ−O−アシルウリ
ジンの二級アミンをついでFujiら(米国特許第4,
425,335号)に従ってアシル化できる。この場合
には1〜5当量の有機塩基たとえば、ピリジンのような
芳香族アミン、トリアルキルアミンまたはN,N−ジア
ルキルアニリンを含有する非プロトン性溶媒中、1.1
当量の酸クロリドで処理する。この操作を用いて、
2′,3′および5′のヒドロキシ基のアシル置換基と
は異なる、アミノ基上のアシル置換基を有するウリジン
のテトラアシル誘導体を製造できる(例VIII参
照)。
ジンの二級アミンをついでFujiら(米国特許第4,
425,335号)に従ってアシル化できる。この場合
には1〜5当量の有機塩基たとえば、ピリジンのような
芳香族アミン、トリアルキルアミンまたはN,N−ジア
ルキルアニリンを含有する非プロトン性溶媒中、1.1
当量の酸クロリドで処理する。この操作を用いて、
2′,3′および5′のヒドロキシ基のアシル置換基と
は異なる、アミノ基上のアシル置換基を有するウリジン
のテトラアシル誘導体を製造できる(例VIII参
照)。
【0101】シチジンの2′,3′,5′−トリ−O−
アシル誘導体はGishら(J.Med.Chem.,
14:1159,1971)の方法に従って製造した。
たとえば、シチジン塩酸塩をDMF中、所望の酸クロリ
ド3.1当量で処理する。2′,3′,5′−トリ−O
−アシル誘導体はついで標準方法によって単離される
(例IX参照)。シチジンの5′−アシル誘導体はGi
shら(前出)に従って、シチジン塩酸塩をDMF中で
酸クロリド1.1当量と反応させ、ついで標準方法によ
って5′−アシルシチジンを単離する(例X参照)。
アシル誘導体はGishら(J.Med.Chem.,
14:1159,1971)の方法に従って製造した。
たとえば、シチジン塩酸塩をDMF中、所望の酸クロリ
ド3.1当量で処理する。2′,3′,5′−トリ−O
−アシル誘導体はついで標準方法によって単離される
(例IX参照)。シチジンの5′−アシル誘導体はGi
shら(前出)に従って、シチジン塩酸塩をDMF中で
酸クロリド1.1当量と反応させ、ついで標準方法によ
って5′−アシルシチジンを単離する(例X参照)。
【0102】シチジンのN4 −アミンの選択的アシル化
はSasakiら(Chem.Pharm.Bul
l.,15:894,1967)によって開示された操
作に従って行った。これはシチジンをピリジンおよびD
MF中、酸無水物1.5当量で処理するものである。つ
いでシチジンのN4 −アシル誘導体を標準方法で単離す
る(例XI参照)。別法として、シチジンのN4 −アシ
ル誘導体は、シチジンをピリジンまたはピリジンとDM
Fの混合物中でアシル無水物と処理して製造される。N
4 −アシルシチジンの選択的製造の別法には、Akiy
amaら(Chem.Pharm.Bull.,26:
981,1978)に従って水−水混和性溶媒中で酸無
水物により選択的にアシル化する方法がある。
はSasakiら(Chem.Pharm.Bul
l.,15:894,1967)によって開示された操
作に従って行った。これはシチジンをピリジンおよびD
MF中、酸無水物1.5当量で処理するものである。つ
いでシチジンのN4 −アシル誘導体を標準方法で単離す
る(例XI参照)。別法として、シチジンのN4 −アシ
ル誘導体は、シチジンをピリジンまたはピリジンとDM
Fの混合物中でアシル無水物と処理して製造される。N
4 −アシルシチジンの選択的製造の別法には、Akiy
amaら(Chem.Pharm.Bull.,26:
981,1978)に従って水−水混和性溶媒中で酸無
水物により選択的にアシル化する方法がある。
【0103】アシル基がすべて同種のテトラアシルシチ
ジン誘導体は、ピリジン中室温で少なくとも4モル当量
の酸無水物でシチジンを処理することによって製造でき
る。ついで、テトラアシルシチジンを標準方法によって
単離する(例XII参照)。
ジン誘導体は、ピリジン中室温で少なくとも4モル当量
の酸無水物でシチジンを処理することによって製造でき
る。ついで、テトラアシルシチジンを標準方法によって
単離する(例XII参照)。
【0104】N4 アミノ基のアシル置換基がリボース環
のヒドロキシル基上のアシル置換基とは異なる化合物
(たとえばN4 −パルミトイル−2′,3′,5′−ト
リ−O−アセチルシチジン)の製造には、上述のように
してN4 −アミノ基に選択的に所望のアシル基を結合さ
せ、ついでヒドロキシル基を所望の置換基でアシル化す
る。別法として、リボース残基上の置換基をN4 アミノ
基の置換基の結合前に結合させ、ついで再び上述の方法
を使用することもできる。
のヒドロキシル基上のアシル置換基とは異なる化合物
(たとえばN4 −パルミトイル−2′,3′,5′−ト
リ−O−アセチルシチジン)の製造には、上述のように
してN4 −アミノ基に選択的に所望のアシル基を結合さ
せ、ついでヒドロキシル基を所望の置換基でアシル化す
る。別法として、リボース残基上の置換基をN4 アミノ
基の置換基の結合前に結合させ、ついで再び上述の方法
を使用することもできる。
【0105】本発明の範囲に含まれる組成物は、その各
成分が所期の目的を達成するのに有効な量含まれている
すべての組成物を包含する。すなわち、本発明の組成物
はウリジンまたはシチジンのアシルヌクレオシド誘導体
1種または2種以上を、投与した場合、血漿また組織の
シチジンまたはウリジンおよびそのアシル誘導体のレベ
ルを所望の効果を生じるように上昇させるのに十分な
量、含有するものである。
成分が所期の目的を達成するのに有効な量含まれている
すべての組成物を包含する。すなわち、本発明の組成物
はウリジンまたはシチジンのアシルヌクレオシド誘導体
1種または2種以上を、投与した場合、血漿また組織の
シチジンまたはウリジンおよびそのアシル誘導体のレベ
ルを所望の効果を生じるように上昇させるのに十分な
量、含有するものである。
【0106】薬理学的に活性な化合物に加えて、新規な
医薬製剤には、医薬的に使用される製剤中への活性化合
物の処理を容易にするための賦形剤および補助剤からな
る適当な医薬的に許容される担体を含有する。この製剤
はとくに経口的に投与できるものが好ましく、好ましい
投与形態たとえば錠剤、糖衣錠およびカプセルとして使
用できる。これらの製剤は坐剤のような経直腸的に投与
できる製剤また、注射でまたは経口的に投与できる適当
な溶液であってもよい。これらの製剤は活性化合物約
0.1〜99%好ましくは約10〜90%を賦形剤とと
もに含有する。
医薬製剤には、医薬的に使用される製剤中への活性化合
物の処理を容易にするための賦形剤および補助剤からな
る適当な医薬的に許容される担体を含有する。この製剤
はとくに経口的に投与できるものが好ましく、好ましい
投与形態たとえば錠剤、糖衣錠およびカプセルとして使
用できる。これらの製剤は坐剤のような経直腸的に投与
できる製剤また、注射でまたは経口的に投与できる適当
な溶液であってもよい。これらの製剤は活性化合物約
0.1〜99%好ましくは約10〜90%を賦形剤とと
もに含有する。
【0107】本発明の医薬製剤は、それ自体公知の方法
により、たとえば慣用の混合、顆粒化、糖衣がけ、溶解
または凍結乾燥工程によって製造される。すなわち、経
口的に使用される医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤
と混合し、所望により得られた混合物を粉砕し、混合物
を顆粒に加工し、適当な補助剤を所望によりまたは必要
に応じて添加して、錠剤または糖衣錠中心錠を得ること
ができる。
により、たとえば慣用の混合、顆粒化、糖衣がけ、溶解
または凍結乾燥工程によって製造される。すなわち、経
口的に使用される医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤
と混合し、所望により得られた混合物を粉砕し、混合物
を顆粒に加工し、適当な補助剤を所望によりまたは必要
に応じて添加して、錠剤または糖衣錠中心錠を得ること
ができる。
【0108】適当な賦形剤はとくに、糖たとえば乳糖も
しくは庶糖、マニトールもしくはソルビトール、セルロ
ース製品および/またはリン酸カルシウムのような充填
剤、ならびにたとえばトーモロコシデンプン、小麦デン
プン、米デンプン、馬鈴薯デンプンを用いたデンプンペ
ースト、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニル
ピロリドンのような結合剤である。所望により、崩壊剤
たとえば上述のデンプン、またカルボキシメチルデンプ
ン、架橋ポリビニルピロリドン、アガール、またはアル
ギン酸もしくはその塩たとえばアルギン酸ナトリウムを
添加することもできる。
しくは庶糖、マニトールもしくはソルビトール、セルロ
ース製品および/またはリン酸カルシウムのような充填
剤、ならびにたとえばトーモロコシデンプン、小麦デン
プン、米デンプン、馬鈴薯デンプンを用いたデンプンペ
ースト、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニル
ピロリドンのような結合剤である。所望により、崩壊剤
たとえば上述のデンプン、またカルボキシメチルデンプ
ン、架橋ポリビニルピロリドン、アガール、またはアル
ギン酸もしくはその塩たとえばアルギン酸ナトリウムを
添加することもできる。
【0109】補助剤としてはとくに、流動性調節剤およ
び滑沢剤、たとえばシリカ、タルク、ステアリン酸もし
くはその塩たとえばステアリン酸マグネシウムもしくは
ステアリン酸カルシウム、および/またはポリエチレン
グリコールがある。糖衣錠中心錠には適当なコーティン
グ、所望により胃液に抵抗性のコーティングを施すこと
ができる。この目的では、所望により、アラビアゴム、
タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコー
ルおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに
適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有する濃厚溶液を
使用できる。胃液に抵抗性を示すコーティングを生成さ
せるためには、適当なセルロース製品たとえばアセチル
セルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートの溶液が使用できる。錠剤または
糖衣錠のコーティングには染料または色素を、たとえば
識別または化合物の用量の異なる組合せを表すために添
加することもできる。
び滑沢剤、たとえばシリカ、タルク、ステアリン酸もし
くはその塩たとえばステアリン酸マグネシウムもしくは
ステアリン酸カルシウム、および/またはポリエチレン
グリコールがある。糖衣錠中心錠には適当なコーティン
グ、所望により胃液に抵抗性のコーティングを施すこと
ができる。この目的では、所望により、アラビアゴム、
タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコー
ルおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに
適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有する濃厚溶液を
使用できる。胃液に抵抗性を示すコーティングを生成さ
せるためには、適当なセルロース製品たとえばアセチル
セルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートの溶液が使用できる。錠剤または
糖衣錠のコーティングには染料または色素を、たとえば
識別または化合物の用量の異なる組合せを表すために添
加することもできる。
【0110】経口的に使用できる他の医薬製剤には、ゼ
ラチンで作られた押し込み式カプセル、ならびにゼラチ
ンとグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤で
作られた軟質シールカプセルがある。押し込み式カプセ
ルは、1種または2種以上の活性化合物を、乳糖のよう
な充填剤、デンプンのような結合剤および/またはタル
クもしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、
また所望により安定剤との混合物であってもよい顆粒の
剤型として含有する。軟カプセルでは、活性化合物は、
脂肪油、液体パラフィンまたはポリエチレングリコール
のような適当な液体中に好ましくは溶解または懸濁され
ている。さらに安定剤を添加してもよい。
ラチンで作られた押し込み式カプセル、ならびにゼラチ
ンとグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤で
作られた軟質シールカプセルがある。押し込み式カプセ
ルは、1種または2種以上の活性化合物を、乳糖のよう
な充填剤、デンプンのような結合剤および/またはタル
クもしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、
また所望により安定剤との混合物であってもよい顆粒の
剤型として含有する。軟カプセルでは、活性化合物は、
脂肪油、液体パラフィンまたはポリエチレングリコール
のような適当な液体中に好ましくは溶解または懸濁され
ている。さらに安定剤を添加してもよい。
【0111】経直腸的に使用できる医薬製剤には、たと
えば、活性化合物と坐薬基剤との混合物からなる坐剤が
包含される。適当な坐薬基剤は、たとえば、天然または
合成のトリグリセライド、パラフィン炭化水素、ポリエ
チレングリコールまたは高級アルカノールがある。さら
に、活性化合物と基剤の混合物からなるゼラチン直腸カ
プセルの使用も可能である。使用可能な基剤原料にはた
とえば、液体トリグリセライド、ポリエチレングリコー
ルまたはパラフィン炭化水素が包含される。
えば、活性化合物と坐薬基剤との混合物からなる坐剤が
包含される。適当な坐薬基剤は、たとえば、天然または
合成のトリグリセライド、パラフィン炭化水素、ポリエ
チレングリコールまたは高級アルカノールがある。さら
に、活性化合物と基剤の混合物からなるゼラチン直腸カ
プセルの使用も可能である。使用可能な基剤原料にはた
とえば、液体トリグリセライド、ポリエチレングリコー
ルまたはパラフィン炭化水素が包含される。
【0112】非経口投与に適当な組成物は、水溶性型の
活性化合物たとえば水溶性塩の水性溶液が包含される。
さらに、適当な油状注射用懸濁液とした活性化合物の懸
濁液を投与することもできる。適当な親油性溶媒または
ビークルには、脂肪油たとえば胡麻油、または合成脂肪
酸エステルたとえばオレイン酸エチルもしくはトリグリ
セライドが包含される。水性注射用懸濁液には、懸濁液
の粘度を上昇させる物質を添加することができる。これ
らの物質としては、たとえばナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、ソルビトールおよび/またはデキストラ
ンがある。所望により、懸濁液には安定剤を加えること
ができる。
活性化合物たとえば水溶性塩の水性溶液が包含される。
さらに、適当な油状注射用懸濁液とした活性化合物の懸
濁液を投与することもできる。適当な親油性溶媒または
ビークルには、脂肪油たとえば胡麻油、または合成脂肪
酸エステルたとえばオレイン酸エチルもしくはトリグリ
セライドが包含される。水性注射用懸濁液には、懸濁液
の粘度を上昇させる物質を添加することができる。これ
らの物質としては、たとえばナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、ソルビトールおよび/またはデキストラ
ンがある。所望により、懸濁液には安定剤を加えること
ができる。
【0113】
【実施例】以下の実施例は本発明の方法および組成物を
例示するものであって、本発明を限定するものではな
い。本技術分野の熟練者には自明の他の適当な修飾なら
びに通常、臨床的治療に際して遭遇する様々の状態およ
びパラメーターへの適応は、本発明の精神および範囲に
包含されるものである。例
例示するものであって、本発明を限定するものではな
い。本技術分野の熟練者には自明の他の適当な修飾なら
びに通常、臨床的治療に際して遭遇する様々の状態およ
びパラメーターへの適応は、本発明の精神および範囲に
包含されるものである。例
【0114】
【発明の効果】例I:ウリジンとアシルウリジンのラットにおける生物
学的利用性の比較 麻酔した雄性F344ラット(Retired Bre
eders,450〜500g)の右頸動脈にシリコン
製のカテーテルを植え込んだ。3日後からは、動物を妨
げることなく血液サンプルが採取された。基礎血液サン
プルを採取したのち、動物を各4匹のラットからなる4
群に分けた。各群には、以下の化合物、ウリジン、
2′,3′,5′−トリ−O−アセチルウリジン、シチ
ジンまたは2′,3′,5′−トリ−O−アセチルシチ
ジンのそれぞれの異なる1種を投与した。
学的利用性の比較 麻酔した雄性F344ラット(Retired Bre
eders,450〜500g)の右頸動脈にシリコン
製のカテーテルを植え込んだ。3日後からは、動物を妨
げることなく血液サンプルが採取された。基礎血液サン
プルを採取したのち、動物を各4匹のラットからなる4
群に分けた。各群には、以下の化合物、ウリジン、
2′,3′,5′−トリ−O−アセチルウリジン、シチ
ジンまたは2′,3′,5′−トリ−O−アセチルシチ
ジンのそれぞれの異なる1種を投与した。
【0115】化合物は等モル用量(0.28モル/k
g)を挿管法により胃内に投与した。投与0.5,1,
2,3および4時間後に、血液サンプル(0.3ml)
を採取し、処理し、ついでシチジンまたはウリジン含量
をHPLCで検定した。ラットでは、血漿ウリジンレベ
ルはトリ−O−アセチルウリジンの摂取後少なくとも4
時間までは、等モル量のウリジンの摂取後に比べ、有意
に高かった(5〜10倍)。
g)を挿管法により胃内に投与した。投与0.5,1,
2,3および4時間後に、血液サンプル(0.3ml)
を採取し、処理し、ついでシチジンまたはウリジン含量
をHPLCで検定した。ラットでは、血漿ウリジンレベ
ルはトリ−O−アセチルウリジンの摂取後少なくとも4
時間までは、等モル量のウリジンの摂取後に比べ、有意
に高かった(5〜10倍)。
【0116】例II:ウリジンおよびアシルウリジンの
ヒトにおける生物学的利用性の比較 ヒト被験者を一夜絶食させたのち、基礎静脈血サンプル
を採取し、ついで0.76モル/kg(28mg/k
g、70kgの被験者で2g)のトリ−O−アセチルウ
リジンを100mlの水とともに摂取された。化合物の
摂取後1,2,3および4時間目に血液サンプル(0.
5ml)を採取し、処理して、血漿ウリジン含量をHP
LCで測定した。別の日に、等モル用量のウリジン(1
8mg/kg,70kgの被験者で1.3g)をアシル
誘導体に代えて摂取させたほかは、全く同じ実験を行っ
た。
ヒトにおける生物学的利用性の比較 ヒト被験者を一夜絶食させたのち、基礎静脈血サンプル
を採取し、ついで0.76モル/kg(28mg/k
g、70kgの被験者で2g)のトリ−O−アセチルウ
リジンを100mlの水とともに摂取された。化合物の
摂取後1,2,3および4時間目に血液サンプル(0.
5ml)を採取し、処理して、血漿ウリジン含量をHP
LCで測定した。別の日に、等モル用量のウリジン(1
8mg/kg,70kgの被験者で1.3g)をアシル
誘導体に代えて摂取させたほかは、全く同じ実験を行っ
た。
【0117】ウリジンの血漿レベルは、トリ−O−アセ
チルウリジンを摂取した場合の方がウリジンの等モル用
量を摂取した場合より実質的に高かった。トリ−O−ア
セチルウリジンの経口投与後少なくとも4時間は、ウリ
ジンレベルは有用な治療範囲(10マイクロモル以上)
に維持された。経口的にウリジンを投与した後には、ヌ
クレオシドの血漿レベルはわずか1点で(2時間後)1
0マイクロモルを越えたのみであった。
チルウリジンを摂取した場合の方がウリジンの等モル用
量を摂取した場合より実質的に高かった。トリ−O−ア
セチルウリジンの経口投与後少なくとも4時間は、ウリ
ジンレベルは有用な治療範囲(10マイクロモル以上)
に維持された。経口的にウリジンを投与した後には、ヌ
クレオシドの血漿レベルはわずか1点で(2時間後)1
0マイクロモルを越えたのみであった。
【0118】例III:アシル化ピリミジンリボヌクレ
オシドによる心筋機能低下の回復 本例に記載した実験は、外因性にトリアセチルウリジン
およびトリアセチルシチジンを与えると、実験的に心室
機能を低下させたのちの心室心筋のポンプ機能の回復を
補助できるか否かを決定するために設計されたものであ
る。
オシドによる心筋機能低下の回復 本例に記載した実験は、外因性にトリアセチルウリジン
およびトリアセチルシチジンを与えると、実験的に心室
機能を低下させたのちの心室心筋のポンプ機能の回復を
補助できるか否かを決定するために設計されたものであ
る。
【0119】実験的心筋傷害は、麻酔した(ネンブター
ル,50mg/kg i.p.)雄性F344ラット
(250g)の腹部大動脈を内径0.67mmに収縮さ
せ、ついで、イソプロテレノール塩酸塩(5mg,s.
c.)を1回注射して誘発した。動脈収縮およびイソプ
ロテレノール投与後、および1時後と20時間に再度、
トリアセチルシチジンとトリアセチルウリジンの混合物
(各590mg/kg)を投与した。一部の動物にはア
セチル化ヌクレオシドの代わりに食塩水を注射し(非処
置)、1群の動物には同じく食塩水を投与したが、大動
脈収縮もイソプロテレノール投与も行わなかった(対
照)。心室機能は大動脈収縮24時間後に測定した。
ル,50mg/kg i.p.)雄性F344ラット
(250g)の腹部大動脈を内径0.67mmに収縮さ
せ、ついで、イソプロテレノール塩酸塩(5mg,s.
c.)を1回注射して誘発した。動脈収縮およびイソプ
ロテレノール投与後、および1時後と20時間に再度、
トリアセチルシチジンとトリアセチルウリジンの混合物
(各590mg/kg)を投与した。一部の動物にはア
セチル化ヌクレオシドの代わりに食塩水を注射し(非処
置)、1群の動物には同じく食塩水を投与したが、大動
脈収縮もイソプロテレノール投与も行わなかった(対
照)。心室機能は大動脈収縮24時間後に測定した。
【0120】動物をナトリウムペントバルビタール(5
0mg/kg,i.p.)で麻酔し、カテーテルをノル
エピネフリン投与用に右頸静脈に植え込んだ。第二のカ
テーテルは右頸動脈を経て心臓の左室内に挿入した(I
ntramedic PE−50)。左室収縮期圧(L
VSP)、左室収縮および拡張の細大速度(それぞれ+
dP/dTおよび−dP/dT)および心拍数(HR)
を直接カテーテルを介し、Stoelting Phy
sioscribe II ポリグラフに接続したSt
atham型圧トランスジューサーを用いて測定した。
これらのパラメーターの値は0.1mlのノルエピネフ
リン重酒石酸塩の濃度10-6,10-5および10-4での
i.v.投与の前後に記録した。この装置により、前肢
の皮下に挿入したステンレス針電極を用いて心電図も記
録した。心臓作業拍出量は左室収縮期圧と心拍数の積と
して計算した。
0mg/kg,i.p.)で麻酔し、カテーテルをノル
エピネフリン投与用に右頸静脈に植え込んだ。第二のカ
テーテルは右頸動脈を経て心臓の左室内に挿入した(I
ntramedic PE−50)。左室収縮期圧(L
VSP)、左室収縮および拡張の細大速度(それぞれ+
dP/dTおよび−dP/dT)および心拍数(HR)
を直接カテーテルを介し、Stoelting Phy
sioscribe II ポリグラフに接続したSt
atham型圧トランスジューサーを用いて測定した。
これらのパラメーターの値は0.1mlのノルエピネフ
リン重酒石酸塩の濃度10-6,10-5および10-4での
i.v.投与の前後に記録した。この装置により、前肢
の皮下に挿入したステンレス針電極を用いて心電図も記
録した。心臓作業拍出量は左室収縮期圧と心拍数の積と
して計算した。
【0121】大動脈収縮とイソプロテレノールの同時投
与により、心筋機能は無傷動物に比べ明らかに低下し
た。左室収縮期圧、+dP/dT,−dP/dTおよび
心臓作業拍出量はすべて有意に低下した(第1表,図1
〜図4)。大動脈収縮およびイソプロテレノール投与後
にアセチル化ピリミジンヌクレオシドを投与された動物
では、イソプロテレノールのみを投与された動物に比
べ、すべてのパラメーターが正常方向に有意に回復した
(図1〜図4)。実験的心筋傷害後には心拍数も低下し
た(図5)。
与により、心筋機能は無傷動物に比べ明らかに低下し
た。左室収縮期圧、+dP/dT,−dP/dTおよび
心臓作業拍出量はすべて有意に低下した(第1表,図1
〜図4)。大動脈収縮およびイソプロテレノール投与後
にアセチル化ピリミジンヌクレオシドを投与された動物
では、イソプロテレノールのみを投与された動物に比
べ、すべてのパラメーターが正常方向に有意に回復した
(図1〜図4)。実験的心筋傷害後には心拍数も低下し
た(図5)。
【0122】
【表1】
【0123】
【表2】
【0124】心筋機能のパラメーターは0.1mlの1
0-4Mノルエピネフリン重酒石酸塩の投与後にも測定し
た。これらの値は心臓の最大機能を示す。測定値は第2
表および図6〜図10に示す。考察 本発明のアシルヌクレオシド誘導体を投与して心筋に外
因性ヌクレオシドを供給すると、通常は心臓の過機能お
よび過栄養を伴い、ついで心臓に対する負荷が持続的に
増大する心臓機能の障害が防止されまた緩和される。
0-4Mノルエピネフリン重酒石酸塩の投与後にも測定し
た。これらの値は心臓の最大機能を示す。測定値は第2
表および図6〜図10に示す。考察 本発明のアシルヌクレオシド誘導体を投与して心筋に外
因性ヌクレオシドを供給すると、通常は心臓の過機能お
よび過栄養を伴い、ついで心臓に対する負荷が持続的に
増大する心臓機能の障害が防止されまた緩和される。
【0125】このような作業負荷の増大は重篤な心筋梗
塞後の心臓の生存部分に起こる。したがって、ピリミジ
ンヌクレオシドまたはアシル化誘導体は、心筋梗塞後の
心不全の治療また予防用の薬剤として有用である。現在
のところ、心筋のエネルギー代謝の基になる生化学的機
構と持続的な仕事負荷の増大への適合能を支持すること
によって働く、臨床的な実際に同時に適合した薬剤はな
い。これらの結果は本発明のアプローチが重要な機能的
利益をもたらすことを示している。
塞後の心臓の生存部分に起こる。したがって、ピリミジ
ンヌクレオシドまたはアシル化誘導体は、心筋梗塞後の
心不全の治療また予防用の薬剤として有用である。現在
のところ、心筋のエネルギー代謝の基になる生化学的機
構と持続的な仕事負荷の増大への適合能を支持すること
によって働く、臨床的な実際に同時に適合した薬剤はな
い。これらの結果は本発明のアプローチが重要な機能的
利益をもたらすことを示している。
【0126】例IV:アシル化ピリミジンヌクレオシド
による肝傷害治療 化学的に誘発された肝傷害に対するトリアセチルシチジ
チンおよびトリアセチルウリジンの経口投与の効果を評
価した。四塩化炭素によるネズミの慢性的処置は、最終
的には肝硬変に至る肝障害を誘発する標準モデルとなっ
ている。20匹の雄性F344ラット(200g)に四
塩化炭素(コーン油中50%CCl4 0.2mg/k
g)を1週に2回、8週間注射した。四塩化炭素による
最初の2週間の処置後に、半数の動物には残りの6週
間、トリアセチルウリジン(TAU)とトリアセチルシ
チジン(TAC)の混合物(各50mg/kgを1ml
の水に加えて投与、1日2回)を経口的に投与した(摂
食)。
による肝傷害治療 化学的に誘発された肝傷害に対するトリアセチルシチジ
チンおよびトリアセチルウリジンの経口投与の効果を評
価した。四塩化炭素によるネズミの慢性的処置は、最終
的には肝硬変に至る肝障害を誘発する標準モデルとなっ
ている。20匹の雄性F344ラット(200g)に四
塩化炭素(コーン油中50%CCl4 0.2mg/k
g)を1週に2回、8週間注射した。四塩化炭素による
最初の2週間の処置後に、半数の動物には残りの6週
間、トリアセチルウリジン(TAU)とトリアセチルシ
チジン(TAC)の混合物(各50mg/kgを1ml
の水に加えて投与、1日2回)を経口的に投与した(摂
食)。
【0127】他の半数の動物(対照)には等容の水を摂
取させた。四塩化炭素処置の8週が終了したのち、循環
から、ブロモスルフタレイン(BSP)を除去する能力
によって肝機能を評価した(肝機能の標準試験法)。ラ
ットを麻酔し(ケタミン80mg/kgおよびキシラジ
ン13mg/kg)、BSPの投与と血液採取のために
頸動脈にカテーテルを挿入した。BSP(50mg/k
g,0.5ml食塩水中)は一度に投与した。周期的に
血液サンプル(0.2ml)を採取し、20μlの血漿
に0.1M NaOH 1mlを添加して575nmの
UV吸収を記録して血漿BSP濃度を測定した。
取させた。四塩化炭素処置の8週が終了したのち、循環
から、ブロモスルフタレイン(BSP)を除去する能力
によって肝機能を評価した(肝機能の標準試験法)。ラ
ットを麻酔し(ケタミン80mg/kgおよびキシラジ
ン13mg/kg)、BSPの投与と血液採取のために
頸動脈にカテーテルを挿入した。BSP(50mg/k
g,0.5ml食塩水中)は一度に投与した。周期的に
血液サンプル(0.2ml)を採取し、20μlの血漿
に0.1M NaOH 1mlを添加して575nmの
UV吸収を記録して血漿BSP濃度を測定した。
【0128】図11に示すように、四塩化炭素処置時に
TACおよびTAUを投与された動物は、対照動物に比
べて、循環からの有意に良好なBSP除去能を示した。
これはTACおよびTAUが四塩化炭素による傷害から
肝を有意に保護することを示している。
TACおよびTAUを投与された動物は、対照動物に比
べて、循環からの有意に良好なBSP除去能を示した。
これはTACおよびTAUが四塩化炭素による傷害から
肝を有意に保護することを示している。
【0129】例V:2′,3′,5′−トリ−O−アシ
ルウリジンの製造 酸無水物から 1gのウリジンを無水ピリジン(予め水酸化カリウム上
で乾燥)20mlに溶かし、これに室温で、所望のアシ
ル化合物の酸無水物(たとえば無水酢酸、無水乳酸、無
水酪酸等)3.1モル当量を加える。反応混合物をつい
で2時間80〜85℃に加熱し、冷却し、氷水中に注
ぎ、等容量のクロロホルムで3回抽出してエステルを回
収する。クロロホルムをついで氷冷0.01N硫酸、1
%炭酸水素ナトリウム水溶液、および最後に水で洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥したのちクロロホルムを蒸発
させ、残った油状物または結晶をクロマトグラフィーに
付す(Nishizawaら:Biochem.Pha
rmacol.,14:1605,1965から適
用)。
ルウリジンの製造 酸無水物から 1gのウリジンを無水ピリジン(予め水酸化カリウム上
で乾燥)20mlに溶かし、これに室温で、所望のアシ
ル化合物の酸無水物(たとえば無水酢酸、無水乳酸、無
水酪酸等)3.1モル当量を加える。反応混合物をつい
で2時間80〜85℃に加熱し、冷却し、氷水中に注
ぎ、等容量のクロロホルムで3回抽出してエステルを回
収する。クロロホルムをついで氷冷0.01N硫酸、1
%炭酸水素ナトリウム水溶液、および最後に水で洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥したのちクロロホルムを蒸発
させ、残った油状物または結晶をクロマトグラフィーに
付す(Nishizawaら:Biochem.Pha
rmacol.,14:1605,1965から適
用)。
【0130】酸クロリドから ウリジン1gを20mlの無水ピリジンに取り、これに
5℃で所望のアシル化合物の酸クロリド(たとえばパル
ミトイルクロリド,アセチルクロリド等)3.1モル当
量を加える。混合物を室温に一夜保持したのち、氷水に
加え、上述の場合と同様に後処理する(Nishiza
waら:Biochem.Pharmacol.,1
4:1604,1965から適用)。
5℃で所望のアシル化合物の酸クロリド(たとえばパル
ミトイルクロリド,アセチルクロリド等)3.1モル当
量を加える。混合物を室温に一夜保持したのち、氷水に
加え、上述の場合と同様に後処理する(Nishiza
waら:Biochem.Pharmacol.,1
4:1604,1965から適用)。
【0131】例VI:5−アシルウリジンの製造 無水ピリジン20mlにウリジン1gを溶解し、これに
室温で所望のアシル化合物の酸無水物1.0モル当量を
加える。反応混合物をついで80〜85℃に2時間加熱
し、冷却し、氷水中に注ぎ、等容のクロロホルムで3回
抽出してエステルを回収する。次にクロロホルムを0.
01N硫酸、1%炭酸水素ナトリウム、最後に水で洗浄
する。硫酸ナトリウムで乾燥したのち、クロロホルムを
蒸発させ、残った油状物または結晶をクロマトグラフィ
ーに付す。クロマトグラフィーで単離される主生成物は
5′−置換エステルである(Nishizawaら:B
iochem.Pharmacol.,14:160
5,1965から適用)。
室温で所望のアシル化合物の酸無水物1.0モル当量を
加える。反応混合物をついで80〜85℃に2時間加熱
し、冷却し、氷水中に注ぎ、等容のクロロホルムで3回
抽出してエステルを回収する。次にクロロホルムを0.
01N硫酸、1%炭酸水素ナトリウム、最後に水で洗浄
する。硫酸ナトリウムで乾燥したのち、クロロホルムを
蒸発させ、残った油状物または結晶をクロマトグラフィ
ーに付す。クロマトグラフィーで単離される主生成物は
5′−置換エステルである(Nishizawaら:B
iochem.Pharmacol.,14:160
5,1965から適用)。
【0132】別法として、ウリジンの選択的5′−アシ
ル化は、1gのウリジンを氷浴中で0℃に冷却した1:
1ピリジン:N,N−ジメチルホルムアミド30mlに
懸濁して実施する。所望のアシル化合物の酸クロリド
1.0モル当量を混合物に滴加し、0℃で12〜24時
間攪拌する。水3mlを加え、ついで溶媒を真空中、5
0℃で蒸発させる。残留物をメタノールに溶解し、約3
gのシリカゲル上に吸着させ、過剰の溶媒を留去する。
トルエンを固体塊から3回蒸発させ、すべてを、クロロ
ホルム中シリカゲルの3×15cmスラリー充填カラム
上に負荷し、クロロホルム(200ml)から20:8
0メタノール:クロロホルム(200ml)の直線勾配
で溶出させる。適当な分画をTLCで確認して集め、溶
媒を蒸発させると所望の生成物が得られ、これを再結晶
するかまたは真空中でガラス状に乾燥する(Baker
ら:J.Med.Chem.,21:1218,197
8から適用)。
ル化は、1gのウリジンを氷浴中で0℃に冷却した1:
1ピリジン:N,N−ジメチルホルムアミド30mlに
懸濁して実施する。所望のアシル化合物の酸クロリド
1.0モル当量を混合物に滴加し、0℃で12〜24時
間攪拌する。水3mlを加え、ついで溶媒を真空中、5
0℃で蒸発させる。残留物をメタノールに溶解し、約3
gのシリカゲル上に吸着させ、過剰の溶媒を留去する。
トルエンを固体塊から3回蒸発させ、すべてを、クロロ
ホルム中シリカゲルの3×15cmスラリー充填カラム
上に負荷し、クロロホルム(200ml)から20:8
0メタノール:クロロホルム(200ml)の直線勾配
で溶出させる。適当な分画をTLCで確認して集め、溶
媒を蒸発させると所望の生成物が得られ、これを再結晶
するかまたは真空中でガラス状に乾燥する(Baker
ら:J.Med.Chem.,21:1218,197
8から適用)。
【0133】例VII:2′,3′−ジアシルウリジン
の製造 ウリジン1gを乾燥N,N−ジメチルホルムアミド20
mlに懸濁し、攪拌しながら、これに2.4モル当量の
イミダゾール、ついで1.2モル当量のt−ブチルジメ
チルクロロシランを加える。混合物を、湿気から保護し
て室温で20時間攪拌し、ついで真空中50℃で溶媒を
除去する。残留物を酢酸エチル15mlに溶解し、この
溶液を水10mlで洗浄し、抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させるとシロップが得られる。10ml
の熱クロロホルム溶液に白濁点までヘキサンを加え、つ
いで徐々に室温まで冷却させると、5′−(t−ブチル
ジメチルシリル)ウリジンが得られる。
の製造 ウリジン1gを乾燥N,N−ジメチルホルムアミド20
mlに懸濁し、攪拌しながら、これに2.4モル当量の
イミダゾール、ついで1.2モル当量のt−ブチルジメ
チルクロロシランを加える。混合物を、湿気から保護し
て室温で20時間攪拌し、ついで真空中50℃で溶媒を
除去する。残留物を酢酸エチル15mlに溶解し、この
溶液を水10mlで洗浄し、抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させるとシロップが得られる。10ml
の熱クロロホルム溶液に白濁点までヘキサンを加え、つ
いで徐々に室温まで冷却させると、5′−(t−ブチル
ジメチルシリル)ウリジンが得られる。
【0134】5′−(t−ブチルジメチルシリル)ウリ
ジン1gを0℃に冷却した乾燥ピリジン15mlに懸濁
し、攪拌しながら所望のアシル化合物の適当な酸無水物
2.1モル当量を加え、混合物を湿気からの保護下に0
〜5℃で20時間攪拌する。ついで数mlの水を加えて
反応を終結させる。溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホ
ルム15mlに溶解し、2×15mlの飽和炭酸水素ナ
トリウム、ついで水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウ
ム)、蒸発させると濃厚、澄明なシロップが得られる。
これを真空中、25℃で乾燥する。
ジン1gを0℃に冷却した乾燥ピリジン15mlに懸濁
し、攪拌しながら所望のアシル化合物の適当な酸無水物
2.1モル当量を加え、混合物を湿気からの保護下に0
〜5℃で20時間攪拌する。ついで数mlの水を加えて
反応を終結させる。溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホ
ルム15mlに溶解し、2×15mlの飽和炭酸水素ナ
トリウム、ついで水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウ
ム)、蒸発させると濃厚、澄明なシロップが得られる。
これを真空中、25℃で乾燥する。
【0135】上記アシル化生成物の乾燥テトラヒドロフ
ラン30ml中溶液を攪拌しながら、これに氷酢酸2m
l、ついでテトラブチルアンモニウムフルオリド1.5
〜2.3gを加え、反応はTLCでモニターする(9:
1クロロホルム:メタノール)。アシル化ウリジン誘導
体の5′ヒドロキシル基からt−ブチルジメチルシリル
基が完全に除去されたらば、混合物を30gのシリカゲ
ル層を通して濾過してフルオリドを除き、生成物はテト
ラヒドロフランで溶出する。溶媒を蒸発させて得られた
粗生成物をアセトンから再結晶すると、所望の2′,
3′−ジアシルウリジン誘導体が得られる(Baker
ら:J.Med.Chem.,22:273,1979
から適用)。
ラン30ml中溶液を攪拌しながら、これに氷酢酸2m
l、ついでテトラブチルアンモニウムフルオリド1.5
〜2.3gを加え、反応はTLCでモニターする(9:
1クロロホルム:メタノール)。アシル化ウリジン誘導
体の5′ヒドロキシル基からt−ブチルジメチルシリル
基が完全に除去されたらば、混合物を30gのシリカゲ
ル層を通して濾過してフルオリドを除き、生成物はテト
ラヒドロフランで溶出する。溶媒を蒸発させて得られた
粗生成物をアセトンから再結晶すると、所望の2′,
3′−ジアシルウリジン誘導体が得られる(Baker
ら:J.Med.Chem.,22:273,1979
から適用)。
【0136】例VIII:N3 ,2′,3′,5′−テ
トラアシルウリジンの製造 ピリミジン環の3位置の2級アミンのアシル化は、
2′,3′,5′−トリ−O−アシルウリジンを、非プ
ロトン性溶媒(たとえばエーテル、ジオキサン、クロロ
ホルム、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメ
チルホルムアミド等)中、1〜5モル当量の有機塩基
(とくにピリジンのような芳香族アミン、トリアルキル
アミン、またはN,N−ジアルキルアニリン)の存在
下、所望のアシル置換基の酸クロリド1.1モル当量と
反応させることによって達成される(Fujiiら:米
国特許第4,425,335号から適用)。二級アミン
上のアシル置換基はリボース残基のヒドロキシル基上の
置換基と同種でも異種でもよい。
トラアシルウリジンの製造 ピリミジン環の3位置の2級アミンのアシル化は、
2′,3′,5′−トリ−O−アシルウリジンを、非プ
ロトン性溶媒(たとえばエーテル、ジオキサン、クロロ
ホルム、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメ
チルホルムアミド等)中、1〜5モル当量の有機塩基
(とくにピリジンのような芳香族アミン、トリアルキル
アミン、またはN,N−ジアルキルアニリン)の存在
下、所望のアシル置換基の酸クロリド1.1モル当量と
反応させることによって達成される(Fujiiら:米
国特許第4,425,335号から適用)。二級アミン
上のアシル置換基はリボース残基のヒドロキシル基上の
置換基と同種でも異種でもよい。
【0137】例IX:2′,3′,5′−トリ−O−ア
シルシチジンの製造 シチジン塩酸塩1gをN,N−ジメチルホルムアミド1
0mlに溶解する。酸クロリド3.1モル当量を加え、
混合物を室温で一夜攪拌する。反応混合物を真空中で油
状に濃縮し、1:1酢酸エチル:ジエチルエーテルと磨
砕する。ついで油状物を1N炭酸水素ナトリウムと磨砕
する。結晶性の固体を集め、水洗し、乾燥し、再結晶す
る(Gishら:J.Med.Chem.,14:11
59,1971から適用)。
シルシチジンの製造 シチジン塩酸塩1gをN,N−ジメチルホルムアミド1
0mlに溶解する。酸クロリド3.1モル当量を加え、
混合物を室温で一夜攪拌する。反応混合物を真空中で油
状に濃縮し、1:1酢酸エチル:ジエチルエーテルと磨
砕する。ついで油状物を1N炭酸水素ナトリウムと磨砕
する。結晶性の固体を集め、水洗し、乾燥し、再結晶す
る(Gishら:J.Med.Chem.,14:11
59,1971から適用)。
【0138】例X:5′−アシルシチジンの製造 シチジン塩酸塩1gをN,N−ジメチルホルムアミド1
0mlに溶解する。所望のアシル置換基の酸クロリド
1.1モル当量を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。
反応混合物を真空中で油状に濃縮し、1:1酢酸エチ
ル:ジエチルエーテルと磨砕する。ついで油状物を1N
炭酸水素ナトリウムと磨砕する。結晶性の固体を集め、
水洗し、乾燥し、再結晶する(Gishら:J.Me
d.Chem.,14:1159,1971から適
用)。
0mlに溶解する。所望のアシル置換基の酸クロリド
1.1モル当量を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。
反応混合物を真空中で油状に濃縮し、1:1酢酸エチ
ル:ジエチルエーテルと磨砕する。ついで油状物を1N
炭酸水素ナトリウムと磨砕する。結晶性の固体を集め、
水洗し、乾燥し、再結晶する(Gishら:J.Me
d.Chem.,14:1159,1971から適
用)。
【0139】例XI:N4 −アシルシチジンの製造 シチジンのN4 −アミノ基は、シチジンのアミノおよび
ヒドロキシル官能基中で最も求核性である。選択的なN
4 −アシル化は、シチジンをピリジンまたはピリジンと
N,N−ジメチルホルムアミド中適当な酸無水物で処理
することによって達成できる。たとえば、シチジン1g
を80mlの乾燥ピリジンに懸濁し、所望の酸無水物
1.5モル当量を加え、混合物を2時間還流する。溶媒
を真空中で除去し、得られた白色の固体をエタノールか
ら再結晶する。
ヒドロキシル官能基中で最も求核性である。選択的なN
4 −アシル化は、シチジンをピリジンまたはピリジンと
N,N−ジメチルホルムアミド中適当な酸無水物で処理
することによって達成できる。たとえば、シチジン1g
を80mlの乾燥ピリジンに懸濁し、所望の酸無水物
1.5モル当量を加え、混合物を2時間還流する。溶媒
を真空中で除去し、得られた白色の固体をエタノールか
ら再結晶する。
【0140】別法として、シチジン(1g)を7:30
のピリジン:N,N−ジメチルホルムアミドの混合物に
溶解し、所望のアシル置換基の酸無水物1.5モル当量
を加え、混合物を室温で一夜攪拌し、ついで氷水中に注
ぎ、攪拌する。溶媒を真空中で蒸発させると白色の固体
が残り、これをジエチルエーテルで抽出する。残留物を
エタノールから再結晶する(Sasakiら:Che
m.Pharm.Bull.,15:894,1967
から適用)。
のピリジン:N,N−ジメチルホルムアミドの混合物に
溶解し、所望のアシル置換基の酸無水物1.5モル当量
を加え、混合物を室温で一夜攪拌し、ついで氷水中に注
ぎ、攪拌する。溶媒を真空中で蒸発させると白色の固体
が残り、これをジエチルエーテルで抽出する。残留物を
エタノールから再結晶する(Sasakiら:Che
m.Pharm.Bull.,15:894,1967
から適用)。
【0141】別の操作では、シチジンを水と水混和性溶
媒(たとえば、ジオキサン、アセトン、アセトニトリ
ル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロフラン等)の混合物に溶解し、この
溶液を約2倍過剰の適当な酸無水物で処理する。たとえ
ば、シチジン1gを水5mlに溶解し、ジオキサン15
〜100mlと混合する(親油性置換基ほど多量のジオ
キサンが必要)。そして所望のアシル置換基の酸無水物
2モル当量を加える。混合物を80℃で5時間(または
室温で48時間)攪拌し、ついで溶媒を真空中で除去す
る残留物をヘキサンまたはベンゼンで洗浄し、エタノー
ルまたは酢酸エチルから再結晶する(Akiyama
ら:Chem.Pharm.Bull.,26:98
1,1978から適用)。
媒(たとえば、ジオキサン、アセトン、アセトニトリ
ル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロフラン等)の混合物に溶解し、この
溶液を約2倍過剰の適当な酸無水物で処理する。たとえ
ば、シチジン1gを水5mlに溶解し、ジオキサン15
〜100mlと混合する(親油性置換基ほど多量のジオ
キサンが必要)。そして所望のアシル置換基の酸無水物
2モル当量を加える。混合物を80℃で5時間(または
室温で48時間)攪拌し、ついで溶媒を真空中で除去す
る残留物をヘキサンまたはベンゼンで洗浄し、エタノー
ルまたは酢酸エチルから再結晶する(Akiyama
ら:Chem.Pharm.Bull.,26:98
1,1978から適用)。
【0142】例XII:N4 ,2′,3′,5′−テト
ラアシルシチジンの製造 シチジンのN4 アミノ基およびリボース環のヒドロキシ
ル基のアシル置換基が同一の化合物(たとえばテトラア
セチルシチジン)は、シチジンを乾燥ピリジンに溶解ま
たは懸濁し、所望の置換基の酸クロリドまたは酸無水物
少なくとも4モル当量を加え、混合物を一夜室温で攪拌
する。溶媒を真空中で除去し、残留物を洗浄し、再結晶
する。
ラアシルシチジンの製造 シチジンのN4 アミノ基およびリボース環のヒドロキシ
ル基のアシル置換基が同一の化合物(たとえばテトラア
セチルシチジン)は、シチジンを乾燥ピリジンに溶解ま
たは懸濁し、所望の置換基の酸クロリドまたは酸無水物
少なくとも4モル当量を加え、混合物を一夜室温で攪拌
する。溶媒を真空中で除去し、残留物を洗浄し、再結晶
する。
【0143】以上、本発明を詳細に説明したが、本技術
分野の熟練者によれば、本発明またはその任意の実施態
様から逸脱することなく、本発明を、組成物、状態、投
与方法について広範囲の均等なパラメーターの中で実施
できるものである。
分野の熟練者によれば、本発明またはその任意の実施態
様から逸脱することなく、本発明を、組成物、状態、投
与方法について広範囲の均等なパラメーターの中で実施
できるものである。
【図1】非傷害(食塩水のみ投与)ラット、実験心筋傷
害、非処置(食塩水のみ投与)ラットおよびトリアセチ
ルウリジン(TAU)とトリアセチルシチジン(TA
C)を実験的心筋傷害後に投与されたラットの基礎心臓
作業拍出量を示すグラフ。
害、非処置(食塩水のみ投与)ラットおよびトリアセチ
ルウリジン(TAU)とトリアセチルシチジン(TA
C)を実験的心筋傷害後に投与されたラットの基礎心臓
作業拍出量を示すグラフ。
【図2】対照ラット、非処置ラットおよび実験的心筋傷
害後にTAUおよびTACを投与されたラットの基礎左
室収縮期圧を示すグラフ。
害後にTAUおよびTACを投与されたラットの基礎左
室収縮期圧を示すグラフ。
【図3】対照ラット、非処置ラットおよび実験的心筋傷
害後にTAUおよびTACを投与されたラットの基礎左
室最大収縮率を示すグラフ。
害後にTAUおよびTACを投与されたラットの基礎左
室最大収縮率を示すグラフ。
【図4】対照ラット、非処置ラットおよび実験的心筋傷
害後にTAUおよびTACを投与されたラットの基礎左
室最大拡張率を示すグラフ。
害後にTAUおよびTACを投与されたラットの基礎左
室最大拡張率を示すグラフ。
【図5】対照ラット、非処置ラットおよび実験的心筋傷
害後にTAUおよびTACを投与されたラットの基礎心
拍数を示すグラフ。
害後にTAUおよびTACを投与されたラットの基礎心
拍数を示すグラフ。
【図6】対照ラット、非処置ラットおよび実験的心筋傷
害後にTAUおよびTACならびにノルエピネフリンを
投与されたラットの最大心臓作業拍出量を示すグラフ。
害後にTAUおよびTACならびにノルエピネフリンを
投与されたラットの最大心臓作業拍出量を示すグラフ。
【図7】対照ラット、非処置ラットおよび実験的心筋傷
害後にTAUおよびTACならびにノルエピネフリンを
投与されたラットの最大左室収縮期圧を示すグラフ。
害後にTAUおよびTACならびにノルエピネフリンを
投与されたラットの最大左室収縮期圧を示すグラフ。
【図8】対照ラット、非処置ラットおよび実験的心筋傷
害後にTAUおよびTACならびにノルエピネフリンを
投与されたラットの最大左室収縮率(最大)を示すグラ
フ。
害後にTAUおよびTACならびにノルエピネフリンを
投与されたラットの最大左室収縮率(最大)を示すグラ
フ。
【図9】対照ラット、非処置ラットおよび実験的心筋傷
害後にTAUおよびTACならびにノルエピネフリンを
投与されたラットの最大左室拡張率(最大)を示すグラ
フ。
害後にTAUおよびTACならびにノルエピネフリンを
投与されたラットの最大左室拡張率(最大)を示すグラ
フ。
【図10】対照ラット、非処置ラットおよび実験的心筋
傷害後にTAUおよびTACならびにノルエピネフリン
を投与されたラットの心拍数(最大)を示すグラフ。
傷害後にTAUおよびTACならびにノルエピネフリン
を投与されたラットの心拍数(最大)を示すグラフ。
【図11】肝傷害ラットにTAUおよびTACまたは水
(対照)を投与した場合の血漿BSPクリアランスを示
すグラフ。
(対照)を投与した場合の血漿BSPクリアランスを示
すグラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/70 ACD A61K 31/70 ACD ACS ACS ADP ADP // C07H 19/067 C07H 19/067 (72)発明者 バマット,マイクル ケビン アメリカ合衆国20815 メリーランド州, シェビイ チェイス,ウエスタン アベニ ュー 6516
Claims (15)
- 【請求項1】 式(II) 【化1】 (式中、R1 ,R2 およびR3 は同種または異種であっ
て、それぞれ水素または、(a) 炭素原子5〜22個を有
する直鎖脂肪酸、(b) グリシンならびにL型のアラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロ
リン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シス
チン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア
ルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチン、およびオ
ルニチンからなる群より選ばれるアミノ酸、(c) 炭素原
子3〜22個を有するジカルボン酸、もしくは(d) グリ
コール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リ
ポ酸、パントテン酸、アセト酢酸、p−アミノ安息香
酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸、およびクレアチン
からなる群の1種または2種以上から選択されるカルボ
ン酸のアシル基である、ただし、上記置換基R1 ,R2
およびR3 の少なくとも1つは水素ではなく、また上記
置換基R1 ,R2 およびR3 のいずれかが水素であり、
残りの置換基が直鎖脂肪酸のアシル基である場合にはそ
の直鎖脂肪酸は炭素原子8〜22個を有し、さらにまた
R2 およびR3 が水素である場合には、R1はアシル基
であることはできない)を有するウリジンのアシル誘導
体、またはその医薬的に許容される塩、または 式(I) 【化2】 (式中、R1 ,R2 およびR3 は同種または異種であっ
て、それぞれ水素または代謝物のアシル基であり、そし
てR4 は代謝物のアシル基であり、前記代謝物のアシル
基は、炭素原子2〜22個を有する脂肪酸、グリコール
酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、アミノ
酸、リポ酸、パントテン酸、コハク酸、フマール酸、ア
ジピン酸、アセト酢酸、p−アミノ安息香酸、β−ヒド
ロキシ酪酸、オロト酸、およびクレアチンからなる群の
1種または2種以上から選ばれるカルボン酸のアシル基
から選択され、ただしR2 ,R3 およびR4 が水素であ
る場合には、R1 はアシル基であることはできない)を
有するウリジンのアシル誘導体、またはその医薬的に許
容される塩の少なくとも1種のアシル誘導体、2´,3
´,5´- トリ- O- アセチルシチジン、2´,3´,
5´- トリ- O- プロピオニルシチジンおよび2´,3
´,5´- トリ- O- ブチリルシチジンよりなる群より
選ばれる少なくとも1種のシチジンのアシル誘導体、お
よび医薬的に許容される担体の混合物からなる、低下し
た心筋機能を回復させるための医薬組成物。 - 【請求項2】 式(II) 【化3】 (式中、R1 ,R2 およびR3 は同種または異種であっ
て、それぞれ水素または、(a) 炭素原子5〜22個を有
する直鎖脂肪酸、(b) グリシンならびにL型のアラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロ
リン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シス
チン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア
ルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチン、およびオ
ルニチンからなる群より選ばれるアミノ酸、(c) 炭素原
子3〜22個を有するジカルボン酸、もしくは(d) グリ
コール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リ
ポ酸、パントテン酸、アセト酢酸、p−アミノ安息香
酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸、およびクレアチン
からなる群の1種または2種以上から選択されるカルボ
ン酸のアシル基である、ただし、上記置換基R1 ,R2
およびR3 の少なくとも1つは水素ではなく、また上記
置換基R1 ,R2 およびR3 のいずれかが水素であり、
残りの置換基が直鎖脂肪酸のアシル基である場合にはそ
の直鎖脂肪酸は炭素原子8〜22個を有し、さらにまた
R2 およびR3 が水素である場合には、R1はアシル基
であることはできない)を有するウリジンのアシル誘導
体、またはその医薬的に許容される塩、または 式(I) 【化4】 (式中、R1 ,R2 およびR3 は同種または異種であっ
て、それぞれ水素または代謝物のアシル基であり、そし
てR4 は代謝物のアシル基であり、前記代謝物のアシル
基は、炭素原子2〜22個を有する脂肪酸、グリコール
酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、アミノ
酸、リポ酸、パントテン酸、コハク酸、フマール酸、ア
ジピン酸、アセト酢酸、p−アミノ安息香酸、β−ヒド
ロキシ酪酸、オロト酸、およびクレアチンからなる群の
1種または2種以上から選ばれるカルボン酸のアシル基
から選択され、ただしR2 ,R3 およびR4 が水素であ
る場合には、R1 はアシル基であることはできない)を
有するウリジンのアシル誘導体、またはその医薬的に許
容される塩の少なくとも1種のアシル誘導体、2´,3
´,5´- トリ- O- アセチルシチジン、2´,3´,
5´- トリ- O- プロピオニルシチジンまたは2´,3
´,5´- トリ- O- ブチリルシチジンよりなる群より
選ばれる少なくとも1種のシチジンのアシル誘導体、お
よび医薬的に許容される担体の混合物からなる、肝傷害
を処置するための医薬組成物。 - 【請求項3】 式(II) 【化5】 (式中、R1 ,R2 およびR3 は同種または異種であっ
て、それぞれ水素または、(a) 炭素原子5〜22個を有
する直鎖脂肪酸、(b) グリシンならびにL型のアラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロ
リン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シス
チン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア
ルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチン、およびオ
ルニチンからなる群より選ばれるアミノ酸、(c) 炭素原
子3〜22個を有するジカルボン酸、もしくは(d) グリ
コール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リ
ポ酸、パントテン酸、アセト酢酸、p−アミノ安息香
酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸、およびクレアチン
からなる群の1種または2種以上から選択されるカルボ
ン酸のアシル基である、ただし、上記置換基R1 ,R2
およびR3 の少なくとも1つは水素ではなく、また上記
置換基R1 ,R2 およびR3 のいずれかが水素であり、
残りの置換基が直鎖脂肪酸のアシル基である場合にはそ
の直鎖脂肪酸は炭素原子8〜22個を有し、さらにまた
R2 およびR3 が水素である場合には、R1はアシル基
であることはできない)を有するウリジンのアシル誘導
体、またはその医薬的に許容される塩、または 式(I) 【化6】 (式中、R1 ,R2 およびR3 は同種または異種であっ
て、それぞれ水素または代謝物のアシル基であり、そし
てR4 は代謝物のアシル基であり、前記代謝物のアシル
基は、炭素原子2〜22個を有する脂肪酸、グリコール
酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、アミノ
酸、リポ酸、パントテン酸、コハク酸、フマール酸、ア
ジピン酸、アセト酢酸、p−アミノ安息香酸、β−ヒド
ロキシ酪酸、オロト酸、およびクレアチンからなる群の
1種または2種以上から選ばれるカルボン酸のアシル基
から選択され、ただしR2 ,R3 およびR4 が水素であ
る場合には、R1 はアシル基であることはできない)を
有するウリジンのアシル誘導体、またはその医薬的に許
容される塩の少なくとも1種のアシル誘導体、2´,3
´,5´- トリ- O- アセチルシチジン、2´,3´,
5´- トリ- O- プロピオニルシチジンまたは2´,3
´,5´- トリ- O- ブチリルシチジンよりなる群より
選ばれる少なくとも1種のシチジンのアシル誘導体、お
よび医薬的に許容される担体の混合物からなる、体外か
らのウリジンを動物組織に供給するための医薬組成物。 - 【請求項4】 ウリジン10−3000mgおよびシチ
ジン10−3000mgに相当する量のアシル誘導体を
含有する、請求項1−3のいずれか一つに記載の医薬組
成物の単位用量剤型。 - 【請求項5】 液体、懸濁液、錠剤、糖衣錠、注射用溶
液または坐剤の剤型とした、請求項1−3のいずれか一
つに記載の医薬組成物。 - 【請求項6】 活性成分として、式(III) 【化7】 (式中、R1 、R2 、R3 およびR4 は同種または異種
であって、それぞれ水素または請求の範囲第2項に定義
されているとおりの代謝物のアシル基である、ただしR
1 、R2 、R3 およびR4 の少なくとも1つは水素では
ない)を有する少なくとも1種のシチジンのアシル誘導
体、またはその医薬的に許容される塩を含有する、低下
した心筋機能を回復させるための医薬組成物。 - 【請求項7】 活性成分として、式(III) 【化8】 (式中、R1 、R2 、R3 およびR4 は同種または異種
であって、それぞれ水素または請求の範囲第2項に定義
されているとおりの代謝物のアシル基である、ただしR
1 、R2 、R3 およびR4 の少なくとも1つは水素では
ない)を有する少なくとも1種のシチジンのアシル誘導
体、またはその医薬的に許容される塩を含有する、肝傷
害を処置するための医薬組成物。 - 【請求項8】 活性成分として、式(III) 【化9】 (式中、R1 、R2 、R3 およびR4 は同種または異種
であって、それぞれ水素または請求の範囲第2項に定義
されているとおりの代謝物のアシル基である、ただしR
1 、R2 、R3 およびR4 の少なくとも1つは水素では
なく、またR1 、R2 、R3 およびR4 が同一である場
合に、これらの基は炭素原子3〜18個を有する脂肪酸
のアシル基ではない)を有する少なくとも1種のシチジ
ンのアシル誘導体、またはその医薬的に許容される塩を
含有する、体外からのシチジンを動物組織に供給するた
めの医薬組成物。 - 【請求項9】 シチジンのアシル誘導体が、2´,3
´,5´- トリ- O-アセチルシチジン、2´,3´,
5´- トリ- O- プロピオニルシチジンまたは2´,3
´,5´- トリ- O- ブチリルシチジンである、請求項
6または7のいずれか一つに記載の医薬組成物。 - 【請求項10】 式(I) 【化10】 (式中、R1 ,R2 およびR3 は同種または異種であっ
て、それぞれ水素または代謝物のアシル基であり、そし
てR4 は代謝物のアシル基であり、前記代謝物のアシル
基は、炭素原子2〜22個を有する脂肪酸、グリコール
酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、アミノ
酸、リポ酸、パントテン酸、コハク酸、フマール酸、ア
ジピン酸、アセト酢酸、p−アミノ安息香酸、β−ヒド
ロキシ酪酸、オロト酸、およびクレアチンからなる群の
1種または2種以上から選ばれるカルボン酸のアシル基
から選択され、ただしR2 ,R3 およびR4 が水素であ
る場合には、R1 はアシル基であることはできない)を
有するウリジンのアシル誘導体、またはその医薬的に許
容される塩の少なくとも1種と請求項6〜9のいずれか
一つに記載の式(III)を有するシチジンのアシル誘
導体の少なくとも1種との混合物を含有する、低下した
心筋機能を回復させるための医薬組成物。 - 【請求項11】 式(I) 【化11】 (式中、R1 ,R2 およびR3 は同種または異種であっ
て、それぞれ水素または代謝物のアシル基であり、そし
てR4 は代謝物のアシル基であり、前記代謝物のアシル
基は、炭素原子2〜22個を有する脂肪酸、グリコール
酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、アミノ
酸、リポ酸、パントテン酸、コハク酸、フマール酸、ア
ジピン酸、アセト酢酸、p−アミノ安息香酸、β−ヒド
ロキシ酪酸、オロト酸、およびクレアチンからなる群の
1種または2種以上から選ばれるカルボン酸のアシル基
から選択され、ただしR2 ,R3 およびR4 が水素であ
る場合には、R1 はアシル基であることはできない)を
有するウリジンのアシル誘導体、またはその医薬的に許
容される塩の少なくとも1種と請求項6〜9のいずれか
一つに記載の式(III)を有するシチジンのアシル誘
導体の少なくとも1種との混合物を含有する、肝傷害を
処置するための医薬組成物。 - 【請求項12】 式(I) 【化12】 (式中、R1 ,R2 およびR3 は同種または異種であっ
て、それぞれ水素または代謝物のアシル基であり、そし
てR4 は代謝物のアシル基であり、前記代謝物のアシル
基は、炭素原子2〜22個を有する脂肪酸、グリコール
酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、アミノ
酸、リポ酸、パントテン酸、コハク酸、フマール酸、ア
ジピン酸、アセト酢酸、p−アミノ安息香酸、β−ヒド
ロキシ酪酸、オロト酸、およびクレアチンからなる群の
1種または2種以上から選ばれるカルボン酸のアシル基
から選択され、ただしR2 ,R3 およびR4 が水素であ
る場合には、R1 はアシル基であることはできない)を
有するウリジンのアシル誘導体、またはその医薬的に許
容される塩の少なくとも1種と請求項6〜9のいずれか
一つに記載の式(III)を有するシチジンのアシル誘
導体の少なくとも1種との混合物を含有する、体外から
のウリジンを動物組織に供給するための医薬組成物。 - 【請求項13】 活性成分として、式(I) 【化13】 (式中、Xはヒドロキシルまたはアミノであり、R1 、
R2 およびR3 は水素またはアセチルである、ただしR
1 、R2 およびR3 の少なくとも1つは水素ではない)
を有する、ウリジン化合物またはシチジン化合物、ある
いはその医薬的に許容される塩を含有する、低下した心
筋機能を回復させるための医薬組成物。 - 【請求項14】 活性成分として、式(I) 【化14】 (式中、Xはヒドロキシルまたはアミノであり、R1 、
R2 およびR3 は水素またはアセチルである、ただしR
1 、R2 およびR3 の少なくとも1つは水素ではない)
を有する、ウリジン化合物またはシチジン化合物、ある
いはその医薬的に許容される塩を含有する、肝傷害を処
置するための医薬組成物。 - 【請求項15】 化合物が、2´,3´,5´- トリ-
O- アセチルウリジンまたは2´,3´,5´- トリ-
O- アセチルシチジンである、請求項13または14の
いずれか一つに記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11592987A | 1987-10-28 | 1987-10-28 | |
US115929 | 1987-10-28 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63509176A Division JP2894610B2 (ja) | 1987-10-28 | 1988-10-27 | アシル化ウリジンおよびシチジンならびにその使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH101436A true JPH101436A (ja) | 1998-01-06 |
JP3474073B2 JP3474073B2 (ja) | 2003-12-08 |
Family
ID=22364208
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63509176A Expired - Lifetime JP2894610B2 (ja) | 1987-10-28 | 1988-10-27 | アシル化ウリジンおよびシチジンならびにその使用 |
JP6303877A Pending JPH07228535A (ja) | 1987-10-28 | 1994-12-07 | ウリジンまたはシチジンのアシル誘導体を含有する医薬組成物 |
JP03673497A Expired - Lifetime JP3474073B2 (ja) | 1987-10-28 | 1997-02-20 | ウリジンまたはシチジンのアシル誘導体を含有する医薬組成物 |
JP2000379524A Withdrawn JP2001192335A (ja) | 1987-10-28 | 2000-12-13 | ウリジンまたはシチジンのアシル誘導体を含有する医薬組成物 |
JP2005380457A Withdrawn JP2006137772A (ja) | 1987-10-28 | 2005-12-28 | ウリジンまたはシチジンのアシル誘導体を含有する医薬組成物 |
JP2007233452A Withdrawn JP2008019268A (ja) | 1987-10-28 | 2007-09-07 | ウリジンまたはシチジンのアシル誘導体を含有する医薬組成物 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63509176A Expired - Lifetime JP2894610B2 (ja) | 1987-10-28 | 1988-10-27 | アシル化ウリジンおよびシチジンならびにその使用 |
JP6303877A Pending JPH07228535A (ja) | 1987-10-28 | 1994-12-07 | ウリジンまたはシチジンのアシル誘導体を含有する医薬組成物 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000379524A Withdrawn JP2001192335A (ja) | 1987-10-28 | 2000-12-13 | ウリジンまたはシチジンのアシル誘導体を含有する医薬組成物 |
JP2005380457A Withdrawn JP2006137772A (ja) | 1987-10-28 | 2005-12-28 | ウリジンまたはシチジンのアシル誘導体を含有する医薬組成物 |
JP2007233452A Withdrawn JP2008019268A (ja) | 1987-10-28 | 2007-09-07 | ウリジンまたはシチジンのアシル誘導体を含有する医薬組成物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5583117A (ja) |
EP (1) | EP0339075B1 (ja) |
JP (6) | JP2894610B2 (ja) |
AT (1) | ATE93236T1 (ja) |
AU (1) | AU2789989A (ja) |
CA (1) | CA1321994C (ja) |
DE (1) | DE3883374T2 (ja) |
HK (1) | HK1005740A1 (ja) |
IL (1) | IL88208A (ja) |
IN (1) | IN167680B (ja) |
WO (1) | WO1989003837A1 (ja) |
ZA (1) | ZA89232B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007515440A (ja) * | 2003-12-22 | 2007-06-14 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | フルオロシチジン誘導体ための方法 |
US7635675B2 (en) | 2003-08-13 | 2009-12-22 | Biocon Limited | Micro-particle fatty acid salt solid dosage formulations for therapeutic agents |
JP2012246280A (ja) * | 2011-05-31 | 2012-12-13 | Kirin Holdings Co Ltd | 酸素消費量及びエネルギー消費量の低減剤 |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
US5470838A (en) | 1987-10-28 | 1995-11-28 | Pro-Neuron, Inc. | Method of delivering exogenous uridine or cytidine using acylated uridine or cytidine |
US5691320A (en) * | 1987-10-28 | 1997-11-25 | Pro-Neuron, Inc. | Acylated pyrimidine nucleosides for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis |
US6054441A (en) * | 1987-10-28 | 2000-04-25 | Pro-Neuron, Inc. | Oxypurine nucleosides and their congeners, and acyl derivatives thereof, for improvement of hematopoiesis |
US6329350B1 (en) | 1987-10-28 | 2001-12-11 | Pro-Neuron, Inc. | Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis |
US5736531A (en) | 1987-10-28 | 1998-04-07 | Pro-Neuron, Inc. | Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides |
US5968914A (en) * | 1987-10-28 | 1999-10-19 | Pro-Neuron, Inc. | Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides |
US7776838B1 (en) | 1987-10-28 | 2010-08-17 | Wellstat Therapeutics Corporation | Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides |
IT1219667B (it) * | 1988-06-21 | 1990-05-24 | Polifarma Spa | Impiego di uridina nel trattamento farmacologico di disturbi dovuti ad alterato equilibrio dopaminergico |
US5216142A (en) * | 1989-04-17 | 1993-06-01 | Efamol Holdings Plc | Anti-virals |
US4964959A (en) * | 1990-04-12 | 1990-10-23 | Olin Hunt Specialty Products Inc. | Process for preparing a nonconductive substrate for electroplating |
IT1241984B (it) * | 1990-06-13 | 1994-02-02 | Polifarma Spa | Impiego di uridina nel trattamento farmacologico delle complicazioni periferiche del diabete |
US5248672A (en) * | 1990-11-01 | 1993-09-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Polysubstituted benzimidazole nucleosides as antiviral agents |
RU2158269C2 (ru) * | 1991-02-08 | 2000-10-27 | Про-Ньюрон, Инк. | Ацильные производные гуанозина, инозина, ксантозина, дезоксиинозина, дезоксигуанозина, инозин-2',3'-(ациклического)диалкоголя или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, стимулирующая гемопоэз, способ лечения цитопении |
DK0594667T3 (da) * | 1991-07-05 | 2001-11-12 | Pro Neuron Inc | Behandling af kemoterapeutiske og antivirale, aktive stoffers toksiske virkning med acylerede pyrimidinnucleosider |
ATE282627T1 (de) * | 1992-12-08 | 2004-12-15 | Wellstat Therapeutics Corp | Pyrimidinnukleotid-vorläufer zur behandlung entzündlicher hepatitis |
DK0661051T3 (da) * | 1993-10-11 | 2006-05-22 | Viatris Gmbh | Medikament til behandling af hypertension |
US5641758A (en) * | 1993-11-10 | 1997-06-24 | Kluge; Michael | Cytarabine derivatives, the preparation and use thereof |
JP4408450B2 (ja) * | 1994-07-01 | 2010-02-03 | ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション | 全身性炎症および炎症性肝炎の処置のためのピリミジンヌクレオチド前駆体 |
US5869493A (en) * | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
US6703394B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-03-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
KR20000053226A (ko) * | 1996-11-12 | 2000-08-25 | 요나스 프릭 | 뉴클레오사이드 |
KR100529272B1 (ko) * | 1997-08-15 | 2005-11-17 | 메디비르 아베 | 레트로바이러스 역전사효소 및 b형 간염바이러스(hbv)의 dna 중합효소의 억제제를 포함한항바이러스제와 같은 뉴클레오시드 유사체 |
US20060069061A1 (en) * | 1998-07-31 | 2006-03-30 | Dick Wurtman | Compositions containing uridine and choline, and methods utilizing same |
US20050203053A1 (en) * | 1999-07-30 | 2005-09-15 | Wurtman Richard J. | Uridine administration improves phosphatide synthesis, synaptic transmission and cogntive function |
US8143234B2 (en) | 1998-07-31 | 2012-03-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Uridine administration improves phosphatide synthesis, synaptic transmission and cognitive function |
US20070004670A1 (en) * | 1998-07-31 | 2007-01-04 | Richard Wurtman | Compositions containing citicoline, and methods of use thereof |
US8518882B2 (en) * | 1998-07-31 | 2013-08-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for ameliorating or inhibiting decline in memory or intelligence or improving same |
EP2329829B1 (en) * | 1998-07-31 | 2014-04-16 | Massachusetts Institute of Technology | Use of uridine in combination with choline for the treatment of neurological disorders |
US8314064B2 (en) * | 1998-07-31 | 2012-11-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Uridine administration stimulates membrane production |
US6136339A (en) | 1998-08-21 | 2000-10-24 | Gardiner; Paul T. | Food supplements and methods comprising lipoic acid and creatine |
US7915233B1 (en) | 1998-08-31 | 2011-03-29 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases |
US6472378B2 (en) * | 1998-08-31 | 2002-10-29 | Pro-Neuron, Inc. | Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases |
US7807654B2 (en) * | 1998-08-31 | 2010-10-05 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases |
ES2298130T3 (es) * | 1999-02-23 | 2008-05-16 | The Regents Of The University Of California | Uso de triacetiluridina para el tratamiento de trastornos mitocondriales. |
SE521031C2 (sv) | 1999-05-05 | 2003-09-23 | Srinivas Uppugunduri | Nya specifika inhibitorer av akut och kronisk inflammation |
WO2001068104A1 (en) | 2000-03-16 | 2001-09-20 | The Mclean Hospital Corporation | Compounds for the treatment of psychiatric or substance abuse disorders |
RS20100077A (en) * | 2001-04-30 | 2010-10-31 | Trommsdorff Gmbh. & Co. Kg. Arzneimittel | Pharamceutically active uridine esters |
HU225988B1 (en) | 2001-09-05 | 2008-02-28 | Yamasa Corp | Use of cytidine-phosphocholine for producing pharmaceutical compositions for diabetic neuropathy |
AUPR951101A0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-01-24 | Centre For Molecular Biology And Medicine | Method of treatment |
CA2503286C (en) * | 2002-11-08 | 2011-08-30 | The Mclean Hospital Corporation | Compounds for the treatment of tobacco dependence and withdrawal |
EP1680435A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-07-19 | Cognis IP Management GmbH | Acyl ribonucleosides and acyl deoxyribonucleosides |
CA2566612C (en) * | 2004-05-13 | 2015-06-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Uridine effects on dopamine release |
JP4656859B2 (ja) * | 2004-05-19 | 2011-03-23 | 明治飼糧株式会社 | 酸化ストレス抑制剤 |
WO2006020703A1 (en) | 2004-08-11 | 2006-02-23 | The Mclean Hospital Corporation | Compounds for the treatment of marihuana dependence, withdrawal, and usage |
WO2006076641A2 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Monosol Rx, Llc | Methods and compositions for preventing and treating a disease related to glycan dysregulation |
US20070114476A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-24 | Williams Christopher P | Low radiocarbon nucleotide and amino acid dietary supplements |
EP2158462A4 (en) | 2007-05-03 | 2010-05-05 | Radiocarb Genetics Inc | FOOD SUPPLEMENTS WITH LITTLE RADIO CARBON AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR |
EP2217075A4 (en) | 2007-11-02 | 2012-01-25 | Massachusetts Inst Technology | METHODS OF CONTROLLING ADHESION TO URIDINE FOOD SUPPLEMENTATION AND THEIR USE |
US8691775B2 (en) | 2010-04-19 | 2014-04-08 | Back Bay Scientific, Llc | Use of drugs that activate P2Y receptors to enhance synaptogenesis |
WO2012125020A1 (en) * | 2011-03-14 | 2012-09-20 | N.V. Nutricia | Method for treating neurotrauma |
US9331955B2 (en) | 2011-06-29 | 2016-05-03 | Microsoft Technology Licensing, Llc | Transporting operations of arbitrary size over remote direct memory access |
EP2556832B1 (en) * | 2011-08-12 | 2017-07-19 | Universitätsklinikum Freiburg | Uridine and uridine analogues for use in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
US10531655B2 (en) | 2011-12-02 | 2020-01-14 | The Regents Of The University Of California | Reperfusion protection solution and uses thereof |
DE202015105351U1 (de) | 2015-10-09 | 2016-01-07 | Apotheke am Schlossplatz Inh. Mario Ganster e.K. | Diätetische Zusammensetzung |
AU2017289278A1 (en) * | 2016-06-27 | 2019-01-17 | Ohio State Innovation Foundation | Liponucleotide-based therapy for ARDS |
CN114469981A (zh) * | 2021-12-16 | 2022-05-13 | 中国科学院动物研究所 | 尿苷在促进组织器官再生或治疗和/或预防和/或缓解和/或改善组织器官损伤中的应用 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3847898A (en) * | 1969-05-27 | 1974-11-12 | Upjohn Co | N4-trihaloethoxy carbonyl arabino-furanosyl cytosine 5'-esters |
US3585188A (en) * | 1969-06-16 | 1971-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Process for producing 2'-deoxyuridine |
GB1297398A (ja) * | 1969-08-06 | 1972-11-22 | ||
US3894000A (en) * | 1971-01-27 | 1975-07-08 | Upjohn Co | Ara-cytidine derivatives and process of preparation |
US3868451A (en) * | 1971-03-30 | 1975-02-25 | Abbott Lab | Adenosine-5{40 -esters in treating angina pectoris |
US3975367A (en) * | 1971-06-08 | 1976-08-17 | The Upjohn Company | Arabinofuranosyl N4 -aminoacyl cytosine containing compounds |
DE2147094A1 (de) * | 1971-09-21 | 1973-04-05 | Robugen Gmbh | Virostatisch wirksames arzneimittel |
US4022963A (en) * | 1972-06-08 | 1977-05-10 | Deutsch Daniel Harold | Acetylation process for nucleoside compounds |
US3991045A (en) * | 1973-05-30 | 1976-11-09 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | N4 -acylarabinonucleosides |
JPS5119779A (en) * | 1974-08-12 | 1976-02-17 | Asahi Chemical Ind | N44 ashiru shichijinno seizoho |
JPS5223085A (en) * | 1975-08-12 | 1977-02-21 | Ajinomoto Co Inc | Selective n-deacylation of n4- - acylcytidine derivatives |
JPS5524150A (en) * | 1978-08-09 | 1980-02-21 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Anti-malignant-tumor agent |
JPS5635196A (en) * | 1979-08-29 | 1981-04-07 | Sanyo Electric Co | Sound identification system |
JPS5791994A (en) * | 1980-11-26 | 1982-06-08 | Fuji Kagaku Kogyo Kk | 5'-o-(n-alkylcarbamoylalanyl)-5-fluorouridine and its preparation |
DE3100478A1 (de) * | 1981-01-09 | 1982-08-12 | Dr. Thilo & Co GmbH, 8021 Sauerlach | 5'ester von pyrimidinnucleosiden mit antiviraler wirksamkeit, verfahren zur herstellung und daraus hergestellte arzneimittel |
JPS5849315A (ja) * | 1981-09-18 | 1983-03-23 | Mitsui Pharmaceut Inc | 抗腫瘍剤 |
JPS60174797A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Funai Corp | Ν−アロイルチミジン誘導体ならびに抗腫瘍活性物質の毒性低下剤 |
FR2571201B1 (fr) * | 1984-10-02 | 1987-01-02 | Valeo | Procede de chauffage dans la masse d'une substance par exemple en vue d'une vulcanisation ou d'une polymerisation |
IT1178044B (it) * | 1984-10-09 | 1987-09-03 | Polifarma Spa | Agente attivo farmaceutico per il trattamento di patologie cerebrali a base di uridina |
EP0227844B1 (en) * | 1985-07-22 | 1992-05-13 | Teijin Limited | Antiviral drug |
US4762823A (en) * | 1985-10-16 | 1988-08-09 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleosides of 5-monofluoromethyluracil and 5-difluoromethyluracil |
FR2594022B1 (fr) * | 1986-02-07 | 1988-05-27 | Cousin Cie Ets A & M Freres | Articulation pour dossier de siege a grain composite. |
JPH05223085A (ja) * | 1992-02-07 | 1993-08-31 | Daikin Ind Ltd | 密閉形圧縮機 |
-
1988
- 1988-10-27 JP JP63509176A patent/JP2894610B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-27 AU AU27899/89A patent/AU2789989A/en not_active Abandoned
- 1988-10-27 DE DE88909932T patent/DE3883374T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-27 AT AT88909932T patent/ATE93236T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-27 CA CA000581429A patent/CA1321994C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-27 EP EP88909932A patent/EP0339075B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-27 WO PCT/US1988/003823 patent/WO1989003837A1/en active IP Right Grant
- 1988-10-28 IN IN755/MAS/88A patent/IN167680B/en unknown
- 1988-10-28 IL IL8820888A patent/IL88208A/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-11 ZA ZA89232A patent/ZA89232B/xx unknown
-
1993
- 1993-10-25 US US08/140,475 patent/US5583117A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-12-07 JP JP6303877A patent/JPH07228535A/ja active Pending
-
1997
- 1997-02-20 JP JP03673497A patent/JP3474073B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-04 HK HK98104859A patent/HK1005740A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-13 JP JP2000379524A patent/JP2001192335A/ja not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-12-28 JP JP2005380457A patent/JP2006137772A/ja not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-09-07 JP JP2007233452A patent/JP2008019268A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7635675B2 (en) | 2003-08-13 | 2009-12-22 | Biocon Limited | Micro-particle fatty acid salt solid dosage formulations for therapeutic agents |
JP2007515440A (ja) * | 2003-12-22 | 2007-06-14 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | フルオロシチジン誘導体ための方法 |
JP2012246280A (ja) * | 2011-05-31 | 2012-12-13 | Kirin Holdings Co Ltd | 酸素消費量及びエネルギー消費量の低減剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2001192335A (ja) | 2001-07-17 |
JPH07228535A (ja) | 1995-08-29 |
AU2789989A (en) | 1989-05-23 |
JP3474073B2 (ja) | 2003-12-08 |
JP2008019268A (ja) | 2008-01-31 |
DE3883374T2 (de) | 1993-12-09 |
EP0339075A4 (en) | 1990-04-10 |
IN167680B (ja) | 1990-12-08 |
JP2894610B2 (ja) | 1999-05-24 |
EP0339075A1 (en) | 1989-11-02 |
DE3883374D1 (de) | 1993-09-23 |
CA1321994C (en) | 1993-09-07 |
JP2006137772A (ja) | 2006-06-01 |
EP0339075B1 (en) | 1993-08-18 |
IL88208A0 (en) | 1989-06-30 |
ATE93236T1 (de) | 1993-09-15 |
WO1989003837A1 (en) | 1989-05-05 |
IL88208A (en) | 1996-10-16 |
JPH02500372A (ja) | 1990-02-08 |
US5583117A (en) | 1996-12-10 |
ZA89232B (en) | 1990-06-27 |
HK1005740A1 (en) | 1999-01-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3474073B2 (ja) | ウリジンまたはシチジンのアシル誘導体を含有する医薬組成物 | |
US6274563B1 (en) | Acylated uridine and cytidine and uses thereof | |
JP2764014B2 (ja) | アシルデオキシリボヌクレオシド誘導体 | |
US5658889A (en) | Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose | |
RU2394580C2 (ru) | Способы лечения митохондриальных нарушений | |
EP0427799B1 (en) | Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose | |
JPH10500964A (ja) | ヌクレオシド一リン酸の新規の脂質エステル及び免疫抑制薬としてのその利用 | |
MXPA06010075A (es) | Compuestos terapeuticos. | |
JP2007332144A (ja) | 全身性炎症と炎症性肝炎の治療のためのピリミジンヌクレオチド前駆体 | |
AU6023898A (en) | Cytokine related treatments of disease | |
PT88568B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de sacaridos | |
KR20230112118A (ko) | 5'-o-페닐아세틸우리딘 및 치료 용도 | |
US6743782B1 (en) | Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof | |
KR930003495B1 (ko) | 아실 데옥시리보뉴클레오시드 유도체 및 그의 사용 | |
KR920007395B1 (ko) | 아실 데옥시리보뉴클레오시드 유도체 및 그의 사용 | |
EP1329220A1 (en) | Cytokine related treatments of disease | |
PL95666B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych podwojnych soli s-adenozylo-alfa-metioniny |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20010904 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080919 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090919 Year of fee payment: 6 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090919 Year of fee payment: 6 |