JP2007332144A - 全身性炎症と炎症性肝炎の治療のためのピリミジンヌクレオチド前駆体 - Google Patents

全身性炎症と炎症性肝炎の治療のためのピリミジンヌクレオチド前駆体 Download PDF

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Abstract

【課題】全身性炎症性応答症候群(SISR)による生存率を改善し、細胞損傷を防止するのに有効な、予防薬および治療薬の提供。
【解決手段】 シチジン、ウリジン、およびオロト酸塩のプロドラッグ誘導体(アシル誘導体)のようなピリミジンヌクレオチド前駆体、およびウリジンホスホリラーゼ阻害剤は単独あるいは他の薬剤と併用して動物に投与する。これらの薬剤は、細菌のエンドトキシンや他の炎症性刺激物、および炎症メディエーターに対する抵抗性を増強する。
【選択図】なし

Description

本発明は一般に、シチジン、ウリジンおよびオロト酸塩のアシル誘導体を含むピリミジンヌクレオチド前駆体、およびこれらの化合物の予防的および治療的使用に関する。本発明はまた、これらの化合物単独、あるいは他の薬剤とのまたは他の薬剤なしの組合せの動物への投与に関する。これらの化合物は、細菌のエンドトキシンや他の炎症性刺激物、および炎症のメディエーターに対する動物の抵抗性を増強することができる。
敗血症症候群とも呼ばれる敗血症は、細菌、真菌、またはウイルスによる重篤な感染の結果である。合衆国では毎年数万人が敗血症でしんでいる;これは外科集中治療室の患者の主要な死因である。
敗血症は、細菌のエンドトキシン(グラム陰性細菌の細胞壁の成分)のような炎症性刺激物に応答して産生または放出される内因性サイトカインや他の生物活性分子が、発熱、好中球減少症、血液凝固疾患、低血圧ショック、臓器損傷を引き起こす炎症性疾患である。
敗血症(またはそのさらに重篤な形である敗血症ショック)は、「全身性炎症性応答症候群」(SIRS)と呼ばれる広い分類の疾患の1例であり、これはエンドトキシン(これは、例えば局所の感染または小腸から循環血へのグラム陰性細菌からのエンドトキシンの漏出のため、菌血症がなくても血流中に存在することがある)のような炎症性刺激物への生物体の反応であり;SIRSはまた、グラム陽性細菌、真菌、ウイルスによっても誘発されることがあり、そして自己免疫疾患または治療での炎症性サイトカインの投与の結果でもある。
現在のSIRSの治療は、循環系および呼吸器系の補助よりなるが、エンドトキシンのような炎症性刺激物、または炎症性メディエーターへの組織抵抗性の改善を直接目指すものではない。
エンドトキシンまたはその生理的効果のメディエーターを中和するためのモノクローナル抗体が開発中である。しかし、エンドトキシン中毒の症状の発症に先立って感受性のある患者に、予防として抗体を使用することは、高価につくかまたは非実用的である。さらに、感染生物を培養し同定するのに要する時間は、しばしば効果的治療を実施するための時間制限を超えるため、抗体治療で利益を受けるであろう患者を決定することは困難である。インターロイキン−1のような特異的炎症性メディエーターのリセプター拮抗物質を使用する試みでも、同様な問題に遭遇してきた。
エンドトキシンの毒性は、エンドトキシンに応答してマクロファージ、クッパー細胞(Kupffer cells)(肝臓に着生のマクロファージ)および他のタイプの細胞から放出される内因性のサイトカインや他の生物活性分子により部分的に媒介される。これらのメディエーターの中で最も重要なものは、腫瘍壊死因子(TNF)とインターロイキン−1(IL−1)である。他には血小板活性化因子(PAF)、インターロイキン−6、およびロイコトリエンや他のアラキドン酸誘導体が含まれる。これらのサイトカインまたはメディエーターの投与により、少なくともエンドトキシンにより現れる症状の幾つかと似た症状が引き起こされる。細菌のエンドトキシン以外の薬剤または病状も、TNFまたはIL−1の産生または活性(またはこれらに対する感受性)の上昇を引き起こし、その結果組織損傷をもたらす。このような病状には、グラム陽性細菌、ウイルスまたは真菌の感染、または肝臓損傷が含まれる。炎症性サイトカインは、過剰に存在すると組織損傷をもたらすが、適度な量で存在する時には、感染性生物またはウイルスに対する防御において重要である。例えば、TNFに対する抗体は、(エンドトキシンに誘発されるTNFの悪影響を防ぐことにより)投与された用量のエンドトキシンの毒性を低下させるが、幾つかの細菌感染の場合には、致死前の状態の感染を圧倒的な致死感染に転換する有害な効果を有することがある(ハベル(Havell) 、J.Immunol.、1987、139:4225−4231;エクテナチャー(Echtenacher)ら、J.Immunol.、1990 145:3762−3766)。このように、炎症性サイトカインを直接不活性化する薬剤により、敗血症症候群またはSIRSを治療するための戦略には本質的な問題がある。
肝臓は、エンドトキシン(ファラーとコーウィン(Farrar and Corwin)、Ann.N.Y.Acad.Sci. 、1966 133:668−686)やTNFのような炎症性タンパクの浄化または解毒の主要な部位であり;逆に言えば、肝臓はエンドトキシンやそのメディエーターによる損傷を受けやすい。多くの発生原因による肝臓損傷(例えば四塩化炭素、コリン欠乏症、ウイルス感染、レイ症候群、アルコール)は、全身性敗血症の症状が存在しない時にさえ細菌のエンドトキシンまたはエンドトキシンに誘発されるメディエーターに部分的に媒介されている(ノラン(Nolan)、Gastroenterology、1975、69:1346−1356; ノラン、Hepatology、1989、10:887−891)。癌治療の効果のためにエンドトキシンの計画的注射を受ける患者では肝毒性の問題のために投与量が限定される(エンゲルハート(Engelhardt)ら、Cancer Research 、1991、51:2524−2530)。肝臓は、敗血症ショックで最初に病的変性を示す必須器官であることが報告されている(カン(Kang)ら、J.Histochem.Cytochem. 、1988 36:665−678)。さらに、肝機能不全は敗血症の初期に発生し、続いて臓器不全を引き起こす(ワン(Wang)ら、Arch.Surg.、1991、126:219−224)。
肝臓は、動物のエンドトキシンに対する感受性を調節するのに重要である。肝機能または代謝を害する種々の治療(例えば酢酸鉛による中毒、シクロヘキシミド、アクチノマイシンDまたはガラクトサミン)は、動物のエンドトキシンまたはTNFに対する感受性を数オーダーの大きさで増加させる場合がある。
ガラクトサミン誘導肝臓損傷は、細胞死が起こる前の時期には容易に可逆的であることで独特である。ガラクトサミンは、遊離ヌクレオチドに転換して戻らないUDP−ヘキソサミンに肝のウリジンヌクレオチドを閉じ込めることにより選択的に涸渇させる。これにより、ウリジンヌクレオチドの涸渇が十分に長引くと、RNAおよびタンパク合成の障害のため、肝臓損傷が起こる。ガラクトサミンに誘導される生化学的欠乏は、ガラクトサミンに捕われたウリジンヌクレオチドを補充するウリジンの投与により容易に元に戻る。このように、ガラクトサミンの投与の直前または直後のウリジンの投与により、ガラクトサミン誘導肝損傷は減弱され、その結果エンドトキシンに対する感受性が正常値に復帰する(ガラノス(Galanos)ら、PNAS、1979、76:5939−5943)。
同様に、齧歯類の肝細胞毒素TCDDで故意に処理したマウスのエンドトキシン過敏症は、ウリジンの投与により部分的に回復された(ローゼンタール(Rosenthal)ら、Toxicology、1989 56:239−251)。
しかし、実験的に低下させたエンドトキシンに対する抵抗性をウリジンが部分的に復帰させるこれらの情況とは対照的に、エンドトキシンで抗原投与した正常マウスには保護効果を有さないことが報告され(マークレー(Markley)ら、J.Trauma 1970、10:598−607)、すなわちウリジンはエンドトキシンに対する正常の抵抗性以上にはしなかった。
ウリジン、シチジン、およびオロト酸塩は、肝疾患および実験的モデルでの肝機能に及ぼす効果について試験されたが、結果はまちまちであった。シェファーとイッセルバッチャー(Shafer and Isselbacher)(Gastroenterology、1961、40:782−784)は、肝硬変の患者に、3から7日間毎日25から100ミリグラムのシチジンとウリジンの静脈注入を行ったが臨床症状に何の効果もなかったことを報告している。ラットの餌に1パーセントの濃度に添加したオロト酸は、肝臓の脂肪浸潤をもたらし(フォン・ユーラー(von Euler)ら、J.Biol.Chem.、1963、238:2464−2469);腹腔内注射により投与されたオロト酸は、四塩化炭素、ジクロロエタン、DDT、および9,10−ジメチル−1,2−ベンズアンスラセンで処理したラットの肝臓損傷を低下させた(ペーツ(Pates)ら、Farmakol Toksikol.、1968、31:717−719)。リジン−オロト酸塩は、キノコのアマニタ・ファロイデス(Amanita Phalloides)からの肝毒性抽出物の毒性を強化し;オロト酸ナトリウムとオロト酸はテングダケ抽出物毒性に何ら影響しなかった(ハラチェバ(Halacheva)ら、Toxicon 、1988、26:571−576)。オロト酸は、新生児高ビリルビン血症の治療と心筋梗塞からの回復の改善のためにヒトに臨床的に投与されてきた(オサリバン(O'Sullivan)、Aust.N.Z.J.Med. 、1973、3:417−422)。オロト酸塩は、一部は低い溶解性のため、経口投与後に充分吸収されない。
(例えば、抗腫瘍剤5−フルオロウラシルの宿主毒性を低下させるための)ウリジンの投与を含む臨床試験は、ウリジン自体の生物学的特性のため複雑であった。ウリジンは経口投与後あまり吸収されず;下痢がヒトの投与量を限定している(ファン・グローニンゲン(van Groeningen)ら、Proceedings of the AACR 、1987、28:195)。初期臨床試験でウリジンが腕静脈カテーテルで投与された時に静脈炎が問題になった(ファン・グローニンゲン(van Groeningen)ら、Cancer Treat Rep. 、1986、70:745−50)ため、ウリジンの非経口投与には中心静脈カテーテルの使用(結果として不快感と感染の危険を伴う)が必要である。
消化管から血流中に容易に吸収され、次に循環系で加水分解されて遊離のウリジンまたはシチジンを生じる、ウリジンとシチジンのアシル誘導体の投与は、遊離のヌクレオチドの経口吸収の低さの問題を克服する(参照のため本明細書に記載した、米国特許出願438,493号、115,929号および903,107号)。
米国特許出願438,493号 米国特許出願115,929 米国特許出願903,107 ハベル(Havell) 、J.Immunol.、1987、139:4225−4231 エクテナチャー(Echtenacher)ら、J.Immunol.、1990 145:3762−3766 ファラーとコーウィン(Farrar and Corwin)、Ann.N.Y.Acad.Sci. 、1966 133:668−686 ノラン(Nolan)、Gastroenterology、1975、69:1346−1356 ノラン、Hepatology、1989、10:887−891 エンゲルハート(Engelhardt)ら、Cancer Research 、1991、51:2524−2530 カン(Kang)ら、J.Histochem.Cytochem. 、1988 36:665−678 ワン(Wang)ら、Arch.Surg.、1991、126:219−224 ガラノス(Galanos)ら、PNAS、1979、76:5939−5943)。 ローゼンタール(Rosenthal)ら、Toxicology、1989 56:239−251 マークレー(Markley)ら、J.Trauma 1970、10:598−607 シェファーとイッセルバッチャー(Shafer and Isselbacher)(Gastroenterology、1961、40:782−784 フォン・ユーラー(von Euler)ら、J.Biol.Chem.、1963、238:2464−2469 ペーツ(Pates)ら、Farmakol Toksikol.、1968、31:717−719 ハラチェバ(Halacheva)ら、Toxicon 、1988、26:571−576 オサリバン(O'Sullivan)、Aust.N.Z.J.Med. 、1973、3:417−422 ファン・グローニンゲン(van Groeningen)ら、Proceedings of the AACR 、1987、28:195 ファン・グローニンゲン(van Groeningen)ら、Cancer Treat Rep. 、1986、70:745−50
本発明の主な目的は、敗血症を含む全身性炎症性応答症候群による生存率を改善し、組織損傷を防止するのに有効な、治療薬および予防薬を提供することである。
本発明の主な目的は、全身性炎症に対する抵抗性を効果的に増強する一群の化合物を提供することである。エンドトキシンまたは他の炎症性刺激物への暴露の前、最中または後に、動物にこれらの化合物を投与することにより、全身性炎症の影響が防止または治療される。
本発明の別の目的は、病因的に炎症性刺激物または炎症性サイトカインが関与する種々の疾患の治療のための一群の化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、エンドトキシン中毒または他の全身性炎症性疾患にかかった動物の生存率または生理的機能を改善する一群の化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、炎症性肝炎を治療または防止する一群の化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、経口または非経口で投与することができる化合物を提供することである。
本発明のこれら及び他の目的は、ヒトのような哺乳動物を含む動物に投与できる、オロト酸またはその塩、ウリジン、シチジン、またはこれらの物質のプロドラッグ誘導体(アシル誘導体またはリン酸エステルを含む)のようなピリミジンヌクレオチドの前駆体により達成される。これらの化合物の単独または組合せ投与は、全身性炎症の結果を治療または防止するのに有用である。全身性炎症は、細菌、真菌、またはウイルス、または細菌、真菌またはウイルスの構成物質(例えば各々エンドトキシン、多糖類またはウイルス性タンパク)の感染により、炎症性メディエーターにより、または自己免疫疾患の結果として生じる。
このように、単独または組合せの本発明の化合物は、敗血症または炎症性サイトカインの毒性の治療および防止に有用であり;敗血症の危険のある患者(例えば、手術を受けている患者、または重症の火傷または傷害に苦しむ患者、または癌または他の疾患の化学療法の結果として免疫不全の患者)への予防薬として有用である。
本発明の重要な側面は、オロト酸塩、ウリジンまたはシチジン、およびこのような化合物のアシル誘導体が予想外の治療的特性を有することの発見である。
本発明の1つの実施態様は、(例えば癌の治療のための)炎症性サイトカインの治療的投与の間に遭遇する毒性の治療および防止における、本発明の化合物と組成物の使用よりなる。
本発明の1つの実施態様は、炎症性肝炎の治療および防止における、本発明の化合物と組成物の使用よりなる。
本発明の化合物
炎症性刺激物または炎症性メディエーターへの抵抗性を増強するのに有用な化合物は、下記の構造を有する:
他に記載のある場合を除き全ての場合に、本発明の化合物の化学構造の種々の置換基を表す文字と下付文字は、記号の記載の直前の構造にのみ適用される。
(1)ウリジンまたは式:
Figure 2007332144

(式中、R、R、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々水素または代謝物のアシル基である)を有するウリジンのアシル誘導体、または薬剤として許容されるその塩。
(2)シチジンまたは式:
Figure 2007332144

(式中、R、R、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々水素または代謝物のアシル基である)を有するシチジンのアシル誘導体、または薬剤として許容されるその塩。
(3)式:
Figure 2007332144

(式中、R、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々水素または
a.5から22個の炭素原子を含む非分岐鎖脂肪酸、
b.グリシン、L型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シスチン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチンおよびオルニチンよりなる群から選択されるアミノ酸、
c.3−22個の炭素原子を有するジカルボン酸、
d.グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リポ酸、パントテン酸、アセト酢酸、p−アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸、およびクレアチンよりなる群の1つ以上から選択されるカルボン酸、
のアシル基である)を有するウリジンのアシル誘導体。
(4)式:
Figure 2007332144

(式中、R、R、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々水素または
a.5から22個の炭素原子を含む非分岐鎖脂肪酸、
b.グリシン、L型のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シスチン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチンおよびオルニチンよりなる群から選択されるアミノ酸、
c.3−22個の炭素原子を有するジカルボン酸、
d.グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リポ酸、パントテン酸、アセト酢酸、p−アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸、およびクレアチンよりなる群の1つ以上から選択されるカルボン酸、
のアシル基である)を有するシチジンのアシル誘導体。
(5)式:
Figure 2007332144

(式中、R、R、またはRの少なくとも1つは、2−26個の炭素原子を含有するヒドロカルビルオキシカルボニル残基であり、残りのR置換基は、独立にヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル残基またはHまたはリン酸である)を有するウリジンのアシル誘導体。
(6)式:
Figure 2007332144

(式中、R、R、RまたはRの少なくとも1つは、2−26個の炭素原子を含有するヒドロカルビルオキシカルボニル残基であり、残りのR置換基は、独立にヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル残基またはHまたはリン酸である)を有するシチジンのアシル誘導体。
(7)オロト酸またはその塩:
Figure 2007332144

オロト酸の薬剤として許容される塩は、塩の陽イオン成分がナトリウム、カリウム、アルギニンまたはリジンのような塩基性アミノ酸、メチルグルカミン、コリン、または他の分子量が約1000ダルトン未満で実質的に非毒性の任意の水溶性陽イオンであるものを含む。
(8)アルコール置換したオロト酸誘導体:
Figure 2007332144

(式中、Rは、エステル結合を介してオロト酸に結合する、1から20個の炭素原子を含有するアルコールのラジカルである)
本発明には、上述の化合物の薬剤として許容される塩も包含される。
本発明の有利な化合物は、ウリジンまたはシチジンの短鎖脂肪酸エステルである。特に有利な化合物は、トリアセチルウリジン、トリアセチルシチジンまたはオロト酸の塩である。
ウリジンホスホリラーゼの阻害剤
上述のピリミジンヌクレオチド前駆体の代替物または添加物として、下記の化合物は本発明に有用である。これらの薬剤は、内因性または外因性ウリジンの異化を阻害することにより組織のウリジンヌクレオチドレベルを上昇させる。ピリミジンヌクレオチド前駆体とウリジンホスホリラーゼ阻害剤の同時投与は、治療効果を得るために要するヌクレオチド前駆体の量を低下させる。
ウリジンホスホリラーゼ阻害剤の例は、バルビツール酸5−ベンジル、バルビツール酸5−ベンジルオキシベンジル、バルビツール酸5−ベンジルオキシベンジル−1−[(1−ヒドロキシ−2−エトキシ)メチル]、バルビツール酸5−ベンジルオキシベンジルアセチル−1−[(1−ヒドロキシ−2−エトキシ)メチル]、および5−メトキシベンジルアセチルアシクロバルビツラートを含むバルビツール酸5−ベンジルまたはバルビツール酸5−ベンジリデン誘導体、2,2’−アンヒドロ−5−エチルウリジン、およびアシクロウリジン化合物、特に5−ベンジル置換アシクロウリジン類(ベンジルアシクロウリジン、ベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、アミノメチル−ベンジルアシクロウリジン、アミノメチルベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、ヒドロキシメチルベンジルアシクロウリジン、およびヒドロキシメチル−ベンジルオキシベンジルアシクロウリジンを含むがこれらに限定されない)を含むがこれらに限定されない。参照により本明細書に記載した、WO89/09603およびWO91/16315も参照のこと。
発明の詳細な説明
本発明は、シチジン、ウリジン、およびオロト酸塩のアシル誘導体を含むピリミジンヌクレオチド前駆体、およびヒトを含む動物でのエンドトキシンおよび他の炎症性刺激物またはメディエーターの病的な結果を治療または防止するためのこれらの化合物および/またはウリジンホスホリラーゼ阻害剤の使用に関する。
本明細書で開示される発明は、炎症性刺激物とメディエーターに対する動物の抵抗性を増強するための方法に関する。以下に与えられる実施例は、エンドトキシンと他の炎症性刺激物による毒性の予防と治療の両方を証明する。本発明の方法は、敗血症または全身性炎症を治療または防止する他の方法と組合せて使用することができる。
A.定義
本明細書で使用される「ピリミジンヌクレオチド前駆体」という用語は、動物への投与後にピリミジンヌクレオチドに変換される化合物を意味する。これは特にシチジン、ウリジン、またはオロト酸、またはこれらの化合物のプロドラッグ(アシル誘導体を含む)を含む。
本明細書で使用される「アシル誘導体」という用語は、カルボン酸から誘導される実質的に非毒性の有機アシル置換基がオキシプリンヌクレオシドのリボース残基の1つ以上のヒドロキシル基にエステル結合により結合している、および/またはこのような置換基がシチジンのプリン環上のアミン置換基にアミド結合により結合している、ピリミジンヌクレオチドの誘導体を意味する。このようなアシル置換基は、脂肪酸、アミノ酸、ニコチン酸、ジカルボン酸、乳酸、p−アミノ安息香酸およびオロト酸よりなる群から選択される化合物を含むが、これらに限定されないカルボン酸から誘導される。有利なアシル置換基は、食餌の成分または中間代謝物として、標準的に体内に存在する化合物である。
本明細書で使用される「薬剤として許容される塩」という用語は、硫酸、塩酸、またはリン酸を含むがこれらに限定されない、誘導体の薬剤として許容される酸付加塩との塩を意味する。
「同時投与される」という用語は、本発明の少なくとも2つの化合物が薬理学的活性の各々の期間が重複する時間枠で投与されることを意味する。
本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、グリシン、L型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイン、シスチン、メチオニン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシリジン、カルニチン、および他の天然に存在するアミノ酸を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「脂肪酸」という用語は、2−22個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸を意味する。このような脂肪酸は、飽和、部分飽和またはポリ不飽和であってよい。
本明細書で使用される「ジカルボン酸」という用語は、第2のカルボン酸置換基を含む脂肪酸を意味する。
本明細書で使用される「治療的に有効量」という用語は、与えられた条件と投与法で治療効果を与える量を意味する。
本明細書で使用される「敗血症」という用語は、細菌のエンドトキシン(グラム陰性細菌の細胞壁の成分)のような炎症性刺激物に応答して産生または放出される、内因性のサイトカインや他の生物活性分子が、発熱、好中球減少症、血液凝固疾患、低血圧、ショック、および臓器損傷を含む種々の症状を引き起こす全身性炎症性疾患のことである。
本明細書で使用される「炎症性刺激物」という用語は、動物の炎症性応答を引き起こす外因性の物質を意味する。炎症性刺激物の例は、細菌、真菌、ウイルス、細菌(エンドトキシンのような)の、真菌のまたはウイルスの無生物断片または成分、あるいはアレルギーまたはアナフィラキシー応答を引き起こす薬剤を含む。自己免疫疾患の場合には、患者の組織の内因性の成分、例えば特定の細胞質タンパクが炎症性刺激物として機能する。
本明細書で使用される「メディエーター」という用語は、典型的にはエンドトキシンまたは真菌の多糖類のような他の炎症性刺激物の生物学的効果を媒介する、内因性または外因性(例えば、組み換えポリペプチド)の生物活性化合物、タンパク、またはポリペプチドを意味する。このような物質の例は、腫瘍壊死因子(TNF)、インターロイキン−1(IL−1)、インターロイキン−6(IL−6)、プラスミノーゲン・アクチベーター・インヒビター(PAI)、ロイコトリエン、補体カスケードの成分、一酸化窒素、または血小板活性化因子を含むが、これらに限定されない。
B.本発明の化合物
本発明の主要な特徴は、ウリジンと他のピリミジンヌクレオチド前駆体は実際に、他の点では正常な動物(例えば、ガラクトサミンまたはTCDDのような臨床的に不適切な肝毒性感作性薬剤をまだ投与されていない動物モデル)を、内因性炎症性メディエーターの誘導を通して組織損傷を起こす細菌のエンドトキシンや他の炎症性刺激物による毒性から保護するという、予想外の発見である。
組織のウリジンヌクレオチドレベルは、幾つかの前駆体の投与により増加する。ウリジンとシチジンは、5’位のリン酸化により細胞質ヌクレオチドのプールに取り込まれ;シチジンとウリジンヌクレオチドは、酵素的アミノ化および脱アミノ化反応により相互に転換可能である。オロト酸は、ピリミジンヌクレオチドの新規生合成の鍵となる中間体である。オロト酸のヌクレオチドプールへの取り込みには、細胞質ピロリン酸ホスホリボシル(PRPP)が必要である。あるいは(または外因性ヌクレオチド前駆体の供給に加えて)、組織で利用可能なウリジンは、ウリジンの分解経路の最初の酵素であるウリジンホスホリラーゼを阻害する化合物の投与により増加する。エンドトキシンまたは炎症性メディエーターへの抵抗性を増強するのに有用な本発明の化合物は、ウリジン、シチジン、オロト酸塩、これらのピリミジンヌクレオチド前駆体のプロドラッグ型、特にアシル誘導体とリン酸エステル、およびウリジンホスホリラーゼ酵素の阻害剤を含む。本発明の化合物は、下記の構造を有する:
他に記載のある場合を除き全ての場合に、本発明の化合物の化学構造の種々の置換基を表す文字と下付文字は、記号の記載の直前の構造にのみ適用される。
(1)式:
Figure 2007332144

(式中、R、R、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々水素または代謝物のアシル基であるが、これらのR置換基の少なくとも1つは水素ではない)を有するウリジンのアシル誘導体、または薬剤として許容されるその塩。
(2)式:
Figure 2007332144

(式中、R、R、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々水素または代謝物のアシル基であるが、これらのR置換基の少なくとも1つは水素ではない)を有するシチジンのアシル誘導体、または薬剤として許容されるその塩。
エンドトキシンに対する抵抗性を増強するのに有用な本発明の化合物は下記の化合物を含む:
(3)式:
Figure 2007332144

(式中、R、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々水素または
a.5から22個の炭素原子を含む非分岐鎖脂肪酸、
b.グリシン、L型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シスチン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチンおよびオルニチンよりなる群から選択されるアミノ酸、
c.3−22個の炭素原子を有するジカルボン酸、
d.グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リポ酸、パントテン酸、アセト酢酸、p−アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸、およびクレアチンよりなる群の1つ以上から選択されるカルボン酸、
のアシル基である)を有するウリジンのアシル誘導体。
(4)式:
Figure 2007332144

(式中、R、R、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々水素または
a.5から22個の炭素原子を含む非分岐鎖脂肪酸、
b.グリシン、L型のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シスチン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチンおよびオルニチンよりなる群から選択されるアミノ酸、
c.3−22個の炭素原子を有するジカルボン酸、
d.グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リポ酸、パントテン酸、アセト酢酸、p−アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸、およびクレアチンよりなる群の1つ以上から選択されるカルボン酸、
のアシル基である)を有するシチジンのアシル誘導体。
(5)式:
Figure 2007332144

(式中、R、R、またはRの少なくとも1つは、2−26個の炭素原子を含有するヒドロカルビルオキシカルボニル残基であり、残りのR置換基は、独立にヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル残基またはHまたはリン酸である)を有するウリジンのアシル誘導体。
(6)式:
Figure 2007332144

(式中、R、R、RまたはRの少なくとも1つは、2−26個の炭素原子を含有するヒドロカルビルオキシカルボニル残基であり、残りのR置換基は、独立にヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル残基またはHまたはリン酸である)を有するシチジンのアシル誘導体。
(7)オロト酸またはその塩:
Figure 2007332144

オロト酸の薬剤として許容される塩は、塩の陽イオン成分がナトリウム、カリウム、アルギニンまたはリジンのような塩基性アミノ酸、メチルグルカミン、コリン、または他の分子量が約1000ダルトン未満で実質的に非毒性の任意の水溶性陽イオンであるものを含む。
(8)アルコール置換したオロト酸誘導体:
Figure 2007332144

(式中、Rは、エステル結合を介してオロト酸に結合する、1から20個の炭素原子を含有するアルコールのラジカルである)
本発明には、上述の化合物の薬剤として許容される塩も包含される。
本発明の有利な化合物は、ウリジンまたはシチジンの短鎖脂肪酸エステルである。特に有利な化合物は、トリアセチルウリジンまたはトリアセチルシチジンである。
ウリジンホスホリラーゼの阻害剤
ウリジンホスホリラーゼ阻害剤の例は、バルビツール酸5−ベンジル、バルビツール酸5−ベンジルオキシベンジル、バルビツール酸5−ベンジルオキシベンジル−1−[(1−ヒドロキシ−2−エトキシ)メチル]、バルビツール酸5−ベンジルオキシベンジルアセチル−1−[(1−ヒドロキシ−2−エトキシ)メチル]、および5−メトキシベンジルアセチルアシクロバルビツラートを含むバルビツール酸5−ベンジルまたはバルビツール酸5−ベンジリデン誘導体、2,2’−アンヒドロ−5−エチルウリジン、およびアシクロウリジン化合物、特に5−ベンジル置換アシクロウリジン類(ベンジルアシクロウリジン、ベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、アミノメチル−ベンジルアシクロウリジン、アミノメチルベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、ヒドロキシメチルベンジルアシクロウリジン、およびヒドロキシメチル−ベンジルオキシベンジルアシクロウリジンを含むがこれらに限定されない)を含むがこれらに限定されない。参照により本明細書に記載した、WO89/09603およびWO91/16315も参照のこと。
本発明の組成物
本発明の1つの実施態様で、新規な薬剤組成物は、薬剤として許容される担体と共に、活性物質として1つ以上のウリジン、シチジンまたはオロト酸またはその塩、およびこれらのピリミジンヌクレオチド前駆体のアシル誘導体よりなる群から選択されるピリミジンヌクレオチド前駆体よりなる。
この組成物は、意図される用途と投与経路に依存して、液剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、注射用溶液、または坐剤の形で製造される(以下の処方の検討を参照のこと)。
本発明の別の実施態様では、組成物は、少なくとも1つのピリミジンヌクレオチド前駆体と、ウリジンホスホリラーゼ酵素の阻害剤のようなウリジンの分解を阻害する薬剤よりなる。ウリジンホスホリラーゼ阻害剤の例は、バルビツール酸5−ベンジル、バルビツール酸5−ベンジルオキシベンジル、バルビツール酸5−ベンジルオキシベンジル−1−[(1−ヒドロキシ−2−エトキシ)メチル]、バルビツール酸5−ベンジルオキシベンジルアセチル−1−[(1−ヒドロキシ−2−エトキシ)メチル]、および5−メトキシベンジルアセチルアシクロバルビツラートを含むバルビツール酸5−ベンジルまたはバルビツール酸5−ベンジリデン誘導体、2,2’−アンヒドロ−5−エチルウリジン、およびアシクロウリジン化合物、特に5−ベンジル置換アシクロウリジン類(ベンジルアシクロウリジン、ベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、アミノメチル−ベンジルアシクロウリジン、アミノメチルベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、ヒドロキシメチルベンジルアシクロウリジン、およびヒドロキシメチル−ベンジルオキシベンジルアシクロウリジンを含むがこれらに限定されない)を含むがこれらに限定されない。参照により本明細書に記載した、US5,077,280およびWO91/16315も参照のこと。さらに、エンドトキシンまたは炎症性メディエーターへの組織抵抗性を改善する目的で、ピリミジンヌクレオチド前駆体と同時投与することなく、ウリジンホスホリラーゼの阻害剤単独を使用することも本発明の範囲に含まれる。
別の実施態様では、本発明の化合物は本発明の1つ以上の化合物に加えて、これもエンドトキシン毒性または敗血症を治療するのに有用である少なくとも1つの下記の化合物を含む:エンドトキシン、TNFまたはIL−1に結合する抗体または他のタンパク;(エンドトキシンに結合し不活化する能力を利用しながらポリミキシンBの毒性を低下させるため)ポリマー性支持マトリックスに結合したポリミキシンB;IL−1またはTNFリセプターの拮抗物質;抗生物質;アラキドン酸カスケードの阻害剤;アルギニンまたはオルニチン;コルチコステロイド;グルコース;ATP;イノシン、アデノシン、またはそのアシル誘導体を含むプリンヌクレオチド前駆体;サイクリックAMPまたはそのアシル誘導体。
本発明の別の実施態様では、組成物は少なくとも1つの本発明の化合物と、抗菌性、抗真菌性、または抗ウイルス性化合物よりなる。
本発明の化合物および組成物の治療的使用
本発明の化合物、組成物および方法は、動物のエンドトキシンまたは他の炎症性刺激物またはメディエーターへの抵抗性を増強するのに有用である。この化合物は、ウリジンの酵素分解を阻害する化合物と共にピリミジンヌクレオチド前駆体を含む。
本発明の化合物は、ヒトを治療するのに有用である;しかし、本発明はそのように限定されることを意図せず、本発明の活性化合物の投与により有利な効果を得る全ての動物を治療することも本発明の企図に含まれる。
本発明の主要な特徴は、ウリジンヌクレオチド前駆体の投与が、インビボでエンドトキシンまたは他の炎症性刺激物またはメディエーターの毒性または致死効果に対する普通以上の抵抗性をもたらすことの発見である。
さらに本発明は、エンドトキシン、他の炎症性刺激物、またはそのメディエーターに対する抵抗性を増強することを目的とする、ピリミジンヌクレオチド前駆体(またはそのプロドラッグ)および/またはウリジンの異化を阻害する薬剤を含有する薬剤化合物または組成物の経口または全身性投与に具体化される。
SIRS、敗血症および敗血症ショック
本発明の化合物、組成物および方法は、細菌性(グラム陽性とグラム陰性の両方)、ウイルス性、真菌性、または寄生虫性(例えばマラリア)生物体により引き起こされる敗血症を含む全身性炎症性応答症候群(SIRS)による組織損傷を低下させるのに有用である。これらの型の全ての感染性生物体は、組織損傷をもたらす内因性の炎症性メディエーターの形成または放出を刺激する。
本発明の化合物は、敗血症の症状(例えば、発熱、好中球減少症、低血圧など)の患者、または敗血症の危険のある患者(例えば、手術患者、重篤な火傷または傷害患者、または尿路カテーテルを付けた患者)に予防的に投与される。
本発明の化合物、組成物、および方法は、随時、敗血症を治療するのに有用な、下記の1つ以上を含むがこれらに限定されない他の薬剤と一緒に投与される:エンドトキシン、TNFまたはIL−1に結合する抗体または他のタンパク;(エンドトキシンに結合し不活化する能力を利用しながらポリミキシンBの毒性を低下させるため)ポリマー性支持マトリックスに結合したポリミキシンB;IL−1またはTNFリセプターの拮抗物質;抗生物質;アラキドン酸カスケードの阻害剤;ロイコトリエン拮抗物質であるアルギニンまたはオルニチン;コルチコステロイド;グルコース;ATP;イノシン;サイクリックAMPまたはそのアシル誘導体。本発明の化合物は、これらの他の薬剤の1つ以上に動物または患者を暴露する前、後、または最中のいずれかに投与される。
敗血症による組織損傷の治療または予防のために、患者の治療応答と症状に依存して、約0.5から約40グラム/日の範囲、有利には3から30グラム/日の本発明の化合物の用量が投与される。重篤な敗血症症候群の患者には、本発明の化合物は典型的には、栄養懸濁剤または他の経腸栄養物を与えるために経鼻胃管が既に配置されている場合には特に、経鼻胃管を介して液剤または懸濁剤の形で投与される。それ程重篤な病気ではない患者は、典型的には本発明の化合物を液剤の形、またはカプセルまたは錠剤で投与される。本発明の化合物の経口投与に耐えられない患者(例えば、胃腸管損傷により完全静脈栄養の患者)は、ウリジン自体のような十分に水溶性の本発明の化合物を静脈注入により投与される。
ショック、外傷または敗血症の発現後に、しばしば患者は、普通肝不全から始まる多臓器不全に至る高代謝の持続状態になる。高代謝相は、エンドトキシンとそのメディエーターの代謝調節に及ぼす影響によるものである(セラ(Cerra)ら、Molecular and Cellular Mechanisms of Septic Shock 中、265−277、アラン・アール・リス(Alan R.Liss)、1989)。高代謝−臓器不全は、外科集中治療の患者の主要な死因の1つである。実施例で証明されるように、本発明の化合物は、エンドトキシンまたは敗血症と臓器不全の他の誘発物質を投与された動物の、組織損傷を低下させ、生存率を改善するのに有効である。本発明の化合物、組成物、および方法は、高代謝性臓器不全の危険にある患者の治療に有用である。
敗血症の重大な結果は、凝固疾患、特に播種性血管内血液凝固(DIC)へと向かう傾向である。DICでは、血液凝固と繊維素溶解の両方が活性化しているため、血液凝固因子が急速に消費され、トロンビンの凝集が血流内に形成する。DICは、出血または血栓形成のいずれか(または両方)をもたらす。肝臓は、凝固因子の合成のための、およびトロンビンの微小凝集物を血流から一掃するための主要な部位である。本発明の化合物、組成物、および方法の保護的および治療効果は、敗血症誘発性の血液凝固の変動を減少させる(実施例11を参照のこと)。
治療用サイトカインの毒性の低下
エンドトキシンと他の炎症性刺激物の生物学的効果の多くは、標的細胞、特にマクロファージとクッパー細胞(肝臓に着生のマクロファージ)からの内因性の生物活性分子(メディエーター)の放出に媒介される。これの証拠は、C3H/HEJ株のマウスのマクロファージが遺伝子的にエンドトキシンに非応答性であり(エンドトキシンの暴露によるサイトカインの放出の点で)、エンドトキシンはこの株には比較的に非毒性であることである。しかし、これらのマウスはマクロファージから正常に放出される生物活性ペプチド(例えば、腫瘍壊死因子(TNF))に対しては感受性であり、LPSの毒性は正常マクロファージの移植により復帰する。TNFは一般にエンドトキシン毒性の主要なメディエーターであると考えられているが、インターロイキン−1(IL−1)や他の物質もエンドトキシン毒性と敗血症の発現に関与している。
このように、本発明の化合物、組成物、および方法は、体内で産生される(特にマクロファージから)か、または体外の供給源から導入される(例えば、組み換えDNAと発酵技術により産生されたポリペプチド)炎症性サイトカインの生物学的効果を修飾するのに有用である。
種々の炎症性サイトカインおよびエンドトキシン自体さえ、治療適用の可能性を有する。腫瘍壊死因子は、その名前が示唆するように腫瘍を破壊し、インターフェロン−アルファの作用と相乗作用を示してウイルス感染を阻害することができる。こうしてTNF、および細菌のエンドトキシン自体(内因性TNFの放出を促す)さえ、癌の治療のために患者に投与されてきた。臨床的使用を限定している、治療活性と毒性の両方での炎症性サイトカインは、TNF、インターロイキンおよびインターフェロンを含む。本発明の化合物、組成物および方法は、炎症性刺激物の他にこのようなサイトカインの治療投与の間に発生する毒性を防止または治療するのに有用である。
癌患者に静脈注入によりエンドトキシンを投与する時には、肝毒性により投与できるエンドトキシンの用量が制限される(アール・エンゲルハート(Engelhardt R)ら、Cancer.Res. 、1991 51:2524−30)。非肝臓癌では、エンドトキシンからの肝臓の保護により抗癌効果を最大にするための、高用量エンドトキシン投与が可能である。エンドトキシンはまた、免疫刺激特性も有する。すなわち本発明の化合物は、エンドトキシン、エンドトキシン類似体または誘導体(例えば、リピッドA、リピッドX、モノホスホリルリピッドAなど)またはそのメディエーターの治療指数を改善するのに有用である。肝毒性はまた、ヒトへのTNFの集中投与の間、投与量を限定している(キムラ(Kimuura)ら、Cancer Chemother.Pharmacol. 、1987、20:223−229)。多糖類グルカンまたはレンチナンのような酵母または真菌由来の炎症性刺激物もまた、感染症または癌の治療に免疫調節剤として治療に使用される(セルジェリド(Seljelid)、Scand.J.Immunol.、1989、29:181−92;バウアーズ(Bowers)ら、J.Surg.Res. 、1989;47:183−8)。ポリイノシン−ポリシチジンのような2本鎖RNAもまた、癌または感染症の治療に炎症性刺激物として治療活性を有する。
エンドトキシンの幾つかの作用を媒介する炎症性ペプチドであるインターロイキン−1(IL−1)は、同様に重要な治療可能性(例えば、癌の化学療法により生じた損傷後の肝細胞新生を復帰させる)を有するが、本発明の化合物、組成物、および方法の利用により減弱させられる毒性副作用によりその使用は制限されている。
インターロイキン−2(IL−2)は、種々の癌の治療に臨床的に使用される;これはまた、種々の感染症の治療およびワクチンへの応答の調節のために免疫調節剤として潜在的な活性を有する。IL−2に応答しての肝毒性は、癌治療のためにIL−2の治療用量を投与されている患者に稀なことではない(ビーンズ(Viens)ら、J.Immunother. 、1992 11:218−24)。マウスへのコンカナバリンAの投与により誘発される自己免疫性肝炎の実験モデルでは、肝臓損傷が内因性IL−2の産生に比例して上昇することが報告されている(ティーグス(Tiegs)ら、J.Clin.Invest.、1992 90:196−203);実施例10で証明されるように、本発明の化合物、組成物、および方法は、このモデルの肝臓損傷を減弱させるのに有効である。本発明の化合物、組成物、および方法は、IL−2と一緒に投与される時に副作用を低下させるのに有用である;さらに、本発明の化合物、組成物、および方法は、自己免疫性肝炎を治療するのに有用である。
インターロイキン−6は、血小板産生を改善する治療能力を有し、肝臓のTNFリセプターを誘導し、そしてTNFに対する組織感受性を上昇させる。本発明の化合物、組成物、および方法は、IL−6、あるいはTNFに対する組織感受性、またはTNFの産生に影響する同様な物質との組合せで使用するのに有用である(バン・ブレイデル(Van Bladel)ら、Cytokine、1991 3:149−54)。
特定の治療のサイトカインとピリミジンヌクレオチド前駆体および/またはウリジンホスホリラーゼ阻害剤の組合せは、特定の治療的サイトカインが有効であることが公知の疾患の治療に使用される。例えば、インターロイキン−2は、腎臓癌、大腸癌、黒色腫、リンパ腫、白血病および他の新生物形成状態の治療に使用される。TNFは種々の型の癌に対して抗腫瘍効果を有するが、その毒性により、これまで治療での使用は制限されてきた(キムラ(Kimura)ら、Cancer. Chemother.Pharmacol.、1987;20:223−9)。エンドトキシンは著しい抗腫瘍効果を示している(アール・エンゲルハート(Engelhardt R)ら、Cancer.Res. 、1991 51:2524−30)。
治療的サイトカインの投与による毒性の防止あるいは治療のために、サイトカイン治療の期間に依存して1から数日間、毎日約0.5から40グラムのピリミジンヌクレオチド前駆体が投与される。ピリミジンヌクレオチド前駆体は、治療的サイトカインの投与の前、最中、または後に投与される。治療的サイトカインは、各サイトカインまたは炎症性刺激物について単純用量上昇検討で測定されるよりも、本発明のピリミジンヌクレオチド前駆体を投与する時に高用量のサイトカインが許容される場合を除いて、種々の型の癌の実験的および臨床的治療のために既に確立された特定の用量と用法で投与される。
炎症性肝炎:エンドトキシンまたはメディエーターが関係する肝疾患
肝臓は、特に肝機能が障害されている時には、エンドトキシンまたはそのメディエーターによる損傷を受けやすい。エンドトキシンに対する肝臓の感受性を上昇させるか、またはエンドトキシンの浄化を阻害する多くの原因(例えば、コリン欠乏症、レイ症候群、またはアルコール)による肝臓損傷は、細菌のエンドトキシン(普通は腸から血流中への少量の漏出により門脈循環に存在する)またはエンドトキシンにより誘導されたメディエーター(ノラン(Nolan)、Gastroenterology、1975 69:1346−1356; ノラン、Hepatology、1989 10:887−91)により部分的に媒介される。癌の治療効果の可能性のためにエンドトキシンの注射をされる患者では、肝毒性のため投与量が制限される(エンゲルハート(Engelhardt)ら、Cancer Research 、1991 51:2524−2530)。
以下の実施例で証明されるように、本発明の化合物、組成物、および方法は、エンドトキシンおよび他の炎症性刺激物およびメディエーターにより誘発される肝臓損傷を著しく低下させる。本発明の化合物、組成物、および方法は、エンドトキシンまたは他の炎症性刺激物またはメディエーターによる肝毒性がその病因(いずれにせよ全身性敗血症症候群が存在する)に関与している種々多くの状態における肝臓損傷を治療、防止、または減少させるのに有用である。エンドトキシンまたはそのメディエーター(例えばTNF)による肝臓への損傷が関与している状態は、以下の病状を含むがこれらに限定されない:
A.レイ症候群
レイ症候群は、急速な肝不全により特徴付けられ、インフルエンザおよび他のウイルス感染症の合併症として子供に最も一般的に見うけられる;アスピリンが危険因子である。レイ症候群の病因は、エンドトキシンまたは炎症性メディエーターが関係していると信じられている。エンドトキシン血症はレイ症候群の大部分または全ての患者に見い出される;レイ症候群の動物モデルはエンドトキシンとアスピリンの組合せでラットを処理することよりなる(キルパトリック(Kilpatrick)ら、Metabolism、1989、38:73−7)。
B.アルコール性肝臓損傷
エンドトキシンとTNFは、アルコールへの暴露に関係する肝臓の問題に寄与している(ジェイ・ピー・ノラン(Nolan JP)、Hepatology、1989 10:887−91; エム・アライ、エス・ナカノ、エフ・オクノ(Arai M、Nakano S、Okuno F)ら、Hepatology、1989;9:846−851; シー・ジェイ・マクレインとディー・エイ・コーエン(McClain DJ and Cohen DA)、Hepatology、1989;9:349−351)。
C.劇症肝炎
急速に肝不全と死に至る劇症肝炎の病因と進行には腫瘍壊死因子が関与している(アダーカ(Aderka)ら、Med Hypotheses、1988 27:193−6)。
D.ウイルス性肝炎
エンドトキシンは、ウイルス性肝炎で生じる肝細胞損傷に寄与している。ウイルス肝炎は、動物モデルでエンドトキシンのLD50を低下させ、そして実験動物から内因性エンドトキシンを排除する(結腸切除または無菌齧歯類の使用により)と、ウイルスの抗原投与により引き起こされる肝臓損傷が低下する(ガット(Gut)ら、J.Infect.Disease. 、1984、149:621)。肝炎の幾つかの場合には、Tリンパ球またはマクロファージに媒介される、肝臓のウイルス感染への免疫または炎症性応答が肝臓損傷に寄与している。いずれの情況でも、本発明の化合物、組成物、および方法は、ウイルス感染に関係する肝臓損傷を治療するのに有用である。
E.寄生虫感染
マラリア感染で生じる肝臓損傷と病的状態は、部分的にTNFにより媒介される(クラーク(Clark)ら、Am.J.Pathol.、1987、129:192−9)。
F.完全静脈栄養での肝臓損傷
潜在する肝臓疾患のない完全静脈栄養(TPN)を受けている患者では、肝臓合併症が一般的である。パッポ(Pappo)ら(J.Surg.Res. 、1991、51:106−12)は、あるいは腸内グラム陰性細菌の異常増殖により誘導されたエンドトキシン(LPS)がTPN関連脂肪肝の原因であり、腸の除染とポリミキシンBの特異的抗LPS活性がTPN中の肝臓の脂肪浸潤を低下させることを報告している。LPSに結合して不活化するポリミキシンBは、ヒトに毒性であるが、TPN中に観察される肝障害が実際にエンドトキシンまたはTNFにより部分的に媒介されることを証明することに有用であった。従って、TPN溶液への本発明の化合物の添加は、TPN誘発性の肝臓損傷を低下させるのに有用である。
G.鉛中毒
鉛中毒は、エンドトキシンに対する感受性を劇的に上昇させる。鉛が誘発する肝臓の代謝の妨害が、エンドトキシン毒性に及ぼす鉛の効果に関係している(タキ(Taki)ら、Eur.Surg.Res. 、1985、17:140−9)。
H.部分的肝切除
部分的肝切除(例えば、癌組織の除去のため)後、肝不全による病的状態と死亡は稀なものではない。部分的肝切除後に再生している動物の肝臓組織は、エンドトキシンやメディエーターの有害な効果に非常に過敏である(シライ(Shirai)ら、Acta Pathol.Jpn.、1987、37:1127−1134)。
I.麻酔後肝炎
ハロセンのような吸入麻酔薬は、肝臓血流も障害されている場合には特に、肝炎を誘発することがある。麻酔後肝炎の病因にはエンドトキシンが関わっている(ロマント(Lomanto)ら、Anesth.Analg. 、1972、51:264−270);そして本発明の化合物は、肝炎を防止および治療するために、(予防的に、治療的に、またはその両方で)吸入麻酔を受けている患者への投与に有用である。外傷自体が麻酔後肝炎に寄与しているかもしれない。さらに外傷はしばしば、血流を介する腸管から他の組織への細菌とエンドトキシンの移動を誘発する。手術患者は、最もエンドトキシン中毒(感染による)に罹りやすい群に属する。従って、ピリジルヌクレオチド前駆体による手術患者の治療(手術の前、最中、または後に)は、エンドトキシン中毒に対する抵抗性を著しく改善する。
J.胆汁鬱帯肝炎
胆管閉塞または肝臓内胆汁鬱帯による肝障害は、部分的に腸由来のエンドトキシンが原因である(ワイ・シバヤマ(Shibayama Y)、1989、J. Pathol.159:335−9)。
K.肝臓移植
肝臓移植を受ける患者では、術前および無肝臓期間の最後の高エンドトキシンレベルの存在が、移植片不全と高死亡率に関係している。移植片が最初から機能しない患者は、典型的には重篤なエンドトキシン血症を有する。エンドトキシン血症は、手術関連合併症および移植片喪失の影響というよりはむしろ原因である(ヨコヤマ(Yokoyama)ら、1989、Transplant Proc. 21:3833−41)。臨床においては、動物(例えばヒト)は、移植後、経腸的にまたは腸管外に、約2から約40グラム/日の範囲の用量で、有利には1から約4用量に分割して本発明の化合物を投与される。本発明の化合物、有利にはウリジン、シチジン、オロト酸またはその塩またはアシル誘導体で、受容者に移植する前かまたは最中に、供与肝臓を灌流することもできる。
エンドトキシンと炎症性メディエーターはまた、他の肝臓疾患にも関与している;上述の具体例の多様性は、本発明の化合物、組成物、および方法が広い範囲の肝臓疾患を治療または防止するのに有用であることを示すのに役立つ。
炎症性肝炎の治療のためには、毎日0.5から40グラム(有利には3から30グラム)のピリミジンヌクレオチド前駆体が、有利には1から約4用量に分割して投与される。治療期間は、臨床症状の改善度に依存する;典型的には、急性炎症性肝臓疾患は、慢性退行性状態よりも治療に要する期間は短い。
他の疾患
実施例2、4−6、および9に証明されるように、本発明の化合物は、エンドトキシンまたは真菌の炎症性物質であるチモサンで処理した動物の血清クレアチンホスホキナーゼ(CPK)レベルによって示される通り、肝臓以外の組織(例えば筋肉)を保護する。血清CPK活性は、骨格筋または心筋への損傷の結果として上昇する。
体重減少、組織消耗および栄養の誤用の症候群である悪液質は、癌患者に一般的な合併症である。悪液質状態の開始と維持にTNFが関与している;「カケクチン」はTNFの同意語である。本発明の化合物、組成物、および方法は、悪液質の患者を治療するのに有用である。
動物への適用
ウマや他の大型動物では、エンドトキシンの腸から全身循環血への流入の1つの結果である、蹄葉炎として知られる一般的な症候群がある(しばしば動物が炭化水素の多い食物を過食した後、腸内細菌の菌叢が変化して起こる)。本発明の化合物、組成物、および方法は、エンドトキシンによる組織損傷を減弱させるため、蹄葉炎や動物の他のエンドトキシン中毒の影響を治療または防止するのに有用である。
本発明の化合物と組成物の投与と処方
本発明の化合物と組成物は、治療される症状と患者の状態に依存して、経口、非経口の注射、静脈内、または他の手段で投与される。
本発明の化合物と組成物は、慢性的に、間欠的に、または必要ならば急性に投与される。エンドトキシン毒性または全身性炎症性症候群に関係する発症の場合には、この化合物と組成物はこのような発症の前、最中、または後に投与される。
この薬理学的活性のある化合物は随時、活性化合物の処理を容易にする賦形剤と補助剤よりなる、適切な薬剤として許容される担体と組合せられる。これらは、錠剤、糖衣錠、カプセル、および坐剤として投与される。この組成物は、例えば経口で、直腸内に、膣内に投与されるか、または口内の頬面窩洞を通して放出され、そして溶液剤の形で注射で、経口でまたは局所投与により適用されてもよい。この組成物は、約0.1から99パーセント、好ましくは約50から90パーセントの活性化合物を、賦形剤と共に含有してよい。
注射または静脈内注入による非経口投与のために、活性化合物は、無菌水または生理食塩水のような水性媒体に懸濁または溶解される。注射可能な溶液または懸濁液は、随時ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンエーテルのような界面活性剤、またはプロピレングリコールまたはエタノールのような可溶化剤を含有する。この溶液は、典型的には1から25%の活性化合物を含有する。
適切な賦形剤は、糖類(例えば、乳糖、蔗糖、マンニトールまたはソルビトール)、セルロース調製物および/またはリン酸カルシウム(例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム)のような増量剤、ならびに(例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉または馬鈴薯澱粉を使用した)澱粉糊、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドンのような結合剤を含む。
補助剤は、流動性調節剤と潤滑剤を含み、それらは、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩(例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム)、および/またはポリエチレングリコールである。糖衣錠の芯は、必要なら胃液に抵抗性の、適切なコーティングにより調製される。この目的のために、随時アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有する、濃縮糖溶液が使用される。胃液に抵抗性のコーティングを調製するために、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような、適切なセルロース調製物の溶液が使用される。例えば識別のため、または異なる化合物の用量を表すために、錠剤または糖衣錠のコーティングに、染料または顔料が随時添加される。
本発明の薬剤調製物は、それ自体公知の方法、例えば、従来法による混合、顆粒化、糖衣錠調製、溶解、または凍結乾燥工程で製造される。こうして、経口使用のための薬剤調製物は、活性化合物を固体賦形剤と合わせて、随時生じた混合物を粉砕し、混合物を顆粒に加工し、必要ならば、適切な補助剤を添加後に、錠剤または糖衣錠の芯を得ることにより、得られる。
経口投与に有用な他の薬剤調製物は、ゼラチンで作られた硬カプセル剤(push-fit capsules)、およびゼラチンと可塑剤(例えばグリセロールまたはソルビトール)から作られた軟カプセル剤(soft-sealed capsules)を含む。硬カプセル剤は、随時乳糖などの増量剤、澱粉などの結合剤および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随時安定剤と混合した、顆粒の形で活性化合物を含有する。軟カプセル剤では、活性化合物は、好ましくは適切な液体(例えば、脂肪油、液体パラフィン、またはポリエチレングリコール)に溶解または懸濁される。さらに、随時安定剤が添加される。経口投与のための他の処方は、溶液剤、懸濁剤、または乳剤を含む。特に、腸カテーテル(例えば経鼻胃管)を介しての投与に適切な液体剤型が、特に寝たきりのまたは意識不明の患者に有利である。
直腸内に使用される薬剤調製物は、例えば活性化合物と坐剤基剤との組合せよりなる坐剤を含む。適切な坐剤基剤は、例えば天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。さらに、活性化合物と基剤との組合せよりなるゼラチン直腸用カプセルは有用である。基剤物質は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素を含む。
非経口投与のための適切な処方は、水溶性の形(例えば水溶性塩)の活性化合物の水溶液を含む。さらに、油性注射用懸濁液に適した活性化合物の懸濁液が適宜投与される。適切な脂肪親和性溶媒または担体は、脂肪油(例えばゴマ油)または合成脂肪酸エステル(例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド)を含む。水性注射懸濁液は、随時、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび/またはデキストランを含む、懸濁液の粘性を上昇させる物質を含む。この懸濁液は、随時安定剤を含有する。
本発明の化合物の合成
ピリミジンヌクレオチドのアシル化誘導体は、ピリミジンヌクレオチドまたは同種の化合物を活性化カルボン酸と反応させることにより合成される。活性化カルボン酸は、適切な試薬で処理して、元々のカルボン酸の場合よりも、そのカルボン酸の炭素が求核攻撃を受けやすくしたものである。本発明の化合物の合成に有用な活性化カルボン酸の例は、酸クロリド、酸無水物、n−ヒドロキシスクシンイミドエステル、またはBOP−DCで活性化したカルボン酸である。カルボン酸はまた、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)のようなカップリング試薬で、ピリミジンヌクレオチドまたは同種の化合物に結合してもよい。
本発明のアシル化合物の調製中、目的のアシル誘導体の酸の供給源がアシル化反応を妨害する基(例えば、ヒドロキシルまたはアミノ基)を有する時、無水物の調製の前に、これらの基は保護基(例えば、各々t−ブチルジメチルシリルエーテルまたはt−BOC基)でブロックされる。例えば、乳酸は、t−ブチルジメチルクロロシランで2−t−ブチルジメチルシロキシプロピオン酸に変換されて、続いて生じたシリルエステルが水性塩基で加水分解される。保護された酸をDCCと反応させることにより、無水物が形成される。標準的方法を用いてアミノ酸でN−t−BOC誘導体が調製されて、次にDCCで無水物に変換される。1つ以上のカルボン酸基を含有する酸(例えば、コハク酸、フマル酸、またはアジピン酸)で、目的のジカルボン酸の酸無水物を、ピリジンまたはピリジン+ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中で、ピリミジンヌクレオシドと反応させる。
適切な溶媒(特に(i)塩化メチレンおよび(ii)ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミドの混合物)中でDCCを使用して、標準的方法により、シチジンの環外アミノ基、およびピリミジンヌクレオシドまたはその同種体のアルドース残基上のヒドロキシル基に、アミノ酸を結合させる。
非メチル化ピリミジンヌクレオシドのカルビルオキシカルボニル誘導体は、ピリジンまたはピリジン+ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、無水条件下で、ヌクレオシドを適切なカルビルクロロギ酸塩と反応させることにより調製される。溶媒を真空下で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
本発明の化合物を調製するために、他の合成方法を使用することができることは、当業者には明白である。
下記の実施例は、本発明の方法と組成物を説明するものであり、決してこれを限定するものではない。他の、当業者にとって明白な臨床治療で普通に遭遇する種々の条件やパラメーターの適切な修飾や適用は、本発明の精神と範囲の中に含まれる。
実施例1:トリアセチルウリジンとウリジンは、死んだ大腸菌で処理したマウスの生存率を改善する
目的:
敗血症症候群は、主要な引きがねが細菌の細胞壁の成分であるエンドトキシンであるため、グラム陰性細菌(生きていないものであっても)により開始する。本試験の目的は、経口のトリアセチルウリジンと非経口のウリジンが、死んだ大腸菌の致死量で処理したマウスの生存率に及ぼす効果を測定することであった。
方法:
18匹のメスBalb/cマウス(8週齢)を各6匹の動物の群に分割した。全てのマウスに、0.2mlの生理食塩水に超音波で分解して懸濁した、500マイクログラムの大腸菌(血清型0111:B4)のアセトン粉末を投与した。1群のマウスには、大腸菌の投与の2時間前に腹腔内注射によりウリジン(0.2ml生理食塩水中、2000mg/kg)を投与した。別の群のマウスには、経口挿管によりトリアセチルウリジン(2.5%ツイン80を含有する1:1コーン油/水の担体中、6000mg/kg)を投与した。1週間生存をモニターした。
A.n=6、大腸菌(対照)
B.n=6、大腸菌(対照)+Urd腹腔内
C.n=6、大腸菌(対照)+TAU経口
結果:
対照群の動物は、ショックに陥ったようで、大腸菌粉末の投与の18時間後に低体温になった。処理群の動物は、観察期間の最初の48時間は外被(毛皮)がぼさぼさに汚くなっていたが、活動し体温を維持していた。48時間生存した動物は完全に回復した。大腸菌のみで処理したマウスは全て48時間以内に死んだ。ウリジンまたはトリアセチルウリジンのみで処理したマウスは全て、死んだ大腸菌の投与に耐えて生き残った。
実施例2:エンドトキシン損傷から組織の保護におけるウリジンの用量作用検討
目的:
本試験の目的は、エンドトキシン(LPS)により生じる炎症性組織損傷を防止するウリジンの用量作用特性を決定することであった。
方法:
メスBalb/cマウス(8週齢)を各6匹の動物の6群に分割した。1群の動物は、組織損傷の血清化学指標の基礎値を得るために未処理のままにした。残りの5群のマウスに、100マイクログラムのサルモネラ・ティフィムリウム(Salmonella Ryphimurium)のエンドトキシンを腹腔内注射により体積0.2mlの生理食塩水で投与した。エンドトキシン投与の2時間前に、5群のマウスに各々0、500、1000、2000および4000mg/kgの用量(生理食塩水0.2ml中)のウリジンを腹腔内投与した。エンドトキシン投与の18時間後、組織損傷の指標の血清化学値の測定のために、血液試料を集めた。
結果:
ウリジンは、エンドトキシン投与からの損傷に対して、組織を用量依存的に保護した。ALT、AST、およびSDHは肝臓損傷の特異的指標であり;CPKは筋肉に対する損傷の指標であり;LDHは肝臓と筋肉の両方から放出される。本実験ではマウスにおける最も有効なウリジンの用量は、2000mg/kgであった。
Figure 2007332144

*=対照(LPS腹腔内投与)と差がある、P<0.02
ALT=アラニンアミノトランスフェラーゼ
AST=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
LDH=乳酸デヒドロゲナーゼ
CPK=クレアチンホスホキナーゼ
SDH=ソルビトールデヒドロゲナーゼ
実施例3:経口トリアセチルウリジンは致死量のサルモネラ・ティフィムリウムのエンドトキシンで処理したマウスの生存率を改善する
目的:
グラム陰性細菌により引き起こされる敗血症症候群は、主に細菌壁のリポ多糖類成分であるエンドトキシンにより媒介される。本実験の目的は、経口投与したウリジンプロドラッグ(トリアセチルウリジン;TAU)が、致死量の精製したサルモネラ・ティフィムリウムのエンドトキシンで処理したマウスの生存率に及ぼす効果を決定することであった。
方法:
20匹のメスBalb/cマウス(8週齢)を、各10匹の動物の2群に分割した。全てのマウスに、100マイクログラムのサルモネラ・ティフィムリウムのエンドトキシンを腹腔内注射により0.2mlの生理食塩水で投与した。1群のマウスには、経口挿管によりトリアセチルウリジン(2.5%ツイン80を含有する1:1コーン油/水の担体中、6000mg/kg)を投与した。生存を1週間モニターした。
結果:
エンドトキシン単独を投与した10匹の動物は全て、48時間以内に死んだ。経口TAUを投与した10匹のマウスの内9匹は7日間の観察期間生存し、完全に回復したようであった。
実施例4:経口トリアセチルウリジンはエンドトキシンにより引き起こされる組織損傷を低下させる
目的:
細菌のエンドトキシンは、酵素や他の組織の形態と機能のマーカーの血清レベルを測定することにより評価し定量することのできる損傷を、肝臓や他の臓器に引き起こす。本試験の目的は、エンドトキシンによる組織損傷を減弱させる、経口投与したトリアセチルウリジン(TAU)の用量作用特性を決定することであった。
方法:
メスBalb/cマウス(8週齢)を各6匹の動物の群に分割した。1群の動物は、組織損傷の血清化学指標の基礎値を得るために未処理のままにした。他の4群のマウスに、100マイクログラムのサルモネラ・ティフィムリウムのエンドトキシンを腹腔内注射により体積0.2mlの生理食塩水で投与した。3群のエンドトキシン処理したマウスには、エンドトキシンの24、6、および2時間前に、用量2000、4000、および6000mg/kgで、経口挿管により体積0.4mlでTAUも投与した;追加の群にはエンドトキシンの2時間前に、単回用量6000mg/kgのTAUを投与した。TAUは、水中の1%カルボキシメチルセルロースの懸濁液として処方した。残りの群(対照)には、経口挿管によりカルボキシメチルセルロース担体を投与した。
結果:
経口TAU投与により、組織損傷の血清化学指標のレベルが低下した。エンドトキシン誘発性臓器損傷の防止に及ぼす有利な効果は、用量依存性であった。エンドトキシン投与の2時間前の6000mg/kgのTAUの単回用量は、エンドトキシン投与の24、6、および2時間前の3回のこの用量とおよそ同程度に保護した。
Figure 2007332144

*=対照(LPS腹腔内投与+担体経口投与)と差がある、P<0.02
ALT=アラニンアミノトランスフェラーゼ
AST=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
LDH=乳酸デヒドロゲナーゼ
CPK=クレアチンホスホキナーゼ
SDH=ソルビトールデヒドロゲナーゼ
実施例5:ウリジンはエンドトキシン毒性の強化物質としてのカラゲーニンで処理したマウスの組織損傷を低下させる
カラゲーニンは、エンドトキシンへの全身性炎症性応答の主な細胞質メディエーターであるマクロファージの活性を修飾する、海草から得られる多糖類である。マクロファージは、エンドトキシンに応答して炎症性ペプチドや他の化合物を放出する。カラゲーニンによる前処理はマクロファージを感作するため、重篤な全身性炎症性応答を起こすのに、正常よりもはるかに少ないエンドトキシンしか要さない。さらに、炎症性メディエーターの多少異なるスペクトルは、エンドトキシン単独に比較したカラゲーニン+エンドトキシンの毒性に関係している(フランクス(Franks)ら、Infection and Immunity、59:2609−2614[1991])。本実験の目的は、カラゲーニンとエンドトキシンの組合せにより誘発される組織損傷に及ぼすウリジンの効果を測定することであった。
方法:
メスのBalb/cマウス(8週齢)を各6匹の動物の5群に分割した。1群の動物は、組織損傷の血清化学指標の基礎値を得るために未処理のままにした。他の4群のマウスに、0.2mlの生理食塩水中の2mgのラムダカラゲーニンを腹腔内注射により投与した;この内の3群には、1時間後、2マイクログラムのサルモネラ・ティフィムリウムのエンドトキシンを、これも腹腔内注射により体積0.2mlの生理食塩水で投与した。カラゲーニンとエンドトキシンの両方を投与した内の2群にはウリジン(0.2ml生理食塩水中、2000mg/kg腹腔内投与)も投与した;1群はエンドトキシンの投与の30分後ウリジンで処理し、もう1群はエンドトキシン投与の24、6、および2時間前に、3回のウリジン前処理を、2000mg/kg/用量の腹腔内投与で行った。エンドトキシン投与の18時間後、組織損傷の指標の血清化学値の測定のために、血液試料を集めた。
結果:
カラゲーニンのエンドトキシンの低用量(2mg)との組合せは、血清化学指標により評価されるように著しい組織損傷をもたらした。エンドトキシン投与の前または後のウリジンによる処理により、カラゲーニン−エンドトキシン組合せによる組織損傷は著しく低下した。以下にデータを示す。
Figure 2007332144

*=対照と差がある、P<0.05
ALT=アラニンアミノトランスフェラーゼ
AST=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
LDH=乳酸デヒドロゲナーゼ
CPK=クレアチンホスホキナーゼ
SDH=ソルビトールデヒドロゲナーゼ
実施例6:ウリジンはチモサン処理マウスの生存率を改善する
目的:
チモサンは、全身性炎症と補体の活性化を誘発する、主として多糖類の酵母の成分である。真菌感染では一般に(酵母の感染を含むが限定はされない)、このような多糖類が敗血症応答の誘導に関与する。齧歯類へのチモサンの投与は、多臓器不全症候群の適切なモデルであると考えられている(ゴリス(Goris)ら、(1986)Arch.Surg. 121:897−901; スタインバーグ(Steinberg)ら、(1989)Arch.Surg. 124:11390−1395)。チモサンの最小致死量での死亡率のは、一部腸から細菌や細菌毒素を血流中へ移動させる、腸の損傷に基づく(デイチ(Deitch)ら、(1992)J.Trauma 32:141−147)。
方法:
メスのBalb/cマウス(8週齢)を各5匹の動物の群:
1.チモサン15mg
2.チモサン15mg+ウリジン
3.チモサン20mg
4.チモサン20mg+ウリジン
5.基礎
に分割した。
チモサンAを50mg/mlの濃度で鉱物油に懸濁して、腹腔内注射により投与した。チモサンの投与の2時間前に、腹腔内注射により体積0.2mlでウリジン(2000mg/kg)を投与した。
チモサンの投与の18時間後、その後の組織損傷の血清化学指標の測定のために、20mgのチモサン投与したマウスの両群および基礎(未処理)群から血液試料を集めた。
結果:
A.48時間後の生存:
生存
チモサン15mg/kg 0/5
チモサン15mg/kg+ウリジン 5/5
チモサン20mg/kg 0/5
チモサン20mg/kg+ウリジン 3/5
B.14日後の生存(完全回復)
チモサン15mg/kg 0/5
チモサン15mg/kg+ウリジン 4/5
ウリジンは、チモサン処理マウスの生存期間と長期生存動物の発生率を著しく改善した。
C.組織損傷の血清化学指標
Figure 2007332144

ALT=アラニンアミノトランスフェラーゼ
AST=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
LDH=乳酸デヒドロゲナーゼ
CPK=クレアチンホスホキナーゼ
SDH=ソルビトールデヒドロゲナーゼ
実施例7:エンドトキシン処理マウスの生存率に及ぼすウリジン対アルギニンの効果の比較
目的:
アミノ酸のアルギニンは敗血症症候群に有利な効果を有することが報告されている(レオン(Leon)ら、J.Parenteral and Enteral Nutrition、1991、15:503−508)。本試験の目的は、ウリジンの効力を、敗血症症候群での肝機能を支持しこの目的で臨床的に使用されている薬剤であるアルギニンの効力と比較することであった。
方法:
体重25グラムのメスのBalb/cマウスを各5または6匹の動物の5群に分割した。残りの5群のマウスに、125マイクログラムのサルモネラ・ティフィムリウムのエンドトキシン(LPS)を腹腔内注射により体積0.2mlの生理食塩水で投与した。エンドトキシン投与の2時間前に、5群のマウスに、
1)生理食塩水(対照)
2)ウリジン2000mg/kg
3)アルギニン25mg/kg
4)アルギニン250mg/kg
5)アルギニン1250mg/kg
を注射した。全ての薬剤は0.2mlの生理食塩水で腹腔内投与した。各群の生存マウスの数を16、20、および24時間後に測定した。
結果:
LPSから16時間後対照動物では1匹のみが生存していた;これに対して、ウリジンまたはアルギニンで処理した動物の大部分はこの時点で生存していた。しかしエンドトキシンの投与から24時間後までには、ウリジンで処理した群にのみ生存動物がいた。アルギニンの3用量全てが生存期間を改善(しかし長期生存動物は生じなかった)し、そして最低用量(25mg/kg)が最高用量(1250mg/kg)よりも有効であった。エンドトキシン処理動物の生存率を促進することにおいて、ウリジンはアルギニンよりも明白に有効であった。
表5:LPS投与後の生存率に及ぼすウリジン対アルギニンの効果
――――――――――――――――――――――――――――――――
LPS後の時間(時間)
16 20 24
1.対照 1/6 0/6 0/6
2.ウリジン 5/5 5/5 5/5
3.Arg 25 5/5 3/5 0/5
4.Arg 250 4/5 2/5 0/5
5.Arg 1250 4/6 1/6 0/6
――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例8:オロト酸はサルモネラ・ティフィムリウムのエンドトキシンで処理したマウスの生存率を改善する
目的:
グラム陰性細菌により引き起こされる敗血症症候群は、主に細菌壁のリポ多糖類成分であるエンドトキシンにより媒介される。本実験の目的は、致死量の精製したサルモネラ・ティフィムリウムのエンドトキシンで処理したマウスの生存率に及ぼすオロト酸塩の効果を測定することであった。
方法:
20匹のメスのBalb/cマウス(8週齢)を各10匹の動物の2群に分割した。1群のマウスは、オロト酸リジンで4回処理した(200mg/kg/用量;各々連続した2日間の午前9時と午後2時に)。オロト酸リジンは、オロト酸の水溶性塩である;リジン単独ではエンドトキシン処理マウスの生存率を改善しない。対照動物には、同じ処理スケジュールで0.2mlの無菌水を投与した。オロト酸リジンの最後の投与直後に、100マイクログラムのサルモネラ・ティフィムリウムのエンドトキシン(LPS)を腹腔内注射により0.2mlの生理食塩水で、全てのマウスに投与した。生存を1週間モニターした。
結果:
対照群の全てのマウスが48時間以内に死んだ。オロト酸リジンで処理した10匹のマウスの内9匹が全72時間の観察期間生存し、まだ生きており、LPS投与の1週間後に完全に回復したようであった。
表6:オロト酸塩はエンドトキシン処理マウスの生存率を改善する
――――――――――――――――――――――――――――――――――
エンドトキシン処理後の生存
時間(LPS後の時間) 24 26 28 32 48 72
対照 6/10 4/10 3/10 2/10 0/10 0/10
LOR 10/10 10/10 10/10 10/10 9/10 9/10
――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例9:オロト酸はエンドトキシン損傷に対して組織を保護する
目的:
本試験の目的は、エンドトキシンにより引き起こされる炎症性組織損傷の防止におけるオロト酸の保護効果を証明することであった。
方法:
メスのBalb/cマウス(8週齢)を各6匹の動物の3群に分割した。1群の動物は、組織損傷の血清化学指標の基礎値を得るために未処理のままにした。残りの2群のマウスに、100マイクログラムのサルモネラ・ティフィムリウムのエンドトキシン(LPS)を腹腔内注射により体積0.2mlの生理食塩水で投与した。エンドトキシン投与の2時間前に、1群のマウスに、100mg/kgの遊離オロト酸に相当する用量でオロト酸リジンを投与した。エンドトキシン投与の18時間後、組織損傷の指標の血清化学含有量の測定のために血液試料を集めた。
結果:
オロト酸塩は、エンドトキシン投与による損傷に対して組織を保護した。
Figure 2007332144

*=対照(LPS腹腔内投与)と差がある、P<0.02
ALT=アラニンアミノトランスフェラーゼ
AST=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
LDH=乳酸デヒドロゲナーゼ
CPK=クレアチンホスホキナーゼ
SDH=ソルビトールデヒドロゲナーゼ
実施例10:ウリジンとトリアセチルウリジンはコンカナバリンAにより引き起こされる肝臓損傷を減弱させる
目的:
インターロイキン−2(IL−2)は、数種の癌の治療に臨床的に使用されている。IL−2に応答しての肝毒性は、癌治療のためにIL−2の臨床用量を投与されている患者には稀なものではない。(ヴィーンズ(Viens)ら、J.Immunother. 、1992 11:218−24)。マウスへのコンカナバリンA(コンA)の投与により誘発される自己免疫性肝炎の実験モデルで、肝臓損傷は内因性IL−2の産生の上昇に関係していることが報告されている(ティーグス(Tiegs)ら、J.Clin.Invest.、1992 90:196−203)。本試験の目的は、コンAの投与により開始する肝臓損傷を減少させることにおける、本発明の化合物と方法の有用性を証明することであった。
方法:
メスのBalb/cマウス(8週齢)を各5匹の動物の4群に分割した。1群の動物は、組織損傷の血清化学指標の基礎値を得るために未処理のままにした。残りの3群のマウスには、10mg/kgのコンカナバリンAを静脈(尾静脈)注射により体積0.2mlの生理食塩水で投与した。コンA投与の2時間前に、これらの内の1群のマウスに、ウリジン(0.2mlの生理食塩水中、2000mg/kg腹腔内投与)を投与し、別の1群にトリアセチルウリジン(2.5%のツイン80を含有する0.6mlの1:1コーン油/水乳液中、6000mg/kg経口)を投与した;残りのコンA処理群(対照)に、コンAの2時間前に腹腔内投与により0.2mlの生理食塩水を投与した。コンAの投与の20時間後、組織損傷または代謝機能不全の種々の指標の血清レベルの測定のために、全てのマウスから血液試料を集めた。
結果:
酵素ALT、AST、およびSDHの血清レベルにより評価されるように、コンA投与は、肝臓に著しい損傷をもたらした。コンAは、主に筋肉に見い出される酵素であるクレアチンホスホキナーゼ(CPK)のレベルを著しくは上昇させなかった;このモデルでのコンAによる組織損傷は、エンドトキシンによる損傷よりも、より特異的に肝臓に局在している。表8に示すように、ウリジンとTAUは両方ともコンA投与による肝臓損傷を低下させた。
Figure 2007332144

*=対照(LPS腹腔内投与)と差がある、P<0.02
ALT=アラニンアミノトランスフェラーゼ
AST=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
LDH=乳酸デヒドロゲナーゼ
CPK=クレアチンホスホキナーゼ
SDH=ソルビトールデヒドロゲナーゼ
本試験で使用したコンAモデルにおける肝臓損傷は、IL−2レベルの上昇に関係し、Tリンパ球により媒介される。従って、本発明の化合物と方法は、IL−2の治療的投与による副作用を低下させるのに有用であり;さらに本発明の化合物と方法は、自己免疫性肝炎を治療するのに有用である。
実施例11:ウリジンが敗血症誘発性の血液凝固における変動を減弱させる
目的:
播種性血管内血液凝固(DIC)は、血液凝固と繊維素溶解の両方が活性化されている、敗血症の重篤な結果であるため、血液凝固因子が急速に消費される。DICは出血または血栓形成をもたらす。肝臓は、凝固因子の合成のため、およびトロンビンの微小凝集物を血流から一掃するための主要な部位である。本実験の目的は、敗血症により誘発される凝固疾患に及ぼすピリミジンヌクレオチド前駆体の効果を測定することであった。部分トロンボプラスチン時間を血液凝固系の状態の指標として使用した。
方法:
30匹のメスBalb/cマウス(8週齢)を各10匹の動物の3群に分割した。1群のマウスは未処理のままにして、部分トロンボプラスチン時間の基礎値を測定するために使用した。2群のマウスに30mg/kgの死んだ大腸菌(菌株0111:B4)を投与した;大腸菌投与の2時間前に、1群には腹腔内注射によりウリジン(2000mg/kg)を投与した。大腸菌投与の20時間後に、部分トロンボプラスチン時間(PTT)の測定のために、30匹全てのマウスから血漿試料を集めた。眼窩後叢(retro-orbital plexus)から、pH4の0.03mlの3.5%クエン酸ナトリウムを含有するチューブに0.27mlの血液を集めた。血漿を遠心分離により分離して、市販のキットを用いたPTTの測定のために、100マイクロリットルの血漿を清浄な1.5mlのエッペンドルフ管に移した。
結果:
死んだ大腸菌の投与は、正常な部分トロンボプラスチン時間の延長をもたらした。表9に示すように、ウリジンは凝固時間の敗血症誘発性変化を減少させた。
表9:ウリジンは敗血症誘発性の部分トロンボプラスチン時間の変動を減弱させる
――――――――――――――――――――――――――――――――――
部分トロンボプラスチン時間
PTT
基礎(正常) 32.3±1.3
大腸菌 69.8±5.4
大腸菌+ウリジン 51.2±2.1 *
――――――――――――――――――――――――――――――――――
*=対照(大腸菌単独)と差がある、P<0.05
実施例12:T細胞とエンドトキシンによる複合肝臓損傷
自己免疫性肝炎と共に幾つかの重要な型のウイルス性肝炎は、適当なウイルス性のまたは他の抗原を有する肝細胞を攻撃する細胞毒性T細胞により開始する。エンドトキシンは、四塩化炭素、コリン欠乏症、エタノール、または胆汁鬱帯のような他の多くの物質により開始する肝臓損傷に関与しているため、T細胞により引き起こされる肝臓損傷がエンドトキシンに対する肝臓の過敏性を誘発するかどうかを測定するために試験を行った。本実験後、Tリンパ球とエンドトキシン両方による複合肝臓損傷に及ぼすTAUの効果を検討した。
実施例12A:コンカナバリンAはエンドトキシン誘発性組織損傷を強化する
8週齢のメスBalb/cマウスの群(n=6)に、コンカナバリンA(2.5mg/kg静脈内)、エンドトキシン(サルモネラ・ティフィムリウム、0.5mg/kg)、またはコンAとエンドトキシンの組合せを投与した。コンAはエンドトキシンの24時間前に投与した。エンドトキシン(またはエンドトキシンを投与しないマウスの群ではその担体)の注射の18時間後に血液試料を採取した。「基礎の」群のマウスは、コンAまたはエンドトキシンの代わりに担体のみ(生理食塩水)を投与した。
Figure 2007332144

ALT=アラニンアミノトランスフェラーゼ
AST=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
LDH=乳酸デヒドロゲナーゼ
CPK=クレアチンホスホキナーゼ
SDH=ソルビトールデヒドロゲナーゼ
本実験で使用した用量のエンドトキシンまたはコンA単独では、血清酵素レベル(ALT、AST、LDHおよびSDHは肝臓損傷のマーカーであり;CPKは筋肉損傷の指標である)により測定されるように、肝臓と筋肉にを与えた損傷は最小であった。しかし、コンAとエンドトキシンの組合せで処理したマウスでは、著しく大きな損傷が観察された。本モデルでのコンAの毒性は、Tリンパ球媒介性肝臓損傷に特異的に関係していると考えられる(ティーグス(Tiegs)ら、J.Clin.Invest.90:196−203、1992)。従ってこれらの結果は、四塩化炭素、コリン欠乏症、D−ガラクトサミン、およびウイルス感染を含む他の1次傷害により開始する肝臓損傷について証明されたように、腸由来のエンドトキシンが、細胞毒性Tリンパ球に起因する肝臓損傷に関与しているという考察を支持している。
実施例12B:TAUはCTLとエンドトキシンによる複合肝臓損傷を減弱させる
コンカナバリンA(コンA)の静脈内投与により開始する実験肝炎は、細胞毒性Tリンパ球の活性化により媒介される。本モデルの肝臓損傷は、細菌のエンドトキシンの毒性への感受性を大きく上昇させる。コンAとエンドトキシンの連続投与は、足し算以上の肝臓損傷をもたらす(実施例12Aを参照のこと)。ウイルス性および自己免疫性肝炎での肝細胞損傷は、損傷がT細胞により開始して腸由来のエンドトキシンや他の炎症の過程により増悪するという、同様な機作よりなる。
TAUは、エンドトキシンまたはコンAにより開始する損傷から実験動物の肝臓を保護する。本実験で、コンAとエンドトキシン両方の連続投与により引き起こされた複合肝臓損傷に供されたマウスにおける肝細胞保護効果についてTAUを試験した。
方法:
メスのBalb/cマウス(8週齢)を各7匹の動物の3群に分割した。1群の動物は、組織損傷の血清化学指標の基礎値を得るために、未処理のままにした。残りの2群のマウスに、2mg/kgのコンカナバリンAを静脈内(尾静脈)注射により体積0.2mlの生理食塩水で投与して、続いて24時間後にサルモネラ・ティフィムリウムのエンドトキシン(10マイクログラム腹腔内)を投与した。これらの内の1群には、TAU(6000mg/kg)を経口投与により0.6mlの0.5%メチルセルロースで、コンAの2時間前と再度エンドトキシンの2時間前に投与して;残りのコンA/エンドトキシン処理群(対照)には、担体(メチルセルロース)単独を投与した。エンドトキシンの投与の18時間後に、組織損傷または代謝機能不全の種々の指標の血清レベルの測定のために、全てのマウスから血液試料を集めた。
結果:
コンAとエンドトキシンの連続投与は、肝臓損傷の血清化学指標により評価されたように、著しい肝臓損傷をもたらした。経口投与されたTAUは、この複合肝臓損傷を大きく減弱させた。
経口TAUはコンカナバリンA+LPSにより引き起こされる肝臓損傷を減弱させる
Figure 2007332144

*=対照(LPS腹腔内投与)と差がある、P<0.02
ALT=アラニンアミノトランスフェラーゼ
AST=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
LDH=乳酸デヒドロゲナーゼ
CPK=クレアチンホスホキナーゼ
SDH=ソルビトールデヒドロゲナーゼ
以上は、本発明を説明することを意図したものであり、これを限定するものではない。本発明の真の精神と範囲から逸脱することなく、多くの変形と修飾が可能である。

Claims (10)

  1. ウリジン、シチジン、オロト酸、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、R、R、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々水素または代謝物のアシル基である)を有するウリジンのアシル誘導体、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、R、R、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々水素または代謝物のアシル基である)を有するシチジンのアシル誘導体、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、R、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々、水素又は
    a.5から22個の炭素原子を含む非分岐鎖脂肪酸、
    b.グリシン、L型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シスチン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチンおよびオルニチンよりなる群から選択されるアミノ酸、
    c.3−22個の炭素原子を有するジカルボン酸、
    d.グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リポ酸、パントテン酸、アセト酢酸、p−アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸、およびクレアチンよりなる群の1つ以上から選択されるカルボン酸、
    のアシル基である)を有するウリジンのアシル誘導体、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、R、R、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々水素又は
    a.5から22個の炭素原子を含む非分岐鎖脂肪酸、
    b.グリシン、L型のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シスチン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチンおよびオルニチンよりなる群から選択されるアミノ酸、
    c.3−22個の炭素原子を有するジカルボン酸、
    d.グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リポ酸、パントテン酸、アセト酢酸、p−アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸、およびクレアチンよりなる群の1つ以上から選択されるカルボン酸、
    のアシル基である)を有するシチジンのアシル誘導体、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、R、R、またはRの少なくとも1つは、2−26個の炭素原子を含有するヒドロカルビルオキシカルボニル残基であり、残りのR置換基は、独立にヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル残基またはHまたはリン酸である)を有するウリジンのアシル誘導体、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、R、R、RまたはRの少なくとも1つは、2−26個の炭素原子を含有するヒドロカルビルオキシカルボニル残基であり、残りのR置換基は、独立にヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル残基またはHまたはリン酸である)を有するシチジンのアシル誘導体、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、Rは、エステル結合を介してオロト酸に結合する、1から20個の炭素原子を含有するアルコールのラジカルである)を有するアルコール置換したオロト酸誘導体、並びに薬剤として許容されるこれらの塩から成る群から選択される少なくとも1種を含む、
    肝障害及び癌を除く、全身性炎症性応答症候群による組織損傷を治療または防止するための医薬組成物。
  2. ウリジン、シチジン、オロト酸、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、R、R、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々水素または代謝物のアシル基である)を有するウリジンのアシル誘導体、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、R、R、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々水素または代謝物のアシル基である)を有するシチジンのアシル誘導体、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、R、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々、水素又は
    a.5から22個の炭素原子を含む非分岐鎖脂肪酸、
    b.グリシン、L型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シスチン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチンおよびオルニチンよりなる群から選択されるアミノ酸、
    c.3−22個の炭素原子を有するジカルボン酸、
    d.グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リポ酸、パントテン酸、アセト酢酸、p−アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸、およびクレアチンよりなる群の1つ以上から選択されるカルボン酸、
    のアシル基である)を有するウリジンのアシル誘導体、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、R、R、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々水素又は
    a.5から22個の炭素原子を含む非分岐鎖脂肪酸、
    b.グリシン、L型のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シスチン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチンおよびオルニチンよりなる群から選択されるアミノ酸、
    c.3−22個の炭素原子を有するジカルボン酸、
    d.グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リポ酸、パントテン酸、アセト酢酸、p−アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸、およびクレアチンよりなる群の1つ以上から選択されるカルボン酸、
    のアシル基である)を有するシチジンのアシル誘導体、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、R、R、またはRの少なくとも1つは、2−26個の炭素原子を含有するヒドロカルビルオキシカルボニル残基であり、残りのR置換基は、独立にヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル残基またはHまたはリン酸である)を有するウリジンのアシル誘導体、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、R、R、RまたはRの少なくとも1つは、2−26個の炭素原子を含有するヒドロカルビルオキシカルボニル残基であり、残りのR置換基は、独立にヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル残基またはHまたはリン酸である)を有するシチジンのアシル誘導体、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、Rは、エステル結合を介してオロト酸に結合する、1から20個の炭素原子を含有するアルコールのラジカルである)を有するアルコール置換したオロト酸誘導体、並びに薬剤として許容されるこれらの塩から成る群から選択される少なくとも1種を含む、
    治療用のサイトカインまたは炎症刺激物の投与の前、最中、または後に動物に投与することによって、該治療用のサイトカインまたは炎症刺激物の毒性に起因する組織損傷を治療または防止するための、医薬組成物。
  3. 前記ウリジンのアシル誘導体はトリアセチルウリジンである、請求項2に記載の医薬組成物。
  4. 前記サイトカインまたは刺激物は、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−6、腫瘍壊死因子、エンドトキシン、真菌の多糖類、および2本鎖RNAから成る群から選択される、請求項2又は3に記載の医薬組成物。
  5. 更に、バルビツール酸5−ベンジル、バルビツール酸5−ベンジルオキシベンジル、バルビツール酸5−ベンジルオキシベンジル−1−[(1−ヒドロキシ−2−エトキシ)メチル]、バルビツール酸5−ベンジルオキシベンジルアセチル−1−[(1−ヒドロキシ−2−エトキシ)メチル]、5−メトキシベンジルアセチルアシクロバルビツラート、ベンジルアシクロウリジン、ベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、アミノメチル−ベンジルアシクロウリジン、アミノメチルベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、ヒドロキシメチルベンジルアシクロウリジン、およびヒドロキシメチル−ベンジルオキシベンジルアシクロウリジンからなる群から選択される、ウリジンホスホリラーゼ阻害剤と組み合わされる、請求項2乃至4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  6. ウリジン、シチジン、オロト酸、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、R、R、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々水素または代謝物のアシル基である)を有するウリジンのアシル誘導体、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、R、R、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々水素または代謝物のアシル基である)を有するシチジンのアシル誘導体、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、R、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々、水素又は
    a.5から22個の炭素原子を含む非分岐鎖脂肪酸、
    b.グリシン、L型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シスチン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチンおよびオルニチンよりなる群から選択されるアミノ酸、
    c.3−22個の炭素原子を有するジカルボン酸、
    d.グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リポ酸、パントテン酸、アセト酢酸、p−アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸、およびクレアチンよりなる群の1つ以上から選択されるカルボン酸、
    のアシル基である)を有するウリジンのアシル誘導体、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、R、R、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々水素又は
    a.5から22個の炭素原子を含む非分岐鎖脂肪酸、
    b.グリシン、L型のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シスチン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチンおよびオルニチンよりなる群から選択されるアミノ酸、
    c.3−22個の炭素原子を有するジカルボン酸、
    d.グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リポ酸、パントテン酸、アセト酢酸、p−アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸、およびクレアチンよりなる群の1つ以上から選択されるカルボン酸、
    のアシル基である)を有するシチジンのアシル誘導体、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、R、R、またはRの少なくとも1つは、2−26個の炭素原子を含有するヒドロカルビルオキシカルボニル残基であり、残りのR置換基は、独立にヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル残基またはHまたはリン酸である)を有するウリジンのアシル誘導体、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、R、R、RまたはRの少なくとも1つは、2−26個の炭素原子を含有するヒドロカルビルオキシカルボニル残基であり、残りのR置換基は、独立にヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル残基またはHまたはリン酸である)を有するシチジンのアシル誘導体、
    下記式:
    Figure 2007332144

    (式中、Rは、エステル結合を介してオロト酸に結合する、1から20個の炭素原子を含有するアルコールのラジカルである)を有するアルコール置換したオロト酸誘導体、並びに薬剤として許容されるこれらの塩から成る群から選択される少なくとも1種を含む、
    治療用のサイトカインまたは炎症刺激物の投与の前、最中、または後に動物に投与することによって、該治療用のサイトカインまたは炎症刺激物の毒性を低下させながら、癌を治療するための医薬組成物。
  7. 前記ウリジンのアシル誘導体はトリアセチルウリジンである、請求項6に記載の医薬組成物。
  8. 前記サイトカインまたは刺激物は、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−6、腫瘍壊死因子、エンドトキシン、真菌の多糖類、および2本鎖RNAよりなる群から選択される、請求項6又は7に記載の医薬組成物。
  9. バルビツール酸5−ベンジル、バルビツール酸5−ベンジルオキシベンジル、バルビツール酸5−ベンジルオキシベンジル−1−[(1−ヒドロキシ−2−エトキシ)メチル]、バルビツール酸5−ベンジルオキシベンジルアセチル−1−[(1−ヒドロキシ−2−エトキシ)メチル]、5−メトキシベンジルアセチルアシクロバルビツラート、ベンジルアシクロウリジン、ベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、アミノメチル−ベンジルアシクロウリジン、アミノメチルベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、ヒドロキシメチルベンジルアシクロウリジン、およびヒドロキシメチル−ベンジルオキシベンジルアシクロウリジンからなる群から選択される、ウリジンホスホリラーゼ阻害剤を組み合わせる、請求項6から8の何れか1項に記載の医薬組成物。
  10. 前記ウリジン、シチジン、オロト酸、これらのアシル誘導体及びリン酸エステル、並びに薬剤として許容されるこれらの塩から成る群から選択される少なくとも1種を、1日当たりの投与単位で2から40グラム含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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